JPH11147875A - キノリンカルボン酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
キノリンカルボン酸エステル誘導体の製造方法Info
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- JPH11147875A JPH11147875A JP33239797A JP33239797A JPH11147875A JP H11147875 A JPH11147875 A JP H11147875A JP 33239797 A JP33239797 A JP 33239797A JP 33239797 A JP33239797 A JP 33239797A JP H11147875 A JPH11147875 A JP H11147875A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】式（１）の工業的にも入手容易な原料から、式
（３）の目的物を、高収率で容易に、安全にかつ安価に
製造できる方法を提供する。 【解決手段】非プロトン性極性溶媒中、式（１） （式中、Ｒ1はアルキル基を示し、Ｒ2はハロゲン原子が
置換していても良いシクロアルキル基を示し、Ｘ1は水
素原子、フッ素原子、塩素原子、アルキル基、またはハ
ロゲン置換していても良いアルコキシ基を示し、Ｘ2は
水素原子、フッ素原子または塩素原子を示し、Ｘ3は水
素原子、アルキル基またはニトロ基を示す。）のアクリ
ル酸エステル誘導体を、金属炭酸塩存在下で閉環させる
ことを特徴とする、式（３） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記と同じ意味
を示す。）のキノリンカルボン酸エステル誘導体の製造
方法。
（３）の目的物を、高収率で容易に、安全にかつ安価に
製造できる方法を提供する。 【解決手段】非プロトン性極性溶媒中、式（１） （式中、Ｒ1はアルキル基を示し、Ｒ2はハロゲン原子が
置換していても良いシクロアルキル基を示し、Ｘ1は水
素原子、フッ素原子、塩素原子、アルキル基、またはハ
ロゲン置換していても良いアルコキシ基を示し、Ｘ2は
水素原子、フッ素原子または塩素原子を示し、Ｘ3は水
素原子、アルキル基またはニトロ基を示す。）のアクリ
ル酸エステル誘導体を、金属炭酸塩存在下で閉環させる
ことを特徴とする、式（３） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記と同じ意味
を示す。）のキノリンカルボン酸エステル誘導体の製造
方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、農薬、医薬を始め
とする生理活性物質製造のための中間体等として有用
な、１−シクロアルキル−７−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル誘
導体の製造方法に関する。
とする生理活性物質製造のための中間体等として有用
な、１−シクロアルキル−７−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル誘
導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、アクリル酸エステル誘導体の
閉環反応を用いて１−シクロアルキル−７−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エステル誘導体を製造する方法としては、ベンゾイル
基の２位が塩素で、４位がフッ素で置換されている３−
シクロアルキルアミノ−２−（２−クロロ−４−フルオ
ロベンゾイル）アクリル酸アルキルエステル誘導体（以
下、必要に応じて「原料２−クロロ−４−フルオロ体」
と略記する。）を原料として、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）中、カリウム ターシャリブトキシド（ＫＯ−ｔ
−Ｂｕ）を用いて環化反応を行う方法が提案されている
（特開平２−１７１４７号公報）。しかし、この方法で
は収率が低く、更に副生成物が生じるため高純度の目的
物を得ることが困難であった。また、この方法は原料２
−クロロ−４−フルオロ体それ自体は安価であるが、反
応に高価なカリウムターシャリブトキシドを用いる点、
大量の溶媒を必要とする点、更には、大量に必要とする
溶媒のテトラヒドロフランが揮発性が大きく極めて引火
しやすく空気中で爆発性の過酸化物を生成することがあ
る点等の難点をも有するため、工業的製法として満足出
来るものではなかった。
閉環反応を用いて１−シクロアルキル−７−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エステル誘導体を製造する方法としては、ベンゾイル
基の２位が塩素で、４位がフッ素で置換されている３−
シクロアルキルアミノ−２−（２−クロロ−４−フルオ
ロベンゾイル）アクリル酸アルキルエステル誘導体（以
下、必要に応じて「原料２−クロロ−４−フルオロ体」
と略記する。）を原料として、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）中、カリウム ターシャリブトキシド（ＫＯ−ｔ
−Ｂｕ）を用いて環化反応を行う方法が提案されている
（特開平２−１７１４７号公報）。しかし、この方法で
は収率が低く、更に副生成物が生じるため高純度の目的
物を得ることが困難であった。また、この方法は原料２
−クロロ−４−フルオロ体それ自体は安価であるが、反
応に高価なカリウムターシャリブトキシドを用いる点、
大量の溶媒を必要とする点、更には、大量に必要とする
溶媒のテトラヒドロフランが揮発性が大きく極めて引火
