JPH111479A - アミド結合を有するイソオキサゾール誘導体、並びにこれらを含有するキマーゼ阻害剤及びアンジオテンシンｉｉ産生抑制剤 - Google Patents
アミド結合を有するイソオキサゾール誘導体、並びにこれらを含有するキマーゼ阻害剤及びアンジオテンシンｉｉ産生抑制剤Info
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- JPH111479A JPH111479A JP15402097A JP15402097A JPH111479A JP H111479 A JPH111479 A JP H111479A JP 15402097 A JP15402097 A JP 15402097A JP 15402097 A JP15402097 A JP 15402097A JP H111479 A JPH111479 A JP H111479A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アミド結合を有する新規なイソオキサゾール
誘導体、並びにこれらを有効成分とするキマーゼ阻害剤
及びアンジオテンシンII産生抑制剤を提供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 で表わされるアミド結合を有するイソオキサゾール誘導
体またはその薬学的に許容される塩、並びにそれらを有
効成分とするキマーゼ阻害剤及びアンジオテンシンII産
生抑制剤。
誘導体、並びにこれらを有効成分とするキマーゼ阻害剤
及びアンジオテンシンII産生抑制剤を提供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 で表わされるアミド結合を有するイソオキサゾール誘導
体またはその薬学的に許容される塩、並びにそれらを有
効成分とするキマーゼ阻害剤及びアンジオテンシンII産
生抑制剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アミド結合を有す
る新規なイソオキサゾール誘導体、並びにこれらを有効
成分とするキマーゼ阻害剤及びアンジオテンシンII産生
抑制剤に関する。
る新規なイソオキサゾール誘導体、並びにこれらを有効
成分とするキマーゼ阻害剤及びアンジオテンシンII産生
抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンII（以下、AngII と略
す）はきわめて強力な血管平滑筋細胞の収縮活性を有す
る。このようなAngII の強力な生理活性は高血圧症や心
不全の原因になっており、AngII を産生する酵素アンジ
オテンシン変換酵素（以下ACEと略す）の阻害剤、即ちA
CE 阻害剤が高血圧や心不全の治療に広く用いられて効
果を上げてきた。また、AngII は血管内皮細胞や血管平
滑筋細胞の増殖を促す因子でもあり、動脈硬化の原因と
もなる。
す）はきわめて強力な血管平滑筋細胞の収縮活性を有す
る。このようなAngII の強力な生理活性は高血圧症や心
不全の原因になっており、AngII を産生する酵素アンジ
オテンシン変換酵素（以下ACEと略す）の阻害剤、即ちA
CE 阻害剤が高血圧や心不全の治療に広く用いられて効
果を上げてきた。また、AngII は血管内皮細胞や血管平
滑筋細胞の増殖を促す因子でもあり、動脈硬化の原因と
もなる。
【０００３】AngII の産生経路については従来、ACE の
みがアンジオテンシンＩ（以下AngIと略す）をAngII に
変換する活性を有する酵素として考えられてきた。しか
し、最近、ACE 以外にAngIをAngII に変換する活性を有
する酵素、キマーゼがみつかった。キマーゼはキモトリ
プシンファミリーに属するセリンプロテアーゼであり、
動物種によって機能が異なることがわかっている（Scie
nce 271巻 502-505頁1996年）。ヒト、サル、イヌ、ハ
ムスターのキマーゼはAngIをAngII に変換する活性を有
するが、ラット、マウスのキマーゼはAngIをAngII に変
換できない。
みがアンジオテンシンＩ（以下AngIと略す）をAngII に
変換する活性を有する酵素として考えられてきた。しか
し、最近、ACE 以外にAngIをAngII に変換する活性を有
する酵素、キマーゼがみつかった。キマーゼはキモトリ
プシンファミリーに属するセリンプロテアーゼであり、
動物種によって機能が異なることがわかっている（Scie
nce 271巻 502-505頁1996年）。ヒト、サル、イヌ、ハ
ムスターのキマーゼはAngIをAngII に変換する活性を有
するが、ラット、マウスのキマーゼはAngIをAngII に変
換できない。
【０００４】このようにヒトではACE に依存しない、キ
マーゼに依存した新たなAngII 産生経路が独立して存在
する。ヒトの心臓、血管系で産生されるAngII の８割は
ACEでなく、キマーゼによるものであるということが報
告されている（J. Biol. Chem. 265巻 22348-22357 頁
1990 年）。また、キマーゼはAngII 以外にもコラゲナ
ーゼの活性化にも関与している（J.Biol. Chem. 269巻
18134-18140 頁 1994 年）。
マーゼに依存した新たなAngII 産生経路が独立して存在
する。ヒトの心臓、血管系で産生されるAngII の８割は
ACEでなく、キマーゼによるものであるということが報
告されている（J. Biol. Chem. 265巻 22348-22357 頁
1990 年）。また、キマーゼはAngII 以外にもコラゲナ
ーゼの活性化にも関与している（J.Biol. Chem. 269巻
