JPH11158071A

JPH11158071A - サイトカイン産生阻害剤

Info

Publication number: JPH11158071A
Application number: JP9331575A
Authority: JP
Inventors: Masanori Baba; 昌範馬場; Kiyoshi Ikeuchi; 澄池内; Yoichi Kimura; 陽一木村
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-12-02
Filing date: 1997-12-02
Publication date: 1999-06-15
Anticipated expiration: 2017-12-02
Also published as: JP3739916B2

Abstract

(57)【要約】【課題】サイトカイン産生阻害剤の提供。【解決手段】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル基等、Ｒ²は水素原子
等、Ｒ³は水素原子等、Ｒ⁴ およびＲ⁶は水素原子等、
Ｒ⁵はハロゲン原子等、Ｘは水素原子等、Ａは窒素原子
等、ｍは２または３、Ｙは水酸基等、Ｚは炭素原子等を
示す。）で表わされる化合物またはその塩を有効成分と
するサイトカイン産生阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、細胞の分化・活性
化、各種免疫応答反応、腫瘍、ウイルス感染等において
種々の反応に関与しているサイトカインの産生を阻害す
る薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】サイトカインは、細胞から放出され、細
胞間相互作用を媒介するタンパク質性因子であり、免疫
応答の制御作用、抗腫瘍作用、抗ウイルス作用、細胞増
殖・分化の調節作用などを示す物質の総称である。かか
るサイトカインは、細菌膜成分であるＬｉｐｉｄＡ、
ＭＤＰ、ＦＭＬＰや、細菌毒素であるＳＥＡ、ＴＳＳＴ
−１、あるいはマイトジェンであるＣｏｎＡ、ＰＨＡ
等の刺激により細胞から産生され、それらのサイトカイ
ンはさらに他の細胞を刺激することにより新たなサイト
カインを細胞から産生する、いわゆるサイトカインネッ
トワークを構成する。

【０００３】このようにサイトカインの異常産生により
発生する疾病は極めて多く、サイトカインの産生を阻害
する薬物はサイトカインが関与する種々の疾患の予防薬
および／または治療薬となり得ると考えられている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
はサイトカインの関与する疾患の予防薬および／または
治療薬として有用なサイトカイン産生阻害剤を提供する
ことにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる実状に鑑み、本発
明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、次の
一般式（１）で表わされる化合物またはその塩が、阻害
することを見出し、本発明を完成させた。

【０００６】すなわち本発明は、一般式（１）

【０００７】

【化７】

【０００８】［式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよ
い直鎖または分岐のＣ_1-6アルキル基；置換基を有して
いてもよいＣ_3-6環状アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ_1-6
アルキル基、フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、Ｃ_1-6アルキルチオ
基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基、アミノＣ_1-6ア
ルキル基、イミダゾリル−Ｃ_1-6アルキル基、ピロリル
−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−トリアゾール−１
−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｃ_1-6アルキル基
および（１−モルフォリル）−Ｃ_1-6アルキル基からな
る群から選ばれる置換基を有していてもよいアリール
基；または、

【０００９】窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれるヘテロ原子を１個または２個含む、５員もしくは
６員の複素芳香単環またはこれらの複素芳香単環とベン
ゼン環とが縮合した複素芳香縮合環である複素環置換基
を示すが、この複素環置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6
アルキル基、フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6アルキル
チオ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよ
い：

【００１０】Ｒ²は、水素原子またはＣ_1-6アルキルチ
オ基を示すが、このＲ²と上記のＲ¹とは、キノロン骨
格の一部を含んで環状構造を形成するように一体化して
もよいが、この環は硫黄原子を環の構成原子として含ん
でもよく、さらにこの環はＣ_1-6アルキル基を置換基と
して有していてもよい。また、Ｒ²とＹとがキノロン骨
格の一部を含んで環状構造を形成するように一体化して
もよい：

【００１１】Ｒ³は、水素原子、アミノ基、Ｃ_1-6アル
キル基Ｃ_1-6アルコキシル基、およびハロゲン原子を示
すが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、Ｃ_1-6アル
キル基、およびＣ_2-6アシル基からなる群から選ばれる
１以上の基を置換基として有していてもよく：Ｒ⁴およ
びＲ⁶は、水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示し：

【００１２】Ｒ⁵は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル
基、フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6アルキルチオ基
からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェ
ニル基；または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれるヘテロ原子を１個または２個含む、５員もし
くは６員の複素芳香単環またはこれらの複素芳香縮合単
環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環である複素
環置換基を示すが、この複素置換基は、ハロゲン原子、
Ｃ_1-6アルキル基、フッ素原子を置換基として有するＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6ア
ルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を有してい
てもよい：Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し：

【００１３】Ａは、窒素原子または式（２）

【００１４】

【化８】

【００１５】（式中、Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原
子、ハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ
_1-6アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有してい
てもよいＣ₁ _-6アルコキシル基、または１もしくは２の
Ｃ_1-6アルキル基を置換基として有していてもよいアミ
ノメチル基を示す。

【００１６】このＲ⁷と上記のＲ¹とは、キノロン骨格
の一部を含んで環状構造を形成するように一体化しても
よいが、この環は酸素原子または硫黄原子を環の構成原
子として含んでもよく、さらにこの環はＣ_1-6アルキル
基を置換基として有していてもよい。）で表わされる部
分構造を示し：ｍは、整数の２または３を示し：Ｙは、
水酸基または式（３）：

【００１７】

【化９】

【００１８】（式中、Ｒ⁸は、フェニル基、アセトキシ
メチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボ
ニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−イン
ダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセ
トキシ−２−オキソブチル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6
アルコキシ−メチル基またはＣ_1-6アルキレン基とフェ
ニル基とから構成されるフェニキアルキル基を示す。）
を示し；

【００１９】Ｚは炭素原子または窒素原子で表わされる
部分構造を示す。］で表わされる化合物またはその塩を
有効成分とするサイトカイン産生阻害剤を提供するもの
である。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明のサイトカイン産生阻害剤
の有効成分である、一般式（１）で表わされる化合物の
置換基について以下に述べる。なお、本願明細書におい
て、例えば、「Ｃ_1-6」とは、炭素数が１から６である
ことを示している。

【００２１】置換基Ｒ¹は、置換基を有していてもよ
い、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6環状
アルキル基、アリール基、または複素環置換基を示し、
ここで、直鎖または分岐鎖のＣ_1-6アルキル基およびＣ
_1-6環状アルキル基における置換基としては、ハロゲン
原子または水酸基が挙げられ、これらのうち、ハロゲン
原子が好ましく、中でもフッ素原子が好ましい。また、
アルキル基としてはメチル基およびエチル基が好まし
く、環状アルキル基としてはシクロプロピル基が好まし
く、また置換基を有するアルキル基としては、２−フル
オロエチル基、２−クロロエチル基および２，２，２−
トリクロロエチル基が好ましく、置換基を有する環状ア
ルキル基としては２−ハロゲノシクロプロピル基が好ま
しい。

