JPH11140082A - 新規尿素誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 新規の尿素誘導体及びその製法を提供する。 【解決手段】 下記式Ｉの化合物 ［式中、Ｒ^１は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ^２は水
素又はハロゲンを表し、かつＲ^３は水素又は低級アルコ
キシを表す］の化合物及び該化合物の生理学的に認容性
の酸付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一方の窒素原子が
ピペラジン環の構成成分であり、他方の窒素原子はベン
ジルアミノエチル基により置換されている新規尿素誘導
体に関する。この新規尿素誘導体は、比較的大型の哺乳
動物、殊にヒトの胃腸管の機能障害及び炎症障害の治療
に有利な作用特性を有する、ノイロキニンレセプター
（Neurokinin-Rezeptor）拮抗特性により優れている。
更に本発明は、この新規化合物を含有する薬剤及びこの
化合物の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヨーロッパ特許明細書（公開番号第６５
５４４２号）から、既にノイロキニンレセプター拮抗特
性を有するピペラジン誘導体が公知である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の根底をなす課
題は、胃腸管での機能障害及び炎症障害を治療するため
の新規作用物質を開発することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】前記課題は、２位でイン
ドリルメチル基により置換されており、かつピペラジン
環の４位にある窒素が、ベンジルアミノエチル置換基を
有する尿素骨格の部分である、一群の新規ピペラジン誘
導体が、胃腸管の機能障害及び炎症障害の治療に好適と
なる作用特性を示すことが見出されることにより解決さ
れた。更に本発明による群の物質は、良好な適合性及び
良好な経口によるバイオアベイラビリティにより優れて
いる。

【０００５】従って、本発明の対象は式Ｉ：

【０００６】

【化９】

【０００７】［式中、Ｒ¹は水素又は低級アルキルを表
し、Ｒ²は水素又はハロゲンを表し、かつＲ³は水素又は
低級アルコキシを表す］の新規化合物及びその生理学的
に認容性の酸付加塩並びに該化合物から製造可能な薬剤
である。

【０００８】式Ｉの化合物で置換基が低級アルキルを表
すか又は有する場合には、これは、直鎖状であるか又は
分枝していてよく、１〜４個、有利に１〜２個の炭素原
子を有してよい。

【０００９】Ｒ¹が低級アルキルを表す場合には、メチ
ルが有利である。

【００１０】置換基Ｒ²がハロゲンを表す場合には、フ
ッ素が有利である。

【００１１】置換基Ｒ³が低級アルコキシを表す場合に
は、メトキシが有利である。

【００１２】式中Ｒ²が水素を表しかつＲ³がメトキシを
表す式Ｉの化合物か又は式中Ｒ²がフッ素を表しかつＲ³
が水素を表す式Ｉの化合物が有利である。

【００１３】１Ｈ−インドール−３−イル−メチル基は
ピペラジン環の２Ｒ位に配置されているのが有利であ
る。

【００１４】この化合物は自体公知の方法で製造するこ
とができる。特に有利に、 ａ）式ＩＩ：

【００１５】

【化１０】

【００１６】の化合物を、一般式ＩＩＩ：

【００１７】

【化１１】

【００１８】［式中、Ｙは第１級又は第２級アミンの求
核的攻撃により置換可能な脱離基を表す］の反応性カル
ボニル化合物と反応させて一般式ＩＶ：

【００１９】

【化１２】

【００２０】［式中、Ｙは上記の意味を有する］のカル
バモイル化合物にし、得られた式ＩＶの化合物から脱離
基Ｙが分離することにより酸が生じ得る場合には、式Ｉ
Ｖの化合物に非求核的有機塩基を添加し、引き続いて式
ＩＶの化合物を一般式Ｖ：

【００２１】

【化１３】

【００２２】［式中、Ｒ¹⁰¹は低級アルキル又はアミノ
保護基を表し、かつＲ²及びＲ³は上記の意味を有する］
の化合物と反応させ、引続いて場合により存在する保護
基Ｒ^{10 1}を再び分離するか又は ｂ）式ＩＩの化合物を一般式ＶＩ：

【００２３】

【化１４】

【００２４】［式中、Ｒ¹⁰¹、Ｒ²及びＲ³は上記の意味
を有する］の化合物と反応させ、後続して場合により存
在するアミノ保護基Ｒ¹⁰¹をまた分離させ、所望の場合
には、式中Ｒ¹が水素を表す、得られた式Ｉの化合物を
アルキル化して、式中のＲ¹が低級アルキルを表す式Ｉ
の化合物にして、また、所望の場合には、得られた式Ｉ
の化合物をその酸付加塩に変換するか又は酸付加塩を式
Ｉの遊離化合物に変換することにより、式Ｉの化合物を
製造することができる。

