JPH11124331A - 抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患の予防および
治療剤として有用な抗炎症剤を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
−ＮＲ³−（ただしＲ³は置換されていてもよいアルキル
基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、
１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素
数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子また
は硫黄原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基をそれぞ
れ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していても
よく、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していてもよ
い。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互
いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表され
る化合物またはその塩を含有してなり、ＴＮＦ−α抑制
効果を介して作用する抗炎症剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＴＮＦ（腫瘍壊死
因子）−αが関与する炎症性疾患の予防および治療剤と
して有用な抗炎症剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＴＮＦ−αとチアゾリジン誘導体との関
係について、例えば下記１）〜４）の文献が知られてい
る。 １）特開平７−２８５８６４には、チアゾリジン誘導体
がＴＮＦの産生および応答反応を抑制することが記載さ
れている。 ２）最新医学，５２巻，６号，９５−１０２頁には、チ
アゾリジン誘導体がＴＮＦαの発現を低下させ、ＴＮＦ
αによるインスリン抵抗性を改善することが記載されて
いる。 ３）エンドクリノロジー（Endocrinology），１３４
巻，１号，２６４−２７０頁，１９９４年には、糖尿病
動物をインスリン感受性増強剤ピオグリタゾンで治療す
ることにより、ＴＮＦαおよびその受容体のｍＲＮＡの
過剰発現が少なくとも部分的に正常化されることが記載
されている。 ４）エンドクリノロジー（Endocrinology），１３６
巻，４号，１４７４−１４８１頁，１９９５年には、イ
ンスリン感受性増強剤が、ＴＮＦαの抑制効果に拮抗す
ることによって抗糖尿病活性をもたらすことが記載され
ている。

【０００３】一方、炎症性疾患とチアゾリジン誘導体と
の関係について、例えば下記５）〜６）の文献が知られ
ている。 ５）ＷＯ９６／３４９４３には、サイトカインが媒介す
る自己免疫性，炎症性，またはアテローム性動脈硬化性
疾患を、ヒト １２−リポキシゲナーゼ インヒビター
で治療する方法が記載され、該ヒト １２−リポキシゲ
ナーゼ インヒビターとして、ピオグリタゾン、すなわ
ち５−〔４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エト
キシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオンの例示
がある。 ６）ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リー（The Journal ofBiological Chemistry），２７１
巻，２３号，１３５１５−１３５２２頁、１９９６年に
は、１−（３−アリル−４−オキソチアゾリジン−２−
イリデン）−４−メチルチオセミカルバゾンなどのチア
ゾリジンジオン関連化合物が抗関節炎活性を有すること
が記載されている。しかしながら、上記文献のいずれ
も、チアゾリジン誘導体がＴＮＦ−αが関与する炎症性
疾患の予防および治療剤として有用であることを記載す
るものではない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】炎症反応は、生体に刺
激が加わった時に起こる急性および慢性の様々な反応を
含んでいる。このような反応の中には、異物排除を目的
とした生体にとって有利な反応もあるが、生体組織の破
壊をもたらすような不利な反応もある。従来、炎症の治
療は、ステロイドや非ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制
剤等によって行われているが、これらの薬剤には、炎症
時における不利な反応だけでなく、有利な反応をも抑制
するという問題点がある。よって、生体にとって不利な
反応のみを抑制する薬剤が求められている。また、炎症
においては、種々のサイトカインが産生され、炎症反応
を調節していると考えられているが、その中の一つであ
るＴＮＦ−αは、炎症の拡大、遷延に重要な役割を果た
していると考えられている。例えば、炎症性疾患である
慢性関節リウマチにおいては、ＴＮＦ−αの産生が亢進
し、これが関節組織の破壊をもたらすと考えられてい
る。以上のことから、ＴＮＦ−αが関与する炎症反応を
特異的に抑制する薬剤は、副作用の少ない抗炎症剤とし
て期待され、このような薬剤の開発が求められている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、 （１）一般式

【化３】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
−ＮＲ³−（ただしＲ³は置換されていてもよいアルキル
基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、
１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素
数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子また
は硫黄原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基をそれぞ
れ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していても
よく、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していてもよ
い。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互
いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表され
る化合物またはその塩を含有してなり、ＴＮＦ−α抑制
効果を介して作用する抗炎症剤； （２）Ｒで示される複素環基が、環構成原子として炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ば
れるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環
式複素環基または縮合複素環基である上記（１）記載の
抗炎症剤； （３）Ｒが置換されていてもよい複素環基である上記
（１）記載の抗炎症剤； （４）複素環基が、ピリジル、オキサゾリルまたはチア
ゾリル基である上記（３）記載の抗炎症剤； （５）部分構造式

