JPH11130663A - 水難溶性成分を配合した固形剤 - Google Patents
水難溶性成分を配合した固形剤Info
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- JPH11130663A JPH11130663A JP10237125A JP23712598A JPH11130663A JP H11130663 A JPH11130663 A JP H11130663A JP 10237125 A JP10237125 A JP 10237125A JP 23712598 A JP23712598 A JP 23712598A JP H11130663 A JPH11130663 A JP H11130663A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 水難溶性薬物を固形製剤中に均一、かつ、安
定に配合することは困難であった。 【解決手段】 水に対する溶解度が１mg／ml以下の水難
溶性成分を、水溶性賦形剤および水の混合物に懸濁した
懸濁液を結合剤とし、湿式造粒法により製剤中に均一に
配合した固形剤。
定に配合することは困難であった。 【解決手段】 水に対する溶解度が１mg／ml以下の水難
溶性成分を、水溶性賦形剤および水の混合物に懸濁した
懸濁液を結合剤とし、湿式造粒法により製剤中に均一に
配合した固形剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は水難溶性薬物を製剤
中に均一に添加した固形剤に関する。
中に均一に添加した固形剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、水難溶性薬物を固形製剤に均一に
添加する方法としては、造粒過程において、水難溶性薬
物を界面活性剤、溶解補助剤、イオン化試薬などで可溶
化し溶液にしたものを結合剤として、湿式造粒法により
添加する溶解法や、水難溶性薬物を他の賦形剤や主薬に
希釈して添加する方法などが知られている。
添加する方法としては、造粒過程において、水難溶性薬
物を界面活性剤、溶解補助剤、イオン化試薬などで可溶
化し溶液にしたものを結合剤として、湿式造粒法により
添加する溶解法や、水難溶性薬物を他の賦形剤や主薬に
希釈して添加する方法などが知られている。
【０００３】しかしながら、溶解法の場合、薬物を均一
に添加することはできるものの、賦形剤、主薬などに水
難溶性薬物と相互作用するものが含まれていると、製造
工程において相互作用し、成分が劣化することがあっ
た。そのような相互作用の予測は非常に困難であり、実
際に添加してみてはじめて相互作用を発見することもあ
る。そのため、成分の安定性の確保の点から、さらに好
ましい方法が望まれていた。
に添加することはできるものの、賦形剤、主薬などに水
難溶性薬物と相互作用するものが含まれていると、製造
工程において相互作用し、成分が劣化することがあっ
た。そのような相互作用の予測は非常に困難であり、実
際に添加してみてはじめて相互作用を発見することもあ
る。そのため、成分の安定性の確保の点から、さらに好
ましい方法が望まれていた。
【０００４】一方、粉体による希釈法の場合、添加する
薬物が微量であると作業効率が悪く、また、得られた製
剤の薬物含量が不均一になるなどの問題があり実用的で
なかった。
薬物が微量であると作業効率が悪く、また、得られた製
剤の薬物含量が不均一になるなどの問題があり実用的で
なかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水難
溶性薬物を固形製剤中に均一、かつ、安定に配合するこ
とにある。
溶性薬物を固形製剤中に均一、かつ、安定に配合するこ
とにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
した結果、水難溶性成分を水溶性高分子などの水溶液中
に均一に懸濁させた結合剤を用い、湿式造粒法により製
剤に配合すると、均一、かつ、安定に水難溶性成分を配
合することができることを見出し本発明を完成した。
した結果、水難溶性成分を水溶性高分子などの水溶液中
に均一に懸濁させた結合剤を用い、湿式造粒法により製
剤に配合すると、均一、かつ、安定に水難溶性成分を配
合することができることを見出し本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、水に対する溶解度が１
mg／ml以下の水難溶性成分を、水溶性賦形剤および水の
混合物に懸濁した懸濁液を結合剤とし、湿式造粒法によ
り製剤中に均一に配合した固形剤である。
mg／ml以下の水難溶性成分を、水溶性賦形剤および水の
混合物に懸濁した懸濁液を結合剤とし、湿式造粒法によ
り製剤中に均一に配合した固形剤である。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明において水難溶性成分は、
