JPH11140067A - 新規有機セレン化合物のプロ酸化剤としての使用、並びにそれらの製造法、医薬組成物及びその応用 - Google Patents
新規有機セレン化合物のプロ酸化剤としての使用、並びにそれらの製造法、医薬組成物及びその応用Info
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- JPH11140067A JPH11140067A JP28714697A JP28714697A JPH11140067A JP H11140067 A JPH11140067 A JP H11140067A JP 28714697 A JP28714697 A JP 28714697A JP 28714697 A JP28714697 A JP 28714697A JP H11140067 A JPH11140067 A JP H11140067A
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- alkyl
- amino
- aryl
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規有機セレン化合物を提供する。
【解決手段】下記一般式I で表された新規有機セレン化
合物であり： 【化１】 （式中、R1からR5は、アルキル、置換又は未置換のアリ
ールの各種を意味することができ、m は0 又は1 であ
り、X は(CR6R7) n （n=0 又は1 ）及びCOから選択され
る。）であり：特にプロ酸化活性を有する、抗腫瘍薬の
製造のための活性成分である化合物。
合物であり： 【化１】 （式中、R1からR5は、アルキル、置換又は未置換のアリ
ールの各種を意味することができ、m は0 又は1 であ
り、X は(CR6R7) n （n=0 又は1 ）及びCOから選択され
る。）であり：特にプロ酸化活性を有する、抗腫瘍薬の
製造のための活性成分である化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロ酸化剤として
の新規有機セレン化合物の使用、並びにそれらの製造
法、医薬組成物及び施用に関する。
の新規有機セレン化合物の使用、並びにそれらの製造
法、医薬組成物及び施用に関する。
【０００２】
【従来の技術】活性酸素存在(ROE) 、例えば細胞内で生
じた、酸素代謝に由来する、スーパーオキシドアニオン
(O2 - ) 及び過酸化水素(H2O2)などは、抗酸化防御シス
テムの制御下にある。このシステムは、例えばグルタチ
オン、ビタミンE、ビタミンC 及びリポ酸のような高い
還元能を有する小さい分子に加え、特にスーパーオキシ
ドジスムターゼ(SOD) 、カタラーゼ及びグルタチオンペ
ルオキシダーゼのような酵素活性を有する巨大分子で構
成されている。この抗酸化システムは、《酸化的ストレ
ス》及びその有害な結果の防止において中心的役割を果
たす(1) 。
じた、酸素代謝に由来する、スーパーオキシドアニオン
(O2 - ) 及び過酸化水素(H2O2)などは、抗酸化防御シス
テムの制御下にある。このシステムは、例えばグルタチ
オン、ビタミンE、ビタミンC 及びリポ酸のような高い
還元能を有する小さい分子に加え、特にスーパーオキシ
ドジスムターゼ(SOD) 、カタラーゼ及びグルタチオンペ
ルオキシダーゼのような酵素活性を有する巨大分子で構
成されている。この抗酸化システムは、《酸化的ストレ
ス》及びその有害な結果の防止において中心的役割を果
たす(1) 。
【０００３】正常な生理的状態においては、これらの活
性酸素存在(ROE) の産生及び分解の間の平衡が、既に細
胞において存在する。この脆弱な平衡が、物理的刺激
（UV、電離放射線など）、又は内在の化学刺激（サイト
カイン）、又は外来の化学刺激（生体異物、タバコな
ど）の影響下で永久に崩壊されるならば、これらのROE
産生は抗酸化防御システムに勝り、細胞構造（膜、ミト
コンドリア、DNA など）が破壊される。この不均衡が臨
界閾値に達するような場合は、この現象は、細胞死へと
不可逆的につながる。この一般的な病態生理学的メカニ
ズムが、炎症疾患（Ann.Rev.Physiol.、48:681-692頁(1
986)、及びAnn.Rev.Resp.Dis. 、139:1553-1564 頁(198
9)参照）、循環器系疾患（Free Radic.Biol.Med.、16:3
5-41頁(1994)参照）、特定の癌の発生（Science、221:1
256-1264 頁(1983)、及びAnn.Rev.Pharmacol.Toxico
l.、25:509-528頁(1985)、更にFree Radic.Biol.Med.、
16:99-109 頁(1994)参照）のような、非常に多くの疾
病、更には加齢の現象において提唱されている。
性酸素存在(ROE) の産生及び分解の間の平衡が、既に細
胞において存在する。この脆弱な平衡が、物理的刺激
（UV、電離放射線など）、又は内在の化学刺激（サイト
カイン）、又は外来の化学刺激（生体異物、タバコな
ど）の影響下で永久に崩壊されるならば、これらのROE
産生は抗酸化防御システムに勝り、細胞構造（膜、ミト
コンドリア、DNA など）が破壊される。この不均衡が臨
界閾値に達するような場合は、この現象は、細胞死へと
不可逆的につながる。この一般的な病態生理学的メカニ
ズムが、炎症疾患（Ann.Rev.Physiol.、48:681-692頁(1
986)、及びAnn.Rev.Resp.Dis. 、139:1553-1564 頁(198
9)参照）、循環器系疾患（Free Radic.Biol.Med.、16:3
5-41頁(1994)参照）、特定の癌の発生（Science、221:1
256-1264 頁(1983)、及びAnn.Rev.Pharmacol.Toxico
l.、25:509-528頁(1985)、更にFree Radic.Biol.Med.、
16:99-109 頁(1994)参照）のような、非常に多くの疾
病、更には加齢の現象において提唱されている。
【０００４】これらのROE の制御された発生は、腫瘍細
胞のような特定の標的細胞の破壊にとって手強い攻撃手
段となることが証明されている。この活性酸素存在を産
生する細胞毒性薬物を使用するという薬理学的な考え方
は、例えば、DNA を標的とするブレオマイシン（Hecht
S.M.編集の《ブレオマイシン：化学、生化学及び生物学
的側面》（Springer Verlag,N.Y.）、24頁(1979)を参
照）、アントラサイクリン（ダウノルビシン、ダウノマ
イシンなど）（P.N.A.S.、83:4514 頁(1986)、及びBioc
hem.、26:3776 頁(1987)参照）、マイトマイシンC 及び
その類似体（Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 、5:851
頁(1979)）、ニトロイミダゾール（ミソニダゾール、ピ
モニダゾールなど）（Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.
、22:643及び649 頁(1992)参照）などのような、抗癌
剤の作用様式に暗に結びついている。
胞のような特定の標的細胞の破壊にとって手強い攻撃手
段となることが証明されている。この活性酸素存在を産
生する細胞毒性薬物を使用するという薬理学的な考え方
は、例えば、DNA を標的とするブレオマイシン（Hecht
S.M.編集の《ブレオマイシン：化学、生化学及び生物学
的側面》（Springer Verlag,N.Y.）、24頁(1979)を参
照）、アントラサイクリン（ダウノルビシン、ダウノマ
イシンなど）（P.N.A.S.、83:4514 頁(1986)、及びBioc
hem.、26:3776 頁(1987)参照）、マイトマイシンC 及び
その類似体（Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 、5:851
頁(1979)）、ニトロイミダゾール（ミソニダゾール、ピ
モニダゾールなど）（Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.
、22:643及び649 頁(1992)参照）などのような、抗癌
剤の作用様式に暗に結びついている。
【０００５】更にセレノール及び／又はジセレニド型の
有機セレン化合物の毒性は、酸素を触媒還元し、超酸化
物及び過酸化水素を生成する大きな原因となっているこ
とが示されている（Arch.Biochem.Biophys. 、296:328-
336 頁(1992)参照）。一方、抗酸化剤及び抗炎症剤とし
ての治療活性を有する、様々なベンゾイソセレナゾリン
及びベンゾイソセレナジンが、本出願人の先行する特許
出願第2 718 441 号において明らかにされている。これ
らのベンゼン環の置換基は、あらゆる位置を占拠するこ
とができ、かつベンジル位のジメチル置換基と結合した
セレンに対するオルト位にニトロ置換基を有する唯一の
例外を除いて、記載されたいずれの化合物も、セレンに
対するオルト位に芳香族置換基を有さない。
有機セレン化合物の毒性は、酸素を触媒還元し、超酸化
物及び過酸化水素を生成する大きな原因となっているこ
とが示されている（Arch.Biochem.Biophys. 、296:328-
336 頁(1992)参照）。一方、抗酸化剤及び抗炎症剤とし
ての治療活性を有する、様々なベンゾイソセレナゾリン
及びベンゾイソセレナジンが、本出願人の先行する特許
出願第2 718 441 号において明らかにされている。これ
らのベンゼン環の置換基は、あらゆる位置を占拠するこ
とができ、かつベンジル位のジメチル置換基と結合した
セレンに対するオルト位にニトロ置換基を有する唯一の
例外を除いて、記載されたいずれの化合物も、セレンに
対するオルト位に芳香族置換基を有さない。
【０００６】本発明の目的のひとつは、触媒的プロ酸化
活性、すなわち標的細胞、特に腫瘍細胞のような病原細
胞を破壊することができる活性酸素存在を発生する活性
を有する有機セレン化合物を提供することである。これ
らの化合物は、標的組織又は細胞の内部へと侵入するこ
とができなければならず、これらは、活性濃度で水に可
溶性でなければならず、かつ効果的に酸素を還元し、有
毒な副産物を生成しなければならない。これらの目的
は、それらのプロ酸化活性及び細胞毒性に加え、それら
の調製法について記載されている、新規有機セレン誘導
体を設計することからなる本発明によって達成される。
本発明の構想において、抗酸化活性を有することが示さ
れかつこれについて試験されている、本出願人の先行す
る仏国特許出願第FR-A-94 04107 号において明らかにさ
れた有機セレン化合物であるとすると、この有機セレン
誘導体が、プロ酸化活性を有することは、全く驚異に値
する。この事実から、一般にR1及びR2基はNO2 を示すこ
とが明らかにされているが、それらのベンゼン環上の位
置は特定されず、かつベンゼン環のセレンに対するオル
ト位にニトロ基を結合している誘導体の合成のわずかに
１例のみが、明らかにされている。この化合物は、新規
化合物として特許請求されたが、抗酸化剤としては不活
性であった。
活性、すなわち標的細胞、特に腫瘍細胞のような病原細
胞を破壊することができる活性酸素存在を発生する活性
を有する有機セレン化合物を提供することである。これ
らの化合物は、標的組織又は細胞の内部へと侵入するこ
とができなければならず、これらは、活性濃度で水に可
溶性でなければならず、かつ効果的に酸素を還元し、有
毒な副産物を生成しなければならない。これらの目的
は、それらのプロ酸化活性及び細胞毒性に加え、それら
の調製法について記載されている、新規有機セレン誘導
体を設計することからなる本発明によって達成される。
本発明の構想において、抗酸化活性を有することが示さ
れかつこれについて試験されている、本出願人の先行す
る仏国特許出願第FR-A-94 04107 号において明らかにさ
れた有機セレン化合物であるとすると、この有機セレン
誘導体が、プロ酸化活性を有することは、全く驚異に値
する。この事実から、一般にR1及びR2基はNO2 を示すこ
とが明らかにされているが、それらのベンゼン環上の位
置は特定されず、かつベンゼン環のセレンに対するオル
ト位にニトロ基を結合している誘導体の合成のわずかに
１例のみが、明らかにされている。この化合物は、新規
化合物として特許請求されたが、抗酸化剤としては不活
性であった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は下記の
とおりである： 1)優れたプロ酸化活性及び細胞毒性を有し、従ってこれ
は医薬組成物の構想における有益な活性成分を構成して
いる、新規有機セレン誘導体を提供することの新たな技
術的問題点を解決すること； 2)比較的実行が容易なこれらの化合物の調製法も提供す
る解決法で、前述の新たな技術的問題点を解決すること
である。前述の技術的問題点のこれらの側面は、比較的
実行が容易であり、かつ収率が良い調製法である簡単な
解決法により、本発明によって同時に解決される。
とおりである： 1)優れたプロ酸化活性及び細胞毒性を有し、従ってこれ
は医薬組成物の構想における有益な活性成分を構成して
いる、新規有機セレン誘導体を提供することの新たな技
術的問題点を解決すること； 2)比較的実行が容易なこれらの化合物の調製法も提供す
る解決法で、前述の新たな技術的問題点を解決すること
である。前述の技術的問題点のこれらの側面は、比較的
実行が容易であり、かつ収率が良い調製法である簡単な
解決法により、本発明によって同時に解決される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】第一の態様において、本
発明は、下記一般式(I) を有する新規有機セレン化合物
を提供する：
発明は、下記一般式(I) を有する新規有機セレン化合物
を提供する：
【０００９】
【化７】
【００１０】（式中、R1は、水素；C1-C6 アルキル；ア
ル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが置換され
た、アル(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキ
ル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキ
シル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-
C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、ス
ルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アル
キルから選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置
換された、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8
R9；-(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から
選択され；
ル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが置換され
た、アル(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキ
ル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキ
シル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-
C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、ス
ルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アル
キルから選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置
換された、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8
R9；-(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から
選択され；
【００１１】R2は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
【００１２】R3は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
【００１３】R4は、-NO2；-NO ；-CN ；-COOR9；-SO
3R9；-CONR9R11 、及び-SO2NR9R11からなる群から選択
され；R5は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；
-CONR8R9；-(CH2)p R 10；-(CH 2)p Vect；-N +R11 3Y
- ；-SO3 -Z + 、及び-CO2 -Z + からなる群から選択
され；X は、(CR6R7) n ；及びCOからなる群から選択さ
れ；R6は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；-C
ONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectからなる群か
ら選択され；R7は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-C
OOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectから
なる群から選択され；
3R9；-CONR9R11 、及び-SO2NR9R11からなる群から選択
され；R5は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；
-CONR8R9；-(CH2)p R 10；-(CH 2)p Vect；-N +R11 3Y
- ；-SO3 -Z + 、及び-CO2 -Z + からなる群から選択
され；X は、(CR6R7) n ；及びCOからなる群から選択さ
れ；R6は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；-C
ONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectからなる群か
ら選択され；R7は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-C
OOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectから
なる群から選択され；
【００１４】R8は、C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アル
キル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アル
キルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、
スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及
び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同
じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6)
アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ル；ヘテロアリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、ヘテロ
アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択さ
れ；
キル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アル
キルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、
スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及
び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同
じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6)
アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ル；ヘテロアリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、ヘテロ
アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択さ
れ；
【００１５】R9は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
【００１６】R10 は、水素；-N+ R11 3Y - ；-SO3 -Z
+ ；及び-CO2 - Z +からなる群から選択され；R
11 は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキ
ル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アル
コキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキ
ルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、ス
ルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び
-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ
又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6) ア
ルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチ
ル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ルからなる群から選択され； Vect＝
+ ；及び-CO2 - Z +からなる群から選択され；R
11 は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキ
ル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アル
コキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキ
ルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、ス
ルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び
-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ
又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6) ア
ルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチ
ル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ルからなる群から選択され； Vect＝
【００１７】
【化８】
【００１８】W は、-(CH2)p - との単結合、もしくは-
(CH2)p - に結合したO 、S 又はN などのヘテロ原子の
いずれかであり；Y - は、医薬として許容できる酸の陰
イオンを表し；Z + は、医薬として許容できる塩基の陽
イオンを表し；n ＝０、１；m ＝０、１；p ＝２から10
であり；並びにこれらの医薬として許容できる酸又は塩
基の塩であり；上記一般式(I) の各分子内には、Vect置
換基が１個以上存在することができないという条件であ
り；更に条件としてR4が、-NO2であるならば、R2及びR3
の少なくとも一方がメチル以外である。）。
(CH2)p - に結合したO 、S 又はN などのヘテロ原子の
いずれかであり；Y - は、医薬として許容できる酸の陰
イオンを表し；Z + は、医薬として許容できる塩基の陽
イオンを表し；n ＝０、１；m ＝０、１；p ＝２から10
であり；並びにこれらの医薬として許容できる酸又は塩
基の塩であり；上記一般式(I) の各分子内には、Vect置
換基が１個以上存在することができないという条件であ
り；更に条件としてR4が、-NO2であるならば、R2及びR3
の少なくとも一方がメチル以外である。）。
【００１９】この説明及びクレームの構想において、用
語《低級アルキル基》又は《C1-C6アルキル基》は、炭
素原子が１〜６個の直鎖又は分枝した基を意味し；アリ
ール又はアラルキル基に使用される用語《置換された》
は、これらが芳香族基の位置で、C1-C6 アルキル、トリ
フルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された１個以上の同じ又は異なる基によって；もし
くは１個以上の水素原子によって、置換されたことを意
味し；R4が-COOH 、-SO3H を表す場合は、本発明は、医
薬として許容できる塩基の付加塩も含んでいる。医薬と
して許容できる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸などであるが、これらに限定されるもの
ではない。医薬として許容できる塩基は、水酸化ナトリ
ウム及びカリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属
の炭酸塩、又はトリエチルアミン又はアルギニンのよう
な有機塩基であるが、これらに限定されるものではな
い。第二の態様において、本発明は、下記一般式(IA)の
有機セレン化合物のプロ酸化剤としての使用に関する：
語《低級アルキル基》又は《C1-C6アルキル基》は、炭
素原子が１〜６個の直鎖又は分枝した基を意味し；アリ
ール又はアラルキル基に使用される用語《置換された》
は、これらが芳香族基の位置で、C1-C6 アルキル、トリ
フルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された１個以上の同じ又は異なる基によって；もし
くは１個以上の水素原子によって、置換されたことを意
味し；R4が-COOH 、-SO3H を表す場合は、本発明は、医
薬として許容できる塩基の付加塩も含んでいる。医薬と
して許容できる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸などであるが、これらに限定されるもの
ではない。医薬として許容できる塩基は、水酸化ナトリ
ウム及びカリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属
の炭酸塩、又はトリエチルアミン又はアルギニンのよう
な有機塩基であるが、これらに限定されるものではな
い。第二の態様において、本発明は、下記一般式(IA)の
有機セレン化合物のプロ酸化剤としての使用に関する：
【００２０】
【化９】
【００２１】（式中、R1は、水素；C1-C6 アルキル；ア
ル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが置換され
た、アル(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキ
ル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキ
シル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-
C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、ス
ルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アル
キルから選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置
換された、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8
R9；-(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から
選択され；
ル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが置換され
た、アル(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキ
ル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキ
シル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-
C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、ス
ルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アル
キルから選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置
換された、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8
R9；-(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から
選択され；
【００２２】R2は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
【００２３】R3は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
【００２４】R4は、-NO2；-NO ；-CN ；-COOR9；-SO
3R9；-CONR9R11 、及び-SO2NR9R11からなる群から選択
され；R5は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；
-CONR8R9；-(CH2)p R 10；-(CH 2)p Vect；-N +R11 3Y
- ；-SO3 -Z + 、及び-CO2 -Z + からなる群から選択
され；X は、(CR6R7) n ；及びCOからなる群から選択さ
れ；R6は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；-C
ONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectからなる群か
ら選択され；R7は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-C
OOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectから
なる群から選択され；
3R9；-CONR9R11 、及び-SO2NR9R11からなる群から選択
され；R5は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；
-CONR8R9；-(CH2)p R 10；-(CH 2)p Vect；-N +R11 3Y
- ；-SO3 -Z + 、及び-CO2 -Z + からなる群から選択
され；X は、(CR6R7) n ；及びCOからなる群から選択さ
れ；R6は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；-C
ONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectからなる群か
ら選択され；R7は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-C
OOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectから
なる群から選択され；
【００２５】R8は、C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アル
キル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アル
キルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、
スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及
び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同
じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6)
アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ル；ヘテロアリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、ヘテロ
アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択さ
れ；
キル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アル
キルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、
スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及
び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同
じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6)
アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ル；ヘテロアリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、ヘテロ
アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択さ
れ；
【００２６】R9は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
【００２７】R10 は、水素；-N+ R11 3Y - ；-SO3 -Z
+ ；及び-CO 2 - Z + からなる群から選択され；R11
は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキル；C1
-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキ
シ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルア
ミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホ
ンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2
-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は
異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6) アルキ
ル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基で置換された、アリールからな
る群から選択され； Vect＝
+ ；及び-CO 2 - Z + からなる群から選択され；R11
は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキル；C1
-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキ
シ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルア
ミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホ
ンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2
-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は
異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6) アルキ
ル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基で置換された、アリールからな
る群から選択され； Vect＝
【００２８】
【化１０】
【００２９】W は、-(CH2)p - との単結合、もしくは-
(CH2)p - に結合したO 、S 又はN などのヘテロ原子の
いずれかであり；Y - は、医薬として許容できる酸の陰
イオンを表し；Z + は、医薬として許容できる塩基の陽
イオンを表し；n ＝０、１；m ＝０、１；p ＝２から10
であり；並びにこれらの医薬として許容できる酸又は塩
基の塩であり；上記一般式(IA)の各分子内には、Vect置
換基が１個以上存在することができないという条件であ
る。）。
(CH2)p - に結合したO 、S 又はN などのヘテロ原子の
いずれかであり；Y - は、医薬として許容できる酸の陰
イオンを表し；Z + は、医薬として許容できる塩基の陽
イオンを表し；n ＝０、１；m ＝０、１；p ＝２から10
であり；並びにこれらの医薬として許容できる酸又は塩
基の塩であり；上記一般式(IA)の各分子内には、Vect置
換基が１個以上存在することができないという条件であ
る。）。
【００３０】本発明は更に、当業者には周知であるよう
な、この使用に対応する治療法を含む。利点となる実施
態様において、本発明は、特に細胞内での細胞毒性活性
酸素存在の過剰産生が、対応する腫瘍細胞の機能交代に
寄与するような癌治療において、プロ酸化活性を有する
医薬組成物を製造するための、前述の一般式IAの化合物
の使用に関する。これらの癌性病理において、前記活性
成分は、経口的、経直腸的又は局所的に投与することが
でき、更には筋注又は静注により投与することができ
る。別の利点となる実施態様において、前述の一般式(I
A)の有機セレン誘導体は、最終組成物の総重量の0.01〜
５重量％の範囲で、好ましくは0.1 〜１重量％の範囲で
存在する。更に別の利点となる実施態様において、本発
明は、前述の一般式(IA)の有機セレン誘導体を1mg 〜50
0mg 、任意に医薬として許容できる賦形剤、溶媒又は担
体中に含有する１回量剤形におけるこの組成物の使用に
関する。
な、この使用に対応する治療法を含む。利点となる実施
態様において、本発明は、特に細胞内での細胞毒性活性
酸素存在の過剰産生が、対応する腫瘍細胞の機能交代に
寄与するような癌治療において、プロ酸化活性を有する
医薬組成物を製造するための、前述の一般式IAの化合物
の使用に関する。これらの癌性病理において、前記活性
成分は、経口的、経直腸的又は局所的に投与することが
でき、更には筋注又は静注により投与することができ
る。別の利点となる実施態様において、前述の一般式(I
A)の有機セレン誘導体は、最終組成物の総重量の0.01〜
５重量％の範囲で、好ましくは0.1 〜１重量％の範囲で
存在する。更に別の利点となる実施態様において、本発
明は、前述の一般式(IA)の有機セレン誘導体を1mg 〜50
0mg 、任意に医薬として許容できる賦形剤、溶媒又は担
体中に含有する１回量剤形におけるこの組成物の使用に
関する。
【００３１】第三の態様において、更に本発明は、活性
成分として、下記一般式(IA)の有機セレン化合物の少な
くとも１種を含有することを特徴とする、特にプロ酸化
活性を有する医薬組成物を提供する：
成分として、下記一般式(IA)の有機セレン化合物の少な
くとも１種を含有することを特徴とする、特にプロ酸化
活性を有する医薬組成物を提供する：
【００３２】
【化１１】
【００３３】（式中、R1は、水素；C1-C6 アルキル；ア
ル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが置換され
た、アル(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキ
ル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキ
シル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-
C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、ス
ルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アル
キルから選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置
換された、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8
R9；-(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から
選択され；
ル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが置換され
た、アル(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキ
ル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキ
シル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-
C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、ス
ルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アル
キルから選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置
換された、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8
R9；-(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から
選択され；
【００３４】R2は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
【００３５】R3は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
【００３６】R4は、-NO2；-NO ；-CN ；-COOR9；-SO
3R9；-CONR9R11 、及び-SO2NR9R11からなる群から選択
され；R5は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；
-CONR8R9；-(CH2)p R 10；-(CH 2)p Vect；-N +R11 3Y
- ；-SO3 -Z + 、及び-CO2 -Z + からなる群から選択
され；X は、(CR6R7) n ；及びCOからなる群から選択さ
れ；R6は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；-C
ONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectからなる群か
ら選択され；R7は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-C
OOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectから
なる群から選択され；
3R9；-CONR9R11 、及び-SO2NR9R11からなる群から選択
され；R5は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；
-CONR8R9；-(CH2)p R 10；-(CH 2)p Vect；-N +R11 3Y
- ；-SO3 -Z + 、及び-CO2 -Z + からなる群から選択
され；X は、(CR6R7) n ；及びCOからなる群から選択さ
れ；R6は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-COOR8；-C
ONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectからなる群か
ら選択され；R7は、水素；C1-C6 アルキル；-COR8 ；-C
OOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p Vectから
なる群から選択され；
【００３７】R8は、C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アル
キル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アル
キルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、
スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及
び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同
じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6)
アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ル；ヘテロアリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、ヘテロ
アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択さ
れ；
キル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アル
キルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、
スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及
び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同
じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6)
アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ル；ヘテロアリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、ヘテロ
アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択さ
れ；
【００３８】R9は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル
(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフ
ルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；
【００３９】R10 は、水素；-N+ R11 3Y - ；-SO3 -Z
+ ；及び-CO2 - Z +からなる群から選択され；R
11 は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキ
ル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アル
コキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキ
ルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、ス
ルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び
-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ
又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6) ア
ルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチ
ル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ルからなる群から選択され； Vect＝
+ ；及び-CO2 - Z +からなる群から選択され；R
11 は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキ
ル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アル
コキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキ
ルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、ス
ルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び
-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ
又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6) ア
ルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチ
ル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ルからなる群から選択され； Vect＝
【００４０】
【化１２】
【００４１】W は、-(CH2)p - との単結合、もしくは-
(CH2)p - に結合したO 、S 又はN などのヘテロ原子の
いずれかであり；Y - は、医薬として許容できる酸の陰
イオンを表し；Z + は、医薬として許容できる塩基の陽
イオンを表し；n ＝０、１；m ＝０、１；p ＝２から10
であり；並びにこれらの医薬として許容できる酸又は塩
基の塩であり；上記一般式(IA)の各分子内には、Vect置
換基が１個以上存在することができないという条件であ
る。）。
(CH2)p - に結合したO 、S 又はN などのヘテロ原子の
いずれかであり；Y - は、医薬として許容できる酸の陰
イオンを表し；Z + は、医薬として許容できる塩基の陽
イオンを表し；n ＝０、１；m ＝０、１；p ＝２から10
であり；並びにこれらの医薬として許容できる酸又は塩
基の塩であり；上記一般式(IA)の各分子内には、Vect置
換基が１個以上存在することができないという条件であ
る。）。
【００４２】第四の態様において、本発明は、前述の一
般式(IA)を有する有機セレン化合物の調製法に及び、こ
れは下記の必須の工程を含むことを特徴としている（略
図１、２参照）： a)正確に置換された3-ニトロ-2- ハロフェニルアセトニ
トリル誘導体を、調製又は使用する工程；その後、下記
いずれか一連の工程； b1) このニトリル誘導体を加水分解して、アミド誘導体
にする工程； C1) このアミド誘導体を、通常の方法を用いる転位反応
により、アミン誘導体に変換する工程； d1) このアミン誘導体を通常の方法でN-アシル化する工
程； e1) これを、in situ で生成される求核セレン誘導体
と、銅塩の存在下、極性有機溶媒中で反応し、対応する
ベンゾイソセレナゾリン誘導体を生成する工程； f1) このようにして得られた複素環式誘導体を、必要で
あるならば加水分解し、対応するアミンとし、必要であ
るならば通常の方法でN-アルキル化する工程； g1) 最後に、このようにして得られた誘導体を、必要で
あるならば通常の方法で酸化する工程；
般式(IA)を有する有機セレン化合物の調製法に及び、こ
れは下記の必須の工程を含むことを特徴としている（略
図１、２参照）： a)正確に置換された3-ニトロ-2- ハロフェニルアセトニ
トリル誘導体を、調製又は使用する工程；その後、下記
いずれか一連の工程； b1) このニトリル誘導体を加水分解して、アミド誘導体
にする工程； C1) このアミド誘導体を、通常の方法を用いる転位反応
により、アミン誘導体に変換する工程； d1) このアミン誘導体を通常の方法でN-アシル化する工
程； e1) これを、in situ で生成される求核セレン誘導体
と、銅塩の存在下、極性有機溶媒中で反応し、対応する
ベンゾイソセレナゾリン誘導体を生成する工程； f1) このようにして得られた複素環式誘導体を、必要で
あるならば加水分解し、対応するアミンとし、必要であ
るならば通常の方法でN-アルキル化する工程； g1) 最後に、このようにして得られた誘導体を、必要で
あるならば通常の方法で酸化する工程；
【００４３】又は b2) 前記ニトリル誘導体を、例えばテトラヒドロフラン
のようなエーテル性溶媒中のボランのような還元剤の助
けを借りて還元し、アミン誘導体にする工程； c2) このアミン化合物を、通常の方法でN-アシル化する
工程； d2) このアミン化合物を、必要であるならばin situ で
生成される求核セレン誘導体と、銅塩の存在下、極性有
機溶媒中で反応し、対応するベンゾイソセレナゾリン誘
導体を生成する工程； e2) このようにして得られた複素環式誘導体を、必要で
あるならば加水分解し、対応するアミンとし、必要であ
るならば通常の方法でN-アルキル化する工程； f2) 最後に、このようにして得られた誘導体を、必要で
あるならば通常の方法で酸化する工程； 又は
のようなエーテル性溶媒中のボランのような還元剤の助
けを借りて還元し、アミン誘導体にする工程； c2) このアミン化合物を、通常の方法でN-アシル化する
工程； d2) このアミン化合物を、必要であるならばin situ で
生成される求核セレン誘導体と、銅塩の存在下、極性有
機溶媒中で反応し、対応するベンゾイソセレナゾリン誘
導体を生成する工程； e2) このようにして得られた複素環式誘導体を、必要で
あるならば加水分解し、対応するアミンとし、必要であ
るならば通常の方法でN-アルキル化する工程； f2) 最後に、このようにして得られた誘導体を、必要で
あるならば通常の方法で酸化する工程； 又は
【００４４】b3) 前記ニトリル誘導体を、モノ−又はジ
−アルキル化し、アミン誘導体を生成する工程； c3) このアミン化合物を通常の方法でN-アシル化する工
程； d3) このアミン化合物を、必要であるならばin situ で
生成される求核セレン誘導体と、銅塩の存在下、極性有
機溶媒中で反応し、対応するベンゾイソセレナゾリン誘
導体を生成する工程； e3) このようにして得られた複素環式誘導体を、必要で
あるならば加水分解し、対応するアミンとし、必要であ
るならば通常の方法でN-アルキル化する工程； f3) 最後に、このようにして得られた誘導体を、必要で
あるならば通常の方法で酸化する工程である。
−アルキル化し、アミン誘導体を生成する工程； c3) このアミン化合物を通常の方法でN-アシル化する工
程； d3) このアミン化合物を、必要であるならばin situ で
生成される求核セレン誘導体と、銅塩の存在下、極性有
機溶媒中で反応し、対応するベンゾイソセレナゾリン誘
導体を生成する工程； e3) このようにして得られた複素環式誘導体を、必要で
あるならば加水分解し、対応するアミンとし、必要であ
るならば通常の方法でN-アルキル化する工程； f3) 最後に、このようにして得られた誘導体を、必要で
あるならば通常の方法で酸化する工程である。
【００４５】本発明の構想において、前述のアミン化合
物のN-アシル化は、予想外に合成の収率が改善されたの
で、求核セレン誘導体との反応が進行する前に行われる
ことは、注目すべきである。この方法の別の実行は、こ
の求核セレン化合物は、好ましくは例えば下記のよう
な、セレノシアン酸カリウムのような、セレノシアン酸
塩であることで特徴づけられる： −元素セレン(Se °）及び例えばシアン化カリウムのよ
うなシアン化物から、insitu 生成されたか、 −もしくは、そのまま反応媒質に添加されたかのいずれ
か。更に別のこの方法の特定の実行は、銅塩は、ヨウ化
第一銅のような、第一銅塩(Cu1) であることができるこ
とを特徴とする。
物のN-アシル化は、予想外に合成の収率が改善されたの
で、求核セレン誘導体との反応が進行する前に行われる
ことは、注目すべきである。この方法の別の実行は、こ
の求核セレン化合物は、好ましくは例えば下記のよう
な、セレノシアン酸カリウムのような、セレノシアン酸
塩であることで特徴づけられる： −元素セレン(Se °）及び例えばシアン化カリウムのよ
うなシアン化物から、insitu 生成されたか、 −もしくは、そのまま反応媒質に添加されたかのいずれ
か。更に別のこの方法の特定の実行は、銅塩は、ヨウ化
第一銅のような、第一銅塩(Cu1) であることができるこ
とを特徴とする。
【００４６】この方法の別の実行は、極性有機溶媒とし
て、ジメチルホルムアミドが好ましいことを特徴とす
る。この方法の他の実行は、任意に使用される酸化剤
が、メタ−クロロ過安息香酸、又は過酸化水素のような
過酸であることを特徴とする。別の目的において、本発
明の特徴及び利点は、本発明の範囲を詳細に説明する目
的であり、決して限定しないように、簡略化された、限
定を意図しない実施例を参照する下記の説明から明らか
になるであろう。これらの実施例においては、特に言及
しない限りは、百分率は全て重量％として提供される。
更に全ての実施例において、特に言及しない限りは、温
度は摂氏で表され、かつ反応は、大気圧及び室温下で進
行する。
て、ジメチルホルムアミドが好ましいことを特徴とす
る。この方法の他の実行は、任意に使用される酸化剤
が、メタ−クロロ過安息香酸、又は過酸化水素のような
過酸であることを特徴とする。別の目的において、本発
明の特徴及び利点は、本発明の範囲を詳細に説明する目
的であり、決して限定しないように、簡略化された、限
定を意図しない実施例を参照する下記の説明から明らか
になるであろう。これらの実施例においては、特に言及
しない限りは、百分率は全て重量％として提供される。
更に全ての実施例において、特に言及しない限りは、温
度は摂氏で表され、かつ反応は、大気圧及び室温下で進
行する。
【００４７】
【実施例】全ての反応は、特に言及しない限りは、不活
性な窒素雰囲気下で行った。質量スペクトルは、Nermag
R10-10B装置で記録した。イオン化は、70電子ボルトで
の電子衝撃(EI)、又はter-ブタン(terbutane) 中での化
学イオン化(CI)のいずれかを使用した。1H及び13C NMR
スペクトルは、Varian Gemini-200 装置で記録した。化
学シフトは、テトラメチルシランについてppm で表し
た。多重線は、次のように示した：《s 》は一重線、
《brs 》は広幅一重線、《d 》は二重線、《t 》は三重
線、《q 》は四重線及び《m 》は多重線である。融点
(M.Pt.) は、Gallenkamp装置で記録し、補正しなかっ
た。液体カラムクロマトグラフィーによる精製は、Merc
k ( 登録商標)Si60F254 シリカゲルを用いて行った。
性な窒素雰囲気下で行った。質量スペクトルは、Nermag
R10-10B装置で記録した。イオン化は、70電子ボルトで
の電子衝撃(EI)、又はter-ブタン(terbutane) 中での化
学イオン化(CI)のいずれかを使用した。1H及び13C NMR
スペクトルは、Varian Gemini-200 装置で記録した。化
学シフトは、テトラメチルシランについてppm で表し
た。多重線は、次のように示した：《s 》は一重線、
《brs 》は広幅一重線、《d 》は二重線、《t 》は三重
線、《q 》は四重線及び《m 》は多重線である。融点
(M.Pt.) は、Gallenkamp装置で記録し、補正しなかっ
た。液体カラムクロマトグラフィーによる精製は、Merc
k ( 登録商標)Si60F254 シリカゲルを用いて行った。
【００４８】I.式IAの化合物の合成の実施例 実施例１ 3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレナゾリン 工程１．2-ブロモ-3- ニトロブロモメチルベンゼンの調
製 CCl4 100mlを溶媒とする2-ブロモ-3- ニトロトルエン
(6.48g,30mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(5.34g,30m
mol)の混合物に、2,2'- アゾビス(2- メチルプロピオニ
トリル)(AIBN,300mg,1.8mmol) を添加した。こうして得
られた混合物を、32時間還流加熱し、その後室温に冷や
した。固形物をろ過し、CCl4で洗浄した。ろ液を蒸発乾
固し、わずかに黄色の油(10.1g) を得た。この粗生成物
の1H NMRスペクトル分析は、これが、予想した化合物、
二臭素化生成物及び出発化合物が、57:10:33の比の混合
物であることを示した。この粗生成物は、次の工程で直
接使用した。
製 CCl4 100mlを溶媒とする2-ブロモ-3- ニトロトルエン
(6.48g,30mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(5.34g,30m
mol)の混合物に、2,2'- アゾビス(2- メチルプロピオニ
トリル)(AIBN,300mg,1.8mmol) を添加した。こうして得
られた混合物を、32時間還流加熱し、その後室温に冷や
した。固形物をろ過し、CCl4で洗浄した。ろ液を蒸発乾
固し、わずかに黄色の油(10.1g) を得た。この粗生成物
の1H NMRスペクトル分析は、これが、予想した化合物、
二臭素化生成物及び出発化合物が、57:10:33の比の混合
物であることを示した。この粗生成物は、次の工程で直
接使用した。
【００４９】工程２．2-ブロモ-3- ニトロフェニルアセ
トニトリルの調製 前工程で得られた粗臭素化生成物(10.1g) を、メタノー
ル75mlに溶解した。シアン化ナトリウム(1.47g,30mmol)
を一気に加えた。この混合物を室温で20時間攪拌した。
溶媒が蒸発した後、残渣を、CH2Cl2 30ml 及び水20mlに
溶解した。この有機相を分離し、かつ水相をCH2Cl2で抽
出した。一緒にした有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、
MgSO4 で乾燥し、蒸発した。この固体生成物をメタノー
ルで摩砕し、その後ろ過し、洗浄し、所望の化合物の第
一バッチ(1.93g) を得た。このろ液を濃縮し、かつ酢酸
エチル及びシクロヘキサンの混合物(1:3) で摩砕した。
ろ過し、同じ溶媒混合物で洗浄し、予想される化合物の
第二バッチ(0.85g) を得た。このろ液を再度濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
（溶離液：CH2Cl2：シクロヘキサン, 1:1 ）、所望の化
合物の第三バッチを得た。単離した生成物の合計は、3.
