JPH11147873A - 新規スルホンアミド誘導体及び医薬 - Google Patents
新規スルホンアミド誘導体及び医薬Info
- Publication number
- JPH11147873A JPH11147873A JP9312505A JP31250597A JPH11147873A JP H11147873 A JPH11147873 A JP H11147873A JP 9312505 A JP9312505 A JP 9312505A JP 31250597 A JP31250597 A JP 31250597A JP H11147873 A JPH11147873 A JP H11147873A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acid
- compound
- aryl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000001924 cycloalkanes Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 41
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 abstract description 19
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 abstract description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 8
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- -1 pentyl (amyl) group Chemical group 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical class CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 101000828805 Cowpox virus (strain Brighton Red) Serine proteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VONGZNXBKCOUHB-UHFFFAOYSA-N Phenylmethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VONGZNXBKCOUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NHBNAVLHRAPNKY-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CSCN1 NHBNAVLHRAPNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LPIARALSGDVZEP-SJVNDZIOSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LPIARALSGDVZEP-SJVNDZIOSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWCDLEQTELFBAW-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxazole Chemical compound N1OOC=C1 BWCDLEQTELFBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWKJISJKNKIJNP-DEQDFGQZSA-N Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-7-amino-4-trifluoromethylcoumarin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C2=CC=1)C(F)(F)F)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GWKJISJKNKIJNP-DEQDFGQZSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920001342 Bakelite® Polymers 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005956 Cosmos caudatus Nutrition 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTOPVOTYQCSGNP-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxybutanoate Chemical compound CCC(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HTOPVOTYQCSGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOUTPXNKVBIFR-UHFFFAOYSA-J dicalcium 2-hydroxyacetate Chemical compound C(CO)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(CO)(=O)[O-].C(CO)(=O)[O-].C(CO)(=O)[O-] MIOUTPXNKVBIFR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N dioxazine Chemical compound O1ON=CC=C1 PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHIYQCCIDDTNO-UHFFFAOYSA-N dioxazolidine Chemical compound C1COON1 ZZHIYQCCIDDTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical group SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000019189 interleukin-1 beta production Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ＩＣＥ阻害作用を有し，慢性関節リウマチ、
脳炎、炎症性腸疾患、膵炎などに有用な新規アルキル置
換グリシン誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分と
する医薬の提供。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される新規スルホン
アミド誘導体又はその塩また、それらを有効成分とする
医薬。 （式中、 Ｒ１：Ｒ１１−Ｂ−ＣＯ−又はＲ１１−Ｂ−ＳＯ２−基 Ｒ１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基 ｎ：０―３の整数 Ｄ環：アリール、シクロアルカン、又は、飽和或いは不
飽和ヘテロ環 Ｒ２：水素原子、ヘテロアリール、低級アルキルなど Ｒ３：水素原子、低級アルキル、アリール、又は−低級
アルキレン−アリール基）
脳炎、炎症性腸疾患、膵炎などに有用な新規アルキル置
換グリシン誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分と
する医薬の提供。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される新規スルホン
アミド誘導体又はその塩また、それらを有効成分とする
医薬。 （式中、 Ｒ１：Ｒ１１−Ｂ−ＣＯ−又はＲ１１−Ｂ−ＳＯ２−基 Ｒ１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基 ｎ：０―３の整数 Ｄ環：アリール、シクロアルカン、又は、飽和或いは不
飽和ヘテロ環 Ｒ２：水素原子、ヘテロアリール、低級アルキルなど Ｒ３：水素原子、低級アルキル、アリール、又は−低級
アルキレン−アリール基）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は，新規なIL-1β変換
酵素阻害剤として有用なアルキル置換グリシン誘導体及
びその塩並びに医薬に関する。
酵素阻害剤として有用なアルキル置換グリシン誘導体及
びその塩並びに医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】インターロイキン1(以下IL-1と略称す
る)は活性化単球より主に産生される炎症性蛋白であ
り、多様な働きをするサイトカインである。たとえば、
マクロファージ等を刺激し走化性およびプロスタグラン
ジン産生を増大させ、あるいは、多形核白血球を浸潤さ
せる。IL-1は等電点の異なる二つの型IL-1αおよびIL-1
βが存在し、各々分子量17500で、アミノ酸レベルで26%
の相同性を示す(March et al., Nature 1985, 315, 64
1)。いずれの蛋白も分子量31000の前駆体として合成さ
れ、それらが変換をうけ成熟体に変換される。両蛋白と
もに同じ受容体に結合し、種および組織特異的な反応を
惹起する(Dinarello, Blood 1991, 77, 1627)が、IL-1
α前駆体、および成熟体が双方ともに生物活性を示すの
に対し、IL-1β前駆体は全く生物活性を示さず、受容体
に蛋白が結合し生物活性を発現するためには、成熟体へ
の変換が必要である(Mosley et al., J. Biol. Chem. 1
987, 262,2941)。IL-1β前駆体からIL-1β成熟体への変
換は細胞質蛋白であるIL-1β変換酵素(以下ICEと略称す
る)が司っており、この酵素はヒト単球細胞THP.1より単
離され(Cenetti et al., Science 1992, 256, 97; Mill
er et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 18062)、遺伝
子がクローニングされている(Thornberry et al., Natu
re 1992, 356, 768)。ICEは既知のシステインプロテア
ーゼであり、IL-1β前駆体をAsp27-Gly28とAsp116-Ala1
17の二カ所で切断する。すなわち、ICE活性を阻害する
ことによりIL-1β前駆体からIL-1β成熟体への変換が妨
げられ、IL-1βの活性を阻害することができる。それゆ
えICE阻害剤が治療薬剤として有効であり得る疾病とし
ては、IL-1βの過剰産生が原因と考えられる疾病、例え
ば、慢性関節リウマチ、脳炎、炎症性腸疾患、膵炎、乾
癬、低血圧性ショック、アルツハイマー病、敗血症ショ
ック、糖尿病、糸球体腎炎, 肝炎、クローン病、歯周
炎、T細胞の関与する自己免疫疾患および再灌流傷害な
どを挙げることができる。最近のいくつかの報告におい
て、ICEとその類似蛋白はアポトーシスを含めた細胞死
の機構において重要な位置を占めていることがしめされ
ている(Evan, Chemistry and Biology 1994, 1, 137)。
このアポトーシスの阻害剤は細胞死の過剰な疾患の治療
に有用である。それらの例としては神経変性疾患、AIDS
などが挙げられる。ICEにより切断されるIL-1β前駆体
の構造において、切断部位のAsp116からＮ末端側へかけ
ての４アミノ酸からなるペプチド（Tyr-Val-Ala-Asp）
が、ICEに高い親和性を持つことが知られており、この
構造に基づいて多くの阻害剤が合成されている(Ator et
al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 19
1)。例えば、Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-H(Thornberry et a
l., 1992（前出）)、あるいはAc-Tyr-Val-Ala-Asp-CH2O
C(O)Ar(Thornberry et al., Biochemistry, 1994, 33,
3934)など、C末端部位に求電子性の高いカルボニル基等
を持つ化合物が強いICE阻害活性を示すことが報告され
ている。また、ICE阻害作用の発現には、これらのカル
ボニル基と共にアスパラギン酸残基のカルボキシル基が
重要であり、これまでに知られている化合物の殆どはC
末端部位にこれらの官能基を有している（EP 519748、E
P 618223、WO 93/09135、WO 93/16710、WO 95/26958、W
O 95/33751、WO95/35308等を参照）。NO 9402064には、
前記のカルボキシル基をヒドロキサム酸に置き換えた化
合物が開示されている。EP 618223（特開平6-340691）
や、WO 95/35308には、上記カルボン酸に相当する部分
に生物学的アイソスター基も可能であるという記述がな
されているが、具体的な化合物としてスルホンアミド基
