JPH11116482A - ホモシステイン− レベルに影響を与えるのに適する、特にホモシステインの再メチル化を助成するのに適する薬剤の製造に、天然立体異性形のテトラヒドロ葉酸塩を使用する方法 - Google Patents
ホモシステイン− レベルに影響を与えるのに適する、特にホモシステインの再メチル化を助成するのに適する薬剤の製造に、天然立体異性形のテトラヒドロ葉酸塩を使用する方法Info
- Publication number
- JPH11116482A JPH11116482A JP10162405A JP16240598A JPH11116482A JP H11116482 A JPH11116482 A JP H11116482A JP 10162405 A JP10162405 A JP 10162405A JP 16240598 A JP16240598 A JP 16240598A JP H11116482 A JPH11116482 A JP H11116482A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydrofolate
- methyl
- homocysteine
- pharmaceutically compatible
- formyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title abstract description 3
- ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@@H]1N(C=2C(=O)N=C(N)NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims abstract description 8
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- YCWUVLPMLLBDCU-STQMWFEESA-N 5-formimidoyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=N)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YCWUVLPMLLBDCU-STQMWFEESA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims abstract description 4
- AUFGTPPARQZWDO-YPMHNXCESA-N 10-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)N(C=O)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 AUFGTPPARQZWDO-YPMHNXCESA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- -1 tetrahydrofolate -(6S) -tetrahydrofolate Chemical compound 0.000 claims description 4
- 108700019352 Methylenetetrahydrofolate reductase deficiency Proteins 0.000 claims description 3
- 208000000570 Methylenetetrahydrofolate reductase deficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 108010030837 Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH2) Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005954 Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH2) Human genes 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C1N2C=3C(=O)NC(N)=NC=3NCC2CN1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 8
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- NRGONRDRXCPMIC-OLPBLLBXSA-N (2S)-2-[[4-[[(6S)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]-4-formylpentanedioic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(C=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NRGONRDRXCPMIC-OLPBLLBXSA-N 0.000 description 2
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- JMNIIIQOMSQWJN-ZEXVLMPOSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=2C(=O)NC(N)=NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1.C([C@@H]1N(C=2C(=O)NC(N)=NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 JMNIIIQOMSQWJN-ZEXVLMPOSA-L 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N homocystine Chemical compound [O-]C(=O)C([NH3+])CCSSCCC([NH3+])C([O-])=O ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- TZBGSHAFWLGWBO-STQMWFEESA-N (2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]-5-methoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC)C(O)=O)=CC=C1NC[C@@H]1NC(C(=O)NC(N)=N2)=C2NC1 TZBGSHAFWLGWBO-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- GFKCZHFKMGKIAQ-OLZOCXBDSA-N C([C@@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound C([C@@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 GFKCZHFKMGKIAQ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WUPYWCAWYJNPBS-GOHZCRCRSA-L calcium (4S)-4-[[4-[(2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Ca+2].C(CC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1)(=O)[O-].C(CC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1)(=O)[O-] WUPYWCAWYJNPBS-GOHZCRCRSA-L 0.000 description 1
- UOSVKQDEUWYYOT-ZEXVLMPOSA-L calcium (4S)-4-[[4-[[(6S)-2-amino-5-formyl-4-oxo-3,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Ca+2].C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1.C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 UOSVKQDEUWYYOT-ZEXVLMPOSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002449 erythroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N homocysteine thiolactone Chemical compound NC1CCSC1=O KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- VLKFYBLZIAZYPW-FXMYHANSSA-M sodium (4S)-4-[[4-[[(6S)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 VLKFYBLZIAZYPW-FXMYHANSSA-M 0.000 description 1
- FCDNBNJHYOMJIQ-QNTKWALQSA-M sodium (4S)-4-[[4-[[(6S)-2-amino-5-methyl-4-oxo-3,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Na+].CN1C=2C(NC(=NC=2NC[C@@H]1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)O)=O)C=C1)N)=O FCDNBNJHYOMJIQ-QNTKWALQSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ホモシステイン- レベルに影響を与えるのに
適する、特にホモシステインの再メチル化を助成するの
に適する薬剤に、天然立体異性形のテトラヒドロ葉酸塩
を使用する方法を提供する。 【解決手段】 ５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸、５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、５，１０-
メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、５，１０-メテニ
ル-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、１０- ホルミル-(６Ｒ)-
テトラヒドロ葉酸、５- ホルムイミノ-(６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸又は (６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸又はその薬学的
に相容な塩。これらの化合物の臨床上の使用領域は、ホ
モシステイン- レベルのすべての異常、特に心臓- ／循
環器系疾患の予防及び処置及び脊髄管- 欠陥である。
適する、特にホモシステインの再メチル化を助成するの
に適する薬剤に、天然立体異性形のテトラヒドロ葉酸塩
を使用する方法を提供する。 【解決手段】 ５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸、５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、５，１０-
メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、５，１０-メテニ
ル-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、１０- ホルミル-(６Ｒ)-
テトラヒドロ葉酸、５- ホルムイミノ-(６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸又は (６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸又はその薬学的
に相容な塩。これらの化合物の臨床上の使用領域は、ホ
モシステイン- レベルのすべての異常、特に心臓- ／循
環器系疾患の予防及び処置及び脊髄管- 欠陥である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はホモシステイン- レ
ベルに影響を与えるのに適する、特にホモシステインの
再メチル化を助成するのに適する薬剤の製造に、天然立
体異性形のテトラヒドロ葉酸塩を使用する方法に関す
る。臨床上の使用領域は、ホモシステイン-レベルのす
べての異常、特に心臓- ／循環器系疾患の予防及び処置
及び脊髄管欠陥の予防である。
ベルに影響を与えるのに適する、特にホモシステインの
再メチル化を助成するのに適する薬剤の製造に、天然立
体異性形のテトラヒドロ葉酸塩を使用する方法に関す
る。臨床上の使用領域は、ホモシステイン-レベルのす
べての異常、特に心臓- ／循環器系疾患の予防及び処置
及び脊髄管欠陥の予防である。
【０００２】本明細書中、テトラヒドロ葉酸塩は天然立
体異性形で、５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、５
- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、５，１０- メチレ
ン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸又は（６Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸又はその薬学的に相容な塩を表わす。
体異性形で、５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、５
- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、５，１０- メチレ
ン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸又は（６Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸又はその薬学的に相容な塩を表わす。
【０００３】
【従来の技術】従来、薬剤としてテトラヒドロ葉酸塩は
主として５- ホルミル -５，６，７，８- テトラヒドロ
葉酸のカルシウム塩（ロイコポリン）又は５- メチル -
５，６，７，８- テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩とし
て巨大赤芽球葉酸- 血症の処置に、解毒薬として葉酸-
拮抗剤、特に癌治療に於けるアミノプテリン及びメソト
レキサートの相容性の増加に("抗葉酸塩救済")、フッ素
化されたピリミジンの治療上の効果の増加及び自動免疫
疾患、たとえば乾癬及びリュウマチ性関節炎の処置に、
特定の駆虫剤、たとえばトリメトピリンスルフアメトオ
キサゾールの相容性の増加に並びに化学療法に於けるジ
デアザテトラヒドロ葉酸塩の毒性の減少に使用される。
主として５- ホルミル -５，６，７，８- テトラヒドロ
葉酸のカルシウム塩（ロイコポリン）又は５- メチル -
５，６，７，８- テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩とし
て巨大赤芽球葉酸- 血症の処置に、解毒薬として葉酸-
拮抗剤、特に癌治療に於けるアミノプテリン及びメソト
レキサートの相容性の増加に("抗葉酸塩救済")、フッ素
化されたピリミジンの治療上の効果の増加及び自動免疫
疾患、たとえば乾癬及びリュウマチ性関節炎の処置に、
特定の駆虫剤、たとえばトリメトピリンスルフアメトオ
キサゾールの相容性の増加に並びに化学療法に於けるジ
デアザテトラヒドロ葉酸塩の毒性の減少に使用される。
【０００４】ホモシステインはメチオニンの脱メチル化
の際に生じるチオール含有アミノ酸である。体液中にホ
モシステインは酸化された形でジスルフィド（ホモシス
チン）、混合ジスルフィドとして及び環状酸化生成物
（ホモシステイン- チオラクトン）として存在する。過
ホモシステイン血症は、種々の先天性又は後天性原因を
有する臨床上の障害である。これらの障害は血液中及び
尿中にホモシステインの高められた濃度を生じる。
の際に生じるチオール含有アミノ酸である。体液中にホ
モシステインは酸化された形でジスルフィド（ホモシス
チン）、混合ジスルフィドとして及び環状酸化生成物
（ホモシステイン- チオラクトン）として存在する。過
ホモシステイン血症は、種々の先天性又は後天性原因を
有する臨床上の障害である。これらの障害は血液中及び
尿中にホモシステインの高められた濃度を生じる。
【０００５】過ホモシステイン血症の最も多い原因は、
シスタチオン -β- シンターゼ、すなわちＢ6-依存性硫
酸転移経路──これ中でホモシステインはシスタチオン
を経てシステインに変わる──中の酵素の欠乏である。
もう１つの原因は、５，１０- メチレンテトラヒドロ葉
酸塩- 還元酵素──これはホモシステインからメチオニ
ンへのＢ12- 依存性変化に対する基質、すなわち５- メ
チル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸を生じる──の欠乏にあ
る。過ホモシステイン血症は腎臓の機能障害も結果とし
て生じさせる。このすべての場合、過ホモシステイン血
症の概念は、血中のホモシステインレベルの一過性又は
永久の増加を意味する。これはたとえば脳中で高められ
たホモシステイン- 排泄を伴う。
シスタチオン -β- シンターゼ、すなわちＢ6-依存性硫
酸転移経路──これ中でホモシステインはシスタチオン
を経てシステインに変わる──中の酵素の欠乏である。
もう１つの原因は、５，１０- メチレンテトラヒドロ葉
酸塩- 還元酵素──これはホモシステインからメチオニ
ンへのＢ12- 依存性変化に対する基質、すなわち５- メ
チル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸を生じる──の欠乏にあ
る。過ホモシステイン血症は腎臓の機能障害も結果とし
て生じさせる。このすべての場合、過ホモシステイン血
症の概念は、血中のホモシステインレベルの一過性又は
永久の増加を意味する。これはたとえば脳中で高められ
たホモシステイン- 排泄を伴う。
【０００６】過ホモシステイン血症は、重い血管障害、
眼性障害、神経障害及び骨格障害を示す一連の疾患を結
果として有する。種々の臨床研究が、血清中の高められ
たホモシステイン- レベルと心臓- ／循環器系疾患の発
生との明白な関係を示す。ホモシステイン血症は、心臓
／循環器系疾患に於ける独立した危険因子としてみなさ
れる。K.L. Resch ed, Risikofaktor Homocystein Date
n-Fakten-Strategien,Gesell-schaft fuer Medizinisch
e Information ISBN 3-980 45 36-0-X中に一般的報告を
見い出すことができる。過ホモシステイン血症と動脈硬
化症との関係については L.J. Fortin 等, Clinical B
iochemistry, Vol. 28(2), 1995,第155-162 頁中に指摘
されている。過ホモシステイン血症と脊髄管- 欠陥につ
いては、J.L. Mills等, Supplement Publication to th
e Ceres-Forum,６月１４日、１９９５，１９９６、第７
５６Ｓ- ７６０Ｓ頁中に記載されている。
眼性障害、神経障害及び骨格障害を示す一連の疾患を結
果として有する。種々の臨床研究が、血清中の高められ
たホモシステイン- レベルと心臓- ／循環器系疾患の発
生との明白な関係を示す。ホモシステイン血症は、心臓
／循環器系疾患に於ける独立した危険因子としてみなさ
れる。K.L. Resch ed, Risikofaktor Homocystein Date
n-Fakten-Strategien,Gesell-schaft fuer Medizinisch
e Information ISBN 3-980 45 36-0-X中に一般的報告を
見い出すことができる。過ホモシステイン血症と動脈硬
化症との関係については L.J. Fortin 等, Clinical B
iochemistry, Vol. 28(2), 1995,第155-162 頁中に指摘
されている。過ホモシステイン血症と脊髄管- 欠陥につ
いては、J.L. Mills等, Supplement Publication to th
e Ceres-Forum,６月１４日、１９９５，１９９６、第７