90g であった（2-ブロモ-3- ニトロトルエンからの２工
程で54％）。融点116 ℃。1 H NMR:3.94(s,2H),7.53(t,1H,J=7.9Hz),7.72(dd,1H,J=
1.4,7.9Hz),7.77(d,1H,J=7.9Hz)
トニトリルの調製 前工程で得られた粗臭素化生成物(10.1g) を、メタノー
ル75mlに溶解した。シアン化ナトリウム(1.47g,30mmol)
を一気に加えた。この混合物を室温で20時間攪拌した。
溶媒が蒸発した後、残渣を、CH2Cl2 30ml 及び水20mlに
溶解した。この有機相を分離し、かつ水相をCH2Cl2で抽
出した。一緒にした有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、
MgSO4 で乾燥し、蒸発した。この固体生成物をメタノー
ルで摩砕し、その後ろ過し、洗浄し、所望の化合物の第
一バッチ(1.93g) を得た。このろ液を濃縮し、かつ酢酸
エチル及びシクロヘキサンの混合物(1:3) で摩砕した。
ろ過し、同じ溶媒混合物で洗浄し、予想される化合物の
第二バッチ(0.85g) を得た。このろ液を再度濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
（溶離液：CH2Cl2：シクロヘキサン, 1:1 ）、所望の化
合物の第三バッチを得た。単離した生成物の合計は、3.
90g であった（2-ブロモ-3- ニトロトルエンからの２工
程で54％）。融点116 ℃。1 H NMR:3.94(s,2H),7.53(t,1H,J=7.9Hz),7.72(dd,1H,J=
1.4,7.9Hz),7.77(d,1H,J=7.9Hz)
【００５０】工程３．2-(2- ブロモ-3- ニトロフェニ
ル)-2-メチルプロピオニトリルの調製 無水DMF 70mlを溶媒とするNaH 懸濁液(3.17g、鉱油中の
60％分散体、79.2mmol) を、-5℃に冷却した。この懸濁
液に、無水DMF 30mlを溶媒とする2-ブロモ-3-ニトロフ
ェニルアセトニトリル(7.95g,32.9mmol)及びヨウ化メチ
ル(8.2ml,131.7mmol) の溶液を添加した。この反応媒質
を、-5℃で0.5 時間、室温で0.5 時間攪拌し、その後水
200ml 中に注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチルで抽出
した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、MgSO4 で
乾燥し、蒸発した。固形残渣(10.93g)は、本質的に予想
された生成物を含み、次工程で直接使用した。これは、
溶媒混合物（EtOAc ：シクロヘキサン、1:3 ）で再結晶
することにより、精製することができた。融点94.5℃。1 H NMR:1.90(s,6H),7.50(t,1H,J=8.0Hz),7.56(dd,1H,J=
2.5,8.0Hz),7.66(d,1H,J=2.5,8.0Hz)
ル)-2-メチルプロピオニトリルの調製 無水DMF 70mlを溶媒とするNaH 懸濁液(3.17g、鉱油中の
60％分散体、79.2mmol) を、-5℃に冷却した。この懸濁
液に、無水DMF 30mlを溶媒とする2-ブロモ-3-ニトロフ
ェニルアセトニトリル(7.95g,32.9mmol)及びヨウ化メチ
ル(8.2ml,131.7mmol) の溶液を添加した。この反応媒質
を、-5℃で0.5 時間、室温で0.5 時間攪拌し、その後水
200ml 中に注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチルで抽出
した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、MgSO4 で
乾燥し、蒸発した。固形残渣(10.93g)は、本質的に予想
された生成物を含み、次工程で直接使用した。これは、
溶媒混合物（EtOAc ：シクロヘキサン、1:3 ）で再結晶
することにより、精製することができた。融点94.5℃。1 H NMR:1.90(s,6H),7.50(t,1H,J=8.0Hz),7.56(dd,1H,J=
2.5,8.0Hz),7.66(d,1H,J=2.5,8.0Hz)
【００５１】工程４．2-(2- ブロモ-3- ニトロフェニ
ル)-2-メチルプロピオンアミドの調製 前工程で得られた2-(2- ブロモ-3- ニトロフェニル)-2-
メチルプロピオニトリル(10.93g)を、無水エタノール25
0ml に溶解した。この溶液に、K2CO3 飽和水溶液120ml
、及びH2O2水溶液(50 ％)120mlを連続的に添加した。
この混合物を、室温で22時間激しく攪拌した。酢酸エチ
ル300ml 及び水300ml を添加した。有機相を分離し、か
つ水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相をブ
ラインで洗浄し、H2O2を除去し、MgSO4 で乾燥し、蒸発
し、白色固形物として、所望の純化合物(8.5g,2-ブロモ
-3- ニトロフェニルアセトニトリルからの２工程で90
％) を得た。1 H NMR:1.68(s,6H),5.30(brs,1H),5.72(brs,1H),7.48
(m,2H),7.56(m,1H)
ル)-2-メチルプロピオンアミドの調製 前工程で得られた2-(2- ブロモ-3- ニトロフェニル)-2-
メチルプロピオニトリル(10.93g)を、無水エタノール25
0ml に溶解した。この溶液に、K2CO3 飽和水溶液120ml
、及びH2O2水溶液(50 ％)120mlを連続的に添加した。
この混合物を、室温で22時間激しく攪拌した。酢酸エチ
ル300ml 及び水300ml を添加した。有機相を分離し、か
つ水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相をブ
ラインで洗浄し、H2O2を除去し、MgSO4 で乾燥し、蒸発
し、白色固形物として、所望の純化合物(8.5g,2-ブロモ
-3- ニトロフェニルアセトニトリルからの２工程で90
％) を得た。1 H NMR:1.68(s,6H),5.30(brs,1H),5.72(brs,1H),7.48
(m,2H),7.56(m,1H)
【００５２】工程５．1-(2- ブロモ-3- ニトロフェニ
ル)-1-メチルエチルアミンの調製 2-(2- ブロモ-3- ニトロフェニル)-2-メチルプロピオン
アミド(1.75g,6.1mmol) を、アセトニトリル100ml 及び
水100ml に混合した。この混合物に、[ ビス（トリフル
オロアセトキシ）イオド] ベンゼン(2.89g,6.7mmol) を
一気に添加した。この反応媒質を、室温で24時間攪拌
し、その後水200ml に注ぎ込んだ。その後この混合物
を、メチルt-ブチルエーテルで抽出した。一緒にした有
機相をブラインで洗浄し、その後HCl 水溶液(10 ％) で
抽出した。一緒にした酸性溶液を、メチルt-ブチルエー
テルで洗浄し、その後冷却し、NaOH水溶液(35 ％) で中
和した。この混合物をメチルt-ブチルエーテルで抽出し
た。一緒にした有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Mg
SO4 で乾燥し、蒸発し、わずかに黄色の油として、予想
されたアミン(1.05g,66 ％) が得られた。1 H NMR:1.70(s,6H),1.95(s,2H),7.38(m,2H),7.83(m,1H)
ル)-1-メチルエチルアミンの調製 2-(2- ブロモ-3- ニトロフェニル)-2-メチルプロピオン
アミド(1.75g,6.1mmol) を、アセトニトリル100ml 及び
水100ml に混合した。この混合物に、[ ビス（トリフル
オロアセトキシ）イオド] ベンゼン(2.89g,6.7mmol) を
一気に添加した。この反応媒質を、室温で24時間攪拌
し、その後水200ml に注ぎ込んだ。その後この混合物
を、メチルt-ブチルエーテルで抽出した。一緒にした有
機相をブラインで洗浄し、その後HCl 水溶液(10 ％) で
抽出した。一緒にした酸性溶液を、メチルt-ブチルエー
テルで洗浄し、その後冷却し、NaOH水溶液(35 ％) で中
和した。この混合物をメチルt-ブチルエーテルで抽出し
た。一緒にした有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Mg
SO4 で乾燥し、蒸発し、わずかに黄色の油として、予想
されたアミン(1.05g,66 ％) が得られた。1 H NMR:1.70(s,6H),1.95(s,2H),7.38(m,2H),7.83(m,1H)
【００５３】工程６．3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイ
ソセレナゾリンの調製 無水DMF 150ml を溶媒とする1-(2- ブロモ-3- ニトロフ
ェニル)-1-メチルエチルアミン(10.85g,41.9mmol) の溶
液に、室温で、KSeCN(6.04g,41.9mmol) を添加した。こ
の混合物を、３分間攪拌し、均一な溶液を得た。CuI(7.
98g,41.9mmol)及びトリエチルアミン(17.5ml,125.8mmo
l)を連続して添加した。この反応媒質を、室温で22時間
攪拌し、その後CuCN水溶液(6.2g,68.9mmol) 200ml に注
ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒に
した有機相を、ブラインで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸
発し、赤色の固形物が得られた。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサ
ン、1:2 ）、赤色固形物の、所望の生成物(8.45g,78
％）が得られた。融点124 ℃。1 H NMR:1.52(s,6H),3.70(brs,1H),7.26(dd,1H,J=1.4,7.
4Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),8.14(dd,1H,J=1.4,7.4Hz)
ソセレナゾリンの調製 無水DMF 150ml を溶媒とする1-(2- ブロモ-3- ニトロフ
ェニル)-1-メチルエチルアミン(10.85g,41.9mmol) の溶
液に、室温で、KSeCN(6.04g,41.9mmol) を添加した。こ
の混合物を、３分間攪拌し、均一な溶液を得た。CuI(7.
98g,41.9mmol)及びトリエチルアミン(17.5ml,125.8mmo
l)を連続して添加した。この反応媒質を、室温で22時間
攪拌し、その後CuCN水溶液(6.2g,68.9mmol) 200ml に注
ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒に
した有機相を、ブラインで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸
発し、赤色の固形物が得られた。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサ
ン、1:2 ）、赤色固形物の、所望の生成物(8.45g,78
％）が得られた。融点124 ℃。1 H NMR:1.52(s,6H),3.70(brs,1H),7.26(dd,1H,J=1.4,7.
4Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),8.14(dd,1H,J=1.4,7.4Hz)
【００５４】実施例２ N-アセチル-4,4- ジメチル-8- ニトロベンゾイソセレナ
ジン 工程１．2-(2- ブロモ-3- ニトロフェニル)-2-メチルプ
ロピルアンモニウムトリフルオロ酢酸の調製 実施例１の工程３に従って調製された2-(2- ブロモ-3-
ニトロフェニル)-2-メチルプロピオニトリル(1.0g,3.7m
mol)を、無水THF 10mlに溶解した。BH3THF(10ml,THF を
溶媒とする1.0M溶液、10mmol) を添加した。この反応混
合物を、３時間還流し、その後室温まで冷却した。トリ
フルオロ酢酸水溶液(50 ％)12ml を滴下した。この混合
物を、１時間還流加熱した。前述の溶媒及びトリフルオ
ロ酢酸を蒸発した。残渣をTHF 20mlに再溶解し、蒸発乾
固した。本質的に所望の生成物を含む粗固形生成物が得
られ、これを次のアセチル化工程で直接使用した。
ジン 工程１．2-(2- ブロモ-3- ニトロフェニル)-2-メチルプ
ロピルアンモニウムトリフルオロ酢酸の調製 実施例１の工程３に従って調製された2-(2- ブロモ-3-
ニトロフェニル)-2-メチルプロピオニトリル(1.0g,3.7m
mol)を、無水THF 10mlに溶解した。BH3THF(10ml,THF を
溶媒とする1.0M溶液、10mmol) を添加した。この反応混
合物を、３時間還流し、その後室温まで冷却した。トリ
フルオロ酢酸水溶液(50 ％)12ml を滴下した。この混合
物を、１時間還流加熱した。前述の溶媒及びトリフルオ
ロ酢酸を蒸発した。残渣をTHF 20mlに再溶解し、蒸発乾
固した。本質的に所望の生成物を含む粗固形生成物が得
られ、これを次のアセチル化工程で直接使用した。
【００５５】工程２．N-アセチル-2-(2-ブロモ -3-ニト
ロフェニル )-2- メチルプロピルアミンの調製 無水THF 10mlに溶解した前述の粗アンモニウム塩の溶液
に、無水酢酸(0.52ml,5.6mmol)を添加した。トリエチル
アミン(2.0ml,14.4mmol)を、０℃で滴下した。この混合
物を、室温で１時間攪拌し、その後蒸発乾固した。残渣
を酢酸エチル20mlに溶解した。この有機溶液を、NaCl飽
和水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離
液：EtOAc:シクロヘキサン、2:1 ）、所望のアミドを得
た（0.97g,2-(2- ブロモ-3- ニトロフェニル)-2-メチル
プロピオニトリルからの２工程で83％）。 MS(EI):316(3),314(3),235(29),72(100)1 H NMR:1.55(s,6H),1.91(s,3H),3.91(d,2H,J=6.4Hz),5.
16(brs,1H),7.42(m,2H),7.58(m,1H)
ロフェニル )-2- メチルプロピルアミンの調製 無水THF 10mlに溶解した前述の粗アンモニウム塩の溶液
に、無水酢酸(0.52ml,5.6mmol)を添加した。トリエチル
アミン(2.0ml,14.4mmol)を、０℃で滴下した。この混合
物を、室温で１時間攪拌し、その後蒸発乾固した。残渣
を酢酸エチル20mlに溶解した。この有機溶液を、NaCl飽
和水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離
液：EtOAc:シクロヘキサン、2:1 ）、所望のアミドを得
た（0.97g,2-(2- ブロモ-3- ニトロフェニル)-2-メチル
プロピオニトリルからの２工程で83％）。 MS(EI):316(3),314(3),235(29),72(100)1 H NMR:1.55(s,6H),1.91(s,3H),3.91(d,2H,J=6.4Hz),5.
16(brs,1H),7.42(m,2H),7.58(m,1H)
【００５６】工程３．N-アセチル-4,4- ジメチル-8- ニ
トロベンゾイソセレナジンの調製 N-アセチル-2-(2-ブロモ -3-ニトロフェニル )-2- メチ
ルプロピルアミン(158mg,0.5mmol) を、無水DMF 3ml に
溶解した。KSeCN(72mg,0.5mmol) を添加した。室温で３
分間攪拌した後、CuI(95mg,0.5mmol) 及びトリエチルア
ミン(0.21ml,1.5mmol)を添加した。得られた混合物を、
100 ℃で18時間加熱し、その後水8ml に注いだ。次にこ
の混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相
を、ブラインで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。赤
色の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:1 ）、予想され
た生成物を赤色固形物として得た（77mg,49 ％) 。融点
127 ℃。 MS(EI):314(72),226(100),196(24),115(30)1 H NMR（この固形物は、CDCl3 中に、２種の異性体Ａ及
びＢ（60:40 ）の形状で存在した。）：異性体Ａ:1.33
(s,6H),2.30(s,3H),3.95(s,2H),7.38(t,1H,J=8.1Hz),7.
82(dd,1H,J=1.3,8.1Hz),8.28(dd,1H,J=1.3,8.1Hz)：異
性体Ｂ:1.39(s,6H),2.22(s,3H),3.60(s,2H),7.34(t,1H,
J=8.4Hz),7.78(dd,1H,J=1.3,8.4Hz),8.27(dd,1H,J=1.3,
8.4Hz)
トロベンゾイソセレナジンの調製 N-アセチル-2-(2-ブロモ -3-ニトロフェニル )-2- メチ
ルプロピルアミン(158mg,0.5mmol) を、無水DMF 3ml に
溶解した。KSeCN(72mg,0.5mmol) を添加した。室温で３
分間攪拌した後、CuI(95mg,0.5mmol) 及びトリエチルア
ミン(0.21ml,1.5mmol)を添加した。得られた混合物を、
100 ℃で18時間加熱し、その後水8ml に注いだ。次にこ
の混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相
を、ブラインで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。赤
色の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:1 ）、予想され
た生成物を赤色固形物として得た（77mg,49 ％) 。融点
127 ℃。 MS(EI):314(72),226(100),196(24),115(30)1 H NMR（この固形物は、CDCl3 中に、２種の異性体Ａ及
びＢ（60:40 ）の形状で存在した。）：異性体Ａ:1.33
(s,6H),2.30(s,3H),3.95(s,2H),7.38(t,1H,J=8.1Hz),7.