を有する化合物は開示されていない。
る)は活性化単球より主に産生される炎症性蛋白であ
り、多様な働きをするサイトカインである。たとえば、
マクロファージ等を刺激し走化性およびプロスタグラン
ジン産生を増大させ、あるいは、多形核白血球を浸潤さ
せる。IL-1は等電点の異なる二つの型IL-1αおよびIL-1
βが存在し、各々分子量17500で、アミノ酸レベルで26%
の相同性を示す(March et al., Nature 1985, 315, 64
1)。いずれの蛋白も分子量31000の前駆体として合成さ
れ、それらが変換をうけ成熟体に変換される。両蛋白と
もに同じ受容体に結合し、種および組織特異的な反応を
惹起する(Dinarello, Blood 1991, 77, 1627)が、IL-1
α前駆体、および成熟体が双方ともに生物活性を示すの
に対し、IL-1β前駆体は全く生物活性を示さず、受容体
に蛋白が結合し生物活性を発現するためには、成熟体へ
の変換が必要である(Mosley et al., J. Biol. Chem. 1
987, 262,2941)。IL-1β前駆体からIL-1β成熟体への変
換は細胞質蛋白であるIL-1β変換酵素(以下ICEと略称す
る)が司っており、この酵素はヒト単球細胞THP.1より単
離され(Cenetti et al., Science 1992, 256, 97; Mill
er et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 18062)、遺伝
子がクローニングされている(Thornberry et al., Natu
re 1992, 356, 768)。ICEは既知のシステインプロテア
ーゼであり、IL-1β前駆体をAsp27-Gly28とAsp116-Ala1
17の二カ所で切断する。すなわち、ICE活性を阻害する
ことによりIL-1β前駆体からIL-1β成熟体への変換が妨
げられ、IL-1βの活性を阻害することができる。それゆ
えICE阻害剤が治療薬剤として有効であり得る疾病とし
ては、IL-1βの過剰産生が原因と考えられる疾病、例え
ば、慢性関節リウマチ、脳炎、炎症性腸疾患、膵炎、乾
癬、低血圧性ショック、アルツハイマー病、敗血症ショ
ック、糖尿病、糸球体腎炎, 肝炎、クローン病、歯周
炎、T細胞の関与する自己免疫疾患および再灌流傷害な
どを挙げることができる。最近のいくつかの報告におい
て、ICEとその類似蛋白はアポトーシスを含めた細胞死
の機構において重要な位置を占めていることがしめされ
ている(Evan, Chemistry and Biology 1994, 1, 137)。
このアポトーシスの阻害剤は細胞死の過剰な疾患の治療
に有用である。それらの例としては神経変性疾患、AIDS
などが挙げられる。ICEにより切断されるIL-1β前駆体
の構造において、切断部位のAsp116からＮ末端側へかけ
ての４アミノ酸からなるペプチド（Tyr-Val-Ala-Asp）
が、ICEに高い親和性を持つことが知られており、この
構造に基づいて多くの阻害剤が合成されている(Ator et
al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 19
1)。例えば、Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-H(Thornberry et a
l., 1992（前出）)、あるいはAc-Tyr-Val-Ala-Asp-CH2O
C(O)Ar(Thornberry et al., Biochemistry, 1994, 33,
3934)など、C末端部位に求電子性の高いカルボニル基等
を持つ化合物が強いICE阻害活性を示すことが報告され
ている。また、ICE阻害作用の発現には、これらのカル
ボニル基と共にアスパラギン酸残基のカルボキシル基が
重要であり、これまでに知られている化合物の殆どはC
末端部位にこれらの官能基を有している（EP 519748、E
P 618223、WO 93/09135、WO 93/16710、WO 95/26958、W
O 95/33751、WO95/35308等を参照）。NO 9402064には、
前記のカルボキシル基をヒドロキサム酸に置き換えた化
合物が開示されている。EP 618223（特開平6-340691）
や、WO 95/35308には、上記カルボン酸に相当する部分
に生物学的アイソスター基も可能であるという記述がな
されているが、具体的な化合物としてスルホンアミド基
を有する化合物は開示されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＩＣＥ阻害剤として
は、上記の化合物の他多数の化合物が知られているが、
これらのＩＣＥ阻害作用はなお不十分であった。本発明
の目的は、新規なスルホンアミド誘導体及びその塩を提
供すること、更にはこれらを含有する医薬を提供するこ
とである。
は、上記の化合物の他多数の化合物が知られているが、
これらのＩＣＥ阻害作用はなお不十分であった。本発明
の目的は、新規なスルホンアミド誘導体及びその塩を提
供すること、更にはこれらを含有する医薬を提供するこ
とである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、カルボン酸部分
をスルホンアミドに置き換えた新規スルホンアミド誘導
体がＩＣＥに強い阻害活性を有することを見出し本発明
を完成させるに至った。
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、カルボン酸部分
をスルホンアミドに置き換えた新規スルホンアミド誘導
体がＩＣＥに強い阻害活性を有することを見出し本発明
を完成させるに至った。
【０００５】即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示され
るアルキル置換グリシン誘導体又はその塩
るアルキル置換グリシン誘導体又はその塩
【化３】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ１：Ｒ１１−Ｂ−ＣＯ−又はＲ１１−Ｂ−ＳＯ２−基 Ｒ１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基
【化４】 ｎ：０―３の整数 Ｄ環：アリール、シクロアルカン、又は、飽和或いは不
飽和ヘテロ環 Ｒ２：水素原子、ヘテロアリール、低級アルキル又は−
ＣＨ２−Ｘ−Ｒ２１基 Ｒ２１：水素原子、アルキル、アリール、−低級アルキ
レン−アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−低級アルキ
ル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ２２)２、又
は−ＳＯ２−Ｒ２２ Ｒ２２：低級アルキル、アリール、又は−低級アルキレ
ン−アリール基 Ｘ：結合、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ２３ Ｒ２３：水素原子、低級アルキル、又はアリール基 Ｒ３：水素原子、低級アルキル、アリール、又は−低級
アルキレン−アリール基） 更に本発明は上記スルホンアミド誘導体又はその製薬学
的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
飽和ヘテロ環 Ｒ２：水素原子、ヘテロアリール、低級アルキル又は−
ＣＨ２−Ｘ−Ｒ２１基 Ｒ２１：水素原子、アルキル、アリール、−低級アルキ
レン−アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−低級アルキ
ル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ２２)２、又
は−ＳＯ２−Ｒ２２ Ｒ２２：低級アルキル、アリール、又は−低級アルキレ
ン−アリール基 Ｘ：結合、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ２３ Ｒ２３：水素原子、低級アルキル、又はアリール基 Ｒ３：水素原子、低級アルキル、アリール、又は−低級
アルキレン−アリール基） 更に本発明は上記スルホンアミド誘導体又はその製薬学
的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で示される化合物に
ついてさらに説明すると，次の通りである。本明細書の
一般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる
用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
意味する。「低級アルキル基」としては，具体的には例
えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル
基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅ
ｒｔ−ブチル基，ペンチル（アミル）基，イソペンチル
基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチ
ルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペ
ンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル
基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチ
ル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブ
チル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチル
ブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基が挙げられ，好
ましくは炭素数１乃至３個のアルキル基である。「アル
キル基」とは前記低級アルキル基に、更に、炭素数が７
〜１２の直鎖又は分岐状のアルキル基を加えたもの即ち
炭素数１乃至１２のアルキルを意味する。「低級アルキ
レン基」は、炭素数１乃至６の低級アルキレン基であ
り、具体的には、メチレン、エチレン等が挙げられる
「低級アルケニレン基」は炭素数２乃至６の低級アルケ
ニレン基であり、具体的にはビニレン、プロペニレン等
が挙げられる。「アリール基」とは、炭素数６〜12の芳
香族炭化水素基であり、好ましくは、たとえばフェニ
ル，α−ナフチル，β−ナフチルなどがあげられる。
「ヘテロアリール基」とは，窒素原子，酸素原子又は硫
黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至４個を含む５又
は６員ヘテロアリール基，又はこのヘテロアリール基と
ベンゼン環或いはヘテロアリール基と縮合した２環系ヘ
テロアリール基を意味し，該ヘテロアリールとしては，
ピロール，イミダゾール，ピラゾール，ピリジン，ピラ
ジン，ピリミジン，ピリダジン，トリアゾール，チオフ
ェン，フラン，チアゾール，イソチアゾール，チアジア
ゾール，チアジン，オキサゾール，イソキサゾール，オ
キサジアゾール，フラザン，ジオキサゾール，オキサジ
ン，オキサジアジン，ジオキサジン等が挙げられ，ベン
ゼン環と縮合したヘテロアリールとしてはインドール，
イソインドール，キノリン，イソキノリン，ベンゾチオ
フェン，ベンゾチアゾール，ベンズオキサゾール、ベン
ゾフラン，ベンゾフラザン等の環の一価基が挙げられ
る。ヘテロアリールと縮合したヘテロアリールとしては
イミダゾピリジン、ピリドピリミジン、インドリジン、
ピリドピラジン等の環の一価基が挙げられる。好ましい
環は，ピリジン，ピリミジン，インドール，キノリン，
チオフェン，フラン等である。「モノ若しくはジ低級ア
ルキルアミノ基」とは，上記低級アルキル基が１又は２
置換したアミノ基を意味する。「シクロアルカン」は炭
素数３〜10からなる１〜３環系３〜７員脂環状炭化水素
環が好ましく、たとえばシクロプロパン，シクロブタ
ン，シクロペンタン，シクロヘキサン，シクロヘプタン
である。
ついてさらに説明すると，次の通りである。本明細書の
一般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる
用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
意味する。「低級アルキル基」としては，具体的には例
えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル
基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅ
ｒｔ−ブチル基，ペンチル（アミル）基，イソペンチル
基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチ
ルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペ
ンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル
基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチ
ル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブ
チル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチル
ブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基が挙げられ，好
ましくは炭素数１乃至３個のアルキル基である。「アル
キル基」とは前記低級アルキル基に、更に、炭素数が７
〜１２の直鎖又は分岐状のアルキル基を加えたもの即ち
炭素数１乃至１２のアルキルを意味する。「低級アルキ
レン基」は、炭素数１乃至６の低級アルキレン基であ
り、具体的には、メチレン、エチレン等が挙げられる
「低級アルケニレン基」は炭素数２乃至６の低級アルケ
ニレン基であり、具体的にはビニレン、プロペニレン等
が挙げられる。「アリール基」とは、炭素数６〜12の芳
香族炭化水素基であり、好ましくは、たとえばフェニ
ル，α−ナフチル，β−ナフチルなどがあげられる。
「ヘテロアリール基」とは，窒素原子，酸素原子又は硫
黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至４個を含む５又
は６員ヘテロアリール基，又はこのヘテロアリール基と
ベンゼン環或いはヘテロアリール基と縮合した２環系ヘ
テロアリール基を意味し，該ヘテロアリールとしては，
ピロール，イミダゾール，ピラゾール，ピリジン，ピラ
ジン，ピリミジン，ピリダジン，トリアゾール，チオフ
ェン，フラン，チアゾール，イソチアゾール，チアジア
ゾール，チアジン，オキサゾール，イソキサゾール，オ
キサジアゾール，フラザン，ジオキサゾール，オキサジ
ン，オキサジアジン，ジオキサジン等が挙げられ，ベン
ゼン環と縮合したヘテロアリールとしてはインドール，
イソインドール，キノリン，イソキノリン，ベンゾチオ
フェン，ベンゾチアゾール，ベンズオキサゾール、ベン
ゾフラン，ベンゾフラザン等の環の一価基が挙げられ
る。ヘテロアリールと縮合したヘテロアリールとしては
イミダゾピリジン、ピリドピリミジン、インドリジン、
ピリドピラジン等の環の一価基が挙げられる。好ましい
環は，ピリジン，ピリミジン，インドール，キノリン，
チオフェン，フラン等である。「モノ若しくはジ低級ア
ルキルアミノ基」とは，上記低級アルキル基が１又は２
置換したアミノ基を意味する。「シクロアルカン」は炭
素数３〜10からなる１〜３環系３〜７員脂環状炭化水素
環が好ましく、たとえばシクロプロパン，シクロブタ
ン，シクロペンタン，シクロヘキサン，シクロヘプタン
である。
【０００７】「飽和ヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原
子若しくは硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１乃至
４個有していても良い５又は８員の１又は２環系飽和ヘ
テロ環を意味し、具体的にはピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、オキサゾリ
ジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジ
ン、イソチアゾリジン、ペルヒドロピリダジン、ペルヒ
ドロピリミジン、トリアゾリジン、ジオキサゾリジン、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が挙げら
れる。２環系飽和へテロ環としては、例えば
子若しくは硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１乃至
４個有していても良い５又は８員の１又は２環系飽和ヘ
テロ環を意味し、具体的にはピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、オキサゾリ
ジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジ
ン、イソチアゾリジン、ペルヒドロピリダジン、ペルヒ
ドロピリミジン、トリアゾリジン、ジオキサゾリジン、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が挙げら
れる。２環系飽和へテロ環としては、例えば
【化５】 の基が挙げられ、これらは、任意の位置に１乃至複数個
のオキソ基を有していてもよい。また、これらがベンゼ
ン環と縮合していてもよく、例えば、テトラヒドロキノ
リン、インドリン環等が挙げられる。好ましくは他のヘ
テロ原子として、窒素原子若しくは酸素原子を有する５
又は６員飽和ヘテロ環であり、モルホリン、ピペリジン
環が好ましい。「不飽和ヘテロ環」は上記飽和ヘテロ環
の任意の位置に二重結合を有していてもよい環及び、ヘ
テロアリールによって定義される基を意味し、飽和ヘテ
ロ環の任意の位置に二重結合を有していてもよい環の具
体例としては、
のオキソ基を有していてもよい。また、これらがベンゼ
ン環と縮合していてもよく、例えば、テトラヒドロキノ
リン、インドリン環等が挙げられる。好ましくは他のヘ
テロ原子として、窒素原子若しくは酸素原子を有する５
又は６員飽和ヘテロ環であり、モルホリン、ピペリジン
環が好ましい。「不飽和ヘテロ環」は上記飽和ヘテロ環
の任意の位置に二重結合を有していてもよい環及び、ヘ
テロアリールによって定義される基を意味し、飽和ヘテ
ロ環の任意の位置に二重結合を有していてもよい環の具
体例としては、
【化６】 の基が挙げられる。「置換されていてもよいα−アミノ
酸残基」は種々の置換基を有していてもよいα−アミノ
酸のＮ末から１個のＨを、Ｃ末からＯＨを除いた残基を
意味し、そのα−アミノ酸とは、グリシン、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、リジン、ス
レオニン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、プロリ
ン等が挙げられる。また、これらのα−炭素原子は、上
記アリール、ヘテロアリール等で置換されていてもよ
い。上記の低級アルキル、アルキル、低級アルケニル、
アリール、ヘテロアリール、及び飽和または不飽和ヘテ
ロ環基は、置換されていてもよく、好ましい置換基とし
ては、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキル−Ｏ
−、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、低級
アルキル−ＣＯ−Ｏ−基等が挙げられる。本発明化合物
は基の種類によっては，光学異性体（光学活性体，ジア
ステレオマー等）が存在する。また、本発明化合物はア
ミド結合を有する化合物もあり、アミド結合に基づく互
変異性体も存在する。本発明には，これらの異性体の分
離されたもの，あるいは混合物を包含する。
酸残基」は種々の置換基を有していてもよいα−アミノ
酸のＮ末から１個のＨを、Ｃ末からＯＨを除いた残基を
意味し、そのα−アミノ酸とは、グリシン、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、リジン、ス
レオニン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、プロリ
ン等が挙げられる。また、これらのα−炭素原子は、上
記アリール、ヘテロアリール等で置換されていてもよ
い。上記の低級アルキル、アルキル、低級アルケニル、
アリール、ヘテロアリール、及び飽和または不飽和ヘテ
ロ環基は、置換されていてもよく、好ましい置換基とし
ては、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキル−Ｏ
−、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、低級
アルキル−ＣＯ−Ｏ−基等が挙げられる。本発明化合物
は基の種類によっては，光学異性体（光学活性体，ジア
ステレオマー等）が存在する。また、本発明化合物はア
ミド結合を有する化合物もあり、アミド結合に基づく互
変異性体も存在する。本発明には，これらの異性体の分
離されたもの，あるいは混合物を包含する。
【０００８】本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成す
る。本発明にはこれらの塩が含まれ、酸との塩としては
塩酸，臭化水素酸，ヨウ素水素酸，硫酸，硝酸，リン酸
等の鉱酸の無機酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュ
ウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，
乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン
酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン
酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。塩基
との塩としてはナトリウム，カリウム，マグネシウム，
カルシウム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミ
ン，エチルアミン，メグルミン，エタノールアミン等の
有機塩基又はリジン，アルギニン，オルニチン等の塩基
性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さら
に，本発明化合物は水和物，エタノール等との溶媒和物
や結晶多形を形成することができる。
る。本発明にはこれらの塩が含まれ、酸との塩としては
塩酸，臭化水素酸，ヨウ素水素酸，硫酸，硝酸，リン酸
等の鉱酸の無機酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュ
ウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，
乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン
酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン
酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。塩基
との塩としてはナトリウム，カリウム，マグネシウム，
カルシウム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミ
ン，エチルアミン，メグルミン，エタノールアミン等の
有機塩基又はリジン，アルギニン，オルニチン等の塩基
性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さら
に，本発明化合物は水和物，エタノール等との溶媒和物
や結晶多形を形成することができる。
【０００９】製造法
【化７】 （式中のａａは、ＡＡで定義された基において、カルボ
キシル基以外の残基を意味する。Ｒｘは水酸基の保護基
を、Ｒｙはカルボキシル基の保護基を意味する。その他
の記号は、前記と同様である。）
キシル基以外の残基を意味する。Ｒｘは水酸基の保護基
を、Ｒｙはカルボキシル基の保護基を意味する。その他
の記号は、前記と同様である。）
【００１０】（アミド化及びイミド化）カルボン酸化合
物を、不活性溶媒（塩化メチレン、ジクロエタン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、−２
０〜６０℃で、酸ハライド法、混合あるいは対称酸無水
物法、活性エステル法、縮合剤［１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３
−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＷＳ
Ｃ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）など］法な
どにより、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等
の塩基存在下または非存在下にアミノ化合物と縮合する
ことにより行うことが出来る。また、一般式（Ｖ）で示
されるスルホンアミド化合物との反応は、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の塩基存
在下に縮合することにより反応させることができる。 （カルボキシル基の脱保護）カルボキシル基の保護基と
しては、tert−ブチル基やベンジル基などのアルキルエ
ステルが用いられるが、容易かつ選択的に除去できれば
これらに限定されるものではない。Ｒｙがアルキル基の
場合は適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフランなど）中、酸またはアルカリ性条件下、
０〜８０℃で加水分解することにより行う。Ｒｙがtert
−ブチル基の場合は、不活性溶媒（塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロエタン、ジオキサン、酢酸エチルな
ど）中あるいは無溶媒で、０〜５０℃で、酸（トリフル
オロ酢酸、ギ酸、塩酸など）で処理することによっても
行うことができる。Ｒｙがベンジル基の場合は、適当な
溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフランな
ど）中、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素雰囲気
下あるいはギ酸アンモニウム存在下での水素添加反応に
よっても行うことが出来る。 （水酸基の脱保護）水酸基の保護基としては、好ましく
はアシル基やアルキルシリル基であるが、容易かつ選択
的に除去できればこれらに限定されるものではない。ア
ルキルシリル基の除去は、適当な溶媒（塩化メチレン、
アセトニトリル、酢酸エチルなど）中、フッ化水素・ピ
リジン錯体、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフ
ッ化物塩あるいは塩化水素などの酸により行う。カルボ
ン酸エステルの場合にはカルボキシル基の脱保護で述べ
た方法によって脱保護反応を行う。 （水酸基の酸化）水酸基の酸化反応は、Dess-Martin酸
化や、三酸化硫黄−ピリジン錯体または塩化オギザリル
などによる活性化ＤＭＳＯによる酸化などが用いられ
る。反応は、適当な溶媒（塩化メチレン、ジクロロエタ
ンなど）中、必要に応じて酸（ジクロロ酢酸など）ある
いは塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジンなど）の存在下、−８０℃〜１００℃で行
う。
物を、不活性溶媒（塩化メチレン、ジクロエタン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、−２
０〜６０℃で、酸ハライド法、混合あるいは対称酸無水
物法、活性エステル法、縮合剤［１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３
−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＷＳ
Ｃ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）など］法な
どにより、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等
の塩基存在下または非存在下にアミノ化合物と縮合する
ことにより行うことが出来る。また、一般式（Ｖ）で示
されるスルホンアミド化合物との反応は、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の塩基存
在下に縮合することにより反応させることができる。 （カルボキシル基の脱保護）カルボキシル基の保護基と
しては、tert−ブチル基やベンジル基などのアルキルエ
ステルが用いられるが、容易かつ選択的に除去できれば
これらに限定されるものではない。Ｒｙがアルキル基の
場合は適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフランなど）中、酸またはアルカリ性条件下、
０〜８０℃で加水分解することにより行う。Ｒｙがtert
−ブチル基の場合は、不活性溶媒（塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロエタン、ジオキサン、酢酸エチルな
ど）中あるいは無溶媒で、０〜５０℃で、酸（トリフル
オロ酢酸、ギ酸、塩酸など）で処理することによっても
行うことができる。Ｒｙがベンジル基の場合は、適当な
溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフランな
ど）中、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素雰囲気
下あるいはギ酸アンモニウム存在下での水素添加反応に
よっても行うことが出来る。 （水酸基の脱保護）水酸基の保護基としては、好ましく
はアシル基やアルキルシリル基であるが、容易かつ選択
的に除去できればこれらに限定されるものではない。ア
ルキルシリル基の除去は、適当な溶媒（塩化メチレン、
アセトニトリル、酢酸エチルなど）中、フッ化水素・ピ
リジン錯体、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフ
ッ化物塩あるいは塩化水素などの酸により行う。カルボ
ン酸エステルの場合にはカルボキシル基の脱保護で述べ
た方法によって脱保護反応を行う。 （水酸基の酸化）水酸基の酸化反応は、Dess-Martin酸
化や、三酸化硫黄−ピリジン錯体または塩化オギザリル
などによる活性化ＤＭＳＯによる酸化などが用いられ
る。反応は、適当な溶媒（塩化メチレン、ジクロロエタ
ンなど）中、必要に応じて酸（ジクロロ酢酸など）ある
いは塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジンなど）の存在下、−８０℃〜１００℃で行
う。
【００１１】このようにして製造された本発明化合物
は，遊離のまま，あるいはその塩として単離・精製され
る。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，
再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。各種の異性体は，適当な原料化合物
を選択することにより，あるいは異性体間の物理的性質
の差を利用して分離することができる。例えば，光学異
性体は，適当な原料を選択することにより，あるいはラ
セミ化合物のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活性
な塩基とのジアステレオマー塩に導き，光学分割する方
法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことがで
きる。本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を有
効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられる
担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製される。製
剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いずれでも
良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スター
チ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴ
ム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリ
コール等やその他常用のものが挙げられる。
は，遊離のまま，あるいはその塩として単離・精製され
る。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，
再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。各種の異性体は，適当な原料化合物
を選択することにより，あるいは異性体間の物理的性質
の差を利用して分離することができる。例えば，光学異
性体は，適当な原料を選択することにより，あるいはラ
セミ化合物のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活性
な塩基とのジアステレオマー塩に導き，光学分割する方
法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことがで
きる。本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を有
効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられる
担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製される。製
剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いずれでも
良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スター
チ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴ
ム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリ
コール等やその他常用のものが挙げられる。
【００１２】投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年齢，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通
常成人１人当たり，１日につき０．１〜１，０００ｍ
ｇ，好ましくは０．５〜２００ｍｇの範囲で１日１回か
ら数回に分け経口投与されるか又は成人１人当たり，１
日につき０．０１〜５００ｍｇの範囲で，１日１回から
数回に分け静脈内投与されるか，又は，１日１時間〜２
４時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記し
たように，投与量は種々の条件で変動するので，上記投
与量範囲より少ない量で十分な場合もある。本発明によ
る経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、
顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物において
は、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つ
の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ
糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸、ア
ルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に
従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコール酸
カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化
剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助
剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりシ
ョ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又
は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ
い。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容され
る乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば
精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈
剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与
のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液
剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤
としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポ
リソルベート８０等がある。このような組成物はさらに
防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、
ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ア
スパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。こ
れらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺
菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これ
らは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無
菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年齢，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通
常成人１人当たり，１日につき０．１〜１，０００ｍ
ｇ，好ましくは０．５〜２００ｍｇの範囲で１日１回か
ら数回に分け経口投与されるか又は成人１人当たり，１
日につき０．０１〜５００ｍｇの範囲で，１日１回から
数回に分け静脈内投与されるか，又は，１日１時間〜２
４時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記し
たように，投与量は種々の条件で変動するので，上記投
与量範囲より少ない量で十分な場合もある。本発明によ
る経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、
顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物において
