JPH11171774A - 血球増多剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 骨髄細胞に作用してその生存維持、増殖、及
び分化を誘導する作用を有する化合物を有効成分として
含み、赤血球増多剤等として使用可能な医薬を提供す
る。 【解決手段】 下記式： ｛Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子
を表し；Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、及びＲ⁵ は水素原子、ハロ
ゲン原子、アミノ基等を表し；ｎは０、１、又は２を表
し；Ｘ₁ −Ｘ₂ は下記の式（ａ）又は式（ｂ）： ［Ｒ⁶ は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基
などを表し；Ｘ₃ はＮ又はＣ−Ｒ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素原子、
低級アルキル、低級アルケニル基などを表す）］で表さ
れる基を表し；Ｙ₁ −Ｙ₂ −Ｙ₃ は式（ｃ） （Ｒ¹¹は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基等を
表す）で表される基等を示し；Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、及び
Ｒ¹⁰は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基等を表
す｝で表されるピペリジン誘導体又は薬理学的に許容さ
れるその塩を有効成分として含む血球増多剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の発明に関する
ものであり、より詳しく言うと、骨髄細胞に作用して、
その生存維持、増殖、及び分化を誘導する作用を有する
ピペリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有
効成分とし、例えば赤血球増多剤として用いる血球増多
剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】生体骨髄における造血は、それ自体自己
複製能を有する造血幹細胞、それから供給され各分化経
路に運命づけられた造血前駆細胞及び両者間の連続的な
分化段階の細胞群と、それら一連の細胞を取り巻く造血
微小環境としての支持間質細胞との直接相互作用あるい
は後者の分泌する液性造血調節因子との間接相互作用に
より調節されている。腎、肝などの髄外組織からも多く
の液性造血調節因子が分泌されるなど、全身に及ぶ造血
ネットワークにより末梢における有限寿命の血液細胞は
絶えず補充され、生体における血球系の恒常性が保たれ
ている。この複雑な造血機構の解析は、主としてマウ
ス、イヌ、ヒツジなどの噛乳動物を用いて、放射線照射
や5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)などの細胞毒投
与による造血抑制からの回後過程を検討する生体内研究
と、ヒトも含めて採取した骨髄細胞を培養増殖させ、各
種細胞や因子との相互作用を検討する生体外研究による
ところが大きい。

【０００３】遺伝子工学の進歩により、造血調節因子の
うち造血幹細胞や前駆細胞の増殖や分化を刺激する造血
因子として、エリスロポイエチン(erythropoietin 、以
下「EPO 」 という。) やスロンボポイエチン(thrombopo
ietin)、また顆粒球−コロニー刺激因子(granulocyte c
olony-stimulating factor、以下「 G-CSF 」 という。)
、マクロファージ−コロニー刺激因子(macrophage col
ony-stimulating factor 、以下「 M-CSF 」 という。)
、顆粒球- マクロファージ−コロニー刺激因子(granul
ocyte macrophage colony-stimulating factor 、以下
「 GM-CSF」 という。) などのCSF 類、インターロイキン
(interleukin;IL)-1,3,4,5,6,9,11,12などのIL類及び最
近発見されたステムセルファクター(stem cell factor;
SCF) やflk-2/flt3リガンド(ligand)など多くのサイト
カイン遺伝子がクローン化された (Lin et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 82, pp.7580-7584, 1985; de S
auvageet al., Nature, 369, pp.533-538, 1994; Nagat
a et al., EMBO J., 5, pp.575-581, 1986; Wong et a
l., Science, 235, pp.1504-1508, 1987; Miyatake eta
l., EMBO J., 4, pp.2561-2568, 1985; Clarket al., N
ucleic Acids Res., 14, pp.7897-7914, 1986; Dorsser
s et al., Gene, 55, pp.115-124, 1987; Yokota et a
l., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, pp.5894-5898,
1986; Campbell et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
84, pp.6629-6633, 1987; Yasu-kawa etal., EMBO J.,
6, pp.2939-2945, 1987; Yang et al., Blood, 74, p
p.1880-1884, 1989; Paul et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 87, pp.7512-7516, 1990; Wolfet al., J. I
mmunol., 146, pp.3074-308)。

【０００４】これらサイトカインについては生物学的、
化学的性状が解明されており、工業生産も可能となって
いる。なかでも、遺伝子組換え型造血因子製剤として、
G-CSF 、M-CSF が放射線照射又は化学療法などによる造
血不全に対する治療薬として、EPO が腎性貧血などの治
療薬として臨床に使用されている。

【０００５】EPO は骨髄中の血液幹細胞から赤血球への
分化を促進する作用を有する生理活性物質であり、成人
の血中EPO の80〜90% は腎臓で産生され、残りは主に肝
臓で産生される（腎と透析，39，pp.37-40, 1995) 。腎
炎や腎不全で腎機能の低下した保存期腎不全患者では血
中EPO 濃度が低下し、血中赤血球濃度が低下して貧血症
状を示す。腎機能がさらに低下して透析を必要とする透
析期腎不全患者では、血中EPO 濃度は著しく低下し、貧
血症状も悪化して多くの患者で輸血が必要になる（腎と
透析，39，pp.41-43, 1995) 。

【０００６】遺伝子組換え技術によって作られたEPO を
静注又は皮下注射すると、貧血症状の改善や輸血の回避
などの効果が得られるが（腎と透析，39，pp.45-50, 19
95)、EPO 投与患者の約30% に高血圧の副作用が認めら
れている。この理由は、投与間隔を延長して週に１回程
度の頻度で大量のEPO を投与するために、一時的に極度
に高められた血中EPO 濃度によって赤血球の増産がおこ
り、その結果として血液の粘度が高まったものと考えら
れる（腎と透析，39，pp.51-57, 1995) 。この副作用を
回避するために、EPO 投与による治療に際しては、ヘマ
トクリット値が30〜35% に達するまでEPO の投与量を徐
々に増加させた後、その最大投与量を維持してヘマトク
リット値を30〜35% の範囲に調節するのが一般的であ
る。しかしながら、治療によって達成されるヘマトクリ
ット値は成人の正常値（40〜55％）よりも低く、貧血症
状を完全に消失させるには不十分である。

【０００７】また、EPO は注射による投与を必要とする
ために、投与の度の通院と注射の痛みなど患者の負担が
大きいことも問題である。通院回数や注射の痛み等に関
するQOL を向上するために投与間隔の延長も試みられて
いるが、上記のように高血圧の副作用を伴うことから投
与を慎重に行う必要があり、医療機関の側の負担が増大
するという問題もある。これらの問題を解決するため
に、通院を要せず、注射以外の方法で投与可能な赤血球
増多剤が求められている。

【０００８】このような目的で、EPO などのサイトカイ
ンそのものの経口投与を目指したドラッグデリバリーシ
ステムの開発が報告されているが（日本薬学会第１１４
年会講演要旨集４，p.98，31[4]13-5, 1994)、その後の
進展は報告されていない。EPO のビタミンB12 とのコン
ジュゲートによる経口剤も検討されているが（Bioconju
gate Chemistry, 6, pp.459-465, 1995) 、いまだイン
・ビトロ実験のレベルである。

【０００９】EPO 受容体に作用する低分子性のEPO アゴ
ニストのデザインを目指したファージディスプレイ等に
よるEPO アゴニストペプチドの検討が報告されているが
（Science, 273, pp.458-463, 1996) 、分子数にしてEP
O の1,000,000 倍以上を静脈内投与した場合にはじめて
同等の効果を示す程度のものにすぎず、また、ペプチド
化合物は経口投与により有効性を発揮できる可能性は低
い。さらにEPO 遺伝子のプロモータ領域に作用して、EP
O の発現を向上させる試みもなされているが（日経バイ
オテク、372, pp.17-18, 1997)、腎不全でEPO 産生細胞
が機能しなくなっている患者では、わずかに腎臓、肝臓
に残っているEPO 産生細胞の疲弊を促進し、EPO 産生能
の低下を早める結果になる可能性がある。

【００１０】造血不全の一治療手段として、自己あるい
は同種骨髄移植、末梢血造血幹細胞移植、臍帯血造血幹
細胞移植が行われているが、これらの治療法には課題も
多い。他方、少量採取した骨髄、末梢血、臍帯血各細胞
に生体外で造血因子を作用させ、増幅した造血幹細胞を
移植する方法も試みられている。造血幹細胞や未熟前駆
細胞の増幅には、上記因子のうち、とりわけSCF 、IL-
3、G-CSF 、IL-6などが主要な役割を果たしているが、
これらは単独よりも組み合わせて使用することにより一
層増幅効果を高める、いわゆる「協調作用」を発揮する
ことが知られている。事実、このようにしてマウスでは
造血幹細胞レベルで10倍、前駆細胞レベルで1,000 倍に
増幅が可能である。しかしながら、ヒトの場合、マウス
で有効なSCF 、IL-3、G-CSP 、IL-6の組み合わせでは期
待された程の増幅効果が達成されていない (Bernstein
et al.,Blood, 77, pp.2316-2321, 1991; Brandt et a
l., Blood, 79, pp.634-641, 1992; Srour et al., Blo
od, 81, pp.661-669, 1993)。

【００１１】一方、アデノシン取り込み阻害作用を有
し、心筋保護及び足浮腫などの炎症の予防又は治療に有
用なキナゾリン誘導体が知られている（国際公開 WO94/
19342,WO96/06841)。また、６位が水素、塩素原子、又
はニトロ基で置換されており、３位に１−（６，７−ジ
メトキシ−４−キナゾリル）−４−ピペリジニル基を有
する１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン誘導体が強心作用を示すことが報告されてい
る（Chem. Pharm. Bull., 38, pp.1591-1595,1990)
。しかしながら、これらのキナゾリン誘導体が血球増
多作用を有することは上記の刊行物に示唆ないし教示さ
れていない。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は血球増
多作用を有し、貧血などの予防及び／又は治療に有用な
医薬を提供することにある。より具体的には、経口投与
により優れた血球増多作用を発揮することができ、高血
圧などの副作用が軽減された血球増多剤、好ましくは赤
血球増多剤を提供することが本発明の課題である。この
医薬は、造血不全の回復や、従来あまり効率的でなかっ
たヒト骨髄細胞の生体外における増幅などに有用である
ことが期待される。

【００１３】

【課題を解決するための手段】造血細胞のEPO 感受性を
高める作用を有する化合物は赤血球増多剤として有用で
あることが期待される。また、経口投与により速やかに
上記作用を発揮できる化合物は、通院や注射の回避など
の患者のQOL を改善できることが大いに期待される。本
発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、
下記の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体及びそ
の塩が赤血球増多作用を有し、かつ、経口投与により速
やかに吸収されることを見出した。このピペリジン誘導
体及びその塩は、貧血などの疾患の予防及び／又は治療
に有用であり、高血圧などの副作用が軽減された医薬と
して有用であることが強く示唆された。本発明はこれら
の知見を基にして完成されたものである。

【００１４】すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）：

【化５】 ｛式中、Ｒ¹ は水素原子、置換若しくは非置換の低級ア
ルキル基、又はハロゲン原子を表し；Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｒ⁴ 、及びＲ⁵ はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
子、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、
低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、置換
若しくは非置換の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換
若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置
換の低級アルキルチオ基、カルボキシル基、置換若しく
は非置換の低級アルコキシカルボニル基、置換若しくは
非置換の低級アルカノイル基、置換若しくは非置換のア
ラルキルオキシ基、又は置換若しくは非置換の低級アル
カノイルオキシ基を表し；ｎは０、１、又は２を表し；
Ｘ₁ −Ｘ₂ は下記の式（ａ）又は式（ｂ）：

【化６】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子、置換若しくは非置換の低級ア
ルキル基、置換若しくは非置換の低級アルケニル基、置
換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置
換のアラルキル基を表し；Ｘ₃ はＮ又はＣ−Ｒ¹⁵（式
中、Ｒ¹⁵は水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキ
ル、置換若しくは非置換の低級アルケニル基、置換若し
くは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラル
キル基、置換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、又
はメルカプト基を表す）］で表される基を表し；Ｙ₁ −
Ｙ₂ −Ｙ₃ は下記の式（ｃ）、式（ｄ）、式（ｅ）、式
（ｆ）、又は式（ｇ）：

【化７】 ［式中、Ｒ¹¹は水素原子、置換若しくは非置換の低級ア
ルキル基、ヒドロキシ基、置換若しくは非置換の低級ア
ルコキシ基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若
しくは非置換の低級アルキルスルホニルオキシ基、置換
若しくは非置換のアリールスルホニルオキシ基、ハロゲ
ン原子、又はＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷（式中、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷はそれぞ
れ独立に水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル
基、シクロアルキル基、置換若しくは非置換のアリール
基、又は置換若しくは非置換のアラルキル基を表すか、
Ｒ¹⁶とＲ¹⁷が一緒になってＮを含んで形成される置換若
しくは非置換の複素環基を表す）を表し；Ｒ¹²は水素原
子、置換若しくは非置換の低級アルキル基、シアノ基、
カルボニル基、又は置換若しくは非置換の低級アルコキ
シカルボニル基を表す］で表される基を示し；Ｒ⁷ 、Ｒ
⁸ 、Ｒ⁹ 、及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素原子、置換若
しくは非置換の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換若
しくは非置換の低級アルコキシ基、又は置換若しくは非
置換のアラルキルオキシ基を表すか、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、
Ｒ⁹ 、及びＲ¹⁰から選ばれる隣接する２つが一緒になっ
てメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、又は下記
の式（ｈ）：

【化８】 （式中、Ｒ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立に水素原子、置換
若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換
の低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール
基、又は置換若しくは非置換のアラルキル基を表し；Ｚ
はＯ又はＳを表す）で表される基を示す｝で表されるピ
ペリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含む血球増多剤、好ましくは赤血球増多剤と
して用いる上記血球増多剤を提供するものである。

【００１５】本発明の別の態様によれば、上記一般式
（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される
塩を有効成分として含み、血球減少、例えば赤血球減少
の予防及び／又は治療に有用な医薬が提供される。この
発明の好ましい態様では、上記有効成分と製剤用添加物
とを含む医薬組成物の形態の医薬が提供され、好ましい
適用対象として貧血の予防及び／又は治療に用いる上記
の医薬が提供される。また、本発明により、上記医薬の
製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩の使用；及び血球減少、例え
ば赤血球減少の予防及び／又は治療方法であって、上記
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容
される塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工
程を含む方法が提供される。

【００１６】

【発明の実施の形態】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹
は水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル基、又
はハロゲン原子を表す。本明細書において用いられる低
級アルキル基という用語は、直鎖又は分枝鎖のアルキル
基のうち、例えば、炭素数１〜８個、好ましくは炭素数
１から４個程度のアルキル基を意味している。より具体
的には、低級アルキル基として、例えば、メチル基、エ
チル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、
イソブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、n-ペン
チル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル
基、又はn-オクチル等を用いることができる。

【００１７】本明細書においてアルキル基以外の官能基
について「低級」という場合、その官能基が炭素数１か
ら８個（アルケニル基などについては炭素数２から８
個）、好ましくは炭素数１から４個（アルケニル基など
については炭素数２から４個）の基であることを意味し
ている。また、本明細書においてハロゲン原子という場
合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素
原子のいずれであってもよい。ピペリジニル基上へのＲ
¹ の置換位置、及び該ピペリジニル基上への（ＣＨ₂)_n
基の置換位置は特に限定されないが、例えば、Ｒ¹ は水
素原子である場合には、（ＣＨ₂)_n 基が４−位に結合し
ていることが好ましい。Ｒ¹ としては水素原子を好適に
用いることができる。

【００１８】Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、及びＲ⁵ は同一でも異
なっていてもよく、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン
原子、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、
置換若しくは非置換の低級アルキル基、ヒドロキシ基、
置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは
非置換の低級アルキルチオ基、カルボキシル基、置換若
しくは非置換の低級アルコキシカルボニル基、置換若し
くは非置換の低級アルカノイル基、置換若しくは非置換
のアラルキルオキシ基、又は置換若しくは非置換の低級
アルカノイルオキシ基を表す。本明細書において、低級
アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカル
ボニル基、低級アルカノイル基、低級アラルキルオキシ
基、低級アルカノイルオキシ基、又は低級アルキルスル
ホニルオキシ基という場合、それぞれの基を構成する低
級アルキル部分として好ましくは上記に具体的に説明し
た低級アルキル基を用いることができる。

【００１９】Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、及びＲ⁵ の組み合わせ
としては、例えば、Ｒ³ がメチル基、エチル基などの低
級アルキル基であり、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、及びＲ⁵ がともに水
素原子である場合の他、国際公開 WO94/19342 の第１表
−１ないし第１表−６、及び同第４表；国際公開 WO96/
06841 の第３表（１）及び第３表（２）；並びに、平成
９年特許願第18256 号明細書に開示された第１表
（１）、第１表（２）、第３表（１）、及び第３表
（２）に示された組み合わせが好適である。ｎは０、
１、又は２を表すが、ｎが０であることが好ましい。ｎ
が０である場合には、Ｒ¹ が置換するピペリジニル基は
アルキレン基を介することなくＸ₂ に隣接する窒素原子
に結合している。

【００２０】Ｘ₁ −Ｘ₂ は上記の式（ａ）又は式（ｂ）
で表される基を示し、これらの式中、Ｒ⁶ は水素原子、
置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非
置換の低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリー
ル基、又は置換若しくは非置換のアラルキル基を表し；
Ｘ₃ はＮ又はＣ−Ｒ¹⁵を表し、式中、Ｒ¹⁵は水素原子、
置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非
置換の低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリー
ル基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しく
は非置換の低級アルキルチオ基、又はメルカプト基を表
す。

【００２１】本明細書において用いられる低級アルケニ
ル基という用語は、１個又は２個以上、好ましくは１個
の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基のう
ち、炭素数が２〜８個、好ましくは２〜６個程度のアル
ケニル基を意味している。より具体的には、例えば、ビ
ニル基、アリル基、メタクリル基、クロチル基、３−ブ
テニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−
ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等を低級アルケニル基
として用いることができる。また、本明細書において用
いられるアリール基という用語は、具体例として、例え
ば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、又はアン
トリル基等を包含する。さらに、本明細書においてアラ
ルキル基、アラルキルオキシ基、又はアリールスルホニ
ルオキシ基という場合には、それぞれの基を構成するア
リール部分として上記に説明したアリール基を用いるこ
とができる。本明細書において用いられるアラルキル基
という用語は、例えば、炭素数７〜１３のアラルキル
基、より具体的にはベンジル基、フェネチル基、又はベ
ンズヒドリル基等を包含する。

【００２２】Ｙ₁ −Ｙ₂ −Ｙ₃ は上記の式（ｃ）、式
（ｄ）、式（ｅ）、式（ｆ）、又は式（ｇ）のいずれか
で表される基を示す。上記の式中、Ｒ¹¹は水素原子、置
換若しくは非置換の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置
換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非
置換のアリール基、低級アルキルスルホニルオキシ基、
置換若しくは非置換のアリールスルホニルオキシ基、ハ
ロゲン原子、又はＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷（式中、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷はそ
れぞれ独立に水素原子、置換若しくは非置換の低級アル
キル基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換
若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換
のアラルキル基を表すか、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷が一緒になってＮ
を含んで形成される置換若しくは非置換の複素環基を表
す）を表し、Ｒ¹²は水素原子、置換若しくは非置換の低
級アルキル基、シアノ基、カルボニル基、又は置換若し
くは非置換の低級アルコキシカルボニル基を表す。

【００２３】上記の定義において、シクロアルキル基と
しては、例えば、環を構成する炭素原子数が３〜８のシ
クロアルキル基を用いることができ、より具体的には、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロ
オクチル基等を用いることができる。また、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷
が一緒になってＮを含んで形成する複素環基としては、
例えば、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル
基、モルホリノ基、チオモルモリノ基、又はホモピペラ
ジニル基等を挙げることができる。

【００２４】Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、及びＲ¹⁰は同一でも異
なっていてもよく、それぞれ独立に水素原子、置換若し
くは非置換の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換若し
くは非置換の低級アルコキシ基、又は置換若しくは非置
換のアラルキルオキシ基を表す。又は、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ
⁹ 、及びＲ¹⁰から選ばれる隣接する２つが一緒になって
メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、又は上記の
式（ｈ）で表される基を示す。上記の式中、Ｒ¹³及びＲ
¹⁴は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に水素
原子、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若し
くは非置換の低級アルケニル基、置換若しくは非置換の
アリール基、又は置換若しくは非置換のアラルキル基を
表し、ＺはＯ又はＳを表す。

【００２５】隣接する２つの基が一緒になってメチレン
ジオキシ基、エチレンジオキシ基、又は上記の式（ｈ）
で表される基を形成する場合、隣接する２つの基は特に
限定されないが、例えば、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ であることが好
ましい。また、隣接する２つの基が一緒になって上記の
いずれかの基を示す場合には、他の２つの基は水素原子
であることが好ましい。例えば、Ｒ⁷ 及びＲ¹⁰が水素原
子であり、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ が一緒になって上記の式（ｈ）
で表される基を形成することが好ましい。

【００２６】なお、本明細書において用いられる「置換
若しくは非置換」という用語は、その置換基が他の種類
の官能基によって置換されていないか、あるいは１個又
は２個以上、好ましくは他の種類の１ないし３個の官能
基で置換されていることを意味している。このような官
能基を２個以上有する場合にはそれらは同一でも異なっ
ていてもよい。置換アルキル基又は置換アルキル部分を
有する置換基上の官能基としては、例えば、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
シ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルカノイル基、シクロアルキル基、アミノ基、モノ
又はジ低級アルキルアミノ基、フタルイミド基等を挙げ
ることができる。

【００２７】また、置換アリール基又は置換アリール部
分を有する置換基上の官能基としては、例えば、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ
基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、低級アルカノイル基、メチレンジオキシ
基、トリフルオロメチル基等を挙げることができる。置
換複素環基上の官能基としては、例えば、ハロゲン原
子、低級アルキル基、アミノ基、モノ又はジ低級アルキ
ルアミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノ
イル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、アラルキ
ル基等を挙げることができる。

【００２８】本発明の医薬の有効成分としては、上記式
（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、それらの薬
理学的に許容される塩を用いることができる。また、遊
離形態の化合物又はそれらの塩により形成される任意の
水和物又は溶媒和物を有効成分として用いてもよい。薬
理学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、金
属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、又はアミノ
酸付加塩等を挙げることができる。溶媒和物を形成する
溶媒は生理学的に許容されるものであれば特に限定され
ないが、例えば、エタノールなどを用いることができ
る。さらに、本発明の医薬の有効成分としては、上記式
（Ｉ）で表される化合物が１個又は２個以上の不斉炭素
を有する場合には、光学異性体やジアステレオ異性体な
どの純粋な形態の立体異性体、これらの立体異性体の任
意の混合物、又はラセミ体などを用いることができ、低
級アルケニル基を有する場合には任意の幾何異性体又は
それらの混合物を用いることも可能である。

【００２９】酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩
等の有機酸塩を挙げることができ、薬理学的に許容され
る金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等
のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等を挙
げることができる。また、薬理学的に許容されるアンモ
ニウム塩としては、例えば、アンモニウム、テトラメチ
ルアンモニウム等の塩を挙げることができ、薬理学的に
許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホ
リン、ピペリジン等の付加塩を挙げることができる。薬
理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、
リジン、グリシン、又はフェニルアラニン等の付加塩を
挙げることができる。

【００３０】なお、上記式（Ｉ）で表される化合物のう
ち、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵、ｎ、Ｘ₁ −Ｘ₂ 、
及びＹ₁ −Ｙ₂ −Ｙ₃ が前記と同義であり、Ｒ⁷ 、
Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、及びＲ¹⁰から選択される隣接する２つの基
が一緒になって上記の式（ｈ）（式中、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、及
びＺは前記と同義である）で表される基を示し、Ｒ⁷ 、
Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、及びＲ¹⁰から選択される他の２つの基がそ
れぞれ独立に水素原子、置換若しくは非置換の低級アル
キル基、ヒドロキシ基、置換若しくは非置換の低級アル
コキシ基、又は置換若しくは非置換のアラルキルオキシ
基であるか、あるいはそれらの２つの基が隣接する場合
にはそれらが一緒になってメチレンジオキシ基又はエチ
レンジオキシ基であるピペリジン誘導体（ＩＡ）は新規
化合物である。

【００３１】また、上記式（Ｉ）で表される化合物のう
ち、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵、ｎ、及びＸ₁ −Ｘ
₂ が前記と同義であり、Ｙ₁ −Ｙ₂ −Ｙ₃ は上記の式
（ｅ）若しくは式（ｇ）（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は前記と
同義である）、又は上記の式（ｃ）、式（ｄ）、若しく
は式（ｆ）（式中、Ｒ¹¹はヒドロキシ基、置換若しくは
非置換の低級アルコキシ基、又は置換若しくは非置換の
アリール基を表す）で表される基であり、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、
Ｒ⁹ 、及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素原子、置換若しく
は非置換の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換若しく
は非置換の低級アルコキシ基、又は置換若しくは非置換
のアラルキルオキシ基であるか、あるいはＲ⁷ 、Ｒ⁸ 、
Ｒ⁹ 、及びＲ¹⁰から選ばれる２つが一緒になってメチレ
ンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であるピペリジン
誘導体（ＩＢ）も新規化合物である。

【００３２】本発明により提供されるこられの新規化合
物については、遊離形態の化合物及びその塩、並びにそ
れらの水和物及び溶媒和物はいずれも本発明の範囲に包
含されることを理解すべきである。また、光学異性体や
ジアステレオ異性体などの立体異性体及びそれらの任意
の混合物、幾何異性体及びそれらの任意の混合物なども
全て本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
これらの化合物の塩としては上記に具体的に言及した塩
が好ましい。溶媒和物を形成する溶媒は特に限定されな
いが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、アセトン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶
媒を挙げることができる。

【００３３】本発明の医薬の有効成分として用いられる
式（Ｉ）の化合物（本明細書において式（Ｉ）で表され
る化合物を化合物（Ｉ）という場合がある。他の式番号
の化合物についても同様である。）の好ましい例とし
て、国際公開 WO94/19342 の第１表ないし第５表に示さ
れた化合物１ないし化合物１０８；及び国際公開 WO96/
06841 の第１表ないし第３表に示された化合物１ないし
化合物４６を挙げることができる。また、以下の第１表
ないし第９表に示された化合物も好ましい化合物であ
る。特に好ましい化合物として、化合物１３１（３−
［１−（２−クロロ−６，７−ジエトキシ−４−キナゾ
リニル）−４−ピペリジニル］−１−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２，４−ジオキソ
キナゾリン：ＷＯ９６／０６８４１号公報の参考例１８
化合物ｓ）；及び化合物１３２（３−［１−（２−クロ
ロ−６，７−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
チル−２，４−ジオキソ−１−プロピルキナゾリン：Ｗ
Ｏ９６／０６８４１号公報の参考例１９化合物ｔ）を第
１０表に示した。もっとも、本発明の医薬の有効成分と
して用いることができる化合物はこれらの化合物に限定
されることはない。