しやすく空気中で爆発性の過酸化物を生成することがあ
る点等の難点をも有するため、工業的製法として満足出
来るものではなかった。
【０００３】また、ベンゾイル基の２位及び４位が共に
フッ素置換された３−シクロアルキルアミノ−２−
（２，４−ジフルオロベンゾイル）アクリル酸アルキル
エステル誘導体（以下、必要に応じて「原料２，４−ジ
フルオロ体」と略記する。）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）中でフッ化ナトリウムを用いて閉環す
る方法も知られている（特開昭６１−７２２０号公
報）。この方法は収率はそれほど低くはないが、原料
２，４−ジフルオロ体が製造し難く、極めて高価である
ため入手困難であり、工業的には好ましいとは云い難か
った。
フッ素置換された３−シクロアルキルアミノ−２−
（２，４−ジフルオロベンゾイル）アクリル酸アルキル
エステル誘導体（以下、必要に応じて「原料２，４−ジ
フルオロ体」と略記する。）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）中でフッ化ナトリウムを用いて閉環す
る方法も知られている（特開昭６１−７２２０号公
報）。この方法は収率はそれほど低くはないが、原料
２，４−ジフルオロ体が製造し難く、極めて高価である
ため入手困難であり、工業的には好ましいとは云い難か
った。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、原料
２−クロロ−４−フルオロ体を閉環させることにより１
−シクロアルキル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル誘導体を
製造するに際し、高収率で、しかも工業的にも入手容易
な原料から、容易に、安全にかつ安価に製造できる方法
を提供することにある。
２−クロロ−４−フルオロ体を閉環させることにより１
−シクロアルキル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル誘導体を
製造するに際し、高収率で、しかも工業的にも入手容易
な原料から、容易に、安全にかつ安価に製造できる方法
を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、原料２−クロロ−４−フルオロ体と、非プロトン
性極性溶媒と、金属炭酸塩との三者の組合せが、該原料
の好適な環化反応を実現し、上記課題の達成に極めて効
果的であることを見いだし本発明を完成した。本発明の
キノリンカルボン酸エステル誘導体の製造方法は、上記
知見に基づくものであり、より詳しくは下記〔１〕乃至
〔４〕の事項を提供するものである。
結果、原料２−クロロ−４−フルオロ体と、非プロトン
性極性溶媒と、金属炭酸塩との三者の組合せが、該原料
の好適な環化反応を実現し、上記課題の達成に極めて効
果的であることを見いだし本発明を完成した。本発明の
キノリンカルボン酸エステル誘導体の製造方法は、上記
知見に基づくものであり、より詳しくは下記〔１〕乃至
〔４〕の事項を提供するものである。
【０００６】〔１〕非プロトン性極性溶媒中、一般式
（１）
（１）
【０００７】
【化４】 （式中、Ｒ1は炭素数１〜７の分岐しいていても良いア
ルキル基を示し、Ｒ2はハロゲン原子が置換していても
良いシクロアルキル基を示し、Ｘ1は水素原子、フッ素
原子、塩素原子、炭素数１〜７の分岐していても良いア
ルキル基、または炭素数１〜７の分岐していてもよくま
たハロゲン置換していても良いアルコキシ基を示し、Ｘ
2は水素原子、フッ素原子または塩素原子を示し、Ｘ3は
水素原子、炭素数１〜７の分岐しいていても良いアルキ
ル基またはニトロ基を示す。）
ルキル基を示し、Ｒ2はハロゲン原子が置換していても
良いシクロアルキル基を示し、Ｘ1は水素原子、フッ素
原子、塩素原子、炭素数１〜７の分岐していても良いア
ルキル基、または炭素数１〜７の分岐していてもよくま
たハロゲン置換していても良いアルコキシ基を示し、Ｘ
2は水素原子、フッ素原子または塩素原子を示し、Ｘ3は
水素原子、炭素数１〜７の分岐しいていても良いアルキ
ル基またはニトロ基を示す。）
【０００８】で表されるアクリル酸エステル誘導体を、
一般式（２）
一般式（２）
【０００９】
【化５】 （式中、Ｍはアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属
原子を示し、ｎは１または２を示す。）
原子を示し、ｎは１または２を示す。）
【００１０】で表される金属炭酸塩存在下で閉環させる
ことを特徴とする、一般式（３）
ことを特徴とする、一般式（３）
【００１１】
【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記と同じ意味
を示す。）
を示す。）
【００１２】で表されるキノリンカルボン酸エステル誘
導体の製造方法。
導体の製造方法。
【００１３】〔２〕非プロトン性極性溶媒がアミド系非
プロトン性極性溶媒である〔１〕項記載のキノリンカル
ボン酸エステル誘導体の製造方法。
プロトン性極性溶媒である〔１〕項記載のキノリンカル
ボン酸エステル誘導体の製造方法。
【００１４】〔３〕非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである
〔１〕項記載のキノリンカルボン酸エステル誘導体の製
造方法。
メチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである
〔１〕項記載のキノリンカルボン酸エステル誘導体の製
造方法。
【００１５】〔４〕金属炭酸塩が炭酸カリウムである
〔１〕乃至〔３〕項記載のキノリンカルボン酸エステル
誘導体の製造方法。
〔１〕乃至〔３〕項記載のキノリンカルボン酸エステル