【００２２】置換基を有していてもよいアリール基とし
ては各種の芳香族炭化水素化合物から導かれる基であれ
ば特に制限されず、また、これらのアリール基上の置換
基の数は、１個でも複数個であってもよく、複数個の置
換基があるときは、全てが同一種からなっていても、あ
るいは複数種が混在していても、いずれでもよい。ま
た、アリール基上のいずれの位置にこれらの置換基があ
ってもよい。これらアリール基上の置換基としては、ハ
ロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、フッ素原子を置換基と
して有するＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、Ｃ
_1-6アルキルチオ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ−Ｃ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ₁ _-6アルキル
基、Ｃ_1-6アミノアルキル基、イミダゾリル−Ｃ_1-6アル
キル基、ピロリル−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，
２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｃ_1-6アルキル
基、（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6
アルキル基、（１，２，４−トリアゾール−４−イル）
−Ｃ_1-6アルキル基、および（１−モルフォリル）−Ｃ
_1-6アルキル基等が挙げられ、このうち、ハロゲン原子
としては塩素原子またはフッ素原子が好ましく、Ｃ_1-6
アルキル基としては、直鎖状、分岐状または環状のいず
れでもよい。また、フッ素原子を置換基として有するＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、Ｃ_1-6アルキル
チオ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ−Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ア
ミノアルキル基、イミダゾリル−Ｃ_1-6アルキル基、ピ
ロリル−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル
基、（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｃ_1-6
アルキル基、および（１−モルフォリル）−Ｃ_1-6アル
キル基の各アルキル部分についても同様に直鎖、分岐鎖
または環状のいずれでもよい。また、ジ（Ｃ_1-6アルキ
ル）アミノ−Ｃ_1-6アルキル基における２個のアルキル
基は、同一でも異なっていてもいずれでもよい。

【００２３】フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6ア
ルキル基としては、直鎖状のＣ_1-6アルキル基にフッ素
原子を有するものがよい。置換するフッ素原子の数は特
に限定はないが、一置換からすべての水素原子が置換さ
れたものでよく、例えばモノフルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−ト
リフルオロエチル基等が挙げられる。

【００２４】ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ−Ｃ_1-6アルキ
ル基、Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6
アミノアルキル基、イミダゾール−Ｃ_1-6アルキル基、
ピロリル−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−
トリアゾール−２−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル
基、（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｃ_1-6
アルキル基、および（１−モルフォリル）−Ｃ_1-6アル
キル基において各置換部分はアルキル基のいずれの炭素
原子上にあってもよいが、アルキル基の末端の炭素原子
上にある場合がより好ましい。またこれらの置換基のア
ルキル部分はメチル基が最も好ましく、例えば、ジ（Ｃ
_1-6アルキル）アミノメチル基、Ｃ_1-6アルキルアミノメ
チル基、アミノメチル基、イミダゾリルメチル基等がそ
の例として挙げられる。

【００２５】置換基を有してもよいアリール基における
アリール部としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げ
られるが、フェニル基が好ましい。

【００２６】置換基を有していてもよいアリール基の、
より好ましいものとしては、例えば、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子等のハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシル基等の群から選ばれる１〜３個の置
換基によって置換されてもよいフェニル基等が挙げら
れ、これらのうち、フェニル基、２−フルオロフェニル
基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェ
ニル基が特に好ましい。

【００２７】複素環置換基は、窒素原子、酸素原子、お
よび硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個
または２個含む、５員環もしくは６員環の複素芳香単環
またはこれらの複素芳香縮合単環とベンゼン環とが縮合
た複素芳香縮合環である複素環置換基を示すが、例え
ば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリ
ジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル
基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリ
ル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサ
ジアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾオキサゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基等が挙
げられる。

【００２８】これらの複素環置換基は、ハロゲン原子、
Ｃ_1-6アルキル基、フッ素原子を置換基として有するＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6ア
ルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を有してい
てもよい。これら複素環置換基上の置換基の具体例とし
ては、上述のＲ¹で用いられる置換基の具体例における
それぞれに対応したものが挙げられる。また、これら複
素環置換基上の置換基は、１個または複数個であっても
よく、複数個の置換基があるときは、それぞれ同一でも
異なっていてもよい。

【００２９】一般式（１）中、Ｒ²は、水素原子または
炭素数１から６のアルキルチオ基であるか、あるいはＲ
¹とＲ²とがＲ¹が結合している窒素原子とＲ²が結合
している炭素原子とを含むようにして、母核であるキノ
ロン骨格の一部を含んで環状構造を形成するように一体
化してもよい。このように形成された環は、硫黄原子を
環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環はＣ
_1-6アルキル基を置換基として有していてもよい。ここ
で形成される環は４員環から６員環の大きさのものであ
ればいずれでもよく、さらにこの環は、飽和、不飽和の
いずれであってもよい。

【００３０】一般式（１）中、Ｒ³は、水素原子、アミ
ノ基、Ｃ_1-6アルキル基、またはＣ₁ _-6アルコキシル基を
表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、Ｃ_1-6
アルキル基、Ｃ_2-5アシル基、およびハロゲン原子から
なる群から選ばれる１以上の置換基によって置換されて
いてもよい。ここでＣ_1-6アルキル基としては、直鎖状
または分枝鎖のものが挙げられ、好ましくはメチル基、
エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基で
ある。またアルコキシル基のアルキル部分についてもこ
れらＲ³として用いられるアルキル基と同様のものが挙
げられる。

【００３１】一般式（１）中、Ｒ⁴およびＲ⁶は、水素
原子またはＣ_1-6アルキル基を表わすが、Ｃ_1-6アルキル
基としては、直鎖または分枝鎖のいずれでよく、メチル
基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル
基が好ましい。なお、Ｒ⁴とＲ⁶は同一でも異なってい
てもよい。

【００３２】一般式（１）中、Ｒ⁵は、ニトロ基、ヒド
ロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、フッ素
原子が置換したＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基
およびＣ_1-6アルキルチオ基からなる群から選ばれる置
換基が置換していてもよいフェニル基または複素環置換
基を示す。ここで、複素環置換基は、単環性および二環
性のいずれであってもよい。単環性の複素環置換基とし
ては、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群
から選ばれるヘテロ原子を１個または２個含む、５員環
もしくは６員環の、芳香族性を有する複素環化合物から
導かれる置換基が挙げられる。また二環性の複素環置換
基としては、上記の単環性の複素環化合物とベンゼン環
とが縮合してできる二環性の、芳香族性の複素環化合物
から導かれる置換基が挙げられる。これらの複素環置換
基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピ
ラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニ
ル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾ
リル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチア
ゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ベ
ンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミ
ダゾリル基等が挙げられる。また、複素環式基において
もフェニル基と同様の置換基を有することができ、かか
るフェニル基または複素環式基上の置換基は、１個また
は複数個であってもよく、複数個の置換基があるとき
は、それぞれ同一または異なっていてもよい。また、フ
ェニル基上または複素環式上においてはそのいずれの位
置にこれらの置換基があってもよい。

【００３３】このうちのハロゲン原子としては、塩素原
子またはフッ素原子が好ましく、Ｃ _1-6アルキル基は、
直鎖または分枝鎖のいずれのものでよいが、好ましくは
メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプ
ロピル基である。フッ素原子を置換基として有するアル
キル基は、直鎖アルキル基が好ましい。また、置換する
フッ素原子の数は特に限定はなく、一置換からすべての
水素原子が置換されたものでよく、具体的にはモノフル
オロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチ
ル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられ
る。

【００３４】Ｘは、ハロゲン原子または水素原子である
が、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましく、Ｘと
してはこれらのうち、フッ素原子または水素原子が好ま
しい。

【００３５】Ａは、窒素原子または式（２）：

【００３６】

【化１０】

【００３７】（Ｒ⁷は前記と同じ）で表される部分構造
を示す。Ｒ⁷で示されるハロゲン原子としては、塩素原
子またはフッ素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ま
しい。ハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ
_1-6アルキル基またはＣ_1-6アルコキシル基におけるハロ
ゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好まし
く、特にフッ素原子が好ましい。フッ素原子を置換基と
して有するアルキル基またはアルコキシル基としては、
直鎖状のアルキル基またはアルコキシル基が好ましい。
かかるアルキル基またはアルコキシル基上のフッ素原子
の数は特に限定はないが、モノ置換からパーフルオロ置
換でよい。具体的には、モノフルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−ト
リフルオロエチル基等のフルオロアルキル基；モノフル
オロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−ト
リフルオロエトキシ基等のフルオロアルコキシ基が挙げ
られる。さらにこのＲ⁷とＲ¹とは、Ｒ¹が結合してい
る窒素原子およびＲ⁷が結合している炭素原子とを含む
ようにして、母核であるキノロン骨格の一部を含んで飽
和、部分飽和または不飽和の４員環から７員環を形成す
るように一体化してもよく、またこの環は、酸素原子、
窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子として含んで
もよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を
置換基として有していてもよい。

【００３８】Ｙは、水酸基または式（３）：

【００３９】

【化１１】

【００４０】で示される構造の置換基であるが、Ｒ
⁸は、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメ
チルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル
基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチ
ル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−メチル基、
およびＣ_1-6アルキレン基とフェニル基とから構成され
るフェニキアルキル基からなる群から選ばれる置換基で
ある。

【００４１】Ａが、式（２）で表わされる部分構造の場
合、式（１）のＲ³およびＲ⁷において、Ｒ³が、水素
原子、アミノ基、水酸基またはＣ_1-6アルキル基から、
Ｒ⁷が、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
ル基またはハロゲノメトキシル基からそれぞれ選ばれる
組み合わせが好ましいものとして挙げられる。さらに好
ましい組み合わせとしては、Ｒ³が、アミノ基、水素原
子、水酸基またはメチル基で、Ｒ⁷が、メチル基、メト
キシル基、ジフルオロメトキシル基、トリフルオロメチ
ル基、または水素原子の場合である。

【００４２】またＺは炭素原子または窒素原子のいずれ
かである。

【００４３】本発明のサイトカイン産生阻害剤において
有効成分として用いられる式（１）で表わされる化合物
の好ましい具体例としては、次の式（４）〜（６）で表
わされる化合物またはその塩が挙げられる。

【００４４】

【化１２】

【００４５】式（１）の化合物は、例えば次の反応式に
したがって製造することができる。

【００４６】

【化１３】

【００４７】［式中、Ｘ′は、例えば、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、Ｃ_1-3アルキルスルホニル基、また
はベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のア
リールスルホニル基等の、脱離基としての機能を有する
置換基であり、Ｙ′は、式（１）におけるＹと同じ、ま
たは式（９）：

【００４８】

【化１４】

【００４９】（式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、フッ素原子ま
たは低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。）で表わ
されるホウ素含有置換基であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ
⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｍ、ＸおよびＡは、前記と同じ］

【００５０】すなわち、一般式（７）で表わされる化合
物を式（８）で表わされる化合物あるいはその酸付加塩
と反応させることによって製造することができる。

【００５１】Ｙ′が、式（３）で表わされ、式（３）中
のＲ⁸がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシメチル基、
Ｃ_1-6アルキレン基またはフェニル基のとき、相当する
カルボン酸への変換は、通常のカルボン酸エステルの加
水分解に用いられる酸または塩基の存在下で行い、脱保
護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基
を除去して式（１）で示される目的化合物を得ることが
できる。

【００５２】式（７）の化合物において、Ｙ′が式
（９）で表わされる化合物の場合には、式（８）の化合
物と反応を行った後に酸性または塩基性化合物で処理す
ることにより相当するカルボン酸に変換することができ
る。

【００５３】式（７）の化合物と式（８）の化合物との
反応は、無溶媒または不活性溶媒中行うことができる。
ここで不活性溶媒としては例えばジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、アセトニトリル、トリエチルアミン、エ
タノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒド
ロフラン、水、３−メトキシブタノール等を挙げること
ができる。またはこれらの溶媒は混合物として使用して
もよい。

【００５４】反応温度は、通常、室温〜２００℃の範囲
であり、好ましくは２５℃〜１５０℃の範囲である。反
応時間は３０分〜４８時間で、通常は３０分〜２時間程
度で完結する。

【００５５】反応は、無機塩基または有機塩基のような
酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミ
ン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の
有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利である。

【００５６】式（１）の化合物はエナンチオマーまたは
ジアステレオマーの存在する場合があるが、本発明化合
物をヒトや動物に投与する際は単一のエナンチオマーま
たはジアステレオマーからなるものを投与することが好
ましい。なお、この「単一のエナンチオマーまたはジア
ステレオマーからなる」とは、他のエナンチオマーまた
はジアステレオマーを全く含有しない場合だけではな
く、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であ
れば他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが含ま
れていてもよいという意味である。

【００５７】化合物（１）は、遊離体のままでもよい
が、無機酸または有機酸の酸付加塩としてあるいはカル
ボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例
としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。