５６Ｓ- ７６０Ｓ頁中に記載されている。
【０００７】ホモシステイン- レベルへの影響に適する
薬剤の製造に天然の立体異性形でテトラヒドロ葉酸塩を
使用することは、従来提案されていないばかりか、開示
もされていなかった。
薬剤の製造に天然の立体異性形でテトラヒドロ葉酸塩を
使用することは、従来提案されていないばかりか、開示
もされていなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、テトラヒ
ドロ葉酸の天然立体異性形を含有する薬剤の使用がホモ
システイン- レベルに影響を与え、特にホモシステイン
の再メチル化を助成することを見い出した。
ドロ葉酸の天然立体異性形を含有する薬剤の使用がホモ
システイン- レベルに影響を与え、特にホモシステイン
の再メチル化を助成することを見い出した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】テトラヒドロ葉酸塩の天
然立体異性形は、５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸、５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、５，１０-
メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、５，１０- メテニ
ル-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、１０- ホルミル-(６Ｒ)-
テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ- （６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸又は（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸又はその薬学
的に相容な塩を表わす。葉酸塩物質代謝で一般に相互に
変化しうる還元された葉酸塩を使用する。しかし５- メ
チル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸及びその薬学的に相容な
塩を使用するのが好ましい。というのは５- メチル-(６
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸がホモシステインからメチオニン
へメチル基を移行させる際にメチル供与体として直接関
与するからである。特にこれはメチレンテトラヒドロ葉
酸塩- 還元酵素- 欠損がある場合もあてはまる。この場
合この欠損は障害、たとえば減少された機能性又は活性
の欠損を意味する。この際最も頻発するメチレンテトラ
ヒドロ葉酸塩- 還元酵素- 欠損例としては対熱不安定な
メチレンテトラヒドロ葉酸塩- 還元酵素の存在が挙げら
れる。この状況下ではテトラヒドロ葉酸塩はその変化が
制限され、それ故にメチル化反応に於て併用される。
然立体異性形は、５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸、５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、５，１０-
メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、５，１０- メテニ
ル-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、１０- ホルミル-(６Ｒ)-
テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ- （６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸又は（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸又はその薬学
的に相容な塩を表わす。葉酸塩物質代謝で一般に相互に
変化しうる還元された葉酸塩を使用する。しかし５- メ
チル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸及びその薬学的に相容な
塩を使用するのが好ましい。というのは５- メチル-(６
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸がホモシステインからメチオニン
へメチル基を移行させる際にメチル供与体として直接関
与するからである。特にこれはメチレンテトラヒドロ葉
酸塩- 還元酵素- 欠損がある場合もあてはまる。この場
合この欠損は障害、たとえば減少された機能性又は活性
の欠損を意味する。この際最も頻発するメチレンテトラ
ヒドロ葉酸塩- 還元酵素- 欠損例としては対熱不安定な
メチレンテトラヒドロ葉酸塩- 還元酵素の存在が挙げら
れる。この状況下ではテトラヒドロ葉酸塩はその変化が
制限され、それ故にメチル化反応に於て併用される。
【００１０】薬学的に相容な塩は、薬理学的に及び薬学
的に相容でなければならない。この様な薬理学的に及び
薬学的に相容な塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属-塩、好ましくはナトリウム- 、カリウム- 、マグネ
シウム- 又はカルシウム塩であってよい。薬剤は（たと
えば経口、舌下又は直腸）、非経口又は局所（たとえば
経皮）形態で用いる。キャリヤーとして有機又は無機物
質を使用することができる。この物質は活性有効物質と
反応しない。たとえば水、油、ベンジルアルコール、ポ
リエチレングリコール、グリセリントリアセタート又は
他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、レシチン、シクロデ
キストリン、炭水化物、たとえばラクトビオース又はで
んぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はセルロ
ースである。経口適用の場合、錠剤、糖衣丸、カプセ
ル、粉末、シロップ、濃縮物又は滴剤であるのが好まし
く、直腸適用に対しては坐薬が好ましく、非経口適用に
対しては溶液、水- 又は油ベースの溶液又は凍結乾燥物
を使用するのが好ましい。同様に懸濁液、エマルジョン
又はインプラント、局所使用に対しては硬膏剤又はクリ
ームを使用するのが好ましい。非経口適用薬剤は、薬学
的有効物質の滅菌水性及び非水性注射溶液を含有する。
この液は患者の血液に等張であるのが好ましい。
的に相容でなければならない。この様な薬理学的に及び
薬学的に相容な塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属-塩、好ましくはナトリウム- 、カリウム- 、マグネ
シウム- 又はカルシウム塩であってよい。薬剤は（たと
えば経口、舌下又は直腸）、非経口又は局所（たとえば
経皮）形態で用いる。キャリヤーとして有機又は無機物
質を使用することができる。この物質は活性有効物質と
反応しない。たとえば水、油、ベンジルアルコール、ポ
リエチレングリコール、グリセリントリアセタート又は
他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、レシチン、シクロデ
キストリン、炭水化物、たとえばラクトビオース又はで
んぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はセルロ
ースである。経口適用の場合、錠剤、糖衣丸、カプセ
ル、粉末、シロップ、濃縮物又は滴剤であるのが好まし
く、直腸適用に対しては坐薬が好ましく、非経口適用に
対しては溶液、水- 又は油ベースの溶液又は凍結乾燥物
を使用するのが好ましい。同様に懸濁液、エマルジョン
又はインプラント、局所使用に対しては硬膏剤又はクリ
ームを使用するのが好ましい。非経口適用薬剤は、薬学
的有効物質の滅菌水性及び非水性注射溶液を含有する。
この液は患者の血液に等張であるのが好ましい。
【００１１】この薬剤は安定剤、薬学的に有効物質の遊
離を調節する添加物、酸化防止剤、緩衝剤、殺菌剤及び
等張液の調製用助剤を含有してよい。水性及び非水性滅
菌懸濁液は、懸濁液添加物及び増粘剤を含有する。薬剤
は、一回投与- 又は数回投与- 器として、たとえば溶接
されたアンプルとして存在することができ、そして凍結
乾燥された生成物として貯蔵され、必要に応じて滅菌液
体、たとえば水又は塩溶液を用いて使用のために予め調
製することができる。同一の方法及び処理で、滅菌粉
末、顆粒又は錠剤も使用することができる。すべての薬
剤は、更に別個に又は相乗的に作用する有効化合物を含
有する。この際ビタミン、特にこれを使用する場合相乗
的に作用するビタミン -Ｂ- 群、たとえばＢ6 及び（又
は）Ｂ12が挙げられる。その際ビタミンＢ6 を１ｍｇ〜
２０ｍｇの薬用量で、好ましくは１ｍｇ〜６ｍｇ／日の
通常の薬用量で、及び６ｍｇ〜２０ｍｇ／日の高い薬用
量で使用する。ビタミンＢ12を０．００１ｍｇ〜０．５
ｍｇの薬用量で、好ましくは０．００１ｍｇ〜０．１５
ｍｇ／日の通常薬用量で、及び０．１５〜０．５ｍｇ／
日の高い薬用量で使用することができる。
離を調節する添加物、酸化防止剤、緩衝剤、殺菌剤及び
等張液の調製用助剤を含有してよい。水性及び非水性滅
菌懸濁液は、懸濁液添加物及び増粘剤を含有する。薬剤
は、一回投与- 又は数回投与- 器として、たとえば溶接
されたアンプルとして存在することができ、そして凍結
乾燥された生成物として貯蔵され、必要に応じて滅菌液
体、たとえば水又は塩溶液を用いて使用のために予め調
製することができる。同一の方法及び処理で、滅菌粉
末、顆粒又は錠剤も使用することができる。すべての薬
剤は、更に別個に又は相乗的に作用する有効化合物を含
有する。この際ビタミン、特にこれを使用する場合相乗
的に作用するビタミン -Ｂ- 群、たとえばＢ6 及び（又
は）Ｂ12が挙げられる。その際ビタミンＢ6 を１ｍｇ〜
２０ｍｇの薬用量で、好ましくは１ｍｇ〜６ｍｇ／日の
通常の薬用量で、及び６ｍｇ〜２０ｍｇ／日の高い薬用
量で使用する。ビタミンＢ12を０．００１ｍｇ〜０．５
ｍｇの薬用量で、好ましくは０．００１ｍｇ〜０．１５
ｍｇ／日の通常薬用量で、及び０．１５〜０．５ｍｇ／
日の高い薬用量で使用することができる。
【００１２】薬剤は投与あたり活性有効物質０．００１
ｍｇ／１０００ｍｇを含有する。予防にあたり、好まし
くは投与あたり活性有効物質５μｇ〜１０００μｇを含
有する薬剤を使用する。治療にあたり、好ましくは投与
あたり活性有効物質０．１ｍｇ〜２００ｍｇを含有する