誘導体の製造方法。
【００１６】
【発明の実施の形態】以下、本発明方法を詳細に説明す
る。
る。
【００１７】まず、本明細書において使用されている置
換基の用語について説明する。
換基の用語について説明する。
【００１８】本明細書中の一般式の置換基の定義におけ
る「アルキル基」とは、炭素数１〜７の直鎖または（１
以上の）分岐していても良いアルキル基を意味する。こ
のようなアルキル基の具体例としては、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル
基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ
−ヘプチル基等を挙げることができる。
る「アルキル基」とは、炭素数１〜７の直鎖または（１
以上の）分岐していても良いアルキル基を意味する。こ
のようなアルキル基の具体例としては、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル
基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ
−ヘプチル基等を挙げることができる。
【００１９】本明細書中の一般式の置換基の定義におけ
る「アルコキシ基」は、炭素数１〜７の直鎖または（１
以上の）分岐を有していてもよく、ハロゲン置換してい
ても良いアルコキシ基を意味し、ここでハロゲンとはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨー素を意味する。このようなアル
コキシ基の具体例としては、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブ
トキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ
基、ネオペンチルオキシ基、２，２−ジメチルプロピル
オキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ
基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等
を挙げることができる。
る「アルコキシ基」は、炭素数１〜７の直鎖または（１
以上の）分岐を有していてもよく、ハロゲン置換してい
ても良いアルコキシ基を意味し、ここでハロゲンとはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨー素を意味する。このようなアル
コキシ基の具体例としては、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブ
トキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ
基、ネオペンチルオキシ基、２，２−ジメチルプロピル
オキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ
基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等
を挙げることができる。
【００２０】本明細書中の一般式の置換基の定義におけ
る「シクロアルキル基」とは、ハロゲン置換していても
良い炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、ここでハ
ロゲンとは前記と同意である。このようなシクロアルキ
ル基の具体例としては、例えばシクルプロピル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、２−フルオロシクル
プロピル基等を挙げることができる。
る「シクロアルキル基」とは、ハロゲン置換していても
良い炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、ここでハ
ロゲンとは前記と同意である。このようなシクロアルキ
ル基の具体例としては、例えばシクルプロピル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、２−フルオロシクル
プロピル基等を挙げることができる。
【００２１】続いて本発明方法に使用する化合物、溶媒
等について説明する。
等について説明する。
【００２２】本発明方法では原料として一般式（１）で
表されるアクリル酸エステル誘導体を使用する。本発明
方法において使用できるアクリル酸エステル誘導体［一
般式（１）］の具体例としては、例えば３−シクロプロ
ピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベ
ンゾイル）アクリル酸エチルエステル、３−シクロプロ
ピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベ
ンゾイル）アクリル酸メチルエステル、３−（２−フル
オロシクロプロピル）アミノ−２−（２−クロロ−４，
５−ジフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステ
ル、３−シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−
４，５−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイル）アクリ
ル酸エチルエステル、３−シクロプロピルアミノ−２−
（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシベン
ゾイル）アクリル酸メチルエステル、３−（２−フルオ
ロシクロプロピル）アミノ−２−（２−クロロ−４，５
−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイル）アクリル酸エ