【００３４】

【表１】

【００３５】

【表２】

【００３６】

【表３】

【００３７】

【表４】

【００３８】

【表５】

【００３９】

【表６】

【００４０】

【表７】

【００４１】

【表８】

【００４２】

【表９】

【００４３】

【表１０】

【００４４】

【表１１】

【００４５】

【表１２】

【００４６】

【表１３】

【００４７】

【表１４】

【００４８】

【表１５】

【００４９】

【表１６】

【００５０】化合物（Ｉ）のうち、一部の化合物につい
てはすでに報告された方法により容易に製造することが
できる。例えば、国際公開 WO94/19342 、国際公開 WO9
6/06841 、及び平成９年特許願第18256 号明細書に記載
された方法により化合物（Ｉ）を製造することができ
る。また、上記化合物（ＩＡ）については以下に説明す
る製造方法に従って容易に製造することができる。な
お、本明細書の実施例には、化合物（ＩＡ）に包含され
る好ましい化合物として第１表ないし第５表に示した化
合物１ないし化合物６５の製造方法が具体的かつ詳細に
説明されているので、当業者は、下記の一般的説明及び
実施例に記載された製造方法を参照しつつ、必要に応じ
て反応条件、試薬、出発原料などを適宜選択し、これら
の方法に適宜の修飾及び改変を加えることにより、式
（Ｉ）に包含される任意の化合物を容易に製造できるこ
とを容易に理解できよう。

【００５１】製造法１：化合物（Ｉ）は、次の反応工程
に従い製造することができる。

【化９】 （式中、Ｘ₁ −Ｘ₂ 、Ｙ₁ −Ｙ₂ −Ｙ₃ 、Ｒ¹ ないしＲ
⁵ 、Ｒ⁷ ないしＲ¹⁰、及びｎは前記と同義であり、Ｌは
塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ベンゼ
ンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシを表
す。）

【００５２】（工程１）化合物（Ｉ）は化合物（II）
（例えば、国際公開ＷＯ９４／１９３４２又は特開平８
―１５１３７７に開示されている方法に従い合成するこ
とができる）と化合物（III-a ）とを、必要によりトリ
エチルアミン、ピリジン等の第三級アミン、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等の塩基の存
在下に、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の環状エーテ
ル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）等若しくはこれらの混合溶媒
中で、室温から用いた溶媒の沸点までの温度下に１０分
〜４８時間反応させることにより得ることができる。

【００５３】製造法２：化合物（Ｉ）のうち、Ｘ₁ −Ｘ
₂ が式（ｂ）

【化１０】 （式中、Ｘ₃ は前記と同意義を表す）で表わされる化合
物（I-a ）は、次の反応工程に従って製造することもで
きる。

【化１１】 （式中、Ｘ₃ 、Ｙ₁ −Ｙ₂ −Ｙ₃ 、Ｒ¹ ないしＲ⁵ 、Ｒ
⁷ ないしＲ¹⁰、及びｎは前記と同義である。）

【００５４】（工程２−１）化合物（I-a ）において、
ＸがＣ−Ｒ^15a （式中Ｒ^15a は、水素、置換若しくは非
置換の低級アルキル、置換若しくは非置換のフェニルを
表す）で表される化合物は、化合物（IV）をベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素中若しくは無溶媒で、対
応するオルトエステル類、たとえばトリエチルオルトホ
ルメート、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオ
ルトアセテート、トリエチルオルトプロピオネート、ト
リエチルオルトベンゾエートなどを１当量から溶媒量を
用い、必要に応じて硫酸、塩酸等の鉱酸や、トリフルオ
ロ酢酸などの有機酸を触媒として用いて、室温から溶媒
の沸点程度までの温度下に１〜４８時間反応させること
により得ることができる。

【００５５】（工程２−２）化合物（I-a ）において、
ＸがＣ−Ｒ^15a （式中Ｒ^15a は、前述と同義である。）
で表される化合物は、化合物（IV）のアミノ基を対応す
るアシル化剤でアシル化したのち、塩基条件で閉環反応
を行うことによっても製造できる。アシル化は、対応す
るアシル化剤（例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸等
の酸無水物、アセチルクロライド等の酸ハライド等）を
用い、必要によりピリジン、トリエチルアミン、水酸化
アルキル金属、炭酸アルキル金属等の塩基及びクロロホ
ルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等
の溶媒存在下、あるいは無溶媒で、０℃から用いた溶媒
の沸点の範囲の温度で行うことができる。塩基による閉
環反応は、水酸化アルキル金属（例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等）存在下、適当な溶媒、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジ
オキサン等の環状エーテル、又はこれらの混合溶媒中
で、室温から用いた溶媒の沸点までの温度で行うことが
できる。これらの反応は、通常１〜４８時間の範囲で行
われる。

【００５６】（工程２−３）化合物（I-a ）において、
ＸがＣ−Ｒ^15b （式中Ｒ^15b は、メルカプトを表す）で
表される化合物は、化合物（IV）をベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の環状エーテル、若
しくはこれらの混合溶媒中、又は無溶媒で、二硫化炭素
を１当量から溶媒量を用い、１当量から溶媒量のピリジ
ン、トリエチルアミンなどの有機塩基とともに室温から
溶媒の沸点程度までの温度下に１〜４８時間反応させる
ことにより得ることができる。さらに、この化合物は、
通常のアルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エ
チル等のアルキルハライド）を用い、ピリジン、トリエ
チルアミン、水酸化アルキル金属、炭酸アルキル金属等
の塩基及びクロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、
１，４−ジオキサン等の溶媒の存在下で、０℃から用い
た溶媒の沸点までの温度下に反応を行うことにより、化
合物（I-a ）においてＸがＣ−Ｒ^15c （式中Ｒ^15c は、
低級アルキルチオを表す）で表される化合物へと導くこ
ともできる。 （工程２−４）化合物（I-a ）において、Ｘ₃ がＮで表
される化合物は、化合物（IV）を通常のジアゾ化の方法
（濃塩酸溶液に氷冷下亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下す
る）を行うことにより製造することができる。

【００５７】製造法３：化合物（Ｉ）のうち、Ｒ⁸ とＲ
⁹ が式（ｈ-a）

【化１２】 （式中、Ｚ及びＲ¹⁴は前記と同義である。）で表わされ
る化合物（I-b)は、次の反応工程に従い製造することも
できる。

【化１３】 （式中、Ｌ、Ｘ₁ −Ｘ₂ 、Ｙ₁ −Ｙ₂ −Ｙ₃ 、Ｚ、Ｒ¹
ないしＲ⁵ 、Ｒ¹⁴及びｎは前記と同義である。）

【００５８】（工程３−１）化合物（V-a ）は、化合物
（II）と化合物（III-b ）（例えば、国際公開ＷＯ９４
／０６６４８に開示されている方法に従い合成すること
ができる）から工程１の方法に準じて得ることができ
る。 （工程３−２）化合物（V-b ）は、化合物（V-a ）のニ
トロ基を還元することによって（例えば接触還元又は金
属を用いる還元）得ることができる。接触還元は、通
常、室温、常圧で、ラネーニッケル、パラジウム炭素、
酸化白金等の触媒の存在下で、適当な溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨ
Ｆ、酢酸、又は水中で行うことができる。金属を用いる
還元は、例えば亜鉛−酢酸、鉄−酢酸、鉄−塩化第二鉄
−エタノール−水、鉄−塩酸、スズ−塩酸等の条件下、
室温から用いた溶媒の沸点までの温度で行うことができ
る。

【００５９】（工程３−３）化合物（I-b ）のうち、Ｚ
がＯで表わされる化合物は、化合物（V-b ）と１当量以
上のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン等
とを、必要によりトリエチルアミン、ピリジン等の第三
級アミン等の塩基存在下、適当な溶媒、例えば水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコ
ール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の環状エーテル、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、酢酸エチル、エーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯ等、又はこれらの混合溶媒中で、０℃から用い
た溶媒の沸点までの温度下に１０分〜４８時間反応させ
ることにより得ることができる。

【００６０】（工程３−４）化合物（I-b ）のうち、Ｚ
がＳで表わされる化合物は、化合物（V-b ）と１当量以
上のＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、二硫化
炭素、チオホスゲン等とを、必要によりトリエチルアミ
ン、ピリジン等の第三級アミン等の塩基存在下、適当な
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサ
ン等の環状エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、エーテル、アセト
ニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等、又はこれらの混合溶媒
中で、０℃から用いた溶媒の沸点までの温度下に１０分
〜４８時間反応させることにより得ることができる。

【００６１】製造法４：化合物（Ｉ）のうち、Ｒ⁸ とＲ
⁹ が式（ｈ）

【化１４】 （式中、Ｚ、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は前記と同義である。）で表
わされる化合物（I-c ）は、次の反応工程に従い製造す
ることもできる。

【化１５】 （式中、Ｌ、Ｘ₁ −Ｘ₂ 、Ｙ₁ −Ｙ₂ −Ｙ₃ 、Ｚ、Ｒ¹
−Ｒ⁵ 、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、及びｎは前記と同義である。）

【００６２】（工程４）化合物（I-c ）は、化合物（I-
b ）と１〜２当量の式Ｒ¹³Ｌ（式中、Ｒ¹³及びＬは前記
と同義である。）で表される化合物とを、１〜２当量の
塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セ
シウム等の存在下、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、アセトン、メチルエチルケトン等中で、０℃から用
いた溶媒の沸点までの温度下に１０分〜２４時間反応さ
せることにより得ることができる。

【００６３】製造法５：化合物（Ｉ）のうち、Ｙ₁ −Ｙ
₂ −Ｙ₃ が式（ｃ-a）

【化１６】 （式中、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は前記と同義である。）で表わさ
れる化合物（I-d ）は、次の反応工程に従い製造するこ
ともできる。

【化１７】 （式中、Ｘ₁ −Ｘ₂ 、Ｒ¹ ないしＲ⁵ 、Ｒ⁷ ないし
Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、及びｎは前記と同義であり、Ｗは塩
素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ベンゼン
スルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシを表
す）

【００６４】（工程５）化合物（I-d ）は、化合物（I-
e ）と１当量から溶媒量の化合物（VI）とを、必要によ
りトリエチルアミン、ピリジン等の第３級アミン、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等の塩
基存在下、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール、ＴＨＦ、
１，４−ジオキサン等の環状エーテル、ＤＭＦ、ＤＭ
Ａ、Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＭＳＯ等若しくはこれ
らの混合溶媒中で、必要により封管中にて室温から用い
た溶媒の沸点までの温度下に１０分〜７２時間反応させ
ることにより得ることができる。さらに必要により、反
応中にヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を適宜添加
してもよい。なお、化合物（VI）として１級アミンを用
い、溶媒としてＤＭＦを用いた場合には、化合物（I-d
）においてＲ¹²及びＲ¹³が共にメチルである化合物も
得ることができる。

【００６５】製造法６：化合物（Ｉ）のうち、Ｙ₁ −Ｙ
₂ −Ｙ₃ が式（ｄ-a）

【化１８】 （式中、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は前記と同義である）で表わされ
る化合物（I-f ）は、工程５の方法に準じて製造するこ
ともできる。

【化１９】 （式中、Ｘ₁ −Ｘ₂ 、Ｗ、Ｒ¹ ないしＲ⁵ 、Ｒ⁷ ないし
Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、及びｎは前記と同義である。）

【００６６】製造法７：化合物（Ｉ）のうち、Ｙ₁ −Ｙ
₂ −Ｙ₃ が式（ｅ-a）

【化２０】 （式中、Ｒ¹²、Ｒ¹⁶、及びＲ¹⁷は前記と同義である。）
で表わされる化合物（I-h ）は、工程５の方法に準じて
製造することもできる。

【化２１】 （式中、Ｘ₁ −Ｘ₂ 、Ｗ、Ｒ¹ ないしＲ⁵ 、Ｒ⁷ ないし
Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、及びｎは前記と同義であ
る。）

【００６７】製造法８：化合物（Ｉ）のうち、Ｙ₁ −Ｙ
₂ −Ｙ₃ が式（ｆ-a）

【化２２】 （式中、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は前記と同義である）で表わされ
る化合物（I-j ）は、工程５の方法に準じて製造するこ
ともできる。

【化２３】 （式中、Ｘ₁ −Ｘ₂ 、Ｗ、Ｒ¹ ないしＲ⁵ 、Ｒ⁷ ないし
Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、及びｎは前記と同義である。）

【００６８】製造法９：化合物（Ｉ）のうち、Ｙ₁ −Ｙ
₂ −Ｙ₃ が式（ｆ-b）

【化２４】 で表わされる化合物（I-l)は、次の反応工程に従い製造
することもできる。

【化２５】 （式中、Ｘ₁ −Ｘ₂ 、Ｗ、Ｒ¹ ないしＲ⁵ 、Ｒ⁷ ないし
Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、及びｎは前記と同義である。）

【００６９】（工程９）化合物（I-l)は、化合物（I-m)
を脱水素化することにより得ることもできる。脱水素化
は、通常、過マンガン酸カリウム、パラジウム炭素等を
用い、適当な溶媒、例えば水、アセトン、ニトロベンゼ
ン若しくはこれらの混合溶媒中、室温から用いた溶媒の
沸点で行うことができる。

【００７０】化合物（Ｉ）において、Ｒ² ないしＲ⁵ に
少なくとも１つのアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノ基、又は低級アルカノイルアミノ基を有する化
合物は、対応するＲ² ないしＲ⁵ にニトロ基を有する化
合物（Ｉ）を還元し、さらに必要によりアルキル化ある
いはアシル化することによっても製造することができ
る。還元は、例えば接触還元又は金属を用いる通常の方
法で行うことができる。接触還元は、通常、室温及び常
圧下で、ラネーニッケル、パラジウム炭素、酸化白金等
の触媒の存在下に、適当な溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ、酢酸等中
で、１０分〜４８時間かけて行うことができる。

【００７１】金属を用いる還元は、例えば亜鉛−酢酸、
鉄−酢酸、鉄−塩化第二鉄−エタノール−水、鉄−塩
酸、スズ−塩酸等の条件下で、室温から用いた溶媒の沸
点までの温度下に１０分〜４８時間かけて行なうことが
できる。還元生成物のアルキル化及びアシル化は、通常
のアルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル等のアルキルハ
ライド等）又はアシル化剤（例えば、無水酢酸等の酸無
水物、アセチルクロライド等の酸ハライド等）を用い、
必要によりピリジン、トリエチルアミン、水酸化アルキ
ル金属、炭酸アルキル金属等の塩基及び／又はクロロホ
ルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等
の溶媒の存在下で、０℃から用いた溶媒の沸点までの温
度下に１０分〜４８時間かけて行なうことができる。

【００７２】化合物（Ｉ）において、Ｒ² ないしＲ⁵ に
少なくとも１つのヒドロキシ置換アルキル基を有する化
合物は、対応するＲ² ないしＲ⁵ にアルカノイル置換ア
ルキル基を有する化合物（Ｉ）を還元又はアルキル化す
ることによっても製造することができる。還元は、例え
ば水素化リチウムアルミニウム、水素化ほう素ナトリウ
ム等の還元剤を用い、適当な溶媒、例えばメタノール、
エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ等中で、
通常、−７８℃から室温までの温度下に１０分〜４８時
間かけて行うことができる。アルキル化は、通常の有機
金属試薬、例えばメチルマグネシウムブロミド、エチル
マグネシウムクロリド等のグリニャー試薬、メチルリチ
ウム、ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等を用い、
適当な溶媒、例えばジオキサン、エーテル、ＴＨＦ等中
で、通常、−７８℃から室温までの温度下に１０分〜４
８時間かけて行われる。

【００７３】化合物（Ｉ）において、Ｒ² ないしＲ⁵ に
少なくとも１つのカルボキシ基を有する化合物は、対応
するＲ² ないしＲ⁵ にアセチル基を有する化合物（Ｉ）
をハロホルム反応に付すことによっても製造することが
できる。ハロホルム反応は、ジャーナル オブ アメリ
カン ケミカル ソサイアティー（J. Am. Chem. Soc.
）、７２巻、１６４２頁（１９５０年）等に記載の方
法に準じて、塩素あるいは臭素及び水酸化ナトリウム水
溶液より調製した次亜ハロゲン酸ナトリウム溶液を用い
て行うことができる。

【００７４】化合物（Ｉ）において、Ｒ² ないしＲ⁵ に
少なくとも１つのヒドロキシ基を有する化合物は、対応
するＲ² ないしＲ⁵ に低級アルコキシ基を有する化合物
（Ｉ）を脱アルキル化することによっても製造すること
ができる。脱アルキル化は、例えば臭化水素酸、ヨウ化
水素酸等の酸存在下、無溶媒あるいは水、酢酸、メタノ
ール、エタノール等の低級アルコール等の溶媒中で行う
か、１当量以上のエタンチオール、チオフェノール等の
チオール類のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム
塩等）存在下にＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中行うか、あ
るいは三塩化ほう素、三臭化ほう素、三塩化アルミニウ
ム等のルイス酸存在下にジクロロメタン等の溶媒中で行
うことができる。反応は、一般的には、室温から用いた
溶媒の沸点までの温度下に３０分〜４８時間で終了す
る。

【００７５】化合物（Ｉ）において、Ｒ² ないしＲ⁵ に
少なくとも１つの低級アルコキシ基を有する化合物は、
対応するＲ² 〜Ｒ⁵ にヒドロキシ基を有する化合物
（Ｉ）から１〜２当量の低級アルキルハライドとを、１
〜２当量の塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸セシウム等の存在下、不活性溶媒、例えばＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ、アセトン、メチルエチルケトン等中で、０
℃から用いた溶媒の沸点までの温度下に１０分〜２４時
間反応させることにより製造することもできる。

【００７６】化合物（Ｉ）において、Ｒ² ないしＲ⁵ あ
るいはＲ¹²に少なくとも１つのカルボキシ基を有する化
合物は、対応するＲ² ないしＲ⁵ あるいはＲ¹²に低級ア
ルコキシカルボニル基を有する化合物（Ｉ）を加水分解
することによっても製造することができる。加水分解
は、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸等の酸あるいは水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に、適
当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール、ＴＨＦ、１，４−ジオ
キサン等の環状エーテル等、又はこれらの混合溶媒中で
行うことができる。反応は、一般的には、室温から用い
た溶媒の沸点までの温度下に１０分〜４８時間で終了す
る。

【００７７】化合物（Ｉ）において、Ｒ⁶ に低級アルキ
ル基を有する化合物は、対応するＲ⁶ に水素を有する化
合物（Ｉ）と１〜２当量の低級アルキルハライドとを、
１〜２当量の塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸セシウム等の存在下に、不活性溶媒、例えば
ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、メチルエチルケトン等中
で、０℃から用いた溶媒の沸点までの温度下に１０分〜
２４時間反応させることにより製造することもできる。
化合物（Ｉ）において、Ｒ¹¹に水素を有する化合物は、
対応するＲ¹¹にハロゲンを有する化合物（Ｉ）を前述の
接触還元反応に付すことによっても製造することができ
る。

【００７８】上記製造法における中間体及び目的化合物
は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、中
和、濾過、抽出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィーなどの手段を用いて単離・精製することができ
る。また、製造中間体においては、特に精製することな
く次の反応に供することも可能である。なお、化合物
（Ｉ）の塩を取得したい場合には、化合物（Ｉ）が塩の
形態で得られる場合にはそのまま精製すればよく、遊離
形態で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しく
は懸濁させ、酸を加える方法により塩を形成させればよ
い。また、塩の形態で選られた化合物（Ｉ）を遊離形態
の化合物に変換した後、適宜の塩の形態に変換すること
も可能である。

【００７９】一般式（Ｉ）で表される化合物は血球増多
作用、好ましくは赤血球増多作用を有しており、医薬の
有効成分として有用である。本発明により提供される医
薬は、例えば、各種疾患における貧血症状の予防及び／
又は治療、輸血を必要とする手術の前後や大量の出血を
伴う外傷の治療、各種造血器疾患や癌患者の放射線照射
又は化学療法などによる造血不全に対する予防及び／又
は治療に用いることができるほか、造血回復治療に必要
な骨髄移植に際して採取した少量の骨髄細胞に対して生
体外で造血幹細胞を増幅させるための医薬として用いる
こともできる。従って、本発明の医薬の適用対象は生体
内に限定されず、生体外での適用も本発明の範囲に包含
されることを理解すべきである。

【００８０】例えば、本発明の医薬は、これまで既存の
造血因子を利用した医薬では治療が困難であった造血不
全を回復させるための治療剤として、単独で、あるいは
EPO、 G-CSF、GM-CSF、M-CSF など他の造血因子を有効
成分として含む医薬とともに用いることができる。対象
となる造血不全としては、例えば、再生不良性貧血、発
作性夜間血色素尿症、優性骨髄性白血病、真性多血症、
本態性血小板血症、骨髄線維症、骨髄異型性症候群、急
性白血病などの量的、質的造血幹細胞異常に起因する造
血器疾患や巨赤芽球性貧血、AIDS、多発性骨髄腫、癌骨
髄転移、薬剤による骨髄抑制などの血液疾患を挙げるこ
とができる。また、悪性リンパ腫やその他固型癌患者の
放射線照射又は化学療法による造血不全の予防及び／又
は治療にも有用である。

【００８１】また、例えば、自己あるいは同種骨髄移
植、末梢血造血幹細胞移植、臍帯血造血幹細胞移植に際
して採取した骨髄、末梢血、臍帯血各細胞に対して、生
体外で本発明の医薬を単独で、あるいは G-CSF、GM-CS
F、 SCF、flk-2/flt3リガンド、IL-1、IL-3、IL-6など
の造血因子と組み合わせて作用させ、造血幹細胞を増幅
させることができる。本発明の医薬を用いてヒト造血幹
細胞を増幅する場合には、手術室で大量の骨髄採取を行
う必要はなく、一般的には外来において簡単な手技で移
植用細胞を少量採取すればよい。従って、本発明の医薬
を用いると、細胞提供者の肉体的負担、採取者の労力、
及び医療財政上の負担を軽減することが出来る。もっと
も、本発明の医薬の適用対象は上記に具体的に説明した
ものに限定されることはなく、赤血球や白血球などの血
球、好ましくは赤血球の増多を必要とする疾患や症状は
いずれも本発明の医薬の適用対象であることはいうまで
もない。なお、本発明の医薬はヒトを含む哺乳類動物に
適用可能である。

【００８２】本発明の医薬を適用するに当たり、骨髄細
胞の増殖は、ヒト白血病細胞株TF-1(Kuwaki, T. et al.
Biochemical & Biophysical Research Communication
s, 161, pp.16-22, 1989) やUT-7 (Komatsu, N. et al.
Cancer Res., 51, pp.341-348, 1991) 、UT-7の亜株で
あるUT-7/GM (Komatsu, N. et al. Blood, 89, pp.4021
-4033, 1997)等の骨髄由来細胞株の増殖促進活性として
検出することができる。例えば、UT-7又はUT-7/GM を 1
〜30% 牛胎児血清（FCS, GIBCO）、0.5-5 ng/ml human
GM-CSF (Genzyme)を含む IMDM 培地中で、CO₂ インキュ
ベータ（5% CO₂, 37℃）を用いて継代培養でき、細胞濃
度が 1×10⁴ 個/ml から 5×10⁵ 個/mlの範囲で維持で
きるように 2〜4 日に１回継代すればよい。また、TF-1
は、 1〜30% 牛胎児血清（FCS, GIBCO）、0.5 〜5 ng/m
l human GM-CSF(Genzyme) を含むRPMI 1640培地中で、C
O₂ インキュベータ（5% CO₂, 37℃）を用いて継代培養
でき、細胞濃度が 1×10⁴ 個/ml から 5×10⁵ 個/ml の
範囲で維持できるように 2〜4 日に１回継代すればよ
い。

【００８３】上記継代細胞をPBS で 1〜5 回洗浄後、細
胞濃度が 3×10⁴ 〜 5×10⁵ 個/mlとなるように 1〜30%
FCS 、 0〜200 mU/ml EPO(中外製薬) を含む IMDM 培
地或いは RPMI 1640培地に懸濁し、別途DMSO、DMF 等の
有機溶媒中に溶解した化合物を添加し、 2〜10日間 CO₂
インキュベータ（5% CO₂、37℃）を用いて培養する。こ
の間必要に応じて同濃度のEPO と化合物を含む IMDM に
培地交換する。培養終了後、MTT(同仁化学研究所製、34
5-01821)、MTS （プロメガ社製、G109C 、G110A)、XTT
(ベーリンガーマンハイム社製、1465015)等の試薬を用
い、試薬に添付の手順書に従って、細胞増殖を測定でき
る。培養終了時に細胞が少ない場合には、培養液から細
胞を回収し、PBS で 1〜5 回洗浄後、 1〜30% FCS, 0.1
〜2 mU/mlEPO を含む IMDM 培地に懸濁し、組織培養用9
6穴プレート(NUNC 社製) に移し、さらに 1〜3 日間 CO
₂インキュベータ（5% CO₂、37℃）を用いて培養し、上
記と同様の手法によって細胞増殖を測定できる。

【００８４】赤芽球への分化活性を検出する方法として
は、軟寒天中で骨髄細胞がEPO と被検化合物に応答、分
化増殖して形成する赤芽球コロニーを観察する方法を採
用することができる。例えば、骨髄細胞を 0.1〜2.0%寒
天培地に 1〜100 ×10⁴ 個／mlとなるよう播種し 0.001
〜10単位/ml のEPO 及び被検化合物を添加して 2〜20日
間培養した後、赤芽球の集塊からなる赤芽球コロニーの
数を倒立顕微鏡下で計測する。骨髄細胞は、ヒトなどの
哺乳動物では胸骨や腸骨から骨髄穿刺により採取するこ
とができ、マウスやラットなどの小動物では大腿骨や脛
骨を摘出して骨髄を回収することにより入手できる。得
られた骨髄液を培地、例えば、10% 牛胎児血清(fetal c
alf serum; PCS) を含むイスコフ改変ダルベッコ培地
(lscove'smodified Dulbecco's medium; IMDM)に懸濁
し、骨髄細胞の培養物を調製することができる。

【００８５】本発明の医薬としては、一般式（Ｉ）で表
される化合物及び生理学的に許容されるその塩からなる
群から選ばれる物質を用いることができ、又はそれらの
水和物又は溶媒和物を用いてもよい。これらの物質の２
以上を適宜組み合わせて用いてもよい。これらの群から
選ばれる物質自体を本発明の医薬として投与してもよい
が、通常は、有効成分である上記物質と製剤学的に許容
される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与す
ることが望ましい。このような医薬組成物には、他の医
薬の有効成分、例えば、抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤な
どの１種又は２種以上を適宜配合することが可能であ
る。他の医薬の有効成分として特に好適には、EPO 、 G
-CSF、GM-CSF、M-CSF などの造血因子を挙げることがで
きる。本発明の医薬を生体外で適用する場合には、一般
的には粉末や顆粒などの固形剤又は溶液剤など試薬とし
て好適な使用形態に調製することが望ましい。