薬剤を使用する。薬用量は治療形態、薬剤の使用形態、
患者の年令、体重、栄養状態及び症状に依存する。処置
は最適量以下の低い薬用量で開始し、最適効果を達成す
るまで増加させる。予防の際の薬用量は５μｇ〜１００
０μｇ／日の間、特に５０μｇ〜５００μｇ／日の間を
変化するのが好ましい。治療の際の最適薬用量は０．１
ｍｇ〜１００ｍｇ／日、特に０．５ｍｇ〜５ｍｇ／日の
間を変化する。その適用は一回投与又はくり返し投与の
いずれかで行うことができる。
ｍｇ／１０００ｍｇを含有する。予防にあたり、好まし
くは投与あたり活性有効物質５μｇ〜１０００μｇを含
有する薬剤を使用する。治療にあたり、好ましくは投与
あたり活性有効物質０．１ｍｇ〜２００ｍｇを含有する
薬剤を使用する。薬用量は治療形態、薬剤の使用形態、
患者の年令、体重、栄養状態及び症状に依存する。処置
は最適量以下の低い薬用量で開始し、最適効果を達成す
るまで増加させる。予防の際の薬用量は５μｇ〜１００
０μｇ／日の間、特に５０μｇ〜５００μｇ／日の間を
変化するのが好ましい。治療の際の最適薬用量は０．１
ｍｇ〜１００ｍｇ／日、特に０．５ｍｇ〜５ｍｇ／日の
間を変化する。その適用は一回投与又はくり返し投与の
いずれかで行うことができる。
【００１３】
５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１ｍｇ含有錠剤 ５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- カルシウム塩
- ５水和物１３．３ｇ（５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸１０ｇに相当）、乳糖４ｋｇ、でんぷん１．２
ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム
０．１ｋｇの混合物を、圧縮し、錠剤とし、各錠剤は５
- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１ｍｇを含有す
る。
- ５水和物１３．３ｇ（５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸１０ｇに相当）、乳糖４ｋｇ、でんぷん１．２
ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム
０．１ｋｇの混合物を、圧縮し、錠剤とし、各錠剤は５
- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１ｍｇを含有す
る。
【００１４】錠剤をフィルム錠剤として被覆するか又は
粉砕し、カプセル中に充填して使用することができる。 〔例２〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸含有坐薬 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- カルシウム塩-
５水和物６３２ｇ（５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸５００ｇに相当）、ヒドロキシプロピルセルロース５
０ｇ及び半合成グリセリド２ｋｇの混合物を溶融して、
坐剤とし、各坐薬は５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸５００ｇを含有する。 〔例３〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸０．５ｍｇ含有注
射溶液 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸０．５ｇ、グルタ
チオン１０ｇ、クエン酸３０ｇ、マンニトール１６０
ｇ、メチル -ｐ- ヒドロキシ安息香酸１ｇ、水酸化ナト
リウム１７．７ｇ（又は７．３〜７．８の溶液ｐＨ- 値
に調整するのに必要な量）を注射用水３ｌに溶解して、
アンプルに詰め、各アンプルは５- メチル-(６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸０．５ｍｇを含有する。 〔例４〕 （６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１ｍｇ含有注射用凍結乾燥物 二重（double) 蒸留水１０００ｍｌ中に（６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸- ナトリウム塩１ｇを有する溶液をアンプル
中で滅菌し、凍結乾燥し、各アンプルは（６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸１ｍｇを含有する。
粉砕し、カプセル中に充填して使用することができる。 〔例２〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸含有坐薬 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- カルシウム塩-
５水和物６３２ｇ（５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸５００ｇに相当）、ヒドロキシプロピルセルロース５
０ｇ及び半合成グリセリド２ｋｇの混合物を溶融して、
坐剤とし、各坐薬は５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸５００ｇを含有する。 〔例３〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸０．５ｍｇ含有注
射溶液 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸０．５ｇ、グルタ
チオン１０ｇ、クエン酸３０ｇ、マンニトール１６０
ｇ、メチル -ｐ- ヒドロキシ安息香酸１ｇ、水酸化ナト
リウム１７．７ｇ（又は７．３〜７．８の溶液ｐＨ- 値
に調整するのに必要な量）を注射用水３ｌに溶解して、
アンプルに詰め、各アンプルは５- メチル-(６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸０．５ｍｇを含有する。 〔例４〕 （６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１ｍｇ含有注射用凍結乾燥物 二重（double) 蒸留水１０００ｍｌ中に（６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸- ナトリウム塩１ｇを有する溶液をアンプル
中で滅菌し、凍結乾燥し、各アンプルは（６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸１ｍｇを含有する。
【００１５】テトラヒドロ葉酸は極めて酸素に敏感であ
る。したがって厳密に酸素不含で処理しなければならな
い。酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の使用が、不
可欠である。 〔例５〕 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸２０ｇ含
有注射用凍結乾燥物 二重蒸留水２０００ｍｌ中に５，１０- メチレン-(６
Ｒ)-テトラヒドロ葉酸-ナトリウム塩のβ- ヒドロキシ
プロピル- シクロデキストリン- 包接化合物１０ｇを有
する溶液をアンプル中で滅菌し、各アンプルは５，１０
- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸を含有する。
る。したがって厳密に酸素不含で処理しなければならな
い。酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の使用が、不
可欠である。 〔例５〕 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸２０ｇ含
有注射用凍結乾燥物 二重蒸留水２０００ｍｌ中に５，１０- メチレン-(６
Ｒ)-テトラヒドロ葉酸-ナトリウム塩のβ- ヒドロキシ
プロピル- シクロデキストリン- 包接化合物１０ｇを有
する溶液をアンプル中で滅菌し、各アンプルは５，１０
- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸を含有する。
【００１６】５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸にも
テトラヒドロ葉酸（例４）に対するのと同一の予防手段
を適用する。 〔例６〕 ５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸０．４ｍｇ含有
錠剤 ５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- カルシウム塩
- ５水和物５．３２ｇ（５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸４ｇに相当）、乳糖４ｋｇ、でんぷん１．２ｋ
ｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム
０．１ｋｇの混合物を圧縮し、錠剤とし、各錠剤は５-
ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４ｍｇを含有する。
テトラヒドロ葉酸（例４）に対するのと同一の予防手段
を適用する。 〔例６〕 ５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸０．４ｍｇ含有
錠剤 ５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- カルシウム塩
- ５水和物５．３２ｇ（５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸４ｇに相当）、乳糖４ｋｇ、でんぷん１．２ｋ
ｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム
０．１ｋｇの混合物を圧縮し、錠剤とし、各錠剤は５-
ホルミル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４ｍｇを含有する。
【００１７】錠剤はフィルム錠剤として被覆するか又は
粉砕し、カプセル中に充填して使用することができる。 〔例７〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１０μｇ含有注射