チルエステル、３−シクロプロピルアミノ−２−（２−
クロロ−４，５−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ
ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル、３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ
−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチルエステル、
３−シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５
−ジフルオロ−３−エチルベンゾイル）アクリル酸エチ
ルエステル、３−シクロプロピルアミノ−２−（２−ク
ロロ−４，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）ア
クリル酸メチルエステル、３−シクロプロピルアミノ−
２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メチル−
６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル、３
−シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−
ジフルオロ−６−メチルベンゾイル）アクリル酸エチル
エステル等を挙げることができる。本発明方法において
は、一般式（１）で表されるアクリル酸エステル誘導体
における置換基Ｒ1のアルキル基の炭素数は、製造容易
性ないし反応性の点からは炭素数２〜４であることが好
ましく、置換基Ｘ1がアルキル基である場合、その炭素
数は、製造容易性ないし反応性の点からは炭素数１〜２
であることが好ましく、置換基Ｘ3がアルキル基である
場合、その炭素数は、製造容易性ないし反応性の点から
は炭素数１〜２であることが好ましく、置換基Ｒ2のシ
クロアルキル基の炭素数は、製造容易性ないし反応性の
点からは炭素数３であることが好ましい。
表されるアクリル酸エステル誘導体を使用する。本発明
方法において使用できるアクリル酸エステル誘導体［一
般式（１）］の具体例としては、例えば３−シクロプロ
ピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベ
ンゾイル）アクリル酸エチルエステル、３−シクロプロ
ピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベ
ンゾイル）アクリル酸メチルエステル、３−（２−フル
オロシクロプロピル）アミノ−２−（２−クロロ−４，
５−ジフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステ
ル、３−シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−
４，５−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイル）アクリ
ル酸エチルエステル、３−シクロプロピルアミノ−２−
（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシベン
ゾイル）アクリル酸メチルエステル、３−（２−フルオ
ロシクロプロピル）アミノ−２−（２−クロロ−４，５
−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイル）アクリル酸エ
チルエステル、３−シクロプロピルアミノ−２−（２−
クロロ−４，５−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ
ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル、３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ
−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチルエステル、
３−シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５
−ジフルオロ−３−エチルベンゾイル）アクリル酸エチ
ルエステル、３−シクロプロピルアミノ−２−（２−ク
ロロ−４，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）ア
クリル酸メチルエステル、３−シクロプロピルアミノ−
２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メチル−
６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル、３
−シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−
ジフルオロ−６−メチルベンゾイル）アクリル酸エチル
エステル等を挙げることができる。本発明方法において
は、一般式（１）で表されるアクリル酸エステル誘導体
における置換基Ｒ1のアルキル基の炭素数は、製造容易
性ないし反応性の点からは炭素数２〜４であることが好
ましく、置換基Ｘ1がアルキル基である場合、その炭素
数は、製造容易性ないし反応性の点からは炭素数１〜２
であることが好ましく、置換基Ｘ3がアルキル基である
場合、その炭素数は、製造容易性ないし反応性の点から
は炭素数１〜２であることが好ましく、置換基Ｒ2のシ
クロアルキル基の炭素数は、製造容易性ないし反応性の
点からは炭素数３であることが好ましい。