【化４】 である上記（１）記載の抗炎症剤； （６）ＸがＣＨである上記（１）記載の抗炎症剤； （７）Ｒ¹が水素原子である上記（１）記載の抗炎症
剤； （８）ＬおよびＭが水素原子である上記（１）記載の抗
炎症剤； （９）化合物が５−［４−［２−（５−エチル−２−ピ
リジル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジン
ジオンである上記（１）記載の抗炎症剤；および （１０）化合物が（Ｒ）−（＋）−５−［３−［４−
［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル
メトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２，
４−オキサゾリジンジオンである上記（１）記載の抗炎
症剤に関する。

【０００６】Ｒで示される置換されていてもよい炭化水
素基における炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、
脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭化水素基、芳香脂
肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。これ
らの炭化水素基における炭素数は、好ましくは１〜１４
である。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜８の脂
肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数
１〜８の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基等）；
例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１
−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル
−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、
３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブ
テニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,４−ヘ
キサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−
オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−
ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１
−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素
基（例、アルケニル基、アルカジエニル基、アルキニル
基、アルカジイニル基等）が挙げられる。脂環族炭化水
素基としては、炭素数３〜７の脂環族炭化水素基が好ま
しい。該脂環族炭化水素基としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化
水素基（例、シクロアルキル基等）および１−シクロペ
ンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニ
ル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３
−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シク
ロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロ
ヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水
素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル
基等）が挙げられる。

【０００７】脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上記
脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの
（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル
−アルキル基等）のが挙げられ、なかでも炭素数４〜９
の脂環族−脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環族−脂
肪族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シク
ロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−
シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−
シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチ
ル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、
シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙
げられる。芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７〜
１３の芳香脂肪族炭化水素基（例、アラルキル基、アリ
ール−アルケニル基等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化
水素基としては、例えばベンジル、フェネチル、１−フ
ェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプ
ロピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェ
ニルアルキル；α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチ
ル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素
数１１〜１３のナフチルアルキル；スチリル、４−フェ
ニル−１，３−ブタジエニルなど炭素数８〜１０のフェ
ニルアルケニル；２−（２−ナフチル）ビニルなど炭素
数１２〜１３のナフチルアルケニルなどが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１４の芳香族炭
化水素基（例、アリール基等）が好ましい。該芳香族炭
化水素基としては、例えばフェニル、ナフチル（α−ナ
フチル，β−ナフチル）などが挙げられる。

【０００８】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されて
いてもよい複素環基における複素環基としては、環構成
原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する
５〜７員の単環式複素環基または縮合複素環基が挙げら
れる。縮合複素環としては、例えばこのような５〜７員
の単環式複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員
環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環との
縮合環が挙げられる。複素環基の具体例としては、例え
ば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピ
リミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６
−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニ
ル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２
−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリ
ル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾ
リル、５−オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾール
−５−イル、１,２,４−トリアゾ−ル−３−イル、１,
２,３−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−ル−５−
イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド−ル−３
−イル、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、１Ｈ−ピロロ
〔２,３−ｂ〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,
３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５
−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｂ〕ピラジン−２−イル、ベンゾピラニル、３，４−ジ
ヒドロ−ベンゾピラン−２−イル等が挙げられる。複素
環基は、好ましくはピリジル、オキサゾリルまたはチア
ゾリル基である。

【０００９】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基
および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１〜５
個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい。
該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭
化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素
環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい
アミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基が挙
げられる。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５
の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアル
キル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、
１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,
３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペ
ンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のア
ルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、
１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１
−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例
としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチ
ニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２
−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−
ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘ
キシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。

【００１０】脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１
２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例
としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシク
ロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチ
ル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.
２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ
〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなど
が挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例として
は、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−
シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−
イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキ
セン−１−イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニ
ル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアル
カジエニル基、例えば２,４−シクロペンタジエン−１
−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５
−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。ア
リール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素
基を意味し、好適な例としては、炭素数６〜１４のアリ
ール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェ
ナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかで
もフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好まし
い。

【００１１】芳香族複素環基の好適な例としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、
フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チ
アジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−
トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニルなどの、環構成原子として炭素原子以
外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘ
テロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の芳香族単環
式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−
ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピ
ラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリ
ジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニ
ルなどの、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、
硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１な
いし５個含有する２環性または３環性芳香族縮合複素環
基などが挙げられる。