用凍結乾燥物 二重蒸留水１０００ｍｌ中に５- メチル-(６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸- ナトリウム塩１０ｍｇを有する溶液を保護
ガス下にアンプル中で滅菌し、凍結乾燥し、各アンプル
は５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１０μｇを含有
する。
粉砕し、カプセル中に充填して使用することができる。 〔例７〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１０μｇ含有注射
用凍結乾燥物 二重蒸留水１０００ｍｌ中に５- メチル-(６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸- ナトリウム塩１０ｍｇを有する溶液を保護
ガス下にアンプル中で滅菌し、凍結乾燥し、各アンプル
は５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１０μｇを含有
する。
【００１８】テトラヒドロ葉酸は、極めて酸素に敏感で
ある。したがって厳密に酸素- 不含で処理しなければな
らない。酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の使用が
不可欠である。 〔例８〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１５ｍｇ含有錠剤 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- カルシウム塩５
水和物１９．１８ｇ（５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸１５ｇに相当）、乳糖１２０ｇ、とうもろこしでん
ぷん２１．５ｇ、アセチルセルロース７．０８ｇ、ジエ
チルフタラート２．２８ｇ、シリコーンＨＫ- １５
０．６４ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇの混合物
を圧縮し、錠剤とし、各錠剤は５- メチル-(６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸１５ｍｇを含有する。
ある。したがって厳密に酸素- 不含で処理しなければな
らない。酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の使用が
不可欠である。 〔例８〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１５ｍｇ含有錠剤 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- カルシウム塩５
水和物１９．１８ｇ（５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸１５ｇに相当）、乳糖１２０ｇ、とうもろこしでん
ぷん２１．５ｇ、アセチルセルロース７．０８ｇ、ジエ
チルフタラート２．２８ｇ、シリコーンＨＫ- １５
０．６４ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇの混合物
を圧縮し、錠剤とし、各錠剤は５- メチル-(６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸１５ｍｇを含有する。
【００１９】錠剤をフィルム錠剤として被覆するか粉砕
し、カプセル中に充填して使用する。 〔例９〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１５ｍｇ含有錠剤 例８に記載されたのと同様な方法で、５- メチル-(６
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１５ｍｇ含有錠剤を、とうもろこ
しでんぷん、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ポリエ
チレングリコール６０００、ポリメタアクリレート、ポ
リソルビット８０、ジメチルポリシロキサン、水酸化ナ
トリウム及びタルクを用いて製造する。 〔例１０〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、ビタミンＢ6 及
びビタミンＢ12から成る組合せ製剤 経口適用製剤として次の成分を含有するフィルム錠剤を
調製する。
し、カプセル中に充填して使用する。 〔例９〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１５ｍｇ含有錠剤 例８に記載されたのと同様な方法で、５- メチル-(６
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１５ｍｇ含有錠剤を、とうもろこ
しでんぷん、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ポリエ
チレングリコール６０００、ポリメタアクリレート、ポ
リソルビット８０、ジメチルポリシロキサン、水酸化ナ
トリウム及びタルクを用いて製造する。 〔例１０〕 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、ビタミンＢ6 及
びビタミンＢ12から成る組合せ製剤 経口適用製剤として次の成分を含有するフィルム錠剤を
調製する。
【００２０】 ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸 ０．４ｍｇ ビタミンＢ6 ３ｍｇ ビタミンＢ12 ０．００２ｍｇ 薬学的に相容な助剤 組合せ製剤を溶液として、たとえば非経口用に調製する
こともできる。
こともできる。
Claims (9)
- 【請求項１】 ホモシステイン- レベルに影響を与える
のに適する薬剤の製造に、天然立体異性形のテトラヒド
ロ葉酸塩を使用する方法。 - 【請求項２】 心臓- ／循環器疾患の予防及び処置に適
する薬剤の製造に、天然立体異性体の形のテトラヒドロ
葉酸塩を使用する方法。 - 【請求項３】 脊髄管- 欠陥の予防に適する薬剤の製造
に天然立体異性体の形のテトラヒドロ葉酸塩を使用する
方法。 - 【請求項４】 テトラヒドロ葉酸塩として５- ホルミル
-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、５- メチル-(６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸、５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ
葉酸、５，１０- メテニル-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、
１０- ホルミル-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、５- ホルム
イミノ-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸又は（６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸又はその薬学的に相容な塩を使用する、請求項
１ないし３のいずれかに記載の天然立体異性形でのテト
ラヒドロ葉酸塩を使用する方法。 - 【請求項５】 テトラヒドロ葉酸塩として、５- メチル
-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸又は５- メチル-(６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸の薬学的に相容な塩を使用する、請求項１
ないし３のいずれかに記載の天然立体異性形でのテトラ
ヒドロ葉酸塩を使用する方法。 - 【請求項６】 テトラヒドロ葉酸塩として、５- メチル
-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸又は５- メチル-(６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸の薬学的に相容な塩を使用し、メチレンテ
トラヒドロ葉酸塩- 還元酵素- 欠損がある場合使用す
る、請求項１ないし３のいずれかに記載の天然立体異性
体形でのテトラヒドロ葉酸塩を使用する方法。 - 【請求項７】 テトラヒドロ葉酸塩として、５- メチル
-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸又は５- メチル-(６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸の薬学的に相容な塩を使用し、対熱不安定
なメチレンテトラヒドロ葉酸塩- 還元酵素がある場合に
使用する、請求項１ないし３のいずれかに記載の天然立
体異性体形でのテトラヒドロ葉酸塩を使用する方法。 - 【請求項８】 活性有効物質として、５- ホルミル-(６
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒド
ロ葉酸、５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉
酸、５，１０- メテニル-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、１
０- ホルミル-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、５- ホルムイ
ミノ-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸又は-(６Ｓ)-テトラヒド
ロ葉酸又はその薬学的に相容な塩から成る群より選ばれ
た化合物少なくとも１個を薬学的に相容な有効物質及び
助剤と共に含有することを特徴とする、ホモシステイン
- レベルに影響を与える薬剤。 - 【請求項９】 活性有効物質として５- メチル-(６Ｓ)-
テトラヒドロ葉酸又は５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸の薬学的に相容な塩を薬学的に相容な有効物質及び
助剤と共に含有することを特徴とする、対熱不安定なメ
チレンテトラヒドロ葉酸塩- 還元酵素がある場合にホモ