82(dd,1H,J=1.3,8.1Hz),8.28(dd,1H,J=1.3,8.1Hz)：異
性体Ｂ:1.39(s,6H),2.22(s,3H),3.60(s,2H),7.34(t,1H,
J=8.4Hz),7.78(dd,1H,J=1.3,8.4Hz),8.27(dd,1H,J=1.3,
8.4Hz)
【００５７】実施例３ 4,4-ジメチル-8- ニトロベンゾイソセレナジン 酢酸1ml 及び濃塩酸1ml を溶解した実施例２のN-アセチ
ル-4,4- ジメチル-8-ニトロベンゾイソセレナジン(70m
g,0.22mmol) 溶液を、20時間還流加熱した。この反応混
合物を０℃まで冷却し、NaOH水溶液(10 ％）で中和し、
その後酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、Na
Cl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。こ
の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:3 ）、所望の生
成物を黄色固形物として得た（32mg,53 ％) 。融点108
℃。 MS(EI):272(52),226(100),196(48),115(57)1 H NMR：1.33(s,6H),3.15(brs,1H),3.29(s,2H),7.27(t,
1H,J=8.3Hz),7.75(dd,1H,J=1.3,8.3Hz),8.22(dd,1H,J=
1.3,8.3Hz)
ル-4,4- ジメチル-8-ニトロベンゾイソセレナジン(70m
g,0.22mmol) 溶液を、20時間還流加熱した。この反応混
合物を０℃まで冷却し、NaOH水溶液(10 ％）で中和し、
その後酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、Na
Cl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。こ
の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:3 ）、所望の生
成物を黄色固形物として得た（32mg,53 ％) 。融点108
℃。 MS(EI):272(52),226(100),196(48),115(57)1 H NMR：1.33(s,6H),3.15(brs,1H),3.29(s,2H),7.27(t,
1H,J=8.3Hz),7.75(dd,1H,J=1.3,8.3Hz),8.22(dd,1H,J=
1.3,8.3Hz)
【００５８】実施例４ N-アセチル-3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイソセレナ
ゾリン 実施例１に記載された3,3-ジメチル -7-ニトロベンゾイ
ソセレナゾリン(130mg,0.5mmol) を、無水酢酸1ml 及び
ピリジン1ml で、60℃で1.5 時間処理した。その後この
混合物を、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル及びシク
ロヘキサン(1:2) の混合物で摩砕した。この赤色固形物
をろ過し、洗浄し、予想したアミドが得られた(140mg,9
3 ％) 。融点197 ℃。 MS(EI):300(21),285(25),243(100)1 H NMR:1.80(brs,6H),2.32(brs,3H),7.30(brd,1H,J=7.8
Hz),7.42(t,1H,J=7.8Hz),8.20(dd,1H,J=1.2,7.8Hz)
ゾリン 実施例１に記載された3,3-ジメチル -7-ニトロベンゾイ
ソセレナゾリン(130mg,0.5mmol) を、無水酢酸1ml 及び
ピリジン1ml で、60℃で1.5 時間処理した。その後この
混合物を、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル及びシク
ロヘキサン(1:2) の混合物で摩砕した。この赤色固形物
をろ過し、洗浄し、予想したアミドが得られた(140mg,9
3 ％) 。融点197 ℃。 MS(EI):300(21),285(25),243(100)1 H NMR:1.80(brs,6H),2.32(brs,3H),7.30(brd,1H,J=7.8
Hz),7.42(t,1H,J=7.8Hz),8.20(dd,1H,J=1.2,7.8Hz)
【００５９】実施例５ N-｛8-[3,17 β- ジヒドロキシエストラ-1,3,5(10)- ト
リエン-7α- イル] オクチル｝-3,3- ジメチル-7- ニト
ロベンズイソセレナゾリン 工程１．17β- アセトキシ-7α-(オクト-7- エニル) エ
ストラ-4- エン-3- オンの調製 8-ブロモ-1- オクテン(6.4g,33.5mmol) 及びマグネシウ
ム(0.8g,33.3mmol) の混合物に、無水THF 20mlを投入し
た。I2の小さい結晶を添加した。この混合物を加熱し、
反応を開始した。0.5 時間攪拌した後、この混合物を１
時間還流加熱し、その後無水THF 20mlで希釈した。次に
これを-40 ℃まで冷却した。CuI(1.90g,10.0mmol) を一
気に添加した。無水THF 25mlを溶媒とする6-デヒドロ-1
9-酢酸ノルテストステロン(7.0g,22.3mmol) を、15分間
かけて滴下した。この反応混合物を-40 ℃で２時間攪拌
した。酢酸(2.0ml,35.0mmol)を、-40 ℃で投入した。そ
の後ブライン100ml を室温で添加した。この混合物を、
酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、ブライン
で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。この残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：
EtOAc:シクロヘキサン、1:9 ）、最初に7 α異性体(3.7
5g,39 ％) を得、次に7 β異性体(2.15g,23％) を得
た。 7 α異性体のMS(EI):426(26),315(100) 7 α異性体の1H NMR:0.82(s,3H),2.01(s,3H),0.90-2.53
(m,31H),4.59(dd,1H,J=7.6,8.8Hz),4.90(m,1H),4.96(m,
1H),5.76(m,1H),5.80(s,1H)
リエン-7α- イル] オクチル｝-3,3- ジメチル-7- ニト
ロベンズイソセレナゾリン 工程１．17β- アセトキシ-7α-(オクト-7- エニル) エ
ストラ-4- エン-3- オンの調製 8-ブロモ-1- オクテン(6.4g,33.5mmol) 及びマグネシウ
ム(0.8g,33.3mmol) の混合物に、無水THF 20mlを投入し
た。I2の小さい結晶を添加した。この混合物を加熱し、
反応を開始した。0.5 時間攪拌した後、この混合物を１
時間還流加熱し、その後無水THF 20mlで希釈した。次に
これを-40 ℃まで冷却した。CuI(1.90g,10.0mmol) を一
気に添加した。無水THF 25mlを溶媒とする6-デヒドロ-1
9-酢酸ノルテストステロン(7.0g,22.3mmol) を、15分間
かけて滴下した。この反応混合物を-40 ℃で２時間攪拌
した。酢酸(2.0ml,35.0mmol)を、-40 ℃で投入した。そ
の後ブライン100ml を室温で添加した。この混合物を、
酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、ブライン
で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。この残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：
EtOAc:シクロヘキサン、1:9 ）、最初に7 α異性体(3.7
5g,39 ％) を得、次に7 β異性体(2.15g,23％) を得
た。 7 α異性体のMS(EI):426(26),315(100) 7 α異性体の1H NMR:0.82(s,3H),2.01(s,3H),0.90-2.53
(m,31H),4.59(dd,1H,J=7.6,8.8Hz),4.90(m,1H),4.96(m,
1H),5.76(m,1H),5.80(s,1H)
【００６０】工程２．17β- アセトキシ-7α-(オクト-7
- エニル) エストラ-1,3,5(10)- トリエン-3- オールの
調製 アセトン150ml を溶媒とする前述のエストラ-4- エン-3
- オン(4.47g,10.5mmol)溶液に、シクロヘキセン(26.5m
l,0.26mmol) 及びCuBr2(4.7g,21.0mmol)を添加した。得
られた混合物を、20時間室温で激しく攪拌した。更にCu
Br2(7.05g,31.6mmol) を、３時間毎に３回に分けて添加
した。NaHCO3飽和水溶液を添加した。この溶媒及び過剰
なシクロヘキセンを蒸発した。残渣を水で希釈し、かつ
酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、NaCl飽和
水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。この残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶
離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:9 ）、無色の油とし
て、所望の生成物(3.76g,85％) を得た。 MS(EI):424(100)1 H NMR:0.81(s,3H),0.90-2.35(m,24H),2.05(s,3H),2.68
(d,1H,J=16.5Hz),2.85(dd,1H,J=4.8,16.5Hz),4.69(dd,1
H,7.6,8.8Hz),4.89(m,1H),4.95(m,1H),5.78(m,1H) ,6.5
3(d,1H,J=2.5Hz),6.61(dd,1H,J=2.5,8.4Hz),7.12(d,1H,
J=8.4Hz)
- エニル) エストラ-1,3,5(10)- トリエン-3- オールの
調製 アセトン150ml を溶媒とする前述のエストラ-4- エン-3
- オン(4.47g,10.5mmol)溶液に、シクロヘキセン(26.5m
l,0.26mmol) 及びCuBr2(4.7g,21.0mmol)を添加した。得
られた混合物を、20時間室温で激しく攪拌した。更にCu
Br2(7.05g,31.6mmol) を、３時間毎に３回に分けて添加
した。NaHCO3飽和水溶液を添加した。この溶媒及び過剰
なシクロヘキセンを蒸発した。残渣を水で希釈し、かつ
酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、NaCl飽和
水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。この残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶
離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:9 ）、無色の油とし
て、所望の生成物(3.76g,85％) を得た。 MS(EI):424(100)1 H NMR:0.81(s,3H),0.90-2.35(m,24H),2.05(s,3H),2.68
(d,1H,J=16.5Hz),2.85(dd,1H,J=4.8,16.5Hz),4.69(dd,1
H,7.6,8.8Hz),4.89(m,1H),4.95(m,1H),5.78(m,1H) ,6.5
3(d,1H,J=2.5Hz),6.61(dd,1H,J=2.5,8.4Hz),7.12(d,1H,
J=8.4Hz)
【００６１】工程３．17β- アセトキシ-7α-(8-ヒドロ
キシオクチル) エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3- オー
ルの調製 無水THF 10mlを溶媒とする17β- アセトキシ-7α-(オク
ト-7- エニル) エストラ-1,3,5(10)- トリエン-3- オー
ル(0.38g,0.90mmol)溶液に、9-BBN(5ml,THF を溶媒とす
る0.5M溶液,2.5mmol) を添加した。この混合物を室温で
３時間攪拌した。KOH 水溶液(3N) 3ml及び過酸化水素水
溶液(30 ％)3mlを、連続して添加した。この反応媒質を
18時間攪拌し、その後HCl 水溶液(1N)を用いてpH7 に中
和した。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。一緒に
した有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥
し、蒸発した。この残渣を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、
1:4 ）、無色の油として、予想したジオール(0.214g,54
％) を得た。 MS(EI):442(72),253(46),157(62)1 H NMR:0.82(s,3H),0.90-2.40(m,26H),2.05(s,3H),2.68
(d,1H,J=16.5Hz),2.85(dd,1H,J=4.8,16.5Hz),3.64(t,2
H,J=6.5Hz),4.70(t,1H,J=8.8Hz),6.12(brs,1H),6.55(d,
1H,J=2.2Hz),6.64(dd,1H,J=2.2,8.4Hz),7.13(d,1H,J=8.
4Hz)
キシオクチル) エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3- オー
ルの調製 無水THF 10mlを溶媒とする17β- アセトキシ-7α-(オク
ト-7- エニル) エストラ-1,3,5(10)- トリエン-3- オー
ル(0.38g,0.90mmol)溶液に、9-BBN(5ml,THF を溶媒とす
る0.5M溶液,2.5mmol) を添加した。この混合物を室温で
３時間攪拌した。KOH 水溶液(3N) 3ml及び過酸化水素水
溶液(30 ％)3mlを、連続して添加した。この反応媒質を
18時間攪拌し、その後HCl 水溶液(1N)を用いてpH7 に中
和した。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。一緒に
した有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥
し、蒸発した。この残渣を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、
1:4 ）、無色の油として、予想したジオール(0.214g,54
％) を得た。 MS(EI):442(72),253(46),157(62)1 H NMR:0.82(s,3H),0.90-2.40(m,26H),2.05(s,3H),2.68
(d,1H,J=16.5Hz),2.85(dd,1H,J=4.8,16.5Hz),3.64(t,2
H,J=6.5Hz),4.70(t,1H,J=8.8Hz),6.12(brs,1H),6.55(d,
1H,J=2.2Hz),6.64(dd,1H,J=2.2,8.4Hz),7.13(d,1H,J=8.
4Hz)
【００６２】工程４．17β- アセトキシ-3- ベンゾイル
オキシ-7α-(8-ヒドロキシオクチル)エストラ-1,3,5(1
0)- トリエンの調製 -5℃に冷却したアセトンを溶媒とする前述のジーオル(2
14mg,0.48mmol)の溶液に、NaOH水溶液(0.75ml,1N,0.75m
mol)を添加した。得られた混合物に、塩化ベンゾイル(8
7ml,0.75mmol) を滴下した。この混合物を、-5℃で10分
間攪拌した。水10ml及びNaHCO3飽和水溶液10mlを添加し
た。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした
有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、
蒸発した。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:2
）、無色の油として、予想した生成物(3242mg,92％)
を得た。 MS(EI):546(33),486(30),441(21),105(100)1 H NMR:0.82(s,3H),0.90-2.50(m,26H),2.06(s,3H),2.75
(d,1H,J=16.5Hz),2.92(dd,1H,J=2.3,16.5Hz),3.60(t,2
H,J=6.5Hz),4.69(t,1H,J=8.8Hz),6.91(d,1H,J=2.3Hz),
6.96(dd,1H,J=2.3,8.4Hz),7.34(d,1H,J=8.4Hz),7.50(m,
2H),7.61(m,1H),8.19(m,2H)
オキシ-7α-(8-ヒドロキシオクチル)エストラ-1,3,5(1
0)- トリエンの調製 -5℃に冷却したアセトンを溶媒とする前述のジーオル(2
14mg,0.48mmol)の溶液に、NaOH水溶液(0.75ml,1N,0.75m
mol)を添加した。得られた混合物に、塩化ベンゾイル(8
7ml,0.75mmol) を滴下した。この混合物を、-5℃で10分
間攪拌した。水10ml及びNaHCO3飽和水溶液10mlを添加し
た。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした
有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、
蒸発した。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:2
）、無色の油として、予想した生成物(3242mg,92％)
を得た。 MS(EI):546(33),486(30),441(21),105(100)1 H NMR:0.82(s,3H),0.90-2.50(m,26H),2.06(s,3H),2.75
(d,1H,J=16.5Hz),2.92(dd,1H,J=2.3,16.5Hz),3.60(t,2
H,J=6.5Hz),4.69(t,1H,J=8.8Hz),6.91(d,1H,J=2.3Hz),
6.96(dd,1H,J=2.3,8.4Hz),7.34(d,1H,J=8.4Hz),7.50(m,
2H),7.61(m,1H),8.19(m,2H)
【００６３】工程５．17β- アセトキシ-3- ベンゾイル
オキシ-7α-(8-メタンスルホニルオキシオクチル) エス
トラ-1,3,5(10)- トリエンの調製 ０℃に冷却したCH2Cl2 5mlを溶媒とする17β- アセトキ
シ-3- ベンゾイルオキシ-7α-(8-ヒドロキシオクチル)
エストラ-1,3,5(10)- トリエン(242mg,0.44mmol)の溶液
に、トリエチルアミン(92ml,0.66mmol) を添加した。塩
化メタンスルホニル(38ml,0.48mmol) を滴下した。この
混合物を０℃で30分間攪拌し、その後室温で30分間攪拌
した。この溶媒を蒸発し、残渣を水と混合し、その後酢
酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、NaCl飽和水
溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発し、所望の生成物
(0.53g) を本質的に含む無色の油を得た。この油を、直
接次の工程に使用した。1 H NMR:0.82(s,3H),0.90-2.50(m,26H),2.05(s,3H),2.75
(d,1H,J=16.5Hz),2.92(dd,1H,J=4.8,16.5Hz),3.00(s,3
H),4.21(t,2H,J=6.6Hz),4.76(t,1H,8.7Hz),6.90(d,1H,J
=2.40Hz),6.98(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.35(d,1H,J=8.4H
z),7.50(m,2H),7.61(m,1H),8.20(m,2H)
オキシ-7α-(8-メタンスルホニルオキシオクチル) エス
トラ-1,3,5(10)- トリエンの調製 ０℃に冷却したCH2Cl2 5mlを溶媒とする17β- アセトキ
シ-3- ベンゾイルオキシ-7α-(8-ヒドロキシオクチル)
エストラ-1,3,5(10)- トリエン(242mg,0.44mmol)の溶液
に、トリエチルアミン(92ml,0.66mmol) を添加した。塩
化メタンスルホニル(38ml,0.48mmol) を滴下した。この
混合物を０℃で30分間攪拌し、その後室温で30分間攪拌
した。この溶媒を蒸発し、残渣を水と混合し、その後酢
酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、NaCl飽和水
溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発し、所望の生成物
(0.53g) を本質的に含む無色の油を得た。この油を、直
接次の工程に使用した。1 H NMR:0.82(s,3H),0.90-2.50(m,26H),2.05(s,3H),2.75
(d,1H,J=16.5Hz),2.92(dd,1H,J=4.8,16.5Hz),3.00(s,3
H),4.21(t,2H,J=6.6Hz),4.76(t,1H,8.7Hz),6.90(d,1H,J
=2.40Hz),6.98(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.35(d,1H,J=8.4H
z),7.50(m,2H),7.61(m,1H),8.20(m,2H)
【００６４】工程６．N-｛8-[17 β- アセトキシ-3- ベ
ンゾイルオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α- イ
ル] オクチル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロイソセレナゾ
リンの調製 実施例８の工程１に記載された3,3-ジメチル-7- ニトロ
ベンゾイソセレナゾリンのアルキル化法に従って、前述
のメシラートから、予想された生成物が収率61％（17β
- アセトキシ-3- ベンゾイルオキシ-7α-(8-ヒドロキシ
オクチル) エストラ-1,3,5(10)- トリエンからの２工程
で算出）で、深紅の固形物として得られた。。 MS(CI,tBuH):787(100)1 H NMR:0.84(s,3H),1.53(s,6H),2.06(s,3H),0.90-2.50
(m,26H),2.80(m,4H),4.71(t,1H,J=7.8Hz),6.92(d,1H,J=
2.3Hz),6.97(dd,1H,J=2.3,8.4Hz),7.31(m,3H),7.50(m,2
H),7.60(m,1H),8.18(m,3H)
ンゾイルオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α- イ
ル] オクチル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロイソセレナゾ
リンの調製 実施例８の工程１に記載された3,3-ジメチル-7- ニトロ
ベンゾイソセレナゾリンのアルキル化法に従って、前述
のメシラートから、予想された生成物が収率61％（17β
- アセトキシ-3- ベンゾイルオキシ-7α-(8-ヒドロキシ
オクチル) エストラ-1,3,5(10)- トリエンからの２工程
で算出）で、深紅の固形物として得られた。。 MS(CI,tBuH):787(100)1 H NMR:0.84(s,3H),1.53(s,6H),2.06(s,3H),0.90-2.50
(m,26H),2.80(m,4H),4.71(t,1H,J=7.8Hz),6.92(d,1H,J=
2.3Hz),6.97(dd,1H,J=2.3,8.4Hz),7.31(m,3H),7.50(m,2
H),7.60(m,1H),8.18(m,3H)
【００６５】工程７．N-｛8-[3,17 β- ジヒドロキシエ
ストラ-1,3,5(10)- トリエン-7α- イル] オクチル｝-
3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイソセレナゾリンの調
製 N-｛8-[17 β- アセトキシ-3- ベンゾイルオキシエスト
ラ-1,3,5(10)- トリエン-7α- イル] オクチル｝-3,3-
ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレナゾリン(115mg,0.1
5mmol)を、THF 2ml 及びメタノール1ml に溶解した。次
に得られた混合物に、NaOH水溶液(1ml,1N,1.0mmol)を添
加した。この反応媒質を、室温で22時間攪拌し、その後
HCl 水溶液(1N)で中和した。この混合物を酢酸エチルで
抽出した。一緒にした有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄
し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。この残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：EtOAc:
シクロヘキサン、1:3 ）、深紅の固形物として、予想し
た生成物(95mg,94％) を得た。融点95℃。 MS(EI):640(18),625(100),395(31),278(62)1 H NMR:0.78(s,3H),1.55(s,6H),0.90-2.35(m,26H),2.78
(m,4H),3.75(t,1H,J=8.4Hz),6.54(d,1H,J=2.6Hz),6.62
(dd,1H,J=2.6,8.4Hz),7.13(d,1H,J=8.4Hz),7.30(dd,1H,
J=1.7,7.4Hz),7.36(t,1H,J=7.4Hz),8.17(dd,1H,J=1.7,
7.4Hz)
ストラ-1,3,5(10)- トリエン-7α- イル] オクチル｝-
3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイソセレナゾリンの調
製 N-｛8-[17 β- アセトキシ-3- ベンゾイルオキシエスト
ラ-1,3,5(10)- トリエン-7α- イル] オクチル｝-3,3-
ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレナゾリン(115mg,0.1
5mmol)を、THF 2ml 及びメタノール1ml に溶解した。次
に得られた混合物に、NaOH水溶液(1ml,1N,1.0mmol)を添
加した。この反応媒質を、室温で22時間攪拌し、その後
HCl 水溶液(1N)で中和した。この混合物を酢酸エチルで
抽出した。一緒にした有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄
し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。この残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：EtOAc:
シクロヘキサン、1:3 ）、深紅の固形物として、予想し
た生成物(95mg,94％) を得た。融点95℃。 MS(EI):640(18),625(100),395(31),278(62)1 H NMR:0.78(s,3H),1.55(s,6H),0.90-2.35(m,26H),2.78
(m,4H),3.75(t,1H,J=8.4Hz),6.54(d,1H,J=2.6Hz),6.62
(dd,1H,J=2.6,8.4Hz),7.13(d,1H,J=8.4Hz),7.30(dd,1H,
J=1.7,7.4Hz),7.36(t,1H,J=7.4Hz),8.17(dd,1H,J=1.7,
7.4Hz)
【００６６】実施例６ N-｛8-[3,17 β- ジヒドロキシエストラ-1,3,5(10)- ト
リエン-7α- イル] オクタノイル｝-3,3- ジメチル-7-
ニトロベンズイソセレナゾリン 工程１．8-(17 β- アセトキシ-3- ベンゾイルオキシエ
ストラ-1,3,5(10)- トリエン-7α- イル) オクタン酸の
調製 ０℃に冷却したアセトン10mlを溶媒とする、実施例５工
程４に記載された17β- アセトキシ-3- ベンゾイルオキ
シ-7α-(8-ヒドロキシオクチル)-エストラ-1,3,5(10)-
トリエン(0.74g,1.4mmol) の溶液に、ジョーンズ試薬
（クロム酸水溶液、8N,0.85ml,6.8mmol ）溶液を滴下し
た。15分間攪拌した後、イソプロパノール0.3ml を添加
し、及びこの混合物を、蒸発乾固した。残渣にブライン
を添加した。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。一
緒にした有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4 で
乾燥し、蒸発した。この残渣を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサ
ン、1:1 ）、白色の固形物として、予想した酸(0.53g,7
0 ％) を得た。 MS(EI):560(66),455(100)1 H NMR:0.84(s,3H),2.07(s,3H),0.90-2.50(m,26H),2.76
(d,1H,J=17.1Hz),2.93(dd,1H,J=4.3,17.1Hz),4.72(t,1
H,J=8.1Hz),6.92(d,1H,J=2.3Hz),6.97(dd,1H,J=2.3,8.5
Hz),7.33(d,1H,J=8.5Hz),7.50(m,2H),7.62(m,1H),8.19
(m,2H)
リエン-7α- イル] オクタノイル｝-3,3- ジメチル-7-
ニトロベンズイソセレナゾリン 工程１．8-(17 β- アセトキシ-3- ベンゾイルオキシエ
ストラ-1,3,5(10)- トリエン-7α- イル) オクタン酸の
調製 ０℃に冷却したアセトン10mlを溶媒とする、実施例５工
程４に記載された17β- アセトキシ-3- ベンゾイルオキ
シ-7α-(8-ヒドロキシオクチル)-エストラ-1,3,5(10)-
トリエン(0.74g,1.4mmol) の溶液に、ジョーンズ試薬
（クロム酸水溶液、8N,0.85ml,6.8mmol ）溶液を滴下し
た。15分間攪拌した後、イソプロパノール0.3ml を添加
し、及びこの混合物を、蒸発乾固した。残渣にブライン
を添加した。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。一
緒にした有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4 で
乾燥し、蒸発した。この残渣を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し（溶離液：EtOAc:シクロヘキサ
ン、1:1 ）、白色の固形物として、予想した酸(0.53g,7
0 ％) を得た。 MS(EI):560(66),455(100)1 H NMR:0.84(s,3H),2.07(s,3H),0.90-2.50(m,26H),2.76
(d,1H,J=17.1Hz),2.93(dd,1H,J=4.3,17.1Hz),4.72(t,1
H,J=8.1Hz),6.92(d,1H,J=2.3Hz),6.97(dd,1H,J=2.3,8.5
Hz),7.33(d,1H,J=8.5Hz),7.50(m,2H),7.62(m,1H),8.19
(m,2H)
【００６７】工程２．N-｛8-[17 β- アセトキシ-3- ベ
ンゾイルオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α- イ
ル] オクタノイル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイ
ソセレナゾリンの調製 CH2Cl2 5mlを溶媒とする前述の酸(220mg,0.39mmol)の溶
液に、塩化スルホニル(48ml,0.66mmol) 及び無水DMF 5m
l を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、0.5
時間還流加熱し、その後蒸発乾固した。残渣を、CH2Cl2
5mlに混合し、再度蒸発乾固し、その後CH2Cl2 3mlに溶
解した。得られた溶液を、室温で、CH2Cl2 5mlを溶媒と
する実施例１の3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレ
ナゾリン(86mg,0.33mmol) 及びトリエチルアミン(70ml,
0.5mmol)の溶液に滴下した。この混合物を、１時間攪拌
し、その後蒸発乾固した。残渣を、直接シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：EtOAc:シクロ
ヘキサン、1:4 ）、赤色固形物として予想した生成物(2
65mg,84 ％) を得た。 MS(CI,t-BuH):801(100),153(20),139(21)1 H NMR:0.82(s,3H),1.82(brs,6H),2.04(s,3H),0.90-2.5
0(m,26H),2.76(d,1H,J=17.1Hz),2.92(dd,1H,J=4.6,17.1
Hz),4.69(dd,1H,J=7.7,8.4Hz),6.90(d,1H,J=2.4Hz),6.9
6(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.26-7.42(m,3H),7.48(m,2H),7.