【００８６】生体内に適用するための医薬組成物は、有
効成分である上記物質を製剤学的に許容される製剤用添
加物の１種又は２種以上と混合し、製剤学の分野におい
て汎用の製剤方法に従って容易に製造することができ
る。本発明の医薬の投与経路は特に限定されないが、治
療及び／又は予防に際して最も効果的な経路を適宜選択
することが望ましい。経口投与に適する医薬組成物とし
ては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒
剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤などを挙げることがで
き、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、
吸入剤、噴霧剤、直腸内投与剤、注射剤、点滴剤、軟
膏、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、
点鼻剤、点耳剤、テープ剤、貼付剤などを挙げることが
できるが、本発明の医薬の形態はこれらに限定されるこ
とはない。もっとも、本発明の医薬は経口投与により有
効性を発揮できることを特徴としており、経口投与は本
発明の医薬の好ましい投与経路である。

【００８７】経口投与に適当な医薬組成物のうち、例え
ば乳剤及びシロップ剤などの液体製剤は、水；蔗糖、ソ
ルビット、果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール等のグリコール類；ごま油、オリー
ブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類等の防腐剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミン
ト等のフレーバー類などの製剤用添加物を用いて製造す
ることができる。カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤
などの固形製剤は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット
等の賦形剤；澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニー
ルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセ
リン等の可塑剤等を用いて製造することができる。

【００８８】非経口投与に適する医薬組成物のうち、注
射剤、点滴剤、点眼剤などの形態の液体製剤は、好まし
くは滅菌された等張の液体製剤として調製することがで
きる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は
塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用い
て調製することができる。直腸内投与剤は、例えばカカ
オ脂、水素化脂肪又は水素化カルボン酸等の担体を用い
て、通常は座剤の形態として調製することができる。ま
た、噴霧剤の調製には、有効成分である上記の物質を微
細な粒子として分散させて吸収を容易にする非刺激性の
担体を用いることができる。このような担体として、例
えば、乳糖、グリセリン等を挙げることができ、製剤の
形態としてはエアロゾルやドライパウダー等の形態を選
択することが可能である。なお、非経口投与用の医薬組
成物の製造においても、経口剤で例示した希釈剤、香
料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活
性剤、可塑剤等から選択される１種又は２種以上の製剤
用添加物を適宜用いることができる。もっとも、本発明
の医薬の製造に用いられる製剤用添加物は上記のものに
限定されることはなく、当業者に利用可能なものであれ
ばいかなるものを用いてもよい。

【００８９】本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に
限定されないが、一般的には、経口投与の場合には成人
（60kg）一日当り１〜900mg 、好ましくは１〜200mg が
適当である。上記の投与量を１日１回ないし数回にわけ
て投与することができる。もっとも、上記の投与量及び
投与回数は、投与経路、患者の年齢及び体重、治療及び
／又は予防すべき貧血の程度や基礎疾患の種類などの因
子を根慮して適宜増減することが望ましい。

【００９０】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。なお、実施例及び参考例におけるEtOH、Et
₂O、EtOAc 、CDCl₃ 、DMF 、及び DMSO は、それぞれエ
タノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホル
ム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルホキシドを表わす。

【００９１】実施例１：３−エチル−２，３−ジヒドロ
−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）
−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］
キナゾリン−２−オン（化合物１） 第一段階：参考例１で得られる３−［１−（７−エチル
アミノ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−４−ピペ
リジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−
ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物ａ）32
0mg(0.65mmol) をＤＭＦ20mlに溶解し、10% Ｐｄ／Ｃ30
mgを加えて、 水素雰囲気下、室温で４時間激しく攪拌し
たのち、５０℃で２時間激しく攪拌した。放冷後、濾過
助剤を用いて反応液を濾別し、濾液を濃縮して３−［１
−（６−アミノ−７−エチルアミノキナゾリン−４−イ
ル）−４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン
（化合物ｂ）を298mg の白色油状物として得た。

【００９２】第二段階：第一段階で得られた化合物ｂ，
298mg(0.65mmol) をアセトニトリル40mlに溶解し、Ｎ，
Ｎ−カルボニルジイミダゾール317mg(1.95mmol) を加え
て、６０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、溶
媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０
／１）で精製後、酢酸エチルにより再結晶し、標記化合
物を216mg （収率69％）の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.72(s, 1H), 8.01(d, 1H, J=
1.3Hz), 7.53(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.3Hz),
7.43(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.35-5.26(m, 1
H), 4.32-4.29(br.-d, 2H), 4.03(q, 2H, J=7.0Hz), 3.
59(s, 3H), 3.23-3.07(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.88-1.8
4(br.-d, 2H), 1.42(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1719, 1702, 1656, 1543, 148
3, 1350, 1263. mp(EtOAc) 226-229 ℃

【００９３】実施例２：２，３−ジヒドロ−８−［４−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−
２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物２） 第一段階：参考例２で得られる２，３，７，８−テトラ
ヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ，７Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キナゾリン−２，８−ジオン（化合物
ｄ）230mg(1.00mmol) をオキシ塩化リン5ml に溶解し、
触媒量のトリエチルアミンを加え1 時間加熱還流した。
反応液を放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去して、８−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オンの粗生成物を得
た。

【００９４】第二段階：第一段階で得られた粗生成物を
メタノール20mlに溶解し、これにトリエチルアミン0.4m
l(3.00mmol) 及び国際公開ＷＯ９４／１９３４２に記載
の方法で合成できる１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペ
リジニル）キナゾリン・臭化水素酸塩（化合物ｃ）354m
g(1.00mmol) を加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧
留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した後、
有機層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝５０／１）で精製後、エーテルと酢酸
エチルの混合溶媒より再結晶し、標記化合物を221.7mg
（２段階収率46％）の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.72(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=
2.0Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.34(s, 1H),
7.26(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.34-5.25(m, 1
H), 4.35-4.30(br.-d, 2H), 3.59(s, 3H), 3.51(s, 3
H), 3.50(s, 3H), 3.25-3.03(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.
89-1.84(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1733, 1652, 1488, 1437, 136
0, 1263. mp(Et₂O-EtOAc) 260-261℃

【００９５】実施例３：３−エチル−２，３−ジヒドロ
−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）
−１−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物３） 実施例１で得られた化合物１，300mg(0.62mmol) をＤＭ
Ｆ10mlに懸濁し、60%水素化ナトリウム30mg(0.68mmol)
を加えて、室温で１０分間撹拌した。反応液が均一にな
ったところに、ヨウ化メチル0.01ml(0.68mmol)を滴下
し、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、氷水で希釈
して析出している結晶を濾別し、水で洗浄して白色の固
体として粗生成物を得た。粗結晶を乾燥後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（展開溶媒：クロロホルム／
メタノール＝５０／１）にて精製し、さらにエーテルと
酢酸エチルの混合溶媒にて再結晶することにより標記化
合物を190.8mg （収率62% ）の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.73(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=
1.3Hz), 7.51(dd, 1H, J=8.6, 1.3Hz), 7.42(s, 1H),
7.35(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.35-5.26(m, 1
H), 4.36-4.32(br.-d, 2H), 4.03(q, 2H, J=7.3Hz), 3.
59(s, 3H), 3.52(s,3H), 3.26-3.05(m, 4H), 2.43(s, 3
H), 1.89-1.85(br.-d, 2H), 1.40(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1719, 1698, 1656, 1559, 147
6, 1355, 1205. mp(Et₂O-EtOAc) 244-245℃

【００９６】実施例４：１，３−ジエチル−２，３−ジ
ヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−
イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物４） ヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いる以外は、実
施例３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た（収率61% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.72(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=
1.3Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.3Hz), 7.43(s, 1H),
7.38(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.34-5.26(m, 1
H), 4.36-4.32(br.-d, 2H), 4.05(q, 2H, J=7.3Hz), 4.
02(q, 2H, J=7.3Hz), 3.59(s, 3H), 3.27-3.08(m, 4H),
2.43(s, 3H), 1.88-1.84(br.-d, 2H), 1.42(t, 3H, J=
7.3Hz), 1.41(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1718, 1653, 1513, 1483, 145
9, 1325, 1312. mp(Et₂O-EtOAc) 248-252℃

【００９７】実施例５：３−エチル−２，３−ジヒドロ
−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）
−１−ピペリジニル］−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物５） ヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用いる以外は、
実施例３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た（収率52% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.71(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=
1.3Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.3Hz), 7.44(s, 1H),
7.37(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.35-5.26(m, 1
H), 4.37-4.33(br.-d, 2H), 4.03(q, 2H, J=7.3Hz), 3.
95(t, 2H, J=7.3Hz), 3.59(s, 3H), 3.27-3.04(m, 4H),
2.43(s, 3H), 1.91-1.80(m, 4H), 1.41(t,3H, J=7.3H
z), 1.01(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1721, 1658, 1552, 1514, 148
6, 1440, 1361, 1337. mp(Et₂O-EtOAc) 242-244℃

【００９８】実施例６：２，３−ジヒドロ−８−［４−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−
２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物６） 化合物ｄに代えて参考例３で得られる２，３，７，８−
テトラヒドロ−１，３−ジプロピル−１Ｈ，７Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２，８−ジオン（化合
物ｅ）を用いる以外は、実施例２の方法に準じて、標記
化合物を白色結晶として得た（２段階収率52% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.69(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=
2.0Hz), 7.52-7.48(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.10(d, 1H,
J=8.3Hz), 5.33-5.28(m, 1H), 4.45-4.41(br.-d, 2H),
3.96(q, 2H, J=7.3Hz), 3.94(q, 2H, J=7.3Hz), 3.59
(s, 3H), 3.31-3.22(br.-t, 2H), 3.16-3.02(m, 2H),
2.43(s, 3H), 1.90-1.82(m, 6H), 1.01(t, 3H, J=7.3H
z), 1.00(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1726, 1699, 1655, 1487, 135
9. mp(Et₂O-EtOAc) 233-235℃

【００９９】実施例７：１，３−ジブチル−２，３−ジ
ヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−
イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物７） 化合物ｄに代えて参考例４で得られる１，３−ジブチル
−２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２，８−ジオン（化合物
ｆ）を用いる以外は、実施例２の方法に準じて、標記化
合物を白色結晶として得た（２段階収率60% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.71(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=
1.7Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.0, 1.7Hz), 7.41(s, 1H),
7.37(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.33-5.27(m, 1
H), 4.37-4.32(br.-d, 2H), 3.97(q, 2H, J=7.3Hz), 3.
94(q, 2H, J=7.3Hz), 3.59(s, 3H), 3.26-3.08(m, 4H),
2.43(s, 3H), 1.88-1.78(m, 6H), 1.50-1.36(m, 4H),
0.98(t, 3H, J=7.3Hz), 0.97(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1715, 1654, 1597, 1553, 148
5, 1362. mp(Et₂O-EtOAc) 202-203℃

【０１００】実施例８：６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）
−１−ピペリジニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物８） 化合物ｄに代えて参考例５で得られる５，８−ジクロロ
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物ｇ）を
用いる以外は、実施例２の第二段階の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た（収率55% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.02(d, 1H, J=2.0Hz), 7.50
(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz),7.34(s, 1H), 7.29(s, 1H),
7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.37-5.28(m, 1H), 4.48-4.43
(br.-d, 2H), 3.59(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.49(s, 3
H), 3.31-3.22(br.-t,2H), 3.14-3.01(m, 2H), 2.43(s,
3H), 1.91-1.87(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1730, 1702, 1651, 1562, 147
5, 1359, 1279. mp(Et₂O) >300 ℃

【０１０１】実施例９：６−クロロ−１，３−ジエチル
−２，３−ジヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物９） 化合物ｄに代えて参考例６で得られる５，８−ジクロロ
−１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物ｈ）を
用いる以外は、実施例２の第二段階の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た（収率86% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.02(d, 1H, J=1.3Hz), 7.51
(dd, 1H, J=8.6, 1.3Hz),7.40(s, 1H), 7.32(s, 1H),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.34-5.25(m, 1H), 4.48-4.44
(br.-d, 2H), 4.02(q, 2H, J=7.3Hz), 4.00(q, 2H, J=
7.3Hz), 3.59(s, 3H), 3.32-3.23(br.-t, 2H), 3.13-3.
06(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.90-1.87(br.-d,2H), 1.40
(t, 3H, J=7.3Hz), 1.39(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 2922, 1717, 1655, 1522, 148
4, 1336. mp(Et₂O) 164-165℃

【０１０２】実施例１０：６−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イ
ル）−１−ピペリジニル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合
物１０） 化合物ｄに代えて参考例７で得られる５，８−ジクロロ
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物ｉ）
を用いる以外は、実施例２の第二段階の方法に準じて、
標記化合物を白色結晶として得た（収率33% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.02(d, 1H, J=2.0Hz), 7.50
(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz),7.31(s, 1H), 7.26(s, 1H),
7.10(d, 1H, J=8.3Hz), 5.38-5.30(m, 1H), 4.53-4.48
(br.-d, 2H), 3.94(q, 2H, J=7.3Hz), 3.92(q, 2H, J=
7.3Hz), 3.59(s, 3H), 3.35-3.26(br.-t, 2H), 3.13-3.
00(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.91-1.77(m, 6H),1.00(t, 3
H, J=7.3Hz), 0.98(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1711, 1656, 1599, 1538, 148
4, 1466, 1362, 1268. mp(Et₂O-EtOAc) 235-236℃

【０１０３】実施例１１：２，３−ジヒドロ−８−［４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル
−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペ
リジニル］−１，３−ジメチル−６−モルホリノ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合
物１１） 実施例８で得られた化合物８，210mg(0.40mmol) をＮ−
メチルピロリジノン 5mlに溶解し、この溶液にモルホリ
ン0.2ml(2.0mmol)を加え、１４０℃で１時間加熱攪拌し
た。反応液を室温に冷却し、水を加えて析出した結晶を
濾取した。この粗結晶をエーテルにより再結晶すること
により、標記化合物を207.7mg （収率91% ）の白色結晶
として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.02(d, 1H, J=2.0Hz), 7.51
(dd, 1H, J=8.6,2.0Hz),7.27(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.
11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.34-5.25(m, 1H), 4.39-4.32(b
r.-d, 2H), 3.94-3.83(m, 8H), 3.59(s, 3H), 3.46(s,
6H), 3.20-3.04(m,4H), 2.43(s, 3H), 1.86-1.83(br.-
d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1703, 0654, 1608, 1560, 149
0, 1443, 1361, 1240, 1211. mp(Et₂O) 198-199℃

【０１０４】実施例１２：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−６−モルホリノ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合
物１２） 化合物８に代えて実施例９で得られた化合物９を用いる
以外は、実施例１１の方法に準じて、標記化合物を白色
結晶として得た（収率52% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.02(d, 1H, J=2.0Hz), 7.50
(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz),7.27(s, 1H), 7.22(s, 1H),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.32-5.23(m, 1H), 4.29-4.25
(br.-d, 2H), 4.02-3.82(m, 12H), 3.59(s, 3H), 3.21-
3.00(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.84-1.80(br.-d, 2H), 1.
38(t, 3H, J=7.3Hz), 1.37(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 2922, 1721, 1695, 1649, 156
1, 1475, 1361, 1240. mp(EtOH) 260-261℃

【０１０５】実施例１３：２，３−ジヒドロ−８−［４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル
−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペ
リジニル］−６−モルホリノ−１，３−ジプロピル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化
合物１３） 化合物８に代えて実施例１０で得られた化合物１０を用
いる以外は、実施例１１の方法に準じて、標記化合物を
白色結晶として得た（収率80% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.01(d, 1H, J=2.0Hz), 7.50
(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz),7.26(s, 1H), 7.20(s, 1H),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.32-5.23(m, 1H), 4.29-4.26
(br.-d, 2H), 4.07-3.84(m, 12H), 3.58(s, 3H), 3.14-
3.03(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.84-1,79(m, 6H), 0.99
(t, 3H, J=7.3Hz), 0.98(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1727, 1701, 1650, 1598, 157
1, 1479, 1363. mp(Et₂O) 247-248℃

【０１０６】実施例１４：３−エチル−２，３−ジヒド
ロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イ
ル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン−２−チオン（化合物１４） 実施例１の第一段階で得られた化合物ｂ，1.7g(2.04mmo
l)をエタノール100mlに懸濁し、二硫化炭素10mlとトリ
エチルアミン0.6ml を加えて室温で１６時間攪拌した。
反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０
／１）で精製後、エーテルにより再結晶し、標記化合物
を217.5mg （収率21％）の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CF₃CO₂D) δ(ppm): 8.68(s, 1H), 8.30(s, 1H),
8.08(s, 1H), 7.78-7.74(m, 2H), 7.39(d, 1H, J=8.6H
z), 5.80-5.73(m, 1H), 5.25-5.49(br.-d, 2H),4.53(q,
2H, J=7.3Hz), 3.92-3.86(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.20
-3.14(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.22-2.18(br.-d, 2H),
1.55(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1662, 1502, 1463, 1340, 125
7. mp(Et₂O) >300 ℃

【０１０７】実施例１５：３−エチル−２，３−ジヒド
ロ−８−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
オキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン
（化合物１５） 化合物ａに代えて参考例８で得られる３−［１−（７−
エチルアミノ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−４
−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−１，６−ジメチ
ル−４−オキソキナゾリン（化合物ｊ）を用いる以外
は、実施例１の第一段階の方法に準じて、３−［１−
（６−アミノ−７−エチルアミノキナゾリン−４−イ
ル）−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−１，６
−ジメチル−４−オキソキナゾリン（化合物ｋ）を得
た。次いで、実施例１の第二段階の方法に準じて、標記
化合物を白色結晶として得た（２段階収率33% ）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 8.57(s, 1H), 8.42(s, 1H),
7.99(s, 1H), 7.64-7.55(m, 2H), 7.45-7.44(m, 2H),
5.00-4.91(m, 1H), 4.36-4.31(br.-d, 2H), 3.94(q, 2
H, J=7.0Hz), 3.29-3.19(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.05-
2.01(br.-d, 2H),1.30(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1666, 1604, 1486, 1374, 125
6. mp(EtOAc) >300℃

【０１０８】実施例１６ ３−エチル−２，３−ジヒド
ロ−８−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
オキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］−
１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン
−２−オン（化合物１６） 化合物１に代えて実施例１５で得られた化合物１５を用
いる以外は、実施例３の方法に準じて、標記化合物を白
色結晶として得た（収率31％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.75(s, 1H), 8.13(s, 2H),
7.65-7.58(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.29(s, 1H), 5.21-
5.12(m, 1H), 4.48-4.43(br.-d, 2H), 4.04(q, 2H,J=7.
3Hz), 3.53(s, 3H), 3.44-3.35(br.-t, 2H), 2.52(s, 3
H), 2.34-2.14(m,4H), 1.41(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1654, 1603, 1554, 1491, 125
7. mp(Et₂O-EtOAc) 255-256℃

【０１０９】実施例１７：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−８−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メチル
−４−オキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−
オン（化合物１７） 化合物１に代えて実施例１５で得られた化合物１５を用
い、ヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いる以外
は、実施例３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶と
して得た（収率28% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.75(s, 1H), 8.13(s, 2H),
7.65-7.57(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.21-
5.12(m, 1H), 4.47-4.42(br.-d, 2H), 4.05(q, 2H,J=7.
3Hz), 4.04(q, 2H, J=7.3Hz), 3.44-3.34(br.-t, 2H),
2.52(s, 3H), 2.33-2.14(m, 2H), 1.42(t, 3H, J=7.3H
z), 1.41(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1668, 1593, 1494, 1448, 124
8. mp(Et₂O-EtOAc) 189-192℃

【０１１０】実施例１８：３−エチル−２，３−ジヒド
ロ−８−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
オキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］−
１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリ
ン−２−オン（化合物１８）化合物１に代えて実施例１
５で得られた化合物１５を用い、ヨウ化メチルに代えて
ヨウ化プロピルを用いる以外は、実施例３の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た（収率2 ６% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.74(s, 1H), 8.12(s, 2H),
7.65-7.58(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.28(s, 1H), 5.21-
5.15(m, 1H), 4.51-4.46(br.-d, 2H), 4.04(q, 2H,J=7.
0Hz), 3.95(t, 2H, J=7.0Hz), 3.49-3.37(br.-t, 2H),
2.52(s, 3H), 2.28-2.17(m, 4H), 1.90-1.79(m, 2H),
1.41(t, 3H, J=7.0Hz), 1.02(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1664, 1603, 1554, 1491, 148
3, 1380, 1285. mp(Et₂O-EtOAc) 201-202℃

【０１１１】実施例１９：３−エチル−２，３−ジヒド
ロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イ
ル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン−２−チオン（化合物１９） 化合物ｂに代えて実施例１５の第一段階で得られた化合
物ｋを用いる以外は、実施例１４の方法に準じて、標記
化合物を白色結晶として得た（収率39% ）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 8.89(s, 1H), 8.73(s, 1H),
8.04(s, 1H), 7.74-7.63(m, 3H), 5.29-5.20(m, 1H),
5.01-4.97(br.-d, 2H), 4.38(q, 2H, J=7.0Hz),3.82-3.
73(br.-t, 2H), 2.53(s, 3H), 2.41-2.32(br.-t, 2H),
2.20-2.15(br.-d, 2H), 1.34(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1678, 1601, 1559, 1470, 132
7, 1243. mp(CHCl₃) >300℃

【０１１２】実施例２０：８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イ
ル）−１−ピペリジニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合物
２５） 第一段階：化合物ｄに代えて参考例９で得られる２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，３−ジメチル
−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジ
ン−２，５，８−トリオン（化合物ｌ）を用いる以外
は、実施例２の第一段階の方法に準じて、５，８−ジク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オンを得た（収
率64％）。

【０１１３】第二段階：第一段階で得られた化合物710m
g(2.50mmol) をＤＭＦ20mlに溶解し、これに化合物ｃ，
890mg(2.50mmol) と炭酸カリウム1.04g(7.50mmol) 及び
ヨウ化カリウム20mg(0.12mmol)を加え、１３０℃で５時
間加熱したのち、反応液を放冷後、水を加えて析出した
結晶を濾取した。この粗結晶をエタノールとエーテルの
混合溶媒より再結晶し、標記化合物を1.12g （収率86
％）の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.7Hz), 7.64
(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),
7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.31-5.23(m, 1H), 3.95-3.91
(br.-d, 2H), 3.61(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.59(s, 3
H), 3.28-3.13(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.90-1.86(br.-
d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1738, 1657, 1506, 1446, 136
2, 1267. mp(Et₂O-EtOH) 226-228 ℃

【０１１４】実施例２１：８−クロロ−１，３−ジエチ
ル−２，３−ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］−１，３−
ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−
２−オン（化合物２６） 化合物ｌに代えて参考例１０で得られる１，３−ジエチ
ル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，６
Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，
５，８−トリオン（化合物ｍ）を用いる以外は、実施例
２０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（２段階収率63％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.7Hz), 7.66
(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.3, 1.7Hz),
7.11(d, 1H, J=8.3Hz), 5.30-5.24(m, 1H), 4.15-4.06
(m, 4H), 3.95-3.91(br.-d, 2H), 3.61(s, 3H), 3.34-
3.08(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.89-1.86(br.-d, 2H), 1.
47-1.42(m, 6H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1722, 1686, 1498, 1362, 126
5. mp(Et₂O-EtOH) 290-292 ℃

【０１１５】実施例２２：８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イ
ル）−１−ピペリジニル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合
物２７） 化合物ｌに代えて参考例１１で得られる２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−１，３−ジプロピル−１
Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−
２，５，８−トリオン（化合物ｎ）を用いる以外は、実
施例２０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た（２段階収率58％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.7Hz), 7.64
(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),
7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.33-5.16(m, 1H), 4.06-3.98
(m, 4H), 3.95-3.92(br.-d, 2H), 3.60(s, 3H), 3.28-
3.13(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.96-1.82(m, 6H), 1.06-
0.99(m, 6H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1726, 1657, 1496, 1362, 126
5. mp(Et₂O-EtOH) 218-220 ℃

【０１１６】実施例２３：８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イ
ル）−１−ピペリジニル］−１，３−ジイソプロピル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン
（化合物２８） 化合物ｌに代えて参考例１２で得られる２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−１，３−ジイソプロピル−
１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン
−２，５，８−トリオン（化合物ｏ）を用いる以外は、
実施例２０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶とし
て得た（２段階収率40％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.76
(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.31-5.24(m, 1H), 4.87-4.77
(m, 2H), 3.96-3.93(br.-d, 2H), 3.60(s, 3H), 3.28-
3.09(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.90-1.86(br.-d, 2H), 1.
65(d, 6H, J=6.9Hz), 1.64(d, 6H, J=6.9Hz).IR(KBr ta
b.) (cm^-1) : 1722, 1703, 1659, 1514, 1489, 1446, 1
362. mp(Et₂O-EtOH) 263-264 ℃

【０１１７】実施例２４：１，３−ジブチル−８−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合物２
９） 化合物ｌに代えて参考例１３で得られる１，３−ジブチ
ル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，６
Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，
５，８−トリオン（化合物ｐ）を用いる以外は、実施例
２０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（２段階収率68％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=2.0Hz), 7.63
(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz),
7.11(d, 1H, J=8.3Hz), 5.29-5.20(m, 1H), 4.08-4.01
(m, 4H), 3.96-3.92(br.-d, 2H), 3.60(s, 3H), 3.27-
3.09(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.88-1.77(m, 6H), 1.51-
1.37(m, 4H), 1.03-0.96(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1730, 1655, 1497, 1458, 136
2. mp(Et₂O-EtOH) 241-242 ℃

【０１１８】実施例２５：８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イ
ル）−１−ピペリジニル］−１，３−ジイソブチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化
合物３０） 化合物ｌに代えて参考例１４で得られる２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−１，３−ジイソブチル−１
Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−
２，５，８−トリオン（化合物ｑ）を用いる以外は、実
施例２０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た（２段階収率23％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=2.0Hz), 7.62
(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz),
7.11(d, 1H, J=8.3Hz), 5.31-5.23(m, 1H), 3.95-3.84
(m, 6H), 3.60(s, 3H), 3.27-3.13(m, 4H), 2.43(s, 3
H), 2.38-2.25(m, 2H), 1.89-1.85(br.-d, 2H), 1.04
(d, 6H, J=6.6Hz), 1.02(d, 6H, J=6.6Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1732, 1653, 1597, 1514, 145
6, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 236-237 ℃

【０１１９】実施例２６：１，３−ジアリル−８−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合物３
１) 化合物ｌに代えて参考例１５で得られる１，３−ジアリ
ル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，６
Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，
５，８−トリオン（化合物ｒ）を用いる以外は、実施例
２０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（２段階収率63％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=2.0Hz), 7.64
(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz),
7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 6.04-5.87(m, 2H), 5.50-5.27
(m, 5H), 4.71-4.66(m, 4H), 3.93-3.90(m, 2H), 3.60
(s, 3H), 3.23-3.10(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.88-1.86
(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1732, 1653, 1514, 1498, 145
6, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 235-237 ℃