18134-18140 頁 1994 年）。
【０００５】キマーゼを特異的に阻害できる医薬があれ
ば、このACE に依存しないAngII の産生を抑制できるこ
とから、ACE 阻害剤とは独立に、あるいは併用して、An
gIIに起因するあらゆる疾患（心臓、循環器疾患）の予
防、治療に有効であることが期待できる。
ば、このACE に依存しないAngII の産生を抑制できるこ
とから、ACE 阻害剤とは独立に、あるいは併用して、An
gIIに起因するあらゆる疾患（心臓、循環器疾患）の予
防、治療に有効であることが期待できる。
【０００６】特に、ヒトのキマーゼは心臓に豊富に存在
することから、心臓でのAngII の生成はかなりの部分、
キマーゼに依存するものと考えられる。心臓でのAngII
作用の問題点として、先に記した動脈硬化や、経皮的冠
状動脈形成術（以下ＰＴＣＡと略す）後の血管内膜肥厚
による血管内再狭窄、心筋細胞や間質細胞の増殖及び細
胞外マトリックス産生による心室のリモデリングなどが
あげられる。キマーゼ阻害剤はこれらの予防と治療に有
効であることが期待できる。しかしながら、キマーゼを
特異的に阻害できる臨床応用可能な医薬は確立されてい
ない。
することから、心臓でのAngII の生成はかなりの部分、
キマーゼに依存するものと考えられる。心臓でのAngII
作用の問題点として、先に記した動脈硬化や、経皮的冠
状動脈形成術（以下ＰＴＣＡと略す）後の血管内膜肥厚
による血管内再狭窄、心筋細胞や間質細胞の増殖及び細
胞外マトリックス産生による心室のリモデリングなどが
あげられる。キマーゼ阻害剤はこれらの予防と治療に有
効であることが期待できる。しかしながら、キマーゼを
特異的に阻害できる臨床応用可能な医薬は確立されてい
ない。
【０００７】キマーゼの阻害に関する特許としてWO9325
574(出願人PFIZER INC.)、WO9604248(出願人SUNTORY LT
D)、JP 312354/94 (出願人WAKAMOTOLTD)、WO9633974(出
願人THE GREEN CROSS CORP.)がある。PFIZERINC.の化合
物はペプチド性である。
574(出願人PFIZER INC.)、WO9604248(出願人SUNTORY LT
D)、JP 312354/94 (出願人WAKAMOTOLTD)、WO9633974(出
願人THE GREEN CROSS CORP.)がある。PFIZERINC.の化合
物はペプチド性である。
【０００８】SUNTORY LTD の化合物については、その化
学構造からキマーゼの不可逆的阻害剤（自殺基質）にな
っている可能性がある。WAKAMOTO LTDの化合物に関して
は、先に記したように、ヒトのキマーゼとは明らかに性
質が異なるラットのキマーゼを用いて阻害効果を調べて
おり、ヒトのキマーゼに対する阻害効果については不明
である。THE GREEN CROSS CORP. の化合物に関しては、
ヒト白血球のエラスターゼ阻害剤の構造を一部、修飾ま
たは変換して得たキマーゼ阻害剤であり、本発明の構造
とは全く異なる。なお、現在までに臨床的に応用可能な
ヒトのキマーゼ阻害剤は確立されていない。
学構造からキマーゼの不可逆的阻害剤（自殺基質）にな
っている可能性がある。WAKAMOTO LTDの化合物に関して
は、先に記したように、ヒトのキマーゼとは明らかに性
質が異なるラットのキマーゼを用いて阻害効果を調べて
おり、ヒトのキマーゼに対する阻害効果については不明
である。THE GREEN CROSS CORP. の化合物に関しては、
ヒト白血球のエラスターゼ阻害剤の構造を一部、修飾ま
たは変換して得たキマーゼ阻害剤であり、本発明の構造
とは全く異なる。なお、現在までに臨床的に応用可能な
ヒトのキマーゼ阻害剤は確立されていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ヒト
のキマーゼを選択的に阻害することによって、皮膚疾患
や炎症反応、さらにアンジオテンシンIIによって引き起
こされる高血圧、心不全、動脈硬化などの疾患を有効
に、予防、治療できる新規なイソオキサゾール誘導体及
び、それを有効成分とする医薬を提供することである。
のキマーゼを選択的に阻害することによって、皮膚疾患
や炎症反応、さらにアンジオテンシンIIによって引き起
こされる高血圧、心不全、動脈硬化などの疾患を有効
に、予防、治療できる新規なイソオキサゾール誘導体及
び、それを有効成分とする医薬を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ヒト心臓
よりクローニングしたヒトのキマーゼのcDNAを用いて組
み換え体ヒトキマーゼを調製し、その酵素活性を指標に
合成展開を行なうことにより、式（１）で示されるアミ
ド結合を含むイソオキサゾール誘導体がキマーゼ選択的
な阻害作用を持つことを見い出した。組み換え体キマー
ゼを心臓から抽出、調製されたネイティブなキマーゼと
等しく代用できることは、例えば、URATA ら（J. Biol.
Chem. 268巻 24318-24322 頁 1993 年）やMURAKAMIら
（J. Biol. Chem. 270巻 2218-2223 頁 1995 年）によ
って、すでに示されている。本発明は次の一般式
（１）、
よりクローニングしたヒトのキマーゼのcDNAを用いて組
み換え体ヒトキマーゼを調製し、その酵素活性を指標に
合成展開を行なうことにより、式（１）で示されるアミ
ド結合を含むイソオキサゾール誘導体がキマーゼ選択的
な阻害作用を持つことを見い出した。組み換え体キマー
ゼを心臓から抽出、調製されたネイティブなキマーゼと
等しく代用できることは、例えば、URATA ら（J. Biol.
