JPH1112171A - 消化器疾患治療薬 - Google Patents

消化器疾患治療薬

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JPH1112171A
JPH1112171A JP9162725A JP16272597A JPH1112171A JP H1112171 A JPH1112171 A JP H1112171A JP 9162725 A JP9162725 A JP 9162725A JP 16272597 A JP16272597 A JP 16272597A JP H1112171 A JPH1112171 A JP H1112171A
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JP
Japan
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benzodioxin
dihydro
propyl
carboxylic acid
amino
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Application number
JP9162725A
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English (en)
Inventor
Koichiro Hagiwara
幸一郎 萩原
Toshihiro Takahashi
敏博 高橋
Kohei Inomata
浩平 猪股
Norio Oshida
紀男 押田
Masahiro Ueno
正弘 上野
Setsuko Mino
節子 美濃
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Nisshin Seifun Group Inc
Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
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  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 選択的β３受容体作動作用を有し、消化器疾
患の治療あるいは症状を改善するのに有用な薬剤の提
供。 【解決手段】 本消化器疾患の治療薬は、一般式(Ｉ) 【化１】 〔式中、Ａはアリール基または（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアル
キル基を表し、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なり、水
素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリ
フルオロメチル基などを表し、または、Ｒ1とＲ2とは一
緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−を表し、Ｒ3は、水素原子また
は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ4は、水素原子、
またはＣＯ2Ｒ5を表し、Ｒ5は、水素原子または（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘは、一般式(II)または(III) 【化２】 （式中、ｎは１または２を表す）を有する２価の基を表
す。〕で表される１,４ベンゾジオキシン誘導体ならび
にその薬理学的に許容される付加塩を有効成分として含
有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】消化管の
運動機能は、交感神経系ならびに副交感神経系に支配さ
れている。前者はアドレナリン作動神経が、後者はコリ
ン作動神経が重要な働きをしており、概してアドレナリ
ン作動神経は消化管運動を抑制的に調節し、コリン作動
神経は消化管運動を促進的に調節していると考えられ
る。アドレナリン受容体は、その機能からα１、α２、
β１、β２に分類されている。近年、β受容体に上述し
た２つのサブタイプとは異なるβ３受容体が単離され
（Emorine, L. et al.Science, 245,1118〜1121, 198
9）、消化管平滑筋に存在するβ３受容体は、消化管の
運動に重要な働きをしていることが明かとなってきた
（DePonti, F. et al., Pharmacol. Ther., 69, 59〜7
8, 1996）。すなわち、β３受容体作動薬は消化管平滑
筋を弛緩させ、消化管運動を抑制する。従って、選択的
β３受容体作動薬は、消化管運動の亢進に起因する消化
器疾患の治療薬として有用である。
【０００２】消化管の運動亢進に起因する消化器症状と
しては、悪心、嘔吐、胸痛、胃痛、腹痛、下痢などがあ
げられ、これらの症状を呈する消化器疾患として、食道
アカラシア、胃炎、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、感染性腸
炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、大腸
憩室症、ホルモン産生性腫瘍、単純性下痢などがあげら
れる。従って、選択的にβ３受容体に作動するβ３受容
体作動薬は、これらの疾病を治療あるいは症状を改善す
る有用な薬剤となりうる。
【０００３】これまでに知られているβ３受容体作動薬
としては以下のようなものがある。一つはアインワース
らにより特開昭５６−５４４４号において下記式(IV)を
有する化合物（BRL37344）およびそのカルボン酸メチル
エステル（BRL35135）またはその医薬品として適当なそ
の塩が開示されている。これらの化合物は、抗肥満活
性、抗糖尿病活性を有する。また、ＢＲＬ３５１３５は
ラットにおける脂肪分解活性（β３作動活性）を有する
（Nature, 309, 163, 1984）。一方、ブルームらは特開
平５−３２０１５３号において下記式(Ｖ)（式中、Ｒは
カルボキシ、アルコキシカルボニルあるいはそれらの塩
を表す）を有する化合物（CL316243）を開示している。
エプステインらは特開平７−２８３１号において下記式
(VI)（式中、Ｒはカルボキシ、アルコキシカルボニルあ
るいはそれらの塩を表す）を有する化合物を開示してい
る。
【０００４】
【化４】
【０００５】近年、消化管運動異常を伴う疾病を有する
患者は増加しており、β３受容体作動薬はこれらの疾病
の治療に有効であることが推測されることから、新規な
構造を有し選択的で強いβ３作動活性を有する化合物の
開発が望まれている。
【０００６】
【問題を解決するための手段】発明者らは、より強力で
選択的なβ３受容体作動薬の解明のために鋭意研究した
結果、次に述べる一般式(Ｉ)で表される化合物が強いβ
３受容体活性を有する新たな知見を得、そしてラットの
腸管を用いて、これらの化合物の消化管運動に対する作
用を検討した結果、これらが強力な腸管運動の抑制作用
を有していることを見出し、本発明を完成させたのであ
る。
【０００７】すなわち、本発明は、次の一般式(Ｉ)