【０１２０】実施例２７：１，３−ジベンジル−８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４
−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソ
キナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合物
３２） 化合物ｌに代えて参考例１６で得られる１，３−ジベン
ジル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，
６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，
５，８−トリオン（化合物ｓ）を用いる以外は、実施例
２０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（収率26％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.06(d, 1H, J=2.0Hz), 7.54-
7.23(m, 13H), 7.13(d,1H, J=8.6Hz), 5.26-5.17(m, 5
H), 3.68-3.64(br.-d, 2H), 3.63(s, 3H), 3.14-2.96
(m, 4H), 2.45(s, 3H), 1.78-1.75(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1718, 1655, 1626, 1514, 149
5, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 286-288 ℃

【０１２１】実施例２８：２，３−ジヒドロ−５−［４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル
−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペ
リジニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合物２０） 実施例２０で得られた化合物２５，0.40g(0.769mmol)を
酢酸10mlに溶解し、10% Ｐｄ／Ｃ 0.10gを加えて、 水素
雰囲気下、室温で６時間激しく攪拌した。濾過助剤を用
いて反応液を濾別し、濾液を濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
／メタノール＝５０／１）で精製後、エーテルにより再
結晶し、標記化合物を94mg（収率25%)の白色結晶として
得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 9.19(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=
1.7Hz), 7.56(s, 1H), 7.51(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),
7.33(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.32-5.25(m, 1
H), 4.00-3.96(br.-d, 2H), 3.61, 3.59, 3.56(each,
s, 3H), 3.29-3.11(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.97-1.87(b
r.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1734, 1701, 1653, 1506, 147
7, 1362, 1267. mp(Et₂O) 197-198℃

【０１２２】実施例２９：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合物２１） 化合物２５に代えて実施例２１で得られた化合物２６を
用いる以外は、実施例２８の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た（収率49％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 9.18(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=
1.7Hz), 7.58(s, 1H), 7.51(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),
7.35(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.32-5.25(m, 1
H), 4.15-3.97(m, 6H), 3.61(s, 3H), 3.35-3.11(m, 4
H), 2.43(s, 3H), 1.91-1.87(br.-d, 2H), 1.48-1.41
(m, 6H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1706, 1660, 1497, 1364. mp(Et₂O-EtOH) 171-173 ℃

【０１２３】実施例３０：２，３−ジヒドロ−５−［４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル
−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペ
リジニル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合物２２） 化合物２５に代えて実施例２２で得られた化合物２７を
用いる以外は、実施例２８の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た（収率26％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 9.16(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=
1.7Hz), 7.58(s, 1H), 7.51(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),
7.33(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.37-5.19(m, 1
H), 4.06-3.98(m, 6H), 3.61(s, 3H), 3.29-3.14(m, 4
H), 2.43(s, 3H), 1.94-1.86(m, 6H), 1.05-1.00(m, 6
H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1732, 1655, 1497, 1362, 120
9. mp(Et₂O-EtOH) 212-214 ℃

【０１２４】実施例３１：２，３−ジヒドロ−５−［４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル
−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペ
リジニル］−１，３−ジイソプロピル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合物２３） 化合物２５に代えて実施例２３で得られた化合物２８を
用いる以外は、実施例２８の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た（収率32％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 9.13(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=
1.3Hz), 7.71(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.3Hz),
7.44(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.30-5.22(m, 1
H), 4.87-4.77(m, 2H), 4.01-3.97(br.-d, 2H), 3.61
(s, 3H), 3.29-3.15(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.91-1.87
(br.-d, 2H), 1.65(d, 6H, J=6.9Hz), 1.63(d,6H, J=6.
9Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1722, 1701, 1655, 1599, 151
3, 1483, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 186-187 ℃

【０１２５】実施例３２：１，３−ジブチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合物２４） 化合物２５に代えて実施例２４で得られた化合物２９を
用いる以外は、実施例２８の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た（収率22％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 9.16(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=
1.7Hz), 7.58(s, 1H),7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.
32(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.32-5.24(m, 1H),
4.08-3.98(m, 6H), 3.61(s, 3H), 3.28-3.11(m, 4H),
2.44(s, 3H),1.97-1.76(m, 6H), 1.51-1.38(m, 4H), 0.
99(t, 6H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1722, 1701, 1654, 1495, 146
1, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 128-130 ℃

【０１２６】実施例３３：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−モルホリノ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン・塩酸
塩（化合物３４） 第一段階：実施例２１で得られた化合物２６，1.70g(3.
10mmol) をＮ−メチルピロリジノン 12ml に溶解し、こ
れにモルホリン 1.35ml(15.5mmol) を加え、１５０℃で
5 時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え
て析出した結晶を濾取した。この粗結晶をシリカゲルク
ロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノー
ル＝５０／１）で精製後、エタノールとエーテルの混合
溶媒より再結晶し、標記化合物の遊離塩基を1.4g（収率
57% ）の白色結晶として得た。

【０１２７】第二段階：第一段階で得られた遊離塩基1.
05g(1.75mmol) を酢酸エチル20mlに溶解し、これに、室
温下過剰量の飽和塩化水素−酢酸エチル溶液を滴下し、
10分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで
洗浄後、エタノールにより再結晶を行い標記化合物0.93
g(収率84%)の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.02(d, 1H, J=2.0Hz), 7.67
(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.45-5.29(m, 1H), 4.16-4.09
(m, 6H), 4.04-3.95(m, 4H), 3.70-3.60(m, 4H), 3.59
(s, 3H), 3.22-3.08(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.00-2.16
(br.-d, 2H), 1.49-1.43(m, 6H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1730, 1701, 1650, 1507, 144
3, 1363. mp(EtOH) 188-190℃

【０１２８】実施例３４：２，３−ジヒドロ−５−［４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル
−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペ
リジニル］−１，３−ジメチル−８−モルホリノ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合
物３３） 化合物２６に代えて実施例２０で得られた化合物２５を
用いる以外は、実施例３３の第一段階の方法に準じて、
標記化合物を白色結晶として得た（収率44％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.7Hz), 7.58
(s, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz),
5.33-5.17(m, 1H), 4.02-3.99(m, 4H), 3.90-3.87(br.-
d, 2H), 3.61, 3.59, 3.56(each, s, 3H), 3.47-3.44
(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.90-1.86(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1731, 1659, 1504, 1417, 136
2, 1269. mp(Et₂O-EtOH) 272-274 ℃

【０１２９】実施例３５：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−（１−ピペラジニ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−
オン・２塩酸塩（化合物３５） モルホリンに代えてピペラジンを用いる以外は、実施例
３３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（２段階収率56％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.59
(s, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz),
5.28-5.18(m, 1H), 4.16-4.04(m, 4H), 3.87-3.84(br.-
d, 2H), 3.61(s, 3H), 3.41-3.37(m, 4H), 3.24-3.13
(m, 8H), 2.43(s, 3H), 1.88-1.85(br.-d, 2H), 1.47-
1.41(m, 6H)( 遊離塩基として). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1718, 1701, 1653, 1548, 150
8, 1419, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 240-242 ℃

【０１３０】実施例３６：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタ
ラジン−２−オン・２塩酸塩（化合物３６） モルホリンに代えてＮ−メチルピペラジンを用いる以外
は、実施例３３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た（２段階収率44％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.3Hz), 7.59
(s, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz),
5.28-5.18(m, 1H), 4.14-4.04(m, 4H), 3.87-3.83(br.-
d, 2H), 3.61(s, 3H), 3.51-3.47(m, 4H), 3.24-3.08
(m, 8H), 2.43(s, 6H), 1.87-1.85(br.-d, 2H), 1.47-
1.42(m, 6H)( 遊離塩基として). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1718, 1648, 1506, 1420, 135
5. mp(Et₂O-EtOH) 250-252 ℃

【０１３１】実施例３７：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−（１−チオモルホ
リニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−
２−オン・塩酸塩（化合物３７） モルホリンに代えてチオモルホリンを用いる以外は、実
施例３３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た（２段階収率63％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.58
(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.44(s, 1H),
7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.28-5.18(m, 1H), 4.14-4.04
(m, 4H), 3.87-3.84(br.-d, 2H), 3.74-3.68(m, 4H),
3.61(s, 3H), 3.24-3.09(m, 4H), 2.96-2.93(m, 4H),
2.44(s, 6H), 1.88-1.85(br.-d, 2H), 1.47-1.42(m, 6
H)(遊離塩基として). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1718, 1701, 1653, 1593, 150
8, 1441, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 208-210 ℃

【０１３２】実施例３８：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−ピペリジノ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン・塩酸
塩（化合物３８） モルホリンに代えてピペリジンを用いる以外は、実施例
３３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（２段階収率63％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.58
(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.44(s, 1H),
7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.28-5.18(m, 1H), 4.14-4.04
(m, 4H), 3.87-3.84(br.-d, 2H), 3.74-3.68(m, 4H),
3.61(s, 3H), 3.24-3.09(m, 4H), 2.96-2.93(m, 4H),
2.44(s, 6H), 1.88-1.85(br.-d, 2H), 1.47-1.42(m, 6
H)(遊離塩基として). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1718, 1701, 1653, 1593, 150
8, 1441, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 208-210 ℃

【０１３３】実施例３９：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−（１−ピロリジニ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−
オン・塩酸塩（化合物３９） モルホリンに代えてピロリジンを用いる以外は、実施例
３３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（２段階収率38％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.64
(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.51(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),
7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.27-5.17(m, 1H), 4.15-4.03
(m, 4H), 3.84-3.76(m, 6H), 3.61(s, 3H), 3.22-3.10
(m, 4H), 2.43(s, 6H), 2.11-2.01(m, 4H), 1.87-1.85
(br.-d, 2H), 1.49-1.41(m, 6H)(遊離塩基として). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1706, 1648, 1595, 1510, 145
2, 1421, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 202-205 ℃

【０１３４】実施例４０：１，３−ジエチル−８−ヘキ
サメチレンイミノ−２，３−ジヒドロ−５−［４−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−
２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−
２−オン・塩酸塩（化合物４０） モルホリンに代えてヘキサメチレンイミンを用いる以外
は、実施例３３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た（２段階収率46％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.59
(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.28-5.19(m, 1H), 4.13-4.02
(m, 4H), 3.83-3.79(br.-d, 2H), 3.66-3.62(m, 4H),
3.60(s, 3H), 3.23-3.11(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.94-
1.75(m, 10H), 1.47-1.41(m, 6H)( 遊離塩基として). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1730, 1701, 1653, 1591, 150
8, 1439, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 209-211 ℃

【０１３５】実施例４１：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−ジメチルアミノ−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン・
塩酸塩（化合物４１） モルホリンに代えてプロピルアミンを用い、Ｎ−メチル
ピロリジノンに代えてＤＭＦを用いる以外は、実施例３
３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（２段階収率29％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.59
(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.28-5.18(m, 1H), 4.14-4.04
(m, 4H), 3.85-3.82(br.-d, 2H), 3.61(s, 3H), 3.2l-
3.14(m, 4H), 3.08(s, 6H), 2.43(s, 3H), 1.87-1.85(b
r.-d, 2H), 1.47-1.40(m, 6H)( 遊離塩基として). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1718, 1658, 1508, 1410, 136
3. mp(Et₂O-EtOH) 193-195 ℃

【０１３６】実施例４２：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−ジプロピルアミノ
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン
・塩酸塩（化合物４２） モルホリンに代えてジプロピルアミンを用いる以外は、
実施例３３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶とし
て得た（２段階収率13％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.63
(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),
7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 5.28-5.18(m, 1H), 4.16-4.04
(m, 4H), 3.87-3.84(br.-d, 2H), 3.61(s, 3H), 3.37-
3.31(m, 4H), 3.25-3.12(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.88-
1.85(br.-d, 2H), 1.75-1.61(m, 4H), 1.47-1.40(m, 6
H), 0.92(t, 6H, J=7.4Hz)(遊離塩基として). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1734, 1699, 1653, 1576, 150
6, 1446, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 215-217 ℃

【０１３７】実施例４３：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−プロピルアミノ−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン・
塩酸塩（化合物４３） モルホリンに代えてプロピルアミンを用いる以外は、実
施例３３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た（２段階収率65％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.63
(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.13(s, 1H),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.26-5.16(m, 1H), 4.13-4.03
(m, 4H), 3.70-3.63(m, 4H), 3.60(s, 3H), 3.22-3.11
(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.86-1.76(m, 4H), 1.47-1.40
(m, 6H), 1.07(t, 3H, J=7.3Hz)(遊離塩基として). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1730, 1703, 1657, 1510, 143
9, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 289-291 ℃

【０１３８】実施例４４：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−イソプロピルアミ
ノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オ
ン・塩酸塩（化合物４４） モルホリンに代えてイソプロピルアミンを用いる以外
は、実施例３３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た（２段階収率59％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.63
(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.14(s, 1H),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.26-5.16(m, 1H), 4.64-4.57
(m, 1H), 4.13-4.04(m, 4H), 3.72-3.69(br.-d, 2H),
3.60(s, 3H), 3.22-3.10(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.85-
1.82(br.-d, 2H), 1.47-1.37(m, 12H)( 遊離塩基とし
て). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1728, 1659, 1510, 1441, 136
2. mp(Et₂O-EtOH) >300℃

【０１３９】実施例４５：８−シクロヘキシルアミノ−
１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−［４−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−
２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−
２−オン・塩酸塩（化合物４５） モルホリンに代えてシクロヘキシルアミンを用いる以外
は、実施例３３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た（２段階収率49％）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 8.68(s, 1H), 7.87(d, 1H,
J=1.3Hz), 7.63-7.60(m,2H), 7.36(d, 1H, J=8.6Hz),
5.17-5.05(m, 1H), 4.13-4.00(m, 4H), 3.95-3.93(m, 1
H), 3.77-3.75(br.-d, 2H), 3.52(s, 3H), 3.05-2.98
(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.07-2.03(br.-d, 2H), 1.85-
1.30(m, 16H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1730, 1701, 1655, 1508, 143
9, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 285-287 ℃

【０１４０】実施例４６：８−シクロオクチルアミノ−
１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−［４−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−
２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−
２−オン・塩酸塩（化合物４６） モルホリンに代えてシクロオクチルアミンを用いる以外
は、実施例３３の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た（２段階収率13％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.7Hz), 7.63
(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.3, 1.7Hz), 7.28(s, 1H),
7.11(d, 1H, J=8.3Hz), 5.26-5.16(m, 1H), 4.56-4.46
(m, 1H), 4.11-4.07(m, 4H), 3.71-3.68(br.-d, 2H),
3.61(s, 3H), 3.22-3.09(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.14-
2.04(m, 2H), 1.85-1.40(m, 20H)( 遊離塩基として). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1726, 1701, 1655, 1508, 144
1, 1360. mp(Et₂O-EtOH) 272-273 ℃

【０１４１】実施例４７：２，３−ジヒドロ−５−［４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル
−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペ
リジニル］−８−モルホリノ−１，３−ジプロピル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化
合物４７） 化合物２６に代えて実施例２２で得られた化合物２７を
用いる以外は、実施例３３の第一段階の方法に準じて、
標記化合物を白色結晶として得た（収率18％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.7Hz), 7.61
(s, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz),
5.34-5.16(m, 1H), 4.10-3.96(m, 8H), 3.89-3.86(br.-
d, 2H), 3.61(s, 3H), 3.44-3.37(m, 4H), 3.20-3.14
(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.92-1.87(m, 6H), 1.05-1.00
(m, 6H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1726, 1704, 1651, 1504, 149
5, 1421, 1360, 1267. mp(AcOEt) 194-196 ℃

【０１４２】実施例４８：２，３−ジヒドロ−５−［４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル
−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペ
リジニル］−１，３−ジイソプロピル−８−モルホリノ
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン
（化合物４８） 化合物２６に代えて実施例２３で得られた化合物２８を
用いる以外は、実施例３３の第一段階の方法に準じて、
標記化合物を白色結晶として得た（収率79％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.72
(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.28-5.19(m, 1H), 4.88-4.75
(m, 2H), 4.02-3.98(m, 4H), 3.89-3.86(br.-d, 2H),
3.60(s, 3H), 3.45-3.42(m, 4H), 3.24-3.09(m, 4H),
2.43(s, 3H), 1.88-1.85(br.-d, 2H), 1.65(d,6H, J=7.
3Hz), 1.62(d, 6H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1726, 1701, 1659, 1514, 147
9, 1425, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 197-198 ℃

【０１４３】実施例４９：１，３−ジブチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−モルホリノ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合
物４９） 化合物２６に代えて実施例２４で得られた化合物２９を
用いる以外は、実施例３３の第一段階の方法に準じて、
標記化合物を白色結晶として得た（収率54％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.3Hz), 7.59
(s, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.10(d, 1H, J=8.3Hz),
5.29-5.20(m, 1H), 4.07-3.98(m, 8H), 3.88-3.85(br.-
d, 2H), 3.60(s, 3H), 3.45-3.42(m, 4H), 3.24-3.08
(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.87-1.76(m, 6H), 1.53-1.38
(m, 4H), 1.03-0.97(m, 6H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1726, 1659, 1595, 1497, 142
3, 1362. mp(Et₂O) 133-135℃

【０１４４】実施例５０：１，３−ジブチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−プロピルアミノ−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン
（化合物５０） 化合物２６に代えて実施例２４で得られた化合物２９を
用い、モルホリンに代えてプロピルアミンを用いる以外
は、実施例３３の第一段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た（収率45％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.3Hz), 7.61
(s, 1H), 7.51-7.48(m, 2H), 7.10(d, 1H, J=8.3Hz),
5.25-5.16(m, 1H), 4.07-4.02(m, 4H), 3.72-3.64(m, 4
H), 3.60(s, 3H), 3.17-3.07(m, 4H), 3.24-3.08(m, 4
H), 2.43(s, 3H), 1.88-1.78(m, 8H), 1.48-1.40(m, 4
H), 1.07-0.96(m, 9H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1722, 1655, 1595, 1497, 142
5, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 156-157 ℃

【０１４５】実施例５１：２，３−ジヒドロ−５−［４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル
−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペ
リジニル］−１，３−ジイソブチル−８−モルホリノ−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン
（化合物５１） 化合物２６に代えて実施例２５で得られた化合物３０を
用いる以外は、実施例３３の第一段階の方法に準じて、
標記化合物を白色結晶として得た（収率50％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.7Hz), 7.59
(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.46(s, 1H),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.29-5.20(m, 1H), 4.01-3.97
(m, 4H), 3.87-3.81(m, 6H), 3.60(s, 3H), 3.44-3.41
(m, 4H), 3.24-3.07(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.38-2.20
(m, 2H), 1.87-1.84(br.-d, 2H), 1.03(d, 6H,J=6.6H
z), 1.03(d, 6H, J=6.6Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1726, 1654, 1512, 1474, 142
1, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 175-177 ℃

【０１４６】実施例５２：１，３−ジアリル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−８−モルホリノ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合
物５２） 化合物２６に代えて実施例２６で得られた化合物３１を
用いる以外は、実施例３３の第一段階の方法に準じて、
標記化合物を白色結晶として得た（収率37％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=2.0Hz), 7.64
(s, 1H), 7.60-7.48(m, 2H), 7.10(d, 1H, J=8.6Hz),
6.07-5.88(m, 2H), 5.50-5.23(m, 5H), 4.67-4.65(m, 4
H), 4.05-3.95(m, 4H), 3.86-3.83(br.-d, 2H), 3.60
(s, 3H), 3.42-3.39(m, 4H), 3.19-3.10(m, 4H), 2.43
(s, 3H), 1.88-1.86(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1726, 1657, 1514, 1471, 136
0. mp(Et₂O-EtOH) 221-222 ℃

【０１４７】実施例５３：１，３−ジベンジル−２，３
−ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−
３−イル）−１−ピペリジニル］−８−モルホリノ−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化
合物５３） 化合物２６に代えて実施例２７で得られた化合物３２を
用いる以外は、実施例３３の第一段階の方法に準じて、
標記化合物を白色結晶として得た（収率46％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.06(d, 1H, J=1.3Hz), 7.53-
7.19(m, 13H), 7.12(d,1H, J=8.6Hz), 5.26-5.17(m, 5
H), 3.83-3.80(m, 4H), 3.63(s, 3H), 3.62-3.59(br.-
d, 2H), 3.16-3.13(m, 4H), 3.10-2.89(m, 4H), 2.45
(s, 3H), 1.77-1.74(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1720, 1659, 1405, 1508, 147
5, 1421, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 281-282 ℃

【０１４８】実施例５４：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｇ］キノリン−２−オン（化合物５４） 化合物ｃ，2.30g(6.49mmol) をＮ−メチルピロリジノン
20mlに溶解し、この溶液に参考例１７で得られた８−ク
ロロ−１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］キノリン−２−オン（化合物ｔ）
1.40g(5.08mmol) 及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン2.65ml(15.2mmol)を加え、１５０℃で４時間加熱し
たのち、反応液を放冷し、水を加えて析出した結晶を濾
取した。この粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／
１）で精製後、エタノールとエーテルの混合溶媒より再
結晶し、標記化合物を1.23g （収率47％）の白色結晶と
して得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.64(d, 1H, J=5.0Hz), 8.04
(d, 1H, J=1.7Hz), 7.57(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51(d
d, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 6.89
(d, 1H, J=5.0Hz), 5.28-5.17(m, 1H), 4.12-4.00(m, 4
H), 3.74-3.69(br.-d, 2H), 3.61(s, 3H), 3.27-3.12
(m, 2H), 3.04-2.96(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.88-1.84
(br.-d, 2H), 1.67-1.39(m, 6H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1698, 1649, 1516, 1490. mp(Et₂O-EtOH) 260-261 ℃

【０１４９】実施例５５：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボン酸エチル
（化合物５５） 化合物t に代えて参考例１８で得られる８−クロロ−
１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボン酸
エチル（化合物ｕ）を用いる以外は、実施例５４の方法
に準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率70
％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.84(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=
1.7Hz), 7.90(s, 1H),7.57(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.
6, 1.7Hz), 7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.38-5.29(m, 1H),
4.48(q, 2H, J=6.9Hz), 4.14(q, 2H, J=7.3Hz), 4.05
(q, 2H, J=7.3Hz), 3.60(s, 3H), 3.49-3.43(m, 4H),
3.27-3.12(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.83-1.78(br.-d, 2
H), 1.54-1.40(m, 9H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1716, 1653, 1572, 1487, 145
0, 1363. mp(Et₂O-EtOH) 188-190 ℃

【０１５０】実施例５６：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−６−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］キノリン−２−オン（化合物５
６） 化合物ｔに代えて特開昭５４−１５４，７９７号公報に
記載の方法で合成できる８−クロロ−１，３−ジエチル
−２，３−ジヒドロ−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キノリン−２−オンを用いる以外は、実
施例５４の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た（収率39％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.0Hz), 7.52-
7.49(m, 3H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 6.77(s, 1H), 5.
26-5.16(m, 1H), 4.11-3.98(m, 4H), 3.72-3.68(br.-d,
2H), 3.61(s, 3H), 3.25-3.11(m, 2H), 3.01-2.93(br.
-t, 2H), 2.68(s,3H), 2.44(s, 3H), 1.88-1.84(br.-d,
2H), 1.69-1.37(m, 6H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1726, 1659, 1581, 1513, 145
6, 1360. mp(Et₂O-EtOH) 261-263 ℃

【０１５１】実施例５７：１，３，６−トリエチル−
２，３−ジヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾ
リン−３−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｇ］キノリン−２−オン（化合物５７） 化合物ｔに代えて特開昭５４−１５４，７９７号公報に
記載の方法で合成できる８−クロロ−１，３，６−トリ
エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キノリン−２−オンを用いる以外は、実施例５４の
方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率
25％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.55-
7.49(m, 3H), 7.11(d, 1H, J=8.3Hz), 6.89(s, 1H), 5.
27-5.18(m, 1H), 4.11-3.98(m, 4H), 3.73-3.69(br.-d,
2H), 3.61(s, 3H), 3.25-3.13(m, 2H), 3.03-2.90(m,
2H), 2.44(s, 3H), 1.88-1.84(br.-d, 2H), 1.46-1.37
(m, 9H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1697, 1655, 1578, 1512, 144
8, 1360. mp(Et₂O-EtOH) 211-212 ℃

【０１５２】実施例５８：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−６−プロピル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｇ］キノリン−２−オン（化合物５
８） 化合物ｔに代えて参考例２１で得られる８−クロロ−
１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−６−プロピル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノリン−２−オンを用
いる以外は、実施例５４の方法に準じて、標記化合物を
白色結晶として得た（収率32％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.05(d, 1H, J=1.7Hz), 7.56-
7.49(m, 3H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 6.78(s, 1H), 5.
27-5.18(m, 1H), 4.11-3.98(m, 4H), 3.72-3.68(br.-d,
2H), 3.61(s, 3H), 3.25-3.13(m, 2H), 3.02-2.94(br.
-t, 2H), 2.88(t,2H, J=7.9Hz), 2.44(s, 3H), 1.89-1.
77(m, 4H), 1.46-1.37(m, 6H), 1.04(t,3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1701, 1655, 1604, 1578, 151
2, 1458, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 233-234 ℃

【０１５３】実施例５９：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−６−イソプロピル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノリン−２−オン（化合
物５９） 化合物ｔに代えて特開昭５４−１５４，７９７号公報に
記載の方法で合成できる８−クロロ−１，３−ジエチル
−２，３−ジヒドロ−６−イソプロピル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｇ］キノリン−２−オンを用いる以外は、
実施例５４の方法に準じて、標記化合物を白色結晶とし
て得た（収率16％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.57-
7.49(m, 3H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 6.82(s, 1H), 5.
27-5.18(m, 1H), 4.11-3.98(m, 4H), 3.73-3.68(br.-d,
2H), 3.61(s, 3H), 3.24-3.14(m, 3H), 3.04-2.95(br.
-t, 2H), 2.44(s,3H), 1.89-1.85(br.-d, 4H), 1.46-1.
38(m, 12H), 1.04(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1718, 1653, 1579, 1514, 148
5, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 273-274 ℃

【０１５４】実施例６０：６−クロロ−１，３−ジエチ
ル−２，３−ジヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］キノリン−２−オン（化合物６
０） 化合物ｔに代えて参考例１９で得られる６，８−ジクロ
ロ−１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｇ］キノリン−２−オン（化合物ｖ）を
用いる以外は、実施例５４の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た（収率8 ％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.53-
7.45(m, 3H), 7.11(d,1H, J=8.6Hz), 6.85(s, 1H), 5.2
9-5.18(m, 1H), 4.11-3.98(m, 4H), 3.75-3.70(br.-d,
2H), 3.61(s, 3H), 3.26-3.11(m, 2H), 3.04-2.96(br.-
t, 2H), 2.44(s, 3H), 1.89-1.85(br.-d, 2H), 1.67-1.
37(m, 6H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1714, 1657, 1651, 1564, 151
4, 1462, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 270-272 ℃

【０１５５】実施例６１：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−６−モルホリノ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］キノリン−２−オン（化合物
６１） 化合物２６に代えて実施例６０で得られた化合物６０を
用いる以外は、実施例３３の第一段階の方法に準じて、
標記化合物を白色結晶として得た（収率39％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.50
(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz),7.41(s, 1H), 7,27(s, 1H),
7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 6.44(s, 1H), 5.25-5.16(m, 1
H), 4.07-3.95(m, 4H), 3.90-3.86(m, 6H), 3.67-3.64
(m, 4H), 3.61(s, 3H), 3.25-3.10(m, 2H), 2.98-2.89
(br.-t, 2H), 2.43(s, 3H), 1.86-1.82(br.-d,2H), 1.4
5-1.36(m, 6H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1718, 1697, 1606, 1513, 146
6, 1417, 1362. mp(Et₂O-EtOH) 274-276 ℃

【０１５６】実施例６２：７−クロロ−１，３−ジエチ
ル−２，３−ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］イソキノリン−２−オン（化合物
６３） 化合物ｃ，448 mg(1.26mmol)をＤＭＦ7ml に溶解し、こ
れに参考例２０で得られる５，７−ジクロロ−１，３−
ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｇ］イソキノリン−２−オン（化合物ｗ）358mg(1.15
mmol) と炭酸カリウム800mg(5.78mmol) 及びヨウ化カリ
ウム80mg(0.482mmol) を加え、１３０℃で１５時間加熱
攪拌した。反応液を放冷後、減圧で濃縮した後、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥し、溶
媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精
製し、エタノールとエーテルの混合溶媒より再結晶し、
標記化合物を289mg （収率42％）の白色結晶として得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.5Hz), 7.58
(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.2,1.5Hz), 7.28(s, 1H),
7.11(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=8.2Hz), 5.31-5.25(m, 1
H), 4.12-3.87(m, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.21-3.04(m, 4
H), 2.43(s, 3H), 1.91-1.83(m, 2H), 1.43(t, 3H, J=
7.3Hz), 1.40(t, 3H, J=7.3Hz).