【００２３】本発明方法で原料として用いるアクリル酸
エステル誘導体を得る方法は特に制限されないが、例え
ば、対応する２−クロロ−４−フルオロベンゾイルハラ
イド誘導体を、下記（化７）の反応式に示されるような
常法のβ−ケトエステル化、ビニルエーテル化、アミノ
化を順次行うことにより容易に高収率で製造することが
可能である。このようなアクリル酸エステル誘導体
（１）の製造方法については、例えば、特公平４−３６
１４４号（ないし特開昭６０−７２８８５号）公報を参
照することができる。
エステル誘導体を得る方法は特に制限されないが、例え
ば、対応する２−クロロ−４−フルオロベンゾイルハラ
イド誘導体を、下記（化７）の反応式に示されるような
常法のβ−ケトエステル化、ビニルエーテル化、アミノ
化を順次行うことにより容易に高収率で製造することが
可能である。このようなアクリル酸エステル誘導体
（１）の製造方法については、例えば、特公平４−３６
１４４号（ないし特開昭６０−７２８８５号）公報を参
照することができる。
【００２４】
【化７】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはメチル基等のア
ルキル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記と
同じ意味を示す。）
ルキル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記と
同じ意味を示す。）
【００２５】本発明方法において用いる非プロトン性極
性溶媒は、基質や生成物と副反応を起こさない等、本反
応に不活性な非プロトン性極性溶媒である。具体的に
は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアセトアミド（ＤＥＡＣ）、１−メチル−２−
ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン
ウレア（ＤＭＰＵ）、１，１，３，３−テトラメチルウ
レア等を包含するアミド系非プロトン性極性溶媒；ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラメチレンスルホ
ン（スルホラン）等を包含する硫黄含有非プロトン性極
性溶媒等を挙げることができる。溶媒は単独で用いても
良いし、２種以上を混合して用いても良い。好ましくは
アミド系非プロトン性極性溶媒を用いる。更に好ましく
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドを用いる。溶媒の使用量は、反応時の撹拌が可能な溶
媒の使用量である限り特に制限されないが、撹拌の容易
性と反応の効率とのバランスの点からは、通常、アクリ
ル酸エステル誘導体（１）１モルに対し、溶媒が０．５
〜６Ｌ（リットル）、更には１〜３Ｌの範囲であること
が好ましい。
性溶媒は、基質や生成物と副反応を起こさない等、本反
応に不活性な非プロトン性極性溶媒である。具体的に
は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアセトアミド（ＤＥＡＣ）、１−メチル−２−
ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン
ウレア（ＤＭＰＵ）、１，１，３，３−テトラメチルウ
レア等を包含するアミド系非プロトン性極性溶媒；ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラメチレンスルホ
ン（スルホラン）等を包含する硫黄含有非プロトン性極
性溶媒等を挙げることができる。溶媒は単独で用いても
良いし、２種以上を混合して用いても良い。好ましくは
アミド系非プロトン性極性溶媒を用いる。更に好ましく
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドを用いる。溶媒の使用量は、反応時の撹拌が可能な溶
媒の使用量である限り特に制限されないが、撹拌の容易
性と反応の効率とのバランスの点からは、通常、アクリ
ル酸エステル誘導体（１）１モルに対し、溶媒が０．５
〜６Ｌ（リットル）、更には１〜３Ｌの範囲であること
が好ましい。
【００２６】本発明方法において使用する一般式（２）
で表される金属炭酸塩はアルカリ金属及びアルカリ土類
金属の炭酸塩である。具体例としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭
酸バリウム等を挙げることができる。これらの金属炭酸
塩は単独で用いても良いし、２種以上を混合して用いて
も良い。好ましくは炭酸カリウムを用いる。金属炭酸塩
の使用量は、反応速度と反応効率ないしコストとのバラ
ンスの点からは、通常、アクリル酸エステル誘導体
（１）１モルに対して、１．０〜２．０モルの範囲であ
る。
で表される金属炭酸塩はアルカリ金属及びアルカリ土類
金属の炭酸塩である。具体例としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭
酸バリウム等を挙げることができる。これらの金属炭酸
塩は単独で用いても良いし、２種以上を混合して用いて
も良い。好ましくは炭酸カリウムを用いる。金属炭酸塩
の使用量は、反応速度と反応効率ないしコストとのバラ
ンスの点からは、通常、アクリル酸エステル誘導体
（１）１モルに対して、１．０〜２．０モルの範囲であ
る。
【００２７】次いで本発明方法の反応方法について説明
する。
する。
【００２８】本発明方法において、非プロトン性極性溶
媒中で、アクリル酸エステル誘導体（１）に金属炭酸塩
を反応させる際の反応方法は、特に制限されない。より
具体的には例えば、非プロトン性極性溶媒にアクリル酸
エステル誘導体（１）を溶解し、この溶液に金属炭酸塩
