JPH11116477A - アレルギー性結膜疾患の処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アレルギー性結膜疾患の治療、予防に有用な
処置剤を提供すること。 【解決手段】 ３−（４−フルオロフェニルスルホンア
ミド）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−カルバゾ
ールプロパン酸又はその製薬学的に許容しうる塩を有効
成分として含有することを特徴とするアレルギー性結膜
疾患の処置剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は式（Ｉ）

【０００２】

【化１】

【０００３】で表される化合物3-(4-フルオロフェニル
スルフォンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9-カルバゾ
ールプロパン酸（一般名：ラマトロバン）又はその生理
的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴
とするアレルギー性結膜疾患の処置剤に関する。

【０００４】

【従来技術及びその課題】アレルギー性結膜疾患にはＩ
型（即時型）アレルギーが関与しており、花粉症に代表
される、特定の季節に発症する季節性アレルギー性結膜
炎、ダニや真菌など住環境に常在する抗原により症状が
通年性に持続する通年性アレルギー性結膜炎、アトピー
性皮膚炎に合併して起こる慢性結膜炎であるアトピー性
角結膜炎、結膜に増殖性変化のみられる春季カタル、及
びコンタクトレンズや義眼装着によって生じる巨大乳頭
性結膜炎の５病形があり、その病態形成には肥満細胞を
はじめ種々の炎症細胞が重要な役割を果たしているとさ
れる（最新内科学体系＜プログレス４＞免疫・アレルギ
ー疾患290-295頁、株式会社中山書店1997年9月25日発
行）。即ち、結膜の抗原刺激によりＩｇＥを介して肥満
細胞が活性化され、ヒスタミン、ＰＡＦ、ロイコトリエ
ン類、プロスタグランディン類、トロンボキサンＡ₂な
どの多彩なケミカルメディエーターが放出され、これら
のメディエーターが結膜内の血管透過性を亢進させて結
膜の充血や浮腫、分泌物の増加を引き起こし、あるいは
三叉神経終末を刺激して流涙、異物感、掻痒感等の自覚
症状の原因となると考えられている。

【０００５】ラマトロバンは血小板凝集抑制作用及びト
ロンボキサンＡ₂受容体拮抗作用を有し、血栓症、血栓
塞栓症、虚血症の処置、また、抗喘息剤、抗アレルギー
剤、アレルギー性皮膚炎の処置剤として有用であること
が知られている（例えば特公平4-50301号公報、特開平8
-175991号公報）。一方、トロンボキサンＡ₂拮抗作用を
有するある種の薬物が、トロンボキサンＡ₂類似物質に
より誘発されるモルモット結膜血管透過性の亢進を抑制
しうることも知られている（J. Pharmacol. Exp. Ther.
255:23-27, 1991）。しかし、これまでラマトロバンの
結膜血管透過性に及ぼす作用については全く知られてい
なかった。

【０００６】従来、アレルギー性結膜疾患の薬物療法と
しては、ヒスタミン受容体拮抗薬、ヒスタミン遊離抑制
薬、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤な
どの局所投与（点眼）乃至経口投与が知られている。最
も有効なのはステロイド系抗炎症剤であるが、点眼時の
眼圧上昇や感染誘発、経口投与時の成長抑制等の副作用
があり、有効性・安全性に優れた治療薬の開発が待ち望
まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】今回、本発明者らはラマ
トロバンの薬理作用を詳細に検討するうち、ラマトロバ
ンが典型的なＩ型アレルギー性反応である卵白アルブミ
ン受動感作ラットにおける結膜血管透過性の亢進を効果
的に抑制し、アレルギー性結膜疾患の処置剤となりうる
ことを見出し、本発明に到達した。

【０００８】かくして、本発明は、ラマトロバンを有効
成分として含有することを特徴とするアレルギー性結膜
疾患の処置剤を提供するものである。

【０００９】ラマトロバンはそれ自体既知の化合物であ
り、例えば、前掲の特公平４−５０３０１号公報に記載
の方法によって製造することができる。ラマトロバンは
１個の不斉炭素原子を有しており、Ｒ−型、Ｓ−型又は
それらの混合物（ラセミ体）の形態で存在することがで
きるが、中でもＲ−型が好適である。

【００１０】また、ラマトロバンの製薬学的に許容しう
る塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属塩又は
アルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；エチルアミン、
ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリ−エ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルア
ミノエタノール、アルギニン、エチレンジアミンなどの
有機アミンとの塩等が挙げられる。

【００１１】ラマトロバン又はその塩は、アレルギー性
結膜疾患の治療又は予防のための薬剤、すなわち処置剤
として、ヒト又はヒト以外の温血動物に投与することが
できる。