61(m,1H),8.19(m,3H)
ンゾイルオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α- イ
ル] オクタノイル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイ
ソセレナゾリンの調製 CH2Cl2 5mlを溶媒とする前述の酸(220mg,0.39mmol)の溶
液に、塩化スルホニル(48ml,0.66mmol) 及び無水DMF 5m
l を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、0.5
時間還流加熱し、その後蒸発乾固した。残渣を、CH2Cl2
5mlに混合し、再度蒸発乾固し、その後CH2Cl2 3mlに溶
解した。得られた溶液を、室温で、CH2Cl2 5mlを溶媒と
する実施例１の3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレ
ナゾリン(86mg,0.33mmol) 及びトリエチルアミン(70ml,
0.5mmol)の溶液に滴下した。この混合物を、１時間攪拌
し、その後蒸発乾固した。残渣を、直接シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：EtOAc:シクロ
ヘキサン、1:4 ）、赤色固形物として予想した生成物(2
65mg,84 ％) を得た。 MS(CI,t-BuH):801(100),153(20),139(21)1 H NMR:0.82(s,3H),1.82(brs,6H),2.04(s,3H),0.90-2.5
0(m,26H),2.76(d,1H,J=17.1Hz),2.92(dd,1H,J=4.6,17.1
Hz),4.69(dd,1H,J=7.7,8.4Hz),6.90(d,1H,J=2.4Hz),6.9
6(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.26-7.42(m,3H),7.48(m,2H),7.
61(m,1H),8.19(m,3H)
【００６８】工程３．N-｛8-[3,17 β- ジヒドロキシエ
ストラ-1,3,5(10)- トリエン-7α- イル] オクタノイ
ル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイソセレナゾリン
の調製 実施例５の工程７に記載された方法に引き続き、前述の
アミドをけん化し、最終生成物を、赤色固形物として収
率79％で得た。融点128 ℃。 MS(CI,t-BuH):655(100),115(26)1 H NMR:0.77(s,3H),0.90-2.50(m,32H),2.53(brs,1H),2.
70(d,1H,J=17.1Hz),2.85(dd,1H,J=4.3,17.1Hz),3.76(t,
1H,J=7.9Hz),6.02(brs,1H),6.58(d,1H,J=2.6Hz),6.65(d
d,1H,J=2.6,8.4Hz),7.14(d,1H,J=8.4Hz),7.34(brd,1H,J
=7.7Hz),7.45(t,1H,J=7.7Hz),8.23(dd,1H,J=1.1,7.7H
z))
ストラ-1,3,5(10)- トリエン-7α- イル] オクタノイ
ル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイソセレナゾリン
の調製 実施例５の工程７に記載された方法に引き続き、前述の
アミドをけん化し、最終生成物を、赤色固形物として収
率79％で得た。融点128 ℃。 MS(CI,t-BuH):655(100),115(26)1 H NMR:0.77(s,3H),0.90-2.50(m,32H),2.53(brs,1H),2.
70(d,1H,J=17.1Hz),2.85(dd,1H,J=4.3,17.1Hz),3.76(t,
1H,J=7.9Hz),6.02(brs,1H),6.58(d,1H,J=2.6Hz),6.65(d
d,1H,J=2.6,8.4Hz),7.14(d,1H,J=8.4Hz),7.34(brd,1H,J
=7.7Hz),7.45(t,1H,J=7.7Hz),8.23(dd,1H,J=1.1,7.7H
z))
【００６９】実施例７ N-｛2-[4-(1,2-ジフェニルブト-1- エン-1- イル) フェ
ノキシ] エチル｝-3,3-ジメチル-7- ニトロベンズイソ
セレナゾリン 工程１．N-(2- ヒドロキシエチル)-3,3-ジメチル-7- ニ
トロベンズイソセレナゾリンの調製 2-ブロモエタノール(20ml,280mmol,70eq.)を溶媒とする
3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレナゾリン(1.03
g,4mmol) の溶液に、1,8-ジアザ- ビシクロ[5.4.0] ウ
ンデカ-7- エン(DBU)(2.99ml,20mmol,5eq.) を一気に添
加した。次にこの反応媒質を、70℃に加熱し、かつ攪拌
を６時間、この温度で継続した。最初はオレンジ色の溶
液が、次第に褐色に変化した。蒸留(0.1mbar,60 ℃) に
より、過剰量のブロモエタノールを除去した後、残渣を
酢酸エチル50mlに溶解し、かつ水10mlで抽出した（２
回）。酢酸エチルを蒸発した後、得られた油を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：Et
OAc:シクロヘキサン、1:2 、その後1:1 ）。 得られた所望の化合物を、褐色結晶として、収率84％を
得た。1 H NMR:1.52(s,6H),2.5(m,1H-OH),3.04(t,2H,J=5.0Hz),
3.72(m,2H),7.32(m,2H),8.16(dd,1H,J=1.9,7.3Hz)13 C NMR:25.50,54.48,62.12,72.51,123.90,127.77,128.
77,138.34,144.16,151.39
ノキシ] エチル｝-3,3-ジメチル-7- ニトロベンズイソ
セレナゾリン 工程１．N-(2- ヒドロキシエチル)-3,3-ジメチル-7- ニ
トロベンズイソセレナゾリンの調製 2-ブロモエタノール(20ml,280mmol,70eq.)を溶媒とする
3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレナゾリン(1.03
g,4mmol) の溶液に、1,8-ジアザ- ビシクロ[5.4.0] ウ
ンデカ-7- エン(DBU)(2.99ml,20mmol,5eq.) を一気に添
加した。次にこの反応媒質を、70℃に加熱し、かつ攪拌
を６時間、この温度で継続した。最初はオレンジ色の溶
液が、次第に褐色に変化した。蒸留(0.1mbar,60 ℃) に
より、過剰量のブロモエタノールを除去した後、残渣を
酢酸エチル50mlに溶解し、かつ水10mlで抽出した（２
回）。酢酸エチルを蒸発した後、得られた油を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：Et
OAc:シクロヘキサン、1:2 、その後1:1 ）。 得られた所望の化合物を、褐色結晶として、収率84％を
得た。1 H NMR:1.52(s,6H),2.5(m,1H-OH),3.04(t,2H,J=5.0Hz),
3.72(m,2H),7.32(m,2H),8.16(dd,1H,J=1.9,7.3Hz)13 C NMR:25.50,54.48,62.12,72.51,123.90,127.77,128.
77,138.34,144.16,151.39
【００７０】工程２．N-(2- メタンスルホニルオキシエ
チル)-3,3-ジメチル-7- ニトロイソセレナゾリン 氷浴で０〜５℃に冷却した、トリエチルアミン(0.15ml,
1.1mmol)を含有するTHF 10mlを溶媒とする前述の工程１
で調製したアルコール(0.297g,1mmol)の溶液に、メタン
スルホニルクロリド(0.085ml,1.1mmol) を滴下し；この
氷浴を取り外し、室温で、攪拌を１時間継続した。水10
mlを添加した後、この反応媒質を、酢酸エチル20mlで抽
出（２回）した。これらの有機相を一緒にし、NaCl飽和
水溶液で洗浄し、その後蒸発する前に、MgSO4 で乾燥し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶離
液：EtOAc:シクロヘキサン、1:2 ）した後、褐色結晶の
メシラートを得た(0.36g,96 ％) 。1 H NMR:1.54(s,6H),3.07(s,3H),3.20(t,2H,J=5.5Hz),4.
36(t,2H,J=5.5Hz)13 C NMR:25.71,38.09,52.91,70.09,73.14,124.04,128.1
0,128.97,138.05,144.49,150.91
チル)-3,3-ジメチル-7- ニトロイソセレナゾリン 氷浴で０〜５℃に冷却した、トリエチルアミン(0.15ml,
1.1mmol)を含有するTHF 10mlを溶媒とする前述の工程１
で調製したアルコール(0.297g,1mmol)の溶液に、メタン
スルホニルクロリド(0.085ml,1.1mmol) を滴下し；この
氷浴を取り外し、室温で、攪拌を１時間継続した。水10
mlを添加した後、この反応媒質を、酢酸エチル20mlで抽
出（２回）した。これらの有機相を一緒にし、NaCl飽和
水溶液で洗浄し、その後蒸発する前に、MgSO4 で乾燥し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶離
液：EtOAc:シクロヘキサン、1:2 ）した後、褐色結晶の
メシラートを得た(0.36g,96 ％) 。1 H NMR:1.54(s,6H),3.07(s,3H),3.20(t,2H,J=5.5Hz),4.
36(t,2H,J=5.5Hz)13 C NMR:25.71,38.09,52.91,70.09,73.14,124.04,128.1
0,128.97,138.05,144.49,150.91
【００７１】工程３．N-｛2-[4-(1,2-ジフェニルブト-1
- エン-1- イル) フェノキシ] エチル｝-3,3- ジメチル
-7- ニトロイソセレナゾリンの調製 窒素下、室温で、THF 2ml を溶媒とする水素化ナトリウ
ム(8mg, 鉱油中の60％分散体、0.2mmol)の懸濁液に、TH
F 2ml を溶媒とする(Z)-1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキ
シフェニル) ブト-1- エン(50mg,0.167mmol)溶液を滴下
した。室温で１時間攪拌した後、得られた黄色の液体
を、前述の方法で調製したセレナゾリンのメシラート誘
導体(76mg,0.2mmol)で処理した。この反応混合物を、48
時間還流加熱した後、冷却し、NH4Cl 飽和溶液で中和
し、酢酸エチル10mlで抽出し、かつ飽和NaCl溶液で洗浄
し；この有機相を乾燥し、次に蒸発し、その後シリカゲ
ルカラム上でカラムクロマトグラフィーを行った（溶離
液：EtOAc:シクロヘキサン、1:9 ）。所望の化合物(70m
g,72％) が、褐色の結晶として得られた。 MS(EI):583(15),568(100),270(22)1 H NMR:0.94(t,3H,J=7.4Hz),1.57(s,6H),2.48(q,2H,J=
7.4Hz),3.27(t,2H,J=5.8Hz),4.24(t,2H,J=5.8Hz),6.62
(d,2H,J=8.9Hz),6.84(d,2H,J=8.9Hz),7.23(m,12H),8.80
(dd,1H,J=1.8,7.3Hz)
- エン-1- イル) フェノキシ] エチル｝-3,3- ジメチル
-7- ニトロイソセレナゾリンの調製 窒素下、室温で、THF 2ml を溶媒とする水素化ナトリウ
ム(8mg, 鉱油中の60％分散体、0.2mmol)の懸濁液に、TH
F 2ml を溶媒とする(Z)-1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキ
シフェニル) ブト-1- エン(50mg,0.167mmol)溶液を滴下
した。室温で１時間攪拌した後、得られた黄色の液体
を、前述の方法で調製したセレナゾリンのメシラート誘
導体(76mg,0.2mmol)で処理した。この反応混合物を、48
時間還流加熱した後、冷却し、NH4Cl 飽和溶液で中和
し、酢酸エチル10mlで抽出し、かつ飽和NaCl溶液で洗浄
し；この有機相を乾燥し、次に蒸発し、その後シリカゲ
ルカラム上でカラムクロマトグラフィーを行った（溶離
液：EtOAc:シクロヘキサン、1:9 ）。所望の化合物(70m
g,72％) が、褐色の結晶として得られた。 MS(EI):583(15),568(100),270(22)1 H NMR:0.94(t,3H,J=7.4Hz),1.57(s,6H),2.48(q,2H,J=
7.4Hz),3.27(t,2H,J=5.8Hz),4.24(t,2H,J=5.8Hz),6.62
(d,2H,J=8.9Hz),6.84(d,2H,J=8.9Hz),7.23(m,12H),8.80
(dd,1H,J=1.8,7.3Hz)
【００７２】実施例８ N-｛8-[4(1,2- ジフェニルブト-1- エン-1- イル) フェ
ノキシ] オクチル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイ
ソセレナゾリン 工程１．N-(8- ヒドロキシオクチル)-3,3-ジメチル-7-
ニトロベンズイソセレナゾリンの調製 3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレナゾリン(2.57
g,10mmol)、8-ブロモ-オクタノール(3.4ml,20mmol)、テ
トラ-n- ブチルヨウ化アンモニウム(3.69g,10mmol)及び
ビス(N- ジメチルアミノ) ナフタレン(3.20g,15mmol)の
混合物を、110℃で12時間攪拌した。冷却した後、水20m
lを添加し、得られた溶液を酢酸エチル40mlで抽出した
（２回）。これらの有機相を一緒にし、NaCl飽和溶液20
mlで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：EtOAc:シクロヘキサ
ン、1:3）により、非常に粘稠な褐色油を得ることがで
きた(2.11g,55 ％）。1 H NMR:1.20-1.70(m,19H),2.80(m,2H),3.61(s,2H,J=6.5
Hz),7.31(m,2H),8.15(dd,1H,J=1.6,7.4Hz)
ノキシ] オクチル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイ
ソセレナゾリン 工程１．N-(8- ヒドロキシオクチル)-3,3-ジメチル-7-
ニトロベンズイソセレナゾリンの調製 3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレナゾリン(2.57
g,10mmol)、8-ブロモ-オクタノール(3.4ml,20mmol)、テ
トラ-n- ブチルヨウ化アンモニウム(3.69g,10mmol)及び
ビス(N- ジメチルアミノ) ナフタレン(3.20g,15mmol)の
混合物を、110℃で12時間攪拌した。冷却した後、水20m
lを添加し、得られた溶液を酢酸エチル40mlで抽出した
（２回）。これらの有機相を一緒にし、NaCl飽和溶液20
mlで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、蒸発した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：EtOAc:シクロヘキサ
ン、1:3）により、非常に粘稠な褐色油を得ることがで
きた(2.11g,55 ％）。1 H NMR:1.20-1.70(m,19H),2.80(m,2H),3.61(s,2H,J=6.5
Hz),7.31(m,2H),8.15(dd,1H,J=1.6,7.4Hz)
【００７３】工程２．N-｛8-[4-(1,2-ジフェニルブト-1
- エン-1- イル) フェノキシ] オクチル｝-3,3- ジメチ
ル-7- ニトロベンズイソセレナゾリンの調製 (Z)-1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフェニル) ブト-1
- エンフェナート(64mg,0.21mmol) 溶液に、室温で、実
施例７の工程２で調製されたN-(8- ヒドロキシオクチ
ル)-3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレナゾリンメ
シラート(130mg,0.28mmol)溶液を滴下した。この反応混
合物を、36時間、THF の還流温度に保ち、その後実施例
７の工程３の試験法に従った。クロマトグラフィーを行
った（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:9 その後1:5
）後、褐色結晶として、予想された生成物が生成され
た(112mg,80 ％）。メシラートの1H NMR:1.25-1.80(m,1
2H),1.53(s,6H),2.28(m,2H),2.99(s,3H),4.24(t,2H,J=
6.3Hz),7.33(m,2H),8.19(dd,1H,J=1.5,7.0Hz) セレナゾリンのMS(EI):668(32),493(85),305(100) セレナゾリンの1H NMR:0.94(t,3H,J=7.5Hz),1.25-1.80
(m,12H),1.43(s,6H),2.49(q,2H,J=7.5Hz),2.83(m,2H),
4.08(t,2H,J=6.1Hz),6.64(d,2H,J=8.5Hz),6.87(d,2H,J=
8.5Hz),7.10-7.05(m,12H),8.20(dd,1H,J=1.7,7.2Hz)
- エン-1- イル) フェノキシ] オクチル｝-3,3- ジメチ
ル-7- ニトロベンズイソセレナゾリンの調製 (Z)-1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフェニル) ブト-1
- エンフェナート(64mg,0.21mmol) 溶液に、室温で、実
施例７の工程２で調製されたN-(8- ヒドロキシオクチ
ル)-3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレナゾリンメ
シラート(130mg,0.28mmol)溶液を滴下した。この反応混
合物を、36時間、THF の還流温度に保ち、その後実施例
７の工程３の試験法に従った。クロマトグラフィーを行
った（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:9 その後1:5
）後、褐色結晶として、予想された生成物が生成され
た(112mg,80 ％）。メシラートの1H NMR:1.25-1.80(m,1
2H),1.53(s,6H),2.28(m,2H),2.99(s,3H),4.24(t,2H,J=
6.3Hz),7.33(m,2H),8.19(dd,1H,J=1.5,7.0Hz) セレナゾリンのMS(EI):668(32),493(85),305(100) セレナゾリンの1H NMR:0.94(t,3H,J=7.5Hz),1.25-1.80
(m,12H),1.43(s,6H),2.49(q,2H,J=7.5Hz),2.83(m,2H),
4.08(t,2H,J=6.1Hz),6.64(d,2H,J=8.5Hz),6.87(d,2H,J=
8.5Hz),7.10-7.05(m,12H),8.20(dd,1H,J=1.7,7.2Hz)
【００７４】実施例９ N-｛2-[4(1,2- ジフェニルブト-1- エン-1- イル) フェ
ノキシ] アセチル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイ
ソセレナゾリン 工程１．N-( クロロアセチル)-3,3-ジメチル-7- ニトロ
ベンズイソセレナゾリンの調製 氷浴で５℃に冷却したトリエタノールアミン(0.83ml,6m
mol)を含有する無水THF 20mlを溶媒とする3,3-ジメチル