【００２５】有利には、変法ａ）により、まず最初に式
ＩＩの化合物を式ＩＩＩの反応性カルボニル化合物と反
応させて式ＩＶのカルバモイル化合物にすることがで
き、これを直接にインサイトゥ（in situ）で、場合に
より非求核的有機塩基の添加の後に、式Ｖのアミンと反
応させることができる。式ＩＩＩの化合物中の脱離基Ｙ
として、例えばハロゲン、有利に塩素、トリハロメトキ
シ基、有利にトリクロロメトキシ基、又はイミダゾリル
基が好適である。有利に式ＩＩＩの反応性カルボニル化
合物として、ホスゲン、ビス−（トリクロロメチル）−
カーボネート（トリホスゲン）、クロロギ酸−トリクロ
ロメチルエステル（ジホスゲン）又はカルボニルジイミ
ダゾールを使用することができる。式Ｖのアミンと式Ｉ
Ｖのカルバモイル化合物との反応の際には、脱離基Ｙが
式ＩＶの化合物から押しやられる。その際に遊離された
基Ｙから酸が生じ得る場合には、式ＩＶの化合物に、式
Ｖの化合物との反応の前に、有利に非求核的有機塩基を
添加してよい。Ｙが例えば塩素を表す場合には、Ｙの分
離の際に生じる塩化水素酸を、前記の塩基の添加により
捕らえることができる。非求核的塩基として、反応混合
物中で可溶性の有機塩基、例えば第３級窒素塩基、例え
ば窒素含有Ｎ−アルキル化複素環、例えばＮ−低級アル
キル−モルホリン若しくはＮ−低級アルキル−ピペリジ
ン又は第３級低級アルキルアミン及びピリジン、例えば
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、４−ジエチルアミノピリジン若しくは４−ピロリジ
ノピリジンが好適である。過剰に使用された塩基を溶剤
として使用することもできる。一連の反応をワンポット
反応（Eintopfreaktion）として、極性非プロトン性溶
剤、例えば部分ハロゲン化低級炭化水素、例えばジクロ
ロメタン中で−２０℃と室温との間の温度で、有利に室
温で実施することができる。

【００２６】式ＩＩの化合物と式ＶＩのイソシアナート
との反応は、変法ｂ）により自体公知の方法で行うこと
ができる。式ＶＩの化合物を、例えば式Ｖのアミンか
ら、好適な反応性カルボニル化合物との反応により得る
ことができる。反応性カルボニル化合物として、例えば
式ＩＩＩの化合物が好適である。式Ｖのアミンから、さ
し当り式ＶＩのイソシアナートを製造し、次いでこれを
直接にその場で式ＩＩの化合物と反応させるのが有利で
ある。この一連の反応を、変法ａ）による式Ｉの化合物
の製造に関して上述された条件下で、ワンポット反応と
して実施することができる。有利に、反応混合物に酸結
合性試薬を添加することができる。酸結合性試薬として
上記の非求核的塩基が好適である。

【００２７】アミノ保護基Ｒ¹⁰¹として、例えばペプチ
ド化学から自体公知のアミノ保護基が該当し、これを自
体公知の方法により導入し、また分離することができ
る。好適な保護基は、例えば J.A.W. McOmie "Protecti
ve Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1973
又は T.W. Green 及び P.G.M. Wuts "Protective Group
s in Organic Synthesis", Wiley and Sons 1991 から
公知である。

【００２８】例えば、アミノ保護基Ｒ¹⁰¹として、水素
化分解条件下で分離され得る、酸性及びアルカリ性環境
で十分に安定な基が好適である。これには、例えばフェ
ニル低級アルキルオキシカルボニル基、例えばベンジル
オキシカルボニル基（以下ではＣｂＯと略記）が該当す
る。有利にアミノ保護基Ｒ¹⁰¹として、ベンジルオキシ
カルボニル基を使用することができ、これを、式中のＲ
¹が水素を表す式Ｉの化合物を得るために、自体公知の
方法、例えば触媒作用による水素添加により分離するこ
とができる。保護基の分離を、反応条件下で不活性な有
機溶剤、例えば低級脂肪族エーテル、例えばテトラヒド
ロフラン（以下ではＴＨＦと略記）若しくはジエチルエ
ーテル、低級アルカノール、例えばメタノール若しくは
エタノール、又は有機酸、例えば低級脂肪族カルボン
酸、例えば酢酸中で、又はこれらの溶剤の混合物中で、
水素添加触媒の存在で行うことができる。水素添加触媒
として、例えば貴金属触媒、例えば活性炭上のパラジウ
ムが好適である。反応を室温で実施するのが有利であ
る。水素添加に好適な水素圧は２〜７バール、有利に３
〜５バールである。

【００２９】所望の場合には、式中Ｒ¹が水素を表す式
Ｉの化合物を、アミノアルキル化のための自体公知の方
法により、式中のＲ¹が低級アルキルを表す式Ｉの化合
物に変換することができる。このためには、式Ｉの化合
物を、例えば低級脂肪族アルデヒド、例えばホルムアル
デヒドとの反応により還元的にアルキル化させることが
できる。この反応を、アミンの還元的アルキル化に自体
慣用の条件下、例えば触媒作用による水素添加の条件下
で実施することができる。水素添加触媒として、金属触
媒、例えばラニーニッケルが好適である。溶剤として、
有利に低級アルカノールを使用することができる。触媒
作用による水素添加を、水素化分解によるアミノ保護基
Ｒ¹⁰¹の分離に関して上述された条件下で実施すること
ができる。