【０１５７】実施例６３：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｇ］イソキノリン−２−オン（化合物６２） 実施例６２で得られた化合物６３，170 mg(0.310 mmol)
の酢酸10 ml 溶液に10％Ｐｄ／Ｃ80 mg を加え、水素気
流下室温で１２時間撹拌した。濾過助剤を用いて触媒を
濾別した後、濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄、乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）
で精製し、エタノールとエーテルの混合溶媒より再結晶
し、標記化合物を96.2mg（収率62％）の白色結晶として
得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.08(d, 1H, J=5.6Hz), 8.03
(d, 1H, J=1.5Hz), 7.68(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.6,
1.5Hz), 7.28(d, 1H, J=5.6Hz), 7.22(s, 1H), 7.10
(d, 1H, J=8.6Hz), 5.31-5.27(m, 1H), 4.13-3.98(m, 4
H), 3.91-3.83(br.-d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.22-3.05
(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.91-1.82(m, 2H), 1.45(t, 3
H, J=6.9Hz), 1.41(t, 3H, J=7.3Hz).

【０１５８】実施例６４：１，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジニル］−７−モルホリノ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］イソキノリン−２−オン（化
合物６４） 化合物２６に代えて実施例６２で得られた化合物６３を
用いる以外は、実施例３３の第一段階の方法に準じて、
標記化合物を白色結晶として得た（収率12％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.03(d, 1H, J=1.5Hz), 7.49
(dd, 1H, J=8.6,1.5Hz),7.48(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=
8.6Hz), 7.03(s, 1H), 6.44(s, 1H), 5.39-5.14(m, 1
H), 4.08-3.85(m, 10H), 3.60 (s, 3H), 3.50(t, 4H, J
=5.6Hz), 3.22-3.04(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.91-1.78
(br.-d, 2H), 1.41(t, 3H, J=7.3Hz), 1.38(t,3H, J=7.
3Hz).

【０１５９】実施例６５：１，３−ジエチル−２，３，
７，８−テトラヒドロ−５−［４−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］イソキノリン−２−オン（化合物
６５） 化合物ｃ，410mg(1.16mmol) をＤＭＦ10mlに溶解し、こ
れに参考例２１で得られる５−クロロ−１，３−ジエチ
ル−２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キノリン−２−オン（化合物ｘ）321mg
(1.16mmol) 及びトリエチルアミン0.48ml(3.44mmol)を
加え、６０℃で３時間加熱したのち、反応液を放冷後、
水を加えて析出した結晶を濾取した。この粗結晶を酢酸
エチルより再結晶し、標記化合物を300mg （収率50％）
の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.00(d, 1H, J=1.7Hz), 7.50
(dd, 1H, J=8.6,1.7Hz),7.21(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=
8.6Hz), 6.98(s, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 4.49-4.45(b
r.-d, 2H), 4.03-3.95(m, 4H), 3.74-3.44(m, 7H), 3.1
0-2.96(m, 4H), 2.42(s, 1H), 1.99-1.96(br.-d, 2H),
1.40-1.35(m, 6H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1705, 1621, 1497, 1446, 135
2. mp(EtOAc) 229-230 ℃

【０１６０】実施例６６：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−３，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン（化
合物６６） 参考例２２で得られる４−（２−アミノ−５−メチルベ
ンゾイルアミノ）−１−（６，７−ジメトキシ−４−キ
ナゾリニル）ピペリジン（化合物ａｄ）217mg(0.5mmol)
に2ml のオルトぎ酸トリエチルと触媒量のトリフルオロ
酢酸を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液から、
結晶の析出が認められる状態で室温に冷却後、減圧濃縮
し得られた残渣をクロロホルムにて溶解し、水、飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮し白色の固
体として粗生成物を得た。これをエタノール−エーテル
にて再結晶して精製し標記化合物を158.8mg(収率72%)の
白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.71(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.12
(d, 1H, J=1.5Hz), 7.64-7.60(m, 2H), 7.34(s, 1H),
7.13(s, 1H), 5.21-5.09(m, 1H), 4.47-4.43(br.-d,2
H), 4.05, 4.01(each, s, 3H), 3.39-3.31(br.-t, 2H),
2.51(s, 3H), 2.34-2.21(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1665, 1506, 1422, 1335, 123
2, 1194. mp(EtOH-Et₂O) 253-255 ℃

【０１６１】実施例６７：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−３，
４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン（化合物６７） 参考例２４で得られる３−（１−エトキシカルボニル−
４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ナゾリン（化合物ｃｂ）2.0g(6.66mmol)を48%臭化水素
酸20mlに溶解し、1 時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
して得られる残渣にエタノールを加え、析出した結晶を
濾取し、エタノールにて洗浄後、乾燥して３，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−オキソ−３−（４−ピペリジニ
ル）キナゾリン・２臭化水素酸塩1.58g の白色粗結晶を
得た。この粗生成物1.50g を100ml のメタノールに懸濁
し、ここに４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン
（化合物ｉａ）2.40g(10.8mmol) とトリエチルアミン2.
1ml(15.0mmol) を加えて２時間加熱還流したのち、溶媒
を減圧留去し、残渣に水を加えて析出した結晶を濾取し
た。この粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（クロロホルム／メタノール：５０／１）で精製後、エ
ーテルより再結晶することにより標記化合物を1.84g
（２段階収率70% ）の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.70(s, 1H), 8.32(d, 1H, J=8.0H
z), 8.16(s, 1H), 7.80-7.69(m, 2H), 7.51(dd, 1H, J=
8.0, 8.0Hz), 7.25(s, 1H), 7.11(s, 1H), 5.18-5.09
(m, 1H), 4.41-4.36(br.-d, 2H), 4.02, 4.00(each, s,
3H), 3.36-3.28(br.-t, 2H), 2.29-2.11(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1666, 1501, 1231, 1031, 774. mp(Et₂O) 222-225℃

【０１６２】実施例６８：６−クロロ−３−［１−
（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン
（化合物６８） 化合物ｃｂに代えて参考例２５で得られる３−（１−エ
トキシカルボニル−４−ピペリジニル）−６−クロロ−
３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン（化合物ｄ
ａ）を用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記
化合物を白色結晶として得た（収率44% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.72(s, 1H), 8.29(d, 1H, J=2.5H
z), 8.15(s, 1H), 7.78-7.59(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.
12(s, 1H), 5.18-5.07(m, 1H), 4.43-4.38(br.-d,2H),
4.04, 4.01(each, s, 3H), 3.39-3.29(br.-t, 2H), 2.2
6-2.12(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1684, 1509, 1433, 1247. mp(Et₂O) 266-268℃ (dec.)

【０１６３】実施例６９：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−３，
４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソキナゾリン（化
合物６９） 化合物ｃｂに代えて参考例２６で得られる３−（１−エ
トキシカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−ニトロ−４−オキソキナゾリン（化合物ｅ
ａ）を用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記
化合物を白色結晶として得た（収率27% ）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ: 8.95(d, 1H, J=2.5Hz), 8.80(s,
1H), 8.67(s, 1H), 8.54(dd, 1H, J=9.0, 2.5Hz), 7.88
(d, 1H, J=9.0Hz), 7.41(s, 1H), 7.34(s, 1H),5.60-5.
15(m, 1H), 5.01-4.96(br.-d, 2H), 4.03, 4.01(each,
s, 3H), 3.78-3.69(br.-t, 2H), 2.49-2.36(m, 2H), 2.
24-2.21(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1666, 1501, 1231, 1031, 774. mp(Et₂O) 283-284℃

【０１６４】実施例７０：６−ブロモ−３−［１−
（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン
（化合物７０） 化合物ｃｂに代えて参考例２７で得られる６−ブロモ−
３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−
３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン（化合物ｆ
ａ）を用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記
化合物を白色結晶として得た（収率77% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.72(s, 1H), 8.46(d, 1H, J=2.5H
z), 8.17(s, 1H), 7.83(dd, 1H, J=8.0, 2.5Hz), 7.61
(d, 1H, J=8.0Hz), 7.27(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.20-
5.07(m, 1H), 4.43-4.38(br.-d, 2H), 4.04, 4.01(eac
h, s, 3H), 3.40-3.28(br.-t, 2H), 2.30-2.10(m, 4H). IR(KBr tab.): 1678, 1602, 1458, 1434, 1238. mp(EtOAc-EtOH) 277-279℃

【０１６５】実施例７１：６−アセチル−３−［１−
（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン
（化合物７１） 化合物ｃｂに代えて参考例２８で得られる６−アセチル
−３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）
−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン（化合物ｇ
ａ）を用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記
化合物を白色結晶として得た（収率56% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.88(d, 1H, J=2.0Hz), 8.73(s, 1
H), 7.36(dd, 1H, J=8.5,2.0Hz), 8.25(s, 1H), 7.78
(d, 1H, J=8.5Hz), 7.28(s, 1H), 7.13(s, 1H), 5.20-
5.05(m, 1H), 4.45-4.40(br.-d, 2H), 4.04, 4.02(eac
h, s, 3H), 3.40-3.31(br.-t, 2H), 2.73(s, 3H),2.27-
2.21(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1678, 1602, 1458, 1434, 123
8. mp(Et₂O) 277-279℃

【０１６６】実施例７２：３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ
キナゾリン（化合物７２） 化合物ｃｂに代えて参考例２３で得られる３−（１−エ
トキシカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン（化合物ｂ
ｄ）を用い、化合物ｉａに代えて２．４−ジクロロ−
６，７−ジメトキシキナゾリンを用いる以外は、実施例
６７の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（収率80% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.11(s, 2H), 7.64-7.60(m, 2H),
7.21(s, 1H), 7.08(s, 1H), 5.19-5.10(m, 1H), 4.52-
4.47(br.-d, 2H), 4.01, 4.00(each, s, 3H), 3.42-3.3
3(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H),2.25-2.17(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1670, 1619, 1605, 1567, 151
1, 1487, 1332, 1233, 1146. mp(MeOH-H₂O) 284-286℃

【０１６７】実施例７３：３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
キナゾリン（化合物７３） 化合物ｃｂに代えて化合物ｄａを用い、化合物ｉａに代
えて２．４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン
を用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化合
物を白色結晶として得た（収率81% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.29(d, 1H, J=1.5Hz), 8.14(s, 1
H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.21(s, 1H), 7.07(s, 1H), 5.
17-5.09(m, 1H), 4.53-4.48(br.-d, 2H), 4.01, 4.00(e
ach, s, 3H), 3.42-3.33(br.-t, 2H), 2.24-2.16(m, 4
H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1686, 1605, 1571, 1507, 145
6, 1326, 1248. mp(Et₂O) 287-288℃

【０１６８】実施例７４ ３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
キナゾリン（化合物７４） 化合物ｃｂに代えて化合物ｆａを用い、化合物ｉａに代
えて２．４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン
を用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化合
物を白色結晶として得た（収率87% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.46(d, 1H, J=2.3Hz), 8.15(s, 1
H), 7.85(dd, 1H, J=8.6,2.3Hz), 7.60(d, 1H, J=8.6H
z), 7.21(s, 1H), 7.07(s, 1H), 5.16-5.08(m, 1H), 4.
53-4.48(br.-d, 2H), 4.01, 3.99(each, s, 3H), 3.43-
3.33(br.-t, 2H),2.24-2.16(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1685, 1604, 1592, 1461, 124
9. mp(MeOH-H₂O) 287-288℃

【０１６９】実施例７５：３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］−６−アセチル−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキナゾリン（化合物７５） 実施例７４で得られた化合物７４，265mg(0.5mmol)を3m
l のＤＭＦに溶解し、（１−エトキシビニル）トリブチ
ルすず0.30ml(0.75mmol)と触媒量のビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム(II)クロリドを加え、１２０℃
で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、４規定塩酸
水溶液2ml を加えて、室温で１時間撹拌した。つぎに、
反応液を２規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、これ
をクロロホルムで抽出した。有機層をフッ化アンモニウ
ムの希水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（クロロホルム／メタノール：３０／１）で精製し、主
たる画分をエーテルにて再結晶し標記化合物を119.0mg
(収率48%)の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.87(d, 1H, J=2.0Hz), 8.36(dd, 1
H, J=8.6, 2.0Hz), 8.24(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=8.6H
z), 7.21(s, 1H), 7.08(s, 1H), 5.18-5.10(m, 1H), 4.
54-4.49(br.-d, 2H), 4.01, 4.00(each, s, 3H), 3.47-
3.36(br.-t, 2H),2.72(s, 3H), 2.26-2.18(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1685, 1599, 1508, 1460, 123
1. mp(Et₂O) 116-117℃

【０１７０】実施例７６：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキ
ソキナゾリン・メタンスルホン酸塩（化合物７６） 第一段階：実施例７２で得られた化合物７２，500mg(1.
07mmol) を10mlのＮ−メチルピロリジノンに溶解し、こ
れにモルホリン0.9ml(10.7mmol) とトリエチルアミン0.
4ml(3.21mmol) を加え、１３０℃で5 時間加熱攪拌し
た。反応液を室温に冷却し、水を加えて析出した結晶を
濾取した。この粗結晶を水、メタノールで洗浄して、標
記化合物の遊離塩基を529.4mg(収率96%)の白色結晶とし
て得た。 第二段階：第1 段階で得られた遊離塩基300mg(0.58mmo
l) をアセトンに溶解し、これに、室温下メタンスルホ
ン酸0.02ml(1.28ml)を滴下し、5 時間攪拌した。溶媒を
減圧留去し、得られる粗結晶をメタノールとエーテルの
混合溶媒洗浄することにより、標記化合物を354.9mg(収
率86%)の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.13(s, 1H), 7.64-7.57(m, 2H),
7.01(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.18-5.09(m, 1H), 4.35-
4.31(br.-d, 2H), 3.99, 3.95(each, s, 3H), 3.84-3.8
2(m, 8H), 3.30-3.22(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H), 2.27-
2.13(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1672, 1653, 1595, 1466, 143
7, 1382, 1275. mp(Et₂O) 142-144℃

【０１７１】実施例７７：３−｛１−［２−ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ−４−
キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒド
ロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン（化合物７７） 実施例７２で得られた化合物７２，300mg(0.64mmol) を
10mlのＮ−メチルピロリジノンに溶解し、これにジエタ
ノールアミン0.6ml(6.40mmol) とトリエチルアミン0.3m
l(1.92mmol) を加え、１３０℃で６時間加熱攪拌した。
反応液を室温に冷却し、水を加えてクロロホルムで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃
縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（クロロホルム／メタノール：１０／１）で精製
し、主たる画分をエーテルにて再結晶し標記化合物を14
8.9mg(収率43%)の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.13(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.64-
7.57(m, 2H), 6.97(s, 1H), 6.87(s, 1H), 5.14-5.05
(m, 1H), 4.32-4.27(br.-d, 2H), 3.97, 3.93(each,s,
3H), 3.92-3.87(m, 8H), 3.31-3.22(br.-t, 2H), 2.51
(s, lH), 2.25-2.16(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1667, 1573, 1492, 1459, 137
6, 1236. mp(Et₂O) 193-194℃

【０１７２】実施例７８：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキナゾリン・メタンスルホン酸塩（化合物７８） 化合物７２に代えて化合物７３を用いる以外は、実施例
７６の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（収率80% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.29(d, 1H, J=2.3Hz), 8.16(s, 1
H), 7.74-7.65(m, 2H),7.00(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.1
4-5.07(m, 1H), 4.36-4.31(br.-d, 2H), 3.99, 3.95(ea
ch, s, 3H), 3.84-3.82(m, 8H), 3.30-3.22(br.-t, 2
H), 2.23-2.13(m, 4H).（遊離塩基として） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1658, 1626, 1592, 1545, 145
9, 1279. mp(EtOH-Et₂O) 186-189 ℃

【０１７３】実施例７９：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキナゾリン（化合物７９） 化合物７２に代えて化合物７４を用い、ジエタノールア
ミンにかえてモルホリンを用いる以外は、実施例７７の
方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率
83% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.45(d, 1H, J=2.3Hz), 8.16(s, 1
H), 7.85(dd, 1H, J=8.6,2.3Hz), 7.60(d, 1H, J=8.6H
z), 7.00(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.15-5.09(m, 1H), 4.
36-4.33(br.-d, 2H), 3.99, 3.94(each, s, 3H), 3.84-
3.82(m, 8H), 3.31-3.22(br.-t, 2H), 2.26-2.13(m, 4
H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1676, 1600, 1553, 1422, 136
7, 1238. mp(Et₂O) 244-245℃

【０１７４】実施例８０：３−｛１−［２−ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ−４−
キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝−６−ブロモ−
３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン（化合物８
０） 化合物７２に代えて化合物７４を用いる以外は、実施例
７７の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（収率24% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.46(d, 1H, J=2.3Hz), 8.18(s, 1
H), 7.85(dd, 1H, J=8.6,2.3Hz), 7.60(d, 1H, J=8.6H
z), 6.99(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.12-5.04(m, 1H), 4.
37-4.32(br.-d, 2H), 3.99, 3.93(each, s, 3H), 3.97-
3.83(m, 8H), 3.29-3.22(br.-t, 2H), 2.28-2.08(m, 4
H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1673, 1604, 1573, 1471, 132
5, 1250. mp(Et₂O) 173-174℃

【０１７５】実施例８１：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−６−アセチル−３，４−ジヒドロ−４−オ
キソキナゾリン（化合物８１） 化合物７４に代えて化合物７９を用いる以外は、実施例
７５の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（収率48% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.87(d, 1H, J=2.0Hz), 8.36(dd, 1
H, J=8.6, 2.0Hz), 8.25(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=8.6H
z), 7.01(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.17-5.08(m, 1H), 4.
37-4.33(br.-d, 2H), 3.99, 3.95(each, s, 3H), 3.85-
3.81(m, 8H), 3.32-3.23(br.-t, 2H), 2.72(s, 3H), 2.
29-2.15(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1689, 1602, 1560, 1495, 142
8, 1237. mp(Et₂O) 283-284℃

【０１７６】実施例８２：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］メチル
−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソキナゾリ
ン・２メタンスルホン酸塩（化合物８２） 化合物ａｄに代えて参考例３５で得られる４−［（２−
アミノ−５−メチルベンゾイルアミノ）メチル］−１−
（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）ピペリジン
（化合物ｏｂ）を用いる以外は、実施例６６の方法に準
じて、標記化合物の遊離塩基を得たのちに、実施例７６
の第二段階の方法に準じて、標記化合物を白色結晶とし
て得た（2 段階収率23% ）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.67(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.97
(s, 1H), 7.65-7.57(m, 2H), 7.24(s, 1H), 7.07(s, 1
H), 4.21-4.18(br.-d, 2H), 4.02, 3.99(each, s, 3H),
3.98(d, 2H, J=7.3Hz), 3.10-3.01(br.-t, 2H), 2.51
(s, 3H), 2.37-2.24(m, 1H), 1.89-1.85(br.-d, 2H),
1.72-1.55(m, 2H).（遊離塩基として） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1658, 1622, 1549, 1502, 128
2, 1207. mp(MeOH) 144-146℃

【０１７７】実施例８３：３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］メチル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
オキソキナゾリン（化合物８３） 参考例２９で得られた３−[ （１−ベンジル−４−ピペ
リジニル）メチル] −３，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−オキソキナゾリン（化合物ｈｃ）0.90g(2.59mmol)
をエタノール10mlに溶解し、2 規定塩酸水溶液1ml と10
% Ｐｄ／Ｃ0.10g を加えて、 水素雰囲気下、４０℃で８
時間激しく攪拌した。放冷後、濾過助剤を用いて反応液
を濾別し、濾液を濃縮して得られた残渣をメタノールで
洗浄し３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−オキ
ソ−３−（４−ピペリジニル）メチルキナゾリン・２塩
酸塩を0.44g の白色粗結晶として得た。この粗生成物0.
42g をイソプロパノール10mlに懸濁し、この懸濁液に
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン0.39
g(1.50mmol) とトリエチルアミン1.04ml(7.50mmol)を加
えて、1 時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に
水を加えて析出した結晶を濾取した。この粗結晶をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタ
ノール：５０／１）で精製後、エーテルより再結晶する
ことにより標記化合物を0.50g （２段階収率42% ）の白
色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.12(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.65-
7.57(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.02(s, 1H), 4.33-4.29(b
r.-d, 2H), 3.99, 3.97(each, s, 3H), 3.97(d, 2H, J=
7.3Hz), 3.15-3.07(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H), 2.29-2.
25(m, 1H), 1.89-1.85(br.-d, 2H), 1.65-1.57(m, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1668, 1574, 1506, 1454, 125
3, 1213. mp(Et₂O) 260-262℃

【０１７８】実施例８４：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］メチル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４
−オキソキナゾリン・２メタンスルホン酸塩（化合物８
４） 化合物７２に代えて化合物８３を用いる以外は実施例７
６の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（収率81% ）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.12(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.65-
7.58(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.98(s, 1H), 4.17-4.13(b
r.-d, 2H), 3.97(s, 3H), 3.96(d, 2H, J=7.3Hz),3.92
(s, 3H), 3.81(br.-s, 8H), 3.03-2.94(br.-t, 2H), 2.
51(s, 3H), 2.25-2.17(m, 1H), 1.85-1.81(br.-d, 2H),
1.65-1.52(m, 2H). （遊離塩基として） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1695, 1595, 1497, 1436, 138
2, 1207. mp(acetone) 137-139 ℃

【０１７９】実施例８５：３−｛１−［２−ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ−４−
キナゾリニル］メチル−４−ピペリジニル｝−３，４−
ジヒドロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン（化合物
８５） 化合物７２に代えて化合物８３を用い、実施例７７の方
法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率19
% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.11(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.64-
7.57(m, 2H), 6.92(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.17-4.12(b
r.-d, 2H), 3.99-3.74(m, 16H), 3.06-2.97(br.-t, 2
H), 2.51(s, 3H), 2.27-2.17(m, 1H), 1.87-1.83(br.-
d, 2H), 1.77-1.60(m,2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1670, 1605, 1552, 1495, 142
7, 1259. mp(EtOH-Et₂O) 183-185 ℃

【０１８０】実施例８６：３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］エチル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
オキソキナゾリン（化合物８６） 化合物ａｄに代えて参考例３７で得られる４−［（２−
アミノ−５−メチルベンゾイルアミノ）エチル］−１−
（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニ
ル）ピペリジン（化合物ｑａ）を用いる以外は、実施例
６６の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（収率29% ）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.10(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.65-
7.57(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.04(s, 1H), 4.33-4.27(b
r.-d, 2H), 4.10(t, 2H, J=7.4Hz), 4.00, 3.98(each,
s, 3H), 3.17-3.09(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H), 2.00-1.
96(br.-d, 2H), 1.89-1.52(m, 5H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1677, 1604, 1574, 1508, 149
0, 1423, 1254. mp(EtOH-Et₂O) 186-188 ℃

【０１８１】実施例８７：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−３，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１，２，３−
ベンゾトリアジン（化合物８７） 化合物ａｄ，241mg(0.56mmol) を1ml の濃塩酸に溶解
し、39mg(0.56mmol)の亜硝酸ナトリウムの水1ml 溶液を
氷冷下少しづつ滴下した。０℃で３０分間撹拌したの
ち、反応液に氷水を加えて希釈し、２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した。これを酢酸エチルで抽出し、有
機層を水で洗浄後、乾燥、濃縮し白色の固体として粗生
成物を得た。これをエタノール−エーテルにて再結晶し
て精製し標記化合物を146.8mg(収率59%)の白色結晶とし
て得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.70(s, 1H), 8.17(d, 1H, J=2.0H
z), 8.06(d, 1H, J=8.0Hz), 7.78(dd, 1H, J=8.0, 2.0H
z), 7.37(s, 1H), 7.17(s, 1H), 5.43-5.33(m, 1H), 4.
48-4.43(br.-d, 2H), 4.05, 4.02(each, s, 3H), 3.41-
3.32(br.-t, 2H),2.67-2.51(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.2
4-2.20(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1677, 1504, 1453, 1431, 133
9, 1212, 1139, 854. mp(EtOH-Et₂O) 223-225 ℃

【０１８２】実施例８８：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−１−
エチル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソキ
ナゾリン（化合物８８） 化合物ｃｂに代えて参考例３１で得られる３−（１−エ
トキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−エチル−
３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン
（化合物ｋａ）を用いる以外は、実施例２の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た（収率54% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.71(s, 1H), 8.01(d, 1H, J=1.0H
z), 7.57-7.54(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.21(s, 1H), 4.
37-4.28(m, 3H), 4.04, 4.02(each, s, 3H), 3.46-3.36
(m, 2H), 3.18-3.09(br.-t, 2H), 2.96(q, 2H, J=7.0H
z), 2.47(s, 3H), 1.92-1.88(br.-d, 2H), 1.44(t, 3H,
J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1668, 1591, 1501, 1421, 133
6, 1233. mp(Et₂O) 203-205℃

【０１８３】実施例８９：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−３，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１−プロピル
キナゾリン（化合物８９） 化合物ｃｂに代えて参考例３２で得られる３−（１−エ
トキシカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−オキソ−１−プロピルキナゾリ
ン（化合物ｌａ）を用いる以外は、実施例６７の方法に
準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率38%
）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.71(s, 1H), 8.01(d, 1H, J=1.0H
z), 7.56-7.50(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.21(s, 1H), 4.
41-4.30(m, 3H), 4.05, 4.02(each, s, 3H), 3.46-3.38
(m, 2H), 3.20-3.11(br.-t, 2H), 2.89(t, 2H, J=7.0H
z), 2.47(s, 3H), 1.92-1.84(m, 4H), 1.12(t, 3H, J=
7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1666, 1591, 1509, 1420, 133
3, 1233. mp(EtOAc-Et₂O) 188-189℃

【０１８４】実施例９０：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−１−
ブチル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソキ
ナゾリン（化合物９０） 化合物ｃｂに代えて参考例３３で得られる３−（１−エ
トキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−ブチル−
３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン
（化合物ｍａ）を用いる以外は、実施例６７の方法に準
じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率17% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.71(s, 1H), 8.00(d, 1H, J=1.0H
z), 7.57-7.50(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.21(s, 1H), 4.
40-4.28(m, 3H), 4.05, 4.02(each, s, 3H), 3.46-3.33
(m, 2H), 3.19-3.10(br.-t, 2H), 2.91(t, 2H, J=7.0H
z), 2.47(s, 3H), 1.93-1.76(m, 4H), 1.60-1.46(m, 2
H), 1.02(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1669, 1590, 1502, 1425, 133
2, 1235. mp(Et₂O) 186-188℃

【０１８５】実施例９１：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−３，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１−フェニル
キナゾリン（化合物９１） 化合物ｃｂに代えて参考例３４で得られる３−（１−エ
トキシカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−オキソ−１−フェニルキナゾリ
ン（化合物ｎａ）を用いる以外は、実施例６７の方法に
準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率66%
）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.63(s, 1H), 8.10(d, 1H, J=1.0H
z), 7.66-7.46(m, 7H), 7.37(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.
30-4.19(m, 3H), 4.04, 4.00(each, s, 3H), 3.31-3.23
(m, 2H), 2.87-2.78(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.90-1.86
(m, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1674, 1503, 1429, 1318, 123
4. mp(EtOH-Et₂O) 158-161 ℃

【０１８６】実施例９２：３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ
−１−フェニルキナゾリン（化合物９２） 化合物ｃｂに代えて参考例３４で得られる３−（１−エ
トキシカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−オキソ−１−フェニルキナゾリ
ン（化合物ｎａ）を用い、化合物ｉａに代えて２．４−
ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを用いる以外
は、実施例６７の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た（収率64% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.09(d, 1H, J=1.0Hz), 7.66-7.54
(m, 7H), 7.20(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.28-4.17(m, 3
H), 4.00, 3.98(each, s, 3H), 3.30-3.26(m, 2H),2.86
-2.77(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.89-1.85(m, 2H).