【００１２】投与は経口的、非経口的又は局所的に行な
うことができるが、特に投与の簡便さから、点眼等の局
所投与が推奨される。その投与量は症状の軽重、年令、
体重、投与経路、性別、医師の判断等に応じて広い範囲
にわたって変えることができるが、成人の場合、通常、
経口で０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜５
ｍｇ／ｋｇ／日を１日１回又は数回に分けて投与し得
る。また結膜に局所投与（点眼）する場合は、０．００
１〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１〜１ｍｇを１日１回
又は数回に分けて投与するのがよい。

【００１３】ラマトロバン又はその塩は、投与に際し
て、その投与経路に応じて、例えば、細粒剤、顆粒剤、
カプセル剤、錠剤、液剤、シロップ剤等の経口投与製
剤；注射剤、点滴剤、座剤等の非経口投与製剤；点眼
剤、軟膏剤、クリーム剤等の外用局所製剤などの剤型に
製剤化することができる。

【００１４】ラマトロバン又はその塩の製剤化は、ラマ
トロバン又はその塩を添加剤と共に常法に従って製剤化
することによって行なうことができる。経口投与製剤の
製造に当たって使用しうる添加剤としては、例えば、ト
ウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の澱粉類、
乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール等の糖類、炭酸カ
ルシウム、合成ケイ酸アルミニウム等の無機塩類、パラ
フィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース
類等の賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデン
プン等の澱粉類、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール
等の糖類、デキストリン、アラビアゴム、トラガント、
カラギーニン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン等の天
然物質、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール等の合成高分子等
の結合剤；殿粉類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、結晶セルロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；
各種の食用色素等の着色剤；各種天然及び人工の甘味
料、有機酸等の酸味料、ハッカ油等の矯味・矯臭剤；各
種界面活性剤等の溶解補助剤；安息香酸エステル類等の
安定化剤（液剤の場合）等が挙げられる。

【００１５】液剤、点眼剤又は注射剤とする場合の溶剤
としては、水が好適に使用され、必要に応じて、適当な
ｐＨに調節した緩衝液を用いることもでき、また各種ア
ミノ酸、糖類、塩類等の等張化剤、塩化ベンザルコニウ
ム、パラオキシ安息香酸エステル等の保存剤、エデト酸
ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等の安
定化剤やアルコール類、ポリエチレングリコール、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ポリソルベート等の溶解補助剤を
配合することができる。

【００１６】軟膏剤及びクリーム剤等の半固形製剤で
は、その基剤として、親水軟膏、吸水軟膏、加水ラノリ
ン、親水ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール
等の乳剤性・水溶性基剤；ワセリン、パラフィン、単軟
膏、白色軟膏等油脂性基剤等を使用することができ、パ
ラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、グリセリン、
プロピレングリコール、ブチレングリコール等の保湿剤
のほか、界面活性剤等を配合することができる。

【００１７】

【実施例】以下、本発明を試験例および製剤例により更
に具体的に説明する。

【００１８】試験例１： Ovalbumin受動感作ラットの結
膜血管透過性に対するラマトロバンの作用 ［試験薬物］ラマトロバンは０．１ＮＨＣｌに溶解後、
０．１ＮＮａＯＨでｐＨを７．２に調製して用いた。

【００１９】Ovalbumin（以下、ＯＡと略す）は Ｓｉｇ
ｍａ社のものを用いた。

【００２０】［試験方法］ （１） ＯＡラット抗血清の作製 ＯＡ／不活性化百日咳菌懸濁液４mg／２×１０¹⁰個/ml
を、Brown Norwayラットの前後肢皮下に４分割（前足
０．１mlずつ、後足０．１５mlずつ）して０．５ml投与
することにより初回免疫した。５日後、ＯＡ生理食塩水
溶液（０．５mg／０．５ml／animal）を後肢大腿部に筋
肉内投与して追加免疫した。初回免疫から９日後に腹部
大動脈より採血し、一昼夜放置した後、４℃、３０００
rpmで１５分間遠心分離して抗血清を得た。得られた抗
血清はＰＣＡ反応で抗体価１：８となるよう生理食塩水
で希釈して用いた。

【００２１】（２）試験方法 上記の抗血清を軽エーテル麻酔下のラット（Ｓｌｃ：Ｓ
Ｄ（ＳＰＦ）、６週令、雄、日本エスエルシー株式会
社）の両眼球結膜下に５０μl注射することにより感作
し、その４８時間後に２．０％ＯＡ生理食塩水と１％ev
ans blue生理食塩水の同等混合液を３ml/kgの割合で尾
静脈内投与して反応を惹起した。動物は反応惹起３０分
後に放血致死させ、染色部位を摘出した。摘出した結膜
を試験管に入れ、１ＮＫＯＨ１mlを加え一晩３７℃でイ
ンキュベートした。その後、０．６Ｎリン酸・アセトン
混液（５：１３）９mlを加えよく振盪し、濾紙で濾過
し、６２０ｎｍで比色定量した。なお、被験薬ラマトロ
バンは、反応惹起５分前に点眼した。