Chem. 268巻 24318-24322 頁 1993 年）やMURAKAMIら
（J. Biol. Chem. 270巻 2218-2223 頁 1995 年）によ
って、すでに示されている。本発明は次の一般式
（１）、
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中、Ａ及びＢは同一または異なる芳香
族炭化水素基を示す。この芳香族炭化水素基は、ハロゲ
ン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、フェノキ
シ基、ニトロ基、シアノ基、から選ばれる１〜３個の基
で置換してもよい。；Ｘは水素、ハロゲン、アルキル基
のいずれかを示す。）で表わされるアミド結合を有する
イソオキサゾール誘導体〔但し、5-メチル-3-(2-クロロ
フェニル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-ヒドラ
ジノカルボニル-イソオキサゾールを除く〕を提供する
ものである。また、本発明は、一般式（１）で表される
イソオキサゾール誘導体またはその薬学的に許容される
塩を有効成分として含有する医薬を提供するものであ
る。
族炭化水素基を示す。この芳香族炭化水素基は、ハロゲ
ン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、フェノキ
シ基、ニトロ基、シアノ基、から選ばれる１〜３個の基
で置換してもよい。；Ｘは水素、ハロゲン、アルキル基
のいずれかを示す。）で表わされるアミド結合を有する
イソオキサゾール誘導体〔但し、5-メチル-3-(2-クロロ
フェニル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-ヒドラ
ジノカルボニル-イソオキサゾールを除く〕を提供する
ものである。また、本発明は、一般式（１）で表される
イソオキサゾール誘導体またはその薬学的に許容される
塩を有効成分として含有する医薬を提供するものであ
る。
【００１３】前記医薬としては、キマーゼ阻害剤、アン
ジオテンシンII生産の昂進阻害剤等が挙げられる。本発
明の一般式（１）の化合物のＡ及びＢにおいて、適当な
芳香族炭化水素基の例としてはフェニル基等が挙げられ
る。この芳香族炭化水素基の水素原子は塩素、フッ素等
のハロゲン原子、メチル基等の炭素数１〜３のアルキル
基、水酸基、メトキシ基等の炭素数１〜３のアルコキシ
基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基等で置換されて
もよい。またＡ及びＢは同一の場合も異なる場合もあ
る。Ｘとしては水素、塩素、フッ素等のハロゲンが適し
ており、アルキル基としては炭素数１〜３のものがよ
く、メチル基がより好ましい。
ジオテンシンII生産の昂進阻害剤等が挙げられる。本発
明の一般式（１）の化合物のＡ及びＢにおいて、適当な
芳香族炭化水素基の例としてはフェニル基等が挙げられ
る。この芳香族炭化水素基の水素原子は塩素、フッ素等
のハロゲン原子、メチル基等の炭素数１〜３のアルキル
基、水酸基、メトキシ基等の炭素数１〜３のアルコキシ
基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基等で置換されて
もよい。またＡ及びＢは同一の場合も異なる場合もあ
る。Ｘとしては水素、塩素、フッ素等のハロゲンが適し
ており、アルキル基としては炭素数１〜３のものがよ
く、メチル基がより好ましい。
【００１４】本発明の医薬の有効成分として好ましい化
合物としては、5-メチル-3-(2-クロロフェニル)-4-(3-
クロロ-4-フルオロベンゾイル)-ヒドラジノカルボニル-
イソオキサゾール、5-メチル-3-(2-クロロ-6-フルオロ
フェニル)-4-(4-メトキシベンゾイル)-ヒドラジノカル
ボニル-イソオキサゾール等が挙げられる。
合物としては、5-メチル-3-(2-クロロフェニル)-4-(3-
クロロ-4-フルオロベンゾイル)-ヒドラジノカルボニル-
イソオキサゾール、5-メチル-3-(2-クロロ-6-フルオロ
フェニル)-4-(4-メトキシベンゾイル)-ヒドラジノカル
ボニル-イソオキサゾール等が挙げられる。
【００１５】本発明のアミド結合を有するイソオキサゾ
ール誘導体は化学合成によって製造することができる。
以下、本発明の一般式（１）の化合物に関しての製造法
を説明する。
ール誘導体は化学合成によって製造することができる。
以下、本発明の一般式（１）の化合物に関しての製造法
を説明する。
【００１６】反応ルートとしては、置換基を含む安息香
酸エステルとヒドラジンを反応させて、安息香酸ヒドラ
ジドを得、これに３位に芳香族炭化水素基を有するイソ
オキサゾールカルボニルクロライドと反応させることに
より、一般式（１）のアミド結合を有するイソオキサゾ
ール誘導体が得られる。
酸エステルとヒドラジンを反応させて、安息香酸ヒドラ
ジドを得、これに３位に芳香族炭化水素基を有するイソ
オキサゾールカルボニルクロライドと反応させることに
より、一般式（１）のアミド結合を有するイソオキサゾ
ール誘導体が得られる。
【００１７】各段階での反応条件は、溶媒として、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘ
キサン、アセトニトリル、メタノール、ベンゼン、エタ
ノール、酢酸、アセトンを用いるのが望ましい。反応温
度は、選択される溶媒及びその他の条件により、適宜選
択することができる。
ロホルム、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘ
キサン、アセトニトリル、メタノール、ベンゼン、エタ
ノール、酢酸、アセトンを用いるのが望ましい。反応温
度は、選択される溶媒及びその他の条件により、適宜選
択することができる。
【００１８】なお、それぞれの反応段階で、直接反応に
関与しない官能基（たとえば、ヒドロキシ、スルホニ
ル、スルフィニル、メルカプト、アミノなど）は、通常
公知の手段によって保護することができる。直接反応に
関与しない官能基の保護手段に用いる保護基としては、
有機化学において通常用いられる保護基、たとえば「プ
ロテクト グループス イン オーガニック シンセシ
ス (Protective groupes in organic synthesis) [Gre
en著、 John Wiley & Sons, Inc. (1981年）］等に記載
されている保護基によって保護することが可能である。
関与しない官能基（たとえば、ヒドロキシ、スルホニ
ル、スルフィニル、メルカプト、アミノなど）は、通常
公知の手段によって保護することができる。直接反応に
関与しない官能基の保護手段に用いる保護基としては、
有機化学において通常用いられる保護基、たとえば「プ
ロテクト グループス イン オーガニック シンセシ
ス (Protective groupes in organic synthesis) [Gre
en著、 John Wiley & Sons, Inc. (1981年）］等に記載
されている保護基によって保護することが可能である。
【００１９】また、製造された本発明の化合物に対して
は、一連の反応終了後に、通常、公知の分離、精製手段
を用いることができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、
再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留、昇華などに
よって、より純粋な形で本発明の化合物を取得すること
ができる。
は、一連の反応終了後に、通常、公知の分離、精製手段
を用いることができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、
再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留、昇華などに
よって、より純粋な形で本発明の化合物を取得すること
ができる。
【００２０】上記のようにして得られた本発明で構造を
規定する化合物を例えばキマーゼ阻害剤として用いる場
合には、その有効成分として、本発明で構造を規定する
化合物またはその製薬上許容しうる塩を、固体若しくは
液体の医薬用担体または希釈剤と共に、即ち賦形剤や安