【００１２】非芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられ
る。ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好ま
しい。置換されていてもよいアミノ基としては、例えば
炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３
〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜１３のアシル
基（例、炭素数２〜１０のアルカノイル基、炭素数７〜
１３のアリールカルボニル基等）または炭素数６〜１２
のアリール基等でモノまたはジ置換されていてもよいア
ミノ基（−ＮＨ₂基）が挙げられる。置換されたアミノ
基としては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリ
ルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等が挙げられる。
置換されていてもよいアシル基におけるアシル基として
は、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの
他例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０
のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、
炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１２
のアリール基または芳香族複素環基（例、チエニル，フ
リル，ピリジルなど）とカルボニル基とが結合した基な
どが挙げられる。アシル基の好適な例としては、例えば
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、
シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニ
ル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シク
ロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイルなど
が挙げられる。置換されたアシル基における置換基とし
ては、例えば炭素数１〜３のアルキル、例えば炭素数１
〜３のアルコキシ基、ハロゲン（例、塩素，フッ素，臭
素など）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられ
る。

【００１３】置換されていてもよいヒドロキシ基におい
て、置換されたヒドロキシ基としては、例えばアルコキ
シ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシ
ルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。アルコ
キシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキ
シ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、
t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオ
キシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アルケニ
ルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアル
ケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、クロ
チルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオ
キシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキ
セニルメトキシ等が挙げられる。アラルキルオキシ基の
好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ
基、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、ベン
ジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１３の
アシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアル
カノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）等が
挙げられる。アリールオキシ基の好適な例としては、炭
素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、
ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリールオキシ基
は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、このよ
うな置換基としては、例えばハロゲン（例、塩素，フッ
素，臭素など）等が挙げられる。置換されたアリールオ
キシ基としては、例えば４−クロロフェノキシ等が挙げ
られる。

【００１４】置換されていてもよいチオール基におい
て、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチ
オ基、シクロアルキルチオ基、アラルキルチオ基、アシ
ルチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基の好適な例
としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、
t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネ
オペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニル
チオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ基の好適な例
としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例
えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘ
キシルチオ等が挙げられる。アラルキルチオ基の好適な
例としては、炭素数７〜１０のアラルキルチオ基、例え
ばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、
フェネチルチオなど）等が挙げられる。アシルチオ基の
好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルチオ基、さ
らに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルチオ基
（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチ
オ、イソブチリルチオなど）等が挙げられる。

【００１５】エステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等
が挙げられる。アルコキシカルボニル基の好適な例とし
ては、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニル，ブトキシカルボニル等が挙げられる。アラ
ルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数
８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベン
ジルオキシカルボニル等が挙げられる。アリールオキシ
カルボニル基の好適な例としては、炭素数７〜１５のア
リールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニ
ル，ｐ−トリルオキシカルボニル等が挙げられる。Ｒで
示される炭化水素基および複素環基における置換基は、
好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、芳香族複素環
基、炭素数６〜１４のアリール基であり、さらに好まし
くはＣ_1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニル，ナ
フチルである。

【００１６】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基
および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素
基，アリール基，芳香族複素環基または非芳香族複素環
基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以
上、好ましくは１〜３個有していてもよく、このような
置換基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル
基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４
のアリール基（例、フェニル，ナフチルなど）、芳香族
複素環基（例、チエニル，フリル，ピリジル，オキサゾ
リル，チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テト
ラヒドロフリル，モルホリノ，チオモルホリノ，ピペリ
ジノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、炭素数７〜９の
アラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）アルキル
アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ基、炭
素数２〜８のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ，プ
ロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノなど）、アミジノ
基、炭素数２〜８のアシル基（例、炭素数２〜８のアル
カノイル基など）、カルバモイル基、Ｎ−モノ
（Ｃ_1-4）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_1-4）アルキルカルバモイル基、スルファモイル
基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）アルキルスルファモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アルキルスルファモイル基、カル
ボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、
ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２
〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアル
キルオキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭
素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキ
シ，ナフチルオキシなど）、メルカプト基、炭素数１〜
４のアルキルチオ基、炭素数７〜９のアラルキルチオ
基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチ
オ，ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド
基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられる。一般式
（Ｉ）中、Ｒは、好ましくは置換されていてもよい複素
環基である。Ｒは、さらに好ましくはＣ_1-3アルキル，
フリル，チエニル，フェニルおよびナフチルから選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジル，
オキサゾリルまたはチアゾリル基である。