システイン- レベルに影響を与える薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH01456/97A CH693255A5 (de) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Verwendung von Tetrahydrofolaten in der natürlichenstereoisomeren Form zur Herstellung einer pharmazeutischenZubereitung geeignet zur Beeinflussung des Homocystein-Spiegels. |
| CH1456/97 | 1997-06-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11116482A true JPH11116482A (ja) | 1999-04-27 |
Family
ID=4210897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10162405A Pending JPH11116482A (ja) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | ホモシステイン− レベルに影響を与えるのに適する、特にホモシステインの再メチル化を助成するのに適する薬剤の製造に、天然立体異性形のテトラヒドロ葉酸塩を使用する方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6011040A (ja) |
| EP (2) | EP0898965B9 (ja) |
| JP (1) | JPH11116482A (ja) |
| CN (1) | CN102151271A (ja) |
| AT (2) | ATE321555T1 (ja) |
| AU (1) | AU739544B2 (ja) |
| CA (1) | CA2240571C (ja) |
| CH (1) | CH693255A5 (ja) |
| DE (1) | DE59813465D1 (ja) |
| DK (2) | DK1685840T3 (ja) |
| ES (2) | ES2376472T3 (ja) |
| PT (2) | PT1685840E (ja) |
| RU (1) | RU2226099C2 (ja) |
| TW (1) | TW474812B (ja) |
| ZA (1) | ZA985129B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008540482A (ja) * | 2005-05-13 | 2008-11-20 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | プロゲストゲン及び／又はエストロゲン及び５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロフォレートを含んで成る医薬組成物 |
| JP2020512383A (ja) * | 2017-03-31 | 2020-04-23 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | ５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩 |
| JP2020515614A (ja) * | 2017-03-31 | 2020-05-28 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | ５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩 |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3602141B2 (ja) | 1996-01-31 | 2004-12-15 | サウス、アラバマ、メディカル、サイエンス、ファウンデーション | 還元されたフォレートの天然異性体を含む食品およびビタミン製剤 |
| MXPA01000973A (es) * | 1998-08-03 | 2002-06-04 | Epigenesis Pharmaceuticals Inc | Un nuevo agente analgesico antiinflamatorio y de cicatrizacion de heridas. |
| DE10062401A1 (de) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Folsäure und/oder deren Derivaten zur Herstellung kosmetischer oder dermatologischer Zubereitungen zur Prophylaxe von Schäden an der hauteigenen DNA und/oder zur Reparatur bereits eingetretener Schäden an der hauteigenen DNA |
| WO2002083151A2 (en) * | 2000-12-14 | 2002-10-24 | Tufts University | Compositions and methods for treating an arthritic condition |
| FR2828076B1 (fr) * | 2001-07-31 | 2003-11-07 | Olivier Laroche | Banquette pour musicien |
| US8173618B2 (en) * | 2003-07-25 | 2012-05-08 | University Of Massachusetts | Formulations for reducing neuronal degeneration |
| SE0303526D0 (sv) * | 2003-12-22 | 2003-12-22 | Biofol Ab | Chemotherapeutic agents |
| PL3138566T3 (pl) | 2003-11-17 | 2022-03-07 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Leczenie fenyloketonurii z użyciem bh4 |
| EP2436379A1 (en) | 2004-11-17 | 2012-04-04 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Stable tablet formulation |
| EP1819340A2 (en) * | 2004-12-08 | 2007-08-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension of the newborn |
| US7687473B2 (en) * | 2005-01-07 | 2010-03-30 | Health Research, Inc. | 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside and its nucleobase as potentiators of antifolate transport and metabolism |
| WO2006119589A2 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Ramaekers, Vincent | Prevention and therapy of cerebral folate deficiency |
| US20060293295A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-12-28 | Kai Strothmann | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate |
| DE102005023301B4 (de) * | 2005-05-13 | 2012-05-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat |
| AU2012227235B2 (en) * | 2005-05-13 | 2015-06-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate |
| RU2312674C2 (ru) * | 2005-12-28 | 2007-12-20 | Юрий Антонович Кошелев | Биологически активная добавка "витабс кардио" для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний |
| CN101489563A (zh) | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| EP2037935A1 (de) * | 2006-07-06 | 2009-03-25 | Bayer Schering Pharma AG | Pharmazeutische zubereitung zur kontrazeption und zur verminderung des risikos angeborener fehlbildungen |
| US20080064702A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Charalambos Antoniades | Use of folates for the prevention and treatment of vascular diseases |
| PL2139485T3 (pl) | 2007-04-11 | 2013-03-29 | Biomarin Pharm Inc | Metoda podawania tetrahydrobiopteryny, powiązane kompozycje i sposoby pomiaru |