定剤等と共に含む製剤とするのが好ましい。当該製剤に
おいて、前記有効成分の担体成分に対する割合は、１〜
90重量％の間で変動させることができる。当該製剤の剤
形及び投与形態としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠
剤、カプセル剤、丸剤若しくは液剤等の剤形にして用い
ることができる。
規定する化合物を例えばキマーゼ阻害剤として用いる場
合には、その有効成分として、本発明で構造を規定する
化合物またはその製薬上許容しうる塩を、固体若しくは
液体の医薬用担体または希釈剤と共に、即ち賦形剤や安
定剤等と共に含む製剤とするのが好ましい。当該製剤に
おいて、前記有効成分の担体成分に対する割合は、１〜
90重量％の間で変動させることができる。当該製剤の剤
形及び投与形態としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠
剤、カプセル剤、丸剤若しくは液剤等の剤形にして用い
ることができる。
【００２１】またさらに、原末のまま経口投与すること
も可能であり、さらに、注射剤として、静脈内投与、筋
肉内投与、または皮下投与することもできる。なお、注
射剤として用いる場合には、本発明で構造を規定する化
合物を注射用の粉末として、用事調製することもでき
る。
も可能であり、さらに、注射剤として、静脈内投与、筋
肉内投与、または皮下投与することもできる。なお、注
射剤として用いる場合には、本発明で構造を規定する化
合物を注射用の粉末として、用事調製することもでき
る。
【００２２】経口、経腸若しくは非経口投与に適した有
機または無機の、さらに固体または液体の医薬用に用い
られる担体か希釈剤を、本発明で構造を規定するキマー
ゼ阻害剤を調製するために用いることができる。水、ゼ
ラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、動植物油脂、ベンジルアルコール、ガム、ポリ
アルキレングリコール、石油樹脂、やし油、ラノリンそ
の他医薬に用いられる他の担体は全て、本発明で構造を
規定するキマーゼ阻害剤の担体若しくは希釈剤として用
いることができる。また、安定剤や湿潤剤や乳化剤を加
えたり、浸透圧調製剤またはpH調製剤として塩を補助薬
として、適宜用いることができる。
機または無機の、さらに固体または液体の医薬用に用い
られる担体か希釈剤を、本発明で構造を規定するキマー
ゼ阻害剤を調製するために用いることができる。水、ゼ
ラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、動植物油脂、ベンジルアルコール、ガム、ポリ
アルキレングリコール、石油樹脂、やし油、ラノリンそ
の他医薬に用いられる他の担体は全て、本発明で構造を
規定するキマーゼ阻害剤の担体若しくは希釈剤として用
いることができる。また、安定剤や湿潤剤や乳化剤を加
えたり、浸透圧調製剤またはpH調製剤として塩を補助薬
として、適宜用いることができる。
【００２３】さらに、本発明で構造を規定するキマーゼ
阻害剤は、種々の疾患の治療において、前記有効成分の
他に、必要に応じて他の医薬として有効な成分、例えば
他の種類のキマーゼ阻害成分を含有させることもでき
る。
阻害剤は、種々の疾患の治療において、前記有効成分の
他に、必要に応じて他の医薬として有効な成分、例えば
他の種類のキマーゼ阻害成分を含有させることもでき
る。
【００２４】顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、またはカプ
セル剤の形態をとる場合には、前記有効成分を５〜80重
量％含有させるのが好ましい。液剤の場合には、前記有
効成分を１〜30重量％の割合で含有させるのが好まし
い。さらに、非経口投与剤のうち、注射剤として用いる
場合には、前記有効成分を１〜10重量％の割合で含有さ
せるのが好ましい。
セル剤の形態をとる場合には、前記有効成分を５〜80重
量％含有させるのが好ましい。液剤の場合には、前記有
効成分を１〜30重量％の割合で含有させるのが好まし
い。さらに、非経口投与剤のうち、注射剤として用いる
場合には、前記有効成分を１〜10重量％の割合で含有さ
せるのが好ましい。
【００２５】臨床投与量は、経口投与の場合、成人に対
し上記有効成分として、一日当たり100〜1000mgを内服
するのが好ましい。しかしながら、患者の年齢、症状等
によって適宜投与量を増減させることもできる。前記の
本発明のキマーゼ阻害剤は、１日１回投与も可能である
が、適当な間隔を２〜３回に分けて投与することもでき
る。
し上記有効成分として、一日当たり100〜1000mgを内服
するのが好ましい。しかしながら、患者の年齢、症状等
によって適宜投与量を増減させることもできる。前記の
本発明のキマーゼ阻害剤は、１日１回投与も可能である
が、適当な間隔を２〜３回に分けて投与することもでき
る。
【００２６】さらに、注射剤として用いる場合には、上
記有効成分として、成人に対し１回あたり量１〜数100m
g 投与するのが好ましい。また、その投与注射による段
階投与、あるいは、点滴等による持続投与で行なうこと
が可能である。なお、体外循環用に本発明の化合物を用
いる場合には、上記の注射剤の形態で用いることができ
る。投与量も上記の注射剤の投与量に準ずる。
記有効成分として、成人に対し１回あたり量１〜数100m
g 投与するのが好ましい。また、その投与注射による段
階投与、あるいは、点滴等による持続投与で行なうこと
が可能である。なお、体外循環用に本発明の化合物を用
いる場合には、上記の注射剤の形態で用いることができ
る。投与量も上記の注射剤の投与量に準ずる。
【００２７】
【発明の実施の形態】以下、実施例により本発明を具体
的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるも
のではない。
的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるも
のではない。
【００２８】実施例１ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フル
オロフェニル)-4-(2-(2,4-ジメチルベンゾイル)-1-ヒド
ラジノカルボニル)-イソオキサゾールの合成 2,4-ジメチル安息香酸メチルエステル(1.98 g, 12.1 mm
ol) をイソプロパノール(40 ml) に溶解し、飽水ヒドラ
ジン(0.5g, 1.3 eq)を加え、３日間環流した。溶媒を留
去後に、残渣をトルエンで３回共沸し、さらにエーテル
で残渣を洗浄し、2,4-ジメチル安息香酸ヒドラジドの白
色粉末(1.55g, 78%)を得た。この2,4-ジメチル安息香酸
ヒドラジド(216 mg, 1.2 mmol)をピリジン(2 ml)に溶解
し、5-メチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-イ
ソオキサゾールカルボニルクロライド(0.3 g, 1.1 mmo
l) を加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を留去後
に、残渣を酢酸エチルに溶解し、６規定塩酸、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で、３回ずつ逐次洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後に、酢酸エチルを留去
し、粗結晶を得た。これをエーテルより再結晶し、表題
の化合物の白色結晶(0.30 g, 68%) を得た。
オロフェニル)-4-(2-(2,4-ジメチルベンゾイル)-1-ヒド
ラジノカルボニル)-イソオキサゾールの合成 2,4-ジメチル安息香酸メチルエステル(1.98 g, 12.1 mm
ol) をイソプロパノール(40 ml) に溶解し、飽水ヒドラ
ジン(0.5g, 1.3 eq)を加え、３日間環流した。溶媒を留
去後に、残渣をトルエンで３回共沸し、さらにエーテル
で残渣を洗浄し、2,4-ジメチル安息香酸ヒドラジドの白
色粉末(1.55g, 78%)を得た。この2,4-ジメチル安息香酸
ヒドラジド(216 mg, 1.2 mmol)をピリジン(2 ml)に溶解
し、5-メチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-イ
