JPH11116542A - γ−グルタミン酸アミド類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記化１の反応式にしたがって、テアニ
ン等のγ−グルタミン酸アミドを合成する。 【化１】 【効果】 特に、式１で示されるＮ−置換ピロリドンカ
ルボン酸を使用することにより、１００％アミンを使用
することなく、常温、常圧、わずか数時間の反応でテア
ニン等を高収率で得ることができ、工業的合成法として
特にすぐれている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、γ−グルタミン酸
アミド類の製造法に関するものであり、更に詳細には、
苛酷な反応条件を要することなく、短時間に、低コスト
でしかも高収率でγ−グルタミン酸アミド類を製造する
ための特に工業化に適した方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】γ−グルタミン酸アミド類、例えばγ−
グルタミン酸エチルアミド、即ちテアニンは玉露茶の旨
味成分であり、玉露茶に多量に含まれている。そして最
近の研究の結果、テアニンを始め、これら一連のγ−グ
ルタミン酸アミド類の生理活性が報告され、例えば、神
経成長因子合成促進作用（特開平７−１７３０５９）、
リラクゼーション作用（特開平８−１０９１０４）、抗
ストレス作用（特開平６−１００４４２）、アセトアル
デヒド毒性抑制作用（特開平６−４０９０１）等が報告
されており、これら一連のアルキルアミド類の工業的需
要が大幅に高まっている。

【０００３】従来より行われているγ−グルタミン酸ア
ミド類の合成法、例えばテアニンの合成法は、専らピロ
リドンカルボン酸を出発原料として合成が行われてお
り、その反応条件及び収率は下記表１に示すとおりであ
る。

【０００４】

【表１】

【０００５】上記から明らかなように、従来法において
は、ピロリドンカルボン酸を出発原料としてテアニンを
合成しているが、この場合、極端に水の存在を嫌うため
に１００％のエチルアミンを使用せざるを得ない。しか
し、１００％エチルアミンの沸点は１６．６℃であるた
め、反応は封管中で行わなければならないし、また、収
率を上げるために加温すれば、オートクレーブの使用が
必要となり、およそ工業的合成法とはいい得ない。ま
た、従来法は、反応性が低いために、上記からも明らか
なように、例えば１６８〜３３６時間といったきわめて
長時間の反応時間を要し、この点でも工業的合成法とは
いい得ない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、γ−グルタ
ミン酸アミド類について、そのすぐれた生理活性が次々
と明らかになるにつれ、その需要が高まり、従来法に代
わる工業的合成法の開発が待望されている技術の現状に
鑑み、従来法が有する欠点のないすぐれた合成法を開発
する目的でなされたものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、こうした
従来法の欠点、すなわち１００％エチルアミン及びオー
トクレーブ使用の必要性、高温で長時間を要する反応、
それにもかかわらず収率の低さといった特に工業化の面
で妨げとなる欠点を改良するために鋭意研究を行った結
果、出発原料として従来用いられてきた遊離のピロリド
ンカルボン酸に代えて、活性化ピロリドンカルボン酸と
言うべき、Ｎ−置換ピロリドンカルボン酸を出発原料と
したところ、全く予期せざることに、反応性が著しく向
上し、１００％エチルアミンを使用することなく、市販
の７０％−エチルアミン水溶液を使用し、常温常圧、数
時間の反応で、テアニンを高収率で得る事を発見した。
更に他のグルタミン酸−γ−アミドの合成にも適用でき
ることを確認し、本発明を完成するに至った。

【０００８】すなわち、本発明の方法は、Ｎ−置換ピロ
リドンカルボン酸（１）とアミン（Ｒ₂−ＮＨ₂）と反応
させ、Ｎ−置換−γ−グルタミン酸アミド（２）を得、
次いで適当な方法で置換基を離脱せしめ、目的物である
γ−グルタミン酸アミド（３）を得るものであって、そ
の反応式は化４に示される。

【０００９】

【化４】

【００１０】本発明において、上式中、Ｒ₁はアルキル
基又はアルアルキル基を示し、好適には、炭素数が２か
ら５の直鎖若しくは分枝のアルキル基、又は（アルキ
ル）ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基
等を示し、例えば、ｔ−ブチル基、ベンジル基が例示さ
れる。したがって、Ｒ₁−Ｏ・ＣＯ−としては、ベンゾ
オキシカルボニル基（Ｃｂｏ）、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル基（Ｂｏｃ）が例示される。

【００１１】上式中、Ｒ₂はアルキル基又はアルアルキ
ル基を示し、好適には、炭素数が２から５の直鎖若しく
は分枝のアルキル基、又は（アルキル）ベンジル基、フ
ェニルエチル基、ナフチルメチル基等を示し、例えば、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基等が例示
される。

【００１２】また上式中、Ｍは、水素、アルカリ金属、
アルカリ土類金属、又は有機アミンを示す。アルカリ金
属としては、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、アル
カリ土類金属としては、カルシウム、マグネシウム等が
挙げられ、有機アミンとしてはジサイクロヘキシルアミ
ン（ＤＣＨＡ）等が挙げられる。Ｍの好適例としては、
例えば水素、ＤＣＨＡ等が例示される。

【００１３】本発明を実施するには、式１を有するＮ−
置換ピロリドンカルボン酸とアミン（Ｒ₂−ＮＨ₂）と反
応させるが、反応温度は２０〜１００℃であり、好適に
はアミンの沸点以下の温度とするのが好ましい。アミン
濃度は、３０〜１００％であって、通常市販されている
最高濃度の水溶液であれば充分であり、従来法のように
１００％アミンの使用を必須とするものではない。ま
た、反応時間は、３〜３０時間で充分であり、２４時間
以内でも充分に反応する場合もあるので、アミンの反応
性、反応温度等により適宜選択すればよい。

【００１４】次いで、このようにして得た式２を有する
Ｎ−置換−γ−グルタミン酸アミドの置換基を離脱す
る。置換基（Ｒ₁−Ｏ・ＣＯ−）の離脱は、常法にした
がって行えばよく、例えば、白金、パラジウム、ニッケ
ル、オスミウム等の触媒を用いる水素化分解等によれば
よい。また、臭化水素酢酸溶液を用いて酸分解するのも
よい。

【００１５】反応終了後、ろ過、イオン交換樹脂処理等
の精製処理を行い、目的とする式３を有するγ−グルタ
ミン酸アミドを高収率で得る。以下、本発明の実施例に
ついて述べる。

【００１６】

【実施例１】Liebigs Ann. Chem. 640, 145, (1961) に
準拠して調整した、Ｃｂｏ−Ｌ−ピロリドンカルボン酸
５８gr（０．２２mol）に７０％−エチルアミン水溶液
４００mlを加え、室温、５時間反応を行なった。未反応
のエチルアミンを留去し、残渣をＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ：
Ｈ₂Ｏ＝２：３：１の溶液５００mlに溶解し、１０％Ｐ
ｔ／Ｃ ５．０grを加え、８時間水素化分解を行なっ
た。ろ過を行ない、ロ液を５００mlの強酸性カチオン交
換樹脂（商品名：ダイヤイオンＳＫ１Ｂ）に通液、目的
物を吸着させ、１Ｎ−アンモニア水で溶出させ、溶出区
分を集めて真空濃縮を行なった。大部分のアンモニアを
留去させた後、弱酸性カチオン交換樹脂（商品名：ダイ
ヤイオンＷＫ１０）１００ml、次いで弱塩基性アニオン
交換樹脂（商品名：ダイヤイオンＷＡ３０）１００mlに
通液し、真空濃縮を行ない、エタノールを加え、冷却晶
出を行なった。ろ過、乾燥を行なうとテアニン、２８．
９gr（７５．４％）を得た。その物性を下記表２に示
す。

【００１７】

【表２】

【００１８】

【実施例２】Ｃｂｏ−Ｌ−ピロリドンカルボン酸の代わ
りに、Liebigs Ann. Chem. 640, 145, (1961) に準拠し
て調整した、Ｃｂｏ−Ｌ−ピロリドンカルボン酸のジサ
イクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）塩９７．８gr（０．
２２ｍｏｌ）を使用し、以下実施例１と同様な操作を行
なった結果、テアニン２７．３gr（７１．２％）を得
た。その物性を下記表３に示す。

【００１９】

【表３】

【００２０】

【実施例３】Liebigs Ann. Chem. 673, 196, (1964) に
準拠して調整した、Ｂｏｃ−Ｌ−ピロリドンカルボン
酸、４５．８gr（０．２ｍｏｌ）に７０％−エチルアミ
ン水溶液４００mlを加え、室温で一夜攪拌した。未反応
のエチルアミンを留去し、２５％臭化水素酢酸溶液で２
時間処理を行ない、保護基を離脱せしめた。２５％臭化
水素酢酸溶液を真空下出来るだけ留去し、次いで５００
mlの強酸性カチオン交換樹脂（商品名：ダイヤイオンＳ
Ｋ１Ｂ）に通液、目的物を吸着させ、１Ｎ−アンモニア
水で溶出させ、溶出区分を集めて真空濃縮を行なった。
大部分のアンモニアを留去させた後、弱酸性カチオン交
換樹脂（商品名：ダイヤイオンＷＫ１０）１００ml、次
いで弱塩基性アニオン交換樹脂（商品名：ダイヤイオン
ＷＡ３０）１００mlに通液し、真空濃縮を行ない、エタ
ノールを加え、冷却晶出を行なった。ろ過、乾燥を行な
い、テアニン、２５．０gr（７１．８％）を得た。その
物性を下記表４に示す。