-7- ニトロベンゾイソセレナゾリン(1.28g,5mmol) 溶液
に、塩化クロロ酢酸(0.48ml,6mmol)を滴下した。暗褐色
の反応媒質が、瞬時に薄くなり、オレンジ色に発光し始
め；酸塩化物の添加が終了するとすぐに、塩化トリエチ
ルアンモニウムのかなりの量の沈殿が出現した。アミド
生成反応は、更に発熱性であった。氷浴を取り外し、室
温で攪拌を約１時間継続した。水20ml及び酢酸エチル20
mlを添加した後、分離し、有機相を飽和NaCl水溶液10ml
で洗浄し、その後MgSO4 で乾燥し、蒸発した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行った後に、所望のアミ
ド(1.6g,97％) を、非常に明るいオレンジ色の結晶とし
て得た。1 H NMR:1.89(s,6H),4.14(brs,2H),7.48(m,2H),8.26(dd,
1H,J=1.7,7.3Hz)
ノキシ] アセチル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイ
ソセレナゾリン 工程１．N-( クロロアセチル)-3,3-ジメチル-7- ニトロ
ベンズイソセレナゾリンの調製 氷浴で５℃に冷却したトリエタノールアミン(0.83ml,6m
mol)を含有する無水THF 20mlを溶媒とする3,3-ジメチル
-7- ニトロベンゾイソセレナゾリン(1.28g,5mmol) 溶液
に、塩化クロロ酢酸(0.48ml,6mmol)を滴下した。暗褐色
の反応媒質が、瞬時に薄くなり、オレンジ色に発光し始
め；酸塩化物の添加が終了するとすぐに、塩化トリエチ
ルアンモニウムのかなりの量の沈殿が出現した。アミド
生成反応は、更に発熱性であった。氷浴を取り外し、室
温で攪拌を約１時間継続した。水20ml及び酢酸エチル20
mlを添加した後、分離し、有機相を飽和NaCl水溶液10ml
で洗浄し、その後MgSO4 で乾燥し、蒸発した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行った後に、所望のアミ
ド(1.6g,97％) を、非常に明るいオレンジ色の結晶とし
て得た。1 H NMR:1.89(s,6H),4.14(brs,2H),7.48(m,2H),8.26(dd,
1H,J=1.7,7.3Hz)
【００７５】工程２．N-｛2-[4-(1,2- ジフェニルブト
-1- エン-1- イル) フェノキシ] アセチル｝-3,3- ジメ
チル-7- ニトロベンズイソセレナゾリンの調製 (Z)-1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフェニル) ブト-1
- エンフェナート(150mg,0.5mmol) 溶液に、THF を溶媒
とするN-( クロロアセチル)-3,3-ジメチル-7-ニトロベ
ンゾイソセレナゾリン(111mg,0.33mmol)及びテトラ-n-
ブチルヨウ化アンモニウム(92mg,0.25mmol) 溶液を滴下
した。この反応混合物を、１時間、還流加熱し、その後
実施例７の工程３に記載された操作条件に従って処理し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った後で
（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:10その後1:5 ）、
所望のアミドが、オレンジ色の結晶として得られ、収率
は95％(188mg) であった。 MS(EI):598(100),313(39),207(22),129(27)1 H NMR:0.82(t,3H,J=7.5Hz),1.84(s,6H),2.46(q,2H,J=
7.5Hz),4.60(brs,2H),6.62(d,2H,J=8.9Hz),6.73(d,2H,J
=8.9Hz),7.0-7.55(m,12H),8.25(d,1H,J=8.0Hz)
-1- エン-1- イル) フェノキシ] アセチル｝-3,3- ジメ
チル-7- ニトロベンズイソセレナゾリンの調製 (Z)-1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフェニル) ブト-1
- エンフェナート(150mg,0.5mmol) 溶液に、THF を溶媒
とするN-( クロロアセチル)-3,3-ジメチル-7-ニトロベ
ンゾイソセレナゾリン(111mg,0.33mmol)及びテトラ-n-
ブチルヨウ化アンモニウム(92mg,0.25mmol) 溶液を滴下
した。この反応混合物を、１時間、還流加熱し、その後
実施例７の工程３に記載された操作条件に従って処理し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った後で
（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:10その後1:5 ）、
所望のアミドが、オレンジ色の結晶として得られ、収率
は95％(188mg) であった。 MS(EI):598(100),313(39),207(22),129(27)1 H NMR:0.82(t,3H,J=7.5Hz),1.84(s,6H),2.46(q,2H,J=
7.5Hz),4.60(brs,2H),6.62(d,2H,J=8.9Hz),6.73(d,2H,J
=8.9Hz),7.0-7.55(m,12H),8.25(d,1H,J=8.0Hz)
【００７６】実施例10 N-｛8-[4(1,2- ジフェニルブト-1- エン-1- イル) フェ
ノキシ] オクタノイル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロベン
ズイソセレナゾリン 工程１．N-(8- ブロモオクタノイル)-3,3-ジメチル-7-
ニトロベンズイソセレナゾリンの調製 この方法は、実施例９の工程１で使用したものと同じで
あった。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った
後に（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:10その後1:5
）、所望のアミドを、明るいオレンジ色の結晶として
得、収率は95％であった。1 H NMR:1.38-1.91(m,10H),2.3-2.6(brm,2H),3.39(t,2H,
J=13.6Hz),7.38(m,2H),8.21(dd,1H,J=1.1,9.2Hz) 8-ブロモオクタノイルクロリドは、対応する酸の１等量
を、塩化スルホニル（２等量）の存在下、ベンゼン還流
下で15時間加熱することによって調製した。溶媒を蒸発
した後、0.01mbarに減圧した中で２回目の乾燥を行い、
この酸塩化物を更に精製することなく使用し；これは無
色の液体であった。
ノキシ] オクタノイル｝-3,3- ジメチル-7- ニトロベン
ズイソセレナゾリン 工程１．N-(8- ブロモオクタノイル)-3,3-ジメチル-7-
ニトロベンズイソセレナゾリンの調製 この方法は、実施例９の工程１で使用したものと同じで
あった。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った
後に（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:10その後1:5
）、所望のアミドを、明るいオレンジ色の結晶として
得、収率は95％であった。1 H NMR:1.38-1.91(m,10H),2.3-2.6(brm,2H),3.39(t,2H,
J=13.6Hz),7.38(m,2H),8.21(dd,1H,J=1.1,9.2Hz) 8-ブロモオクタノイルクロリドは、対応する酸の１等量
を、塩化スルホニル（２等量）の存在下、ベンゼン還流
下で15時間加熱することによって調製した。溶媒を蒸発
した後、0.01mbarに減圧した中で２回目の乾燥を行い、
この酸塩化物を更に精製することなく使用し；これは無
色の液体であった。
【００７７】工程２．N-｛8-[4-(1,2-ジフェニルブト-1
- エン-1- イル) フェノキシ] オクタノイル｝-3,3- ジ
メチル-7- ニトロベンズイソセレナゾリンの調製 THF 2ml を溶媒とする(Z)-1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロ
キシフェニル) ブト-1- エンフェナート(100mg,0.32mmo
l)溶液に、室温で、THF 2ml を溶媒とするN-(8- ブロモ
オクタノイル)-3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレ
ナゾリン(100mg,0.22mmol)を添加し、その後テトラ-n-
ブチルヨウ化アンモニウム(80mg,0.22mmol) を添加し
た。得られた溶液を、２時間、還流温度に維持した。実
施例７工程３に記載された反応媒質処理の通常の操作を
行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い
（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:9 その後1:5 ）、
所望の誘導体が、オレンジ色の結晶として得られた(140
mg, 93％) 。 MS(EI):682(100),665(22),423(38),300(45),243(47)1 H NMR:0.92(t,3H,J=7.7Hz),1.4-1.9(m,12H),1.43(s,6
H),2.46(q,2H,J=7.7Hz),3.81(t,2H,J=13.1Hz),6.51(d,2
H,J=8.3Hz),6.78(d,2H,J=8.3Hz),7.10-7.50(m,12H),8.2
3(d,1H,J=7.3Hz)
- エン-1- イル) フェノキシ] オクタノイル｝-3,3- ジ
メチル-7- ニトロベンズイソセレナゾリンの調製 THF 2ml を溶媒とする(Z)-1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロ
キシフェニル) ブト-1- エンフェナート(100mg,0.32mmo
l)溶液に、室温で、THF 2ml を溶媒とするN-(8- ブロモ
オクタノイル)-3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセレ
ナゾリン(100mg,0.22mmol)を添加し、その後テトラ-n-
ブチルヨウ化アンモニウム(80mg,0.22mmol) を添加し
た。得られた溶液を、２時間、還流温度に維持した。実
施例７工程３に記載された反応媒質処理の通常の操作を
行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い
（溶離液：EtOAc:シクロヘキサン、1:9 その後1:5 ）、
所望の誘導体が、オレンジ色の結晶として得られた(140
mg, 93％) 。 MS(EI):682(100),665(22),423(38),300(45),243(47)1 H NMR:0.92(t,3H,J=7.7Hz),1.4-1.9(m,12H),1.43(s,6
H),2.46(q,2H,J=7.7Hz),3.81(t,2H,J=13.1Hz),6.51(d,2
H,J=8.3Hz),6.78(d,2H,J=8.3Hz),7.10-7.50(m,12H),8.2
3(d,1H,J=7.3Hz)
【００７８】実施例11 N-エチル-3,3- ジメチル-7- ニトロベンズイソセレナゾ
リン 実施例７の工程１に記載されたセレナゾリンのアルキル
化の一般的試験法に従って、N-エチル-3,3- ジメチル-7
- ニトロベンゾイソセレナゾリンを得、これはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行った後では（溶離液：
EtOAc:シクロヘキサン、1:9 ）、褐色の固形物で収率が
56％であった。 MS(EI):286(15),271(100),115(19)1 H NMR:1.16(t,3H,J=7.0Hz),1.54(s,6H),2.85(q,2H,J=
7.0Hz),7.28(dd,1H,J=1.8,7.3Hz),7.34(t,1H,J=7.3Hz),
8.14(dd,1H,J=1.8,7.3Hz)
リン 実施例７の工程１に記載されたセレナゾリンのアルキル
化の一般的試験法に従って、N-エチル-3,3- ジメチル-7
- ニトロベンゾイソセレナゾリンを得、これはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行った後では（溶離液：
EtOAc:シクロヘキサン、1:9 ）、褐色の固形物で収率が
56％であった。 MS(EI):286(15),271(100),115(19)1 H NMR:1.16(t,3H,J=7.0Hz),1.54(s,6H),2.85(q,2H,J=
7.0Hz),7.28(dd,1H,J=1.8,7.3Hz),7.34(t,1H,J=7.3Hz),
8.14(dd,1H,J=1.8,7.3Hz)
【００７９】II. 適用の実施例 以下に記載した操作試験法は、本発明の化合物の活性試
験の実行の限定を意図しない実施例の一部である。実施例12 一般式IAの化合物のグルタチオンオキシダーゼ活性の測
定 還元されたグルタチオン(GSH) 2.47mM、ニコチンアミド
アデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH) 0.32mM、及びグ
ルタチオンジスルフィドレダクターゼ(GR)1.23ユニット
／mlを含有する、50mM HEPESバッファー(pH7.3)1.5ml
に、下記の順で、37℃で添加した： −0.1mM DTPAを含有する、37℃であらかじめ平衡化され
た、50mM HEPESバッファー(pH7.3) を、320 μl ； −被験化合物の5mM エタノール母液を30μl 、もしくは
無水エタノール30μl（ブランク）。いずれの化合物
も、最終濃度81μM で測定した。最終の反応容積は、18
50μl であった。
験の実行の限定を意図しない実施例の一部である。実施例12 一般式IAの化合物のグルタチオンオキシダーゼ活性の測
定 還元されたグルタチオン(GSH) 2.47mM、ニコチンアミド
アデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH) 0.32mM、及びグ
ルタチオンジスルフィドレダクターゼ(GR)1.23ユニット
／mlを含有する、50mM HEPESバッファー(pH7.3)1.5ml
に、下記の順で、37℃で添加した： −0.1mM DTPAを含有する、37℃であらかじめ平衡化され
た、50mM HEPESバッファー(pH7.3) を、320 μl ； −被験化合物の5mM エタノール母液を30μl 、もしくは
無水エタノール30μl（ブランク）。いずれの化合物
も、最終濃度81μM で測定した。最終の反応容積は、18
50μl であった。
【００８０】グルタチオンオキシダーゼ活性を、37℃
で、５分間、吸光度340nm で還元を測定することによっ
て、定量した。この酵素の初速度又は活性は、時間に対
する吸光度のプロット勾配に比例した。被験化合物の酸
素還元の触媒活性は、NADPH の消費速度に対応してい
た。この速度が対照の速度よりも著しく大きいならば、
対応するグルタチオンオキシダーゼ活性を、クラーク電
極を使って溶存酸素の消費の速度定数を測定することに
よって直接証明することができる。得られたグルタチオ
ンオキシダーゼ活性の結果を、表１に示した。これらの
結果を検証し、本発明において説明された一般式IAの化
合物が、グルタチオン(GSH) 及びグルタチオンジスルフ
ィドレダクターゼの存在下で、NADPHの酸化を触媒する
ことがわかった。
で、５分間、吸光度340nm で還元を測定することによっ
て、定量した。この酵素の初速度又は活性は、時間に対
する吸光度のプロット勾配に比例した。被験化合物の酸
素還元の触媒活性は、NADPH の消費速度に対応してい
た。この速度が対照の速度よりも著しく大きいならば、
対応するグルタチオンオキシダーゼ活性を、クラーク電
極を使って溶存酸素の消費の速度定数を測定することに
よって直接証明することができる。得られたグルタチオ
ンオキシダーゼ活性の結果を、表１に示した。これらの
結果を検証し、本発明において説明された一般式IAの化
合物が、グルタチオン(GSH) 及びグルタチオンジスルフ
ィドレダクターゼの存在下で、NADPHの酸化を触媒する
ことがわかった。
【００８１】更に被験化合物のグルタチオンオキシダー
ゼ活性に対する、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)
、カタラーゼ、ヨードアセトアミド(IAA) 及びSe-GPx
の作用を調べた。還元されたグルタチオン(GSH) 、ニコ
チンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH) 2.51
mM、及びグルタチオンジスルフィドレダクターゼ(GR)1.
23ユニット／mlを含有する、HEPES バッファー(pH7.3)
1.5mlに、下記の順で、37℃で添加した： −0.1mM DTPAを含有する、37℃であらかじめ平衡化され
た、50mM HEPESバッファー(pH7.3) を、場合により変動
可能な必要かつ十分量；最終の反応容積は、1850μl で
あり；
ゼ活性に対する、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)
、カタラーゼ、ヨードアセトアミド(IAA) 及びSe-GPx
の作用を調べた。還元されたグルタチオン(GSH) 、ニコ
チンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH) 2.51
mM、及びグルタチオンジスルフィドレダクターゼ(GR)1.
23ユニット／mlを含有する、HEPES バッファー(pH7.3)
1.5mlに、下記の順で、37℃で添加した： −0.1mM DTPAを含有する、37℃であらかじめ平衡化され
た、50mM HEPESバッファー(pH7.3) を、場合により変動
可能な必要かつ十分量；最終の反応容積は、1850μl で
あり；
【００８２】その後： −超純水中のSOD 1850ユニット／ml溶液を、100 μl ；
又は −超純水中のカタラーゼ1850ユニット／ml溶液を、100
μl 、及び超純水中のSOD 1850ユニット／ml溶液を、10
0 μl ；又は −0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.3)
中の、ヨードアセトアミドの6.2mM 溶液を、150 μl ；
又は −0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.3)
中の、グルタチオンペルオキシダーゼSe-GPxの10ユニッ
ト／mlの溶液を、100 μl ；又は −超純水中のSOD 1850ユニット／ml溶液を、100 μl 、
及び0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.
3) 中の、グルタチオンペルオキシダーゼSe-GPxの10ユ
ニット／ml溶液を、100 μl のいずれか；並びに最後に
下記を添加する：
又は −超純水中のカタラーゼ1850ユニット／ml溶液を、100
μl 、及び超純水中のSOD 1850ユニット／ml溶液を、10
0 μl ；又は −0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.3)
中の、ヨードアセトアミドの6.2mM 溶液を、150 μl ；
又は −0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.3)
中の、グルタチオンペルオキシダーゼSe-GPxの10ユニッ
ト／mlの溶液を、100 μl ；又は −超純水中のSOD 1850ユニット／ml溶液を、100 μl 、
及び0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.
3) 中の、グルタチオンペルオキシダーゼSe-GPxの10ユ
ニット／ml溶液を、100 μl のいずれか；並びに最後に
下記を添加する：
【００８３】−エタノールを溶媒とする被験化合物の5m
M 母液を、30μl 。このグルタチオンオキシダーゼ活性
は、37℃で、15分間、吸光度340nm で還元を測定するこ
とによって、定量した。この酵素の初速度又は活性は、
時間に対する吸光度のプロット勾配に比例した。NADPH
の消費は、得られた曲線の勾配から算出した（OD／
分）： 酸化されたNADPH のnmol／分＝(dNADPH ／dT) ×(Vt ／
ε) （式中： Vt＝反応の総容積＝1850μl ε＝NADPH のモル吸光係数＝6.22×106M-1cm -1 ）。 得られた結果を、表１に示した。これらは、１分間に酸
化されたNADPH のnmol数で示した。これらの結果を検証
し、試験した様々なエフェクターは、個別で、もしくは
組合わせてのいずれにおいても、被験分子のグルタチオ
ンオキシダーゼ活性には作用しないことがわかった。
M 母液を、30μl 。このグルタチオンオキシダーゼ活性
は、37℃で、15分間、吸光度340nm で還元を測定するこ
とによって、定量した。この酵素の初速度又は活性は、
時間に対する吸光度のプロット勾配に比例した。NADPH
の消費は、得られた曲線の勾配から算出した（OD／
分）： 酸化されたNADPH のnmol／分＝(dNADPH ／dT) ×(Vt ／
ε) （式中： Vt＝反応の総容積＝1850μl ε＝NADPH のモル吸光係数＝6.22×106M-1cm -1 ）。 得られた結果を、表１に示した。これらは、１分間に酸
化されたNADPH のnmol数で示した。これらの結果を検証
し、試験した様々なエフェクターは、個別で、もしくは
組合わせてのいずれにおいても、被験分子のグルタチオ
ンオキシダーゼ活性には作用しないことがわかった。
【００８４】
【表１】 表１ GSH オキシダーゼ活性に対するSOD 、カタラーゼ、SeGPx 及びIAA の作用 酸化されたNADPH nmol／分 SD N Bxt51062＋GSH ＋GR-NADPH 77.17 ±6.5 ％ 4 ＋SOD 78.78 ±4.9 ％ 4 ＋SOD 及びCAT 79.29 ±6.6 ％ 3 ＋IAA 76.25 ±4.3 ％ 2 ＋Se-GPx 80.61 ±1.2 ％ 3 ＋Se-GPx及びSOD 78.45 ±1.5 ％ 2 ＊SD：標準偏差 ＊N ：試験数 従って、本発明の化合物は、顕著かつ特異的なプロ酸化
活性を有することがわかった。この事実から、これら
は、プロ酸化活性を有する医薬組成物、特に癌細胞を破
壊するための医薬組成物における活性成分として有用で
ある。
活性を有することがわかった。この事実から、これら
は、プロ酸化活性を有する医薬組成物、特に癌細胞を破
壊するための医薬組成物における活性成分として有用で
ある。
【００８５】実施例13 １電子移動による還元活性の測定 本発明の一般式IAの分子の、グルタチオン(GSH) の存在
下における、１電子移動による酸化性存在の還元を触媒
する能力は、フェリシトクロムC のフェロシトクロムC
への還元を、pH7.3 及び37℃で、時間の関数として分光
測定で追跡することにより明らかになった。この反応媒
質は下記からなる： −フェリシトクロムC 100 μM 、0.1mM DTPA、SOD 10μ
g/ml及びカタラーゼ110U/ml を含有する、37℃であらか
じめインキュベートされた、50mM HEPESバッファー(pH
7.3) を、700 μl 。 −0.1mM DTPAを含有する、37℃であらかじめ平衡化され
た、50mM HEPESバッファー(pH7.3) を、場合により変動
可能な必要かつ十分量で、最終の反応容積は、1ml と
し、その後下記のいずれか： −0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.3)
中に、2.6mM NADPH 及び10ユニット／mlグルタチオンジ
スルフィドレダクターゼを含む溶液を、100 μl ：又は
下における、１電子移動による酸化性存在の還元を触媒
する能力は、フェリシトクロムC のフェロシトクロムC
への還元を、pH7.3 及び37℃で、時間の関数として分光
測定で追跡することにより明らかになった。この反応媒
質は下記からなる： −フェリシトクロムC 100 μM 、0.1mM DTPA、SOD 10μ
g/ml及びカタラーゼ110U/ml を含有する、37℃であらか
じめインキュベートされた、50mM HEPESバッファー(pH
7.3) を、700 μl 。 −0.1mM DTPAを含有する、37℃であらかじめ平衡化され
た、50mM HEPESバッファー(pH7.3) を、場合により変動
可能な必要かつ十分量で、最終の反応容積は、1ml と
し、その後下記のいずれか： −0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.3)
中に、2.6mM NADPH 及び10ユニット／mlグルタチオンジ
スルフィドレダクターゼを含む溶液を、100 μl ：又は
【００８６】−100 μM の被験化合物のエタノール溶液
を、100 μl ；又は −0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.3)
中の、10mMグルタチオン(GSH) 溶液を、100 μl ；又は −0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.3)
中の、100 μM の被験化合物のエタノール溶液及び10mM
グルタチオンGSH 溶液を、100 μl ；又は −100 μM の被験化合物のエタノール溶液を、100 μl
、並びに0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー
(pH7.3) 中に、2.6mM NADPH 及び10ユニット／mlグルタ
チオンジスルフィドレダクターゼを含む溶液を、100 μ
l ；又は −100 μM の被験化合物のエタノール溶液を、100 μl
、並びに0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー
(pH7.3) 中に、2.6mM NADPH 及び10ユニット／mlグルタ
チオンジスルフィドレダクターゼを含む溶液を、100 μ
l 、並びに0.1mMDTPAを含有する50mM HEPESバッファー
(pH7.3) 中の、10mMグルタチオンGSH 溶液を、100 μl
である。
を、100 μl ；又は −0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.3)
中の、10mMグルタチオン(GSH) 溶液を、100 μl ；又は −0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー(pH7.3)
中の、100 μM の被験化合物のエタノール溶液及び10mM
グルタチオンGSH 溶液を、100 μl ；又は −100 μM の被験化合物のエタノール溶液を、100 μl
、並びに0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー
(pH7.3) 中に、2.6mM NADPH 及び10ユニット／mlグルタ
チオンジスルフィドレダクターゼを含む溶液を、100 μ
l ；又は −100 μM の被験化合物のエタノール溶液を、100 μl
、並びに0.1mM DTPAを含有する50mM HEPESバッファー
(pH7.3) 中に、2.6mM NADPH 及び10ユニット／mlグルタ
チオンジスルフィドレダクターゼを含む溶液を、100 μ
l 、並びに0.1mMDTPAを含有する50mM HEPESバッファー
(pH7.3) 中の、10mMグルタチオンGSH 溶液を、100 μl
である。
【００８７】いずれの場合においても、被験化合物溶液
を最後に添加した。その後、550nm での吸光度の増加
を、37℃で、15分間、測定した。還元された（フェロ）
シトクロムC の生成速度は、時間に対する吸光度のプロ
ットの勾配に比例していた。還元されたシトクロムC の
生成の速度論を、550nmでの吸光係数が2.1 ×10-4M -1c
m -1 であるという条件で、図２に示した。得られた結
果は、本発明で説明された一般式IAの化合物が、グルタ
チオン(GSH) 及びグルタチオンジスルフィドレダクター
ゼの存在下で、その還元電位がシトクロムC のものより
も熱力学的に大きいか又は等しいようなレドックスの組
み合わせに属する分子の１電子移動を触媒することを示
した。これらの化合物が、個別にはフェリシトクロムC
を還元しないとするならば、このことは、グルタチオン
ジスルフィドレダクターゼと同時のグルタチオン(GSH)
の存在が、これらの化合物の還元活性には必要であるこ
とを意味する。更にこれらの結果は、本発明の化合物
が、顕著なプロ酸化活性を有し、かつこの事実から、こ
れらは、プロ酸化活性を有する医薬組成物、特に癌細胞
の破壊のための医薬組成物の活性成分として有用である
ことを確認した。
を最後に添加した。その後、550nm での吸光度の増加
を、37℃で、15分間、測定した。還元された（フェロ）
シトクロムC の生成速度は、時間に対する吸光度のプロ
ットの勾配に比例していた。還元されたシトクロムC の
生成の速度論を、550nmでの吸光係数が2.1 ×10-4M -1c
m -1 であるという条件で、図２に示した。得られた結
果は、本発明で説明された一般式IAの化合物が、グルタ
チオン(GSH) 及びグルタチオンジスルフィドレダクター
ゼの存在下で、その還元電位がシトクロムC のものより
も熱力学的に大きいか又は等しいようなレドックスの組
み合わせに属する分子の１電子移動を触媒することを示
した。これらの化合物が、個別にはフェリシトクロムC
を還元しないとするならば、このことは、グルタチオン
ジスルフィドレダクターゼと同時のグルタチオン(GSH)
の存在が、これらの化合物の還元活性には必要であるこ
とを意味する。更にこれらの結果は、本発明の化合物
が、顕著なプロ酸化活性を有し、かつこの事実から、こ
れらは、プロ酸化活性を有する医薬組成物、特に癌細胞
の破壊のための医薬組成物の活性成分として有用である
ことを確認した。
【００８８】実施例14 HL60細胞に対する一般式IAの化合物の細胞毒性 ヒト白血病細胞HL60は、水で飽和した95％空気及び５％
CO2 の気体混合物の雰囲気下で、６孔プレート又はペト
リ皿（直径35mm）の中で、37℃で培養した。この培地
は、20％ウシ胎児血清(FCS) 、10mM HEPES、1mM ピルビ
ン酸塩、4mML-グルタミン、100U/ml ペニシリン及び100
μg/mlストレプトマイシンを含む、RPMI 1640 培地(pH
7.4) で構成した。使用前に、前記細胞を、室温で、150
0rpmで10分間遠心分離した。この細胞のペレットを、RP
MI-20 ％FCS 培地中に再懸濁し、細胞密度7.105 細胞／
mlとした。
CO2 の気体混合物の雰囲気下で、６孔プレート又はペト
リ皿（直径35mm）の中で、37℃で培養した。この培地
は、20％ウシ胎児血清(FCS) 、10mM HEPES、1mM ピルビ
ン酸塩、4mML-グルタミン、100U/ml ペニシリン及び100
μg/mlストレプトマイシンを含む、RPMI 1640 培地(pH
7.4) で構成した。使用前に、前記細胞を、室温で、150
0rpmで10分間遠心分離した。この細胞のペレットを、RP
MI-20 ％FCS 培地中に再懸濁し、細胞密度7.105 細胞／
mlとした。
【００８９】本発明で説明された一般式IAの化合物を、
無水エタノール中に、20mMになるよう溶解し、かつRPMI
-20 ％FCS 培地で希釈した。この反応媒質中のエタノー
ルの最終濃度は、0.8 容量％であった。これらの分子
を、下記の濃度で試験した：80；40；20；10；5.2 ；1.
25；0.62及び0.31μM 。RPMI-20 ％FCS 培地100 μl 及
び±0.8 容量％エタノールと共にインキュベートした、
7.105 細胞／mlの細胞懸濁液100 μl を用い、エタノー
ルの存在及び非存在について、各々対照を実行した。被
験化合物のエタノール溶液100 μl を、7.105 細胞／ml
のHL60細胞懸濁液100 μl に添加し、かつこのようにし
て構成された反応媒質を、37℃で、24又は48時間、前述
と同じ培養条件でインキュベートした。これらのインキ
ュベーションから、細胞の生存度を、3-(4,5- ジメチル
チアゾール-2- イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブ
ロミド又はMTT を用いて測定した。MTT は、ミトコンド
リアの脱水素酵素によって代謝され、これにより生存細
胞のみを可視化する不溶性色素となる。
無水エタノール中に、20mMになるよう溶解し、かつRPMI
-20 ％FCS 培地で希釈した。この反応媒質中のエタノー
ルの最終濃度は、0.8 容量％であった。これらの分子
を、下記の濃度で試験した：80；40；20；10；5.2 ；1.
25；0.62及び0.31μM 。RPMI-20 ％FCS 培地100 μl 及
び±0.8 容量％エタノールと共にインキュベートした、
7.105 細胞／mlの細胞懸濁液100 μl を用い、エタノー
ルの存在及び非存在について、各々対照を実行した。被
験化合物のエタノール溶液100 μl を、7.105 細胞／ml
のHL60細胞懸濁液100 μl に添加し、かつこのようにし
て構成された反応媒質を、37℃で、24又は48時間、前述
と同じ培養条件でインキュベートした。これらのインキ
ュベーションから、細胞の生存度を、3-(4,5- ジメチル
チアゾール-2- イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブ
ロミド又はMTT を用いて測定した。MTT は、ミトコンド
リアの脱水素酵素によって代謝され、これにより生存細
胞のみを可視化する不溶性色素となる。
【００９０】MTT 試験：前述の細胞懸濁液200 μl に、
PBS バッファーを溶媒とする5mg/mlMTT溶液50μl を加
えた。37℃で４時間インキュベートした後、この培地
を、3000rpm で10分間、遠心分離した。上清を除去し、
得られた細胞のペレットに、DMSO 100μl を添加した。
この懸濁液を、37℃で攪拌しながら、10分間インキュベ
ートした。発色を、DMSOに対して、550nm で測定した。
その後、光学濃度OD＝f（生存細胞）を、時間の関数と
してプロットした。結果を図３及び４に示した。これら
の結果は、本発明で説明された一般式IAの化合物が、HL
60腫瘍細胞によって取り込まれ、かつこのような細胞を
マイクロモルの濃度で殺傷したことを明らかにした。
PBS バッファーを溶媒とする5mg/mlMTT溶液50μl を加
えた。37℃で４時間インキュベートした後、この培地
を、3000rpm で10分間、遠心分離した。上清を除去し、
得られた細胞のペレットに、DMSO 100μl を添加した。
この懸濁液を、37℃で攪拌しながら、10分間インキュベ
ートした。発色を、DMSOに対して、550nm で測定した。
その後、光学濃度OD＝f（生存細胞）を、時間の関数と
してプロットした。結果を図３及び４に示した。これら
の結果は、本発明で説明された一般式IAの化合物が、HL
60腫瘍細胞によって取り込まれ、かつこのような細胞を
マイクロモルの濃度で殺傷したことを明らかにした。
【００９１】実施例15 MCF-7 細胞に対する一般式IAの化合物の細胞毒性 ヒトの乳癌由来のMCF-7 細胞を、水に飽和した95％空気
及び５％CO2 の気体混合物の雰囲気中で、試験前２日間
培養し、毒性試験の間は増殖期とした。これらの細胞を
トリプシン処理し、かつ10％ FCS、10mM HEPES、1mM ピ
ルビン酸塩、4mM L-グルタミン、100U/ml ペニシリン及
び100 μg/mlストレプトマイシンを含むRPMI 1640 培地
中に収集し、1500rpm で10分間遠心分離した。この細胞
のペレットを、同じ培地中に再懸濁し、細胞密度30,000
細胞／cm3(cm2)を得た。本発明で説明された一般式IAの
化合物を、無水エタノール中に、10mMになるよう溶解
し、かつRPMI-10 ％FCS 培地で希釈し、この反応媒質中
のエタノールの最終容量を、0.5 容量％とした。これら
の分子を、下記の濃度で試験した：50；25；12.5；6.2
5；3.125 ；1.562 ；0.781 ；0.391 及び0.195 μM 。R
PMI-10 ％FCS 培地100 μl 及び±0.5 容量％エタノー
ルと共にインキュベートした、30,000細胞／cm3(cm2)の
細胞懸濁液100 μl を用いて、エタノールの存在及び非
存在について、２種の対照を実行した。
及び５％CO2 の気体混合物の雰囲気中で、試験前２日間
培養し、毒性試験の間は増殖期とした。これらの細胞を
トリプシン処理し、かつ10％ FCS、10mM HEPES、1mM ピ
ルビン酸塩、4mM L-グルタミン、100U/ml ペニシリン及
び100 μg/mlストレプトマイシンを含むRPMI 1640 培地
中に収集し、1500rpm で10分間遠心分離した。この細胞
のペレットを、同じ培地中に再懸濁し、細胞密度30,000
細胞／cm3(cm2)を得た。本発明で説明された一般式IAの
化合物を、無水エタノール中に、10mMになるよう溶解
し、かつRPMI-10 ％FCS 培地で希釈し、この反応媒質中
のエタノールの最終容量を、0.5 容量％とした。これら
の分子を、下記の濃度で試験した：50；25；12.5；6.2
5；3.125 ；1.562 ；0.781 ；0.391 及び0.195 μM 。R
PMI-10 ％FCS 培地100 μl 及び±0.5 容量％エタノー
ルと共にインキュベートした、30,000細胞／cm3(cm2)の
細胞懸濁液100 μl を用いて、エタノールの存在及び非
存在について、２種の対照を実行した。
【００９２】この試験を開始する前に、この細胞を、カ
ルシウムもマグネシウムも含まないPBS バッファーで洗
浄した。その後被験化合物200 μl 、又はエタノール0.
5 ％を含む又は含まない培地（対照）と共に、水に飽和
した95％空気及び５％CO2 の気体混合物の雰囲気中で、
24又は48時間、37℃でインキュベートし、その後下記の
試験法に従って、MTT で生存度試験を行った。培地200
μl に、PBS バッファーを溶媒とする5mg/ml MTT 50 μ
l を加えた。37℃で４時間インキュベートした後、この
プレートを、3000rpm で10分間、遠心分離した。上清を
除去し、得られた細胞のペレットを、DMSO 100μl 中に
再懸濁した。これを、37℃で攪拌しながら、10分間イン
キュベートした。発色を、DMSOに対して、550nm で測定
した。その後、光学濃度OD＝f （生存細胞）を、時間の
関数としてプロットした。結果を、表２、更には図５、
６、７及び８に示した。これらの結果を検証し、本発明
の一般式IAの化合物が、MCF-7 腫瘍細胞によって取り込
まれ、かつこのような細胞をマイクロモルの濃度で殺傷
したことが明らかになった。
ルシウムもマグネシウムも含まないPBS バッファーで洗
浄した。その後被験化合物200 μl 、又はエタノール0.