【化５】 〔式中、Ａはアリール基または（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアル
キル基を表し、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なり、水
素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリ
フルオロメチル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アリー
ル基、アリールオキシ基またはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルオキシ基（ここでアリール基、アリールオキシ基
またはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ基は、場合
により１または２個のハロゲン原子で置換されていても
よい）を表し、または、Ｒ1とＲ2とは一緒になって−Ｏ
ＣＨ2Ｏ−を表し、Ｒ3は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基を表し、Ｒ4は、水素原子、またはＣＯ2Ｒ5
を表し、Ｒ5は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基を表し、Ｘは、次の一般式(II)または(III)
【化６】 （式中、ｎは１または２を表し、＊を付された炭素原子
は不斉炭素原子である）を有する２価の基を表す〕で示
される１,４ベンゾジオキシン誘導体ならびにその薬理
学的に許容される付加塩を有効成分として含有する消化
器疾患の治療薬に関する。
【０００８】本発明はより具体的には、次の一般式
（I′）
【化７】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なり、水素原
子、ハロゲン原子、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
し、Ｒ3は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を
表し、Ｒ4は、水素原子、またはＣＯ2Ｒ5を表し、Ｒ
5は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
す。〕で示される１,４ベンゾジオキシン誘導体ならび
にその薬理学的に許容される付加塩を有効成分として含
有する消化器疾患の治療薬に関する。
【０００９】そして本発明の治療薬は、消化管運動機能
調整異常を伴う消化器疾患の治療に用いられるものであ
って、これらの消化管運動機能調整異常を伴う消化器疾
患としては、食道アカラシア、胃炎、胆嚢炎、膵炎、腹
膜炎、感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性
腸症候群、大腸憩室症、ホルモン産生性腫瘍、単純性下
痢などが挙げられ、したがって本発明の治療薬はこれら
の消化器疾患の治療薬に関するものである。
【００１０】本発明の上記一般式(Ｉ)中において、Ａで
示されるアリール基としては、フェニル、ナフチル基等
が挙げられ、（Ｃ 3〜Ｃ8）シクロアルキル基としては、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙
げられ、Ｒ1およびＲ2で示されるハロゲン原子として
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基としては、直鎖または分岐鎖状のメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル基等が挙げられ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
コキシ基としては、直鎖または分岐鎖状のメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキ
シ、ヘキソシキ、イソヘキソシキ基などが挙げられ、ア
リール基としては、フェニル、ナフチル基等が挙げら
れ、アリールオキシ基としては、フェノキシ、ナフトキ
シ基等が挙げられ、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキ
シ基としてはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェ
ニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げら
れ、Ｒ3で示される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基としては、
直鎖または分岐鎖状のメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基等が挙
げられ、Ｒ5で示される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基として
は、直鎖または分岐鎖状のメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基等
が挙げられる。
【００１１】本発明の１,４−ベンゾジオキシン誘導体
は置換基の種類に応じて塩基性の化合物である場合およ
び酸性の化合物である場合の両方がありうるが、いずれ
の場合にもこれらを薬理学的に許容される塩に変換して
用いることが可能であり、そして塩基性の化合物である
場合、酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マロン
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、メシル酸塩などの有機酸塩が
挙げられ、また酸性の化合物の場合、塩基付加塩とし
て、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、バリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム
塩、ルビジウム塩、セシウム塩などが挙げられる。
【００１２】本発明の特に好ましい化合物には次の１,
４−ベンゾジオキシン誘導体がある： 化合物１：６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メ
トキシフェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−２,３−
ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
メチルエステル、 化合物２：６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（３−ト
リル）エチル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−
１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テル、 化合物３：６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−フ
ルオロフェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−２,３−
ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
メチルエステル、 化合物４：６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−イ
ソプロピルフェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−２,
３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸メチルエステル、 化合物５：６−〔２−（２−ヒドロキシ−２−ピペロニ
ルエチル）アミノ〕プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル、 化合物６：６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）エチル〕アミノ｝プロピル
−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸メチルエステル、 化合物７：７−〔２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル
エチル）アミノ〕プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル、 化合物８：６−｛２−〔２−（３−ベンジルオキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル−
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルエステル、 化合物９：６−｛２−〔２−（４−ビフェニル）−２−
ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒド
ロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル
エステル、 化合物１０：６−｛２−｛２−〔３−（４−クロロフェ
ノキシ）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル｝アミノ｝
プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸メチルエステル、
【００１３】化合物１１：６−〔２−（３−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピル−２,３−
ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
メチルエステル、 化合物１２：（２′Ｒ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
ノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルエステル、 化合物１３：（２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
ノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルエステル、 化合物１４：（２′Ｒ,２″Ｓ）−６−｛２−〔２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
ノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルエステル、 化合物１５：（２′Ｓ,２″Ｓ）−６−｛２−〔２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
ノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルエステル、 化合物１６：（２′Ｒ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチル〕アミノ｝プロピル−
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸エチルエステル、 化合物１７：（２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチル〕アミノ｝プロピル−
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸エチルエステル、 化合物１８：（２′Ｒ,２″Ｓ）−６−｛２−〔２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチル〕アミノ｝プロピル−
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸エチルエステル、 化合物１９：（２′Ｓ,２″Ｓ）−６−｛２−〔２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチル〕アミノ｝プロピル−
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸エチルエステル、 化合物２０：（２Ｒ,２′Ｒ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ア
ミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸エチルエステル、
【００１４】化合物２１：（２Ｓ,２′Ｒ,２″Ｒ）−６
−｛２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエステル、 化合物２２：（２Ｒ,２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ア
ミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸エチルエステル、 化合物２３：（２Ｓ,２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ア
ミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸エチルエステル、 化合物２４：（２Ｒ,２′Ｒ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ア
ミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸、 化合物２５：（２Ｓ,２′Ｒ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ア
ミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸、 化合物２６：（２Ｒ,２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ア
ミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸、および 化合物２７：（２Ｓ,２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ア
ミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸。
【００１５】本発明の消化器疾患治療薬の有効成分であ
る、上記一般式(Ｉ)で示される化合物はＷＯ９６／３５
６８５に開示されて公知であり、またこのＷＯ９６／３
５６８５に開示された種々の慣用方法で製造することが
できる。
【００１６】本発明を患者に投与する剤型としては、錠
剤、シロップ、カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、坐
剤、注射剤、注腸剤などが挙げられる。これらの製剤
は、常法にしたがって調製される。
【００１７】錠剤または顆粒剤の場合には周知の方法で
コーティングしてもよい。また、錠剤あるいはカプセル
剤等の場合には、結合剤としてたとえばトラガント、ア
ラビアゴム、コーンスターチ、セルロース、メチルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、シュクロース、デンプンまたはゼラチンな
ど、賦形剤としてたとえばシュクロース、マンニット、
ソルビット、ラクトース、グルコース、セルロース、炭
酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムなど、崩壊剤と
してたとえばコーンスターチ、デンプン、カルボキシメ
チルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウムまたはアルギン酸など、甘味剤
としてたとえばショ糖、乳糖またはサッカリンなどを含
有することができる。
【００１８】注射剤の場合には、必要に応じて等張剤に
溶解してもよく、安定化剤としてたとえばクエン酸、ク
エン酸ナトリウムまたは酢酸など、保存剤としてたとえ
ば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパ
ラベンまたはプロピルパラベンなどを添加してもよくま
たｐＨ調節剤や緩衝液を添加してもよい。
【００１９】これらの製剤には、本発明化合物を０.０
１mg〜１００mgあるいは０.００１％以上、好ましくは
０.０１％〜８０％含有することができる。また、これ
らの製剤に他の有効成分を含有することも可能である。
【００２０】本発明化合物の投与方法は、経口投与、非
経口投与例えば静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹
腔内投与ならびに直腸内投与などがあげられる。投与方
法ならびに投与量は、疾患、症状、年齢などにより異な
るが、通常成人１日当たり０.００１mgから１００mgを
投与する。
【００２１】本発明の化合物を有効成分とする医薬製剤
の具体例を下記に示すが、本発明はこれらの製剤例に限
定されるものではない。
【００２２】 製剤例１ 錠剤（１錠） 化合物２４ １ｍｇ 乳糖 適量 カルボキシメチルセルロース １５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 合 計 １００ｍｇ 各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。 これをロー
タリー式打錠機で直径６mm、重量１００mgの錠剤に成型
した。
【００２３】 製剤例２ 顆粒剤（１分包） 化合物２ ５ｍｇ 乳糖 適量 トウモロコシデンプン ４０ｍｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ３０ｍｇ エタノール １０ｍｇ 合 計 ２５０ｍｇ 各成分を均一に練合し、押出造粒法で造粒し、篩で整粒
し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥する。乾燥上がり顆粒
を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍにふるい分けたものを
顆粒剤とした。１分包量を２５０mgとした。
【００２４】 製剤例３ シロップ剤 化合物１２ ２５０ ｍｇ パラオキシ安息香酸エチル １.５ｍｇ パラオキシ安息香酸メチル １ ｍｇ 白糖 適量 人工香料 適量 グリセリン ２００ ｍｇ ９６％エタノール １ ｍｌ 蒸留水 全量を１００ｍｌとする量 化合物２、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息
香酸メチルおよび白糖を温水５０mlに溶解し、冷却後グ
リセリンおよびエタノールに溶解した人工香料の溶液を
加えた。つぎにこの混合液に水を加えて全量を１００ml
にした。
【００２５】 製剤例４ 坐剤 化合物２０ １ｇ ウィテプゾール Ｈ−１５ ４７ｇ 二酸化ケイ素 ２ｇ 合 計 ５０ｇ 各成分を加熱しながら混合して十分練合し、えられたペ
ースト状物を坐剤型中に注加し、冷却して坐剤を製造し
た。
【００２６】 製剤例５ 注腸剤 化合物２２ ２０ｇ 水酸化ナトリウム 適量 ＥＤＴＡナトリウム ６０ｇ 蒸留水 全量を２００リットルとする量 各成分を混合して均一な水溶液を得た。この水溶液は注
腸剤として用いられた。
【００２７】次に本発明化合物の消化管運動に対する作
用について、ラットから摘出した結腸を用いて、各々の
化合物の自発運動抑制率を検討した。
【００２８】ラット摘出結腸自動運動に対する作用 Wistar系雄性ラット（体重200〜300ｇ）より近位結腸を
摘出し、約２cmの標本を作成して、３７℃のKrebs-Hens
elite溶液で満たしたマグヌス管に１ｇの張力をかけて
懸垂した。なお、実験中のマグヌス管には９５％ Ｏ2〜
５％ ＣＯ2を通気した。自発収縮が安定した後、試験化
合物を添加して、自発収縮の振幅の変化を測定した。試
験化合物添加前の収縮幅(Ａ)と添加後の収縮幅(Ｂ)か
ら、以下の式にしたがって、自発運動抑制率を算出し
た。さらに、試験化合物の各濃度での抑制率から、５０
％抑制濃度（ＩＣ５０）を算出した。 抑制率＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００ 結果を次の表１に示す。
【００２９】
【表１】 表 １ 試験化合物 ＩＣ５０（ｎＭ） Isoproterenolol ９.６３ 化合物２ ５.１７ 化合物１２ ０.７６ 化合物１３ ４.２４ 化合物１６ ２.８５ 化合物２０ ０.６８ 化合物２１ ８.８８ 化合物２２ ０.８１ 化合物２４ １.２５ 化合物２６ ３.５４
【００３０】
【発明の効果】本発明の化合物は、ラット結腸の自発運
動を抑制し、消化管運動を抑制することが確認された。
さらに、その作用は、代表的なβ受容体作動薬であるイ
ソプロテレノロールより強く、本発明化合物が極めて強
い消化管運動抑制作用を有することが明かとなった。さ
らに、化合物２４での消化管運動抑制作用は、β３受容
体拮抗薬ＳＲ５９２３０Ａ（DePonti, F. et al.,Br.