水に対する溶解度が１mg／ml以下のものである。本発明
では１mg／mlを超える溶解度を持つものであると、他の
成分との相互作用を起こす場合があるからである。
水に対する溶解度が１mg／ml以下のものである。本発明
では１mg／mlを超える溶解度を持つものであると、他の
成分との相互作用を起こす場合があるからである。
【０００９】ここで、配合する水難溶性成分の配合量
が、製剤全体の１重量％以下の場合に本発明の効力が最
も発揮される。１重量％を越えて配合する成分であれば
粉体による希釈法によっても、ある程度均一性を保つこ
とができるからである。
が、製剤全体の１重量％以下の場合に本発明の効力が最
も発揮される。１重量％を越えて配合する成分であれば
粉体による希釈法によっても、ある程度均一性を保つこ
とができるからである。
【００１０】そのような点から、本発明を適用するのに
最も好ましい成分としてビオチンをあげることができ
る。ビオチンは極めて少量で薬効を示すので製剤への配
合量は極めて少量であるのにも関わらず、水に対する溶
解度が低いため製剤中への均一な配合が困難であり、さ
らに、ピリドキシン類、リボフラビン類などの成分との
相互作用を起こしやすいため、一般的な方法では固形剤
に均一に配合するのが困難だったからである。
最も好ましい成分としてビオチンをあげることができ
る。ビオチンは極めて少量で薬効を示すので製剤への配
合量は極めて少量であるのにも関わらず、水に対する溶
解度が低いため製剤中への均一な配合が困難であり、さ
らに、ピリドキシン類、リボフラビン類などの成分との
相互作用を起こしやすいため、一般的な方法では固形剤
に均一に配合するのが困難だったからである。
【００１１】本発明により水難溶性成分を添加する場
合、水難溶性成分の数平均粒子径が２０μｍ以下になる
よう粉砕して用いた方が、均一性や噴霧性の点から好ま
しい。そのときの粉砕法としては湿式粉砕・乾式粉砕の
いずれを用いることができる。水難溶性成分の数平均粒
子径は小さいほど好ましい。
合、水難溶性成分の数平均粒子径が２０μｍ以下になる
よう粉砕して用いた方が、均一性や噴霧性の点から好ま
しい。そのときの粉砕法としては湿式粉砕・乾式粉砕の
いずれを用いることができる。水難溶性成分の数平均粒
子径は小さいほど好ましい。
【００１２】本発明に用いられる水溶性賦形剤としては
水溶性高分子または水溶性糖類があげられ、特に好まし
いものとして半合成高分子をあげることができる。具体
的な水溶性高分子としてはデンプン誘導体（デキストラ
ン、プルランなど）、タンパク質（ゼラチン、アルブミ
ンなど）、アルギン酸ナトリウム、海草類（寒天な
ど）、セルロース誘導体（ＨＰＣ（ヒドロキシプロピル
セルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）など）などがあげられ、特に好ましいものと
してＨＰＣおよびＨＰＭＣをあげることができる。ま
た、水溶性糖類としてはしょ糖、フラクトオリゴ糖、パ
ラチノース、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉
飴、水飴、果糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蜂蜜
糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトー
ル、キシリトールなどがあげられるが、製剤の変色防止
の点からＤ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチ
トール、キシリトールなどの糖アルコ−ル類を使用する
ことが好ましい。
水溶性高分子または水溶性糖類があげられ、特に好まし
いものとして半合成高分子をあげることができる。具体
的な水溶性高分子としてはデンプン誘導体（デキストラ
ン、プルランなど）、タンパク質（ゼラチン、アルブミ
ンなど）、アルギン酸ナトリウム、海草類（寒天な
ど）、セルロース誘導体（ＨＰＣ（ヒドロキシプロピル
セルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）など）などがあげられ、特に好ましいものと
してＨＰＣおよびＨＰＭＣをあげることができる。ま
た、水溶性糖類としてはしょ糖、フラクトオリゴ糖、パ
ラチノース、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉
飴、水飴、果糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蜂蜜
糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトー
ル、キシリトールなどがあげられるが、製剤の変色防止
の点からＤ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチ
トール、キシリトールなどの糖アルコ−ル類を使用する
ことが好ましい。