【００５８】またカルボキシル基の塩としては、例えば
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ
−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチ
ル）アミノメタン塩等を挙げることができる。

【００５９】またこれらの化合物（１）の遊離体、酸付
加塩およびカルボキシル基の塩は、それぞれ水和物とし
て存在することもある。

【００６０】一方、カルボン酸部分がエステルである本
発明化合物は、合成中間体やプロドラッグとして有用で
ある。ここで合成中間体として用いる場合、例えば、ア
ルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシア
ルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類および
フェニルエステル類等が好ましい。

【００６１】また、プロドラッグとして用いる場合は、
生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成す
るようなエステルが好ましく、例えば、アセトキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキ
シカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミ
ノエチルエステル、５−インダニルエステル、フタリジ
ニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イルメチルエステル、３−アセトキシ
−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステ
ル等が好ましい。

【００６２】化合物（１）は、サイトカイン産生阻害作
用を有しており、サイトカインが関与する種々の疾患の
予防薬および／または治療薬として有用である。ここで
サイトカインとしては、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、
ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、
ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−
１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−
α、ＭＣＡＦ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１、ＳＣＦ、Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、エリスロポエチ
ン、トロンボポエチン、インターフェロン、ＮＧＦ、Ｔ
ＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＬＩＦ等が挙げられる。
これらのサイトカインが関与する疾患としては、免疫
系、造血系から神経系におよぶ生体防御ネットワークの
中核に関わる多くの疾患、例えば、急性炎症性疾患とし
て、ウイルス感染症、外科的手術侵襲、火傷、心筋梗塞
等が、また、慢性炎症性疾患として、慢性リンパ節炎、
Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病、慢性関節リウマチ等が、また腫
瘍として、多発性骨髄腫、心房粘液腫、Ｇｒａｗｉｔｚ
腫瘍、子宮頚癌等が、また、その他として、臓器移植後
拒絶反応、肝硬変、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）、ＨＴＬＶ−ｌａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｙｅｌ
ｏｐａｔｈｙ（ＨＡＭ）、多発性硬化症（ＭＳ）等が挙
げられる。

【００６３】化合物（１）をサイトカイン産生阻害剤と
して使用する場合、投与量は、患者の年齢、性別、症状
等により異なるが、成人一日当たり５mg〜２ｇ、好まし
くは５０mg〜１０００mgの範囲とするのが好ましい。こ
の場合、一日量を一日１回、あるいは２〜３回に分けて
投与すればよく、また一日量は必要によっては上記の量
を超えてもよい。

【００６４】化合物（１）を含有するサイトカイン産生
阻害剤は、その投与法、剤型に特に制限はなく、通常用
いられている各種製剤の調製法にてその投与法にあった
剤型にすればよい。

【００６５】経口用製剤としては例えば、錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤または油性もしくは水性の懸濁液等を挙げることが
できる。

【００６６】注射剤としては溶液を容器に収納後、凍結
乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても
良く、必要に応じて安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用
してもよい。また一投与量毎に容器に収納してもよく、
また多投与量を同一の容器に収納してもよい。

【００６７】また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁
液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等が
挙げられる。

【００６８】固形製剤としては活性化合物とともに製剤
学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増
量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤
類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化
することができる。

【００６９】液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等
を挙げることができ、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等
を含んでいてもよい。

【００７０】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。

【００７１】参考例１３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジン（Ａ−９）
の合成

【００７２】

【化１５】

【００７３】４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
（４９７mg，２．８０mmol）をトルエン（５０ml）に溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８００mg，
４．２１mmol）を加え、２３時間加熱環流して脱水し
た。反応液を減圧乾固し、残留物に１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液（５０ml）を加えてクロロホルムで抽出（２
×５０ml）した。有機層を飽和食塩水（２×５０ml）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して４
４７mg（定量的）の標記化合物（Ａ−９）を淡黄色油状
物として得た。得られた化合物（Ａ−９）の物性は以下
の通りである。

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４７
（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ，−ＣＨ₂−），３．５３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ
₂−），６．１４（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−），７．２２−
７．４０（Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ）

【００７５】参考例２４−フェニルピペリジン（Ｂ−９）の合成

【００７６】

【化１６】

【００７７】３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジ
ン（４４７mg，２．８１mmol）、エタノール（５０m
l）、５％パラジウム炭素（３２５mg）を混合し、１気
圧水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。触媒を濾去
し、濾液を減圧乾固して４２５mg（９４％）の標記化合
物（Ｂ−９）を無色結晶として得た。得られた化合物
（Ｂ−９）の物性は以下の通りである。

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６０−
１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（１Ｈ，
ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１８−
３．２１（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（５Ｈ，
ｍ）

【００７９】実施例１７−（３，４−デヒドロ−４−フェニル−１−ピペリジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチル
−８−トリフルオロメチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（４）の合成

【００８０】

【化１７】

【００８１】６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸（２−８）（９０mg，０．２９３
mmol），３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジン
（Ａ−９）（７０mg，０．４４mmol）、トリエチルアミ
ン（０．０８ml）、アセトニトリル（５ml）を混合し、
１２時間加熱環流した。反応液を濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）にて精製後、得られた粗結晶をエタ
ノールから再結晶して１５mg（１１％）の標記化合物
（４）を淡黄色結晶として得た。得られた化合物（４）
の物性は以下の通りである。

【００８２】融点：２２７．５−２２９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．７９（２Ｈ，ｂｓ，
−ＣＨ₂−），３．７８（２Ｈ，ｂｓ，−ＣＨ₂−），
４．０３（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ₃），４．２０（２Ｈ，ｂ
ｓ，−ＣＨ₂−），６．１２（１Ｈ，ｂｓ），７．２５
−７．４５（５Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．１６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
２），１４．６（１Ｈ，ｓ，ＣＯＯＨ）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７６２，１７３４，１６２０，１
５６２（cm^-1）元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₃として計算値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，４．０６；Ｎ，６．２８分析値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．２４

【００８３】実施例２８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−６−フル
オロ−７−（４−フェニル−１−ピペリジニル）−１−
［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル
フェニル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（５）の合成

【００８４】

【化１８】

【００８５】８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒド
ロ−６，７−ジフルオロ−１−［４−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）メチルフェニル］−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（４−８）（８１．１mg，
０．１８１mmol；ＤＥ−Ａ−４４２５６５９号）、４−
フェニルピペリジン（Ｂ−９）（４３．７mg，０．２７
１mmol）、トリエチルアミン（５０ml，０．３６２mmo
l）、アセトニトリル（３ml）を混合し、２４時間加熱
環流した。反応液を氷冷し、析出した結晶を濾取した。
濾液を濃縮して残留物をエタノールで結晶化し、濾取し
た。濾取した結晶を合わせてエタノールから再結晶して
３８．６mg（３５％）の標記化合物（５）を無色結晶と
して得た。得られた化合物（５）の物性は以下の通りで
ある。