【００１７】一般式（Ｉ）中、Ｙは、−ＣＯ−，−ＣＨ
（ＯＨ）−または−ＮＲ³−を示すが、−ＣＨ（ＯＨ）
−または−ＮＲ³−が好ましく、さらに好ましくは−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−である。ここにおいて、Ｒ³で示される置
換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基とし
ては、炭素数１〜４のアルキル基、例えばメチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，se
c.−ブチル，t.−ブチルなどが挙げられる。また、置換
基としては、例えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素），炭素数１〜４のアルコキシ基（例、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，イソブトキ
シ，sec.−ブトキシ，t.−ブトキシなど），ヒドロキシ
基，ニトロ基，炭素数１〜４のアシル基（例、ホルミ
ル，アセチル，プロピオニルなど）などが挙げられる。
Ｒ³は、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、特に好
ましくはメチルである。ｍは、０または１を示し、好ま
しくは０である。ｎは、０，１または２を示し、好まし
くは０または１である。Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、好
ましくはＣＨである。

【００１８】一般式（Ｉ）中、Ａは、結合手または炭素
数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭
化水素基は、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽
和、不飽和のいずれでもよい。その具体例としては、例
えば−ＣＨ₂−，−ＣＨ（ＣＨ₃）−，−（ＣＨ₂）₂−，
−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−，−（ＣＨ₂）₃−，−（ＣＨ₂）
₄−，−（ＣＨ₂）₅−，−（ＣＨ₂）₆−，−（ＣＨ₂）₇
−の飽和のもの、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−Ｃ（Ｃ
₂Ｈ₅）＝ＣＨ−，−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ₂−などの不飽和のものが挙げられる。Ａ
は、好ましくは結合手または炭素数１〜４の２価の脂肪
族炭化水素基であり、該脂肪族炭化水素基は、さらに飽
和であることが好ましい。Ａは、さらに好ましくは結合
手、−ＣＨ₂−または−（ＣＨ₂）₂−であり、特に好ま
しくは結合手または−（ＣＨ₂）₂−である。Ｒ¹で示さ
れるアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基、
例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec.−ブチル，t.−ブチルなどが挙げ
られる。Ｒ¹は、好ましくは水素原子である。

【００１９】一般式（Ｉ）中、部分構造式

【化５】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕である。ま
た、環Ｅは、置換可能な任意の位置に、さらに１ないし
４個の置換基を有していてもよい。このような置換基と
しては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ
基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，ニ
トロ基，および置換されていてもよいアミノ基が挙げら
れる。これらは、いずれもＲで示される炭化水素基およ
び複素環基の置換基として述べたものと同様のものが用
いられる。

【００２０】環Ｅ、すなわち部分構造式

【化６】 〔式中、Ｒ²は、水素原子，アルキル基，置換されてい
てもよいヒドロキシ基，ハロゲン原子，置換されていて
もよいアシル基，ニトロ基または置換されていてもよい
アミノ基を示す。〕である。Ｒ²で示されるアルキル
基，置換されていてもよいヒドロキシ基，ハロゲン原
子，置換されていてもよいアシル基，および置換されて
いてもよいアミノ基としては、いずれもＲで示される炭
化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同
様のものが挙げられる。Ｒ²は、好ましくは水素原子、
置換されていてもよいヒドロキシ基またはハロゲン原子
である。Ｒ²は、さらに好ましくは水素原子または置換
されていてもよいヒドロキシ基であり、特に好ましくは
水素原子または炭素数１〜４のアルコキシ基である。

【００２１】ＬおよびＭは、水素原子あるいは互いに結
合して結合手を示すが、好ましくは水素原子である。一
般式（Ｉ）において、ＬとＭが互いに結合して結合手を
形成する化合物：

【化７】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］には、アゾリ
ジンジオン環の５位の二重結合に関し、（Ｅ）−体およ
び（Ｚ）−体が存在する。

【００２２】また、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示
す化合物：

【化８】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］には、アゾリ
ジンジオン環の５位の不斉炭素による（Ｒ）−体および
（Ｓ）−体の光学異性体が存在し、該化合物は、これら
（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学活性体およびラセミ
体を含む。

【００２３】一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
例としては、例えば、ＲがＣ_1-3アルキル，フリル，チ
エニル，フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいピリジル，オキサゾリ
ルまたはチアゾリル基；Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−または−
ＮＲ³−（かつＲ³がメチル）；ｎが０または１；ＸがＣ
Ｈ；Ａが結合手または−（ＣＨ₂）₂−；Ｒ¹が水素原
子；環Ｅすなわち部分構造式