| EP2027855A1 (de) | 2007-08-24 | 2009-02-25 | Bayer Schering Pharma AG | Verwendung von Gestagenen in Kombination mit (6S)5-Methyltetrahydrofolat zur Therapie der Endometriose mit gleichzeitiger Verminderung von Therapie-Nebenwirkungen sowie der Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen bei Eintritt einer Gravidität |
| US20090060997A1 (en) * | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Christian Seitz | Process for producing a pharmaceutical preparation for therapeutic treatment of endometriosis containing a combination of a gestagen and (6s)-5-methyltetrahydrofolate |
| US8597640B2 (en) * | 2007-10-31 | 2013-12-03 | University Of Massachusetts Lowell | Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging |
| BRPI0908477A2 (pt) * | 2008-02-13 | 2018-03-27 | Bayer Schering Pharma Ag | sistema de distribuição de medicamento contendo estradiol |
| US20110171134A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-07-14 | Iskandar Bermans J | (6s)-5-methyltetrahydrofolic acid for therapy of tissue injury |
| CA2804265C (en) | 2009-07-10 | 2019-02-19 | Linzy O. Scott, Iii | Methods and compositions for treating thyroid-related medical conditions with reduced folates |
| UY32836A (es) | 2009-08-12 | 2011-03-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
| WO2011100550A2 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Alexander Vuckovic, M.D., Llc | Compositions and methods for treating depression |
| US9216178B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-12-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin |
| US20160053281A1 (en) | 2013-08-15 | 2016-02-25 | The University Court Of The University Of Edinburgh | Enhanced Expression Of RNA Vectors |
| WO2016185413A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Nestec S.A. | Modified release formulations |
| AU2017397463B2 (en) | 2016-11-03 | 2022-01-06 | HedoniaUSA, Inc. | Compositions and methods for treating depression |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1350160A (en) * | 1971-06-29 | 1974-04-18 | Foremost Mckesson | Pharmaceutical compositions |
| IT1229203B (it) * | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| DE69027585T2 (de) * | 1989-12-11 | 1997-01-16 | American Cyanamid Co | Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Diastereoisomeren von Tetrahydrofolatverbindungen |
| CA2082811C (en) * | 1990-05-11 | 2004-11-16 | Colin P. Spears | 5,10-methylene-tetrahydrofolate as a modulator of a chemotherapeutic agent |
| CH682664A5 (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-29 | Eprova Ag | Stable salts of 5,10-methylene tetrahydrofolate. |
| CH684644A5 (de) * | 1992-07-13 | 1994-11-15 | Eprova Ag | 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Cyclodextrin-Einschlussverbindungen. |
| ZA936723B (en) * | 1992-09-14 | 1995-08-14 | Vesta Med Pty Ltd | Pharmaceutical preparations for lowering homocysteine levels |
| CH689831A5 (de) * | 1995-11-07 | 1999-12-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Tetrahydrofolsaeure-Salze. |
| JP3602141B2 (ja) * | 1996-01-31 | 2004-12-15 | サウス、アラバマ、メディカル、サイエンス、ファウンデーション | 還元されたフォレートの天然異性体を含む食品およびビタミン製剤 |
| US6008221A (en) * | 1996-11-06 | 1999-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating Alzheimer's disease with folic acid |
-
1997
- 1997-06-13 CH CH01456/97A patent/CH693255A5/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-05 AT AT98110302T patent/ATE321555T1/de active
- 1998-06-05 DK DK06006085.2T patent/DK1685840T3/da active
- 1998-06-05 PT PT06006085T patent/PT1685840E/pt unknown
- 1998-06-05 PT PT98110302T patent/PT898965E/pt unknown
- 1998-06-05 EP EP98110302A patent/EP0898965B9/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-05 EP EP06006085A patent/EP1685840B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-05 AT AT06006085T patent/ATE538793T1/de active
- 1998-06-05 ES ES06006085T patent/ES2376472T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-05 DE DE59813465T patent/DE59813465D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-05 DK DK98110302T patent/DK0898965T3/da active
- 1998-06-05 ES ES98110302T patent/ES2262202T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 TW TW087109073A patent/TW474812B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 JP JP10162405A patent/JPH11116482A/ja active Pending
- 1998-06-10 RU RU98111617/15A patent/RU2226099C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 AU AU70079/98A patent/AU739544B2/en not_active Ceased
- 1998-06-11 US US09/095,572 patent/US6011040A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 CN CN2011100469951A patent/CN102151271A/zh active Pending