【０１８７】実施例９３：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキ
ソ−１−フェニルキナゾリン（化合物９３） 化合物７２に代えて化合物９２を用い、ジエタノールア
ミンにかえてモルホリンを用いる以外は、実施例７７の
方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率
99% ）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.10(d, 1H, J=1.0Hz), 7.62-7.54
(m, 7H), 7.01(s, 1H), 6.98(s, 1H), 4.18-4.09(m, 3
H), 3.99, 3.92(each, s, 3H), 3.85-3.74(m, 8H),3.30
-3.23(m, 2H), 2.89-2.79(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.90-
1.80(m, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1675, 1562, 1488, 1424, 131
8, 1234. mp(Et₂O) 189-190℃

【０１８８】実施例９４：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−４−オキソ−
２−チオキソキナゾリン（化合物９４） 化合物ａｄ，217mg(0.5mmol)を5ml のエタノールに懸濁
し、1.5ml の二硫化炭素と1.5ml のトリエチルアミンを
加えて７時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残渣
に水を加えて希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し白色の固体と
して粗生成物を得た。これをエーテルにて再結晶して精
製し標記化合物を182.2mg(収率78%)の白色結晶として得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 10.46(br, 1H, NH), 8.71(s, 1H),
7.90(d, 1H, J=2.0Hz),7.49(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz),
7.29(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.05(d, 1H, J=8.0Hz), 6.
25-6.05(m, 1H), 4.38-4.34(br.-d, 2H), 4.03, 4.02(e
ach, s, 3H), 3.26-3.11(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.99-
1.95(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1682, 1577, 1471, 1426, 135
4, 1213. mp(Et₂O) 283-286℃

【０１８９】実施例９５：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−３，
４−ジヒドロ−６−メチル−２−メチルチオ−４−オキ
ソキナゾリン（化合物９５） 実施例９４で得られた化合物９４，475mg(1.0mmol)を5m
l のＤＭＦに懸濁し、60% 水素化ナトリウム40mg(1.0mm
ol) を加えて、室温で１０分間撹拌した。反応液が均一
になったところに、よう化メチル0.062ml(1.0mmol)を滴
下し、室温でさらに５分間撹拌すると、結晶が析出し
た。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えて反応を止め、氷水で希釈して析出している結晶を濾
別し、水で洗浄して白色の固体として粗生成物を得た。
粗結晶を乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（クロロホルム／メタノール：１００／１）にて精製
し、さらにエーテル−メタノールにて再結晶することに
より標記化合物を334.3mg(収率68%)の白色結晶として得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.71(s, 1H), 7.96(d, 1H, J=1.0H
z), 7.51(dd, 1H, J=8.5,1.0Hz), 7.46(d, 1H, J=8.5H
z), 7.27(s, 1H), 7.20(s, 1H), 4.65-4.45(m, 1H), 4.
34-4.30(br.-d, 2H), 4.04, 4.01(each, s, 3H), 3.51-
3.44(m, 2H), 3.17-3.08(br.-t, 2H), 2.66, 2.45(eac
h, s, 3H), 1.96-1.92(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1687, 1548, 1503, 1483, 121
4. mp(Et₂O-MeOH) 253-254 ℃

【０１９０】実施例９６：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−３，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−２−プロピル
チオキナゾリン（化合物９６） 実施例９４で得られた化合物９４，150mg(0.32mmol) を
用い、よう化メチルに代えてよう化プロピル0.031ml(0.
32mmol) を用いる以外は実施例９４の方法に準じて、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−により精製すること
なく標記化合物を154.1mg(収率93%)の白色結晶として得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.70(s, 1H), 7.96(d, 1H, J=1.0H
z), 7.49(dd, 1H, J=7.5,1.0Hz), 7.43(d, 1H, J=7.5H
z), 7.27(s, 1H), 7.19(s, 1H), 4.75-4.45(m, 1H), 4.
35-4.30(br.-d, 2H), 4.03, 4.01(each, s, 3H), 3.37-
3.17(m, 6H), 2.45(s, 3H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.10
(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1667, 1546, 1431, 1331, 121
3. mp(H₂O-DMF) 158-159 ℃

【０１９１】実施例９７：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−２−
（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３，４−ジヒドロ
−６−メチル−４−オキソキナゾリン（化合物９７） 実施例９４で得られた化合物９４，150mg(0.32mmol) を
3ml のＤＭＦに懸濁し、60% 水素化ナトリウム32mg(0.8
mmol) を加えて室温で１０分間撹拌した。反応液が均一
になったところで、氷冷下、２−ジメチルアミノエチル
クロリド・塩酸塩96mg(0.48mmol)を加え、室温で１時間
撹拌ののち、さらに８０℃で７時間加熱した。室温に冷
却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止
め、氷水で希釈して析出してくる結晶を濾別し、水で洗
浄して白色の固体として粗生成物を得た。これを、エー
テルにて再結晶し標記化合物を104.6mg(収率65%)の白色
結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.70(s, 1H), 7.97(d, 1H, J=2.0H
z), 7.52(dd, 1H, J=8.0,2.0Hz), 7.40(d, 1H, J=8.0H
z), 7.31(s, 1H), 7.18(s, 1H), 4.60-4.25(m, 1H), 4.
39-4.35(br.-d, 2H), 4.04, 4.01(each, s, 3H), 3.71-
3.65(dist.-t, 2H), 3.29-3.11(m, 6H), 2.77(s, 6H),
2.46(s, 3H), 1.95-1.91(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1658, 1618, 1546, 1513, 132
9. mp(Et₂O) 132-133℃

【０１９２】実施例９８：３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］メチル
−３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−オキソキ
ナゾリン（化合物９８） 化合物ｈｃに代えて参考例３０で得られる３−[ （１−
ベンジル−４−ピペリジニル）メチル] −３，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−オキソキナゾリン（化合
物ｊａａ）を用いる以外は、実施例８３の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た（収率31% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.66(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.58-
7.51(m, 2H), 7.24(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.23-4.18(b
r.-d, 2H), 4.13(d, 2H, J=7.3Hz), 4.02, 4.00(each,
s, 3H), 3.08-3.00(br.-t, 2H), 2.67, 2.48(each, s,
3H), 2.24-2.17(m,1H), 1.87-1.83(br.-d, 2H), 1.76-
1.64(m, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1682, 1595, 1506, 1458, 133
5, 1244. mp(Et₂O) 220-221℃

【０１９３】実施例９９：３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］メチル−３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−オキソキナゾリン（化合物９９） 化合物ｈｃに代えて化合物ｊａを用い、化合物ｉａに代
えて２．４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン
を用いる以外は、実施例８３の方法に準じて、標記化合
物を白色結晶として得た（収率71% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.04(s, 1H), 7.58-7.51(m, 2H),
7.17(s, 1H), 7.04(s, 1H), 4.33-4.29(br.-d, 2H), 4.
12(d, 2H, J=7.3Hz), 3.99, 3.97(each, s, 3H),3.14-
3.05(br.-t, 2H), 2.67, 2.48(each, s, 3H), 2.29-2.1
9(m, 1H), 1.87-1.83(br.-d, 2H), 1.73-1.65(m, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1680, 1595, 1491, 1419, 133
8, 1248. mp(Et₂O) 268-269℃

【０１９４】実施例１００：３−［１−（６，７−ジメ
トキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］メチル−３，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−オキソキナゾリン（化合物１００） 化合物７２に代えて化合物９９を用い、ジエタノールア
ミンにかえてモルホリンを用いる以外は、実施例７７の
方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率
67% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.04(s, 1H), 7.58-7.50(m, 2H),
6.97(s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.16-4.10(m, 4H), 3.97,
3.92(each, s, 3H), 3.81-3.79(m, 8H), 3.01-2.93(br.
-t, 2H), 2.66, 2.48(each, s, 3H), 2.20-2.15(m, 1
H), 1.81-1.77(br.-d, 2H), 1.73-1.64(m, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1659, 1573, 1508, 1489, 143
9, 1242. mp(EtOH-Et₂O) 255-257 ℃

【０１９５】実施例１０１：３−｛１−［２−ビス（２
−ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ−４
−キナゾリニル］メチル−４−ピペリジニル｝−３，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−オキソキナゾリン
（化合物１０１） 化合物７２に代えて化合物９９を用いる以外は、実施例
７７の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（収率46% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.03(s, 1H), 7.58-7.50(m, 2H),
6.99(s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.17-4.10(m, 4H), 3.97,
3.91(each, s, 3H), 3.89-3.83(m, 8H), 3.06-2.97(br.
-t, 2H), 2.66, 2.48(each, s, 3H), 2.20-2.15(m, 1
H), 1.84-1.80(br.-d, 2H), 1.73-1.64(m, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1668, 1574, 1495, 1423, 124
0. mp(Et₂O) 203-204℃

【０１９６】実施例１０２：３−［１−（６，７−ジメ
トキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］エチ
ル−３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−オキソ
キナゾリン（化合物１０２） 参考例３６で得られる４−［（２−アミノ−５−メチル
ベンゾイルアミノ）エチル］−１−（６，７−ジメトキ
シ−４−キナゾリニル）ピペリジン（化合物ｐａ）0.70
g(1.56mmol) をピリジン5ml に溶解し、無水酢酸0.30ml
(3.12mmol)を加えて室温で5 時間攪拌した。溶媒を減圧
留去して得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽
出した。有機層を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣
にエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、４−［（２
−アセトアミノ−５−メチルベンゾイルアミノ）エチ
ル］−１−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）
ピペリジンの粗生成物の白色結晶0.61g を得た。これ
を、エタノール5ml に溶解し、水酸化カリウム0.30g を
加え2 時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた
残渣に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を洗
浄、乾燥後溶媒を減圧留去して得られた粗結晶にエタノ
ールとエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、標記化
合物を0.36g(2 段階収率50%)の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.67(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.57-
7.50(m, 2H), 7.24(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.22-4.17
(m, 4H), 4.03, 4.00(each, s, 3H), 3.15-3.06(br.-t,
2H), 2.66, 2.48(each, s, 3H), 2.02-1.98(br.-d, 2
H), 1.80-1.50(m, 5H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1664, 1593, 1506, 1491, 145
2, 1427, 1242. mp(EtOH-Et₂O) 175-177 ℃

【０１９７】実施例１０３：３−［１−（６，７−ジメ
トキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］エチル−３，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−オキソキナゾリン（化合物１０３） 化合物ｐａに代えて参考例３８で得られる４−［（２−
アミノ−５−メチルベンゾイルアミノ）エチル］−１−
（６，７−ジメトキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリ
ニル）ピペリジン（化合物ｒｃ）を用いる以外は、実施
例１０１の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た（2 段階収率48% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.03(s, 1H), 7.57-7.49(m, 2H),
6.99(s, 1H), 6.94(s, 1H), 4.21-4.12(m, 4H), 3.98,
3.93(each, s, 3H), 3.81(br.-s, 8H), 3.04-2.96(br.-
t, 2H), 2.66, 2.48(each, s, 3H), 1.98-1.94(br.-d,
2H), 1.78-1.60(m,5H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1659, 1593, 1556, 1489, 146
2, 1429, 1236. mp(EtOH) 160-161℃

【０１９８】実施例１０４：３−｛１−［２−ビス（２
−ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ−４
−キナゾリニル］エチル−４−ピペリジニル｝−３，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−オキソキナゾリン
（化合物１０４） 化合物ｐａに代えて参考例３９で得られる４−［（２−
アミノ−５−メチルベンゾイルアミノ）エチル］−１−
［２−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−
ジメトキシ−４−キナゾリニル］ピペリジン（化合物ｓ
ａ）を用いる以外は、実施例１０１の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た（2 段階収率29% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.03(s, 1H), 7.57-7.49(m, 2H),
6.99(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.23-4.14(m, 4H), 3.99,
3.92(each, s, 3H), 3.91-3.88(m, 8H), 3.15-3.05(br.
-t, 2H), 2.66, 2.48(each, s, 3H), 2.02-1.98(br.-d,
2H), 1.77-1.60(m, 5H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1660, 1593, 1552, 1495, 142
7, 1234. mp(EtOH) 181-182℃

【０１９９】実施例１０５：３−［１−（６，７−ジエ
トキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン
（化合物１０５） 化合物ｃｂに代えて化合物ｂｄを用い、化合物ｉａに代
えて６，７−ジエトキシ−４−クロロ−キナゾリンを用
いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化合物を
白色結晶として得た（収率49% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.70(s, 1H), 8.12(d, 1H, J=2.0H
z), 7.65-7.60(m, 2H), 7.24(s, 1H), 7.13(s, 1H), 5.
21-5.08(m, 1H), 4.41-4.35(br.-d, 2H), 4.26(q,2H, J
=7.0Hz), 4.20(q, 2H, J=7.0Hz), 3.35-3.25(br.-t, 2
H), 2.51(s, 3H),2.26-2.12(m, 4H), 1.55(t, 6H, J=7.
0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1672, 1508, 1487, 1362, 123
5, 1192, 832. mp(EtOAc) 201-202 ℃

【０２００】実施例１０６：６−クロロ−３−［１−
（６，７−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン
・メタンスルホン酸塩（化合物１０６） 化合物ｃｂに代えて化合物ｄａを用い、化合物ｉａに代
えて６，７−ジエトキシ−４−クロロ−キナゾリンを用
いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化合物の
遊離塩基を得たのちに、実施例７６の第2 段階の方法に
準じて、標記化合物を白色結晶として得た（2 段階収率
95% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.70(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.16
(s, 1H), 7.73-7.65(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.12(s, 1
H), 5.17-5.09(m, 1H), 4.42-4.37(br.-d, 2H), 4.26
(q, 2H, J=7.0Hz), 4.20(q, 2H, J=7.0Hz), 3.36-3.28
(br.-t, 2H), 2.25-2.16(m, 4H), 1.56(t, 6H, J=7.0H
z).（遊離塩基として） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1686, 1626, 1578, 1499, 146
9, 1356, 1277. mp(acetone) 209-210 ℃

【０２０１】実施例１０７：６−アセチル−３−［１−
（６，７−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン
（化合物１０７） 化合物ｃｂに代えて化合物ｇａを用い、化合物ｉａに代
えて６，７−ジエトキシ−４−クロロ−キナゾリンを用
いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化合物を
白色結晶として得た（収率18% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.88(d, 1H, J=2.0Hz), 8.36(dd, 1
H, J=8.5, 2.0Hz), 8.24(s, 1H), 7.79(d, 1H, J=8.5H
z), 7.30(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.19-5.11(m, 1H), 4.
51-4.47(br.-d, 2H), 4.29(q, 2H, J=7.0Hz), 4.27(q,
2H, J=7.0Hz), 3.49-3.33(br.-t, 2H), 2.73(s, 3H),
2.27-2.19(m, 4H), 1.55(t, 6H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1679, 1616, 1553, 1491, 145
2, 1365, 1238. mp(H₂O) 189-190 ℃

【０２０２】実施例１０８：３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ
キナゾリン（化合物１０８） 化合物ｃｂに代えて化合物ｂｄを用い、化合物ｉａに代
えて６，７−ジエトキシ−２，４−ジクロロ−キナゾリ
ンを用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化
合物を白色結晶として得た（収率88% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.11(s, 2H), 7.65-7.61(m, 2H),
7.18(s, 1H), 7.08(s, 1H), 5.17-5.13(m, 1H), 4.50-
4.45(br.-d, 2H), 4.23(q, 2H, J=7.0Hz), 4.17(q,2H,
J=7.0Hz), 3.39-3.31(br.-t, 2H), 2.52(s, 3H), 2.23-
2.16(m, 4H), 1.54(t, 6H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1662, 1562, 1510, 1459, 133
1, 1428. mp(EtOAc-Et₂O) 284-286℃

【０２０３】実施例１０９：３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
キナゾリン（化合物１０９） 化合物ｃｂに代えて化合物ｆａを用い、化合物ｉａに代
えて６，７−ジエトキシ−２，４−ジクロロ−キナゾリ
ンを用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化
合物を白色結晶として得た（収率81% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.46(d, 1H, J=2.3Hz), 8.15(s, 1
H), 7.85(dd, 1H, J=8.6,2.3Hz), 7.60(d, 1H, J=8.6H
z), 7.18(s, 1H), 7.08(s, 1H), 5.20-5.10(m, 1H), 4.
50-4.46(br.-d, 2H), 4.23(q, 2H, J=7.0Hz), 4.17(q,
2H, J=7.0Hz), 3.41-3.30(br.-t, 2H), 2.23-2.13(m, 4
H), 1.54(t, 6H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1664, 1602, 1575, 1469, 132
5, 1248. mp(MeOH-H₂O) 124-125℃

【０２０４】実施例１１０：３−［１−（６，７−ジエ
トキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オ
キソキナゾリン・２メタンスルホン酸塩（化合物１１
０） 化合物７２に代えて化合物１０８を用いる以外は、実施
例７６の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た（収率58% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.12(s, 2H), 7.65-7.58(m, 2H),
7.03(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.14-5.09(m, 1H), 4.36-
4.31(br.-d, 2H), 4.21(q, 2H, J=7.0Hz), 4.12(q,2H,
J=7.0Hz), 3.84-3.81(m, 8H), 3.29-3.20(br.-t, 2H),
2.51(s, 3H), 2.21-2.13(m, 4H), 1.52(t, 3H, J=7.0H
z), 1.50(t, 3H, J=7.0Hz). （遊離塩基として） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1659, 1628, 1460, 1273. mp(acetone) 211-213 ℃

【０２０５】実施例１１１：３−｛１−［６，７−ジエ
トキシ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒド
ロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン・３メタンスル
ホン酸塩（化合物１１１） 化合物７２に代えて化合物１０８を用い、モルホリンに
代えてＮ−メチルピペラジンを用いる以外は、実施例７
６の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（収率42% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.13(s, 2H), 7.65-7.57(m, 2H),
7.03(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.18-5.09(m, 1H), 4.34-
4.29(br.-d, 2H), 4.20(q, 2H, J=7.0Hz), 4.12(q,2H,
J=7.0Hz), 3.92-3.88(m, 8H), 3.27-3.19(br.-t, 2H),
2.51, 2.36(each,s, 3H), 2.21-2.12(m, 4H), 1.52(t,
3H, J=7.0Hz), 1.50(t, 3H, J=7.0Hz). （遊離塩基とし
て） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1717, 1627, 1594, 1460, 138
5, 1258.

【０２０６】実施例１１２：３−｛１−［２−（４−エ
トキシカルボニルピペリジノ）−６，７−ジエトキシ−
４−キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジ
ヒドロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン（化合物１
１２） 化合物７２に代えて化合物１０８を用い、モルホリンに
代えてイソニペコチン酸エチルを用いる以外は、実施例
７６の方法に準じて、標記化合物を得た（収率42% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.14,(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.65-
7.57(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.93(s, 1H), 5.16-5.10
(m, 1H), 4.78-4.73(br.-d, 2H), 4.32-4.27(br.-d, 2
H), 4.19(q, 2H, J=7.0Hz), 4.12(q, 2H, J=7.0Hz), 3.
72(q, 2H, J=7.0Hz),3.27-3.18(br.-t, 2H), 3.09-3.00
(br.-t, 2H),2.56-2.52(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.22-1.
98(m, 6H), 1.81-1.73(m, 2H), 1.52(t, 3H, J=7.0Hz),
1.50(t, 3H,J=7.0Hz), 1.24(t, 3H, J=7.0Hz).

【０２０７】実施例１１３：３−｛１−［２−（４−カ
ルボキシピペリジノ）−６，７−ジエトキシ−４−キナ
ゾリニル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロ−
６−メチル−４−オキソキナゾリン・２メタンスルホン
酸塩（化合物１１３） 実施例１１２で得られた化合物１１２，1.0g(1.63mmol)
をメタノール20mlに溶解し、これに２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液5ml を加え、2 時間加熱還流した。冷却後、
溶媒を留去し、残差に水及び塩酸を加え、析出した結晶
を濾取した。結晶をエーテルで洗浄することにより、標
記化合物の遊離塩基を得たのちに、実施例７６の第二段
階の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（2 段階収率68% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.15,(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.61-
7.51(m, 2H), 6.97(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.09-5.03
(m, 1H), 4.70-4.66(br.-d, 2H), 4.29-4.25(br.-d, 2
H), 4.14(q, 2H, J=7.0Hz), 4.06(q, 2H, J=7.0Hz), 3.
23-3.14(br.-t, 2H),2.96-2.87(br.-t, 2H),2.55-2.51
(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.16-1.99(m, 6H), 1.72-1.69
(br.-d, 2H), 1.46(t, 6H, J=7.0Hz).（遊離塩基とし
て） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1720, 1630, 1597, 1459, 137
5, 1263. mp(EtOH-Et₂O) 160-162 ℃

【０２０８】実施例１１４：３−｛１−［２−ビス（２
−ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−ジエトキシ−４
−キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン・２メタンス
ルホン酸塩（化合物１１４） 化合物７２に代えて化合物１０８を用い、モルホリンに
代えてジエタノールアミンを用いる以外は、実施例７６
の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収
率36% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.13,(s, 2H), 7.65-7.57(m, 2H),
7.00(s, 1H), 6.87(s, 1H), 5.14-5.09(m, 1H), 4.31-
4.26(br.-d, 2H), 4.18(q, 2H, J=7.0Hz), 4.11(q, 2H,
J=7.0Hz), 3.93-3.86(m, 8H), 3.28-3.20(br.-t, 2H),
2.51(s, 3H), 2.24-2.15(m, 4H), 1.51(t, 3H, J=7.0H
z), 1.50(t, 3H, J=7.0Hz).（遊離塩基として） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1656, 1599, 1485, 1439, 135
0, 1266. mp(EtOH-Et₂O) 173-175 ℃

【０２０９】実施例１１５：３−［１−（６，７−ジメ
トキシ−２−プロピルアミノ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４
−オキソキナゾリン・２メタンスルホン酸塩（化合物１
１５） 化合物７２に代えて化合物１０８を用い、モルホリンに
代えてプロピルアミンを用いる以外は、実施例７６の方
法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率40
% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.13,(s, 2H), 7.64-7.57(m, 2H),
7.04(s, 1H), 6.91(s, 1H), 5.15-5.09(m, 1H), 4.33-
4.29(br.-d, 2H), 4.19(q, 2H, J=7.0Hz), 4.11(q, 2H,
J=7.0Hz), 3.44(q, 2H, J=7.0Hz), 3.27-3.18(br.-t,
2H), 2.51(s, 3H),2.21-2.12(m, 4H), 1.71-1.63(m, 2
H), 1.51(t, 3H, J=7.0Hz), 1.49(t, 3H, J=7.0Hz), 1.
01(t, 3H, J=7.0Hz).（遊離塩基として） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1663, 1604, 1512, 1478, 122
2. mp(EtOAc-Et₂O) 96-103 ℃

【０２１０】実施例１１６：３−［１−（６，７−ジエ
トキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オ
キソキナゾリン（化合物１１６） 化合物７２に代えて化合物１０９を用い、ジエタノール
アミンに代えてモルホリンを用いる以外は、実施例７７
の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収
率67% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.45(d, 1H, J=2.3Hz), 8.17(s, 1
H), 7.85(dd, 1H, J=8.6,2.3Hz), 7.60(d, 1H, J=8.6H
z), 7.03(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.12-5.09(m, 1H), 4.
35-4.30(br.-d, 2H), 4.21(q, 2H, J=7.0Hz), 4.12(q,
2H, J=7.0Hz), 3.84-3.79(m, 8H), 3.28-3.19(br.-t, 2
H), 2.22-2.08(m, 4H), 1.52(t, 3H, J=7.0Hz), 1.50
(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1679, 1602, 1554, 1440, 136
9, 1232. mp(EtOAc-Et₂O) 146-147℃

【０２１１】実施例１１７：３−｛１−［２−ビス（２
−ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−ジエトキシ−４
−キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝−６−ブロモ−
３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン（化合物１１
７） 化合物７２に代えて化合物１０９を用いる以外は、実施
例７７の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た（収率15% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.46(d, 1H, J=2.3Hz), 8.18(s, 1
H), 7.85(dd, 1H, J=8.6,2.3Hz), 7.60(d, 1H, J=8.6H
z), 7.00(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.12-5.04(m, 1H), 4.
37-4.32(br.-d, 2H), 4.20(q, 2H, J=7.0Hz), 4.10(q,
2H, J=7.0Hz), 3.93-3.88(m, 8H), 3.31-3.23(br.-t, 2
H), 2.27-2.16(m, 4H), 1.54(t, 3H, J=7.0Hz), 1.51
(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1682, 1602, 1570, 1470, 132
3, 1242. mp(EtOAc-Et₂O) 179-180℃

【０２１２】実施例１１８：３−［１−（６，７−ジエ
トキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−６−アセチル−３，４−ジヒドロ−４−
オキソキナゾリン（化合物１１８） 化合物７４に代えて化合物１１６を用いる以外は、実施
例７５の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た（収率24% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.87(d, 1H, J=2.0Hz), 8.36(dd, 1
H, J=8.3, 2.0Hz), 8.26(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=8.3H
z), 7.04(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.16-5.08(m, 1H), 4.
36-4.31(br.-d, 2H), 4.21(q, 2H, J=7.0Hz), 4.13(q,
2H, J=7.0Hz), 3.84-3.81(m, 8H), 3.30-3.21(br.-t, 2
H), 2.72(s, 3H), 2.24-2.15(m, 4H), 1.53(t, 3H, J=
7.0Hz), 1.50(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1688, 1558, 1448, 1344, 123
7. mp(EtOAc-Et₂O) 170-174℃

【０２１３】実施例１１９：３−［１−（６，７−ジエ
トキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１−フェ
ニルキナゾリン（化合物１１９） 化合物ｃｂに代えて化合物ｎａを用い、化合物ｉａに代
えて６，７−ジエトキシ−４−クロロ−キナゾリンを用
いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化合物を
白色結晶として得た（収率57% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.62(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.66-
7.54(m, 7H),7.28(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.29-4.14(m,
7H), 3.32-3.26(m, 2H), 2.80-2.72(m, 2H),2.52(s, 3
H), 1.88-1.84(m, 2H),1.55(t, 6H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1672, 1616, 1556, 1504, 144
2, 1243. mp(EtOAc-Et₂O) 174-175℃

【０２１４】実施例１２０：３−［１−（８−メトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−３，４−
ジヒドロ−４−オキソキナゾリン（化合物１２０） 化合物ｃｂに代えて化合物ｂｄを用い、化合物ｉａに代
えて４−クロロ−８−メトキシキナゾリンを用いる以外
は、実施例６７の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た（収率36% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.84(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.61-
7.57(m, 2H), 7.49-7.42(m, 2H), 7.13(dd, 1H, J=7.0,
1,5Hz), 5.23-5.11(m, 1H), 4.57-4.51(br.-d, 2H),
4.07(s, 3H), 3.39-3.29(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H), 2.
29-2.15(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1675, 1599, 1495, 1338, 126
0. mp(Et₂O) 130-132℃

【０２１５】実施例１２１：３−［１−（７，８−ジメ
トキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン（化合物１２
１） 化合物ｃｂに代えて化合物ｂｄを用い、化合物ｉａに代
えて４−クロロ−７，８−メトキシキナゾリンを用いる
以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化合物を白色
結晶として得た（収率42% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.79(s, 1H), 8.13-8.11(m, 2H),
7.69(d, 1H, J=9.2Hz), 7.62-7.60(m, 2H), 7.24(d, 1
H, J=9.2Hz), 5.21-5.12(m, 1H), 4.55-4.50(br.-d, 2
H), 4.11, 4.04(each, s, 3H), 3.40-3.30(br.-t, 2H),
2.52(s, 3H), 2.24-2.15(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1668, 1606, 1478, 1405, 131
8, 1241. mp(EtOAc-Et₂O) 164-166℃

【０２１６】実施例１２２：３−［１−（７−メチル−
６−メトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン（化合
物１２２） 化合物ｃｂに代えて化合物ｂｄを用い、化合物ｉａに代
えて４−クロロ−７−メチル−６−メトキシキナゾリン
を用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化合
物を白色結晶として得た（収率26% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.74(s, 1H), 8.14(s, 2H), 7.63
(s, 1H), 7.62-7.61(m, 2H), 7.08(s, 1H), 5.17-5.15
(m, 1H), 4.48-4.43(br.-d, 2H), 3.97(each, s, 3H),
3.38-3.29(br.-t, 2H), 2.53, 2.42(each, s, 3H), 2.2
8-2.13(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1674, 1608, 1565, 1495, 145
5, 1333, 1230. mp(Et₂O) 266-269℃

【０２１７】実施例１２３：３−［１−（６，８−ジメ
トキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン（化合物１２
３） 化合物ｃｂに代えて化合物ｂｄを用い、化合物ｉａに代
えて４−クロロ−６，８−ジメトキシキナゾリンを用い
る以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化合物を白
色結晶として得た（収率38% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.77(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.65-
7.57(m, 2H), 6.80(d, 1H, J=2.3Hz), 6.72(d, 1H, J=
2.3Hz), 5.20-5.11(m, 1H), 4.46-4.41(br.-d, 2H), 4.
04, 3.93(each, s, 3H), 3.35-3.26(br.-t, 2H), 2.52
(s, 3H), 2.26-2.16(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1673, 1608, 1491, 1445, 132
4, 1243. mp(EtOAc-Et₂O) 153-154℃

【０２１８】実施例１２４：３−［１−（２−クロロ−
６，７−メチレンジオキシ−４−キナゾリニル）−４−
ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
オキソキナゾリン（化合物１２４） 化合物ｃｂに代えて化合物ｂｄを用い、化合物ｉａに代
えて２，４−ジクロロ−６，７−メチレンジオキシキナ
ゾリンを用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た（収率72% ）。¹ H-NMR(DMSO)δ: 8.23(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.63-7.6
0(m, 2H), 7.20(s, 1H),7.12(s, 1H), 6.18(s, 2H), 5.
14-5.07(m, 1H), 4.45-4.41(br.-d, 2H), 3.39-3.33(b
r.-t, 2H), 2.52(s, 3H), 2.37-2.25(m, 2H), 2.16-2.1
2(m, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1667, 1604, 1539, 1459, 133
4, 1249. mp(H₂O) 148-450 ℃

【０２１９】実施例１２５：３−［１−（６，７−メチ
レンジオキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−
４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−オキソキナゾリン・塩酸塩（化合物１２５） 第一段階：実施例１２４で得られた化合物１２４，272m
g(0.60mmol) を5ml のＮ−メチルピロリジノンに溶解
し、これにモルホリン0.30ml(3.0mmol) を加え、１４０
℃で１．5 時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却し、
水を加えて析出した結晶を濾取した。この粗結晶をエー
テルで洗浄して、標記化合物の遊離塩基を229.0mg （収
率76% ）の白色結晶として得た。 第二段階：第一段階で得られた遊離塩基220mg(0.44mmo
l) を酢酸エチル20mlに溶解し、これに、室温下過剰量
の飽和塩化水溶液−酢酸エチル溶液を滴下し、10分間攪
拌した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄するこ
とにより、標記化合物を236.2mg(収率86%)の白色結晶と
して得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.12(s, 1H), 7.65-7.57(m, 2H),
7.03(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.03(s, 2H), 5.16-5.07
(m, 1H), 4.26-4.21(br.-d, 2H), 3.84-3.80(m, 8H),
3.25-3.16(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H), 2.21-2.12(m, 4
H).（遊離塩基として） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1663, 1610, 1536, 1508, 145
8, 1362, 1259. mp(Et₂O) 215-217℃

【０２２０】実施例１２６：３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジプロポキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキ
ソキナゾリン（化合物１２６） 化合物ｃｂに代えて化合物ｂｄを用い、化合物ｉａに代
えて２，４−ジクロロ−６，７−ジプロポキシキナゾリ
ンを用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標記化
合物を白色結晶として得た（収率83% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.12(s, 2H), 7.65-7.58(m, 2H),
7.18(s, 1H), 7.08(s, 1H), 5.17-5.13(m, 1H), 4.51-
4.47(br.-d, 2H), 4.10(q, 2H, J=7.0Hz), 4.05(q,2H,
J=7.0Hz), 3.39-3.32(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H), 2.22-
2.15(m, 4H), 1.99-1.86(m, 4H), 1.09(t, 6H, J=7.0H
z). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1664, 1602, 1562, 1496, 147
6, 1329, 1244. mp(H₂O) 154-156 ℃

【０２２１】実施例１２７：３−［１−（２−モルホリ
ノ−６，７−ジプロポキシ−４−キナゾリニル）−４−
ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
オキソキナゾリン・塩酸塩（化合物１２７） 化合物１２４に代えて化合物１２６を用いる以外は、実
施例１２５の方法に準じて、標記化合物を白色結晶とし
て得た（収率69% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.12(s, 2H), 7.65-7.61(m, 2H),
7.04(s, 1H), 6.93(s, 1H), 5.16-5.10(m, 1H), 4.35-
4.30(br.-d, 2H), 4.05(q, 2H, J=7.0Hz), 4.00(q,2H,
J=7.0Hz), 3.85-3.79(m, 8H), 3.28-3.20(br.-t, 2H),
2.51(s, 3H), 2.21-2.12(m, 4H), 1.95-1.85(m, 4H),
1.08(t, 6H, J=7.0Hz). （遊離塩基として） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1673, 1604, 1534, 1446, 133
3, 1248. mp(EtOH-EtOAc-Et₂O) 170-172 ℃

【０２２２】実施例１２８：３−［１−（２−クロロ−
６，７−ジイソプロポキシ−４−キナゾリニル）−４−
ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
オキソキナゾリン（化合物１２８） 化合物ｃｂに代えて化合物ｂｄを用い、化合物ｉａに代
えて２，４−ジクロロ−６，７−ジイソプロポキシキナ
ゾリンを用いる以外は、実施例６７の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た（収率63% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.11(s, 2H), 7.65-7.57(m, 2H),
7.21(s, 1H), 7.19(s, 1H), 5.19-5.11(m, 1H), 4.74-
4.66(m, 1H), 4.57-4.48(m, 3H), 3.40-3.30(m, 2H),
2.51(s, 3H), 2.22-2.14(m, 4H), 1.45(d, 6H, J=6.0H
z), 1.39(d, 6H, J=6.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1672, 1606, 1561, 1426, 133
2, 1247. mp(Et₂O) 110-112℃

【０２２３】実施例１２９：３−［１−（６，７−ジイ
ソプロポキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−
４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−オキソキナゾリン・塩酸塩（化合物１２９） 化合物１２４に代えて化合物１２８を用いる以外は、実
施例１２５の方法に準じて、標記化合物を白色結晶とし
て得た（収率62% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.12(s, 2H), 7.64-7.57(m, 2H),
7.16(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.16-5.10(m, 1H), 4.73-
4.68(m, 1H), 4.45-4.31(m, 3H), 3.84-3.81(m, 8H),
3.27-3.19(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.20-2.12(m, 4H),
1.43(d, 6H, J=6.0Hz), 1.35(d, 6H, J=6.0Hz). （遊離
塩基として） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1662, 1585, 1463, 1360, 125
0. mp(Et₂O) 166-167℃

【０２２４】実施例１３０：３−［１−（７−ベンジル
オキシ−２−クロロ−６−メトキシ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−オキソキナゾリン（化合物１３０） 化合物ｃｂに代えて化合物ｂｄを用い、化合物ｉａに代
えて７−ベンジルオキシ−２，４−ジクロロ−６−メト
キシキナゾリンを用いる以外は、実施例６７の方法に準
じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率77% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.14(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.67-
7.58(m, 2H), 7.49-7.31(m, 5H), 7.28(s, 1H), 7.10
(s, 1H), 5.28(s, 2H), 5.17-5.13(m, 1H), 4.53-4.49
(br.-d, 2H), 3.99(s, 3H), 3.42-3.33(br.-t, 2H), 2.
52(s, 3H), 2.25-2.17(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1668, 1605, 1561, 1508, 143
5, 1245. mp(EtOAc-Et₂O) 140-142℃

【０２２５】実施例１３１：３−［１−（７−ベンジル
オキシ−６−メトキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリ
ニル）−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−６−
メチル−４−オキソキナゾリン・塩酸塩（化合物１３
１） 化合物１２４に代えて化合物１３０を用いる以外は、実
施例１２５の方法に準じて、標記化合物を白色結晶とし
て得た（収率55% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.12(s, 2H), 7.65-7.57(m, 2H),
7.49-7.28(m, 5H), 7.03(s, 2H), 5.26(s, 2H), 5.18-
5.12(m, 1H), 4.35-4.31(br.-d, 2H), 3.93(s, 3H), 3.
91-3.82(m, 8H), 3.29-3.23(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H),
2.23-2.14(m, 4H).（遊離塩基として） IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1628, 1523, 1463, 1436, 138
0, 1261. mp(Et₂O) 196-199℃

【０２２６】実施例１３２：錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。化合物
２９，40g 、ラクトース286.8g及び馬鈴薯でんぷん60g
を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10％
水溶液120gを加えた。この混合物を常法により練合し、
造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とした。これ
にステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径８
mmの杵を持った打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠
を行って、錠剤（１錠あたり活性成分20mgを含有する）
を得た。

【０２２７】実施例１３３：カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物２９，200g、アビセル995g及びステアリン酸マグ
ネシウム5gを常法により混合した。この混合物をカプセ
ル充填機（Zanasi社製、ＬＺ−６４型）により、ハード
カプセル４号（１カプセルあたり120mg 容量）に充填
し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分20mgを含有
する）を得た。

【０２２８】実施例１３４：注射剤 常法により、次の組成からなる注射剤を調製した。化合
物２９、1gを精製ダイズ油100gに溶解させ、精製卵黄レ
シチン12g 及び注射用グリセリン25g を加えた。この混
合物を常法により注射用蒸留水で1000mlとして練合・乳
化した。得られた分散液を0.2 μｍのディスポーザブル
型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバ
イアルに2ml ずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイア
ルあたり活性成分2mg を含有する）を得た。

【０２２９】実施例１３５：肛門坐剤 常法により、次の組成からなる直腸投与の製剤を調製し
た。ウィテプゾール^TMＨ１５（ダイナマイトノーベル社
製）678.8g及びウィテプゾール^TMＥ７５（ダイナマイト
ノーベル社製）290.9gを４０〜５０℃で溶融させた。こ
れに化合物２９，2.5g、第一リン酸カリウム13.6g 及び
第二リン酸ナトリウム14.2g をそれぞれ均一に混合分散
させた。ついで該混合分散したものをプラスチック製の
坐剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤（１製
剤あたり活性成分2.5mg を含有する）を得た。

【０２３０】参考例１：３−［１−（７−エチルアミノ
−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−４−ピペリジニ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチ
ル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物ａ） 化合物ｄに代えて国際公開ＷＯ９４／０６６４８に記載
の方法で合成できる４−クロロ−７−エチルアミノ−６
−ニトロキナゾリンを用いる以外は、実施例２の第二段
階の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（収率24% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.92(s, 1H), 8.52(s, 1H),
8.01(d, 1H, J=1.3Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.3, 1.3Hz),
7.09(d, 1H, J=8.3Hz), 7.00(s, 1H), 5.40-5.31(m, 1
H), 4.68-4.63(br.-d, 2H), 3.57(s, 3H), 3.45-3.31
(m, 4H), 3.07-2.95(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.90-1.86
(br.-d, 2H), 1.42(t, 3H, J=7.0Hz).

【０２３１】参考例２：２，３，７，８−テトラヒドロ
−１，３−ジメチル−１Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン−２，８−ジオン（化合物ｄ） 第一段階：公知の方法（例えば、特開昭６１−２０７，
３８８号公報に記載の方法）により合成できる２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５
−カルボン酸メチル5.76g(30.0mmol) をＤＭＦ50mlに懸
濁し、60% 水素化ナトリウム2.64g(66.0mmol) を加え
て、室温で１０分間撹拌した。反応液が均一になったと
ころに、ヨウ化メチル3.73ml(60.0mmol)を滴下し、室温
でさらに１時間撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を止め、析出した結晶を濾別
して水で洗浄し、２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル
−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボ
ン酸メチル5.0gの粗生成物を得た（収率76% ）。

【０２３２】第二段階：第一段階で得られた化合物4.4g
(20.0mmol)を無水酢酸10mlに溶解し、発煙硝酸1.02ml(2
5.0mmol)を滴下し、室温で20分間攪拌した。この混合物
に氷水を加え、析出した結晶を濾別し水で洗浄して２，
３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−ニトロ−２−オ
キソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチ
ル4.0gの粗生成物を得た（収率75% ）。 第三段階：第二段階で得られた化合物2.0g(7.54mmol)を
エタノール110ml に溶解し、10% Ｐｄ／Ｃ200mg を加え
て、 水素雰囲気下、室温で６時間激しく攪拌した。反応
液を濾過助剤を用いて濾別し、濾液を濃縮して６−アミ
ノ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル1.
71g の粗生成物を得た（収率96% ）。 第四段階：第三段階で得られた化合物410mg(1.74mmol)
をホルムアミド10mlに懸濁し、１７０℃で３時間攪拌し
た。反応液を放冷後、水を加えてクロロホルムで抽出し
た後、有機層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
エーテルにより再結晶し、標記化合物を71.4mg（収率18
％）の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.50(s, 1H), 7.61(s, 1H),
7.26(s, 1H), 3.45(s, 3H), 3.43(s, 3H).

【０２３３】参考例３：２，３，７，８−テトラヒドロ
−１，３−ジプロピル−１Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｇ］キナゾリン−２，８−ジオン（化合物ｅ） ヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用いる以外は、
参考例２の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た（４段階収率39% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.15(s, 1H), 7.83(s, 1H),
7.34(s, 1H), 3.97(q, 2H, J=7.3Hz), 3.92(q, 2H, J=
7.3Hz), 1.92-1.78(m, 4H), 1.01(t, 3H, J=7.3Hz), 1.
00(t, 3H, J=7.3Hz).

【０２３４】参考例４：１，３−ジブチル−２，３，
７，８−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｇ］キナゾリン−２，８−ジオン（化合物ｆ） ヨウ化メチルに代えてヨウ化ブチルを用いる以外は、参
考例２の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た（４段階収率18% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.16(s, 1H), 7.84(s, 1H),
7.34(s, 1H), 4.00(t, 2H, J=6.9Hz), 3.97(t, 2H, J=
6.9Hz), 1.82-1.70(m, 4H), 1.43-1.31(m, 4H), 1.01
(t, 3H, J=7.3Hz), 0.99(t, 3H, J=7.3Hz).

【０２３５】参考例５：５，８−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物ｇ） 第一段階：参考例２の第二段階で得られた６−アミノ−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル1.70g
(7.23mmol) と尿素1.74g(28.9mmol) の混合物を、１８
０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、析
出した結晶を濾別し水で洗浄して２，３，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キナゾリン−２，６，８−トリオン1.44
g の粗生成物を得た（収率81% ）。 第二段階：第一段階で得られた化合物を用いる以外は、
実施例２の第一段階の方法に準じて、標記化合物を白色
結晶として得た（収率79% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 7.62(s, 1H), 7.45(s, 1H),
3.58(s, 3H), 3.55(s, 3H).

【０２３６】参考例６：５，８−ジクロロ−１，３−ジ
エチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物
ｇ） ６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２
−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
メチルに代えて、参考例２の第二段階の方法に準じて得
られる６−アミノ−１，３−ジエチル−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カル
ボン酸メチルを用いる以外は、参考例５の方法に準じて
標記化合物を白色結晶として得た（２段階収率70% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 7.60(s, 1H), 7.46(s, 1H),
4.08(q, 2H, J=7.3Hz), 4.05(q, 2H, J=7.3Hz), 1.44
(t, 3H, J=7.3Hz), 1.41(t, 3H, J=7.3Hz).

【０２３７】参考例７：５，８−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物ｉ） ６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２
−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
メチルに代えて、参考例２の第二段階の方法に準じて得
られる６−アミノ−１，３−ジエチル−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−５−カルボン酸メチルを用いる以外は、参
考例５の方法に準じて標記化合物を白色結晶として得た
（２段階収率55% ）。¹ H-NMR(DMSO)δ(ppm): 7.79(s, 1H), 7.77(s, 1H), 3.9
7(q, 2H, J=7.3Hz), 3.94(q, 2H, J=7.3Hz), 1.73-1.70
(m, 4H), 0.89(t, 3H, J=7.3Hz), 0.87(t, 3H, J=7.3H
z).

【０２３８】参考例８：３−［１−（７−エチルアミノ
−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−４−ピペリジニ
ル］−３，４−ジヒドロ−１，６−ジメチル−４−オキ
ソキナゾリン（化合物ｊ） 化合物ｃに代えて特開平８−１５１３７７に記載の方法
で合成できる３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキ
ソ−３−（４−ピペリジニル）キナゾリン・臭化水素酸
塩を用い、化合物ｄに代えて国際公開ＷＯ９４／０６６
４８に記載の方法で合成できる４−クロロ−７−エチル
アミノ−６−ニトロキナゾリンを用いる以外は、実施例
２の第二段階の方法に準じて、標記化合物を白色結晶と
して得た（収率64% ）。¹ H-NMR(DMSO)δ(ppm): 8.87(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.1
1(s, 1H), 8.10(s, 1H),7.65-7.56(m, 2H), 7.03(s, 1
H), 5.24-5.16(m, 1H), 4.70-4.65(br.-d, 2H),3.51-3.
35(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.20-2.14(m, 4H), 1.42(t,
3H, J=7.3Hz).

【０２３９】参考例９：２，３，５，６，７，８−ヘキ
サヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，５，８−トリオン
（化合物ｌ） 第一段階：公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・ヘ
テロサイクリック・ケミストリー（J ．Heterocycl．Ch
em．）、１０巻、８９１ページ（１９７３年）に記載の
方法］により合成できる４，５−ジアミノフタル酸ジメ
チル9.24g(41.2mmol) をアセトニトリル100ml に溶解
し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール10.4g(63.9mmo
l) を加えて、６０℃で５時間加熱攪拌した。反応液を
放冷後、水を加え、析出した結晶を濾別し水で洗浄して
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−５，６−ジカルボン酸メチル8.24g の粗生成物を
得た（収率73% ）。

【０２４０】第二段階：第一段階で得られた化合物2.50
g(10.0mmol) をＤＭＦ45mlに懸濁し、60% 水素化ナトリ
ウム0.88g(22.0mmol) を加えて、室温で１０分間撹拌し
た。反応液が均一になったところに、ヨウ化メチル1.37
ml(22.0mmol)を滴下し、室温でさらに１時間撹拌した。
ここに、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止
め、析出した結晶を濾別し水で洗浄して２，３−ジヒド
ロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−５，６−ジカルボン酸メチル2.78g の粗生成
物を得た（収率99% ）。 第三段階：第二段階で得られた化合物2.7g(9.70mmol)を
メタノール50mlに溶解し、ヒドラジン一水和物7.0ml と
トリエチルアミン7.0ml を加え、３時間加熱還流した。
反応液を放冷後、析出した結晶を濾別しエタノールで洗
浄して標記化合物1.85g の粗生成物を得た（収率77%
）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 7.71(s, 2H), 3.45(s, 6H).

【０２４１】参考例１０：１，３−ジエチル−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，５，８−トリオ
ン（化合物ｍ） 第一段階：２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−５，６−ジカルボン酸メチルに代え
て、公知の方法［例えば、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett ．）、２８巻、１３８９ページ
（１９８７年）に記載の方法］により合成できる２，３
−ジヒドロ−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−オンを用い、ヨウ化メチルに代えてヨウ化エ
チルを用いる以外は、参考例９の第二段階の方法に準じ
て、１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５，６−ジ
メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの粗生成
物を得た（収率68% ）。

【０２４２】第二段階：第一段階で得られた化合物1.00
g(4.58mmol) を２−メチル−１−プロパノール10mlと水
15mlの混合溶媒に溶解し、１１０℃で加熱攪拌しなが
ら、過マンガン酸カリウム3.62g(22.9mmol) を徐々に加
えた。１１０℃で１時間加熱攪拌した後、さらに過マン
ガン酸カリウム1.45g(9.16mmol) を徐々に加え、１１０
℃で１時間加熱攪拌した。その後、濾過助剤を用いて熱
時濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を水に溶解
し、ここに２Ｎ塩酸水溶液を滴下し、析出した結晶を濾
別し水で洗浄して１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，６−ジ
カルボン酸779mg の粗生成物を得た（収率61%）。 第三段階：第二段階で得られた化合物300mg(1.08mmol)
を酢酸3ml と水3ml の混合溶媒に溶解し、ヒドラジン一
水和物0.26ml(5.40mmol)を加え、1.5 時間加熱還流し
た。放冷後、析出した結晶を濾別しメタノールで洗浄し
て標記化合物102mgの粗生成物を得た（収率34% ）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 7.75(s, 2H), 4.01(q, 4H,
J=7.3Hz), 1.25(t, 6H,J=7.3Hz).

【０２４３】参考例１１：２，３，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロ−１，３−ジプロピル−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，５，８−トリ
オン（化合物ｎ） ヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用いる以外は、
参考例９の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た（３段階収率57% ）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 7.75(s, 2H), 3.94(t, 4H,
J=7.3Hz), 1.77-1.64(m,4H), 0.89(t, 6H, J=7.3Hz).

【０２４４】参考例１２：２，３，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロ−１，３−ジプロピル−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，５，８−トリ
オン（化合物ｏ） ヨウ化エチルに代えてヨウ化イソプロピルを用いる以外
は、参考例１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た（３段階収率19% ）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 7.79(s, 2H), 4.80-4.70(m,
2H), 1.51(d, 12H, J=6.9Hz).

【０２４５】参考例１３：１，３−ジブチル−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，５，８−トリオ
ン（化合物ｐ） ヨウ化エチルに代えてヨウ化ブチルを用いる以外は、参
考例１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た（３段階収率33% ）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 7.74(s, 2H), 3.98(t, 4H,
J=6.9Hz), 1.72-1.61(m,4H), 1.38-1.25(m, 4H), 0.90
(t, 6H, J=7.3Hz).

【０２４６】参考例１４：２，３，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロ−１，３−ジイソブチル−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，５，８−ト
リオン（化合物ｑ） ヨウ化エチルに代えてヨウ化イソブチルを用いる以外
は、参考例１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た（３段階収率20% ）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 7.75(s, 2H), 3.81(d, 4H,
J=7.6Hz), 2.23-2.07(m,2H), 0.90(d, 12H, J=6.6Hz).

【０２４７】参考例１５：１，３−ジアリル−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，５，８−トリオ
ン（化合物ｒ） ヨウ化メチルに代えて臭化アリルを用いる以外は、参考
例９の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（３段階収率46% ）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 7.55(s, 2H), 6.02-5.89(m,
2H), 5.22-5.06(m, 4H), 4.65-4.64(m, 4H).

【０２４８】参考例１６：１，３−ジベンジル−２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，５，８−ト
リオン（化合物ｓ） ヨウ化メチルに代えて臭化ベンジルを用いる以外は、参
考例９の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た（３段階収率57% ）。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 7.74-7.25(m, 12H), 5.21
(s, 4H).

【０２４９】参考例１７：８−クロロ−１，３−ジエチ
ル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボン酸エチル（化合
物ｕ） 特開昭５６−７，７８４に記載の方法により合成できる
１，３−ジエチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−
２，５−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノ
リン−７−カルボン酸エチル（化合物ｙ）を用いる以外
は、実施例２の第一段階の方法に準じて、標記化合物を
得た（収率95% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 9.11(s, 1H), 7.82(s, 1H),
7.62(s, 1H), 4.50(q, 2H, J=7.3Hz), 4.13-4.02(m, 4
H), 1.50-1.40(m, 9H).