【００８６】融点：１８０−１８３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８０（２Ｈ，ｍ，−
ＣＨ₂−），１．９３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−），２．６
９（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＰｈ−），３．２６（２Ｈ，ｍ，
−ＣＨ₂−），３．４４（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−），５．
４８（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ₂−），６．２１（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７５Ｈｚ，−ＯＣＨＦ₂），７．２１−７．２６
（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），７．３１−７．
３６（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），７．４３
（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），８．０３（１
Ｈ，ｓ，ｔｒｉａｚｏｌｅＨ），８．１３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．１４（１Ｈ，ｓ，ｔ
ｒｉａｚｏｌｅＨ），８．６２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７３０，１６２２，１６００，１
５０４（cm^-1）元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄・３／４Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．５８；Ｎ，１１．６
１分析値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，４．８７；Ｎ，１１．０
１

【００８７】参考例３メチル３−エテニル−２，４，５−トリフルオロベン
ゾアート（Ｃ）の合成

【００８８】

【化１９】

【００８９】テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（６．１８ｇ）、塩化リチウム（２５．９ｇ）、無
水ジオキサン（５００ml）の混合物にメチル２，４，
５−トリフルオロ−３−トリフルオルメタンスルホニル
オキシベンゾアート（Ｃ′）（５７．３７ｇ，０．１７
０mmol）、テトラビニルスズ（３３．６ml）の無水ジオ
キサン（５００ml）溶液を窒素雰囲気下１５分間で滴下
した後、１５時間加熱環流した。反応液を減圧濃縮し、
残留物にフッ化カリウム水溶液（１リットル）を加えて
エーテル抽出（３×５００ml）した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムに付し、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（９８：２）で溶出して目的物を含むフラ
クションを得た。減圧蒸留し、沸点：８２℃／２mmHgの
無色油状物（Ｃ）２１．８ｇ（５９％）を得た。得られ
た化合物（Ｃ）の物性は以下の通りである。

【００９０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９３
（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ₃），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨｃｉｓＨ），６．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨｔｒａｎｓＨ），６．７
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１８Ｈｚ，ＣＨ＝Ｃ
Ｈ₂），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，９，１０Ｈ
ｚ，Ｈ−６）

【００９１】参考例４メチル３−ホルミル−２，４，５−トリフルオロベン
ゾアート（Ｄ）の合成

【００９２】

【化２０】

【００９３】メチル３−エテニル−２，４，５−トリ
フルオロベンゾアート（Ｃ）（２１．８ｇ，０．１０１
mol）をメタノール（５００ml）に溶解し、−７８℃に
冷却してオゾンを２時間吹き込んだ。過剰のオゾンを窒
素ガスをバブルして除き、ジメチルスルフィド（１４m
l）を加えて室温まで昇温した。さらにジメチルスルフ
ィド（１４ml）を追加して３０分間撹拌した後、反応液
を減圧濃縮した。残留物に水（５００ml）を加えてエー
テル抽出（５００ml）した。抽出液を水（３００ml）、
飽和食塩水（２×３００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を留去し、２１．４ｇの化合物
（Ｄ）を含む淡黄色油状物を得た。これは、−ＣＨＯ＋
−ＯＴｆ（３：２）の混合物である。得られた混合物の
物性は以下の通りである。

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９８
（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ₃），８．０４（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝７，９，９Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３５（１
Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ）

【００９５】参考例５２，３，６−トリフルオロ−５−メトキシカルボニル安
息香酸（Ｅ）の合成

【００９６】

【化２１】

【００９７】メチル３−ホルミル−２，４，５−トリ
フルオロベンゾアート（Ｄ）（２１．２ｇ）、２−メチ
ル−２−ブテン（１５６ml）を第三級ブタノール（５０
０ml）に溶解し、ＮａＣｌＯ₂（１５．６ｇ）、りん酸
二水素ナトリウム（１５．６ｇ）の水溶液（２００ml）
を２０分間で滴下した後、さらに室温で１時間撹拌し
た。反応液中の２−メチル−２−ブテンを減圧留去し、
第三級ブタノールを真空ポンプで減圧下留去した。残留
物に飽和重曹水（２００ml）を加え、ジクロロメタン
（３×２００ml）で洗浄した。水層を濃塩酸でpH２と
し、酢酸エチル（３００ml＋２００ml）で抽出した。有
機層を５％チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃，２×２
５０ml）、水（２×２５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を留去し、９．３１ｇの標記化合物
（Ｅ）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｅ）の
物性は以下の通りである。

【００９８】融点：９４−９９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ，−
ＣＯＯＣＨ₃），７．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３
５，８．７９，９．７６Ｈｚ，Ｈ−６）

【００９９】参考例６３−カルバモイル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
メチルエステル（Ｆ）の合成

【０１００】

【化２２】

【０１０１】２，３，６−トリフルオロ−５−メトキシ
カルボニル安息香酸（Ｅ）（２．２１ｇ，９．７７mmo
l）、ジメチルホルムアミド（触媒量，２滴）をジクロ
ロメタン（４０ml）に溶解し、オキザリルクロリド
（２．５６ml，２９．３mmol）を５分間で滴下した後、
室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を
エーテル（３０ml）に溶解した。エーテル溶液に、氷冷
下、２８％アンモニア水（５ml）を加えて１０分間撹拌
した（結晶析出）。反応液を減圧濃縮し、結晶を濾取し
た。結晶をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して溶媒を留去した。残留した結晶をイソプロ
ピルエーテルで洗い、１．７４ｇ（７６％）の標記化合
物（Ｆ）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｆ）
の物性は以下の通りである。

【０１０２】融点：１４５−１４７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ，−
ＣＯＯＣＨ₃），６．００（ｂｒｏａｄｓ，−ＣＯＮ
Ｈ₂），７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，９，９Ｈ
ｚ，Ｈ−６）

【０１０３】参考例７３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチル
エステル（Ｇ）の合成

【０１０４】

【化２３】

【０１０５】３−カルバモイル−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸メチルエステル（Ｆ）（１．７２ｇ，７．
３８mmol）、ピリジン（１．４９ml，１８．４mmol）を
１，４−ジオキサン（２０ml）に溶解し、氷冷下、無水
トリフルオロ酢酸（１．１５ml，８．１１mmol）を加え
た。室温で４時間撹拌した後、ピリジン（１．４９ml，
１８．４mmol）、無水トリフルオロ酢酸（１．１５ml，
８．１１mmol）を加え、さらに１３時間撹拌した。反応
液を２規定塩酸（２×５０ml）、水（５０ml）、飽和重
曹水（５０ml）、水（５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を留去して１．０４ｇ（６６％）の
標記化合物（Ｇ）を淡黄色固体として得た。得られた化
合物（Ｇ）の物性は以下の通りである。

【０１０６】融点：４２−４４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ，−
ＣＯＯＣＨ₃），８．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，
９，１０Ｈｚ，Ｈ−６）

【０１０７】参考例８３−シアノ−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチル
エステル（Ｈ）の合成

【０１０８】

【化２４】

【０１０９】３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸メチルエステル（Ｇ）（３．１１ｇ，１４．５mm
ol）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．
９８ｇ，１５．５mmol）、トリエチルアミン（３．２９
ml，２１．７mmol）をジメチルスルホキシド（１５ml）
に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３００
ml）を加えて酢酸エチル（２００ml＋２×１００ml）で
抽出した。有機層を水洗（３×１５０ml）し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソプ
ロピルエーテルで洗い、５．１８ｇ（９２％）の標記化
合物（Ｈ）を淡黄色結晶として得た。得られた化合物
（Ｈ）の物性は以下の通りである。

【０１１０】融点：１３０−１３４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．２２−３．２４（４
Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−×２），３．７３−３．７５（４
Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−Ｏ
ＣＨ₃），３．９３（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ₃），６．
９４−６．９８（３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），
７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３Ｈｚ，
Ｈ−６）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７３０，１７１０（cm^-1）元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１０．８
９分析値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．００；Ｎ，１０．６
５

【０１１１】参考例９３−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香
酸メチルエステル（Ｉ）の合成

【０１１２】

【化２５】

【０１１３】３−シアノ−２，５−ジフルオロ−４−
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
安息香酸メチルエステル（Ｈ）（５．１８ｇ，１３．４
mmol）、ラネーニッケル（２０ml）、エタノール（２０
０ml）を混合し、１気圧水素雰囲気下で２３時間撹拌し
た。触媒を濾別して濾液を減圧濃縮し、残留物をイソプ
ロピルエーテルで洗い、４．０８ｇ（７８％）の無色結
晶を得た。母液を減圧乾固して６８３mg（１３％）の標
記化合物（Ｉ）を無色結晶として得た。得られた化合物
（Ｉ）の物性は以下の通りである。

【０１１４】融点：１１５−１１６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．２０（４Ｈ，ｂｒｏ
ａｄｓ，−ＣＨ₂−×２），３．３８（４Ｈ，ｍ，−
ＣＨ₂−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃），
３．９２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ₃），４．００（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，−ＣＨ₂ＮＨ₂），６．８８−７．
０３（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），７．５３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，Ｈ−６）

【０１１５】参考例１０３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−
ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｊ）の合成

【０１１６】

【化２６】

【０１１７】３−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−
４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］安息香酸メチルエステル（Ｉ）（４．７１ｇ，１
２．０mmol）をテトラヒドロフラン（１５０ml）に溶解
し、Ｂｏｃ₂Ｏ（２．６３ｇ，１２．０mmol）のテトラ
ヒドロフラン溶液（３０ml）を滴下した後、室温で１５
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出して６．０１ｇ（定量的）の標記化合物（Ｊ）を無色
アモルファスとして得た。得られた化合物（Ｊ）の物性
は以下の通りである。

【０１１８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３
（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃）３．２３（４Ｈ，
ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ₂−×２），３．３４（４Ｈ，
ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ₂−×２），３．８９（３Ｈ，
ｓ，−ＯＣＨ₃），３．９２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ
Ｈ₃），４．５５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ₂ＮＨＢｏ
ｃ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨＢｏｃ），
６．８８−７．０５（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，
Ｈ−６）

【０１１９】参考例１１３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−
ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］安息香酸（Ｋ）の合成

【０１２０】

【化２７】

【０１２１】３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル
（Ｊ）（６．０１ｇ，１２．２mmol）をメタノール（２
００ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１
８．３ml）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、残留物を水（１００ml）に溶解した。１
０％クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル（２００m
l）で抽出した。有機層を水洗（２×２００ml）し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して５．５７ｇ
（９７％）の標記化合物（Ｋ）を無色アモルファスとし
て得た。得られた化合物（Ｋ）の物性は以下の通りであ
る。

【０１２２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４
（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃），３．２２（４
Ｈ，ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ₂−×２），３．３８（４
Ｈ，ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ₂−×２），３．８９（３
Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃），４．５５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ，−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｏａ
ｄｓ，−ＮＨＢｏｃ），６．８８−７．０５（４Ｈ，
ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，Ｈ−６）

【０１２３】参考例１２エチル３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−
２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ベンゾイルアセタアート
（Ｌ）の合成

【０１２４】

【化２８】

【０１２５】マグネシウム（０．３４０ｇ，１４．０mm
ol）とエタノール（５０ml）を混合し、四塩化炭素
（０．５ml）を加えて室温で１時間撹拌した。これにエ
チル水素マロナート（１．８５ｇ，１４．０mmol）
のテトラヒドロフラン溶液（２０ml）を滴下して室温で
２時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物をテトラ
ヒドロフラン（１５０ml）に溶解した。３−第三級ブト
キシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４
−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］安息香酸（Ｋ）（５．５７ｇ，１１．７mmol）をテ
トラヒドロフラン（８０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール（２．０８ｇ，１２．８mmol）を
加えて室温で６時間撹拌した。これにエチル水素マ
ロナートマグネシウム塩のテトラヒドロフラン溶液を
滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧乾固
し、残留物にクロロホルム（２００ml）、１０％クエン
酸水溶液（２００ml）を加え撹拌した。有機層を分取
し、水層をクロロホルム（１００ml）抽出した。合わせ
た有機層を水洗（２００ml）し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（３：１）で溶出して３．５８ｇ（５６％）の標記化合
物（Ｌ）を淡黄色アモルファスとして得た。得られた化
合物（Ｌ）の物性は以下の通りである。

【０１２６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：ｋｅｔｏ−ｆｏｒｍ（４：１）ｅｎｏｌ−ｆｏｒｍ −ＣＨ₂ＣＨ ₃ 1.28(t,J=7.3Hz) 1.26(t,J=7.3H z) −ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃ 1.44(s) −ＣＨ₂−×２ 3.22(broad s) −ＣＨ₂−×２ 3.36(broad s) −ＯＣＨ₃ 3.89(s) −ＣＯＣＨ₂ＣＯＯＥｔ 3.96(d,J=3.5Hz) −ＣＨ ₂ＣＨ₃ 4.22(q,J=7.3Hz) 4.26(q,J=7.3Hz) −ＣＨ ₂ＮＨＢｏｃ 4.53(broad s) −ＮＨＢｏｃ 5.70(broad s) −Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＯＯＥｔ 5.87(s) ａｒｏｍａｔｉｃＨ 6.88-7.03(m) Ｈ−６ 7.50-7.60(m) −Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＯＯＥｔ 12.66(s)

【０１２７】参考例１３エチル２−［３−第三級ブトキシカルボニルアミノメ
チル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイル］−３−メ
チルアミノアクリレート（Ｍ）の合成

【０１２８】

【化２９】

【０１２９】エチル３−第三級ブトキシカルボニルア
ミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイルアセ
タアート（Ｌ）（７０３mg，１．２８mmol）をベンゼン
（３０ml）に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール（０．８５２ml，６．４２mmol）を加えて１
時間加熱環流した。ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール（０．８５２ml，６．４２mmol）を追加し、さ
らに２．５時間加熱環流した後、溶媒を留去した。残留
物をトルエンに溶解し、メチルアミン塩酸塩（４０２m
g，４．９３mmol）、トリエチルアミン（１．０３ml，
７．３９ml）を加えて室温で１７時間撹拌した。反応液
を水洗（５０ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去した。残留物をフラッシュカラムに付し、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（１：１）で溶出して６４３mg（８
６％）の標記化合物（Ｍ）を無色アモルファスとして得
た。得られた化合物（Ｍ）の物性は以下の通りである。

【０１３０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：（ＥＺ混合物） −ＣＨ₂ＣＨ₃ 1.02 (t,J=7.3Hz) 0.87(t,J=7.3Hz) −ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃ 1.57(s) −ＣＨ₂ −×４ 3.0-3.5(broad) −ＯＣＨ₃ 3.89(s) −ＣＨ ₂ＣＨ₃ 4.03(q,J=7.3Hz) 3.98(q,J=7.3Hz) −ＣＨ ₂ＮＨＢｏｃ 4.51(broad) −ＮＨＢｏｃ 5.14(broad) ＝ＣＨＮＨＭｅ 5.87(s) ａｒｏｍａｔｉｃＨ 6.87-7.11(m) Ｈ−６ 8.09(d,J=14Hz) 8.06(d,J=14Hz) −ＮＨＭｅ 10.79(broad) 9.28(broad)

【０１３１】実施例３エチル８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−
１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（５−１）
の合成

【０１３２】

【化３０】

【０１３３】Ａ）エチル２−［３−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベン
ゾイル］−３−メチルアミノアクリレート（Ｍ）（６４
３mg，１．０９mmol）をジメチルホルムアミド（１０m
l）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（８８mg，２．
２０mmol）を加えて２０分間撹拌した。反応液を氷水
（１００ml）に注加し、析出した結晶を濾取した。析出
物をクロロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付してクロロホルムで溶出し、２４８mgの
黄色アモルファスを得た（構造不明）。クロロホルム−
メタノール（９５：５）で溶出し、１８７mg（３０％）
の標記化合物（５−１）を無色結晶として得た。得られ
た化合物（５−１）の物性は以下の通りである。

【０１３４】融点：１７８−１８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），１．５６（９Ｈ，ｓ，
−ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃），２．９−３．８（８Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ，−ＣＨ₂−×４），３．９０（３Ｈ，ｓ，−Ｏ
ＣＨ₃），４．０６（３Ｈ，ｓ，Ｎ₁−ＣＨ₃），４．４
０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），４．
７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，−ＣＨ₂ＮＨＢｏ
ｃ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨＢｏｃ），
６．９０−７．０４（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），
８．４２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）（ＡＸ０２５６３Ａ）ＩＲ：ν_max(KBr)：３２８０，３０７２，１７２８，１
６９８，１６２０（cm^-1）元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₃₇ＦＮ₄Ｏ₆として計算値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，６．５６；Ｎ，９．８５分析値：Ｃ，６２．９５；Ｈ，６．５９；Ｎ，９．４３

【０１３５】Ｂ）エチル２−［３−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベン
ゾイル］−３−メチルアミノアクリレート（Ｍ）（１．
０４ｇ，１．７７mmol）をジメチルホルムアミド（３０
ml）に溶解し、炭酸カリウム（４８８mg，３．５３mmo
l）を加えて室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧乾
固し、残留物に１０％クエン酸水溶液（７０ml）を加え
酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機層を水（２×
５０ml）、飽和食塩水（５０ml）で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をイソプロピ
ルエーテルで洗い９３６mg（９３％）の標記化合物（５
−１）を無色結晶として得た。

【０１３６】実施例４エチル８−アミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボキシラート（８−１）の合成

【０１３７】

【化３１】

【０１３８】エチル８−第三級ブトキシカルボニルア
ミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラ
ート（５−１）（７５．５mg，０．１３２mmol）にトリ
フルオロ酢酸（５ml）を加えて室温で１５分間撹拌した
後、減圧乾固した。残留物に飽和重曹水（５０ml）を加
えクロロホルム抽出（３×５０ml）した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去し、７０．１mgの標記化合物（８−１）を無色アモル
ファスとして得た。得られた化合物（８−１）の物性は
以下の通りである。

【０１３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），２．８
−３．８（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ₂−×４），３．
９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃），４．２６（２Ｈ，ｓ，
−ＣＨ₂ＮＨ₂），４．２９（３Ｈ，ｓ，Ｎ₁−ＣＨ₃），
４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃），６．９０−７．０６（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃＨ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−
５），８．４４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）

【０１４０】実施例５エチル８−ジメチルアミノメチル−１，４−ジヒドロ
−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボキシラートの（９−１）の合成

【０１４１】

【化３２】

【０１４２】エチル８−アミノメチル−１，４−ジヒ
ドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボキシラート（８−１）（７０．１m
g）、パラホルムアルデヒド（３０mg）、５％パラジウ
ム炭素（１００mg）、エタノール（３０ml）を混合し、
１気圧水素雰囲気下、２日間撹拌した。触媒を濾去し、
濾液を減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム−メタノール９５：５）で精
製し、３０．０mgの標記化合物（９−１）を無色結晶と
して得た。得られた化合物（９−１）の物性は以下の通
りである。

【０１４３】融点：１８７−１９０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），２．０１（６Ｈ，ｓ，
−Ｎ（ＣＨ₃）₂），３．０−３．５（８Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ，−ＣＨ₂−×４），３．９０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣ
Ｈ₃），４．１２（５Ｈ，ｓ，−ＣＨ₂ＮＨ₂，Ｎ₁−ＣＨ
₃），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃），６．９０−７．０３（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃＨ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−
５），８．３９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）