5 ％を含む又は含まない培地（対照）と共に、水に飽和
した95％空気及び５％CO2 の気体混合物の雰囲気中で、
24又は48時間、37℃でインキュベートし、その後下記の
試験法に従って、MTT で生存度試験を行った。培地200
μl に、PBS バッファーを溶媒とする5mg/ml MTT 50 μ
l を加えた。37℃で４時間インキュベートした後、この
プレートを、3000rpm で10分間、遠心分離した。上清を
除去し、得られた細胞のペレットを、DMSO 100μl 中に
再懸濁した。これを、37℃で攪拌しながら、10分間イン
キュベートした。発色を、DMSOに対して、550nm で測定
した。その後、光学濃度OD＝f （生存細胞）を、時間の
関数としてプロットした。結果を、表２、更には図５、
６、７及び８に示した。これらの結果を検証し、本発明
の一般式IAの化合物が、MCF-7 腫瘍細胞によって取り込
まれ、かつこのような細胞をマイクロモルの濃度で殺傷
したことが明らかになった。
【００９３】
【表２】 表２ MCF-7 細胞の死亡率（％） Bxt-51062 Bxt-57001 Bxt-57002 Bxt-57004μM 24h 48h 24h 48h 24h 48h 24h 48h 50 100 100 99.78 100 40.78 46.33 100 100 25 100 100 99.07 99.82 36.62 46.77 92.8 88.41 12.5 100 100 75.267 58.51 28.62 44.63 79.84 75.79 6.25 100 100 54.98 41.24 19.36 33.22 73.31 76.42 3.125 70.11 82.97 23.93 23.26 13.32 18.72 71.17 69.08 1.562 42.71 58.51 29.45 20 12.95 25.1 59.35 60.45 0.781 23.58 32.51 16.86 0 8.39 14.2 34.91 38.64 0.391 0 0 0 0 1.02 8.42 3.19 12.77 0.195 0 2.22 0 0 0 1.07 0 17.42
【００９４】
【図１】図１は、3,3-ジメチル-7- ニトロベンゾイソセ
レナゾリンと称する、実施例１の化合物のプロ酸化活性
を調べる試験において得られた曲線を表し、横軸は、分
で表された時間の関数としての補因子NADPH の消費量
を、及び縦軸は、340nm で測定された任意の単位で表さ
れた光学濃度測定値を表す。この曲線は、０分時点で、
光学濃度(O.D.)が1.5 任意単位から出発する。対照値
は、実施例１の化合物を含まない場合に得られた値であ
る。
レナゾリンと称する、実施例１の化合物のプロ酸化活性
を調べる試験において得られた曲線を表し、横軸は、分
で表された時間の関数としての補因子NADPH の消費量
を、及び縦軸は、340nm で測定された任意の単位で表さ
れた光学濃度測定値を表す。この曲線は、０分時点で、
光学濃度(O.D.)が1.5 任意単位から出発する。対照値
は、実施例１の化合物を含まない場合に得られた値であ
る。
【００９５】
【図２】図２は、様々なエフェクターの存在下におけ
る、本発明の実施例１の化合物による、フェリシトクロ
ムC 還元の曲線を表す。フェリシトクロムC の濃度は、
横軸に分で表された時間の関数として、縦座標上にマイ
クロモル(10 -6M)で表される。図２において、本発明の
実施例１の化合物（同じく図１の試験の対象）は、下記
の様々なエフェクターと共に存在している： a)白丸曲線は、単独で使用した本発明の実施例１の化合
物について得られた； b)黒四角曲線は、本発明の実施例１の化合物と、参照と
して使用したエフェクター、還元されたグルタチオン(G
SH) について得られた； c)黒丸曲線は、本発明の実施例１の化合物と、エフェク
ター、GR NADPHについて得られ、このGR NADPHは、補因
子NADPH のみが存在するグルタチオン還元酵素である； d)白四角曲線は、GSH の存在下での、本発明の実施例１
の化合物について得られた； e)黒三角曲線は、GR NADPH及びGSH の両方の存在下で
の、本発明の実施例１の化合物について得られた；及び f)白三角曲線は、エフェクターGSH 、GR NADPH、及び本
発明の実施例１の化合物の全ての組み合わせの存在につ
いて得られた。
る、本発明の実施例１の化合物による、フェリシトクロ
ムC 還元の曲線を表す。フェリシトクロムC の濃度は、
横軸に分で表された時間の関数として、縦座標上にマイ
クロモル(10 -6M)で表される。図２において、本発明の
実施例１の化合物（同じく図１の試験の対象）は、下記
の様々なエフェクターと共に存在している： a)白丸曲線は、単独で使用した本発明の実施例１の化合
物について得られた； b)黒四角曲線は、本発明の実施例１の化合物と、参照と
して使用したエフェクター、還元されたグルタチオン(G
SH) について得られた； c)黒丸曲線は、本発明の実施例１の化合物と、エフェク
ター、GR NADPHについて得られ、このGR NADPHは、補因
子NADPH のみが存在するグルタチオン還元酵素である； d)白四角曲線は、GSH の存在下での、本発明の実施例１
の化合物について得られた； e)黒三角曲線は、GR NADPH及びGSH の両方の存在下で
の、本発明の実施例１の化合物について得られた；及び f)白三角曲線は、エフェクターGSH 、GR NADPH、及び本
発明の実施例１の化合物の全ての組み合わせの存在につ
いて得られた。
【００９６】
【図３】図３は、マイクロモル／l （μM ）で表された
本発明の実施例１の化合物の濃度（横軸）の関数として
の、本発明の実施例１の化合物と共に24時間インキュベ
ートした後のHL60腫瘍細胞の死亡率％（縦軸）を表す、
ヒストグラムを示す。このヒストグラムは、実施例14の
試験から得られた。縦線のついた棒は、色素MTTによる
細胞生死判別試験を表し、白色点のついた黒色棒は、色
素製品トリパンブルー(TB)で染色された細胞生死判別試
験を表す。
本発明の実施例１の化合物の濃度（横軸）の関数として
の、本発明の実施例１の化合物と共に24時間インキュベ
ートした後のHL60腫瘍細胞の死亡率％（縦軸）を表す、
ヒストグラムを示す。このヒストグラムは、実施例14の
試験から得られた。縦線のついた棒は、色素MTTによる
細胞生死判別試験を表し、白色点のついた黒色棒は、色
素製品トリパンブルー(TB)で染色された細胞生死判別試
験を表す。
【図４】図４は、図３と同様の、48時間インキュベーシ
ョン後の曲線を表す。
ョン後の曲線を表す。
【図５】図５は、本発明の実施例７の工程１の化合物
の、乳癌腫瘍細胞(MCF-7) に対する毒性の結果のヒスト
グラムを表す。横軸は、本発明の実施例７の工程１の化
合物の様々な濃度をマイクロモル／l で表し、縦軸は、
これらの腫瘍細胞の死亡率％を表す。黒色棒は、24時間
インキュベーション後の毒性を示し、白色棒は、48時間
インキュベーション後の毒性を示す。
の、乳癌腫瘍細胞(MCF-7) に対する毒性の結果のヒスト
グラムを表す。横軸は、本発明の実施例７の工程１の化
合物の様々な濃度をマイクロモル／l で表し、縦軸は、
これらの腫瘍細胞の死亡率％を表す。黒色棒は、24時間
インキュベーション後の毒性を示し、白色棒は、48時間
インキュベーション後の毒性を示す。
【図６】図６は、図５に示した毒性試験と同じである
が、本発明の実施例４の化合物を用いた試験のヒストグ
ラムを表す。
が、本発明の実施例４の化合物を用いた試験のヒストグ
ラムを表す。
【図７】図７は、更に図５及び６に示した毒性試験と同
じであるが、本発明の実施例７の工程１の化合物を用い
た試験のヒストグラムを表す。
じであるが、本発明の実施例７の工程１の化合物を用い
た試験のヒストグラムを表す。
【図８】図８は、更に別の図５から７に示した毒性試験
と同じであるが、本発明の実施例１の化合物を用いた試
験のヒストグラムを表す。
と同じであるが、本発明の実施例１の化合物を用いた試
験のヒストグラムを表す。
【００９７】
【図９】反応の該略図。
【図10】各実施例の化合物の構造。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョルジュ アッペル フランス 94370 スーシー アン ブリ ー リュー デュ プレ オー クレール 24 (72)発明者 ジャン ショーディエール フランス 94100 サン モール テル アベニュー ガブリエール ペリ 49 (72)発明者 ジャン クロード ヤーダン フランス 75011 パリ リュー デュ フォーブール サン アントワーヌ 127
Claims (11)
- 【請求項１】 式(I) を有する有機セレン化合物： 【化１】 （式中、R1は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) ア
ルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6
アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 ア
ルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニ
ル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H
、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以
上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C
1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフル
オロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；R2は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アル
キル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アル
キルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、
スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及
び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同
じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6)
アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ル；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-(CH2)p R
10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択され；R3
は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキル；C1
-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキ
シ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルア
ミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホ
ンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2
-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は
異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6) アルキ
ル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基で置換された、アリール；-COR
8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；並びに
-(CH2)p Vectからなる群から選択され；R4は、-NO2；-N
O ；-CN ；-COOR9；-SO3R9；-CONR9R11 、及び-SO2NR9R
11からなる群から選択され；R5は、水素；C1-C6 アルキ
ル；-COR8 ；-COOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；-(CH 2)
p Vect；-N +R11 3Y - ；-SO3 -Z + 、及び-CO2 -Z + か
らなる群から選択され；X は、(CR6R7) n ；及びCOから
なる群から選択され；R6は、水素；C1-C6 アルキル；-C
OR8 ；-COOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p
Vectからなる群から選択され；R7は、水素；C1-C6 アル
キル；-COR8 ；-COOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び
-(CH2)p Vectからなる群から選択され；R8は、C1-C6 ア
ルキル；アル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリ
フルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが
置換された、アリール(C1-C6) アルキル；アリール；C1
-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキ
シ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルア
ミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホ
ンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2
-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は
異なる基で置換された、アリール；ヘテロアリール；C1
-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキ
シ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルア
ミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホ
ンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2
-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は
異なる基で置換された、ヘテロアリール；並びに-(CH2)
p Vectからなる群から選択され；R9は、水素；C1-C6 ア
ルキル；アル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリ
フルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが
置換された、アル(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6
アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、
ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミ
ド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C
6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は異なる
基で置換された、アリール；並びに-(CH2)p Vectからな
る群から選択され；R10 は、水素；-N+ R11 3Y - ；-SO3
-Z + ；及び-CO2 - Z +からなる群から選択され；R11
は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキル；C1
-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキ
シ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルア
ミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホ
ンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2
-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は
異なる基でアリールが置換された、アリール(C1-C6) ア
ルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチ
ル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C 6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ルからなる群から選択され； Vect＝ 【化２】 W は、-(CH2)p - との単結合、もしくは-(CH2)p - に結
合したO 、S 又はN などのヘテロ原子のいずれかであ
り；Y - は、医薬として許容できる酸の陰イオンであ
り；Z + は、医薬として許容できる塩基の陽イオンを表
し；n ＝０、１；m ＝０、１；p ＝２から10であり；並
びにこれらの酸又は塩基の医薬として許容できる塩であ
り；上記一般式(I) の各分子内には、Vect置換基が１個
以上存在することができないという条件であり；更に条
件として、R4が、-NO2であるならば、R2及びR3の少なく
とも一方がメチル以外のものである。）。 - 【請求項２】 下記式の有機セレン化合物のプロ酸化剤
としての使用： 【化３】 （式中、R1は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) ア
ルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6
アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 ア
ルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニ
ル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H
、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以
上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C
1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフル
オロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；R2は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アル
キル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アル
キルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、
スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及
び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同
じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6)
アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ル；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-(CH2)p R
10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択され；R3
は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキル；C1
-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキ
シ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルア
ミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホ
ンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2
-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は
異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6) アルキ
ル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基で置換された、アリール；-COR
8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；並びに
-(CH2)p Vectからなる群から選択され；R4は、-NO2；-N
O ；-CN ；-COOR9；-SO3R9；-CONR9R11 、及び-SO2NR9R
11からなる群から選択され；R5は、水素；C1-C6 アルキ
ル；-COR8 ；-COOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；-(CH 2)
p Vect；-N +R11 3Y - ；-SO3 -Z + 、及び-CO2 -Z + か
らなる群から選択され；X は、(CR6R7) n ；及びCOから
なる群から選択され；R6は、水素；C1-C6 アルキル；-C
OR8 ；-COOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p
Vectからなる群から選択され；R7は、水素；C1-C6 アル
キル；-COR8 ；-COOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び
-(CH2)p Vectからなる群から選択され；R8は、C1-C6 ア
ルキル；アル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリ
フルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが
置換された、アル(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6
アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、
ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミ
ド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C
6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は異なる
基で置換された、アリール；ヘテロアリール；C1-C6 ア
ルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒド
ロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ
(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミ
ド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C
6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は異なる
基で置換された、ヘテロアリール；並びに-(CH2)p Vect
からなる群から選択され；R9は、水素；C1-C6 アルキ
ル；アル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフル
オロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが
置換された、アル(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6
アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、
ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミ
ド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C
6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は異なる
基で置換された、アリール；並びに-(CH2)p Vectからな
る群から選択され；R10 は、水素；-N+ R11 3Y - ；-SO3
-Z + ；及び-CO 2 - Z + からなる群から選択され；R
11 は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキ
ル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アル
コキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキ
ルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、ス
ルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び
-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ
又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6) ア
ルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチ
ル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ルからなる群から選択され； Vect＝ 【化４】 W は、-(CH2)p - との単結合、もしくは-(CH2)p - に結
合したO 、S 又はN などのヘテロ原子のいずれかであ
り；Y - は、医薬として許容できる酸の陰イオンであ
り；Z + は、医薬として許容できる塩基の陽イオンであ
り；n ＝０、１；m ＝０、１；p ＝２から10であり；並
びにこれらの酸又は塩基の医薬として許容できる塩であ
り；上記一般式(IA)の各分子内には、Vect置換基が１個
以上存在することができないという条件である。）。 - 【請求項３】 特に細胞毒性を示す活性酸素存在(entit
y)の細胞内過剰産生が、対応する腫瘍細胞における機能
変化に寄与するような癌治療のための、プロ酸化活性を
有する医薬組成物の製造のための、請求項２記載の式IA
の化合物の使用。 - 【請求項４】 前記式(IA)の有機セレン化合物が、最終
組成物の総重量に対し0.01〜５重量％の範囲、より有利
には0.1 〜１重量％の範囲の量で存在する、請求項２記
載の使用。 - 【請求項５】 １回量剤形組成物が、前記の式(IA)の有
機セレン化合物を１〜500mg を、任意に医薬として許容
できる賦形剤、溶媒又は担体中に含む、請求項３記載の
使用。 - 【請求項６】 下記式(IA)の有機セレン化合物を少なく
とも１種類、活性成分として含有する、特にプロ酸化活
性を伴う、医薬組成物： 【化５】 （式中、R1は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) ア
ルキル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6
アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 ア
ルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニ
ル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H
、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以
上の同じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C
1-C6) アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフル
オロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基で置換され
た、アリール；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-
(CH2)p R 10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択
され；R2は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アル
キル；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アル
キルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、
スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及
び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同
じ又は異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6)
アルキル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメ
チル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミ
ノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキ
ル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択され
た、１個以上の同じ又は異なる基で置換された、アリー
ル；-COR8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-(CH2)p R
10；並びに-(CH2)p Vectからなる群から選択され；R3
は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキル；C1
-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキ
シ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルア
ミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホ
ンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2
-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は
異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6) アルキ
ル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基で置換された、アリール；-COR
8 ；-COOR8；-CONH2；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；並びに
-(CH2)p Vectからなる群から選択され；R4は、-NO2；-N
O ；-CN ；-COOR9；-SO3R9；-CONR9R11 、及び-SO2NR9R
11からなる群から選択され；R5は、水素；C1-C6 アルキ
ル；-COR8 ；-COOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；-(CH 2)
p Vect；-N +R11 3Y - ；-SO3 -Z + 、及び-CO2 -Z + か
らなる群から選択され；X は、(CR6R7) n ；及びCOから
なる群から選択され；R6は、水素；C1-C6 アルキル；-C
OR8 ；-COOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び-(CH2)p
Vectからなる群から選択され；R7は、水素；C1-C6 アル
キル；-COR8 ；-COOR8；-CONR8R9；-(CH2)p R 10；及び
-(CH2)p Vectからなる群から選択され；R8は、C1-C6 ア
ルキル；アル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリ
フルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが
置換された、アル(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6
アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、
ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミ
ド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C
6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は異なる
基で置換された、アリール；ヘテロアリール；C1-C6 ア
ルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒド
ロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ
(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミ
ド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C
6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は異なる
基で置換された、ヘテロアリール；並びに-(CH2)p Vect
からなる群から選択され；R9は、水素；C1-C6 アルキ
ル；アル(C1-C6) アルキル；C1-C6 アルキル、トリフル
オロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキ
ル) アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-
C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから
選択された、１個以上の同じ又は異なる基でアリールが
置換された、アル(C1-C6) アルキル；アリール；C1-C6
アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキシ、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、
ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホンアミ
ド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2-(C1-C
6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は異なる
基で置換された、アリール；並びに-(CH2)p Vectからな
る群から選択され；R10 は、水素；-N+ R11 3Y - ；-SO3
-Z + ；及び-CO2 - Z +からなる群から選択され；R11
は、水素；C1-C6 アルキル；アル(C1-C6) アルキル；C1
-C6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-C6 アルコキ
シ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1-C6 アルキルア
ミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スルホニル、スルホ
ンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-CO2H 、及び-CO2
-(C1-C6)アルキルから選択された、１個以上の同じ又は
異なる基でアリールが置換された、アル(C1-C6) アルキ
ル；アリール；C1-C6 アルキル、トリフルオロメチル、
C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1
-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル) アミノ、スル
ホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C6アルキル) 、-C
O2H 、及び-CO2-(C1-C6)アルキルから選択された、１個
以上の同じ又は異なる基で置換された、アリールからな
る群から選択され； Vect＝ 【化６】 W は、-(CH2)p - との単結合、もしくは-(CH2)p - に結
合したO 、S 又はN などのヘテロ原子のいずれかであ
り；Y - は、医薬として許容できる酸の陰イオンであ
り；Z + は、医薬として許容できる塩基の陽イオンであ
り；n ＝０、１；m ＝０、１；p ＝２から10であり；並
びにこれらの酸又は塩基の医薬として許容できる塩であ
り；上記一般式(IA)の各分子内には、Vect置換基が１個
以上存在することができないという条件である。）。 - 【請求項７】 下記の必須の工程を含む（略図１、２参
照）前記の式IAの有機セレン化合物の製造法： a)正確に置換された3-ニトロ-2- ハロフェニルアセトニ
トリル誘導体を調製又は使用する工程；その後、下記い
ずれか一連の工程； b1) このニトリル誘導体を加水分解して、アミド誘導体
にする工程； C1) このアミド誘導体を、通常の方法を用いる転位反応
により、アミン誘導体に変換する工程； d1) このアミン誘導体を通常の方法でN-アシル化する工
程； e1) これを、in situ で生成される求核セレン誘導体
と、銅塩の存在下、極性有機溶媒中で反応し、対応する
ベンゾイソセレナゾリン誘導体を生成する工程； f1) このようにして得られた複素環式誘導体を、必要で
あるならば加水分解し、対応するアミンとし、必要であ
るならば通常の方法でN-アルキル化する工程； g1) 最後に、このようにして得られた誘導体を、必要で
あるならば通常の方法で酸化する工程；又は b2) 前記ニトリル誘導体を、例えばテトラヒドロフラン
のようなエーテル性溶媒中のボランのような還元剤を用
いて還元し、アミン誘導体にする工程； c2) このアミン化合物を、通常の方法でN-アシル化する
工程； d2) このアミン化合物を、必要であるならばin situ で
生成される求核セレン誘導体と、銅塩の存在下、極性有
機溶媒中で反応し、対応するベンゾイソセレナゾリン誘
導体を生成する工程； e2) このようにして得られた複素環式誘導体を、必要で
あるならば加水分解し、対応するアミンとし、必要であ
るならば通常の方法でN-アルキル化する工程； f2) 最後に、このようにして得られた誘導体を、必要で
あるならば通常の方法で酸化する工程；又は b3) 前記ニトリル誘導体を、モノ−又はジ−アルキル化
し、アミン誘導体を生成する工程； c3) このアミン化合物を通常の方法でN-アシル化する工
程； d3) このアミン化合物を、必要であるならばin situ で
生成される求核セレン誘導体と、銅塩の存在下、極性有
機溶媒中で反応し、対応するベンゾイソセレナゾリン誘
導体を生成する工程； e3) このようにして得られた複素環式誘導体を、必要で
あるならば加水分解し、対応するアミンとし、必要であ
るならば通常の方法でN-アルキル化する工程； f3) 最後に、このようにして得られた誘導体を、必要で
あるならば通常の方法で酸化する工程である。 - 【請求項８】 前記求核性有機セレン化合物が、金属セ
レン(Se °) 及びシアン化カリウムから、in situ でセ
レノシアン酸カリウムを生成する方法、並びにセレノシ
アン酸カリウムを、そのまま反応媒質に添加する方法か
ら選択された方法で生成されたセレノシアン酸カリウム
である、請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 前記銅塩が、ヨウ化第一銅である、請求
項７記載の方法。 - 【請求項１０】 前記極性有機溶媒が、ジメチルホルム
アミドである、請求項７記載の方法。 - 【請求項１１】 前述の使用された酸化剤が、メタ−ク
ロロ過安息香酸及び過酸化水素からなる群から選択され
る、請求項７記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28714697A JPH11140067A (ja) | 1997-10-20 | 1997-10-20 | 新規有機セレン化合物のプロ酸化剤としての使用、並びにそれらの製造法、医薬組成物及びその応用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28714697A JPH11140067A (ja) | 1997-10-20 | 1997-10-20 | 新規有機セレン化合物のプロ酸化剤としての使用、並びにそれらの製造法、医薬組成物及びその応用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11140067A true JPH11140067A (ja) | 1999-05-25 |
Family
ID=17713676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28714697A Pending JPH11140067A (ja) | 1997-10-20 | 1997-10-20 | 新規有機セレン化合物のプロ酸化剤としての使用、並びにそれらの製造法、医薬組成物及びその応用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11140067A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MD4014C2 (ro) * | 2009-04-23 | 2010-09-30 | Татьяна ГУЦУЛ | Complecşi polioxometalaţi cu activitate antitumorală |
| CN117180276A (zh) * | 2023-09-05 | 2023-12-08 | 广州医科大学 | 硒化异喹啉类化合物及其合成方法和应用 |
| CN119350327A (zh) * | 2024-10-23 | 2025-01-24 | 南通大学 | 四氢萘啶硒醚衍生物及其制备方法和医药用途 |
-
1997
- 1997-10-20 JP JP28714697A patent/JPH11140067A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MD4014C2 (ro) * | 2009-04-23 | 2010-09-30 | Татьяна ГУЦУЛ | Complecşi polioxometalaţi cu activitate antitumorală |
| CN117180276A (zh) * | 2023-09-05 | 2023-12-08 | 广州医科大学 | 硒化异喹啉类化合物及其合成方法和应用 |
| CN119350327A (zh) * | 2024-10-23 | 2025-01-24 | 南通大学 | 四氢萘啶硒醚衍生物及其制备方法和医药用途 |
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