ソオキサゾールカルボニルクロライド(0.3 g, 1.1 mmo
l) を加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を留去後
に、残渣を酢酸エチルに溶解し、６規定塩酸、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で、３回ずつ逐次洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後に、酢酸エチルを留去
し、粗結晶を得た。これをエーテルより再結晶し、表題
の化合物の白色結晶(0.30 g, 68%) を得た。
【００２９】ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 27) C 2.3
0, s, 6H; 2.78, s, 3H; 7.12-7.28,m, 2H; 7.31-7.56,
m, 4H; 8.64, br-s, 1H; 9.29, br-s, 1H ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値402.10 実測値402
0, s, 6H; 2.78, s, 3H; 7.12-7.28,m, 2H; 7.31-7.56,
m, 4H; 8.64, br-s, 1H; 9.29, br-s, 1H ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値402.10 実測値402
【００３０】実施例２ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フル
オロフェニル)-4-(2,3-ジメチルベンゾイル)-ヒドラジ
ノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、2,3-ジメチル安息香酸
ヒドラジド（216 mg,1.3 mmol)より表題の化合物の白色
結晶（0.32 g, 73%)を得た。
オロフェニル)-4-(2,3-ジメチルベンゾイル)-ヒドラジ
ノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、2,3-ジメチル安息香酸
ヒドラジド（216 mg,1.3 mmol)より表題の化合物の白色
結晶（0.32 g, 73%)を得た。
【００３１】ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 27) C 2.6
7, s, 6H; 2.75, s, 3H; 7.03-7.29,m, 4H; 7.38-7.56,
m, 2H; 8.33, br-s, 1H; 8.62, br-s, 1H ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値402.10 実測値402
7, s, 6H; 2.75, s, 3H; 7.03-7.29,m, 4H; 7.38-7.56,
m, 2H; 8.33, br-s, 1H; 8.62, br-s, 1H ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値402.10 実測値402
【００３２】実施例３ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フル
オロフェニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)-ヒドラジノ
カルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、4-フルオロ安息香酸ヒ
ドラジド(161 mg, 1.0mmol) より表題の化合物の白色結
晶(0.35 g, 86%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値392.06 実測値３９２
オロフェニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)-ヒドラジノ
カルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、4-フルオロ安息香酸ヒ
ドラジド(161 mg, 1.0mmol) より表題の化合物の白色結
晶(0.35 g, 86%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値392.06 実測値３９２
【００３３】実施例４ ５−メチル-3-(2-クロロ-6-
フルオロフェニル)-4-(3-フルオロベンゾイル)-ヒドラ
ジノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、m-フルオロ安息香酸ヒ
ドラジド(203 mg, 1.3mmol) より表題の化合物の白色結
晶(0.22 g, 51%)を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値392.06 実測値392
フルオロフェニル)-4-(3-フルオロベンゾイル)-ヒドラ
ジノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、m-フルオロ安息香酸ヒ
ドラジド(203 mg, 1.3mmol) より表題の化合物の白色結
晶(0.22 g, 51%)を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値392.06 実測値392
【００３４】実施例５ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フル
オロフェニル)-4-(2-フルオロベンゾイル)-ヒドラジノ
カルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、o-フルオロ安息香酸ヒ
ドラジド(203 mg, 1.mmol) より表題の化合物の白色結
晶(0.20 g, 47%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値392.06 実測値392
オロフェニル)-4-(2-フルオロベンゾイル)-ヒドラジノ
カルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、o-フルオロ安息香酸ヒ
ドラジド(203 mg, 1.mmol) より表題の化合物の白色結
晶(0.20 g, 47%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値392.06 実測値392
【００３５】実施例６ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フル
オロフェニル)-4-(4-メチルベンゾイル)-ヒドラジノカ
ルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、4-メチル安息香酸ヒド
ラジド(157 mg, 1.0mmol) より表題の化合物の白色結晶
(0.37 g, 91%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値388.08 実測値388
オロフェニル)-4-(4-メチルベンゾイル)-ヒドラジノカ
ルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、4-メチル安息香酸ヒド
ラジド(157 mg, 1.0mmol) より表題の化合物の白色結晶
(0.37 g, 91%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値388.08 実測値388
【００３６】実施例７ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フル
オロフェニル)-4-(3-メチルベンゾイル)-ヒドラジノカ
ルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、3-メチル安息香酸ヒド
ラジド(157 mg, 1.0mmol) より表題の化合物の白色結晶
(0.24 g, 59%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値388.08 実測値388
オロフェニル)-4-(3-メチルベンゾイル)-ヒドラジノカ
ルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、3-メチル安息香酸ヒド
ラジド(157 mg, 1.0mmol) より表題の化合物の白色結晶
(0.24 g, 59%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値388.08 実測値388
【００３７】実施例８ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フル
オロフェニル)-4-(2-メチルベンゾイル)-ヒドラジノカ
ルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、2-メチル安息香酸ヒド
ラジド(157 mg, 1.0mmol) より表題の化合物の白色結晶
(0.21 g, 52%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値388.08 実測値388
オロフェニル)-4-(2-メチルベンゾイル)-ヒドラジノカ
ルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、2-メチル安息香酸ヒド
ラジド(157 mg, 1.0mmol) より表題の化合物の白色結晶
(0.21 g, 52%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値388.08 実測値388
【００３８】実施例９ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フル
オロフェニル)-4-(3,4-ジメチルベンゾイル)-ヒドラジ
ノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、3,4-ジメチル安息香酸
ヒドラジド(216mg, 1.3 mmol) より表題の化合物の白色
結晶(0.31 g, 71%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値402.10 実測値402
オロフェニル)-4-(3,4-ジメチルベンゾイル)-ヒドラジ
ノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、3,4-ジメチル安息香酸
ヒドラジド(216mg, 1.3 mmol) より表題の化合物の白色
結晶(0.31 g, 71%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値402.10 実測値402
【００３９】実施例１０ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フ
ルオロフェニル)-4-(2,5-ジメチルベンゾイル)-ヒドラ
ジノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、2,5-ジメチル安息香酸
ヒドラジド(216 mg,1.3 mmol) より表題の化合物の白色
結晶(0.15 g, 35%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値402.10 実測値402
ルオロフェニル)-4-(2,5-ジメチルベンゾイル)-ヒドラ
ジノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、2,5-ジメチル安息香酸
ヒドラジド(216 mg,1.3 mmol) より表題の化合物の白色
結晶(0.15 g, 35%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値402.10 実測値402
【００４０】実施例１１ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フ
ルオロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-ヒドラ
ジノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、3,5-ジメチル安息香酸
ヒドラジド(216 mg,1.3 mmol) より表題の化合物の白色
結晶(0.23 g, 52%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値402.10 実測値402
ルオロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-ヒドラ
ジノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、3,5-ジメチル安息香酸
ヒドラジド(216 mg,1.3 mmol) より表題の化合物の白色
結晶(0.23 g, 52%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値402.10 実測値402
【００４１】実施例１２ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フ
ルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンゾイル)-ヒドラジ
ノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、4-メトキシ安息香酸ヒ
ドラジド(170 mg, 1.0mmol) より表題の化合物の白色結
晶(0.31 g, 75%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値404.08 実測値404
ルオロフェニル)-4-(4-メトキシベンゾイル)-ヒドラジ
ノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、4-メトキシ安息香酸ヒ
ドラジド(170 mg, 1.0mmol) より表題の化合物の白色結
晶(0.31 g, 75%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値404.08 実測値404
【００４２】実施例１３ 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フ
ルオロフェニル)-4-(4-ハイドロキシベンゾイル)-ヒド
ラジノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、4-ハイドロキシ安息香
酸ヒドラジド(160 mg,1.0 mmol) より表題の化合物の白
色結晶(0.14 g, 34%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値390.07 実測値390
ルオロフェニル)-4-(4-ハイドロキシベンゾイル)-ヒド
ラジノカルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、4-ハイドロキシ安息香
酸ヒドラジド(160 mg,1.0 mmol) より表題の化合物の白
色結晶(0.14 g, 34%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値390.07 実測値390
【００４３】実施例１４ 5-メチル-3-(2-クロロフェニ
ル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-ヒドラジノカ
ルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、3-クロロ-4-フルオロ
安息香酸ヒドラジド(226 mg, 1.2 mmol)と5-メチル-3-
(2-クロロフェニル)-4-イソオキサゾールカルボニルク
ロライド(0.28 g, 1.1 mmol)より表題の化合物の白色結
晶(0.32 g,72%)を得た。
ル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-ヒドラジノカ
ルボニル-イソオキサゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、3-クロロ-4-フルオロ
安息香酸ヒドラジド(226 mg, 1.2 mmol)と5-メチル-3-
(2-クロロフェニル)-4-イソオキサゾールカルボニルク
ロライド(0.28 g, 1.1 mmol)より表題の化合物の白色結
晶(0.32 g,72%)を得た。
【００４４】ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 27) C 2.8
0, s, 3H; 7.18, t, J=9.0Hz, 1H; 7.46-7.70, m, 5H;
7.85, dd, J=6.8Hz, 4.4Hz, 1H; 8.10, br-d, J=5.9Hz,
1H; 9.11, br-d, J=5.90Hz, 1H ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値408.03 実測値408
0, s, 3H; 7.18, t, J=9.0Hz, 1H; 7.46-7.70, m, 5H;
7.85, dd, J=6.8Hz, 4.4Hz, 1H; 8.10, br-d, J=5.9Hz,
1H; 9.11, br-d, J=5.90Hz, 1H ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値408.03 実測値408
【００４５】実施例１５ 5-メチル-3-フェニル-4-(4-
メチルベンゾイル)-ヒドラジノカルボニル-イソオキサ
ゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、4-メチル安息香酸ヒド
ラジド(180 mg, 1.2mmol) と5-メチル-3-フェニル-4-イ
ソオキサゾールカルボニルクロライド(0.30g,1.4 mmol)
より表題の化合物の油状物(0.34 g, 86%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値336.14 実測値336
メチルベンゾイル)-ヒドラジノカルボニル-イソオキサ
ゾールの合成 実施例１と同様の方法によって、4-メチル安息香酸ヒド
ラジド(180 mg, 1.2mmol) と5-メチル-3-フェニル-4-イ
ソオキサゾールカルボニルクロライド(0.30g,1.4 mmol)
より表題の化合物の油状物(0.34 g, 86%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値336.14 実測値336
【００４６】実施例１６ 5-メチル-3-フェニル-4-(3-
メチルベンゾイル)-ヒドラジノカルボニル-イソオキサ
ゾールの合成 実施例１５と同様の方法によって、3-メチル安息香酸ヒ
ドラジド(180 mg, 1.2mmol) より表題の化合物の油状物
(0.28 g, 71%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値336.14 実測値336
メチルベンゾイル)-ヒドラジノカルボニル-イソオキサ
ゾールの合成 実施例１５と同様の方法によって、3-メチル安息香酸ヒ
ドラジド(180 mg, 1.2mmol) より表題の化合物の油状物
(0.28 g, 71%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値336.14 実測値336
【００４７】実施例１７ 5-メチル-3-フェニル-4-(4-
メトキシベンゾイル)-ヒドラジノカルボニル-イソオキ
サゾールの合成 実施例１５と同様の方法によって、4-メトキシ安息香酸
ヒドラジド(200 mg, 1.2mmol) より表題の化合物の白色
結晶(0.32 g, 76%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値352.13 実測値352 実施例１〜１７で得られた化合物を表１に示す。
メトキシベンゾイル)-ヒドラジノカルボニル-イソオキ
サゾールの合成 実施例１５と同様の方法によって、4-メトキシ安息香酸
ヒドラジド(200 mg, 1.2mmol) より表題の化合物の白色
結晶(0.32 g, 76%) を得た。 ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ 計算値352.13 実測値352 実施例１〜１７で得られた化合物を表１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【００５０】
【００５１】試験例１ 本発明化合物のヒトキマーゼに
対する阻害活性 本発明化合物（１）のヒトキマーゼ阻害活性は以下のよ
うに測定し、阻害活性を評価した。
対する阻害活性 本発明化合物（１）のヒトキマーゼ阻害活性は以下のよ
うに測定し、阻害活性を評価した。
【００５２】0.4 単位（１単位は１秒間に１pmolのアン
ジオテンシンIIをアンジオテンシンＩから生成するキマ
ーゼの酵素活性）のヒトキマーゼを0.75mMの合成基質ス
クシニル-アラニル-アラニル-プロリル-フェニルアラニ
ン-p-ニトロアニリドを基質として、0.1nM から1mM の
本発明で構造を規定する化合物（１）の存在下、37℃で
反応させた。p-ニトロアニリンの生成量を405nm での吸
光度の増加により分光学的に検出した。反応液組成は、
250mM Tris-HCl, 1M KCl, 0.01% TritonX-100(pH８）で
あった。なお、本発明で構造を規定する化合物（１）は
あらかじめ10倍濃度にジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）で溶解したものを反応系に1/10容量加えることによ
って、最終的に10％ＤＭＳＯにて反応をおこなわせた。
ジオテンシンIIをアンジオテンシンＩから生成するキマ
ーゼの酵素活性）のヒトキマーゼを0.75mMの合成基質ス
クシニル-アラニル-アラニル-プロリル-フェニルアラニ
ン-p-ニトロアニリドを基質として、0.1nM から1mM の
本発明で構造を規定する化合物（１）の存在下、37℃で
反応させた。p-ニトロアニリンの生成量を405nm での吸
光度の増加により分光学的に検出した。反応液組成は、
250mM Tris-HCl, 1M KCl, 0.01% TritonX-100(pH８）で
あった。なお、本発明で構造を規定する化合物（１）は
あらかじめ10倍濃度にジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）で溶解したものを反応系に1/10容量加えることによ
って、最終的に10％ＤＭＳＯにて反応をおこなわせた。
【００５３】ヒトキマーゼの活性は10％ＤＭＳＯにおい
ても抑制されなかった。なお、ポジティブコントロール
として、本発明化合物（１）を含まず、10％ＤＭＳＯの
みを含む反応系でも、同様の実験を対照実験として行な
い、このキマーゼ活性に対する本発明化合物（１）を含
む反応系でのキマーゼ活性との比較を行ない、キマーゼ
活性が50％まで減少するときの本発明化合物（１）の濃
度をみつもり、IC50値（単位Ｍ）とした。
ても抑制されなかった。なお、ポジティブコントロール
として、本発明化合物（１）を含まず、10％ＤＭＳＯの
みを含む反応系でも、同様の実験を対照実験として行な
い、このキマーゼ活性に対する本発明化合物（１）を含
む反応系でのキマーゼ活性との比較を行ない、キマーゼ
活性が50％まで減少するときの本発明化合物（１）の濃
度をみつもり、IC50値（単位Ｍ）とした。
【００５４】本発明化合物（１）のヒトキマーゼに対す
る阻害活性をIC50値（単位Ｍ）で表２に示した。いずれ
もIC50値は1mM 以下であり、ヒトキマーゼ活性を阻害し
た。一方、キモトリプシンに対する本発明化合物（１）
のIC50値はいずれも＞1mM であった。従って、本発明化
合物（１）はキマーゼを特異的に阻害する活性を有す
る。
る阻害活性をIC50値（単位Ｍ）で表２に示した。いずれ
もIC50値は1mM 以下であり、ヒトキマーゼ活性を阻害し
た。一方、キモトリプシンに対する本発明化合物（１）
のIC50値はいずれも＞1mM であった。従って、本発明化
合物（１）はキマーゼを特異的に阻害する活性を有す
る。
【００５５】
【表２】
【００５６】試験例２ 毒性試験 本発明のアミド結合を有するイソオキサゾール誘導体の
毒性を下記の方法によって試験した。６週令雄性SDラッ
トに対して、被験物質を 0.5% CMC-Ｎａ溶液に懸濁し
て、用量100mg/kgを１日１回、２週間にわたって継続し
経口投与した。投与開始前、及び投与中の各日、体重の
測定を行なった。所定量の血液を投与期間終了の翌日採
血し、血液検査を行ない、また採取した尿の検査を実施
した。加えて、剖検により臓器の変異の有無を検査し
た。
毒性を下記の方法によって試験した。６週令雄性SDラッ
トに対して、被験物質を 0.5% CMC-Ｎａ溶液に懸濁し
て、用量100mg/kgを１日１回、２週間にわたって継続し
経口投与した。投与開始前、及び投与中の各日、体重の
測定を行なった。所定量の血液を投与期間終了の翌日採
血し、血液検査を行ない、また採取した尿の検査を実施
した。加えて、剖検により臓器の変異の有無を検査し
た。
【００５７】実施例１４の化合物を投与した例では、投
与期間中、死亡は見られず、体重推移、血液検査、尿検
査、剖検などにおいても明らかな異常はみられなかっ
た。この試験結果より、本発明のアミド結合を有するイ
ソオキサゾール誘導体は低毒性であると示唆された。
与期間中、死亡は見られず、体重推移、血液検査、尿検
査、剖検などにおいても明らかな異常はみられなかっ
た。この試験結果より、本発明のアミド結合を有するイ
ソオキサゾール誘導体は低毒性であると示唆された。
【００５８】製剤例 下記の処方に従い、実施例１４の化合物を有効成分とす
る錠剤を製造した。 実施例１４の化合物 100mg ステアリン酸マグネシウム 30mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2mg ポリエチレングリコール 0.5mg 乳糖 残部 （１錠当たりの総重量 200mg)
る錠剤を製造した。 実施例１４の化合物 100mg ステアリン酸マグネシウム 30mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2mg ポリエチレングリコール 0.5mg 乳糖 残部 （１錠当たりの総重量 200mg)
【００５９】
【発明の効果】本発明により、アミド結合を有するイソ
オキサゾール誘導体化合物、及びそれを有効成分とする
薬剤は、キマーゼ選択的な阻害作用を示し、AngII に起
因する各種疾患の予防と治療に用いられる医薬としてき
わめて有効である。
オキサゾール誘導体化合物、及びそれを有効成分とする
薬剤は、キマーゼ選択的な阻害作用を示し、AngII に起
因する各種疾患の予防と治療に用いられる医薬としてき
わめて有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村松 理子 神奈川県川崎市中原区井田３−35−１ 新 日本製鐵株式会社技術開発本部内 (72)発明者 片田 淳 神奈川県川崎市中原区井田３−35−１ 新 日本製鐵株式会社技術開発本部内
Claims (5)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 （式中、Ａ及びＢは同一または異なる芳香族炭化水素基
を示す。この芳香族炭化水素基は、ハロゲン原子、アル
キル基、水酸基、アルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ
基、シアノ基、から選ばれる１〜３個の基で置換されて
いてもよい。；Ｘは水素、ハロゲン、アルキル基のいず
れかを示す。）で表わされるアミド結合を有するイソオ
キサゾール誘導体〔但し、5-メチル-3-(2-クロロフェニ
ル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-ヒドラジノカ
ルボニル-イソオキサゾールを除く〕。 - 【請求項２】 次の一般式（１） 【化２】 （式中、Ａ及びＢは同一または異なる芳香族炭化水素基
を示す。この芳香族炭化水素基は、ハロゲン原子、アル
キル基、水酸基、アルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ
基、シアノ基、から選ばれる１〜３個の基で置換されて
いてもよい。；Ｘは水素、ハロゲン、アルキル基のいず
れかを示す。）で表わされるアミド結合を有するイソオ
キサゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有する医薬。 - 【請求項３】 請求項２記載の医薬がキマーゼ阻害剤で
ある医薬。 - 【請求項４】 請求項２記載の医薬がアンジオテンシン
II生産の昂進を阻害する医薬。 - 【請求項５】 請求項２〜４のいずれか一項に記載の医
薬及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15402097A JPH111479A (ja) | 1997-06-11 | 1997-06-11 | アミド結合を有するイソオキサゾール誘導体、並びにこれらを含有するキマーゼ阻害剤及びアンジオテンシンｉｉ産生抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15402097A JPH111479A (ja) | 1997-06-11 | 1997-06-11 | アミド結合を有するイソオキサゾール誘導体、並びにこれらを含有するキマーゼ阻害剤及びアンジオテンシンｉｉ産生抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH111479A true JPH111479A (ja) | 1999-01-06 |
Family
ID=15575159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15402097A Withdrawn JPH111479A (ja) | 1997-06-11 | 1997-06-11 | アミド結合を有するイソオキサゾール誘導体、並びにこれらを含有するキマーゼ阻害剤及びアンジオテンシンｉｉ産生抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH111479A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001062292A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Suntory Limited | Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors as the active ingredient |
| WO2015050199A3 (ja) * | 2013-10-04 | 2015-05-28 | 学校法人 東京薬科大学 | 新規化合物、その製造方法及びその用途 |
-
1997
- 1997-06-11 JP JP15402097A patent/JPH111479A/ja not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001062292A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Suntory Limited | Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors as the active ingredient |
| WO2015050199A3 (ja) * | 2013-10-04 | 2015-05-28 | 学校法人 東京薬科大学 | 新規化合物、その製造方法及びその用途 |
| CN105593268A (zh) * | 2013-10-04 | 2016-05-18 | 学校法人东京药科大学 | 新化合物、其制造方法及其用途 |
| JPWO2015050199A1 (ja) * | 2013-10-04 | 2017-03-09 | 学校法人東京薬科大学 | 新規化合物、その製造方法及びその用途 |
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