【００１３】水溶性賦形剤の添加量は、配合成分の沈降
を抑えるのに必要な量であり、具体的には、結合液の粘
度が１０〜１０００mPa・s、好ましくは１００〜５００m
Pa・sの範囲となる量である。１０mPa・s未満であると配
合成分の沈降が生じるため、水難溶性成分を製剤中に均
一に配合するのが困難になり、１０００mPa・sを超える
粘度であると造粒時の噴霧が困難になるため、均一な配
合ができないからである。
を抑えるのに必要な量であり、具体的には、結合液の粘
度が１０〜１０００mPa・s、好ましくは１００〜５００m
Pa・sの範囲となる量である。１０mPa・s未満であると配
合成分の沈降が生じるため、水難溶性成分を製剤中に均
一に配合するのが困難になり、１０００mPa・sを超える
粘度であると造粒時の噴霧が困難になるため、均一な配
合ができないからである。
【００１４】本発明の固形剤は、以下に示す方法などに
より製造される。すなわち、水難溶性成分を必要があれ
ば粉砕し、水に撹拌機を用いて懸濁させ、その懸濁液に
水溶性の賦形剤を適当な粘度になるように添加したもの
を結合液として、通常の湿式造粒法（撹拌造粒法、流動
層造粒法、真空造粒法など）に従い造粒することにより
本発明の固形剤を得ることができる。
より製造される。すなわち、水難溶性成分を必要があれ
ば粉砕し、水に撹拌機を用いて懸濁させ、その懸濁液に
水溶性の賦形剤を適当な粘度になるように添加したもの
を結合液として、通常の湿式造粒法（撹拌造粒法、流動
層造粒法、真空造粒法など）に従い造粒することにより
本発明の固形剤を得ることができる。
【００１５】本発明の組成物は、必要に応じてさらに適
当な添加物（例えば、賦形剤、抗酸化剤、着色剤、矯味
剤、結合剤、崩壊剤など）を添加しても良い。
当な添加物（例えば、賦形剤、抗酸化剤、着色剤、矯味
剤、結合剤、崩壊剤など）を添加しても良い。
【００１６】本発明の組成物は通常の方法に従い、散
剤、顆粒剤などに適用できるほか、圧縮成型して錠剤、
チュアブル錠などにも適用できる。
剤、顆粒剤などに適用できるほか、圧縮成型して錠剤、
チュアブル錠などにも適用できる。
【００１７】
実施例１ リボフラビン ０．２６重量％ 塩酸ピリドキシン ０．６５ ビタミンＥサクシネートカルシウム １．６１ dl-塩化カルニチン ２．５８ 沈降炭酸カルシウム １３．３０ 炭酸マグネシウム １２．７６ マンニット ５１．６６ Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１ ３．８７ エロジール２００ ０．４０ ＨＰＣ−Ｌ １２．９１ 撹拌機を用いて、水９００ｇにビオチン１．５ｇを懸濁
させ、ＨＰＣ−Ｌ ９８．５ｇを撹拌しながら添加し、
ビオチンの懸濁液を調製した。得られたビオチンの懸濁
液の８０ｇを結合液として、上記処方の粉体６１５ｇを
流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ−１）を用い
て造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチン０．１
２ｇを含有する散剤を得た。
させ、ＨＰＣ−Ｌ ９８．５ｇを撹拌しながら添加し、
ビオチンの懸濁液を調製した。得られたビオチンの懸濁
液の８０ｇを結合液として、上記処方の粉体６１５ｇを
流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ−１）を用い
て造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチン０．１
２ｇを含有する散剤を得た。
【００１８】実施例２ ビオチンをピンミル（ホソカワミクロン製：100UPZ-I
I）で粉砕し平均粒子径３．５μｍのビオチン粉砕物を
得た。粉砕したビオチン１．５ｇを撹拌機を用いて水９
２０ｇに懸濁させ、ＨＰＭＣ ＴＣ−５Ｒ（信越化学）
７８．５ｇを撹拌しながら添加しビオチンの懸濁液を調
製した。得られたビオチン懸濁液の８０ｇを結合液とし
て実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを流動層造粒機
を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチン
を含有する組成物を得た。この組成物にステアリン酸マ
グネシウムを添加し、ロ−タリ−打錠機（菊水製作所
製：コレクト１２ＨＵ）で打錠し、錠径１２mm、１錠重
量７００mgの錠剤を得た。
I）で粉砕し平均粒子径３．５μｍのビオチン粉砕物を
得た。粉砕したビオチン１．５ｇを撹拌機を用いて水９
２０ｇに懸濁させ、ＨＰＭＣ ＴＣ−５Ｒ（信越化学）
７８．５ｇを撹拌しながら添加しビオチンの懸濁液を調
製した。得られたビオチン懸濁液の８０ｇを結合液とし
て実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを流動層造粒機
を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチン
を含有する組成物を得た。この組成物にステアリン酸マ
グネシウムを添加し、ロ−タリ−打錠機（菊水製作所
製：コレクト１２ＨＵ）で打錠し、錠径１２mm、１錠重
量７００mgの錠剤を得た。
【００１９】比較例１ 水９８５ｇに炭酸水素ナトリウム１５ｇを加え溶解しさ
らにビオチン１．５ｇを溶解させた。この液を結合液と
して実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを流動層造粒
機を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチ
ンを含有する組成物を得た。
らにビオチン１．５ｇを溶解させた。この液を結合液と
して実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを流動層造粒
機を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチ
ンを含有する組成物を得た。
【００２０】比較例２ 水８６４ｇにアスコルビン酸ナトリウム１３５ｇを加え
溶解させた後さらにビオチン１．５ｇを加え溶解させ
た。この液を結合液として実施例１に示した処方の粉体
６１５ｇを流動層造粒機を用いて造粒し、２２メッシュ
の篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得た。
溶解させた後さらにビオチン１．５ｇを加え溶解させ
た。この液を結合液として実施例１に示した処方の粉体
６１５ｇを流動層造粒機を用いて造粒し、２２メッシュ
の篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得た。
【００２１】比較例３ エタノール１０００ｇにＰＶＰ（ポリビニルピロリド
ン）Ｋ２９／３２ ２００ｇを加え溶解させた後、さら
にビオチン１．５ｇを加え溶解させた。この液を結合液
として実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを攪拌造粒
機（パウレック製：ＶＧ−５）を用いて造粒し、２２メ
ッシュの篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得
た。
ン）Ｋ２９／３２ ２００ｇを加え溶解させた後、さら
にビオチン１．５ｇを加え溶解させた。この液を結合液
として実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを攪拌造粒
機（パウレック製：ＶＧ−５）を用いて造粒し、２２メ
ッシュの篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得
た。
【００２２】試験例１ 実施例および比較例の各組成物から一定量をサンプリン
グして、組成物中のビオチン含量をＨＰＬＣ法により定
量し、製造直後のばらつきの程度（ＣＶ値）を比較し
た。結果を表１に示した。
グして、組成物中のビオチン含量をＨＰＬＣ法により定
量し、製造直後のばらつきの程度（ＣＶ値）を比較し
た。結果を表１に示した。
【００２３】
【表１】 比較例１ 比較例２ 比較例３ 実施例１ 実施例２ ＣＶ値（％） ０．４ ４．６ １．６ １．９ １．２ また、各組成物をガラスビンに入れ、６５℃の恒温室に
２週間保存し、組成物中に含まれるビオチンおよび塩酸
ピリドキシンの含量をＨＰＬＣ法で定量し、残存率を調
べた。結果を表２に示した。
２週間保存し、組成物中に含まれるビオチンおよび塩酸
ピリドキシンの含量をＨＰＬＣ法で定量し、残存率を調
べた。結果を表２に示した。
【００２４】
【表２】
【００２５】
【発明の効果】本発明により、ビオチンなどの水に難溶
性の薬物を均一、かつ、安定に配合した固形製剤の製造
が可能となった。
性の薬物を均一、かつ、安定に配合した固形製剤の製造
が可能となった。
Claims (8)
- 【請求項１】 水に対する溶解度が１mg／ml以下の水難
溶性成分を、水溶性賦形剤および水の混合物に懸濁した
懸濁液を結合剤とし、湿式造粒法により製剤中に均一に
配合した固形剤。 - 【請求項２】 水溶性賦形剤が、水溶性高分子および水
溶性糖類から選ばれる少なくとも１種である請求項１記
載の固形剤。 - 【請求項３】 水難溶性成分の数平均粒子径が２０μｍ
以下である請求項１または２に記載の固形剤。 - 【請求項４】 水難溶性成分を水溶性賦形剤および水の
混合物に懸濁した懸濁液の粘度が１０〜１０００mPa・s
の範囲である請求項１〜３のいずれかに記載の固形剤。 - 【請求項５】 水難溶性成分が、ビオチンである請求項
１〜４のいずれかに記載の固形剤。 - 【請求項６】 水溶性賦形剤および水の混合物中に、水
に対する溶解度が１mg／ml以下の水難溶性成分を懸濁さ
せたことを特徴とする、湿式造粒用結合剤。 - 【請求項７】 湿式造粒法により造粒された固形剤にお
いて、造粒時の結合剤として、水溶性賦形剤および水の
混合物中に水難溶性成分を懸濁させた懸濁液を用いるこ
とを特徴とする固形剤。 - 【請求項８】 湿式造粒に用いる結合剤として、水溶性
賦形剤および水の混合物中に、水難溶性成分を懸濁させ
た懸濁液を用いることを特徴とする、水難溶性成分を固
形剤に均一に配合する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23712598A JP4367723B2 (ja) | 1997-08-25 | 1998-08-24 | 水難溶性成分を配合した固形剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22786297 | 1997-08-25 | ||
| JP9-227862 | 1997-08-25 | ||
| JP23712598A JP4367723B2 (ja) | 1997-08-25 | 1998-08-24 | 水難溶性成分を配合した固形剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11130663A true JPH11130663A (ja) | 1999-05-18 |
| JP4367723B2 JP4367723B2 (ja) | 2009-11-18 |
Family
ID=26527919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23712598A Expired - Fee Related JP4367723B2 (ja) | 1997-08-25 | 1998-08-24 | 水難溶性成分を配合した固形剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4367723B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001047519A1 (fr) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Preparations de biotine en poudre |
| WO2006089674A3 (en) * | 2005-02-25 | 2007-02-08 | Hoffmann La Roche | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| JPWO2007018190A1 (ja) * | 2005-08-10 | 2009-02-19 | 塩野義製薬株式会社 | 苦味抑制製剤 |
| JP5255429B2 (ja) * | 2006-02-20 | 2013-08-07 | 中外製薬株式会社 | リン酸オセルタミビル含有医薬組成物 |
-
1998
- 1998-08-24 JP JP23712598A patent/JP4367723B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001047519A1 (fr) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Preparations de biotine en poudre |
| WO2006089674A3 (en) * | 2005-02-25 | 2007-02-08 | Hoffmann La Roche | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| EP2281556A1 (en) * | 2005-02-25 | 2011-02-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tablets with improved drugs substance dispersibility |
| JPWO2007018190A1 (ja) * | 2005-08-10 | 2009-02-19 | 塩野義製薬株式会社 | 苦味抑制製剤 |
| JP2013047252A (ja) * | 2005-08-10 | 2013-03-07 | Shionogi & Co Ltd | 苦味抑制製剤 |
| JP5255429B2 (ja) * | 2006-02-20 | 2013-08-07 | 中外製薬株式会社 | リン酸オセルタミビル含有医薬組成物 |
| US9012499B2 (en) | 2006-02-20 | 2015-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir phosphate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4367723B2 (ja) | 2009-11-18 |
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