【００３０】アルキル化の他の可能性は、式中のＲ¹が
水素を表す式Ｉの化合物を低級脂肪族アルキルハロゲン
化物、例えば臭化アルキル又はヨウ化アルキル、有利に
はヨウ化メチル、アルキルスルファート又はアルキルス
ルホン酸エステルと、求核的置換反応に一般的に慣用の
条件下で反応させることである。この反応を、極性非プ
ロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド（以下では
ＤＭＦと略記）、ジメチルスルホキシド（以下ではＤＭ
ＳＯと略記）又はアセトニトリル中で、−２０℃と１０
０℃の間、有利には６０℃と９０℃の間の温度で、酸結
合性試薬の使用下で実施することができる。酸結合性試
薬として、例えば式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反
応に関して上述の有機塩基が好適である。

【００３１】式Ｉの化合物の生理学的に認容性の塩とし
て、無機酸、例えば硫酸、リン酸若しくはハロゲン化水
素酸、有利に塩化水素酸、又は有機酸、例えば低級脂肪
族モノカルボン酸、ジカルボン酸若しくはトリカルボン
酸、例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエ
ン酸、又はスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン
酸、例えばメタンスルホン酸、又は場合によりベンゼン
環でハロゲン若しくは低級アルキルにより置換されたベ
ンゼンスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸との
塩が該当する。

【００３２】式Ｉの化合物を、自体公知の方法で反応混
合物から単離し、精製することができる。酸付加塩を慣
用の方法で遊離塩基に変換することができ、これを、所
望の場合には公知の方法で薬理学的に適合性の酸付加塩
に変換することができる。

【００３３】式Ｉの化合物は、キラル炭素原子、即ち１
Ｈ−インドール−３−イル−メチル基を持つ炭素原子を
ピペラジン基本骨格の２位に有する。従って、式Ｉの化
合物は、数種の立体異性体の形で存在しうる。本発明
は、光学異性体の混合物も、異性体として純粋な式Ｉの
化合物も包含する。式中でインドリルメチル基がピペラ
ジン環の２Ｒ位に配置されている式Ｉの化合物が有利で
ある。

【００３４】式Ｉの化合物の合成の際に、式ＩＩの出発
化合物の光学異性体の混合物を使用する場合には、式Ｉ
の化合物も光学異性体の混合物の形で得られる。出発化
合物の立体化学的に均一な形から出発すると、立体化学
的に均一な式Ｉの化合物を得ることもできる。立体化学
的に均一な式Ｉの化合物を、光学異性体の混合物から、
自体公知の方法、例えばキラル分離物質でのクロマトグ
ラフィーによる分離によるか又は好適な光学活性酸、例
えば酒石酸若しくはショウノウ−１０−スルホン酸との
反応及び得られたジアステレオマー塩の分別された結晶
化による引き続く光学活性対掌体への分離により得るこ
とができる。

【００３５】式ＩＩの化合物の両方の可能な光学対掌体
は、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第６５５４２２号明細
書から公知であり、該特許明細書に記載の方法によるか
又は該方法に類似して製造することができる。

【００３６】式Ｖのアミンを、２箇所アミノ保護された
一般式ＶＩＩ：

【００３７】

【化１５】

【００３８】［式中、Ｒ¹⁰¹、Ｒ²及びＲ³は上記の意味
を有し、Ｒ⁴⁰¹はアミノ保護基を表す］のジアミノ化合
物から、式ＶＩＩの化合物から自体公知の方法でアミノ
保護基Ｒ ⁴⁰¹を選択的に分離させることにより得ること
ができる。

【００３９】アミノ保護基Ｒ⁴⁰¹として、一般的に例え
ば、上記の文献から公知であるような、ペプチド化学か
ら公知のアミノ保護基が好適である。例えばアミノ保護
基Ｒ ⁴⁰¹として、水素化分解及びアルカリ条件に対して
十分に安定であり、少なくとも適度に酸性の環境で、例
えばｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は気
体の若しくは溶剤中に溶かされた塩酸の添加により選択
的に分離可能な基が好適である。これには、例えば分枝
した低級アルキルオキシカルボニル基、例えばｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基（以下ではＢＯＣとして略記）が
該当する。有利にはＲ⁴⁰¹はｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基を表してよい。

【００４０】式ＶＩＩの化合物を、自体公知の方法、例
えば一般式ＶＩＩＩ：

【００４１】

【化１６】

【００４２】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴⁰¹は上記の
意味を有する］のアミドの還元により、また、Ｒ¹が水
素を表す場合には、保護基Ｒ¹⁰¹の後続する導入により
得ることができる。この還元を、錯体としてのアルカリ
金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムを還
元剤として用いて実施することができる。溶剤として、
反応条件下で不活性な有機溶剤、例えば低級脂肪族エー
テル、例えばジオキサン、ＴＨＦ若しくはジエチルエー
テル又はこれらの溶剤の混合物が好適である。好適な温
度範囲は、−２０℃と反応混合物の沸騰温度との間であ
る。有利に還元を室温で実施することができる。