は、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つ
の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ
糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸、ア
ルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に
従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコール酸
カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化
剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助
剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりシ
ョ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又
は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ
い。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容され
る乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば
精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈
剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与
のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液
剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤
としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポ
リソルベート８０等がある。このような組成物はさらに
防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、
ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ア
スパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。こ
れらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺
菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これ
らは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無
菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００１３】
【実施例】次に，実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法
を参考例として説明する。
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法
を参考例として説明する。
【００１４】参考例１ （４Ｒ）−３−（Ｌ−バリル）チアゾリジン−４−カル
ボン酸 メチルエステル 一塩酸塩 （４Ｒ）−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−
バリル）チアゾリジン−４−カルボン酸 メチルエステ
ル７．８ｇを４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液４０ｍｌに
溶解し、室温にて３０分間攪拌した。析出した固体を濾
取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題化
合物４．５ｇを白色固体として得た。 参考例２ （３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
（tert−ブチルジメチルシロキシ）ブタン酸 ベンジル
エステル （３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
ヒドロキシブタン酸ベンジルエステル２．４６ｇのジメ
チルホルムアミド２５ｍｌ溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン１．４４ｇおよびイミダゾール１．３
５ｇを加え、室温下６時間反応させた。反応混合物に氷
水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１０／１〜５／１）で精製し、標題化合物３．０３
ｇを無色油状物として得た。
ボン酸 メチルエステル 一塩酸塩 （４Ｒ）−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−
バリル）チアゾリジン−４−カルボン酸 メチルエステ
ル７．８ｇを４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液４０ｍｌに
溶解し、室温にて３０分間攪拌した。析出した固体を濾
取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題化
合物４．５ｇを白色固体として得た。 参考例２ （３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
（tert−ブチルジメチルシロキシ）ブタン酸 ベンジル
エステル （３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
ヒドロキシブタン酸ベンジルエステル２．４６ｇのジメ
チルホルムアミド２５ｍｌ溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン１．４４ｇおよびイミダゾール１．３
５ｇを加え、室温下６時間反応させた。反応混合物に氷
水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１０／１〜５／１）で精製し、標題化合物３．０３
ｇを無色油状物として得た。
【００１５】参考例３ １−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プ
ロリン メチルエステル １−（Ｌ−バリル）−Ｌ−プロリン メチルエステル
一塩酸塩３．２１ｇのテトラヒドロフラン６４ｍｌ溶液
に、氷冷下、２−ナフトイルクロライド２．６８ｇおよ
びトリエチルアミン４．３２ｍｌを加え、そのまま３０
分間反応させた。反応混合物にリン酸緩衝液（ｐＨ７）
を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５
／１〜１／１）で精製し、標題化合物４．７３ｇを無色
泡状物として得た。以下、参考例３と同様にして合成し
た。 参考例４ （±）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミノ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−２−フェ
ニル酢酸 メチルエステル 参考例５ （４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バリル］
チアゾリジン−４−カルボン酸 メチルエステル
ロリン メチルエステル １−（Ｌ−バリル）−Ｌ−プロリン メチルエステル
一塩酸塩３．２１ｇのテトラヒドロフラン６４ｍｌ溶液
に、氷冷下、２−ナフトイルクロライド２．６８ｇおよ
びトリエチルアミン４．３２ｍｌを加え、そのまま３０
分間反応させた。反応混合物にリン酸緩衝液（ｐＨ７）
を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５
／１〜１／１）で精製し、標題化合物４．７３ｇを無色
泡状物として得た。以下、参考例３と同様にして合成し
た。 参考例４ （±）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミノ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−２−フェ
ニル酢酸 メチルエステル 参考例５ （４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バリル］
チアゾリジン−４−カルボン酸 メチルエステル
【００１６】参考例６ １−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プ
ロリン １−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プ
ロリン メチルエステル４．６５ｇのメタノール９３ｍ
ｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１８．３ｍｌを加
え、そのまま２０時間反応させた。反応液を濃縮後、ジ
エチルエーテルを加え、水で抽出した。水層を１０％ク
エン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物４．６４ｇを無
色泡状物として得た。以下、参考例６と同様にして合成
した。 参考例７ （±）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミノ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−２−フェ
ニル酢酸 参考例８ （４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バリル］
チアゾリジン−４−カルボン酸
ロリン １−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プ
ロリン メチルエステル４．６５ｇのメタノール９３ｍ
ｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１８．３ｍｌを加
え、そのまま２０時間反応させた。反応液を濃縮後、ジ
エチルエーテルを加え、水で抽出した。水層を１０％ク
エン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物４．６４ｇを無
色泡状物として得た。以下、参考例６と同様にして合成
した。 参考例７ （±）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミノ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−２−フェ
ニル酢酸 参考例８ （４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バリル］
チアゾリジン−４−カルボン酸
【００１７】参考例９ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸 ベンジルエステル （３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
（tert−ブチルジメチルシロキシ）ブタン酸 ベンジル
エステル１．２ｇのジクロロエタン１２ｍｌ溶液にトリ
フルオロ酢酸６ｍｌを加え、そのまま１５分間反応させ
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣にベンゼンを加え再び
減圧下濃縮しこの操作を繰り返し、（３Ｓ）−３−アミ
ノ−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）ブタン酸
ベンジルエステル 一トリフルオロ酢酸塩を粗生成物と
して得た。１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリ
ル］−Ｌ−プロリン１．０ｇのテトラヒドロフラン２０
ｍｌ溶液に、氷冷下、１−エチル−３−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］カルボジイミド 一塩酸塩５６９
ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．３２７ｍｌ、および、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４０１ｍｇを加え、
氷冷下、１５分間攪拌した。反応混合物に上記（３Ｓ）
−３−アミノ−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）
ブタン酸 ベンジルエステル 一トリフルオロ酢酸塩を
テトラヒドロフラン５ｍｌとともに加え、室温下１４時
間攪拌し反応させた。反応混合物に氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
２／１〜１／１）で精製し、標題化合物１．０５ｇを無
色油状物として得た。以下、参考例９と同様にして合成
した。 参考例１０ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝ブタン酸 ベンジルエス