【化９】 かつＲ²が水素原子またはＣ_1-4アルコキシ基；Ｌおよび
Ｍが水素原子である化合物が挙げられる。

【００２４】一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
具体例としては、例えば １）５−〔４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エ
トキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン， ２）５−〔４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンジ
ル〕−２，４−チアゾリジンジオン， ３）（Ｒ）−（＋）−５−〔３−〔４−〔２−（２−フ
リル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリ
ジンジオン， ４）（Ｓ）−（−）−５−〔３−〔４−〔２−（２−フ
リル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリ
ジンジオン， ５）５−〔３−〔３−フルオロ−４−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プ
ロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン， ６）５−〔５−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ペ
ンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン， ７）５−〔３−〔３，５−ジメトキシ−４−〔２−
〔（Ｅ）−スチリル〕−４−オキサゾリルメトキシ〕フ
ェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン， ８）５−〔〔４−〔（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−
２，４−チアゾリジンジオン， ９）５−〔〔４−〔２−（メチル−２−ピリジルアミ
ノ）エトキシ〕フェニル〕メチル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオンなどが挙げられる（これらの化合物を、以
下、単に化合物No.１、化合物No.２などと略記すること
がある）。これらのうち、化合物No.１，３，８および
９が好ましく、特に化合物No.１および３が好ましい。

【００２５】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、薬理
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミ
ニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基
との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジ
アミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な
例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ
ール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸
性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。上記し
た塩の中でも、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩が最
も好ましい。

【００２６】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、例
えば特開昭５５−２２６３６（ＥＰ−Ａ−８２０３）、
特開昭６０−２０８９８０（ＥＰ−Ａ−１５５８４
５）、特開昭６１−２８６３７６（ＥＰ−Ａ−２０８４
２０）、特開昭６１−０８５３７２（ＥＰ−Ａ−１７７
３５３）、特開昭６１−２６７５８０（ＥＰ−Ａ−１９
３２５６）、特開平５−８６０５７（ＷＯ−Ａ−９２１
８５０１）、特開平７−８２２６９（ＥＰ−Ａ−６０５
２２８）、特開平７−１０１９４５（ＥＰ−Ａ−６１２
７４３）、ＥＰ−Ａ−６４３０５０およびＥＰ−Ａ−７
１０６５９（特開平９−１９４４６７）等に記載の方法
あるいはそれに準ずる方法により製造することができ
る。

【００２７】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以
下、単に本発明化合物と略記する）は、ＴＮＦ−α抑制
効果を介して作用する抗炎症剤として有用である。ま
た、本発明化合物の毒性は低い。ここで、ＴＮＦ−α抑
制効果は、生体組織（例、骨格筋、単球、マクロファー
ジ、好中球、繊維芽細胞、上皮細胞、アストロサイト
等）におけるＴＮＦ−α産生量の低下効果またはＴＮＦ
−α活性低下効果である。本発明の抗炎症剤は、哺乳動
物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、
ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、ＴＮＦ−αが関与
する炎症性疾患の予防および治療剤として用いられる。
ここで、ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患とは、ＴＮＦ
−αの存在により発症し、ＴＮＦ−α抑制効果を介して
治療されうる炎症性疾患である。このような炎症性疾患
としては、例えば糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、
神経障害、大血管障害等）、慢性関節リウマチ、変形性
脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術・外傷後の炎
症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺
炎等が挙げられる。

【００２８】本発明の抗炎症剤は、本発明化合物をその
まま用いてもよいが、通常本発明化合物と自体公知の薬
理学的に許容される担体などとを混合して得られる医薬
組成物として用いられる。ここにおいて、薬理学的に許
容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機
あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦
形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶
剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化
剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、
抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いるこ
ともできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、
白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、
軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロー
ス、白糖、Ｄ-マンニトール、トレハロース、デキスト
リン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙
げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ
る。

【００２９】溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油、トリカプリリンなどが挙
げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マン
ニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノー
ル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノ
ールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど
が挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばス
テアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸
グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウ
ム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無
痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール
などが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えば
パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢
酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例
としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げ
られる。

【００３０】上記医薬組成物は、製剤技術分野において
慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製
造することができる。また、医薬組成物の剤形として
は、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイク
ロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経
口剤；および注射剤、坐剤、ペレット、点滴剤等の非経
口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経
口的に安全に投与できる。本発明の抗炎症剤の投与量
は、投与対象、投与ルート、症状などによっても異なる
が、例えば成人の患者に対して経口投与する場合、有効
成分である本発明化合物を通常１回量として約０.１mg/
kg〜約３０mg/kg、好ましくは約２mg/kg〜約２０mg/kg
投与することが好ましく、この量を１日１〜３回投与す
るのが望ましい。