【００４３】式ＶＩＩＩのアミドを、一般式ＩＸ：

【００４４】

【化１７】

【００４５】［式中、Ｒ⁴⁰¹は上記の意味を有する］の
アミノ保護されたω−アミノカルボン酸を、一般式Ｘ：

【００４６】

【化１８】

【００４７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記の意味を
有する］のアミンと、アミノアシル化によるアミド基の
形成のために慣用の方法の下で反応させることにより製
造することができる。アシル化剤として、式ＩＸの酸又
はその反応性誘導体を使用することができる。反応性誘
導体として殊に、クロロギ酸若しくは有機スルホン酸、
例えば芳香族スルホン酸、例えば低級アルキル若しくは
ハロゲンにより置換されたベンゼンスルホン酸、例えば
ｐ−トルエンスルホン酸と混合した式ＩＸの酸の酸無水
物及び酸塩化物若しくは酸臭化物又は混合した式ＩＸの
酸のエステルが該当する。アシル化を、反応条件下で不
活性の有機溶剤中で−２０℃と室温度との間の温度で、
有利には室温で行うことができる。溶剤として、芳香族
炭化水素、例えばベンゼン若しくはトルエン、脂肪族エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ若しくはジオ
キサン、部分ハロゲン化低級炭化水素、例えばジクロロ
メタン又はこれらの溶剤の混合物が好適である。

【００４８】殊にアシル化剤として式ＩＸの酸の酸ハロ
ゲン化物を使用する場合には、アシル化を酸結合性試薬
の存在で有利に実施することができる。酸結合性試薬と
して、式ＩＶのカルバモイル化合物と式Ｖの化合物との
反応の際に上述された非求核的有機塩基が好適である。

【００４９】アシル化剤として式ＩＸの酸自体を使用す
る場合には、式Ｘのアミンと式ＩＸの酸との反応を、ペ
プチド化学からアミド形成に好適であることが公知のカ
ップリング試薬の存在で有利に実施することができる。
酸とその場で反応性酸誘導体の形成下に反応することに
より遊離酸とのアミド形成を促進するカップリング試薬
の例として、殊に：アルキルカルボジイミド、例えばシ
クロアルキルカルボジイミド、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド又は１−エチル−３−［（ジメチルアミ
ノ）−プロピル］−カルボジイミド、ジイソプロピルカ
ルボジイミド及びカルボニルジイミダゾールが挙げられ
る。カップリング試薬の存在での反応を、有利に−３０
℃と＋５０℃の間の温度で溶剤、例えばハロゲン化炭化
水素及び／又は芳香族溶剤、例えば場合により置換され
たベンゼン中で、場合により酸結合性有機化合物、例え
ば前記の非求核的窒素塩基の存在で実施することができ
る。式ＩＸの酸は、未保護の形で公知でありかつ自体公
知の方法によりアミノ保護された誘導体に変換され得る
２−アミノ酢酸誘導体のアミノ保護された誘導体であ
る。

【００５０】式Ｘの化合物は公知であるか又は自体公知
の方法で公知の化合物から製造することができる。

【００５１】式Ｉの化合物及びその酸付加塩は、ノイロ
キニン（＝ＮＫ）レセプター拮抗特性を有し、ノイロキ
ニンが伝達物質として関与している病状の治療に好適で
ある。その際、本発明による一群の化合物は、特に有利
な選択的作用特性により優れており、これは、ＮＫ−１
−レセプターに対する親和性が高く、これと比べてＮＫ
−２−レセプターに対する親和性がより低いことが特徴
である。更に、該化合物は良好な経口作用性を有する。

【００５２】その作用特性に基づいて、本発明による一
群の物質は、殊にＮＫ−１−レセプターに結合するノイ
ロキニン、例えばＰ物質が関与している事象の阻止に好
適である。従って、本物質は選択的に、Ｐ物質が関与し
ている病状の治療に好適である。Ｐ物質は、例えば痛み
の伝達、嘔吐、神経性炎症、膀胱炎症、炎症性関節病及
び喘息による苦痛に関与している。有利に胃腸管に向け
られた作用の故に、本物質の作用特性は胃腸管での機能
障害及び炎症障害を治療するために好適である。更に、
ＮＫ−１−レセプターに対する高い親和性の他にＮＫ−
２−レセプターに対する一定の親和性も有する化合物か
ら、一般的に、これら両方の作用成分が同じ病像に関与
するメカニズムに、有利な協力作用による影響を及ぼす
ことが推察される。本発明による化合物により治療可能
な機能障害に、殊にいわゆる「irritable bowel syndro
me」（＝ＩＢＳ）又は過敏性腸症候群として公知の下方
の腸管路の障害が該当する。ＩＢＳの基本的な症状は、
内蔵の求心性神経系の過敏性に起因していると考えられ
る下腹部の痛み及び便通の異常、殊に結腸での便の異常
に速められた通過である。腸管での機械的又は化学的刺
激に関する高められた内蔵の痛みの感受性により、ＩＢ
Ｓ患者は、既に生理的な消化に起因する結腸の僅かな拡
張の際に、例えば健常者は殆ど認知しない僅かなガス形
成及び軽度な鼓腸の際に既に強い内蔵痛を受ける。本発
明による化合物により有利に影響を及ぼすことができる
炎症に起因する胃腸管での障害には、一般的にＩＢＤ
（＝炎症性腸疾患）の概念の下にまとめられる、小腸及
び大腸領域での炎症障害、殊に潰瘍性大腸炎及びクロー
ン病が属する。本物質の作用特性は、不所望な副作用に
対するノイロキニンレセプター拮抗作用の有利な選択性
を有する良好な経口によるバイオアベイラビリティによ
り優れている。このように、ＮＫ−１−レセプターをブ
ロックする用量範囲内では、薬理学的試験で心臓血管の
カルシウム拮抗作用は確認されなかった。