を添加する方法；非プロトン性極性溶媒と金属炭酸塩と
からなる分散液ないし溶液に、アクリル酸エステル誘導
体（１）を添加する方法等により実施することができ
る。
媒中で、アクリル酸エステル誘導体（１）に金属炭酸塩
を反応させる際の反応方法は、特に制限されない。より
具体的には例えば、非プロトン性極性溶媒にアクリル酸
エステル誘導体（１）を溶解し、この溶液に金属炭酸塩
を添加する方法；非プロトン性極性溶媒と金属炭酸塩と
からなる分散液ないし溶液に、アクリル酸エステル誘導
体（１）を添加する方法等により実施することができ
る。
【００２９】反応時の圧力は、常圧、加圧、減圧のいず
れでも可能であるが、操作の容易性等の点からは、常圧
で反応を行うことが好ましい。
れでも可能であるが、操作の容易性等の点からは、常圧
で反応を行うことが好ましい。
【００３０】反応温度は、溶媒たる非プロトン性極性溶
媒の沸点以下の温度範囲において、反応速度等を考慮し
て任意に選択することが可能であるが、通常、８０〜１
３０℃、好ましくは１００〜１２０℃の範囲である。
媒の沸点以下の温度範囲において、反応速度等を考慮し
て任意に選択することが可能であるが、通常、８０〜１
３０℃、好ましくは１００〜１２０℃の範囲である。
【００３１】反応時間は、反応温度等にも依存するが、
２〜８時間程度とすることが好ましい。
２〜８時間程度とすることが好ましい。
【００３２】
【実施例】以下、実施例および比較例により本発明をさ
らに具体的に説明する。
らに具体的に説明する。
【００３３】実施例１ ３−シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５
−ジフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
３．３ｇ（０．０１ｍｏｌ）、炭酸カリウム２．０７ｇ
（０．０１５ｍｏｌ）、ＤＭＦ３０ｍｌを１２０℃にて
４時間反応させた。反応終了後、減圧下でＤＭＦを一部
回収した後、反応液を水にあけた。析出してきた結晶を
濾過、水洗、乾燥し、目的とする１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル２．７２ｇを得た。収率は９３．０％（３−
シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジ
フルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル基準）
であった。
−ジフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
３．３ｇ（０．０１ｍｏｌ）、炭酸カリウム２．０７ｇ
（０．０１５ｍｏｌ）、ＤＭＦ３０ｍｌを１２０℃にて
４時間反応させた。反応終了後、減圧下でＤＭＦを一部
回収した後、反応液を水にあけた。析出してきた結晶を
濾過、水洗、乾燥し、目的とする１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル２．７２ｇを得た。収率は９３．０％（３−
シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジ
フルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル基準）
であった。
【００３４】実施例２ ３−シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５
−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチ
ルエステル１１．１ｇ（０．０３２３ｍｏｌ）、炭酸カ
リウム６．７ｇ（０．０４８５ｍｏｌ）、ＤＭＦ１００
ｍｌを１２０℃にて１時間反応させた。反応終了後、減
圧下でＤＭＦを一部回収した後、反応液を水にあけた。
析出してきた結晶を濾過、水洗、乾燥し、目的とする１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル８．４５ｇ
を得た。収率は８５．１％（３−シクロプロピルアミノ
−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メチル
ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル基準）であっ
た。
−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチ
ルエステル１１．１ｇ（０．０３２３ｍｏｌ）、炭酸カ
リウム６．７ｇ（０．０４８５ｍｏｌ）、ＤＭＦ１００
ｍｌを１２０℃にて１時間反応させた。反応終了後、減
圧下でＤＭＦを一部回収した後、反応液を水にあけた。
析出してきた結晶を濾過、水洗、乾燥し、目的とする１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル８．４５ｇ
を得た。収率は８５．１％（３−シクロプロピルアミノ
−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メチル
ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル基準）であっ
た。
【００３５】実施例３ 実施例１のＤＭＦの代わりに、ＤＭＩを用いた以外は、
実施例１と同様の操作を行った。反応終了後、反応液を
高速液体クロマトグラフィ−による絶対検量線法により
分析したところ、目的とする１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルの収率は９５．２％（３−シクロプロピルアミノ
−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）