【００３１】

【発明の実施の形態】

【実施例】以下、実施例及び試験例により本発明を詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１ 化合物No.１の塩酸塩2479.5g（化合物No.１として2250
g）、乳糖13930.5gおよびカルボキシメチルセルロース
カルシウム（カルメロースカルシウム）540gを流動造粒
乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロ
キシプロピルセルロース450gを溶解した水溶液7500gを
スプレーして、造粒末を得た。得られる造粒末16820gを
カッターミル（昭和化学機械工作所製）を通し、整粒末
とした。得られる整粒末16530gとカルメロースカルシウ
ム513gおよびステアリン酸マグネシウム57gをタンブラ
ー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末と
し、この混合末16800gを打錠機（菊水製作所製）により
打錠し、１錠あたり化合物No.１を15mg含有する下記組
成の錠剤140,000錠を得た。

【００３２】実施例２ 実施例１と同様にして、１錠あたり化合物No.１を30mg
含有する下記組成の錠剤140,000錠を得た。

【００３３】実施例３ 実施例２と同様にして、１錠あたり化合物No.１を45mg
含有する下記組成の錠剤140,000錠を得た。

【００３４】試験例１（マウス血漿ＴＮＦ−α量低下作
用） 遺伝性肥満・糖尿病モデルであるKKA^yマウスを用いて、
血漿中のＴＮＦ−α量を測定し、本発明化合物のＴＮＦ
−α抑制効果を評価した。すなわち、遺伝性肥満・糖尿
病モデルであるKKA^yマウスの雄（10週齢）18匹を２群
（各９匹）に分け、一群（対照群）には市販の粉末飼料
（ＣＥ−２、日本クレア社製）を、他群（薬物投与群）
には化合物No.１の塩酸塩0.001％（w/w）を含有する上
記粉末飼料を自由に摂取させ、４日間飼育した。マウス
１匹当たりの平均薬物投与量は16mg／kg体重／日であっ
た。４日目にマウスを屠殺して、ヘパリン入りチューブ
に血液を採取した。採取した血液を遠心分離し、血漿中
のＴＮＦ−αを、ビオチン−ストレプトアビジン法に基
づく酵素免疫測定法によって定量した。すなわち、96穴
ポリスチレンマイクロタイタープレート〔ファルコン
（Falcon）社、米国〕の各ウェル（well）に、0.05Ｍト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ8.0）で希釈した抗ＴＮＦ−α
抗体ＩｇＧ〔ゲンザイム（Genzyme）社、米国〕溶液（1
00μg/ml）を５μlずつ加え、室温で２時間放置して、
抗ＴＮＦ−α抗体ＩｇＧを吸着させた。過剰の抗体溶液
を除去後、各ウェルを0.1Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
7.6）［0.4Ｍ塩化ナトリウム、0.1％（w/w）ウシ血清ア
ルブミン、0.1％（w/w）ウシ血清アルブミン、0.1％（w
/w）アジ化ナトリウム、１mＭ塩化マグネシウムを含
有］（以下、洗浄緩衝液と略記）で洗浄した。

【００３５】各ウェルに血漿あるいはＴＮＦ−αの標準
溶液〔セロテック（Serotec）社、英国〕10μlを加え
て、室温で2.5時間放置した。各ウェルを洗浄緩衝液で
洗浄後、洗浄緩衝液で希釈したビオチン化抗ＴＮＦ−α
抗体ＩｇＧ溶液（35ng/ml）を20μlずつ加え、４℃で１
晩放置した。各ウェルを洗浄緩衝液で洗浄後、洗浄緩衝
液で6,000倍希釈したβ−Ｄ−ガラクトシダーゼ標識ス
トレプトアビジン〔ベーリンガーマンハイム（Boehring
er Mannheim）GmbH社、ドイツ〕20μlを加え、室温で１
時間放置した。ついで、各ウェルを洗浄緩衝液で洗浄
後、固相に固定された免疫複合体のβ−Ｄ−ガラクトシ
ダーゼ活性を測定した。すなわち、各ウェルに基質〔60
ｍＭ ４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクト
シド、シグマ（Sigma）社、米国〕を30μlずつ加え、酵
素反応を開始した。室温で４時間反応後、0.1Ｍグリシ
ン−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ10.3）0.13mlを加え
て酵素反応を停止した。生成した４−メチルウンベリフ
ェロンの蛍光強度を、蛍光光度計〔サイト・フルオー
（Cyto Fluor）II、パーセプティブ・バイオシステムズ
（PerSeptive Biosystems）社、米国〕を用いて、励起
波長350nm，測定波長460nmで測定した。次に、得られる
蛍光強度から、別途作成したＴＮＦ−αの用量作用曲線
を用いてＴＮＦ−α量を算出した。結果を〔表１〕に示
す。

【表１】 血漿中のＴＮＦ−α量（pg/ml） 平均値±標準偏差；対照群に対する有意差（＊＊：ｐ＜0.01） 〔表１〕から明らかなように、本発明化合物は、マウス
血漿中のＴＮＦ−α量を有意に低下させた。

【００３６】試験例２（ラット血漿ＴＮＦ−α量低下作
用） 遺伝性肥満・糖尿病モデルであるウィスターファティー
（Wistar fatty）ラットを用いて、血漿中のＴＮＦ−α
量を測定し、本発明化合物のＴＮＦ−α抑制効果を評価
した。すなわち、遺伝性肥満・糖尿病モデルであるウィ
スターファティー（Wistar fatty）ラットの雄（16週
齢）に、化合物No.１の塩酸塩を３mg／kg体重／日の用
量で胃ゾンデにより強制経口投与した。薬物投与前、薬
物投与１，２，３および４日後に、ラット10匹ずつを屠
殺し、血液を採取した。また、正常群として、ウィスタ
ーリーン（Wistar lean）ラットの雄（16週齢）10匹
を、薬物投与せずに屠殺し、血液を採取した。採取した
血液を遠心分離し、血漿中のＴＮＦ−αを、試験例１と
同様にして定量した。結果を〔表２〕に示す。

【表２】 血漿中のＴＮＦ−α量（pg/ml） 平均値±標準偏差；対照群に対する有意差（＊：ｐ＜0.05） 〔表２〕から明らかなように、本発明化合物は、ラット
血漿中のＴＮＦ−α量を経時的に低下させた。

【００３７】試験例３（ラット骨格筋中ＴＮＦ−α量低
下作用） 遺伝性肥満・糖尿病モデルであるウィスターファティー
（Wistar fatty）ラットを用いて、骨格筋中のＴＮＦ−
α量を測定し、本発明化合物のＴＮＦ−α抑制効果を評
価した。すなわち、遺伝性肥満・糖尿病モデルであるウ
ィスターファティー（Wistar fatty）ラットの雄（16週
齢）に、化合物No.１の塩酸塩を試験例２と同様にして
投与した。薬物投与前、薬物投与１，２，３および４日
後に、ラット10匹ずつを屠殺し、骨格筋を採取した。ま
た、正常群として、ウィスターリーン（Wistar lean）
ラットの雄（16週齢）10匹を、薬物投与せずに屠殺し、
骨格筋を採取した。採取した骨格筋に、その湿重量の20
重量倍の0.1Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ7.6）［１Ｍ塩化
ナトリウム、２％（w/w）ウシ血清アルブミン、２mＭエ
チレンジアミンテトラ酢酸２ナトリウム塩（ＥＤＴ
Ａ）、アプロチニン（80トリプシン阻害ユニット／リッ
トル）および0.02％（w/w）アジ化ナトリウムを含有］
を加え、超音波処理後、15,000rpmで30分間遠心分離
し、上清を得た。得られる上清中のＴＮＦ−αを、試験
例１と同様にして定量した。結果を〔表３〕に示す。

【表３】 骨格筋中のＴＮＦ−α量（pg/g湿重量） 平均値±標準偏差；対照群に対する有意差（＊：ｐ＜0.05，＊＊：ｐ＜0.01） 〔表３〕から明らかなように、本発明化合物は、ラット
骨格筋中のＴＮＦ−α量を有意に、かつほぼ経時的に低
下させた。

【００３８】試験例４（好中球活性酸素生成低下作用） 本発明化合物のインビトロ（in vitro）における好中球
活性酸素生成低下効果を、細胞内過酸化物量を測定する
ことによって評価した。すなわち、ウィスター（Wista
r）ラットの雄（６週齢）より、ヘパリン加静脈採血
し、採取した血液に等容量の血球分離用３％（w/w）デ
キストラン水溶液を混合した。混合液を、30分静置後、
遠心分離して得られる沈渣を生理食塩水により懸濁し、
この懸濁液をファィコール−ハイパック（Ficoll-Hypaq
ue）液〔シグマ（sigma）社、米国〕に重層して遠心分
離した。得られる沈渣から、溶血操作により赤血球を除
去し、好中球を分離した。なお、溶血操作は次のように
して行った。すなわち、上記沈渣に氷冷した0.2％（w/
w）塩化ナトリウム水溶液４mlを加えてすばやく懸濁
し、20〜30秒静置して赤血球を破壊させた。ついで、得
られる懸濁液に氷冷した1.6％（w/w）塩化ナトリウム水
溶液４mlを加えて混和し、破壊前の赤血球と等張の混和
液を得た。該混和液を４℃，150×ｇで５分間遠心分離
し、上清を捨て、沈渣をＰＢＳ（phosphate buffer sal
ine）で洗浄した。このようにして得た好中球を、生理
食塩水で洗浄後、最小不可欠培地（minimum essential
medium）を加えることにより、好中球浮遊液を作製し
た。得られる好中球浮遊液を、１チューブあたりの好中
球数が106個となるように、チューブに分取した。つい
で、得られるチューブに、化合物No.１の塩酸塩または
化合物No.８を１μＭの濃度で添加し、１時間培養後、
蛍光色素［ＤＣＦＨ−ＤＡ（２',７'−ジクロロフルオ
レセイン二酢酸）］を添加し、ＦＡＣスキャン（ＦＡＣ
Ｓｃａｎ）（ベクトンデイッキントン社、米国）を用い
て蛍光強度を測定した。また、対照群として、薬物を添
加しない場合の蛍光強度を測定した。なお、対照群の蛍
光強度を100とした場合の薬物添加群の蛍光強度の相対
値を算出し、これを好中球由来の活性酸素による過酸化
物量とした。結果を〔表４〕に示す。

【００３９】

【表４】 蛍光強度および過酸化物量 〔表４〕から明らかなように、本発明化合物は、好中球
の活性酸素生成を抑制した。ＴＮＦ−αは、単球，マク
ロファージをはじめ、好中球，繊維芽細胞，上皮細胞，
アストロサイト等の種々の細胞から産生される。好中球
では、ＴＮＦ−αによって、活性酸素の産生が亢進し、
このことが慢性関節リウマチの発症に密接に関連してい
ることが示唆されている〔クリニカル・アンド・エクス
ペリメンタル・リューマトロジー（Clin. Exp. Rheumat
ol.）、15巻、233-237頁、1997年；インフラメーション
（Inflammation）、20巻、427-438頁、1996年）〕。し
たがって、試験例４の結果から、本発明化合物は、好中
球のＴＮＦ−α産生あるいはＴＮＦ−α感受性を低下さ
せることによって、活性酸素生成抑制効果を示したと考
えられる。

【００４０】

【発明の効果】本発明の抗炎症剤は、ＴＮＦ−αが関与
する炎症性疾患（例、糖尿病性合併症（例、網膜症、腎
症、神経障害、大血管障害等）、慢性関節リウマチ、変
形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術・外傷後
の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝
炎、肺炎等）の予防・治療剤として用いられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/12 ３０７ Ｃ０７Ｄ 413/12 ３０７ 413/14 ３０７ 413/14 ３０７ 417/06 ２１３ 417/06 ２１３ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ ２６３ ２６３ ３１１ ３１１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
   たは複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
   −ＮＲ³−（ただしＲ³は置換されていてもよいアルキル
   基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、
   １または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素
   数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子また
   は硫黄原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基をそれぞ
   れ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していても
   よく、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していてもよ
   い。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互
   いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表され
   る化合物またはその塩を含有してなり、ＴＮＦ−α抑制
   効果を介して作用する抗炎症剤。
2. 【請求項２】Ｒで示される複素環基が、環構成原子とし
   て炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子か
   ら選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員
   の単環式複素環基または縮合複素環基である請求項１記
   載の抗炎症剤。
3. 【請求項３】Ｒが置換されていてもよい複素環基である
   請求項１記載の抗炎症剤。
4. 【請求項４】複素環基が、ピリジル、オキサゾリルまた
   はチアゾリル基である請求項３記載の抗炎症剤。
5. 【請求項５】部分構造式 【化２】 である請求項１記載の抗炎症剤。
6. 【請求項６】ＸがＣＨである請求項１記載の抗炎症剤。
7. 【請求項７】Ｒ¹が水素原子である請求項１記載の抗炎
   症剤。
8. 【請求項８】ＬおよびＭが水素原子である請求項１記載
   の抗炎症剤。
9. 【請求項９】化合物が５−［４−［２−（５−エチル−
   ２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾ
   リジンジオンである請求項１記載の抗炎症剤。
10. 【請求項１０】化合物が（Ｒ）−（＋）−５−［３−
    ［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサ
    ゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］
    −２，４−オキサゾリジンジオンである請求項１記載の
    抗炎症剤。