【００５３】

【実施例】記載の例番号は、後記の製造例に関連する。

【００５４】薬理学的試験方法の記載 １． インビトロでのＮＫ−１−レセプターへの試験物
質の結合能力の測定 ヒトＮＫ−１−レセプターに対する試験物質の親和性を
インビトロで測定する。ノイロキニン−１−レセプター
への生理的ノイロキニン（Ｐ物質）の結合の阻害を測定
する。

【００５５】レセプター結合調査は、リガンドとして［
³Ｈ］−Ｐ物質を用いて実施する。結合試験には、ヒト
ＮＫ−１−レセプターを発現するＣＨＯ細胞（＝チャイ
ニーズハムスターの卵母細胞、chinese hamster oocyte
s）の膜試料の種々のサンプルを、標識を付けられたリ
ガンドの溶液とともにインキュベーションし、その際、
インキュベーションバッチは、試験物質を含有しないか
又は異なる濃度の試験物質の添加物を含有する。引き続
いて、サンプルでそれぞれ結合リガンドと遊離リガンド
の分離をガラス繊維濾過を用いて行う。フィルター中に
残留する画分を緩衝液で数回洗浄し、引き続いてフィル
ター中に残留していた画分の放射能をベータ−シンチレ
ーションカウンターを用いて測定する。各試験物質のＩ
Ｃ₅₀として、結合するリガンドの最大値の半分を排除す
る濃度を測定する。この濃度から試験物質の相応する阻
害定数（Ｋ_i値）を計算する。この試験モデルで、例１
の物質はヒトＮＫ−１−レセプターに対する親和性に関
して２.１ｎｍｏｌ／ｌのＫ_i値を示した。

【００５６】２． インビトロでのＮＫ−２−レセプタ
ーへの試験物質の結合能力の測定 ヒトＮＫ−２−レセプターに対する試験物質の親和性を
インビトロで測定する。ＮＫ−２−レセプターへの化合
物ＳＲ−４８９６８の結合の阻害を測定する。ＳＲ−４
８９６８は、特異的ＮＫ−２−アンタゴニストとして公
知の合成により製造された化合物である。

【００５７】レセプター結合調査を、リガンドとしてＳ
Ｒ ４８９６８を用いて実施する。試験実施は、インビ
トロでのＮＫ−１−レセプターへの試験物質の結合能力
の測定に関する薬理学的試験における記載の方法に相応
する。しかしながら、これとは異なりここでは、ヒトＮ
Ｋ−２−レセプターを発現するＣＨＯ細胞の膜試料の種
々のサンプルを使用する。この試験モデルでは、下記の
表１に記載の例物質が、ヒトＮＫ−２−レセプターに対
する親和性に関して記載のＫ_i値を示した： 表１：ヒトＮＫ−２−レセプターに対する試験物質の親
和性

【００５８】

【表１】

【００５９】３． インビトロでのモルモットの単離さ
れた組織での試験物質の機能的ＮＫ−１−拮抗作用の測
定 試験物質のＮＫ−１−レセプター拮抗作用を、単離さ
れ、酸素で処理された培養液中で保持された、ピルブラ
イト−ホワイト（Pirbright-White）モルモットの大動
脈の環状試料に関してインビトロで測定した。試験物質
による、ＮＫ−１−アゴニスト Ｐ物質を用いる刺激の
後に生じる大動脈試料の緊張緩和の阻害を測定する。

【００６０】血管筋系の収縮を測定するために、試料を
フックに固定し、糸を介して動力計に接続し、収縮をそ
の都度レコーダーに記録する。大動脈試料を、フェニレ
フリンを用いて緊張させる。引き続いて、試料のＮＫ−
１−レセプターを、試験物質の投与の前及び後にＰ物質
０.０１μｍｏｌで刺激し、それにより緊張の緩和を起
させる。試験物質の投与の前及び後の緩和を、百分率で
定量する。特有値として、最大値の半分を阻害する濃度
（＝ＩＣ₅₀）を算出し、これは、緊張緩和の最大値の半
分の阻害が起こる濃度を示す。

【００６１】この試験モデルでは、下記の表２に記載の
例物質が、最大値の半分の阻害を表すＩＣ₅₀値を示し
た： 表２：単離されたモルモット細胞での試験物質の機能的
ＮＫ−１−拮抗作用

【００６２】

【表２】

【００６３】４． インビボでの試験物質のＰ物質−拮
抗作用の測定 試験物質のＰ物質−拮抗作用を証明するために、Ｐ物質
に誘発される薬理学的効果の標準モデルとして、モルモ
ットでのＰ物質の投与により起される低血圧を使用し
た。Ｐ物質により誘発された血圧低下に対する、試験物
質の静脈内（＝ｉ．ｖ．）及び十二指腸内（＝ｉ．
ｄ．）投与後の試験物質の阻害作用を測定した。