アクリル酸エチルエステル基準）であった。
実施例１と同様の操作を行った。反応終了後、反応液を
高速液体クロマトグラフィ−による絶対検量線法により
分析したところ、目的とする１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルの収率は９５．２％（３−シクロプロピルアミノ
−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）
アクリル酸エチルエステル基準）であった。
【００３６】実施例４ 実施例２のＤＭＦの代わりに、ＤＭＡＣを用いた以外
は、実施例２と同様の操作を行った。その結果、目的と
する１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル８．
１３ｇを得た。収率は８１．９％（３−シクロプロピル
アミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−
メチルベンゾイル）アクリル酸エチルエステル基準）で
あった。
は、実施例２と同様の操作を行った。その結果、目的と
する１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル８．
１３ｇを得た。収率は８１．９％（３−シクロプロピル
アミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−
メチルベンゾイル）アクリル酸エチルエステル基準）で
あった。
【００３７】比較例１ ３−シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５
−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチ
ルエステル０．４８ｇ（１．４ｍｍｏｌ），６０％水素
化ナトリウム０．０６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、１，４−
ジオキサン３ｍｌを加熱環流下２時間反応させた。反応
終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線
法により分析したところ、目的とする１−シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルの収率は４６．５％（３−
シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジ
フルオロ−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチルエ
ステル基準）であった。尚、原料の３−シクロプロピル
アミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−
メチルベンゾイル）アクリル酸エチルエステルは２４．
０％残っていた。
−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチ
ルエステル０．４８ｇ（１．４ｍｍｏｌ），６０％水素
化ナトリウム０．０６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、１，４−
ジオキサン３ｍｌを加熱環流下２時間反応させた。反応
終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線
法により分析したところ、目的とする１−シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルの収率は４６．５％（３−
シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジ
フルオロ−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチルエ
ステル基準）であった。尚、原料の３−シクロプロピル
アミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−
メチルベンゾイル）アクリル酸エチルエステルは２４．
０％残っていた。
【００３８】比較例２ ３−シクロプロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５
−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチ
ルエステル０．５８ｇ（１．７ｍｍｏｌ），６０％水素
化ナトリウム０．１０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＩ５
ｍｌを６０℃にて、２３時間反応させた。反応終了後、
高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法により
分析したところ、目的とする１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルの収率は７２．０％（３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ
−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチルエステル基
準）であった。尚、原料の３−シクロプロピルアミノ−
２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メチルベ
ンゾイル）アクリル酸エチルエステルは７．０％残って
いた。
−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチ
ルエステル０．５８ｇ（１．７ｍｍｏｌ），６０％水素