【０１４４】実施例６８−ジメチルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（６）の合成

【０１４５】

【化３３】

【０１４６】エチル８−ジメチルアミノメチル−１，
４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボキシラート（９−１）（６
５．４mg，０．１３２mmol）をエタノール（２０ml）に
溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２６３m
l）を加え、１６時間加熱環流した。反応液を減圧乾固
し、残留物を水（１０ml）に溶解して１規定塩酸（０．
２６３ml）を加え、クロロホルムで抽出（２×５０ml）
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
した。残留物をイソプロパノールから再結晶し、４０．
８mg（６６％）の標記化合物（６）を無色結晶として得
た。得られた化合物（６）の物性は以下の通りである。

【０１４７】融点：２７４−２７９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９９（６Ｈ，ｓ，−
Ｎ（ＣＨ₃）₂），３．１−３．６（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，
−ＣＨ₂−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃），
４．０４（３Ｈ，ｓ，Ｎ₁−ＣＨ₃），６．９１−７．０
７（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），８．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６１（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−２）１４．８７（１Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＨ）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７３２，１６１６，１４３６（cm
^-1）元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＦＮ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，５．９９；Ｎ，１２．３
３分析値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，６．０１；Ｎ，１２．１
８

【０１４８】試験例１実施例１、２および６で製造した化合物（４）、（５）
および（６）を用いて、phytohemagglutinin（ＰＨＡ）
刺激でヒト末梢単核球からのＴＮＦ−αおよびＩＬ−６
産生に対する作用を検討した。健康成人より分離した末
梢単核球を、５×１０⁵cells／mlに調製後、種々の濃
度の薬剤で２時間前処理した。次にＰＨＡ（１０μｇ／
ml）で刺激後、さらに２４時間培養し、生細胞数をＭＴ
Ｔ法（J. Virol. Methods, 20, 309-321(1988)）で測定
するとともに、培養上清中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−６
量をＥＬＩＳＡ法にて測定した。結果を表１に示す。

【０１４９】

【表１】

【０１５０】表１から明らかなように本発明化合物は、
ＰＨＡ刺激で末梢単核球から産生されるＴＮＦ−αおよ
びＩＬ−６産生を低濃度で阻害した。なかでも、化合物
（５）が最も阻害活性が強く０．０３２μＭでＴＮＦ−
αおよびＩＬ−６産生阻害活性が認められた。また、表
に示す濃度においては、いずれの薬剤も生細胞数にほと
んど影響を与えなかった。

【０１５１】

【発明の効果】本発明によれば、サイトカインが関与す
る各種疾患に対して有効な治療剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/04 ２１１Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ 401/14 ２４９ 401/14 ２４９ 471/04 １１４ 471/04 １１４Ｚ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】［式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよい直鎖または分岐のＣ_1-6アル
キル基；置換基を有していてもよいＣ_3-6環状アルキル
基；ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、フッ素原子を置
換基として有するＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル
基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ
−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アル
キル基、アミノＣ_1-6アルキル基、イミダゾリル−Ｃ_1-6
アルキル基、ピロリル−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，
３−トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、
（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｃ_1-6アル
キル基、（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ
_1-6アルキル基、（１，２，４−トリアゾール−４−イ
ル）−Ｃ_1-6アルキル基および（１−モルフォリル）−
Ｃ_1-6アルキル基からなる群から選ばれる置換基を有し
ていてもよいアリール基；または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ
原子を１個または２個含む、５員もしくは６員の複素芳
香単環またはこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮
合した複素芳香縮合環である複素環置換基を示すが、この複素環置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル
基、フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6アルキルチオ基
からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい：Ｒ
²は、水素原子またはＣ_1-6アルキルチオ基を示すが、このＲ²と上記のＲ¹とは、キノロン骨格の一部を含ん
で環状構造を形成するように一体化してもよいが、この
環は硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さら
にこの環はＣ_1-6アルキル基を置換基として有していて
もよい。また、Ｒ²とＹとがキノロン骨格の一部を含ん
で環状構造を形成するように一体化してもよい：Ｒ
³は、水素原子、アミノ基、Ｃ_1-6アルキル基Ｃ_1-6アル
コキシル基、およびハロゲン原子を示すが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキル
基、およびＣ_2-6アシル基からなる群から選ばれる１以
上の基を置換基として有していてもよく：Ｒ⁴およびＲ
⁶は、水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示し：Ｒ
⁵は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、フッ素原子を
置換基として有するＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
ル基、およびＣ_1-6アルキルチオ基からなる群から選ば
れる置換基を有していてもよいフェニル基；または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ
原子を１個または２個含む、５員もしくは６員の複素芳
香単環またはこれらの複素芳香縮合単環とベンゼン環と
が縮合した複素芳香縮合環である複素環置換基を示す
が、この複素置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、
フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6アルキルチオ基からな
る群から選ばれる置換基を有していてもよい：Ｘは、水
素原子またはハロゲン原子を示し：Ａは、窒素原子また
は式（２）【化２】（式中、Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原
子を置換基として有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
ハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ₁ _-6ア
ルコキシル基、または１もしくは２のＣ_1-6アルキル基
を置換基として有していてもよいアミノメチル基を示
す。このＲ⁷と上記のＲ¹とは、キノロン骨格の一部を
含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、
この環は酸素原子または硫黄原子を環の構成原子として
含んでもよく、さらにこの環はＣ_1-6アルキル基を置換
基として有していてもよい。）で表わされる部分構造を
示し：ｍは、整数の２または３を示し：Ｙは、水酸基ま
たは式（３）：【化３】（式中、Ｒ⁸は、フェニル基、アセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリ
ン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フ
タリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−
オキソブチル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−
メチル基またはＣ_1-6アルキレン基とフェニル基とから
構成されるフェニキアルキル基を示す。）を示し；Ｚは
炭素原子または窒素原子で表わされる部分構造を示
す。］で表わされる化合物またはその塩を有効成分とす
るサイトカイン産生阻害剤。
【請求項２】一般式（１）で表わされる化合物が次の
式（４）で表わされるものである請求項１記載のサイト
カイン産生阻害剤。【化４】
【請求項３】一般式（１）で表わされる化合物が次の
式（５）で表わされるものである請求項１記載のサイト
カイン産生阻害剤。【化５】
【請求項４】一般式（１）で表わされる化合物が次の
式（６）で表わされるものである請求項１記載のサイト
カイン産生阻害剤。【化６】
【請求項５】サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、
ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、
ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−
１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−
α、ＭＣＡＦ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１、ＳＣＦ、Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、エリスロポエチ
ン、トロンボポエチン、インターフェロン、ＮＧＦ、Ｔ
ＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＥＧＦおよびＬＩＦからなる群よ
り選ばれる１または２以上である請求項１〜４のいずれ
か１項記載のサイトカイン産生阻害剤。