【００６４】オスのモルモットに、麻酔（ケタミン６７
ｍｇ／ｋｇ、キシラジン１３ｍｇ／ｋｇ）中にそれぞれ
カテーテルを総頚動脈及び頚静脈内に埋め込む。動脈の
カテーテルは、血圧測定に使用する。測定は、スタッタ
ム（Statham 23d/B）圧力測定装置を用いて行う。静脈
道（Zugang）を経由してＰ物質の投与は行われるか又は
静脈内投与では試験物質の投与も行われる。２０分の平
衡期（Aequilibrierungsphase）の後にＰ物質 ５０ｐ
ｍｏｌ／１匹をボーラスとしてｉ．ｖ．投与する。その
後、試験物質の投与を行う。ｉ．ｖ．試験では試験物質
を、０.１、０.４６又は１.０μｍｏｌ／ｋｇの投与量
でそれぞれ４〜６匹の群に静脈内に投与する。対照群は
相応する量の生理食塩水を投与される。物質投与の後
１、１５、３０、４５及び６０分にそれぞれＰ物質 ５
０ｐｍｏｌをｉ．ｖ．に投与する。十二指腸内物質投与
での実験では、上記の記述と異なり付加的にカテーテル
を実験動物の十二指腸に埋め込む。試験物質を、それぞ
れ３〜６匹に、０.０４６、０.１、０.４６、１.０、
４.６及び１０.０μｍｏｌ／ｋｇの配量でこのカテーテ
ルを介して投与する。付形剤として、この実験ではチロ
ースを使用する。動脈の平均血圧を、最初のＰ物質投与
（試験物質の投与の前）の約１分前及び１分後に測定
し、それから、Ｐ物質に誘発された最大血圧低下を算定
する。６０分後に、Ｐ物質でのみ処置された対照動物
と、Ｐ物質及び試験物質で処置された動物の動脈の平均
血圧を比較し、差異から、Ｐ物質に誘発された血圧低下
の、各試験物質投与量によりもたらされた阻害を、最大
の血圧低下に対して百分率で計算する。ＥＤ₅₀として、
Ｐ物質に誘発された血圧低下の５０％阻害が起こる投与
量を算定する。

【００６５】この試験モデルでは、例１の物質が、ｉ．
ｖ．投与後に０.２μｍｏｌ／ｋｇのＥＤ₅₀及びｉ．
ｄ．投与後に０.０８μｍｏｌ／ｋｇのＥＤ₅₀を示し
た。このｉ．ｄ．有効性対ｉ．ｖ．有効性の割合を、本
物質が良好に経口投与に適していること及びその作用が
有利に胃腸管で起こることの証拠として評価することが
できる。

【００６６】同じ試験モデルで試験物質を、カルシウム
拮抗特性に基づく血圧低下作用に関して試験する。この
ために、対照群にはＰ物質投与なしで試験物質投与量の
みを投与した。例１の物質は、試験された投与量範囲
（１μｍｏｌ／ｋｇまでのｉ．ｖ．投与量及び１０μｍ
ｏｌ／ｋｇまでのｉ．ｄ．投与量）内では、重大な血圧
低下を示さなかった。このことは、該投与量範囲ではカ
ルシウム拮抗副作用が生じなかったことの証拠である。
本発明による化合物の意想外に僅かなカルシウム拮抗副
作用は、例えばモルモットの単離された大動脈組織での
インビトロ標準試験モデルによっても検出され得る。

【００６７】この物質を、慣用の薬剤学的製剤で与える
ことができる。使用されるべき用量は、個体によって異
なっていてよく、当然、治療されるべき状態及び使用さ
れる物質の種類に応じて変化する。しかし一般的に、人
間及び比較的大型の哺乳動物への投与のためには、１回
量当たり作用物質０.１〜８０ｍｇ、殊に１〜１０ｍｇ
の作用物質含量を有する薬剤形が好適である。

【００６８】この化合物は本発明により、慣用の薬剤学
的助剤及び／又は付形剤と一緒に固体又は液体の薬剤学
的製剤中に含有されていてよい。固体製剤として、経口
投与可能な製剤、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末
若しくは顆粒又は坐剤が挙げられる。これらの製剤は、
薬剤学的に慣用の無機及び／又は有機付形剤、例えばタ
ルク、乳糖又はデンプンを、薬剤学的に慣用の助剤、例
えば滑剤又は錠剤崩壊剤と並んで含有してよい。作用物
質の懸濁液又はエマルジョンのような液体製剤は、慣用
の希釈剤、例えば水、油及び／又は懸濁剤、例えばポリ
エチレングリコール等を含有してよい。付加的に更なる
助剤、例えば保存料、矯味剤等を添加してよい。

【００６９】作用物質を、薬剤学的助剤及び／又は付形
剤と共に自体公知の方法で混合し、調剤することができ
る。固体の薬剤形を製造するために、作用物質を、例え
ば助剤及び／又は付形剤と共に慣用の方法で混合し、湿
潤及び乾燥で顆粒化することができる。顆粒又は粉末
を、直接にカプセルに詰めるか又は慣用の方法で成形し
て錠剤核にすることができる。これに、所望の場合には
公知の方法で糖衣を施すことができる。