テル 参考例１１ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バ
リル］チアゾリジン−４−カルボニル｝アミノ）ブタン
酸 ベンジルエステル
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸 ベンジルエステル （３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
（tert−ブチルジメチルシロキシ）ブタン酸 ベンジル
エステル１．２ｇのジクロロエタン１２ｍｌ溶液にトリ
フルオロ酢酸６ｍｌを加え、そのまま１５分間反応させ
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣にベンゼンを加え再び
減圧下濃縮しこの操作を繰り返し、（３Ｓ）−３−アミ
ノ−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）ブタン酸
ベンジルエステル 一トリフルオロ酢酸塩を粗生成物と
して得た。１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリ
ル］−Ｌ−プロリン１．０ｇのテトラヒドロフラン２０
ｍｌ溶液に、氷冷下、１−エチル−３−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］カルボジイミド 一塩酸塩５６９
ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．３２７ｍｌ、および、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４０１ｍｇを加え、
氷冷下、１５分間攪拌した。反応混合物に上記（３Ｓ）
−３−アミノ−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）
ブタン酸 ベンジルエステル 一トリフルオロ酢酸塩を
テトラヒドロフラン５ｍｌとともに加え、室温下１４時
間攪拌し反応させた。反応混合物に氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
２／１〜１／１）で精製し、標題化合物１．０５ｇを無
色油状物として得た。以下、参考例９と同様にして合成
した。 参考例１０ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝ブタン酸 ベンジルエス
テル 参考例１１ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バ
リル］チアゾリジン−４−カルボニル｝アミノ）ブタン
酸 ベンジルエステル
【００１８】参考例１２ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸 （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸 ベンジルエステル
１．０３ｇより参考例６と同様にして標題化合物８２０
ｍｇを無色泡状物として得た。以下、参考例6と同様にし
て合成した。 参考例１３ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝ブタン酸 参考例１４ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バ
リル］チアゾリジン−４−カルボニル｝アミノ）ブタン
酸
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸 （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸 ベンジルエステル
１．０３ｇより参考例６と同様にして標題化合物８２０
ｍｇを無色泡状物として得た。以下、参考例6と同様にし
て合成した。 参考例１３ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝ブタン酸 参考例１４ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バ
リル］チアゾリジン−４−カルボニル｝アミノ）ブタン
酸
【００１９】参考例１５ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−Ｎ
−メタンスルホニル−３−（｛１−［Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン
アミド （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸２２０ｍｇのテトラヒ
ドロフラン６ｍｌ溶液にカルボニルジイミダゾール１２
２ｍｇを加え、室温下、３時間反応させた。反応混合物
に氷冷下、メタンスルホンアミド７２ｍｇおよび１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．
１１３ｍｌを加え、室温下、３時間反応させた。反応混
合物を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０
／１）で精製し、標題化合物１６２ｍｇを無色泡状物と
して得た。以下、参考例１５と同様にして合成した。 参考例１６ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝−Ｎ−メタンスルホニル
ブタンアミド 参考例１７ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バ
リル］チアゾリジン−４−カルボニル｝アミノ）−Ｎ−
メタンスルホニルブタンアミド
−メタンスルホニル−３−（｛１−［Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン
アミド （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸２２０ｍｇのテトラヒ
ドロフラン６ｍｌ溶液にカルボニルジイミダゾール１２
２ｍｇを加え、室温下、３時間反応させた。反応混合物
に氷冷下、メタンスルホンアミド７２ｍｇおよび１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．
１１３ｍｌを加え、室温下、３時間反応させた。反応混
合物を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０
／１）で精製し、標題化合物１６２ｍｇを無色泡状物と
して得た。以下、参考例１５と同様にして合成した。 参考例１６ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝−Ｎ−メタンスルホニル
ブタンアミド 参考例１７ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バ
リル］チアゾリジン−４−カルボニル｝アミノ）−Ｎ−
メタンスルホニルブタンアミド
【００２０】参考例１８ （３Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メタンスルホニル−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタンアミド （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−Ｎ
−メタンスルホニル−３−（｛１−［Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン
アミド１５１ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液に、
氷冷下、フッ化水素・ピリジン錯体０．１０ｍｌを加
え、室温下、１７時間反応させた。反応混合物にフッ化
水素・ピリジン錯体０．１０ｍｌを加え、さらに２時間
反応させた。反応混合物にリン酸緩衝液（ｐＨ７）を加
え反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／ギ酸＝
１００／１０／１）で精製し、標題化合物１３０ｍｇを
無色泡状物として得た。以下、参考例１８と同様にして
合成した。 参考例１９ （３Ｓ）−３−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモ
イル−Ｌ−バリル］チアゾリジン−４−カルボニル｝ア
ミノ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メタンスルホニルブタン
アミド
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタンアミド （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−Ｎ
−メタンスルホニル−３−（｛１−［Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン
アミド１５１ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液に、
氷冷下、フッ化水素・ピリジン錯体０．１０ｍｌを加
え、室温下、１７時間反応させた。反応混合物にフッ化
水素・ピリジン錯体０．１０ｍｌを加え、さらに２時間
反応させた。反応混合物にリン酸緩衝液（ｐＨ７）を加
え反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／ギ酸＝
１００／１０／１）で精製し、標題化合物１３０ｍｇを
無色泡状物として得た。以下、参考例１８と同様にして
合成した。 参考例１９ （３Ｓ）−３−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモ
イル−Ｌ−バリル］チアゾリジン−４−カルボニル｝ア
ミノ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メタンスルホニルブタン
アミド
【００２１】参考例２０ （３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シン
ナモイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル］−２−フェニルアセチルアミノ｝−４−ヒド
ロキシ−Ｎ−メタンスルホニルブタンアミド （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝−Ｎ−メタンスルホニル
ブタンアミド３３８ｍｇの酢酸エチル５ｍｌ溶液に、氷
冷下、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液１．６７ｍｌを加
え、そのまま３０分間反応させた。反応液にヘキサン
６．７ｍｌを加え、さらに１５分攪拌した。析出した沈
殿物をろ取して標題化合物２６２ｍｇを帯黄色粉状物と
して得た。以下の表にこれらの参考例の物性値を示す。
ナモイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル］−２−フェニルアセチルアミノ｝−４−ヒド
ロキシ−Ｎ−メタンスルホニルブタンアミド （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝−Ｎ−メタンスルホニル
ブタンアミド３３８ｍｇの酢酸エチル５ｍｌ溶液に、氷
冷下、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液１．６７ｍｌを加
え、そのまま３０分間反応させた。反応液にヘキサン
６．７ｍｌを加え、さらに１５分攪拌した。析出した沈
殿物をろ取して標題化合物２６２ｍｇを帯黄色粉状物と
して得た。以下の表にこれらの参考例の物性値を示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
【表３】
【００２５】実施例１ （３Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−３−（｛１−［Ｎ−
（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリル｝ア
ミノ）−４−オキソブタンアミド （３Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メタンスルホニル−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタンアミド１２３ｍｇのジク
ロロエタン５ｍｌ溶液に、氷冷下、Dess-Martin試薬２
８６ｍｇを加え、そのまま２０分間、さらに室温で１時
間反応させた。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加
え反応を停止後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（クロロホ
ルム／メタノール／ギ酸＝１００／１０／１）で精製
し、標題化合物２７ｍｇを無色アモルファスとして得
た。1 H-NMR:(CDCl3)δ:0.98-1.06(6H,m),1.98-2.45(5H,m),
2.52-3.02(2H,m),3.26(3H,s),3.62-3.75(1H,m),3.98-4.