J. Pharmacol., 117, 1374, 1996）により完全に抑制さ
れ、β１／β２受容体拮抗薬ナドロール（Heel,R.C.et
al.,Drugs, 20,1〜23, 1980) により全く抑制されなか
ったことから、本発明化合物が極めてβ３受容体に選択
的な化合物であることが明かとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 押田 紀男 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 上野 正弘 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 美濃 節子 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社創薬研究所内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(Ｉ) 【化１】 〔式中、Ａはアリール基または（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアル
    キル基を表し、 Ｒ1およびＲ2は、同一または異なり、水素原子、ハロゲ
    ン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル
    基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アリール基、アリール
    オキシ基またはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ基
    （ここでアリール基、アリールオキシ基またはアリール
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ基は、場合により１または
    ２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
    または、Ｒ1とＲ2とは一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−を表
    し、 Ｒ3は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
    し、 Ｒ4は、水素原子、またはＣＯ2Ｒ5を表し、 Ｒ5は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
    し、 Ｘは、一般式(II)または(III) 【化２】 （式中、ｎは１または２を表し、＊を付された炭素原子
    は不斉炭素原子である）を有する２価の基を表す。〕で
    表される１,４−ベンゾジオキシン誘導体またはその薬
    理学的に許容される付加塩を有効成分として含有する消
    化器疾患の治療薬。
  2. 【請求項２】 １,４−ベンゾジオキシン誘導体が、一
    般式（I′) 【化３】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なり、水素原
    子、ハロゲン原子、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
    し、 Ｒ3は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
    し、 Ｒ4は、水素原子、またはＣＯ2Ｒ5を表し、 Ｒ5は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
    す。〕で表される請求項１記載の消化器疾患の治療薬。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が共に水素原子であるか、
    またはその一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子
    である請求項２記載の消化器疾患治療薬。
  4. 【請求項４】 消化器疾患が、消化管運動機能調整異常
    を伴う消化器疾患である請求項１ないし３記載の消化器
    疾患治療剤。
  5. 【請求項５】 消化管運動機能調整異常を伴う消化器疾
    患が、食道アカラシア、胃炎、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、
    感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候
    群、大腸憩室症、ホルモン産生性腫瘍、単純性下痢であ
    る請求項４記載の消化器疾患治療薬。
  6. 【請求項６】 有効成分が次の群の化合物：６−｛２−
    〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチ
    ル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン
    ゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル、 ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリル）エチ
    ル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン
    ゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル、 ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェ
    ニル）エチル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−
    １,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
    テル、 ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピル
    フェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒド
    ロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル
    エステル、 ６−〔２−（２−ヒドロキシ−２−ピペロニルエチル）
    アミノ〕プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジ
    オキシン−２−カルボン酸メチルエステル、 ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−２,３−
    ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
    メチルエステル、 ７−〔２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ア
    ミノ〕プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
    キシン−２−カルボン酸メチルエステル、 ６−｛２−〔２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２
    −ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒ
    ドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチ
    ルエステル、 ６−｛２−〔２−（４−ビフェニル）−２−ヒドロキシ
    エチル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−
    ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル、 ６−｛２−｛２−〔３−（４−クロロフェノキシ）フェ
    ニル〕−２−ヒドロキシエチル｝アミノ｝プロピル−
    ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カル
    ボン酸メチルエステル、 ６−〔２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）
    アミノ〕プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジ
    オキシン−２−カルボン酸メチルエステル、 （２′Ｒ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−（３−クロロフ
    ェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル−
    ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カル
    ボン酸エチルエステル、 （２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−（３−クロロフ
    ェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル−
    ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カル
    ボン酸エチルエステル、 （２′Ｒ,２″Ｓ）−６−｛２−〔２−（３−クロロフ
    ェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル−
    ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カル
    ボン酸エチルエステル、 （２′Ｓ,２″Ｓ）−６−｛２−〔２−（３−クロロフ
    ェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル−
    ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カル
    ボン酸エチルエステル、 （２′Ｒ，２″Ｒ）−６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２
    −フェニルエチル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒド
    ロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル
    エステル、 （２′Ｓ，２″Ｒ）−６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２
    −フェニルエチル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒド
    ロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル
    エステル、 （２′Ｒ,２″Ｓ）−６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２
    −フェニルエチル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒド
    ロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル
    エステル、 （２′Ｓ,２″Ｓ）−６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２
    −フェニルエチル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒド
    ロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル
    エステル、 （２Ｒ,２′Ｒ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−（３−クロ
    ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピ
    ル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
    カルボン酸エチルエステル、 （２Ｓ,２′Ｒ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−（３−クロ
    ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピ
    ル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
    カルボン酸エチルエステル、 （２Ｒ,２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−（３−クロ
    ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピ
    ル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
    カルボン酸エチルエステル、 （２Ｓ,２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−（３−クロ
    ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピ
    ル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
    カルボン酸エチルエステル、 （２Ｒ,２′Ｒ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−（３−クロ
    ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピ
    ル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
    カルボン酸、 （２Ｓ,２′Ｒ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−（３−クロ
    ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピ
    ル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
    カルボン酸、 （２Ｒ,２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−（３−クロ
    ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピ
    ル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
    カルボン酸、および（２Ｓ,２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２
    −〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
    ル〕アミノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン
    ゾジオキシン−２−カルボン酸から選択される請求項１
    ないし５記載の消化器疾患治療薬。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653333B2 (en) 2000-01-31 2003-11-25 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Remedies or preventives for digestive diseases containing diaminotrifluoromethylpyridine derivatives
WO2004070045A1 (ja) * 2003-02-10 2004-08-19 Nisshin Pharma Inc. 光学活性な６－ホルミル－１,４－ベンゾジオキシン－２－カルボン酸誘導体の製造方法
WO2004047838A3 (de) * 2002-11-27 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Int Pharmazeutische zusammensetzung aus beta-3-adrenozeptor-agonisten und antimuskarinika
WO2005077355A1 (ja) * 2004-02-12 2005-08-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物
WO2007083640A1 (ja) * 2006-01-18 2007-07-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿及び尿失禁の予防又は治療剤
WO2007139062A1 (ja) * 2006-05-30 2007-12-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 肥満治療剤並びに肥満の治療及び予防方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653333B2 (en) 2000-01-31 2003-11-25 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Remedies or preventives for digestive diseases containing diaminotrifluoromethylpyridine derivatives
WO2004047838A3 (de) * 2002-11-27 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Int Pharmazeutische zusammensetzung aus beta-3-adrenozeptor-agonisten und antimuskarinika
WO2004070045A1 (ja) * 2003-02-10 2004-08-19 Nisshin Pharma Inc. 光学活性な６－ホルミル－１,４－ベンゾジオキシン－２－カルボン酸誘導体の製造方法
WO2005077355A1 (ja) * 2004-02-12 2005-08-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物
JP4843313B2 (ja) * 2004-02-12 2011-12-21 キッセイ薬品工業株式会社 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物
WO2007083640A1 (ja) * 2006-01-18 2007-07-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿及び尿失禁の予防又は治療剤
WO2007139062A1 (ja) * 2006-05-30 2007-12-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 肥満治療剤並びに肥満の治療及び予防方法

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