化ナトリウム０．１０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＩ５
ｍｌを６０℃にて、２３時間反応させた。反応終了後、
高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法により
分析したところ、目的とする１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルの収率は７２．０％（３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ
−３−メチルベンゾイル）アクリル酸エチルエステル基
準）であった。尚、原料の３−シクロプロピルアミノ−
２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メチルベ
ンゾイル）アクリル酸エチルエステルは７．０％残って
いた。
【００３９】
【発明の効果】本発明によれば、安価で工業的に入手容
易な２−クロロ−４−フルオロ体（一般式（１）で表さ
れるアクリル酸エステル誘導体）を原料とし、しかも取
り扱いが容易で安全、安価な反応溶媒と塩基（金属炭酸
塩）を用いて、高収率で、工業的に容易に１−シクロア
ルキル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸アルキルエステル［一般式
（３）で表されるキノリンカルボン酸エステル誘導体］
を製造することができる。
易な２−クロロ−４−フルオロ体（一般式（１）で表さ
れるアクリル酸エステル誘導体）を原料とし、しかも取
り扱いが容易で安全、安価な反応溶媒と塩基（金属炭酸
塩）を用いて、高収率で、工業的に容易に１−シクロア
ルキル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸アルキルエステル［一般式
（３）で表されるキノリンカルボン酸エステル誘導体］
を製造することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】非プロトン性極性溶媒中、一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は炭素数１〜７の分岐しいていても良いア
ルキル基を示し、Ｒ2はハロゲン原子が置換していても
良いシクロアルキル基を示し、Ｘ1は水素原子、フッ素
原子、塩素原子、炭素数１〜７の分岐していても良いア
ルキル基、または炭素数１〜７の分岐していてもよくま
たハロゲン置換していても良いアルコキシ基を示し、Ｘ
2は水素原子、フッ素原子または塩素原子を示し、Ｘ3は
水素原子、炭素数１〜７の分岐しいていても良いアルキ
ル基またはニトロ基を示す。）で表されるアクリル酸エ
ステル誘導体を、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｍはアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属
原子を示し、ｎは１または２を示す。）で表される金属
炭酸塩存在下で閉環させることを特徴とする、一般式
（３） 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記と同じ意味
を示す。）で表されるキノリンカルボン酸エステル誘導
体の製造方法。 - 【請求項２】非プロトン性極性溶媒がアミド系非プロト
ン性極性溶媒である請求項１記載のキノリンカルボン酸
エステル誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33239797A JPH11147875A (ja) | 1997-11-17 | 1997-11-17 | キノリンカルボン酸エステル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33239797A JPH11147875A (ja) | 1997-11-17 | 1997-11-17 | キノリンカルボン酸エステル誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11147875A true JPH11147875A (ja) | 1999-06-02 |
Family
ID=18254523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33239797A Pending JPH11147875A (ja) | 1997-11-17 | 1997-11-17 | キノリンカルボン酸エステル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11147875A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102746223A (zh) * | 2012-07-30 | 2012-10-24 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种氟哌酸与氯哌酸的分离方法 |
-
1997
- 1997-11-17 JP JP33239797A patent/JPH11147875A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102746223A (zh) * | 2012-07-30 | 2012-10-24 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种氟哌酸与氯哌酸的分离方法 |
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