- 1998-06-12 CA CA002240571A patent/CA2240571C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 ZA ZA985129A patent/ZA985129B/xx unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008540482A (ja) * | 2005-05-13 | 2008-11-20 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | プロゲストゲン及び／又はエストロゲン及び５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロフォレートを含んで成る医薬組成物 |
| JP2020512383A (ja) * | 2017-03-31 | 2020-04-23 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | ５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩 |
| JP2020515614A (ja) * | 2017-03-31 | 2020-05-28 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | ５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩 |
| US11377448B2 (en) | 2017-03-31 | 2022-07-05 | Merck Patent Gmbh | Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU739544B2 (en) | 2001-10-18 |
| DE59813465D1 (de) | 2006-05-18 |
| ZA985129B (en) | 1998-12-14 |
| PT898965E (pt) | 2006-08-31 |
| CN102151271A (zh) | 2011-08-17 |
| ES2262202T3 (es) | 2006-11-16 |
| AU7007998A (en) | 1998-12-17 |
| PT1685840E (pt) | 2012-02-09 |
| US6011040A (en) | 2000-01-04 |
| CA2240571C (en) | 2006-08-08 |
| EP1685840B1 (de) | 2011-12-28 |
| CA2240571A1 (en) | 1998-12-13 |
| CH693255A5 (de) | 2003-05-15 |
| ATE538793T1 (de) | 2012-01-15 |
| EP0898965A2 (de) | 1999-03-03 |
| TW474812B (en) | 2002-02-01 |
| EP1685840A3 (de) | 2010-06-02 |
| ATE321555T1 (de) | 2006-04-15 |
| EP0898965A3 (de) | 2000-11-15 |
| ES2376472T3 (es) | 2012-03-14 |
| DK0898965T3 (da) | 2006-07-31 |
| RU2226099C2 (ru) | 2004-03-27 |
| EP0898965B9 (de) | 2006-08-09 |
| DK1685840T3 (da) | 2012-04-10 |
| EP1685840A2 (de) | 2006-08-02 |
| EP0898965B1 (de) | 2006-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH11116482A (ja) | ホモシステイン− レベルに影響を与えるのに適する、特にホモシステインの再メチル化を助成するのに適する薬剤の製造に、天然立体異性形のテトラヒドロ葉酸塩を使用する方法 | |
| EP0209689B1 (en) | Use of tetrahydrobiopterins in the preparation of a medicament for the treatment of infantile autism | |
| CA2477101C (en) | Use of folates for preventing and treating inflammation and diseases associated with inflammation | |
| US20060134226A1 (en) | Compositions useful to treat ocular neovascular diseases and macular degeneration | |
| KR20020025088A (ko) | 필수지방산 및 호모시스테인-저하제를 포함하는 약제학적및 영양학적 조성물 | |
| JPH05194229A (ja) | プテリン誘導体からなる精神疾患症状の治療剤 | |
| JP2002528507A (ja) | 神経疾患および病態心理学的疾患の治療および予防用の組成物 | |
| US20160008300A1 (en) | Compositions and Methods for Nutritional Supplementation | |
| US20130004570A1 (en) | Nutritional supplement for use under physiologically stressful conditions | |
| AU2001297789B9 (en) | Compositions and methods for treating an arthritic condition | |
| US20020010148A1 (en) | Oral combinations of hydroxocobalamin and folic acid | |
| AU2001297789A1 (en) | Compositions and methods for treating an arthritic condition | |
| US20020187956A1 (en) | Method for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, and cyclophosphamide | |
| JPWO2020043840A5 (ja) | ||
| MXPA98004683A (en) | The use of tetrahydrofolates in a natural stereoisomeric form for the production of an adequate pharmaceutical preparation to influence the homocysteine level, particularly to help in the homociste remedy | |
| HK1156850A (en) | The use of tetrahydrofolates in natural stereoisomeric form for the production of a pharmaceutical preparation | |
| JP4896531B2 (ja) | 血中ＣｏＱ１０量を増加させる医薬組成物 | |
| WO2025031946A1 (en) | Liquid formulations of folates | |
| WO2005109175A2 (en) | Vitamin compositions and treatment methods for metabolic diseases and nutrient deficiencies | |
| WO2026017709A1 (en) | Folate for use in methods of reducing severity, incidence or risk in lymphedema or in glymphatic- related neurodevelopmental disorders | |
| WO2025203055A1 (en) | Encapsulated dihydrofolate formulation for dietary supplementation as effective nutraceutical supplement and method of preparation thereof | |
| WO2005032592A1 (ja) | 催眠剤組成物 | |
| Shinnick et al. | Coronary artery disease and homocysteine: a case study | |
| JPH11116501A (ja) | 骨吸収関連疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 19980717 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 19980820 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040629 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080124 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080212 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080509 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080514 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080812 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080930 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081224 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090105 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090327 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091027 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20100527 |