【００２２】［試験結果］ラマトロバンは０．３％以上
の濃度で媒体群と比較して色素漏出量が有意に低下し、
血管透過性の亢進を抑制した（表１参照）。

【００２３】表１ 投与群 投与液量 例数 色素漏出量* 抑制率 (μｌ) (μｇ／部位) (％) 媒体(生理食塩水) ５ １０ １３.４±０.９ − ラマトロバン ０.１％ ５ １０ １４.１±１.５ −５.２ ラマトロバン ０.３％ ５ １０ ９.２±１.２** ３１.３ ラマトロバン １.０％ ５ １０ ９.０±０.８** ３２.８ * 平均値±ＳＥ **有意差ありp<0.05 vs 媒体投与群（Dunnett's test）製剤例１ ：水性点眼剤 ラマトロバン０．１ｇ，０．１Ｎ水酸化ナトリウム２．
４ｇ，クエン酸ナトリウム０．１ｇおよび塩化ナトリウ
ム０．９ｇを滅菌精製水約９０ｍｌに加え溶解する。更
に塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ，次いで適量の１
Ｎ塩酸を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水で１
００ｍｌとする。この水溶液をメンブランフィルターで
除菌濾過後，予め滅菌した容器に充填して点眼剤を製造
する。

【００２４】製剤例２：懸濁点眼剤 滅菌精製水約９０ｍｌにメチルセルロース０．３ｇ，リ
ン酸二水素ナトリウム０．２ｇおよび塩化ベンザルコニ
ウム０．００５ｇを加え溶解し，適量の０．１Ｎ水酸化
ナトリウムを加えてｐＨを７．５に調整する。この水溶
液をメンブランフィルターで除菌濾過後，無菌的操作に
より微粉砕したラマトロバン１ｇを懸濁し，滅菌精製水
で１００ｍｌとする。予め滅菌した容器に充填して点眼
剤を製造する。

【００２５】製剤例３：眼軟膏 無菌的操作により微粉砕したラマトロバン１０ｇを，予
めパラオキシ安息香酸メチル0.05gを溶解し滅菌した流
動パラフィン９０ｇに分散し，滅菌した眼科用白色ワセ
リン約９００ｇに加えて混和する。この軟膏を予め滅菌
した容器に充填して眼軟膏剤を製造する。

【００２６】製剤例４：カプセル剤 微粉砕したラマトロバン１００ｇをトウモロコシ澱粉２
５０ｇ、乳糖２６０ｇ及び微結晶セルロース２１６ｇと
混合し、この混合物をポリビニルピロリドン２５、２０
ｇを含む水溶液で造粒し、次いで乾燥した。この粒状物
をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム４ｇと混合
した。この混合物を４２５ｍｇ含有するようにカプセル
に充填し、１カプセル中薬物５０ｍｇ含有のカプセル剤
を製造した。

【００２７】製剤例５：錠剤 製剤例４におけると同様に製造した粒状物をふるいにか
け、ステアリン酸マグネシウム４ｇと混合した。この混
合物を直径１１ｍｍを有する重さ４２５ｍｇの錠剤に圧
縮した。

【００２８】製剤例６：細粒剤 微粉砕したラマトロバン５０ｇをＤ−マンニトール４５
０ｇ、乳糖３６３ｇ及び微結晶セルロース１００ｇと混
合し、この混合物をヒドロキシプロピルセルロース３５
ｇを含む水溶液で造粒し、次いで乾燥した。この粒状物
をふるいにかけ、粗い粒状物は粉砕し再度混合した。更
に軽質無水ケイ酸２ｇと混合し、細粒剤を製造した。

【００２９】製剤例７：ドライシロップ剤 微粉砕したラマトロバン５０ｇを粉砕した白糖９４０
ｇ、トラガント末３ｇ、無水クエン酸２ｇ及びクエン酸
ナトリウム３ｇと混合し、この混合物をヒドロキシプロ
ピルセルロース３ｇを含む水溶液で造粒し、次いで乾燥
した。この粒状物をふるいにかけ、粗い粒状物は粉砕し
再度混合してドライシロップを製造した。 製剤例８ ：注射剤 適量の注射用水に０．１Ｎ水酸化ナトリウム２４ｇ、ク
エン酸ナトリウム１ｇ及び塩化ナトリウム９ｇを加えて
溶解し、更にラマトロバン１ｇを溶解した。次いで約
１．３ｇの１Ｎ塩酸を加えてｐＨを７．５に調整し、注
射用水で１リットルとする。この水溶液をメンブランフ
ィルターで除菌濾過後アンプルに充填して注射剤を製造
した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３−（４−フルオロフェニルスルホンア
   ミド）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−カルバゾ
   ールプロパン酸又はその製薬学的に許容しうる塩を有効
   成分として含有することを特徴とするアレルギー性結膜
   疾患の処置剤。