【００２１】

【表４】

【００２２】

【実施例４】Ｃｂｏ−Ｌ−ピロリドンカルボン酸、７．
９gr（０．０３ｍｏｌ）に１００％ｎ−ブチルアミン５
０mlを加えて、５０℃、５時間反応させた。未反応のｎ
−ブチルアミンを留去し、残渣をＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ：
Ｈ₂Ｏ＝２：３：１の溶液２００mlに溶解し、１０％Ｐ
ｔ／Ｃ １．５grを加え、８時間水素化分解を行なっ
た。ろ過を行ない、ロ液を１５０mlの強酸性カチオン交
換樹脂（商品名：ダイヤイオンＳＫ１Ｂ）に通液、目的
物を吸着させ、１Ｎ−アンモニア水で溶出させ、溶出区
分を集めて真空濃縮を行なった。大部分のアンモニアを
留去させた後、弱酸性カチオン交換樹脂（商品名：ダイ
ヤイオンＷＫ１０）５０ml、次いで弱塩基性アニオン交
換樹脂（商品名：ダイヤイオンＷＡ３０）５０mlに通液
し、真空濃縮を行ない、エタノールを加え、冷却晶出を
行なった。ろ過、乾燥を行ない、γ−グルタミン酸ブチ
ルアミド４．０gr（６６．０％）を得た。その物性を下
記表５に示す。

【００２３】

【表５】

【００２４】

【実施例５】Ｃｂｏ−Ｌ−ピロリドンカルボン酸、７．
９gr（０．０３ｍｏｌ）に１００％ベンジルアミン５０
mlを加えて、１００℃、３時間反応させた。酢酸エチル
３００mlに溶解し、１５％クエン酸溶液で未反応のベン
ジルアミンを水層が酸性になるまで洗浄した。酢酸エチ
ルを留去した後、残渣をＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝
２：３：１の溶液２００mlに溶解し、１０％Ｐｔ／Ｃ
１．５grを加え、８時間水素化分解を行なった。ろ過を
行ない、ロ液を１５０mlの強酸性カチオン交換樹脂（商
品名：ダイヤイオンＳＫ１Ｂ）に通液、目的物を吸着さ
せ、１Ｎ−アンモニア水で溶出させ、溶出区分を集めて
真空濃縮を行なった。大部分のアンモニアを留去させた
後、弱酸性カチオン交換樹脂（商品名：ダイヤイオンＷ
Ｋ１０）５０ml、次いで弱塩基性アニオン交換樹脂（商
品名：ダイヤイオンＷＡ３０）５０mlに通液し、真空濃
縮を行ない、冷却晶出を行なった。ろ過、乾燥を行な
い、γ−グルタミン酸ベンジルアミド４．４gr（６２．
１％）を得た。その物性を下記表６に示す。

【００２５】

【表６】

【００２６】

【発明の効果】本発明によって、１００％アミンを使用
することなく、常温、常圧、わずか数時間の反応で、テ
アニンその他のγ−グルタミン酸アミドを高収率で得る
ことができ、工業的合成がはじめて達成された。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１に示される式１を有するＮ−置
   換ピロドリンカルボン酸と、 【化１】 式Ｒ₂−ＮＨ₂で表されるアミンとを反応させて、下記化
   ２に示される式２を有するＮ−置換−γ−グルタミン酸
   アミドを得、 【化２】 得られた式２を有するＮ−置換−γ−グルタミン酸アミ
   ドの置換基を離脱せしめること、を特徴とする下記化３
   に示される式３を有するγ−グルタミン酸アミド類の製
   造方法。 【化３】 （但し式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｍは、それぞれ、次のものを表
   わす。 Ｒ₁：アルキル基又はアルアルキル基； Ｒ₂：アルキル基又はアルアルキル基； Ｍ：水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、又は有機
   アミン。）
2. 【請求項２】 Ｒ₁：炭素数が２から５の直鎖若しくは
   分枝のアルキル基、又はベンジル基；Ｒ₂：炭素数が２
   から５の直鎖もしくは分枝のアルキル基、又はベンジル
   基；Ｍ：水素又はジサイクロヘキシルアミンであること
   を特徴とする請求項１に記載の製造法。