17(2H,m),4.48-4.60(1H,m),4.63-4.76(1H,m),5.55-5.74
(1H,m),7.20-7.59(4H,m),7.80-7.95(4H,m),8.31-8.39(1
H,s) IR(KBr): 1747,1626,1527,1360,1211,1159cm-1 以下、実施例１と同様にして合成した。 実施例２ （３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シン
ナモイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル］−２−フェニルアセチルアミノ｝−Ｎ−メタ
ンスルホニル−４−オキソブタンアミド1 H-NMR:(CDCl3)δ:2.50-3.43(5H,m),4.50-4.80(1H,m),
6.22-7.00(5H,m),7.33-7.50(9H,m),7.53-7.62(2H,m),7.
72(1H,d,J=15.6Hz),8.51-8.69(2H,m) IR(KBr): 1680,1645,1589,1360,1211,1159cm-1
（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリル｝ア
ミノ）−４−オキソブタンアミド （３Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メタンスルホニル−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタンアミド１２３ｍｇのジク
ロロエタン５ｍｌ溶液に、氷冷下、Dess-Martin試薬２
８６ｍｇを加え、そのまま２０分間、さらに室温で１時
間反応させた。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加
え反応を停止後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（クロロホ
ルム／メタノール／ギ酸＝１００／１０／１）で精製
し、標題化合物２７ｍｇを無色アモルファスとして得
た。1 H-NMR:(CDCl3)δ:0.98-1.06(6H,m),1.98-2.45(5H,m),
2.52-3.02(2H,m),3.26(3H,s),3.62-3.75(1H,m),3.98-4.
17(2H,m),4.48-4.60(1H,m),4.63-4.76(1H,m),5.55-5.74
(1H,m),7.20-7.59(4H,m),7.80-7.95(4H,m),8.31-8.39(1
H,s) IR(KBr): 1747,1626,1527,1360,1211,1159cm-1 以下、実施例１と同様にして合成した。 実施例２ （３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シン
ナモイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル］−２−フェニルアセチルアミノ｝−Ｎ−メタ
ンスルホニル−４−オキソブタンアミド1 H-NMR:(CDCl3)δ:2.50-3.43(5H,m),4.50-4.80(1H,m),
6.22-7.00(5H,m),7.33-7.50(9H,m),7.53-7.62(2H,m),7.
72(1H,d,J=15.6Hz),8.51-8.69(2H,m) IR(KBr): 1680,1645,1589,1360,1211,1159cm-1
【００２６】実施例３ （３Ｓ）−３−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモ
イル−Ｌ−バリル］チアゾリジン−４−カルボニル｝ア
ミノ）−Ｎ−メタンスルホニル−４−オキソブタンアミ
ド1 H-NMR:(CD3OD)δ:1.01-1.10(6H,m),2.08-2.22(1H,m),
2.45-2.84(2H,m),3.06-3.41(5H,m),4.14-4.92(4H,m),5.
20-5.35(1H,m),5.52-5.77(1H,m),6.66-6.77(1H,m),7.35
-7.42(3H,m),7.51-7.60(2H,m) IR(KBr)1747,1657,1622,1533cm-1 前記の実施例以外に以下に本発明の別の化合物を表に示
す。これらの化合物は，上記の製造法及び実施例中に記
載した合成経路と方法，及び通常の当業者にとって公知
であるそれらの変法を用いて合成することができ，特別
の実験を必要とするものではない。なお、表中、Meはメ
チル、Prはプロピル、Buはブチル、Phはフェニル、Bnは
ベンジルを意味する。
イル−Ｌ−バリル］チアゾリジン−４−カルボニル｝ア
ミノ）−Ｎ−メタンスルホニル−４−オキソブタンアミ
ド1 H-NMR:(CD3OD)δ:1.01-1.10(6H,m),2.08-2.22(1H,m),
2.45-2.84(2H,m),3.06-3.41(5H,m),4.14-4.92(4H,m),5.
20-5.35(1H,m),5.52-5.77(1H,m),6.66-6.77(1H,m),7.35
-7.42(3H,m),7.51-7.60(2H,m) IR(KBr)1747,1657,1622,1533cm-1 前記の実施例以外に以下に本発明の別の化合物を表に示
す。これらの化合物は，上記の製造法及び実施例中に記
載した合成経路と方法，及び通常の当業者にとって公知
であるそれらの変法を用いて合成することができ，特別
の実験を必要とするものではない。なお、表中、Meはメ
チル、Prはプロピル、Buはブチル、Phはフェニル、Bnは
ベンジルを意味する。
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】
【表６】
【００３０】
【表７】
【００３１】
【表８】
【００３２】
【発明の効果】本発明化合物は，強いＩＣＥ阻害作用を
示す化合物である。従って，本発明化合物は，慢性関節
リウマチ,脳炎,炎症性腸疾患,膵炎,乾癬,低血圧性ショ
ック,アルツハイマー病,敗血症ショック,糖尿病,糸球体
腎炎, 肝炎,クローン病,歯周炎,T細胞の関与する自己免
疫疾患および再灌流傷害など,また,神経変性疾患,AIDS
にも有用である。本発明化合物のＩＣＥに対する作用
は，次の様にして評価され，確認されたものである。
示す化合物である。従って，本発明化合物は，慢性関節
リウマチ,脳炎,炎症性腸疾患,膵炎,乾癬,低血圧性ショ
ック,アルツハイマー病,敗血症ショック,糖尿病,糸球体
腎炎, 肝炎,クローン病,歯周炎,T細胞の関与する自己免
疫疾患および再灌流傷害など,また,神経変性疾患,AIDS
にも有用である。本発明化合物のＩＣＥに対する作用
は，次の様にして評価され，確認されたものである。
【００３３】１．IL-1β変換酵素阻害活性 IL-1β変換酵素反応液（20 mM HEPES・水酸化ナトリウ
ム緩衝液pH 7.5,10 %スクロース,1 mM EDTA,1 % CHAPS
および2.5 mM DTTを含む）を調製した。種々の濃度の被
験化合物（本発明化合物）あるいは反応液 (60μl),ヒ
ト組み換え型IL-1β変換酵素液 (60μl)および種々の濃
度のAc-Tyr-Val-Ala-Asp-AFC溶液 (180μl)を加えて37
℃にて反応させた。励起波長 395 nmおよび測定波長 51
5 nmで蛍光強度を測定することにより,IC50値を算出し
た。なお,上記実験方法中HEPESは4-(2-ヒドロキシエチ
ル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸,EDTAはエチレンジ
アミン四酢酸,CHAPSは3-[(3-コラミドプロピル)-ジメチ
ルアンモニオ]-1-プロパンスルホン酸,DTTはジチオスレ
イトールおよびAc-Tyr-Val-Ala-Asp-AFCはアセチル-L-
チロシル-L-バリニル-L-アラニル-L-アスパラギン酸-4-
トリフルオロ-クロマリル-7-アミドを表わす。
ム緩衝液pH 7.5,10 %スクロース,1 mM EDTA,1 % CHAPS
および2.5 mM DTTを含む）を調製した。種々の濃度の被
験化合物（本発明化合物）あるいは反応液 (60μl),ヒ
ト組み換え型IL-1β変換酵素液 (60μl)および種々の濃
度のAc-Tyr-Val-Ala-Asp-AFC溶液 (180μl)を加えて37
℃にて反応させた。励起波長 395 nmおよび測定波長 51
5 nmで蛍光強度を測定することにより,IC50値を算出し
た。なお,上記実験方法中HEPESは4-(2-ヒドロキシエチ
ル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸,EDTAはエチレンジ
アミン四酢酸,CHAPSは3-[(3-コラミドプロピル)-ジメチ
ルアンモニオ]-1-プロパンスルホン酸,DTTはジチオスレ
イトールおよびAc-Tyr-Val-Ala-Asp-AFCはアセチル-L-
チロシル-L-バリニル-L-アラニル-L-アスパラギン酸-4-
トリフルオロ-クロマリル-7-アミドを表わす。
【００３４】２．IL-1β産生阻害作用 ヘパリン処理した正常人末梢血をデキストランに混合し
赤血球を除去後,フィコール・パークに重層し遠心操作
により単核球を分離し,分離した単核球細胞を5%牛胎児
血清,100 U/mlペニシリン,100μg/mlストレプトマイシ
ン,20μMメルカプトエタノールを加えたRPMI-1640培地
（ギブコ社）に浮遊させて細胞数1x106 cell/mlに調製
した。調製した細胞浮遊液1 ml,および被験化合物（本
発明化合物）の上記培地溶液100μlをマイクロプレート
（平底24穴,住友ベークライト社）に添加し,5 % CO2イ
ンキュベーターで15分培養後,リポ多糖（E.coli seroty
pe 055:B5コスモバイオ社）を最終濃度20μg/mlで加え,
24時間培養した。被験化合物の培地溶液は検体をDMSOで
溶解後,DMSOの最終濃度が0.1 %以下になるように上記培
地溶液で希釈することにより調製した。培養後細胞上清
中でIL-1β (pg/ml)をELISAキット（ケイマン社）で測
定し,50 %抑制率 (IC50値,μM)を算定した。その結果本
発明化合物は，強いＩＣＥ阻害作用を示した。
赤血球を除去後,フィコール・パークに重層し遠心操作
により単核球を分離し,分離した単核球細胞を5%牛胎児
血清,100 U/mlペニシリン,100μg/mlストレプトマイシ
ン,20μMメルカプトエタノールを加えたRPMI-1640培地
（ギブコ社）に浮遊させて細胞数1x106 cell/mlに調製
した。調製した細胞浮遊液1 ml,および被験化合物（本
発明化合物）の上記培地溶液100μlをマイクロプレート
（平底24穴,住友ベークライト社）に添加し,5 % CO2イ
ンキュベーターで15分培養後,リポ多糖（E.coli seroty
pe 055:B5コスモバイオ社）を最終濃度20μg/mlで加え,
24時間培養した。被験化合物の培地溶液は検体をDMSOで
溶解後,DMSOの最終濃度が0.1 %以下になるように上記培
地溶液で希釈することにより調製した。培養後細胞上清
中でIL-1β (pg/ml)をELISAキット（ケイマン社）で測
定し,50 %抑制率 (IC50値,μM)を算定した。その結果本
発明化合物は，強いＩＣＥ阻害作用を示した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ 31/44 ＡＢＮ 31/44 ＡＢＮ 31/445 ＡＡＭ 31/445 ＡＡＭ 31/505 ＡＤＰ 31/505 ＡＤＰ 31/55 ＡＣＶ 31/55 ＡＣＶ Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ 263/56 263/56 277/24 277/24 417/14 ２０７ 417/14 ２０７ 487/04 １４９ 487/04 １４９ Ｃ０７Ｋ 5/083 Ｃ０７Ｋ 5/083 // Ｃ０７Ｃ 311/51 Ｃ０７Ｃ 311/51 (72)発明者 米徳 康博 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 寺井 嘉哉 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 竹内 誠 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミ
ド誘導体又はその塩 【化１】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ１：Ｒ１１−Ｂ−ＣＯ−又はＲ１１−Ｂ−ＳＯ２−基 Ｒ１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基 【化２】 ｎ：０―３の整数 Ｄ環：アリール、シクロアルカン、又は、飽和或いは不
飽和ヘテロ環 Ｒ２：水素原子、ヘテロアリール、低級アルキル又は−
ＣＨ２−Ｘ−Ｒ２１基 Ｒ２１：水素原子、アルキル、アリール、−低級アルキ
レン−アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−低級アルキ
ル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ２２)２、又
は−ＳＯ２−Ｒ２２ Ｒ２２：低級アルキル、アリール、又は−低級アルキレ
ン−アリール基 Ｘ：結合、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ２３ Ｒ２３：水素原子、低級アルキル、又はアリール基 Ｒ３：水素原子、低級アルキル、アリール、又は−低級
アルキレン−アリール基） - 【請求項２】請求項１記載のスルホンアミド誘導体又は
その製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9312505A JPH11147873A (ja) | 1997-11-13 | 1997-11-13 | 新規スルホンアミド誘導体及び医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9312505A JPH11147873A (ja) | 1997-11-13 | 1997-11-13 | 新規スルホンアミド誘導体及び医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11147873A true JPH11147873A (ja) | 1999-06-02 |
Family
ID=18030036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9312505A Pending JPH11147873A (ja) | 1997-11-13 | 1997-11-13 | 新規スルホンアミド誘導体及び医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11147873A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001051462A1 (en) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF THE ICE/Ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES |
| WO2001055118A1 (en) * | 2000-01-26 | 2001-08-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzene-fused heterocycle derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| WO2001079162A3 (en) * | 2000-04-17 | 2002-02-28 | Idun Pharmaceuticals Inc | INHIBITORS OF THE ICE/ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES |
| WO2002032859A1 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for preparation of optically active sulfonamides and intermediates for their synthesis |
| WO2003008374A1 (en) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases |
| US6525024B1 (en) * | 2000-04-17 | 2003-02-25 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
-
1997
- 1997-11-13 JP JP9312505A patent/JPH11147873A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001051462A1 (en) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF THE ICE/Ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES |
| US6790989B2 (en) | 2000-01-13 | 2004-09-14 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| WO2001055118A1 (en) * | 2000-01-26 | 2001-08-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzene-fused heterocycle derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| WO2001079162A3 (en) * | 2000-04-17 | 2002-02-28 | Idun Pharmaceuticals Inc | INHIBITORS OF THE ICE/ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES |
| US6525024B1 (en) * | 2000-04-17 | 2003-02-25 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| US6969703B2 (en) | 2000-04-17 | 2005-11-29 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| WO2002032859A1 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for preparation of optically active sulfonamides and intermediates for their synthesis |
| US6982344B2 (en) | 2000-10-18 | 2006-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for preparation of optically active sulfonamides and intermediates for their synthesis |
| KR100821546B1 (ko) * | 2000-10-18 | 2008-04-11 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 광학 활성 술폰아미드의 제조 방법 및 그의 합성용 중간체 |
| WO2003008374A1 (en) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5672598A (en) | Lactam-containing hydroxamic acids | |
| US5990083A (en) | Multicatalytic protease inhibitors | |
| CN1122662C (zh) | 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 | |
| KR890003603B1 (ko) | 5-아미노-2,5-이치환된-4-하이드록시펜타노산 잔기를 함유하는 레닌 억제물의 제조방법 | |
| EP0800528A1 (en) | Peptide and peptide analog protease inhibitors | |
| EP0618223A2 (en) | Peptides inhibiting interleukin 1-bêta release useful as antiinflammatory agents | |
| HUP0104867A2 (hu) | Gyulladásos betegségek kezelésére használható heterociklusos vegyületek, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk | |
| CS228119B2 (en) | Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides | |
| NO854516L (no) | Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater. | |
| JPH0449545B2 (ja) | ||
| US4929630A (en) | Transglutaminase inhibitors | |
| JPH0820597A (ja) | トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物 | |
| EP0353753A1 (en) | Amide compounds, their production and use | |
| JPH05194415A (ja) | コラゲナーゼ阻害剤 | |
| KR940003297B1 (ko) | 1,3,2-디옥사티오렌옥시드 유도체 | |
| EP1058690A1 (en) | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes | |
| CA2176415A1 (en) | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ace and nep | |
| JP3576193B2 (ja) | ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体 | |
| JPH11147873A (ja) | 新規スルホンアミド誘導体及び医薬 | |
| CN1137134C (zh) | 多氟烷基色氨酸三肽凝血酶抑制剂 | |
| WO1997009066A1 (en) | Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR | |
| TW200825056A (en) | New compounds | |
| JP3490442B2 (ja) | レニン阻害ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ブタンジアミド誘導体 | |
| JP2006516557A (ja) | プロリルオリゴペプチダーゼ阻害活性を有する化合物 | |
| WO2001040263A1 (en) | 1,3,4-oxadiazolin-2-one derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient |