JPH111482A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、医薬品として有用な新規カルボス
チリル誘導体を提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明のカルボスチリル誘導体は、一般
式 【化１】 〔式中、Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ¹は水酸基を
有することのある低級アルキル基等を示す。Ｒ²は水素
原子又は水酸基を示す。ｌは０、１又は２を示す。カル
ボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は１重結合
又は２重結合を示す。〕で表される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なカルボスチリ
ル誘導体に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬品とし
て有用な新規カルボスチリル誘導体を提供することを課
題とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明のカルボスチリル
誘導体は、文献未記載の新規化合物であって、下記一般
式（１）で表される。

【０００４】

【化３】

【０００５】〔式中、Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ
¹は水酸基を有することのある低級アルキル基、低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルキルスルホ
ニルオキシ低級アルキル基、低級アルケニルオキシ低級
アルキル基又は基

【０００６】

【化４】

【０００７】（Ａ₁は低級アルキレン基を示す。Ｒ³は水
素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は
同一又は異なって水素原子又は低級アルカノイル基を示
す。）を示す。Ｒ²は水素原子又は水酸基を示す。ｌは
０、１又は２を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４
位の炭素間結合は１重結合又は２重結合を示す。但しＲ
¹が低級アルキル基を示すとき、Ｒ²は水酸基を示すもの
とする。〕 本発明の上記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘
導体又はその塩のうち、好ましい化合物は以下の通りで
ある。

【０００８】（１） Ｒ¹が水酸基を有することのある
低級アルキル基である一般式（１）で表されるカルボス
チリル誘導体又はその塩。

【０００９】（２） Ｒ¹が低級アルカノイルオキシ低
級アルキル基、低級アルキルスルホニルオキシ低級アル
キル基又は低級アルケニルオキシ低級アルキル基である
一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその
塩。

【００１０】（３） Ｒ¹が基

【００１１】

【化５】

【００１２】（Ａ₁、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記一
般式（１）における定義と同じ。）である一般式（１）
で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００１３】（４） ｌが０を示し、Ｒ²が水素原子で
ある上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００１４】（５） ｌが１を示し、Ｒ²が水素原子で
ある上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００１５】（６） ｌが２を示し、Ｒ²が水素原子で
ある上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００１６】（７） ｌが０を示し、Ｒ²が水酸基であ
る上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００１７】（８） ｌが１を示し、Ｒ²が水酸基であ
る上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００１８】（９） ｌが２を示し、Ｒ²が水酸基であ
る上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００１９】（１０） ｌが０を示し、Ｒ²が水素原子
である上記（２）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００２０】（１１） ｌが１を示し、Ｒ²が水素原子
である上記（２）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００２１】（１２） ｌが２を示し、Ｒ²が水素原子
である上記（２）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００２２】（１３） ｌが０を示し、Ｒ²が水酸基で
ある上記（２）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００２３】（１４） ｌが１を示し、Ｒ²が水酸基で
ある上記（２）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００２４】（１５） ｌが２を示し、Ｒ²が水酸基で
ある上記（２）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００２５】（１６） ｌが０を示し、Ｒ²が水素原子
である上記（３）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００２６】（１７） ｌが１を示し、Ｒ²が水素原子
である上記（３）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００２７】（１８） ｌが２を示し、Ｒ²が水素原子
である上記（３）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００２８】（１９） ｌが０を示し、Ｒ²が水酸基で
ある上記（３）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００２９】（２０） ｌが１を示し、Ｒ²が水酸基で
ある上記（３）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００３０】（２１） ｌが２を示し、Ｒ²が水酸基で
ある上記（３）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００３１】（２２） カルボスチリル骨格の３位及び
４位の炭素間結合が１重結合である一般式（１）で表さ
れるカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００３２】（２３） カルボスチリル骨格の３位及び
４位の炭素間結合が２重結合である一般式（１）で表さ
れるカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００３３】本発明のカルボスチリル誘導体は、強い血
小板粘着抑制作用を有し、また心循環作用等の副作用が
少ない特徴を有しており、動脈硬化性疾患及び血栓性疾
患の治療、予防に有用である。

【００３４】動脈硬化は動脈壁の肥厚、硬化、改築を伴
う動脈の病変であり、血栓症を合併することが多く、動
脈内腔の狭搾、閉塞により脳、心臓、末梢等の各種臓器
組織に虚血性病変をもたらす。動脈硬化の発生、進展に
おいて、血小板が大きく関与していることはよく知られ
ている（例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｒｏｓｓら，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７１巻，１
２０７頁，１９７４年、Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｒｏｓｓら，
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１４巻，４８８頁，
１９８６年）。動脈硬化発生の第一段階は高血圧、高脂
血症、喫煙、ホルモン、細菌やセロトニン、スロンボキ
サンＡ₂等の障害因子により内皮細胞が剥離され障害さ
れた血管壁に血小板が粘着することである。またこの血
小板粘着は血栓形成の初期反応でもある。粘着した血小
板はフィブリノーゲンを介して他の血小板と凝集し、続
いて凝集した血小板内の顆粒よりスロンボキサンＡ₂、
セロトニン、ＡＤＰやＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子、
Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆ
ａｃｔｏｒ）等の生理活性物質が細胞外に放出される。
放出されたスロンボキサンＡ₂、セロトニンやＡＤＰは
内膜を障害し、またＰＤＧＦは中膜平滑筋細胞の内膜へ
の遊走、増殖を起こし、内膜を肥厚させて動脈硬化へと
進展させる。従って、血小板粘着抑制作用物質は動脈内
膜の肥厚を抑制、また血小板凝集を抑制することによ
り、動脈硬化性及び血栓症の虚血性疾患の治療、予防に
有用である。

【００３５】現在、虚血性疾患治療剤として多くの抗血
小板剤が開発されているが、血小板の凝集を抑制する物
質であり、流血中の血栓形成は阻害するが、動脈内膜の
肥厚は抑制しない。本発明のカルボスチリル誘導体は、
血栓形成と動脈内膜の肥厚の両方を抑制し、血流の維持
改善をするものである。臨床適用としては、脳梗塞、一
過性脳虚血発作、脳動脈硬化症等の脳疾患、心筋梗塞、
狭心症等の心疾患、慢性動脈硬化症、バージャー病等の
末梢疾患、糸球体腎炎、腎性高血圧等の腎疾患等の治
療、予防に有用である。また人工血管移植術等の血行再
建術、ＰＴＡ、ＰＴＣＡ、ＰＴＣＲ等の経皮的血管形成
術の再狭搾の予防や、人工透析時や人工臓器埋め込み
時、間欠性跛行、膠原病、糖尿病、振動病等における循
環改善、神経症状の改善にも使用できる。

【００３６】また、本発明のカルボスチリル誘導体は、
１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下「１２−
ＨＥＴＥ」という）産生抑制作用をも有し、１２−ＨＥ
ＴＥ産生昂進に起因する各種疾患、例えば動脈硬化性及
び血栓性の虚血性疾患、経皮的冠血管拡張術（ＰＴＣ
Ａ）後の再狭窄、虚血再潅流時の心筋障害、糖尿病性血
管病変、脳血管攣縮等の循環器系疾患、乾癬、腎炎等の
アレルギー・炎症性疾患、癌転移等の治療と予防に有用
である。

【００３７】１２−ＨＥＴＥはアラキドン酸代謝物の一
つで、その生体内分布、生理作用は近年明らかになりつ
つある（山本ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ
Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．，１２巻，１９５
頁，１９９５年）。ここにも記載されている様に１２−
ＨＥＴＥは中枢神経系、白血球、血小板、血管壁等の組
織、細胞中に存在し、その代表的な生理作用は以下の通
りである。

【００３８】即ち、１２−ＨＥＴＥは血小板の粘着、凝
集等の機能を調節する（Ｂｕｃｈａｎａｎ Ｍ．Ｒ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔ．Ｌｅｕｋｏｔ．ａｎｄ Ｍｅ
ｄ．，２１巻，１５７頁，１９８６年、Ｂｕｃｈａｎａ
ｎ Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，，Ｐｒｏｓｔ．Ｌｅｕｋｏ
ｔ．ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉ
ｄ．，３６巻，１７１頁，１９８９年）。また、血小板
の反応性をコラーゲンによる初期の刺激の段階からトロ
ンピンによる次の刺激へ転換させるための自己調節的な
伝達物質として働くことにより、血小板活性化の調節に
おいて重要な役割を果たすことが示されており（Ｓｅｋ
ｉｙａ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，ＢＢＲＣ，１７９巻，第１
号，３４５頁，１９９１年）、血栓形成との関連が示唆
される。また、１２−ＨＥＴＥは虚血性心疾患の発症に
関与している可能性が指摘されていることから（Ｔａｄ
ａ Ｍ．ｅｔ ａ１．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２１巻，第８号，５５１頁，１９
８７年）、血栓性虚血性疾患の発症に関与していること
が示唆される。

【００３９】また血管平滑筋細胞の遊走を促進して動脈
硬化病変の増悪化に関与していることが報告されている
（室田誠逸ら，治療学，１３巻，第８号，７８５頁，１
９８４年）。また、ウサギ血管平滑筋培養細胞におい
て、１２−ＨＥＴＥはチロシンキナーゼを介した細胞増
殖活性化作用を示す他（Ｈｕａｎｇ Ｈ．Ｃ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２３７巻，第１号，
３９頁，１９９３年）、平滑筋細胞の形質転換を促進す
ることから（Ｒａｍｂｏｅｒ Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｋｉ
ｄｎｅｙ Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌｅ．，３７巻，６７頁，
１９９２年）、１２−ＨＥＴＥが動脈硬化病変の発症と
進展、血管壁内膜の肥厚に関与していることが示唆され
ている。

【００４０】また、非インシュリン依存性糖尿病患者で
は正常人に比べて１２−ＨＥＴＥが増加し、プロスタグ
ランジンＩ₂が低下しており、この増加した１２−ＨＥ
ＴＥが糖尿病性血管病変の原因となっていることが示唆
されている（Ｊｏｓｔ−ＶｕＥ．ｅｔ ａ１．，Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４０巻，第１号，１０
６Ａ頁，１９９２年）。

【００４１】脳血管攣縮に関して、イヌの大槽内に自家
血を２回注入して発症させた脳血管攣縮モデルで、脳底
動脈の収縮に伴い１２−ＨＥＴＥが血腫中に検出された
ことから、１２−ＨＥＴＥが本疾患に関与していること
を推測している（Ｗａｔａｎａｂｅ Ｔ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５０巻，４号，１１
４５頁，１９８８年）。

【００４２】また、尋常性乾癬の患者の病変部位では正
常部位に比べて遊離型のアラキドン酸と共に１２−ＨＥ
ＴＥの産生が顕著に増加している（Ｈａｍｍａｒｓｔｒ
ｏｍ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，７２巻，５１３０頁，１９
７５年）ことから、本疾患との関連が示唆されている。

【００４３】最近、室田らはラット糸球体の培養メサン
ギウム細胞で内因性に生成する１２−ＨＥＴＥがメサン
ギウムの増殖を促進することを示しており、腎炎の発症
においても１２−ＨＥＴＥが関与していることが示唆さ
れた（Ｍｕｒｏｔａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔ．
Ｌｅｕｋｏｔ．ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔ
ｙ Ａｃｉｄ，５１巻，第３号，１７７頁，１９９４
年）。

【００４４】また、最近、１２−ＨＥＴＥは血管内皮細
胞の表面に粘着タンパクαＶβ３インテグリンの発現を
促進させることによって、腫瘍細胞の接着を促進し（Ｈ
ｏｎｎ Ｋ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ
ｅｒ，５４巻，１０２頁，１９９３年）、また、腫瘍細
胞由来の１２−ＨＥＴＥが血管内皮細胞を退縮させるこ
とから（Ｈｏｎｎ Ｋ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ．，５４巻，５６５頁，１９９４年）、癌の
転移において重要な役割を果たしていることが示唆され
ている。

【００４５】以上のような事実から、１２−ＨＥＴＥの
産生を抑制する物質が、動脈硬化性及び血栓性の虚血性
疾患、経皮的冠血管拡張術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、虚
血再潅流時の心筋障害、糖尿病性血管病変、脳血管攣縮
等の循環器系疾患、乾癬、腎炎等のアレルギー・炎症性
疾患、癌転移等の治療と予防に有用である。

【００４６】

【発明の実施の形態】上記一般式（１）に示される各基
はより具体的にはそれぞれ次の通りである。低級アルキ
レン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチ
レン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリ
メチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、
エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へ
キサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状の
アルキレン基を挙げることができる。

【００４７】水酸基を有することのある低級アルキル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、へキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−
ヒドロキシヘキシル、１，１−ジメチルー２−ヒドロキ
シエチル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、２，
３−ジヒドロキシプロピル、５，５，４−トリヒドロキ
シペンチル、１−ヒドロキシイソプロピル基等の水酸基
を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

【００４８】低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキ
サノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基を例示できる。

【００４９】低級アルカノイルオキシ低級アルキル基と
しては、例えばアセチルオキシメチル、２−プロピオニ
ルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、３−アセ
チルオキシプロピル、４−アセチルオキシブチル、４−
イソブチリルオキシブチル、５−ペンタノイルオキシペ
ンチル、６−アセチルオキシヘキシル、６−ｔｅｒｔ−
ブチルカルボニルオキシヘキシル、１，１−ジメチルー
２−ヘキサノイルオキシエチル、２−メチル−３−アセ
チルオキシプロピル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルカノイルオキシ基置換炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００５０】低級アルキルスルホニルオキシ低級アルキ
ル基としては、例えばメチルスルホニルオキシメチル、
１−エチルスルホニルオキシエチル、２−プロピルスル
ホニルオキシエチル、３−イソプロピルスルホニルオキ
シプロピル、４−ブチルスルホニルオキシブチル、５−
ペンチルスルホニルオキシペンチル、６−ヘキシルスル
ホニルオキシヘキシル、１，１−ジメチル−２−メチル
スルホニルオキシエチル、２−メチル−３−エチルスル
ホニルオキシプロピル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキルスルホニルオキシ基置換炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００５１】低級アルケニルオキシ低級アルキル基とし
ては、例えばビニルオキシメチル、２−アリルオキシエ
チル、１−（２−ブテニルオキシ）エチル、３−（３−
ブテニルオキシ）プロピル、４−（１−メチルアリルオ
キシ）ブチル、５−（２−ペンテニルオキシ）ペンチ
ル、６−（２−へキセニルオキシ）ヘキシル、（１−プ
ロペニルオキシ）メチル、１，１−ジメチル−２−（１
−プロペニルオキシ）エチル、２−メチル−３−アリル
オキシプロピル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状
のアルケニルオキシ基置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状のアルキル基を例示できる。

【００５２】本発明の一般式（１）のカルボスチリル誘
導体には、下記の種々の態様の化合物が包含される。こ
れらの態様においてＡ並びにカルボスチリル骨格の３位
及び４位の炭素間結合は、全て前記一般式（１）におけ
る定義と同じである。

【００５３】（１）ｌが０を示し、Ｒ¹が水酸基を有す
ることのある低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素原子で
ある前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
又はその塩。

【００５４】（２）ｌが０を示し、Ｒ¹が低級アルカノ
イルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素原子であ
る前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又
はその塩。

【００５５】（３）ｌが０を示し、Ｒ¹が低級アルキル
スルホニルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素原
子である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘
導体又はその塩。

【００５６】（４）ｌが０を示し、Ｒ¹が低級アルケニ
ルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素原子である
前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又は
その塩。

【００５７】（５）ｌが０を示し、Ｒ¹が基

【００５８】

【化６】

【００５９】（Ａ₁、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記一
般式（１）における定義と同じ。）を示し、Ｒ²が水素
原子である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル
誘導体又はその塩。

【００６０】（６）ｌが０を示し、Ｒ¹が水酸基を有す
ることのある低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸基であ
る前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又
はその塩。（７）ｌが０を示し、Ｒ¹が低級アルカノイ
ルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸基である前
記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はそ
の塩。（８）ｌが０を示し、Ｒ¹が低級アルキルスルホ
ニルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸基である
前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又は
その塩。

【００６１】（９）ｌが０を示し、Ｒ¹が低級アルケニ
ルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸基である前
記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はそ
の塩。

【００６２】（１０）ｌが０を示し、Ｒ¹が基

【００６３】

【化７】

【００６４】（Ａ₁、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記一
般式（１）における定義と同じ。）を示し、Ｒ²が水酸
基である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘
導体又はその塩。

【００６５】（１１）ｌが１を示し、Ｒ¹が水酸基を有
することのある低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素原子
である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導
体又はその塩。

【００６６】（１２）ｌが１を示し、Ｒ¹が低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素原子で
ある前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
又はその塩。

【００６７】（１３）ｌが１を示し、Ｒ¹が低級アルキ
ルスルホニルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素
原子である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル
誘導体又はその塩。

【００６８】（１４）ｌが１を示し、Ｒ¹が低級アルケ
ニルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素原子であ
る前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又
はその塩。

【００６９】（１５）ｌが１を示し、Ｒ¹が基

【００７０】

【化８】

【００７１】（Ａ₁、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記一
般式（１）における定義と同じ。）を示し、Ｒ²が水素
原子である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル
誘導体又はその塩。

【００７２】（１６）ｌが１を示し、Ｒ¹が水酸基を有
することのある低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸基で
ある前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
又はその塩。

【００７３】（１７）ｌが１を示し、Ｒ¹が低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸基であ
る前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又
はその塩。

【００７４】（１８）ｌがｌを示し、Ｒ¹が低級アルキ
ルスルホニルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸
基である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘
導体又はその塩。

【００７５】（１９）ｌが１を示し、Ｒ¹が低級アルケ
ニルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸基である
前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又は
その塩。

【００７６】（２０）ｌが１を示し、Ｒ¹が基

【００７７】

【化９】

【００７８】（Ａ₁、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記一
般式（１）における定義と同じ。）を示し、Ｒ²が水酸
基である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘
導体又はその塩。

【００７９】（２１）ｌが２を示し、Ｒ¹が水酸基を有
することのある低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素原子
である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導
体又はその塩。

【００８０】（２２）ｌが２を示し、Ｒ¹が低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素原子で
ある前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
又はその塩。

【００８１】（２３）ｌが２を示し、Ｒ¹が低級アルキ
ルスルホニルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素
原子である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル
誘導体又はその塩。

【００８２】（２４）ｌが２を示し、Ｒ¹が低級アルケ
ニルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水素原子であ
る前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又
はその塩。

【００８３】（２５）ｌが２を示し、Ｒ¹が基

【００８４】

【化１０】

【００８５】（Ａ₁、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記一
般式（１）における定義と同じ。）を示し、Ｒ²が水酸
基である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘
導体又はその塩。

【００８６】（２６）ｌが２を示し、Ｒ¹が水酸基を有
することのある低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸基で
ある前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
又はその塩。

【００８７】（２７）ｌが２を示し、Ｒ¹が低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸基であ
る前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又
はその塩。

【００８８】（２８）ｌが２を示し、Ｒ¹が低級アルキ
ルスルホニルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸
基である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘
導体又はその塩。

【００８９】（２９）ｌが２を示し、Ｒ¹が低級アルケ
ニルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒ²が水酸基である
前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又は
その塩。

【００９０】（３０）ｌが２を示し、Ｒ¹が基

【００９１】

【化１１】

【００９２】（Ａ₁、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記一
般式（１）における定義と同じ。）を示し、Ｒ²が水酸
基である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘
導体又はその塩。

【００９３】（３１）３，４−ジヒドロ−６−｛３−
〔１−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−イミダ
ゾリル〕スルフィニルプロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノ
リノン。

【００９４】（３２）（Ｓ）−（＋）−３，４−ジヒド
ロ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−２−イミダゾリル〕スルフィニルプロポキシ｝−
２（１Ｈ）−キノリノン。

【００９５】（３３）（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒド
ロ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−２−イミダゾリル〕スルフィニルプロポキシ｝−
２（１Ｈ）−キノリノン。

【００９６】（３４）６−｛３−〔１−（２−ヒドロキ
シメチルフェニル）−２−イミダゾリル〕スルホニルプ
ロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノン。

【００９７】（３５）６−｛３−〔１−（２−ヒドロキ
シメチルフェニル）−２−イミダゾリル〕スルフィニル
プロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノン。

【００９８】（３６）（Ｓ）−（＋）−６−｛３−〔１
−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−イミダゾリ
ル〕スルフィニルプロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノ
ン。

【００９９】（３７）（Ｒ）−（−）−６−｛３−〔１
−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−イミダゾリ
ル〕スルフィニルプロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノ
ン。

【０１００】（３８）３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−２−イミダゾリル〕スルフィニルプロポキシ｝−
２（１Ｈ）−キノリノン。

【０１０１】（３９）３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−２−イミダゾリル〕スルホニルプロポキシ｝−２
（１Ｈ）−キノリノン。

【０１０２】本発明の化合物は、以下に示す種々の方法
に従い製造される。

【０１０３】

【化１２】

【０１０４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ並びにカルボスチリ
ル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｘは
ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリ
ールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキ
シ基を示す。〕 Ｘで示される低級アルカンスルホニルオキシ基として
は、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イソプロパン
スルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ
−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキ
シ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、アリー
ルスルホニルオキシ基としては、具体的にはフェニルス
ルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキ
シ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロ
フェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスル
ホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ、
α−ナフチルスルホニルオキシ基等を例示でき、またア
ラルキルスルホニルオキシ基としては、具体的にはベン
ジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニル
オキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メ
チルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルス
ルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキ
シ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロ
ロベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスル
ホニルオキシ基等を例示でき、ハロゲン原子としては、
具体的には弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子を
例示できる。

【０１０５】一般式（２）の化合物と一般式（３）の化
合物との反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、塩基性化
合物の存在下に行うことができる。塩基性化合物として
は、従来公知のものを広く使用でき、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀等
の無機塩基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウ
ム ｔ−ブトキシド等のアルコラート、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（Ｄ
ＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。
また溶媒としては、反応に悪影響を与えない不活性のも
のをいずれも使用でき、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エ
チレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、
ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル類のエステ
ル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン
性極性溶媒等が挙げられる。また該反応は、沃化ナトリ
ウム、沃化カリウム等の金属沃化物の存在下に行っても
よい。上記反応における化合物（２）と化合物（３）と
の使用割合としては、特に制限がなく広い範囲から適宜
選択し得るが、通常前者に対して後者を等モル〜５倍モ
ル程度、好ましくは等モル〜３倍モル程度使用するのが
よい。上記反応の反応温度も特に限定されないが、通常
室温〜２００℃程度、好ましくは５０〜１５０℃程度で
行われ、一般に５分〜３０時間程度にて該反応は完結す
る。

【０１０６】

【化１３】

【０１０７】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、 Ａ並びにカルボスチ
リル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 化合物（１ａ）を化合物（１ｂ）に導く酸化反応は、酸
化剤の存在下適当な溶媒中にて行われる。ここで使用さ
れる酸化剤としては、スルフィド基をスルホキシド基に
酸化し得るものである限り従来公知のものをいずれも使
用でき、例えば過蟻酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、
過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｏ−カルボニル過
安息香酸等の過酸類、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペ
ルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等のアルキルヒ
ドロペルオキシド類とチタニウムテトライソプロポキシ
ド等のチタニウムテトラアルコキシド類との組み合せ、
重クロム酸、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウ
ム等の重クロム酸塩、過マンガン酸、過マンガン酸ナト
リウム、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩等を
例示できる。また溶媒としては、水、蟻酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸等の有機酸、メタノール、エタノール等の
アルコール類、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロ
ロメタン等のハロゲン化炭化水素類やこれらの混合溶媒
等を挙げることができる。上記反応は、通常−２０〜４
０℃、好ましくは−２０℃〜室温付近にて好適に進行
し、一般に５分〜７０時間程度で完了する。酸化剤の使
用量は、化合物（１ａ）に対して通常少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜１．５倍モル量程度とするのが
よい。酸化剤としてアルキルヒドロペルオキシド類及び
チタニウムテトラアルコキシド類を用いる場合には、好
ましくは等モル〜５倍モル量程度使用するのがよい。

【０１０８】上記反応においては、反応系内にＤ−
（−）酒石酸ジエチル、Ｌ−（＋）酒石酸ジエチル等の
光学活性な酒石酸ジアルキル類、バイナフトール等のナ
フトール類等の不斉誘導剤を添加することにより光学活
性な化合物（１ｂ）を高収率、高純度で得ることができ
る。光学活性な化合物（１ｂ）は、常法に従い何回も再
結晶を繰り返すことにより更に高純度の化合物（１ｂ）
に導かれ得る。上記不斉誘導剤の使用量は、化合物（１
ａ）に対して等モル〜５倍モル程度とするのがよい。光
学活性な化合物（１ｂ）を製造する際に使用される酸化
剤としては、特にアルキルヒドロペルオキシド類とチタ
ニウムテトラアルコキシド類との組合わせを用いるのが
好ましい。また、該酸化剤を用いる時、モレキュラーシ
ーブ又は化合物（１ａ）に対して０．１〜１当量の水を
添加すると、反応は有利に進行する。

【０１０９】化合物（１ａ）を化合物（１ｃ）に導く酸
化反応は、酸化剤の使用量を化合物（１ａ）に対して通
常少なくとも２倍モル、好ましくは２倍モル〜４倍モル
程度とする以外は、前記化合物（１ａ）を化合物（１
ｂ）に導く酸化反応と同様の条件下に行われる。

【０１１０】化合物（１ｂ）を化合物（１ｃ）に導く酸
化反応は、前記化合物（１ａ）を化合物（１ｂ）に導く
酸化反応と同様の条件下に行われる。

【０１１１】

【化１４】

【０１１２】〔式中、Ｒ²、Ａ、ｌ、Ａ₁並びにカルボス
チリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。
Ｒ^3aは低級アルキル基を示す。Ｒ^4a、Ｒ^5a及びＲ^6aは、
同一又は異なって、低級アルカノイル基を示す。Ｘ₁は
ハロゲン原子を示す。〕 化合物（１ｄ）と化合物（４）との反応は、適当な溶媒
中、モレキュラーシーヴ等の脱水剤及びトリフルオロメ
タンスルホン酸等のプロトン酸、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホナート等のルイス酸の存在下に行
われる。

【０１１３】ここで使用される溶媒としては、例えばク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極
性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。該反応
は、−３０〜５０℃、好ましくは、−３０℃〜室温付近
にて行われ、一般に１〜３０時間程度で終了する。化合
物（４）の使用量は、化合物（１ｄ）に対して少なくと
も等モル、好ましくは等モル〜１．５倍モル量とするの
がよい。

【０１１４】化合物（１ｅ）を化合物（１ｆ）に導く反
応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、塩基性化合物の存在
下に実施することができる。用いられる溶媒としては、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等
のエーテル類等を挙げることができる。塩基性化合物と
しては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属
炭酸塩や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム等の金属水酸化物を挙げることができる。該反
応は通常０〜６０℃程度、好ましくは０℃〜室温程度に
て好適に進行し、一般に１０分〜８０時間程度で終了す
る。

【０１１５】

【化１５】

【０１１６】〔式中、Ｒ¹、Ａ及びｌは前記に同じ。Ｒ⁷
は低級アルキル基を示す。〕 化合物（５）と化合物（６）との反応は、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に行われる。塩基性化合物と
しては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、
水素化ナトリウム、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、ピペリジン、ピリジン、キノリン、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔ−ブトキ
シド等の金属アルコラート類、リチウムジイソプロピル
アミド、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラ
ザンリチウム等のリチウム又はリチウムアミド類等の有
機塩基等を例示できる。また、溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢
酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレング
リコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエー
テル類、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性溶剤又は
これらの混合溶媒等を挙げることができる。化合物
（６）の使用量は、化合物（５）に対して、通常少なく
とも等モル、好ましくは通常２〜７倍モルとするのがよ
い。反応は通常−８０〜２００℃、好ましくは−８０〜
１５０℃付近にて行われ、１〜１０時間程度で反応は終
了する。

【０１１７】化合物（１ｇ）は、適当な溶媒中、還元剤
の存在下、化合物（７）を処理することにより導かれ
る。ここで使用される溶媒としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸
エチル、酢酸メチル等のエステル類等やこれらの混合溶
媒等が挙げられる。還元剤としては、例えば硫酸第１鉄
−水酸化アンモニウム、亜鉛−塩化アンモニウム、亜鉛
−酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩等が挙げられ
る。斯かる還元剤の使用量は、一般的には大過剰量使用
するのがよい。該反応は、通常０〜１５０℃、好ましく
は０〜１００℃付近にて行われ、一般に５分〜１０時間
程度で終了する。

【０１１８】

【化１６】

【０１１９】〔式中、Ｒ²、Ａ、ｌ並びにカルボスチリ
ル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 化合物（１ｈ）を化合物（１ｉ）に導く反応は、適当な
溶媒中酸の存在下に行われる。ここで使用される溶媒と
しては、前記反応式−２における化合物（１ａ）を化合
物（１ｂ）に導く反応で用いた溶媒をいずれも使用でき
る。使用される酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水
素酸等の鉱酸を例示できる。該反応は通常０〜１５０
℃、好ましくは０〜１００℃付近にて行われ、一般に１
〜１５時間程度にて終了する。

【０１２０】

【化１７】

【０１２１】〔式中、Ａ、Ａ₁並びにカルボスチリル骨
格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（１ｊ）の化合物を一般式（１ｋ）の化合物及び
一般式（１ｌ）の化合物に導く反応は、適当な溶媒中又
は無溶媒下、リパーゼの存在下一般式（１ｊ）の化合物
に酢酸ビニル（８）を反応させることにより行われる。

【０１２２】この反応で使用される溶媒としては、例え
ばシクロヘキサン，ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセ
トニトリル等やこれらの混合溶媒が挙げられる。

【０１２３】この反応で使用されるリパーゼとしては、
動物、酵母、カビ、細菌等様々な生物から得られたリパ
ーゼがいずれも使用可能であり、更に種々の市販のリパ
ーゼを広く使用することができる。市販のリパーゼとし
ては、例えばリパーゼＱＬ〔名糖産業社製、アルカリゲ
ネス属（Alcaligenes sp）のリパーゼ〕、リパーゼＡＬ
〔名糖産業社製、アクロモバクター属（Achromobacter
sp）のリパーゼ〕、リパーゼＰＬ〔名糖産業社製、アル
カリゲネス属のリパーゼ〕、リパーゼＱＬＧ〔名糖産業
社製、アルカリゲネス属のリパーゼ〕、リパーゼＯＦ
〔名糖産業製、キャンディダ属（Candida cylindrase
a）のリパーゼ〕、リポザイムＩＭ（Lipozyme IM）〔ノ
ボ ノルディスク（Novo Nordisk）社製、ムコール属
（Mucor miehei）のリパーゼ〕、ノボザイム（Novozy
m）４３５，ＳＰ５２３，ＳＰ５２４，ＳＰ５２５，Ｓ
Ｐ５２６〔ノボ ノルディスク社製、アスペルギルス属
（Aspergillus oryzae）のリパーゼ〕、スブティリシン
（Subtilisin）Ａ〔ノボ ノルディスク社製、バシルス
属（Bacillus licheniformis）のリパーゼ〕、トヨチー
ム（Toyozyme）ＬＩＰ〔東洋紡社製〕、ＰＰＬ〔シグマ
（Sigma）社製、ブタ膵臓（Porcine Pancreas）のリパ
ーゼ〕、ＣＣＬ〔シグマ社製、キャンディダ属のリパー
ゼ〕、ナカライリパーゼ（Nacalai lipase）〔ナカライ
社製、シュードモナス属（Pseudomonas fluorescens）
のリパーゼ〕等が挙げられる。これら市販リパーゼの中
でも、ノボザイム４３５が特に好ましい。リパーゼの使
用量としては、特に限定されず広い範囲内から適宜選択
することができるが、通常一般式（１ｊ）の化合物に対
して等重量〜１．５倍重量、好ましくは等重量となるよ
うに使用するのがよい。

【０１２４】上記反応において、酢酸ビニル（８）の使
用量も特に限定されるものではないが、一般式（１ｊ）
の化合物に対して通常大過剰量使用するのがよい。該反
応は、通常０℃〜６０℃付近、好ましくは０℃〜５０℃
付近にて好適に進行し、一般に１〜１００時間程度で該
反応は完結する。

【０１２５】上記反応で一般式（１ｋ）の化合物も同時
に生成するが、この一般式（１ｋ）の化合物と一般式
（１ｌ）の化合物とは、通常の分離手段、例えばカラム
クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラ
フィー等によりそれぞれ容易に単離され得る。

【０１２６】一般式（１ｋ）の化合物を一般式（１ｍ）
に導く反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、酸又は塩基
性化合物の存在下に行われる。用いられる溶媒として
は、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等
のエーテル類、ギ酸、酢酸等の脂肪酸類又はこれらの混
合溶媒等を挙げることができる。酸としては、例えば塩
酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、芳香族ス
ルホン酸等の有機酸等を挙げることができ、また塩基性
化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の金属炭酸塩や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム等の金属水酸化物等を挙げることがで
きる。該反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０
〜１５０℃程度で好適に進行し、一般に０．０５〜２５
時間程度で終了する。

【０１２７】上記反応を適用することにより光学活性な
本発明化合物（１ｌ）及び（１ｍ）を好収率、好純度で
得ることができる。

【０１２８】

【化１８】

【０１２９】〔式中、Ｒ²、Ａ、Ａ₁、ｌ、Ｘ₁並びにカ
ルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に
同じ。Ｒ⁸は低級アルキルスルホニル基を示す。Ｒ⁹は低
級アルキル基を示す。〕 上記反応で光学活性な化合物（１ｄ）を用いることによ
り、光学活性な化合物（１ｎ）及び（１ｏ）を高純度、
高収率で得ることができる。また光学活性な化合物（１
ｎ）は、血小板粘着抑制剤として有用な公知の光学活性
な化合物

【０１３０】

【化１９】

【０１３１】〔式中、Ｒ⁹及びＡは前記に同じ。〕に導
くための合成中間体としても有用である。

【０１３２】化合物（１ｄ）と化合物（９）との反応
は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
又は不存在下にて行われる。

【０１３３】用いられる不活性溶媒としては例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、
ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸、酢
酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ピリジン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げるこ
とができる。また塩基性化合物としては、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、
ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、ピリ
ジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシク
ロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、
１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることができる。化合物
（１ｄ）と化合物（９）との使用割合としては、特に限
定がなく広い範囲で適宜選択すればよいが、前者に対し
て後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜
１０倍モル量程度用いるのがよい。該反応は通常０〜２
００℃程度、好ましくは０〜１７０℃程度にて行われ、
一般に３０分〜３０時問程度で反応は終了する。該反応
系内には沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金
属ハロゲン化合物等を添加してもよい。

【０１３４】化合物（１ｎ）を化合物（１ｏ）に導く反
応は、適当な溶媒中、水素化還元剤の存在下に行われ
る。

【０１３５】ここで使用される溶媒としては、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等の
エーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等のアルコール類やこれらの混合溶媒が挙げられる。

【０１３６】使用される水素化還元剤としては、例え
ば、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリｓ−
ブチルホウ素リチウム、水素化ｔ−ブチルホウ素リチウ
ム等の水素化トリアルキルホウ素リチウム等が挙げられ
る。水素化還元剤の使用量としては、化合物（１ｎ）に
対して少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜３倍モ
ル量とするのがよい。該反応は、通常−２０℃〜１５０
℃、好ましくは０〜１００℃付近にて行われ、一般に
０．５〜１０時間程度にて終了する。

【０１３７】

【化２０】

【０１３８】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、ｌ及びカルボスチリ
ル骨格の３位及び４位の炭素間結合は、前記に同じ。Ｒ
¹⁰は水素原子又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属類を示す。〕 化合物（１０）と化合物（１１）との反応は、化合物
（１０）の使用量を化合物（１１）に対して通常等モル
〜５倍モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度とす
る以外は、前記反応式−１における化合物（２）と化合
物（３）との反応と同様の条件下に行われる。

【０１３９】上記各反応式において出発原料として用い
られる化合物（３）、化合物（５）、化合物（１０）及
び化合物（１１）は、例えば以下に示す方法により製造
される。

【０１４０】

【化２１】

【０１４１】〔式中Ｒ¹は前記に同じ。Ｒ¹¹及びＲ
¹²は、同一又は異なって低級アルキル基を示す。〕 化合物（１２）を化合物（１３）に導く反応は、(1)適
当な溶媒中チオホスゲンと反応させるか、(2)適当な溶
媒中、塩基性化合物の存在下、二硫化炭素と反応させた
後、引続き適当な溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、カルボニルイミダゾール等の脱水剤の存在下に反
応させることにより行うことができる。

【０１４２】(1)の方法で使用される溶媒としては、反
応に影響を与えないものであればいずれも使用可能であ
り、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒
等を例示できる。該反応は、通常室温〜１５０℃、好ま
しくは室温〜１００℃付近にて行われ、１〜１０時間程
度で終了する。チオホスゲンの使用量は、化合物（１
２）に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜３
倍モル量とするのがよい。

【０１４３】(2)の方法で使用される溶媒としては、前
記(1)で使用した溶媒をいずれも使用可能であるが、そ
れに加えて、ピリジン等の溶媒も使用可能である。また
塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、金属ナ
トリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド等の無機塩
基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピペリジン、ピリジ
ン、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
等の有機塩基等を例示できる。該反応は通常−３０〜１
００℃、好ましくは−３０〜７０℃にて行われ、一般に
１〜１５時間程度で終了する。二硫化炭素の使用量とし
ては、化合物（１２）に対して通常等モル〜２０倍モ
ル、好ましくは等モル〜１０倍モル量とするのがよい。

【０１４４】引続き行われる脱水剤との反応で使用され
る溶媒としては、前記二硫化炭素と化合物（１２）との
反応で使用した溶媒をいずれも使用することができる。
該反応は、通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃に
て行われ、一般に１〜２０時間程度で終了する。脱水剤
の使用量は、化合物（１２）に対して少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。

【０１４５】化合物（１３）と化合物（１４）との反応
は、適当な溶媒中又は無溶媒下に行われる。ここで使用
される溶媒としては、前記化合物（１２）を化合物（１
３）に導く反応で(1)の方法で例示された溶媒をいずれ
も使用可能である。該反応は、通常０〜２００℃、好ま
しくは０〜１５０℃付近にて行われ、一般に５分〜５時
間程度にて終了する。化合物（１４）の使用量は、化合
物（１３）に対して少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜２倍モル量とするのがよい。

【０１４６】続く脱アルコール反応は、適当な溶媒中又
は無溶媒下、塩酸、硫酸等の鉱酸の存在下に、室温〜１
５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近で、１０分〜１
０時間程度にて終了する。使用される溶媒としては、
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。

【０１４７】

【化２２】

【０１４８】〔式中Ｒ¹、Ａ、Ｘ及びＸ₁は前記に同じ。
Ｒ¹³は低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基を
示す。〕

【０１４９】

【化２３】

【０１５０】〔式中Ｒ¹、Ａ及びＸは前記に同じ。〕 上記反応式−１０において、低級アルコキシ低級アルコ
キシ低級アルキル基としては、例えば（２−メトキシエ
トキシ）メチル、３−メトキシメトキシプロピル、（１
−エトキシエトキシ）メチル、３−（３−エトキシプロ
ポキシ）プロピル、４−（４−エトキシブトキシ）ブチ
ル、５−（５−イソプロポキシペンチルオキシ）ペンチ
ル、６−（６−プロポキシヘキシルオキシ）ヘキシル、
１，１−ジメチル−２−（２−ブトキシエトキシ）エチ
ル、２−メチル−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロポ
キシ）プロピル、２−（２−ペンチルオキシエトキシ）
エチル、ヘキシルオキシメトキシメチル基等のアルコキ
シ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基
であり、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基であるアルコキシアルコキシアルキル基を
挙げることができる。

【０１５１】化合物（３）と化合物（１６）との反応及
び化合物（３）と化合物（１６ａ）との反応は、前記反
応式−１における化合物（２）と化合物（３）との反応
と同様の条件下に行われる。

【０１５２】化合物（１７）を化合物（２０）に導く反
応及び化合物（１９）を化合物（２２）に導く反応は、
前記反応式−２における化合物（１ａ）を化合物（１
ｂ）に導く反応と同様の条件下に行われる。

【０１５３】化合物（２０）を化合物（２１）に導く反
応及び化合物（２２）を化合物（２３）に導く反応は、
前記反応式−２における化合物（１ｂ）を化合物（１
ｃ）に導く反応と同様の条件下に行われる。

【０１５４】化合物（１９）を化合物（２３）に導く反
応及び化合物（１７）を化合物（２１）に導く反応は、
前記反応式−２における化合物（１ａ）を化合物（１
ｃ）に導く反応と同様の条件下に行われる。

【０１５５】化合物（１７）を化合物（１１ａ）に導く
反応、化合物（２１）を化合物（１１ｃ）に導く反応及
び化合物（２０）を化合物（１１ｂ）に導く反応は次の
通りである。例えば化合物（１１ａ）、（１１ｂ）及び
化合物（１１ｃ）においてＸがハロゲン原子を示す場合
は、ハロゲン化剤の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒下
にて行われる。ハロゲン化剤としては、塩酸、臭化水素
酸等のハロゲン化水素酸、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，
２−トリクロロビニルアミド、五塩化リン、五臭化リ
ン、オキシ塩化リン、チオニルクロリド等を例示でき
る。斯かるハロゲン化剤の使用量としては、化合物（１
７）、（２０）又は（２１）に対して少なくとも等モ
ル、通常大過剰量とするのがよい。溶媒としては、例え
ばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
等のエーテル類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。上記反
応は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは−２０〜８０
℃にて好適に進行し、一般に１０分〜６時間程度で完了
する。

【０１５６】化合物（１１ａ）、（１１ｂ）又は化合物
（１１ｃ）においてＸが低級アルカンスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホ
ニルオキシ基を示す場合には、化合物（１７）、（２
０）又は化合物（２１）と一般式 Ｒ¹⁴Ｘ₂ （２４）
（式中、Ｒ¹⁴は低級アルカンスルホニル基、アリールス
ルホニル基又はアラルキルスルホニル基を示す。Ｘ₂は
ハロゲン原子又はアリールスルホニルオキシ基を示
す。）で表される化合物とを適当な溶媒中、塩基性化合
物の存在下に反応させることにより行われる。ここで使
用される溶媒及び塩基性化合物としては前記反応式−１
における化合物（２）及び化合物（３）との反応で例示
した溶媒及び塩基性化合物をいずれも使用することがで
きる。この反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜
１００℃付近にて行われ、一般に５分〜１０時間程度に
て終了する。上記化合物（２４）の使用量は、化合物
（１７）、（２０）又は（２１）に対して少なくとも等
モル、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。

【０１５７】化合物（１７）と化合物（１８）との反
応、化合物（２０）と化合物（１８）との反応及び化合
物（２１）と化合物（１８）との反応は、一般に適当な
不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は不存在下にて
行われる。

【０１５８】用いられる不活性溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類、酢
酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を
挙げることができる。また塩基性化合物としては、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、
カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラー
ト、ピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，５−ジア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（Ｄ
ＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることができ
る。化合物（１７）、（２０）又は（２１）と化合物
（１８）との使用割合としては、特に限定がなく広い範
囲で適宜選択すればよいが、前者に対して後者を少なく
とも等モル量程度、好ましくは等モル〜１０倍モル量程
度とするのがよい。該反応は通常０〜２００℃程度、好
ましくは０〜１７０℃程度にて行われ、一般に３０分〜
３０時間程度で反応は終了する。該反応系内には沃化ナ
トリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化合
物等を添加してもよい。

【０１５９】ここで、化合物（２０）が光学活性化合物
であるとき、上記と同様に反応させて、光学活性な化合
物（２２）及び化合物（１１ｂ）に導くことができる。

【０１６０】

【化２４】

【０１６１】〔式中Ａは前記に同じ。Ｒ^1aは低級アルキ
ル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級ア
ルキルスルホニルオキシ低級アルキル基又は低級アルケ
ニルオキシ低級アルキル基を示す。〕 化合物（２０ａ）を化合物（２５）及び化合物（２０
ｂ）に導く反応は、前記反応式−６における化合物（１
ｊ）を化合物（１ｋ）及び（１ｌ）に導く反応と同様の
条件下に行われる。該反応で使用されるリパーゼの中で
もリパーゼＡＬ及びリパーゼＰＬが特に好ましい。

【０１６２】化合物（２５）を化合物（２０ｃ）に導く
反応は、前記反応式−６における化合物（１ｋ）を化合
物（１ｍ）に導く反応と同様の条件下に行われる。

【０１６３】

【化２５】

【０１６４】〔式中Ａ、Ａ₁及びＲ¹³は前記に同じ。〕 化合物（２２ａ）を化合物（２６）及び化合物（２２
ｂ）に導く反応は、前記反応式−６における化合物（１
ｊ）を化合物（１ｋ）及び（１ｌ）に導く反応と同様の
条件下に行われる。該反応で使用されるリパーゼの中で
もノボザイム４３５が特に好ましい。

【０１６５】化合物（２６）を化合物（２２ｃ）に導く
反応は、前記反応式−６における化合物（１ｋ）を化合
物（１ｍ）に導く反応と同様の条件下に行われる。

【０１６６】化合物（２２ｂ）又は化合物（２２ｃ）を
化合物（２２ｄ）又は化合物（２２ｅ）に導く反応は、
適当な溶媒中、ルイス酸の存在下に行われる。ここで使
用される溶媒としては、前記反応式−６における化合物
（１ｋ）を化合物（１ｍ）に導く反応で用いられる溶媒
をいずれも使用することができ、それに加えてジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類を例示できる。ルイス酸としては、臭化亜鉛、四
塩化チタン等を例示できる。該反応は、通常室温〜２０
０℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度で好適に進行
し、一般に０．０５〜２５時間程度で終了する。

【０１６７】化合物（２０ｂ）、化合物（２０ｃ）、化
合物（２２ｄ）及び化合物（２２ｅ）は、前記反応式−
１１における化合物（２０）を化合物（１１ｂ）に導く
条件と同様にして、それぞれ

【０１６８】

【化２６】

【０１６９】〔式中Ｒ^1a、Ａ、Ａ₁及びＸは前記に同
じ。〕に導くことができる。

【０１７０】これら中間体の（１１ｄ）、（１１ｅ）、
（１１ｆ）及び（１１ｇ）は、前記反応式−８の方法を
適用して、好収率、好純度で光学活性な本発明の化合物
（１）に誘導することができる。

【０１７１】

【化２７】

【０１７２】〔式中、Ｘ₁、Ａ及びＲ¹は前記に同じ。Ｘ
₃はハロゲン原子を示す。〕 化合物（２７）と化合物（２８）との反応は、前記反応
式−１０における化合物（１７）と化合物（１８）との
反応と同様の条件下に行われる。

【０１７３】化合物（２９）と化合物（３）との反応
は、前記反応式−１における化合物（２）と化合物
（３）との反応と同様の条件下に行われる。

【０１７４】反応式−９の化合物（３）、反応式−４の
化合物（５）及び（７）、反応式−８の化合物（１
１）、反応式−１０の化合物（１７）、（１９）、（２
０）、（２１）、（２２）及び（２３）、反応式−１２
の化合物（２５）、（２０ｂ）及び（２０ｃ）におい
て、Ｒ¹又はＲ^1aが１−プロペニルオキシメチル基のと
き、前記反応式−５における化合物（１ｈ）を化合物
（１ｉ）に導く反応と同様の条件下で処理して、対応す
るＲ¹又はＲ^1aがヒドロキシメチル基である化合物に導
くことができる。

【０１７５】化合物（１）、反応式−４の化合物（５）
及び（７）、反応式−８の化合物（１１）、反応式−９
の化合物（３）、反応式−１０の化合物（１７）、（１
９）、（２０）、（２１）、（２２）及び（２３）、反
応式−１２の化合物（２５）、（２０ｂ）及び（２０
ｃ）において、Ｒ¹又はＲ^1aがアリルオキシメチル基の
とき、適当な溶媒中、塩基性化合物で処理することによ
り、対応するＲ¹又はＲ^1aが１−プロペニルオキシメチ
ル基である化合物に導くことができる。ここで使用され
る溶媒としては、前記反応式−１０における化合物（１
７）と化合物（１８）との反応で使用される溶媒をいず
れも使用することができる。使用される塩基性化合物と
しては、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコラート
類を例示できる。該反応は、通常０〜１５０℃、好まし
くは０〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜１５時間
程度にて終了する。

【０１７６】反応式−９の化合物（３）、反応式−４の
化合物（５）及び（７）、反応式−８の化合物（１
１）、反応式−１０の化合物（１７）、（１９）、（２
０）、（２１）、（２２）及び（２３）、反応式−１２
の化合物（２５）、（２０ｂ）及び（２０ｃ）におい
て、Ｒ¹又はＲ^1aが低級アルキルスルホニルオキシ低級
アルキル基又は水酸基を有する低級アルキル基のとき、
前記反応式−７における化合物（１ｎ）を化合物（１
ｏ）に導く反応と同様の条件下で処理して、対応するＲ
¹又はＲ^1aが低級アルキル基である化合物に導くことが
できる。ここで化合物（３）、（５）、（７）、（１
１）、（１７）、（１９）、（２０）、（２１）、（２
２）、（２３）、（２５）、（２０ｂ）及び（２０ｃ）
が光学活性化合物であるとき、上記と同様に処理して光
学活性なＲ¹が低級アルキル基である化合物に導くこと
ができる。

【０１７７】反応式−９の化合物（３）、反応式−４の
化合物（５）及び（７）、反応式−８の化合物（１
１）、反応式−１０の化合物（１７）、（１９）、（２
０）、（２１）、（２２）及び（２３）において、Ｒ¹
が水酸基を有する低級アルキル基のとき、前記反応式−
７における化合物（１ｄ）と化合物（９）との反応と同
様の条件下で処理して、対応するＲ¹が低級アルキルス
ルホニルオキシ低級アルキル基である化合物に導くこと
ができる。ここで化合物（３）、（５）、（７）、（１
１）、（１７）、（１９）、（２０）、（２１）、（２
２）及び（２３）が光学活性化合物であるとき、上記と
同様に処理して光学活性なＲ¹が低級アルキルスルホニ
ルオキシ低級アルキル基である化合物に導くことができ
る。

【０１７８】斯くして得られる各々の行程での目的化合
物は、通常の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテ
ィブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

【０１７９】本発明の化合物は、当然に光学異性体、立
体異性体を含有するものである。

【０１８０】本発明の化合物は通常、一般的な医薬製剤
の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等
の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使
用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロ
パノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あ
るいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙
げることができる。注射剤として調製される場合には、
液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に
成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣
用されているものを全て使用でき、例えば水、乳酸水溶
液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめて
もよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形する
に際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフ
ィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

【０１８１】本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般
式（１）の化合物又はその塩の量は、特に限定されず広
範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量
％とするのがよい。

【０１８２】本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であ
るいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静
脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直
腸内投与される。

【０１８３】本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の
年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分である一般式（１）の化合物又
はその塩の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．０６〜１
００ｍｇとするのがよく、該製剤は１日に２〜４回に分
けて投与することができる。

【０１８４】

【実施例】以下に製剤例、参考例、実施例及び薬理試験
を揚げる。

【０１８５】 製剤例１ 錠剤の調製 配 合 量（ｇ） ６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２− イミダゾリル〕スルホニルプロポキシ｝カルボスチリル ５ 乳糖（日本薬局方品） ５０ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５ 結晶セルローズ（日本薬局方品） ２５ メチルセルローズ（日本薬局方品） １．５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記本発明の化合物、乳糖、コーンスターチ及び結晶セ
ルローズを充分混合し、メチルセルローズの５％水溶液
で顆粒化し、２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥
し、これを常法により打錠して錠剤１０００錠を調製す
る。

【０１８６】 製剤例２ カプセル剤の調製 配 合 量（ｇ） ６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２− イミダゾリル）スルフィニルプロポキシ〕−３，４−ジヒドロ カルボスチリル １０ 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるように
充分撹拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼラ
チンカプセルに充填し、カプセル１０００個を調製す
る。

【０１８７】 製剤例３ 注射剤の調製 配 合 量（ｇ） ３−ヒドロキシ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフェニル） −２−イミダゾリル〕スルホニルプロポキシ｝−３，４−ジヒドロ カルボスチリル １ ポリエチレングリコール（分子量：４０００）（日本薬局方品） ０．３ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（日本薬局方品） ０．４ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ メチル−パラベン（日本薬局方品） ０．１８ プロピル−パラベン（日本薬局方品） ０．０２ 注射用蒸留水 １００（ｍｌ） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解し、その溶液を４０℃まで冷却し、本発明の化合
物、ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解し、その溶
液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当な
フィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅
菌して注射剤を調製する。

【０１８８】参考例１ ２−（アリルオキシメチル）アニリン３６．０ｇ、ピリ
ジン４８ｍｌ及びトリエチルアミン６３ｍｌの混合溶液
に−２０℃で二硫化炭素９１ｍｌを加えて、同温で３時
間撹拌した後にジシクロヘキシルカルボジイミド４６．
０ｇのピリジン（２５ｍｌ）溶液を加え、同温から室温
まで昇温させながら１８時間撹拌した。ｎ−ヘキサンを
加え、析出した固体を濾去した。濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝９８／２→９５／５）で精製し
て、黄色油状の２−（アリルオキシメチル）フェニルイ
ソシアナート４４．８ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）：４．１０−４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．５８
（ｓ，２Ｈ）、５．２２−５．２８（ｍ，１Ｈ）、５．
３１−５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．９１−６．０７
（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．
４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）。

【０１８９】参考例２ ２−（アリルオキシメチル）フェニルイソシアナート４
４．８ｇのクロロホルム（３５０ｍｌ）溶液に、０℃で
アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール３５．０ｍ
ｌを加え、１時間還流させた。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロ
メタン／酢酸エチル＝９０／１０→８５／１５）で精製
して黄色油状のＮ−〔２−（アリルオキシメチル）フェ
ニル〕−Ｎ’−（２，２−ジエトキシエチル）チオウレ
ア７２．７ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．５
３（ｑｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）、
３．７０（ｑｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２
Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０６−
４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．６
４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２−５．２８
（ｍ，１Ｈ）、５．２９−５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．
９１−６．０７（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、
７．２２−７．４３（ｍ，４Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ，
１Ｈ）。

【０１９０】参考例３ Ｎ−〔２−（アリルオキシメチル）フェニル〕−Ｎ’−
（２，２−ジエトキシエチル）チオウレア７２．７ｇに
８０℃で３Ｎ−塩酸７２ｍｌを加え、同温で２時間撹拌
した。水を加えた後に析出した固体を濾取し、水とｎ−
ヘキサンで洗浄して、白色粉末状の１−〔２−（アリル
オキシメチル）フェニル〕−２−メルカプトイミダゾー
ル３１．１ｇを得た。

【０１９１】¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）
δ（ｐｐｍ）：３．９６−３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．
４３（ｓ，２Ｈ）、５．１４−５．２０（ｍ，１Ｈ）、
５．２２−５．３１（ｍ，１Ｈ）、５．８０−５．９６
（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．
３５（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．５４（ｍ，２Ｈ）、
７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ）、１１．７３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）。

【０１９２】参考例４ １−〔２−（アリルオキシメチル）フェニル〕−２−メ
ルカプトイミダゾール３１．１ｇのジメチルスルホキシ
ド（３５０ｍｌ）溶液に室温でカリウムｔ−ブトキシド
７１．０ｇを加え、６０℃で７．５時間撹拌した。希塩
酸を加えた後に析出した固体を濾取し、水とジエチルエ
ーテルで洗浄して、黄色粉末状の１−｛２−〔１−（ト
ランス−１−プロペニル）オキシメチル〕フェニル｝−
２−メルカプトイミダゾール１９．６ｇを得た。

【０１９３】¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）
δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．５９（ｍ，３Ｈ）、４．
３５−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ，２
Ｈ）、５．９４−５．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７９
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ，１
Ｈ）、７．４３−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６０−
７．６４（ｍ，１Ｈ）、１２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【０１９４】参考例５ ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド１０．０
ｇ及び１−ブロモ−３−クロロプロパン３０ｍｌのアセ
トニトリル（２００ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム１
０．０ｇを加え、１時間還流させた。不溶物を濾去し、
濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７→
９０／１０）で精製して、黄色油状の５−（３−クロロ
プロポキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド１４．０ｇ
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）：２．３１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２
８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ
＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）。

【０１９５】参考例６ ５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロベンズアル
デヒド７．５ｇ及び１−（２−メチルフェニル）−２−
メルカプトイミダゾール５．９ｇのアセトニトリル（１
５０ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム６．４ｇを加え、
７時間還流させた。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジ
クロロメタン／酢酸エチル＝９３／７→９０／１０）で
精製して、黄色油状の２−ニトロ−５−｛３−〔１−
（２−メチルフェニル）−２−イミダゾリル〕チオプロ
ポキシ｝ベンズアルデヒド８．２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）：２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．２９
（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２
Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０
１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ
＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−
７．２１〔ｍ，２Ｈ，７．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
を含む〕、７．２６−７．４０（ｍ，４Ｈ）、８．１４
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１
Ｈ）。

【０１９６】参考例７ １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン１
１．６ｍｌと１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム３８ｍｌか
ら調製した１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシ
ラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）のテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）溶液に−７８℃で酢酸エチル５．１ｍｌ
を加えた。同温で１時間撹拌した後に２−ニトロ−５−
｛３−〔１−（２−メチルフェニル）−２−イミダゾリ
ル〕チオプロポキシ｝ベンズアルデヒド８．２ｇのテト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を加えて、−７８℃で
３０分、−７８℃から−４０℃まで昇温させながら１時
間撹拌した。塩化アンモニウム水及び酢酸エチルを加え
て分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝８８／１２→
７５／２５）で精製して、褐色油状の３−ヒドロキシ−
３−〔２−ニトロ−５−｛３−〔１−（２−メチルフェ
ニル）−２−イミダゾリル〕チオプロポキシ｝フェニ
ル〕プロピオン酸エチル７．４ｇを得た。

【０１９７】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）
δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．２６
（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝
１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，
１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．
２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．７６−５．８
４（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００−７．０１（ｍ，１
Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２６−
７．４０（ｍ，４Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）。

【０１９８】参考例８ 適当な出発原料を用い、参考例６と同様にして以下の化
合物を得た。

【０１９９】２−ニトロ−５−｛３−〔１−｛２−〔１
−（トランス−１−プロペニル）オキシメチル〕フェニ
ル｝−２−イミダゾリル〕チオプロポキシ｝ベンズアル
デヒド 黄色油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）：１．５７−１．６３（ｍ，３Ｈ）、２．１８−
２．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、
４．３７−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ，
２Ｈ）、５．８３−５．８９（ｍ，１Ｈ）、７．０６
（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ，２
Ｈ）、７．３９−７．６４（ｍ，３Ｈ）、８．１４
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４８（ｄ，Ｊ＝
３．３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０２００】参考例９ 適当な出発原料を用い、参考例７と同様にして以下の化
合物を得た。

【０２０１】３−ヒドロキシ−３−〔２−ニトロ−５−
｛３−〔１−｛２−〔１−（トランス−１−プロペニ
ル）オキシメチル〕フェニル｝−２−イミダゾリル〕チ
オプロポキシ｝フェニル〕プロピオン酸エチル 褐色油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５
９（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、
２．１３−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ
＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７
（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、
３．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４
（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ）、４．３５−４．５１（ｍ，３Ｈ）、５．６７−
５．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．
４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１
Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３７−
７．６６（ｍ，４Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）。

【０２０２】参考例１０ ３−ヒドロキシ−３−〔２−ニトロ−５−｛３−〔１−
｛２−〔１−（トランス−１−プロペニル）オキシメチ
ル〕フェニル｝−２−イミダゾリル〕チオプロポキシ｝
フェニル〕プロピオン酸エチル６．４ｇのメタノール
（７０ｍｌ）溶液に室温で１Ｎ−塩酸２４ｍｌを加え、
５０℃で２．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水と
酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノー
ル＝１５／１）で精製して、褐色油状の３−ヒドロキシ
−３−〔２−ニトロ−５−｛３−〔１−（２−ヒドロキ
シメチルフェニル）−２−イミダゾリル〕チオプロポキ
シ｝フェニル〕プロピオン酸エチル３．９ｇを得た。

【０２０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）
δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．３７−
２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０−４．２６
〔ｍ，５Ｈ，４．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）及び４．
２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）を含む〕、４．４１−４．
４３（ｍ，２Ｈ）、５．７６−５．８３（ｍ，１Ｈ）、
６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１
Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１
５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．２４
（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．
６４−７．６９（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，１Ｈ）。

【０２０４】参考例１１ １−｛２−〔１−（トランス−１−プロペニル）オキシ
メチル〕フェニル｝−２−メルカプトイミダゾール５０
０ｍｇと３−（２−メトキシエトキシメトキシ）プロピ
ルクロリド４５０ｍｇとをジメチルホルムアミド３０ｍ
ｌに溶解した。これにＤＢＵ０．４ｍｌを加えて５０℃
で２時間撹拌した。反応液を水にあけて酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝１／１）で精製して、無色油状の２−〔３−（２−メ
トキシエトキシメトキシ）プロピルチオ〕−１−｛２−
〔１−（トランス−１−プロペニル）オキシメチル〕フ
ェニル｝イミダゾール６８０ｍｇを得た。

【０２０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３
Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ）、３．１６
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３
Ｈ）、３．４０−３．７０（ｍ，６Ｈ）、４．４０−
４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．６
７（ｓ，２Ｈ）、５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、
７．２０−７．７０（ｍ，４Ｈ）。

【０２０６】参考例１２ ２−〔３−（２−メトキシエトキシメトキシ）プロピル
チオ〕−１−｛２−〔１−（トランス−１−プロペニ
ル）オキシメチル〕フェニル｝イミダゾール６７０ｍｇ
をエタノール３０ｍｌに溶解した。これに１Ｎ塩酸２ｍ
ｌを加えて６０℃で２時間撹拌した。エタノールを留去
後、残渣を水で希釈してクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム溶液は硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製し
て、淡黄色油状の１−（２−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−２−〔３−（２−メトキシエトキシメトキシ）プ
ロピルチオ〕イミダゾール５００ｍｇを得た。

【０２０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．９２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３
Ｈ）、３．４０−３．７０（ｍ，６Ｈ）、４．４２
（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，
Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、
７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ）。参考例１３ １−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−〔３−
（２−メトキシエトキシメトキシ）プロピルチオ〕イミ
ダゾール４００ｍｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し
た。これに氷冷撹拌下メタクロロ過安息香酸（８０％）
３００ｍｇを添加し、同温度で１０分間撹拌した。反応
液を飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）
で精製して、淡黄色油状の１−（２−ヒドロキシメチル
フェニル）−２−〔３−（２−メトキシエトキシメトキ
シ）プロピルスルフィニル〕イミダゾール３６０ｍｇを
得た。

【０２０８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３
Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ，８Ｈ）、４．１０−
４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、７．２
１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．３４
（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５
７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，１Ｈ）。

【０２０９】参考例１４ ａ） １−〔２−ヒドロキシメチルフェニル〕−２−
〔３−（２−メトキシエトキシメトキシ）プロピルスル
フィニル〕イミダゾール ５ｇを塩化メチレン−ビニル
アセテート（７：３）４００ｍｌに溶解し、ノボザイム
４３５ ５ｇを加えて室温で６時間撹拌した。ノボザイ
ム４３５をセライト濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化
メチレン／酢酸エチル／メタノール＝９／９／２）で精
製し、淡黄色油状の（Ｓ）−（＋）−１−（２−アセト
キシメチルフェニル）−２−〔３−（２−メトキシエト
キシメトキシ）プロピルスルフィニル〕イミダゾール
（アセトキシ体）２．５ｇ（光学純度９６％ｅ．ｅ．）
及び無色油状の（Ｒ）−（−）−１−〔２−（ヒドロキ
シメチル）フェニル〕−２−〔３−（２−メトキシエト
キシメトキシ）プロピルスルフィニル〕イミダゾール
（ヒドロキシ体）２．５ｇ（光学純度８８％ｅ．ｅ．）
を得た。

【０２１０】尚、光学純度はＨＰＬＣ分析により行っ
た。条件は以下の通りである。

【０２１１】（ｉ）ヒドロキシ体： カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（ダイセル化学工業
製） 溶出液：ｎ−ヘキサン／エタノール＝１／４ 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 流速：１ｍｌ／分 保持時間：（Ｓ）体 １１．１分、（Ｒ）体 １３．６
分 （ii）アセトキシ体： カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｒ（ダイセル化学
工業製） 溶出液：アセトニトリル／水＝１／４ 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 流速：０．５ｍｌ／分 保持時間：（Ｓ）体 ３１．４分、（Ｒ）体 ３６．４
分 ｂ） 上記ａ）で得られた光学純度９６％ｅ．ｅ．のア
セトキシ体２．５ｇのメタノール２５ｍｌ溶液に、炭酸
カリウム１．７ｇを加え、０℃下で２０分間撹拌した。
反応溶液に水及びジクロロメタンを加え、分液した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール＝９
／９／１）で精製し、無色油状の（Ｓ）−（＋）−１−
〔２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−２−〔３−
（２−メトキシエトキシメトキシ）プロピルスルフィニ
ル〕イミダゾール（アルコール体）２．２ｇを得た。

【０２１２】ｃ） 上記ｂ）で得られたアルコール体
２．２ｇを塩化メチレン−ビニルアセテート（７：３）
２００ｍｌに溶解し、ノボザイム４３５ ２．５ｇを加
えて室温で３．５時間撹拌した。以下、上記ａ）と同様
に後処理して、無色油状の（Ｓ）−（＋）−１−（２−
アセトキシメチルフェニル）−２−〔３−（２−メトキ
シエトキシメトキシ）プロピルスルフィニル〕イミダゾ
ール１．６ｇ（光学純度１００％ｅ．ｅ．）を得た。

【０２１３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．９０−２．１０（ｍ，５Ｈ，２．０３（ｓ）を含
む）、３．３７−３．７３（ｍ，１１Ｈ，３．３７
（ｓ）を含む）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．７４−
５．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、
７．３６−７．６４（ｍ，５Ｈ） 旋光度：〔α〕_D ²⁶＝＋５５．４°（ｃ＝１，クロロホ
ルム）。

【０２１４】ｄ） 上記ｃ）で得られた（Ｓ）−（＋）
−１−（２−アセトキシメチルフェニル）−２−〔３−
（２−メトキシエトキシメトキシ）プロピルスルフィニ
ル〕イミダゾール１．６ｇ（光学純度１００％ｅ．
ｅ．）のメタノール１５ｍｌ溶液に、炭酸カリウム１．
０ｇを加え、０℃で３０分間撹拌した。以下、上記ｂ）
と同様に後処理して、無色油状の（Ｓ）−（＋）−１−
〔２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−２−〔３−
（２−メトキシエトキシメトキシ）プロピルスルフィニ
ル〕イミダゾール１．３ｇ（光学純度１００％ｅ．
ｅ．）を得た。

【０２１５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．８５−２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．７９
（ｍ，１１Ｈ，３．４２（ｓ）を含む）、４．０６−
４．３９（ｍ，３Ｈ）、４．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、
７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３６
（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．
５５−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．７３
（ｍ，１Ｈ） 旋光度：〔α〕_D ²⁶＝＋４５．６°（ｃ＝１，クロロホ
ルム）。

【０２１６】ｅ） 上記ａ）で得られたヒドロキシ体
２．５ｇを塩化メチレン−ビニルアセテート（１：１）
２００ｍｌに溶解し、ノボザイム４３５ ２．５ｇを加
えて室温で８時間撹拌した。以下、上記ａ）と同様に後
処理して、無色油状の（Ｒ）−（−）−１−〔２−（ヒ
ドロキシメチル）フェニル〕−２−〔３−（２−メトキ
シエトキシメトキシ）プロピルスルフィニル〕イミダゾ
ール１．８ｇ（光学純度１００％ｅ．ｅ．）を得た。

【０２１７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．８５−２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．７９
（ｍ，１１Ｈ，３．４２（ｓ）を含む）、４．０６−
４．３９（ｍ，３Ｈ）、４．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、
７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３６
（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．
５５−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．７３
（ｍ，１Ｈ） 旋光度：〔α〕_D ²⁶＝−４５．２°（ｃ＝１，クロロホ
ルム）。

【０２１８】参考例１５ （Ｓ）−（＋）−１−（２−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−２−〔３−（２−メトキシエトキシメトキシ）プ
ロピルスルフィニル〕イミダゾール０．４ｇとトリエチ
ルアミン０．２４ｇとを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し
た。氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル０．３１ｇを滴
下し、１時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し
て重曹水で洗浄した。塩化メチレン溶液は硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して、淡黄色油状の（Ｓ）−１
−〔２−（メタンスルホニルオキシ）フェニル〕−２−
〔３−（２−メトキシエトキシメトキシ）プロピルスル
フィニル〕イミダゾール０．４５ｇを得た。

【０２１９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３
Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．７０
（ｍ，８Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．９０−５．
１０（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、
７．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−
７．７０（ｍ，３Ｈ）。

【０２２０】参考例１６ （Ｓ）−１−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）
−２−〔３−（２−メトキシエトキシメトキシ）プロピ
ルスルフィニル〕イミダゾール０．４５ｇを塩化メチレ
ン２０ｍｌに溶解した。氷冷撹拌下水素化トリエチルホ
ウ素リチウム（１モルテトラヒドロフラン溶液）２ｍｌ
を滴下して、１時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウ
ム水溶液にあけて塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
塩化メチレン／メタノール＝３００／１→１００／１）
で精製して、淡黄色油状の（Ｓ）−１−（２−メチルフ
ェニル）−２−〔３−（２−メトキシエトキシメトキ
シ）プロピルスルフィニル〕イミダゾール０．２ｇを得
た。

【０２２１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３
Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．７０
（ｍ，８Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，
Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．５０（ｍ，５
Ｈ）。

【０２２２】参考例１７ （Ｓ）−１−（２−メチルフェニル）−２−〔３−（ヒ
ドロキシプロピル）スルフィニル〕イミダゾール１．３
２ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．９７
ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解した。これにメトキシ
エトキシメチルクロリド０．７５ｇを加え、室温で一晩
撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈して、水及び２
０％クエン酸水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：塩化メチレン／メタノール＝３０
０／１→１００／１）で精製して、淡黄色油状の（Ｓ）
−１−（２−メチルフェニル）−２−〔３−（２−メト
キシエトキシメトキシ）プロピルスルフィニル〕イミダ
ゾール０．２５ｇを得た。

【０２２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３
Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．７０
（ｍ，８Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，
Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．５０（ｍ，５
Ｈ）。

【０２２４】参考例１８ ａ） ３−〔１−（２−メチルフェニル）−２−イミダ
ゾリル〕スルフィニルプロパノール２６４ｍｇ、酢酸エ
チル１２ｍｌ、イソプロペニルアセテート２００ｍｇ及
びリパーゼＡＬ ５０ｍｇの混合物を、４℃にて４日間
撹拌した。反応溶液をハイフロスーパーセル（又はセラ
イト）を用いリパーゼＡＬを濾去し、濾液を減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジ
クロロメタン／メタノール＝４０／１）により精製し、
（Ｓ）−３−〔１−（２−メチルフェニル）−２−イミ
ダゾリル〕スルフィニルプロピルアセテート（アセトキ
シ体）１８０ｍｇ（光学純度５９．８％ｅ．ｅ．）の無
色油状及び（Ｒ）−３−〔１−（２−メチルフェニル）
−２−イミダゾリル〕スルフィニルプロパノール（ヒド
ロキシ体）１１０ｍｇ（光学純度６４．５％ｅ．ｅ．）
の白色粉末状を得た。このヒドロキシ体１１０ｍｇを酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンより２回再結晶することによ
り、光学純度１００％ｅ．ｅ．のヒドロキシ体４２ｍｇ
を得た。

【０２２５】尚、光学純度はＨＰＬＣ分析により行っ
た。条件は以下の通りである。

【０２２６】ＨＰＬＣ：カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ
ＡＤ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ） 溶出液：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝
６００／４００／１ 流速：１．２ｍｌ／分 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ ヒドロキシ体：４−（Ｒ）５．５分、４−（Ｓ）６．７
分 アセトキシ体：３−（Ｓ）８．３分、３−（Ｒ）１０．
０分。

【０２２７】アセトキシ体の物性： 無色油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２．００
（ｓ，３Ｈ）、２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．
１１（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、３．３０−３．６０（ｍ，
２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．
１５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．５
０（ｍ，５Ｈ） ヒドロキシ体の物性： 無色針状 ｍｐ．１１０〜１１０．５℃ 〔α〕_D ²⁷：−６６．４゜（ｃ＝０．１、メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２．００−
２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．７
５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，２
Ｈ）、３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８４
（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．５０
（ｍ，５Ｈ）。

【０２２８】ｂ） 上記ａ）で得られたアセトキシ体１
８０ｍｇ、メタノール５ｍｌ及び炭酸カリウム１４６ｍ
ｇの混合物を室温で３０分撹拌し、反応溶液を水にあ
け、ジクロロメタン抽出操作を行い、その残渣を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンより２回再結晶することにより、ヒ
ドロキシ体５１ｍｇ（光学純度１００％ｅ．ｅ．）の無
色針状を得た。

【０２２９】ｍｐ．１０８℃ 〔α〕_D ²⁷：＋６４．４゜（ｃ＝０．１、メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２．００−
２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．７
５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，２
Ｈ）、３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８４
（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．５０
（ｍ，５Ｈ）。

【０２３０】参考例１９ （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−｛３−〔１−〔２−
（メタンスルホニルオキシメチル）フェニル〕−２−イ
ミダゾリル｝スルフィニルプロポキシ〕−２（１Ｈ）−
キノリノン１００ｍｇのジクロロメタン（４ｍｌ）溶液
に、氷冷下、１Ｍリチウムトリエチルボロヒドリド−テ
トラヒドロフラン溶液０．４ｍｌを加えた後、同温で、
１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。溶媒留去後、プレパラティブ薄層クロ
マトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール
＝２０／１）に付し、その後エタノールにて再結晶し
て、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−｛３−〔１−（２
−メチルフェニル）−２−イミダゾリル〕スルフィニル
プロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノン５０ｍｇ（光学
純度９４％ｅ．ｅ．）を得た。

【０２３１】白色粉末状 ｍｐ．１２４．５−１２６．５℃ 尚、光学純度は、ＨＰＬＣ分析により行った。条件は以
下の通りである。

【０２３２】 カラム：ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ（信和化工製） 溶出液：アセトニトリル／２０ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄水溶液＝
９／９１ 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分 保持時間：１０．８分（Ｓ体）、１４．１分（Ｒ体）。

【０２３３】参考例２０ 適当な出発原料を用い、参考例１９と同様にして以下の
化合物を得た。

【０２３４】（Ｓ）−（＋）−６−｛３−〔１−（２−
メチルフェニル）−２−イミダゾリル〕スルフィニルプ
ロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノン 無色針状 ｍｐ．１２６．５−１２９℃（酢酸エチル−ジクロロメ
タンより再結晶） 〔α〕_D ²⁷＝＋１７．８゜（ｃ＝１，クロロホルム） 光学純度９５．１％ｅ．ｅ． 尚、光学純度は、ＨＰＬＣ分析により行った。条件は以
下の通りである。

【０２３５】 カラム：ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ（信和化工製） 溶出液：アセトニトリル／２０ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄水溶液＝
１０／９０ 流速：１．０ｍｌ／分 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 保持時間：１１．６分（Ｓ体）、１５．３分（Ｒ体）。

【０２３６】参考例２１ ａ） （Ｓ）−（＋）−１−（２−ヒドロキシメチルフ
ェニル）−２−〔３−（２−メトキシエトキシメトキ
シ）プロピルスルフィニル〕イミダゾール４７０ｍｇの
塩化メチレン５ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．４ｍ
ｌ及びメタンスルホニルクロリド０．１５ｍｌを加え、
０℃で３０分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナト
リウム水と塩化メチレンとを加え、分液した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチ
レン／メタノール＝３０／１）で精製し、淡黄色油状物
５６６ｍｇを得た。

【０２３７】上記で得られた淡黄色油状物５６６ｍｇの
テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、１．０Ｍリチウム
トリエチルボロヒドリドのテトラヒドロフラン溶液２．
５ｍｌを加え、窒素雰囲気下０℃で１．５時間撹拌し
た。反応溶液に１０％クエン酸水溶液と塩化メチレンと
を加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：塩化メチレン／メタノール＝２５／１）
で精製し、黄色油状の（Ｓ）−（＋）−１−（２−メチ
ルフェニル）−２−〔３−（２−メトキシエトキシメト
キシ）プロピルスルフィニル〕イミダゾール３６０ｍｇ
（光学純度１００％ｅ．ｅ．）を得た。

【０２３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｂｒ．
ｓ，３Ｈ）、３．３２−３．７２（ｍ，１１Ｈ，３．３
８（ｓ）を含む）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、７．１４
（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．４７
（ｍ，５Ｈ，７．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）を含む） 旋光度：〔α〕_D ²⁶＝＋５０．３°（ｃ＝１，クロロホ
ルム）。

【０２３９】ｂ） 上記ａ）で得られた（Ｓ）−（＋）
−１−（２−メチルフェニル）−２−〔３−（２−メト
キシエトキシメトキシ）プロピルスルフィニル〕イミダ
ゾールは、絶対構造が既知の（Ｓ）−（＋）−１−（２
−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピルス
ルフィニル）イミダゾールから誘導したものと、ＨＰＬ
Ｃ分析のデータが一致したことから、絶対構造を決定で
きた。これにより、上記参考例１４のａ）〜ｄ）で得ら
れた全ての化合物の絶対構造が決定できた。

【０２４０】ＨＰＬＣ分析の条件は以下の通りである。

【０２４１】カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（ダイ
セル化学工業製） 溶出液：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝
６００／４００／１ 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 流速：１ｍｌ／分 保持時間：（Ｓ）体 １９．９分、（Ｒ）体 ２２．２
分。

【０２４２】実施例１ １−〔２−〔１−（トランス−１−プロペニル）オキシ
メチル〕フェニル〕−２−メルカプトイミダゾール５．
３ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）溶
液に室温で１．８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デセン−７ ３．６ｍｌと６−（３−クロロプロポキ
シ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン５．
２ｇのＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を加え、６０℃で５．５
時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメ
タン／メタノール＝１５／１→１０／１）で精製した。
得られた粗製物をエタノール１６０ｍｌに溶解し、室温
で１Ｎ−塩酸４０ｍｌを加え、２時間還流させた。炭酸
水素ナトリウム水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメ
タン／メタノール＝１５／１→１０／１）で精製後、酢
酸エチル−メタノールから再結晶して、白色粉末状の
３，４−ジヒドロ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシ
メチルフェニル）−２−イミダゾリル〕チオプロポキ
シ｝−２（１Ｈ）−キノリノン７．５ｇを得た。

【０２４３】ｍｐ．１４１．０〜１４２．５℃ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして表１〜表
９に示す各化合物を得た。

【０２４４】

【表１】

【０２４５】

【表２】

【０２４６】

【表３】

【０２４７】

【表４】

【０２４８】

【表５】

【０２４９】

【表６】

【０２５０】

【表７】

【０２５１】

【表８】

【０２５２】

【表９】

【０２５３】１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．２０〔ｍ，５Ｈ，
２．０９（ｂｒ．ｓ）を含む〕、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．
３６−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．６８
（ｍ，１Ｈ）、３．９３−４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．
８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．６３−６．７３（ｍ，２
Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）
７．２７−７．４６（ｍ，５Ｈ）、９．０２（ｓ，１
Ｈ）。

【０２５４】２）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、
２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．９３
（ｍ，２Ｈ）、３．２５−４．３８（ｍ，７Ｈ）、６．
６３−６．７４（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．７１
（ｍ，６Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）。

【０２５５】３）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２５０
ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９１−２．１６（ｍ，２
Ｈ）、３．２７−３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．０７
（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４−４．２７
（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１
Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０
８−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．５０（ｍ，
３Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８１
（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．６３（ｓ，１
Ｈ）。

【０２５６】４）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２５０
ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．８８−２．１３（ｍ，２
Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝１６．０
Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝
１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．５７（ｍ，２
Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１
０−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、
５．２７（ｂｒ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ，１Ｈ）、
６．７７−６．８７（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．４８
（ｍ，３Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ，３Ｈ）、９．
９６（ｓ，１Ｈ）。

【０２５７】５）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２５０
ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．０９（ｍ，２
Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝１６．０
Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝
１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ，２
Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１
４−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、
５．２９（ｂｒ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ，１Ｈ）、
６．７７−６．８８（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．４３
（ｍ，３Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．
６０−７．６３（ｍ，２Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）。

【０２５８】６）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ）：１．０６−１．１２（ｍ，２７
Ｈ）、２．１３−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．５６−
２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．９５（ｍ，２
Ｈ）、３．４１−３．７９〔ｍ，５Ｈ，３．７０（ｓ）
を含む〕、３．９８−４．１１（ｍ，３Ｈ）、４．２９
−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．６８（ｍ，２
Ｈ）、５．０５−５．３７（ｍ，３Ｈ）、６．６６−
６．７０（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．７３（ｍ，６
Ｈ）、７．９８（ｂｒ，１Ｈ）。

【０２５９】７）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ）：１．０９−１．１２（ｍ，２７
Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．５７−
２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．９５（ｍ，２
Ｈ）、３．５７−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．７１
（ｓ，３Ｈ）、３．９３−４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．
３１−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．５３−４．６８
（ｍ，２Ｈ）、５．０１−５．３８（ｍ，３Ｈ）、６．
６９（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．
２３−７．６２（ｍ，５Ｈ）、７．８６（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）。

【０２６０】８）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２５０
ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．７５−２．１７（ｍ，５
Ｈ）、２．２６−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６９−
２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．６５（ｍ，２
Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６
７−４．９８（ｍ，２Ｈ）、６．５７−６．８７（ｍ，
３Ｈ）、７．２５−７．８３（ｍ，６Ｈ）、９．８９
（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【０２６１】９）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２５０
ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．１０（ｍ，２
Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７２−
２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．６１（ｍ，２
Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０
６−４．３２（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７−６．８３（ｍ，３Ｈ）、７．
２３−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．７５
（ｍ，３Ｈ）、９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【０２６２】１０）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２５
０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．８３−２．１２（ｍ，２
Ｈ）、２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７１−
２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．５９（ｍ，２
Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０
６−４．３３（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−６．８１（ｍ，３Ｈ）、７．
２７−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．７２
（ｍ，３Ｈ）、９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【０２６３】１１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０Ｍ
Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．３５（ｍ，２
Ｈ）、２．４６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７７−
３．０６（ｍ，５Ｈ）、３．３５−３．８１（ｍ，２
Ｈ）、３．９０−４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．１８−
５．２２（ｍ，２Ｈ）、６．４７−６．８４（ｍ，３
Ｈ）、７．１５−７．７９（ｍ，６Ｈ）、８．３１−
８．６３（ｍ，１Ｈ）。

【０２６４】１２）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００Ｍ
Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．１７〔ｍ，５Ｈ，
２．０７（ｓ）を含む〕、２．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、
３．９０−４．０２〔ｍ，３Ｈ，３．９９（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ）を含む〕、４．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７
０−６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．９７−７．００（ｍ，
２Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２６−
７．４４（ｍ，３Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）。

【０２６５】１３）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００Ｍ
Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．６１（ｍ，３
Ｈ）、２．０７−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８９−
３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．２７〔ｍ，３
Ｈ，３．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）を含む〕、３．７
６（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ）、４．２６−４．５２（ｍ，４Ｈ）、５．８２−
５．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，３Ｈ）、７．０
５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２６
〔ｍ，２Ｈ，７．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）を含
む〕、７．３８−７．６４（ｍ，３Ｈ）、８．００
（ｓ，１Ｈ）。

【０２６６】１４）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００Ｍ
Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１８（ｍ，２
Ｈ）、２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．８８−
３．２４〔ｍ，４Ｈ，３．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
を含む〕、３．９１−３．９８〔ｍ，３Ｈ，３．９５
（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）を含む〕、４．２５−４．４４
（ｍ，３Ｈ）、６．６４−６．７４（ｍ，３Ｈ）、７．
０５（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ）、
７．３７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．６９
（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。

【０２６７】１５）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２０
０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．０５（ｍ，２
Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１６．０
Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝
１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、
４．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２−
４．７１（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．８
６（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．２１−
７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ，２
Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６３−
７．６６（ｍ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）。

【０２６８】１６）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０Ｍ
Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、
２．１９−２．３４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｔｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３−
３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．２０（ｍ，２
Ｈ）、４．７０−５．１１（ｍ，２Ｈ）、６．７０
（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．６２
〔ｍ，７Ｈ，７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）を含
む〕、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．
４９（ｓ，１Ｈ）。

【０２６９】１７）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０Ｍ
Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．４３（ｍ，２
Ｈ）、３．３３−４．３９（ｍ，７Ｈ）、６．６９
（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ，１
Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．２０−
７．４５〔ｍ，５Ｈ，７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）
及び７．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）を含む〕、７．５
０−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．７３〔ｍ，
２Ｈ，７．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）を含む〕、１
２．４２（ｓ，１Ｈ）。

【０２７０】１８）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０Ｍ
Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．４２（ｍ，２
Ｈ）、３．３２−４．３９（ｍ，７Ｈ）、６．６９
（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ，１
Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２０−
７．４４〔ｍ，５Ｈ，７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）
及び７．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）を含む〕、７．５
０−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．７２〔ｍ，
２Ｈ，７．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）を含む〕、１
２．５６（ｓ，１Ｈ）。

【０２７１】実施例２７ ３，４−ジヒドロ−６−〔３−｛１−〔２−（ヒドロキ
シメチル）フェニル〕−２−イミダゾリル｝チオプロポ
キシ−２（１Ｈ）−キノリノン８４９ｍｇのクロロホル
ム（２０ｍｌ）溶液に０℃でメタクロロ過安息香酸４３
８ｍｇを加え、同温で３０分撹拌した。亜硫酸水素ナト
リウム水及びジクロロメタンを加えて分液した。有機層
を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール
＝１０／１）で精製して、白色不定形の３，４−ジヒド
ロ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−２−イミダゾリル〕スルフィニルプロポキシ｝−
２（１Ｈ）−キノリノン８１９ｍｇを得た。

【０２７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．
５５−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．９３
（ｍ，２Ｈ）、３．２５−４．３８（ｍ，７Ｈ）、６．
６３−６．７４（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．７１
（ｍ，６Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）。

【０２７３】適当な出発原料を用い、実施例２７と同様
にして前記実施例３、５〜７、１２、１４、１６〜１９
及び２４〜２６の化合物を得た。

【０２７４】実施例２８ ３，４−ジヒドロ−６−〔３−｛１−〔２−（ヒドロキ
シメチル）フェニル〕−２−イミダゾリル｝チオプロポ
キシ〕−２（１Ｈ）−キノリノン２０．０ｇのクロロホ
ルム（５００ｍｌ）溶液に０℃でｍ−クロロ過安息香酸
３２．０ｇを加え、室温で４．５時間撹拌した。硫酸水
素ナトリウム水を加えて分液した。有機層を水酸化ナト
リウム水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝１６／
１）で精製後、酢酸エチル−メタノールから再結晶して
白色粉末状の３，４−ジヒドロ−６−｛３−〔１−（２
−ヒドロキシメチルフェニル）−２−イミダゾリル〕ス
ルホニルプロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノン１５．
４ｇを得た。

【０２７５】ｍｐ．１５６−１５７℃ 適当な出発原料を用い、実施例２８と同様にして前記実
施例９〜１１、１３及び１５の化合物を得た。

【０２７６】実施例２９ ２−〔２−｛３−〔３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ノリノン−６−イル〕オキシプロピルスルホニル｝−１
−イミダゾリル〕−１−ベンジル−２，３，４−トリ−
Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メ
チル８０８ｍｇのエタノール（２０ｍｌ）溶液に０℃で
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．４ｍｌを加え、３日撹
拌した。Ｄｏｗｅｘ５０ｗ×８を加え、ｐＨ＝４とした
後に濾過した。濾液を濃縮し、メタノール及び水を加え
て溶解させ、その後濃縮して、メタノール−水より再結
晶して、淡黄色粉末の２−〔２−｛３−〔３，４−ジヒ
ドロ−２（１Ｈ）−キノリノン−６−イル〕オキシプロ
ピルスルホニル｝−１−イミダゾリル〕−１−ベンジル
−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸２１４ｍｇを得
た。

【０２７７】ｍｐ．１７５℃以上（分解） 適当な出発原料を用い、実施例２９と同様にして前記実
施例１２の化合物を得た。

【０２７８】実施例３０ 硫酸第１鉄・７水和物７６．８ｇの水（７２０ｍｌ）溶
液に、室温で３−ヒドロキシ−３−〔２−ニトロ−５−
｛３−〔１−（２−メチルフェニル）−２−イミダゾリ
ル〕チオプロポキシ｝フェニル〕プロピオン酸エチル
８．２ｇ及び水酸化アンモニウム３６ｍｌのエタノール
（２４０ｍｌ）溶液を加え、同温で３０分、６０℃で
２．５時間撹拌した。水とジクロロメタン、セライトを
加えて濾過し、濾液を分液した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた後に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン／メタノー
ル＝１５／１→１０／１）で精製して、淡黄色不定形の
３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−｛３−〔１−
（２−メチルフェニル）−２−イミダゾリル〕チオプロ
ポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノン４．３ｇを得た。

【０２７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．１７〔ｍ，５Ｈ，２．０
７（ｓ）を含む〕、２．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２
Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９
０−４．０２〔ｍ，３Ｈ，３．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）を含む〕、４．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．
７１（ｍ，２Ｈ）、６．９７−７．００（ｍ，２Ｈ）、
７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．４４
（ｍ，３Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）。

【０２８０】適当な出発原料を用い、実施例３０と同様
にして前記実施例３、７、１１及び２３の化合物を得
た。

【０２８１】実施例３１ ３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−〔３−｛１−
〔２−（１−プロペニルオキシメチル）フェニル〕−２
−イミダゾリル｝チオプロポキシ〕−２（１Ｈ）−キノ
リノン６．７ｇのメタノール（６０ｍｌ）−ジクロロメ
タン（１５ｍｌ）溶液に室温で１Ｎ−塩酸２０ｍｌを加
え、同温で１４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水及
びジクロロメタンを加えて分液し、有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。溶媒を留去し、エタノール−酢酸エ
チルから再結晶して白色粉末状の３，４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチ
ルフェニル）−２−イミダゾリル｝チオプロポキシ〕−
２（１Ｈ）−キノリノン５．９ｇを得た。

【０２８２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．
５１−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．８８−３．２４
〔ｍ，４Ｈ，３．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）を含
む〕、３．９１−３．９８〔ｍ，３Ｈ，３．９５（ｔ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ）を含む〕、４．２５−４．４４（ｍ，
３Ｈ）、６．６４−６．７４（ｍ，３Ｈ）、７．０５
（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．
３７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．６９
（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。

【０２８３】適当な出発原料を用い、実施例３１と同様
にして前記実施例１、２、４〜１１、１７、１８、２
３、２５及び２６の化合物を得た。

【０２８４】実施例３２ ３，４−ジヒドロ−６−〔３−｛１−〔２−（ヒドロキ
シメチル）フェニル〕−２−イミダゾリル｝スルホニル
プロポキシ〕−２（１Ｈ）−キノリノン１．５ｇ及び
２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロ
ロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン
酸メチル２．１ｇ及びモレキュラーシーブ４Ａ ０．５
ｇのジクロロメタン（２０ｍｌ）の懸濁液に−２５℃で
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート０．
８９ｍｌを加え、同温から室温まで昇温しながら２７時
間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水及びジクロロメタン
を加えて不要物を濾去し、濾液を分液した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタ
ン／酢酸エチル／メタノール＝２０／２０／１→１５／
１５／１）で精製して、白色不定形の２−〔２−｛３−
〔３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン−６−イ
ル〕オキシプロピルスルホニル〕−１−イミダゾリル〕
−１−ベンジル−２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル−
β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル１．１ｇを得
た。

【０２８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：１．０９−１．１２（ｍ，２７Ｈ）、
２．２３−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．６３
（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．
５７−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、
３．９３−４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．３１−４．４６
（ｍ，１Ｈ）、４．５３−４．６８（ｍ，２Ｈ）、５．
０１−５．３８（ｍ，３Ｈ）、６．６９（ｓ，３Ｈ）、
７．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．６２
（ｍ，５Ｈ）、７．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【０２８６】適当な出発原料を用い、実施例３２と同様
にして前記実施例１４の化合物を得る。

【０２８７】実施例３３ ａ）(±）−３，４−ジヒドロ−６−〔３−｛１−〔２
−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−２−イミダゾリ
ル｝スルフィニルプロポキシ〕−２（１Ｈ）−キノリノ
ン１．９４ｇのジクロロメタン（１４０ｍｌ）溶液に、
酢酸ビニル６０ｍｌ、ノボザイム４３５（ノボ製）１．
９４ｇを加えた後、室温下、１００分撹拌した。不溶物
をセライトを用いて濾去した後、濾液を濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジク
ロロメタン／メタノール＝２０／１）に付し、（Ｓ）−
（＋）−３，４−ジヒドロ−６−〔３−｛１−〔２−
（アセトキシメチル）フェニル〕−２−イミダゾリル｝
スルフィニルプロポキシ〕−２（１Ｈ）−キノリノン
（アセトキシ体）を０．８５ｇ（光学純度９４．６％
ｅ．ｅ．）及び（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−６
−〔３−｛１−〔２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕
−２−イミダゾリル｝スルフィニルプロポキシ〕−２
（１Ｈ）−キノリノン（ヒドロキシ体）を１．０２ｇ
（光学純度６６．６％ｅ．ｅ．）得た。

【０２８８】光学純度は、ＨＰＬＣ分析により行った。
条件は以下の通りである。

【０２８９】 カラム：ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ（信和化工製） 溶出液：アセトニトリル／２０ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄水溶液＝７／９３ 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分 保持時間：ヒドロキシ体８．０分（Ｓ体）、９．０分（Ｒ体） アセトキシ体１５．９分（Ｓ体）、２３．７分（Ｒ体）。

【０２９０】適当な出発原料を用い、実施例３３のａ）
と同様にして前記実施例２４及び２６の化合物を得た。

【０２９１】ｂ）ａ）で得られたアセトキシ体０．８５
ｇのメタノール（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム０．
２８ｇを加えた後、室温下、６時間撹拌した。反応液に
水（５ｍｌ）を加えた後、メタノールを留去した。残渣
をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を留去した。０．７５ｇの無色不定形固体を得
た。このうち、０．５０ｇのジクロロメタン（３５ｍ
ｌ）溶液に、酢酸ビニル１５ｍｌ及びノボザイム４３５
（ノボ製）０．５０ｇを加えた後、室温下、５時間撹拌
した。不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）に
付し、（Ｓ）−（＋）−３，４−ジヒドロ−６−〔３−
｛１−〔２−（アセトキシメチル）フェニル〕−２−イ
ミダゾリル｝スルフィニルプロポキシ〕−２（１Ｈ）−
キノリノンを０．４７ｇ（光学純度１００％ｅ．ｅ．）
得た。

【０２９２】光学純度は、ＨＰＬＣ分析により行った。
条件は以下の通りである。

【０２９３】 カラム：ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ（信和化工製） 溶出液：アセトニトリル／２０ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄水溶液＝
１／１５ 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分 保持時間：２１．９分（Ｓ体）、３４．８分（Ｒ体）。

【０２９４】無色不定形 〔α〕_D ²⁸＝＋４４．８゜（ｃ＝０．１，クロロホル
ム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：１．７５−２．１７（ｍ，５Ｈ）、２．２６−
２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．９１（ｍ，２
Ｈ）、３．３０−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９９
（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７−４．９８
（ｍ，２Ｈ）、６．５７−６．８７（ｍ，３Ｈ）、７．
２５−７．８３（ｍ，６Ｈ）、９．８９（ｂｒｓ，１
Ｈ）。

【０２９５】適当な出発原料を用い、実施例３３のｂ）
と同様にして前記実施例２４の化合物を得た。

【０２９６】ｃ）ａ）で得られたヒドロキシ体１．０２
ｇのジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、酢酸ビニル
１００ｍｌ及びノボザイム４３５（ノボ製）１．００ｇ
を加えた後、室温下、６時間撹拌した。不溶物をセライ
トを用いて濾去した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタ
ン／メタノール＝２０／１）に付し、（Ｒ）−（−）−
３，４−ジヒドロ−６−〔３−｛１−〔２−（ヒドロキ
シメチル）フェニル〕−２−イミダゾリル｝スルフィニ
ルプロポキシ〕−２（１Ｈ）−キノリノンを６９１ｍｇ
（光学純度１００％ｅ．ｅ．）得た。

【０２９７】光学純度は、ＨＰＬＣ分析により行った。
条件は以下の通りである。

【０２９８】カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（ダイ
セル化学工業製） 溶出液：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝
５００／５００／１ 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分 保持時間：２０．５分（Ｒ体）、２５．７分（Ｓ体）。

【０２９９】無色不定形 〔α〕_D ²⁶＝−２７゜（ｃ＝０．１，クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：１．８３−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２７−
２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．８９（ｍ，２
Ｈ）、３．２５−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９８
（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６−４．３３
（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１
Ｈ）、６．６０−６．８１（ｍ，３Ｈ）、７．２７−
７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．７２（ｍ，３
Ｈ）、９．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【０３００】適当な出発原料を用い、実施例３３のｃ）
と同様にして前記実施例２６の化合物を得た。

【０３０１】実施例３４ （Ｓ）−（＋）−３，４−ジヒドロ−６−〔３−｛１−
〔２−（アセトキシメチル）フェニル〕−２−イミダゾ
リル｝スルフィニルプロポキシ〕−２（１Ｈ）−キノリ
ノン０．４１ｇのメタノール（２０ｍｌ）溶液に、炭酸
カリウム０．１３ｇを加えた後、室温下、１６時間撹拌
した。反応液に水（５ｍｌ）を加えた後、メタノールを
留去した。残渣をジクロロメタンで抽出した。次いで、
硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
メタノール＝２０／１）に付し（Ｓ）−（＋）−３，４
−ジヒドロ−６−〔３−｛１−〔２−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル〕−２−イミダゾリル｝スルフィニルプロ
ポキシ〕−２（１Ｈ）−キノリノンを０．３２ｇ（光学
純度１００％ｅ．ｅ．）得た。

【０３０２】光学純度は、ＨＰＬＣ分析により行った。
条件は以下の通りである。

【０３０３】カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（ダイ
セル化学工業製） 溶出液：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝
５００／５００／１ 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分 保持時間：２０．５分（Ｒ体）、２５．７分（Ｓ体）。

【０３０４】無色不定形 〔α〕_D ²⁶＝＋２７゜（ｃ＝０．１，クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：１．８０−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３０−
２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．８７（ｍ，２
Ｈ）、３．１６−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．９８
（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６−４．３２
（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１
Ｈ）、６．５７−６．８３（ｍ，３Ｈ）、７．２３−
７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．７５（ｍ，３
Ｈ）、９．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【０３０５】適当な出発原料を用い、実施例３４と同様
にして前記実施例２５の化合物を得た。

【０３０６】実施例３５ （Ｓ）−（＋）−３，４−ジヒドロ−６−〔３−｛１−
〔２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−２−イミダゾ
リル｝スルフィニルプロポキシ〕−２（１Ｈ）−キノリ
ノン１１０ｍｇのジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、ト
リエチルアミン８０μｌを加えた後、氷冷下、塩化メタ
ンスルホニル５０μｌを滴下した後、同温で２時間撹拌
した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメ
タン／メタノール＝２０／１）に付し、（Ｓ）−３，４
−ジヒドロ−６−〔３−｛１−〔２−（メタンスルホニ
ルオキシメチル）フェニル〕−２−イミダゾリル｝スル
フィニルプロポキシ〕−２（１Ｈ）−キノリノンを１１
０ｍｇ得た。

【０３０７】無色不定形¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４６−
２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７７−３．０６（ｍ，５
Ｈ）、３．３５−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９０−
４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．１８−５．２２（ｍ，２
Ｈ）、６．４７−６．８４（ｍ，３Ｈ）、７．１５−
７．７９（ｍ，６Ｈ）、８．３１−８．６３（ｍ，１
Ｈ）。

【０３０８】薬理試験（１２−ＨＥＴＥ産生抑制作用） （１）使用材料 健常人ボランティアよりＥＤＴＡ／食塩水採血を行い、
ＥＤＴＡ／タイロード溶液で洗浄血小板を調製した。コ
ラーゲンはコラーゲンリーゼントホルム（西ドイツＮＹ
ＣＯＭＥＤ ＡＲＺＮＥＩＭＩＴＴＥＬ社製）を使用し
た。１２−ＨＥＴＥの測定は、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製のＥＩＡキットを使用し
た。

【０３０９】（２）実験方法 健常人ボランティアよりＥＤＴＡ／食塩水採血を行い、
常法に従い、３×１０⁵／μｌの洗浄血小板を調製し
た。２００μｌの洗浄血小板浮遊液に供試化合物は１０
^-8〜１０^-6Ｍを各々添加し、３７℃で２分間プレインキ
ュベーションした後、３０μｇ／ｍｌのコラーゲンで血
小板を刺激し、３７℃で５分間インキュベーションを行
った。サンプルを直ちに氷冷することによって反応を停
止させ、凍結融解を２回行い細胞を破砕した後、サンプ
ル中のエイコサノイドをＣ１８カラムで抽出した。抽出
物サンプルの濃度をＥＩＡキットを用いて定量した。実
験はｎ＝３で行った。

【０３１０】（３）評価方法 供試化合物の血小板３×１０⁸個当たりの１２−ＨＥＴ
Ｅ産生に与える影響を検討した。各化合物の１２−ＨＥ
ＴＥ産生抑制作用のＩＣ₅₀を求め、結果を次表に示す。

【０３１１】

【表１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 15/26 Ｃ０７Ｈ 15/26 (72)発明者 北野 和良 徳島県鳴門市大麻町檜字西山田１番53 (72)発明者 森田 清司 徳島県徳島市川内町加賀須野1076番地の44 (72)発明者 川野 芳和 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地の30 (72)発明者 内多 稔 徳島県小松島市大林町字本村11番地 (72)発明者 山下 修司 徳島県板野郡北島町新喜来字江古川５番地 の39

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ¹は水酸基を
   有することのある低級アルキル基、低級アルカノイルオ
   キシ低級アルキル基、低級アルキルスルホニルオキシ低
   級アルキル基、低級アルケニルオキシ低級アルキル基又
   は基 【化２】 （Ａ₁は低級アルキレン基を示す。Ｒ³は水素原子又は低
   級アルキル基を示す。Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異な
   って水素原子又は低級アルカノイル基を示す。）を示
   す。Ｒ²は水素原子又は水酸基を示す。ｌは０、１又は
   ２を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間
   結合は１重結合又は２重結合を示す。但しＲ¹が低級ア
   ルキル基を示すとき、Ｒ²は水酸基を示すものとす
   る。〕で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 カルボスチリル誘導体が、３，４−ジヒ
   ドロ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフェニ
   ル）−２−イミダゾリル〕スルフィニルプロポキシ｝−
   ２（１Ｈ）−キノリノン、（Ｓ）−（＋）−３，４−ジ
   ヒドロ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフェ
   ニル）−２−イミダゾリル〕スルフィニルプロポキシ｝
   −２（１Ｈ）−キノリノン、（Ｒ）−（−）−３，４−
   ジヒドロ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフ
   ェニル）−２−イミダゾリル〕スルフィニルプロポキ
   シ｝−２（１Ｈ）−キノリノン、６−｛３−〔１−（２
   −ヒドロキシメチルフェニル）−２−イミダゾリル〕ス
   ルホニルプロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノン、６−
   ｛３−〔１−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−
   イミダゾリル〕スルフィニルプロポキシ｝−２（１Ｈ）
   −キノリノン、（Ｓ）−（＋）−６−｛３−〔１−（２
   −ヒドロキシメチルフェニル）−２−イミダゾリル〕ス
   ルフィニルプロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノン、
   （Ｒ）−（−）−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシメ
   チルフェニル）−２−イミダゾリル〕スルフィニルプロ
   ポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノン、３，４−ジヒドロ
   −４−ヒドロキシ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロキシ
   メチルフェニル）−２−イミダゾリル〕スルフィニルプ
   ロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノン及び３，４−ジヒ
   ドロ−３−ヒドロキシ−６−｛３−〔１−（２−ヒドロ
   キシメチルフェニル）−２−イミダゾリル〕スルホニル
   プロポキシ｝−２（１Ｈ）−キノリノンからなる群より
   選ばれた化合物である請求項１に記載のカルボスチリル
   誘導体又はその塩。