【００７０】下記の例は、本発明を詳述するものであ
り、その範囲内に制限するものではない。

【００７１】例１： （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル−メ
チル）−４−｛２−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）ア
ミノエチル］アミノカルボニル｝ピペラジン Ａ） ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン１０１.５
ｇを窒素雰囲気下でジクロロメタン８００ｍｌに溶か
し、トリエチルアミン９６.５ｍｌを加えた。氷冷下で
クロロギ酸エチルエステル５８ｍｌを徐々に滴加させ、
生じた混合物を室温で更に２時間撹拌し、引き続いてジ
クロロメタン４００ｍｌ中の２−メトキシベンジルアミ
ン７９.８ｇの溶液を滴加した。１晩にわたり撹拌さ
せ、次いで１５％酒石酸水溶液１４００ｍｌを添加し、
新たに３０分間撹拌させた。引き続いて、有機相を分離
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残った残留物を、ジエチルエーテル／ジクロロメタンか
ら晶出させ、高真空中で乾燥させた。Ｎ−ＢＯＣ−Ｃ−
（２−メトキシ）−ベンジルアミノグリシン８８.９ｇ
が白色粉末、Ｆｐ.＝９７゜〜９７.７℃として得られ
た。

【００７２】Ｂ） 上記で得られた生成物４０.０ｇを
窒素雰囲気下でトルエン及びＴＨＦ（１：１）からの混
合物６００ｍｌに溶かし、ＴＨＦ ５００ｍｌ中のＬｉ
ＡｌＨ ₄ ２１.０ｇの、氷冷された装入物に滴加した。
この混合物を１晩にわたり室温で撹拌させ、次いで順々
に、水２０ｍｌとＴＨＦ １５０ｍｌとの混合物を氷冷
下で、引き続いて室温でさし当り１５％苛性ソーダ水溶
液２０ｍｌ、続いて水６０ｍｌを滴加した。上澄み溶液
を、生じた沈澱物から吸引濾過により分離し、濾液を減
圧で濃縮した。残留物を７.５％酒石酸水溶液２４０ｍ
ｌに入れ、水相をジクロロメタンで抽出した。引き続い
て、水相を、１０％苛性ソーダ水溶液２００ｍｌの添加
によりｐＨ１０にして、ジクロロメタンで更に３回抽出
した。合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥させた。油
状のＮ−ＢＯＣ−Ｎ'−（２−メトキシ）−ベンジル−
１，２−ジアミノエタン ２８.０ｇが得られ、これを
精製なしに更に反応させた。

【００７３】Ｃ） 前記で得られた生成物５.０ｇを、
窒素雰囲気下でＴＨＦ ５０ｍｌ中に溶かした。これに
１Ｎ苛性ソーダ水溶液２０ｍｌを添加した。氷冷下で、
生じた反応混合物に、ｐＨ値が１０を下回らないよう
に、同時にクロロギ酸ベンジルエステル 合計３.０５ｇ
及び１Ｎ苛性ソーダ水溶液を滴加させた。添加の終了後
に、室温で１晩にわたり撹拌した。引き続いて、メチル
−ｔ−ブチルエーテル１５０ｍｌを添加し、水相を分離
し、有機相を順々に水５０ｍｌで２回、１５％酒石酸水
溶液５０ｍｌで１回、改めて水５０ｍｌで２回洗浄し
た。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で濃縮し、高真空中で乾燥させた。Ｎ−ＢＯＣ−
Ｎ'−（２−メトキシ）ベンジル−Ｎ'−Ｃｂｏ−１，２
−ジアミノエタン４.９ｇが得られ、これを精製なしに
更に反応させた。

【００７４】Ｄ） 前記で得られた生成物４.８ｇをジ
クロロメタン５０ｍｌに溶かした。これに、ｐ−トルエ
ンスルホン酸４.４ｇを添加し、反応混合物を１晩にわ
たり撹拌させた。引き続いて、水７５ｍｌ中のＮａＯＨ
７.５ｇの溶液を添加した。有機相を分離し、水７５ｍ
ｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤
を減圧下で蒸発させ、生成物を高真空中で乾燥させた。
油状のＮ−（２−メトキシ）ベンジル−Ｎ−Ｃｂｏ−
１，２−ジアミノエタン ３.５ｇが得られ、これを精製
なしに更に反応させた。

【００７５】Ｅ） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インド
ール−３−イルメチル）−ピペラジン ２.０ｇをジクロ
ロメタン１００ｍｌに溶かした。これに順々に、ジクロ
ロメタン２０ｍｌに溶かされたトリホスゲン ０.６ｇ及
びジクロロメタン２０ｍｌに溶かされたジイソプロピル
エチルアミン１２.０ｍｌを添加した。生じた反応混合
物を室温で１時間撹拌し、引き続いてジクロロメタン２
０ｍｌに溶かされた前記で得られたアミノ化合物２.８
ｇ滴加した。反応混合物を更に１８時間撹拌し、引き続
いて、順々に１０％硫酸水素カリウム水溶液、水及び改
めて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、
ジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。残留物の、シリカゲルでのクロマトグラ
フィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール ３：
１）により、油状の（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インド
ール−３−イルメチル）−４−｛２−［Ｎ−（２−メト
キシベンジル）−Ｎ−Ｃｂｏ−アミノエチル］アミノカ
ルボニル｝ピペラジン ２.５ｇがもたらされ、これを精
製なしに更に反応させた。

【００７６】Ｆ） 上記で得られた生成物２.５ｇをエ
タノール４００ｍｌに溶かし、活性炭上の１０％パラジ
ウム触媒０.５ｇを加える。引き続いて、４バールの水
素圧で６時間水素添加させた。触媒から濾別し、溶剤を
減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー
（展開剤：ジクロロメタン／メタノール ９：１）によ
り、赤色の目的化合物１.０ｇがもたらされ、これを、
ＨＣｌ−飽和ジエチルエーテルを用いる処理により塩酸
塩に変換した。Ｆｐ．＝１３８゜〜１４０℃。

【００７７】前記の方法により、下記の表３記載の式Ｉ
の化合物も製造した： 表３：他の式Ｉの化合物

【００７８】

【表３】

【００７９】例Ｉ： （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル−メ
チル）−４−｛２−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）ア
ミノエチル］−アミノカルボニル｝ピペラジンを含有す
る錠剤 １錠当たり下記の組成で錠剤を製造した： （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−４−｛２−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミ
ノエチル］−アミノカルボニル｝ピペラジン−塩酸塩
２０ｍｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシデンプン及び乳糖を、１０％ゼ
ラチン溶液で濃化させた。このペーストを小さく砕き、
生じる顆粒を好適な薄板上に載せ、４５℃で乾燥させ
た。乾燥させた顆粒を破砕機に通し、ミキサー内で更な
る下記の助剤： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ と混合し、次いでプレス成形して２４０ｍｇの錠剤にし
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ザミュエル ダーヴィッド ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー ゴルシ ュトラーセ ９ (72)発明者 ヨッヘン アンテル ドイツ連邦共和国 バート ミュンダー ラウエナウアー シュトラーセ 63 (72)発明者 ラインハルト ブリュックナー ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー ホンブ ルクヴェーク ８ (72)発明者 クリスティアン エークフート ドイツ連邦共和国 リントヴェーデル ブ リューテンヴェーク 14 (72)発明者 ゲルハルト−ヴィルヘルム ビーレンベル ク ドイツ連邦共和国 アールフェルト ホル ツァーシュトラーセ 16 アー

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ²は水素
   又はハロゲンを表し、かつＲ³は水素又は低級アルコキ
   シを表す］の化合物及び該化合物の生理学的に認容性の
   酸付加塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の（２Ｒ）−１−［３，５
   −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１
   Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−｛２−［Ｎ−
   （２−メトキシベンジル）アミノエチル］−アミノカル
   ボニル｝ピペラジン及びその生理学的に認容性の酸付加
   塩。
3. 【請求項３】 薬理学的有効量の請求項１記載の化合物
   及び慣用の薬剤学的助剤及び／又は付形剤を含有する薬
   剤。
4. 【請求項４】 一般式Ｉ： 【化２】 ［式中、Ｒ¹は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ²は水素
   又はハロゲンを表し、かつＲ³は水素又は低級アルコキ
   シを表す］の化合物及び該化合物の生理学的に認容性の
   酸付加塩の製法において、式ＩＩ： 【化３】 の化合物を、一般式ＩＩＩ： 【化４】 ［式中、Ｙは第１級又は第２級アミンの求核的攻撃によ
   り置換可能な脱離基を表す］の反応性カルボニル化合物
   と反応させて一般式ＩＶ： 【化５】 ［式中、Ｙは上記の意味を有する］のカルバモイル化合
   物にして、式ＩＶの化合物から脱離基Ｙが分離すること
   により酸が生じ得る場合には、得られた式ＩＶの化合物
   に非求核的有機塩基を添加し、引き続いて式ＩＶの化合
   物を一般式Ｖ： 【化６】 ［式中、Ｒ¹⁰¹は低級アルキル又はアミノ保護基を表
   し、かつＲ²及びＲ³は上記の意味を有する］の化合物と
   反応させ、引続いて、場合により存在する保護基Ｒ ¹⁰¹
   をまた分離させ、所望の場合には、式中Ｒ¹が水素を表
   す得られた式Ｉの化合物をアルキル化して、式中Ｒ¹が
   低級アルキルを表す式Ｉの化合物にして、また、所望の
   場合には、得られた式Ｉの化合物を該化合物の酸付加塩
   に変換するか又は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換す
   ることを特徴とする、一般式Ｉの化合物及び該化合物の
   生理学的に認容性の酸付加塩の製法。
5. 【請求項５】 一般式Ｉ： 【化７】 ［式中、Ｒ¹は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ²は水素
   又はハロゲンを表し、かつＲ³は水素又は低級アルコキ
   シを表す］の化合物及び該化合物の生理学的に認容性の
   酸付加塩の製法において、式ＩＩの化合物を一般式Ｖ
   Ｉ： 【化８】 ［式中、Ｒ¹⁰¹、Ｒ²及びＲ³は上記の意味を有する］の
   化合物と反応させ、続いて、場合により存在するアミノ
   保護基Ｒ¹⁰¹を分離し、所望の場合に、Ｒ¹が水素を表す
   得られた式Ｉの化合物をアルキル化して、Ｒ¹が低級ア
   ルキルを表す式Ｉの化合物にし、また、所望の場合に
   は、得られた式Ｉの化合物を該化合物の酸付加塩に変換
   するか又は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換すること
   を特徴とする、一般式Ｉの化合物及び該化合物の生理学
   的に認容性の酸付加塩の製法。