【０２５０】参考例１８：８−クロロ−１，３−ジエチ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］
キノリン−２−オン（化合物ｔ） 化合物ｙを用い、新実験化学講座、１４巻、２０７５ペ
ージ（１９７８年、丸善）に記載の方法に準じて、標記
化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.61(d, 1H, J=4.9Hz), 7.64
(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=4.9Hz), 4.12-
4.02(m, 4H), 1.63-1.39(m, 6H).

【０２５１】参考例１９：６，８−ジクロロ−１，３−
ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｇ］キノリン−２−オン（化合物ｖ） アセト酢酸エチルに代えて、マロン酸ジエチルを用いる
以外は、特開昭５４−１５４，７９７号公報に記載の方
法に準じて、標記化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 7.59(s, 1H), 7.54(s, 1H),
7.44(s, 1H), 4.11-4.00(m, 4H), 1.46-1.38(m, 6H).

【０２５２】参考例２０：５，７−ジクロロ−１，３−
ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｇ］イソキノリン−２−オン（化合物ｗ） 第一段階：２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルに代えて、市販
の２−ヒドロキシベンゾイミダゾールを用い、ヨウ化メ
チルに代えてヨウ化エチルを用いる以外は、参考例２の
第一段階の方法に準じて、１，３−ジエチル−２，３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得
た。 第二段階：塩化アルミニウム 875mg(6.56 mmol) を二硫
化炭素3 mlに懸濁し、第一段階で得られた化合物 1.04g
(5.46mmol)及び３−クロロプロピオニルクロライド0.55
ml(5.76mmol)の二硫化炭素5ml 溶液を氷冷下にて５分間
かけて滴下し、５０℃で４時間攪拌した。反応液を放冷
後、溶媒を減圧で留去し、得られた残渣に氷冷下にて硫
酸15mlを滴下し、１００℃で１．５時間加熱攪拌した。
反応液を放冷後、氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し、
有機層を洗浄、乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、１，３−ジエチ
ル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ
［５，６−ｄ］イミダゾール−２，５−ジオン292mg
（収率22 %）を得た。

【０２５３】第三段階：第二段階で得られた化合物621m
g(2.54mmol) のメタノール5ml 溶液に、氷冷下にて亜硝
酸イソアミル1ml(7.45mmol) 及び塩酸5ml を加え、室温
で３時間攪拌した。析出した沈殿物を濾取して黄色結晶
Ａを得た。一方、濾液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝１／２）で精製し、黄色結晶Ｂを得た。Ａと
Ｂをあわせて１，３−ジエチル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−６−ヒドロキシイミノ−１Ｈ，６Ｈ−インデ
ノ［５，６−ｄ］イミダゾール−２，５−ジオン584mg
（収率84% ）を得た。 第四段階：第三段階で得られた化合物316 mg(1.15mmol)
及び五塩化リン270mg(1.29mmol) のオキシ塩化リン7ml
溶液に塩酸5ml を加え、７０℃で４．５時間加熱攪拌し
た。反応液を放冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣を氷水
に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥
した後、溶媒を減圧で留去し、標記化合物358mg （収率
100%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 7.46 (1H, s), 7.20 (1H, s),
6.95 (1H, s), 4.07-3.92 (4H, m), 1.46-1.27 (6H,
m).

【０２５４】参考例２１：５−クロロ−１，３−ジエチ
ル−２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キノリン−２−オン（化合物ｘ） 第一段階：公知の方法により合成できる５- アミノ−
１，３−ジエチル−２，３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−オンを用い、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J ．Med ．Chem．）、２３
巻、５０６ページ（１９８０年）記載の方法に準じて、
１，３−ジエチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノリン−
２，７−ジオンを得た。 第二段階：第一段階で得られた化合物を用いる以外は、
実施例２の第一段階の方法に準じて、標記化合物を白色
結晶として得た（収率88% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 7.40(s, 1H), 6.81(s, 1H),
4.02-3.91(m, 4H), 3.87-3.82(m, 2H), 2.87(t, 2H, J=
7.6Hz), 1.43-1.32(m, 6H).

【０２５５】参考例２２：４−（２−アミノ−５−メチ
ルベンゾイルアミノ）−１−（６，７−ジメトキ−４−
キナゾリニル）ピペリジン（化合物ａｄ） 第一段階：５−メチル−２−ニトロ安息香酸 50.0g(0.2
8mol) に塩化チオニル600ml を加えて、100 ℃で１．５
時間加熱した。溶媒を減圧留去したのち、残渣にトルエ
ンを加えて更に減圧留去を行い塩化チオニルを完全に除
去した。ここにジクロロメタン400ml とトリエチルアミ
ン120ml(0.84mmol) を加えて0 ℃にて撹拌し、さらにジ
クロロメタン100ml に溶かした４−アミノ−１−ベンジ
ルピペリジン57.0ml(0.28mol) を滴下した。30分間かけ
て反応液の温度を室温まで昇温し、そのまま１時間放置
した。反応液に水800ml を加えて分液し有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて有機層を
乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え
て得られた結晶を濾取し、１−ベンジル−４−（５−メ
チル−２−ニトロベンゾイルアミノ）ピペリジン（化合
物ａａ）を91.74g（収率93% ）の白色結晶として得た。

【０２５６】第二段階：第一段階で得られた化合物ａ
ａ，1.41g(4.0mmol)を20mlのクロロホルムに溶解し、室
温でビニルクロロホルメート0.36ml(4.0mmol) を滴下し
１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣の油状物質
に酢酸エチルとエーテルを加え析出した結晶を濾取し、
エーテルにて洗浄して1.29g の白色粗結晶を得た。これ
を、これ以上精製することなく、メタノール20mlに溶解
し、ここに飽和塩化水素−酢酸エチル溶液を5ml 加え
て、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣の油
状物質に酢酸エチル−エーテル−エタノールの混合溶液
を加えて析出した結晶を濾取し、エーテルにて洗浄し
て、４−（５−メチル−２−ニトロベンゾイルアミノ）
ピペリジン・塩酸塩（化合物ａｂ）を609.6mg の白色結
晶として得た（粗収率49% ）。

【０２５７】第三段階：第二段階で得られた化合物ａ
ｂ，500mg(1.61mmol) を10mlのメタノールに懸濁し、こ
こに４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（化合
物ｉ）361mg(1.61mmol) とトリエチルアミン0.68ml(4.8
3mmol)を加えて３時間加熱還流したのち、溶媒を減圧留
去し、残渣に水を加えて析出した結晶を濾取した。この
粗結晶をエタノール−エーテルから再結晶したのち得ら
れた結晶をエーテルで洗浄して１−（６，７−ジメトキ
シ−４−キナゾリニル）−４−（５−メチル−２−ニト
ロベンゾイルアミノ）ピペリジン（化合物ａｃ）631.2m
g （収率85% ）の白色結晶として得た。

【０２５８】第四段階：第三段階で得られた化合物ａ
ｃ，1.16g(2.5mmol)を50mlのエタノールに懸濁し、水3m
l 、鉄1g及び触媒量の無水塩化第二鉄を加えて２時間加
熱還流した。反応液を濾過助剤を用いて熱時濾過し、濾
液を濃縮して得られた結晶をエタノール−エーテルにて
再結晶して精製し標記化合物を880mg(収率81%)の白色結
晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.65(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.10
(d, 1H, J=1.5Hz), 7.10(s, 1H), 7.04(dd, 1H, J=8.0,
1.5Hz), 6.63(d, 1H, J=8.0Hz), 6.07-6.05(br.-d, 1
H, NH), 5.50-5.10(br, NH), 4.30-4.25(m, 3H), 4.04,
4.00(each, s, 3H),3.40-3.31(br.-t, 2H), 2.32-2.24
(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.83-1.72(m, 2H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 3400(br), 1635, 1580, 1503,
1240, 1210. mp(EtOH-Et₂O) 215-217 ℃

【０２５９】参考例２３：３−（１−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−オキソキナゾリン（化合物ｂｄ） 第一段階：５−メチル−２−ニトロ安息香酸50.0g(0.28
mol)に塩化チオニル500ml を加えて、80℃で１．５時間
加熱した。溶媒を減圧留去したのち、残渣にトルエンを
加えて更に減圧留去を行い塩化チオニルを完全に除去し
た。ここにジクロロメタン350ml とトリエチルアミン39
ml(0.28mmol)を加えて0 ℃にて撹拌し、さらにジクロロ
メタン100ml に溶かした４−アミノ−１−エトキシカル
ボニルピペリジン47.3ml(0.28mol) を滴下した。30分間
かけて反応液の温度を室温まで昇温し、そのまま１時間
放置した。反応液に水800ml を加えて分液し有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて有
機層を乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残渣にエーテル
を加えて得られた結晶を濾取し、１−エトキシカルボニ
ル−４−（５−メチル−２−ニトロベンゾイルアミノ）
ピペリジン（化合物ｂａ）を84.9g （収率91% ）の白色
結晶として得た。

【０２６０】第二段階：第一段階で得られた化合物ｂ
ａ，84.8g(0.25mol)を700ml のエタノールに溶かし、10
%Pd-C8.4g を水20mlに懸濁して加え、水素雰囲気下、室
温で１２時間激しく撹拌した。反応液は、濾過助剤を用
いて濾過し、エタノールにて洗浄し濾液を減圧濃縮し
た。残渣にエタノールを加え、析出した結晶を濾取し４
−（２−アミノ−５−メチルベンゾイルアミノ）−１−
エトキシカルボニルピペリジン（化合物ｂｂ）を73.6g
（収率97% ）の淡黄色結晶として得た。 第三段階：化合物６６に代えて第二段階で得られた化合
物ｂｃを用いる以外は、実施例６６の方法に準じて標記
化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.10(d, 1H, J=1.0Hz), 8.03(s, 1
H), 7.63-7.59(m, 2H), 5.06-4.96(m, 1H), 4.45-4.30
(br.-d, 2H), 4.18(q, 2H, J=7.0Hz), 3.02-2.93(br.-
t, 2H), 2.51(s, 3H), 2.01-1.84(m, 4H), 1.30(t, 3H,
J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1698, 1662, 1606, 1491, 123
5, 837. mp(Et₂O-EtOAc) 131-132℃

【０２６１】参考例２４：３−（１−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキナゾリン（化合物ｃｂ） 第一段階：イサトン酸無水物25.0g(0.15mol)を300ml の
ジオキサンに懸濁し、トリエチルアミン41.8ml(0.3mol)
と４−アミノ−１−エトキシカルボニルピペリジン26.3
ml(0.15mol) を加えて、１時間加熱還流すると、反応の
進行とともに溶液状態となる。反応液を室温まで冷却
し、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え析出し
た結晶を濾取した。この粗結晶を乾燥ののち、エーテル
で洗浄することにより、４−（２−アミノベンゾイルア
ミノ）−１−エトキシカルボニルピペリジン（化合物ｃ
ａ）を35.13g( 収率83%)の白色結晶として得た。 第２段階：化合物６６に代えて第二段階で得られた化合
物ｃａを用いる以外は、実施例６６の方法に準じて標記
化合物を白色結晶として得た( 収率66%)。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.32(dd, 1H, J=8.0, 1.0Hz), 8.07
(s, 1H), 7.81-7.69(m,2H), 7.52(ddd, 1H, J=8.0, 8.
0, 1.0Hz), 5.07-4.95(m, 1H), 4.44-4.39(br.-d, 2H),
4.18(q, 2H, J=7.0Hz), 3.02-2.93(br.-t, 2H), 2.02-
1.73(m, 4H), 1.30(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1692, 1669, 1231. mp(EtOH) 146-147℃

【０２６２】参考例２５：３−（１−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）−６−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−４−オキソキナゾリン（化合物ｄａ） イサトン酸無水物に代えて５−クロロイサトン酸無水物
を用いる以外は、参考例２４の方法に準じて標記化合物
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.27(d, 1H, J=2.0Hz), 8.06(s, 1
H), 7.69-7.63(m, 2H), 5.03-4.94(m, 1H), 4.39-4.22
(br.-d, 2H), 4.18(q, 2H, J=7.0Hz), 3.01-2.92(br.-
t, 2H), 2.01-1.83(m, 4H), 1.29(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1690, 1673, 1601, 1473, 143
2, 1229. mp(EtOAc) 161-162 ℃

【０２６３】参考例２６：３−（１−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−６−ニト
ロ−４−オキソキナゾリン（化合物ｅａ） 参考例２４で得られた化合物ｃａ，600mg(2.0mmol)を5m
l の濃硫酸に溶解し、室温で0.08ml(2.0mmol) の発煙硝
酸を注意深く滴下した。滴下終了後、１時間室温で撹拌
したのち、反応液を氷水に入れ、さらに２規定水酸化ナ
トリウム水溶液で中和すると、結晶が析出した。これを
濾取し、さらに水で充分に洗浄し乾燥することにより標
記化合物を619.5mg(収率90%)の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 9.16(d, 1H, J=2.5Hz), 8.54(dd, 1
H, J=8.0, 2.5Hz), 8.20(s, 1H), 7.84(d, 1H, J=8.0H
z), 5.05-4.94(m, 1H), 4.45-4.41(br.-d, 2H), 4.18
(q, 2H, J=7.0Hz), 3.03-2.94(br.-t, 2H), 2.05-1.85
(m, 4H), 1.30(t, 3H,J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1690, 1679, 1618, 1604, 156
8, 1520, 1476, 1335. mp(H₂O) 198-200 ℃

【０２６４】参考例２７：６−ブロモ−３−（１−エト
キシカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒド
ロ−４−オキソキナゾリン（化合物ｆａ） 参考例２４で得られた化合物ｃａ，3.0g(10.0mmol)を2m
l の水と20mlの濃硫酸に溶解し、室温で0.5ml(10.0mmo
l) の臭素を注意深く滴下した。滴下終了後、1.72g(5.5
mmol)の粉砕した硫酸銀を氷で発熱を抑えながら少しづ
つ加えた。１時間室温で撹拌したのち、反応液を氷水に
入れ、２規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、これを
酢酸エチルで抽出した。有機層を２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘ
キサン／酢酸エチル：１／１）で精製し、エーテルにて
再結晶することにより標記化合物を910mg(収率24%)の白
色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.44(d, 1H, J=2.5Hz), 8.07(s, 1
H), 7.84(dd, 1H, J=8.0,2.5Hz), 7.58(d, 1H, J=8.0H
z), 5.10-4.95(m, 1H), 4.43-4.21(br.-d, 2H), 4.18
(q, 2H, J=7.0Hz), 3.01-2.90(br.-t, 2H), 2.01-1.82
(m, 4H), 1.29(t, 3H,J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1690, 1671, 1595, 1468, 143
5, 1233. mp(Et₂O) 138-139℃

【０２６５】参考例２８：６−アセチル−３−（１−エ
トキシカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキナゾリン（化合物ｇａ） 参考例２７で得られた化合物ｆａ，760mg(2.0mmol)を10
mlのＤＭＦに溶解し、（１−エトキシビニル）トリブチ
ルすず0.81ml(2.4mmol) と触媒量のビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム(II)クロリドを加え、１２０℃
で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、４規定塩酸
水溶液5ml を加えて、室温で１時間撹拌した。つぎに、
反応液を２規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、これ
を酢酸エチルで抽出した。有機層をフッ化アンモニウム
の希水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（クロロホルム／メタノール：５０／１）で精製し、主
たる画分をエーテルにて再結晶し標記化合物を526.8mg
(収率78%)の白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.85(d, 1H, J=2.0Hz), 8.35(dd, 1
H, J=8.5, 2.0Hz), 8.15(s, 1H), 7.77(d, 1H, J=8.5H
z), 5.05-4.96(m, 1H), 4.45-4.41(br.-d, 2H), 4.18
(q, 2H, J=7.0Hz), 3.04-2.95(br.-t, 2H), 2.72(s, 3
H), 2.04-1.85(m, 4H), 1.30(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1700, 1680, 1673, 1605, 123
0. mp(Et₂O) 139-140℃

【０２６６】参考例２９：３−[ （１−ベンジル−４−
ピペリジニル）メチル] −３，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−オキソキナゾリン（化合物ｈｃ） 第一段階：４−アミノ−１−エトキシカルボニルピペリ
ジンに代えて４−アミノメチル−１−ベンジルカルボニ
ルピペリジンを用いる以外は、参考例２３の第一段階の
方法に準じて、１−ベンジル−４−（５−メチル−２−
ニトロベンゾイルアミノ）メチルピペリジン（化合物ｈ
ａ）を得た（収率95% ）。 第二段階：化合物ａｃに代えて第一段階で得られた化合
物ｈａを用いる以外は、参考例２２の第四段階の方法に
準じて４−（２−アミノベンゾイルアミノ）メチル−１
−ベンジルピペリジン（化合物ｈｂ）を得た（収率45%
）。 第三段階：化合物６６に代えて第二段階で得られた化合
物ｈｂを用いる以外は、実施例６６の方法に準じて標記
化合物を得た（収率54% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.09(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.64-
7.54(m, 2H), 7.33-7.20(m, 5H), 3.87(d, 2H, J=7.3H
z), 3.48(s, 2H), 2.91-2.87(br.-d, 2H), 2.49(s,3H),
1.97-1.85(m, 3H), 1.68-1.58(m, 2H), 1.46-1.31(m,
2H).

【０２６７】参考例３０：３−[ （１−ベンジル−４−
ピペリジニル）メチル] −３，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−オキソキナゾリン（化合物ｊａ） 化合物ｐａに代えて参考例２９の第二段階で得られた化
合物ｈｂを用いる以外は、実施例１０２の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た（収率72%）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.03(s, 1H), 7.55-7.48(m, 2H),
7.30-7.21(m, 5H), 4.01(d, 2H, J=6.9Hz), 3.48(s, 2
H), 2.91-2.87(br.-d, 2H), 2.62, 2.49(each, s,3H),
1.96-1.87(br.-t, 2H), 1.61-1.41(m, 5H).

【０２６８】参考例３１：３−（１−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）−２−エチル−３，４−ジヒド
ロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン（化合物ｋａ） ケミカル・アンド・ファーマシュティカル・ブレタン
（Chem. Pharm. bull.）、３３巻、１１１６−１１２８
頁（１９８５年）記載の方法に準じて製造することがで
きる１−エトキシカルボニル−４−（２−アミノ−５−
メチルフェニルメチル）アミノピペリジン1.0g(3.43mmo
l)に10mlのオルトプロピオン酸トリエチルと触媒量のト
リフルオロ酢酸を加え、１７０℃で５時間加熱する以外
は、実施例６６の方法に準じて標記化合物を白色結晶と
して得た（収率24% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.98(s, 1H), 7.51(s, 2H), 4.30-
4.23(m, 3H), 4.21-4.08(m, 4H), 3.00-2.79(m, 4H),
2.46(s, 3H), 1.70-1.66(m, 2H), 1.40, 1.29(each, t,
3H, J=7.0Hz).

【０２６９】参考例３２：３−（１−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−オキソ−２−プロピルキナゾリン（化合物ｌ
ａ） オルトプロピオン酸トリエチルに代えてオルト酪酸トリ
エチルを用いる以外は、参考例３１の方法に準じて標記
化合物を白色結晶として得た（収率20% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.98(s, 1H), 7.51(s, 2H), 4.40-
4.33(m, 3H), 4.21-4.13(m, 4H), 3.03-2.79(m, 4H),
2.46(s, 3H), 1.89-1.80(m, 2H), 1.70-1.65(m, 2H),
1.29, 1.10(each, t, 3H, J=7.0Hz).

【０２７０】参考例３３：３−（１−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）−２−ブチル−３，４−ジヒド
ロ−６−メチル−４−オキソキナゾリン（化合物ｍａ） オルトプロピオン酸トリエチルに代えてオルト吉草酸ト
リエチルを用いる以外は、参考例３１の方法に準じて標
記化合物を白色結晶として得た（収率64% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.97(s, 1H), 7.51(s, 2H), 4.40-
4.33(m, 3H), 4.21-4.13(m, 4H), 2.99-2.83(m, 4H),
2.46(s, 3H), 1.84-1.61(m, 4H), 1.58-1.45(m, 2H),
1.29, 1.01(each, t, 3H, J=7.0Hz).

【０２７１】参考例３４：３−（１−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン（化合物ｎ
ａ） オルトプロピオン酸トリエチルに代えてオルト安息香酸
トリエチルを用いる以外は、参考例３１の方法に準じて
標記化合物を白色結晶として得た（収率14% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.06(d, 1H, J=1.0Hz), 7.63-7.49
(m, 7H), 4.22-4.13(m, 2H), 4.11(q, 2H, J=7.0Hz),
4.08-3.96(m, 1H), 3.02-2.87(m, 2H), 2.50(s, 3H),
2.50-2.40(m, 2H), 1.66-1.61(br.-d, 2H), 1.25(t, 3
H, J=7.0Hz).

【０２７２】参考例３５：４−[ （２−アミノ−５−メ
チルベンゾイルアミノ）メチル] −１−（６，７−ジメ
トキシ−４−キナゾリニル）ピペリジン（化合物ｏｂ） 第一段階：５−メチル−２−ニトロ安息香酸1.81g(10.0
mmol) に塩化チオニル20mlを加えて、100 ℃で２時間加
熱した。溶媒を減圧留去し、これにジクロロメタン20ml
を加えた（溶媒Ａ) 。ケミカル・アンド・ファーマシュ
ティカル・ブレタン（Chem. Pharm. bull.）、３８巻、
３０１４−３０１９頁（１９９０年）及びその引用文献
記載の方法に準じて得られる４−（２−アミノメチル）
−１−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）ピペ
リジン・2 塩酸塩3.75g(10.0mmol)をジクロロメタン30m
lに溶解し、これに、トリエチルアミン7.0ml(50.0mmol)
を加えて0 ℃にて撹拌し、溶液Ａを滴下した。30分間
かけて反応液の温度を室温まで昇温し、そのまま１時間
放置した。反応液に水50mlを加えて分液し有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて有機層
を乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残渣にエーテルとエ
タノールの混合溶媒を加えて得られた結晶を濾取し、１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−[
（５−メチル−２−ニトロベンゾイルアミノ）メチル]
ピペリジン（化合物ｏａ）を3.28g （収率90% ）の白色
結晶として得た。

【０２７３】第二段階：化合物ａｃに代えて第一段階で
得られた化合物ｏａを用いる以外は、参考例２２の第四
段階の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た
（収率78% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.64, 7.26, 7.10(each, s, 1H),
7.03(d, 1H, J=8.3Hz), 6.61(d, 1H, J=8.3Hz), 6.09(b
r.-s, 1H, NH), 4.23-4.18(m, 2H), 4.01, 3.98(each ,
s, 3H), 3.33-3.29(m, 2H), 3.12-3.05(m, 2H), 2.24
(s, 3H), 1.80-1.45(m, 5H).

【０２７４】参考例３６：４−[ ２−（２−アミノ−５
−メチルベンゾイルアミノ）エチル]−１−（６，７−
ジメトキシ−４−キナゾリニル）ピペリジン（化合物ｐ
ａ） ４−（２−アミノメチル）−１−（６，７−ジメトキシ
−４−キナゾリニル）ピペリジンに代えて４−（２−ア
ミノエチル）−１−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾ
リニル）ピペリジン用をいる以外は、参考例３５の方法
に準じて、標記化合物を白色結晶として得た（収率82%
）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.64, 7.26, 7.10(each, s, 1H),
7.04(d, 1H, J=8.3Hz), 6.62(d, 1H, J=8.3Hz), 6.09(b
r.-s, 1H, NH), 4.23-4.19(m, 2H), 4.02, 3.99(each ,
s, 3H), 3.56-3.48(m, 2H), 3.12-3.04(br.-t, 2H),
2.24(s, 3H), 2.05-1.98(br.-d, 2H), 1.85-1.46(m, 5
H).

【０２７５】参考例３７：４−[ ２−（２−アミノ−５
−メチルベンゾイルアミノ）エチル]−１−（２−クロ
ロ−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）ピペリジ
ン（化合物ｑａ） ４−（２−アミノメチル）−１−（６，７−ジメトキシ
−４−キナゾリニル）ピペリジンに代えて４−（２−ア
ミノエチル）−１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ
−４−キナゾリニル）ピペリジンを用いる以外は、参考
例３５の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た（収率7%）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.21(s, 1H), 7.11-7.03(m, 3H),
6.62(d, 1H, J=8.3Hz), 6.08(br.-s, 1H, NH), 4.34-4.
29(br.-d, 2H), 3.99, 3.97(each , s, 3H), 3.55-3.48
(m, 2H), 3.18-3.09(br.-t, 2H), 2.24(s, 3H), 1.98-
1.94(br.-d, 2H), 1.85-1.47(m, 5H).

【０２７６】参考例３８：４−[ ２−（２−アミノ−５
−メチルベンゾイルアミノ）エチル]−１−（６，７−
ジメトキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）ピペ
リジン（化合物ｒｃ） 第一段階：４−（２−アミノメチル）−１−（６，７−
ジメトキシ−４−キナゾリニル）ピペリジンに代えて４
−（２−アミノエチル）−１−（２−クロロ−６，７−
ジメトキシ−４−キナゾリニル）ピペリジンを用いる以
外は、参考例３５の第一段階の方法に準じて、１−（２
−クロロ−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−
４−[ （５−メチル−２−ニトロベンゾイルアミノ）エ
チル] ピペリジン（化合物ｒａ）を白色結晶として得た
（収率82% ）。

【０２７７】第二段階：化合物７に代えて第一段階で得
られた化合物ｒａを用い、ジエタノールアミンに代えて
モルホリンを用いる以外は、実施例７７の方法に準じ
て、１−（６，７−ジメトキシ−２−モルホリノ−４−
キナゾリニル）−４−[ （５−メチル−２−ニトロベン
ゾイルアミノ）エチル] ピペリジン（化合物ｒｂ）を白
色結晶として得たのちに、参考例２２の第四段階の方法
に準じて標記化合物を白色結晶として得た（2 段階収率
68% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.10(s, 1H), 7.03(d, 1H, J=8.3H
z), 6.98(s, 2H), 6.62(d, 1H, J=8.3Hz), 6.10(br.-s,
1H, NH), 4.18-4.14(br.-d, 2H), 3.98, 3.92(each ,
s, 3H), 3.87-3.79(m, 8H), 3.54-3.47(m, 2H), 3.07-
2.98(br.-t, 2H), 2.24(s, 3H), 1.93-1.89(br.-d, 2
H), 1.80-1.47(m, 5H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1645, 1558, 1504, 1489, 143
8, 1238. mp(EtOAc) 120-121 ℃

【０２７８】参考例３９：４−[ ２−（２−アミノ−５
−メチルベンゾイルアミノ）エチル]−１−［２−ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ
−４−キナゾリニル］ピペリジン（化合物ｓａ） モルホリンに代えてジエタノールアミンを用いる以外は
参考例３８の方法に準じて、標記化合物を白色結晶とし
て得た（収率46% ）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.10(s, 1H), 7.04(d, 1H, J=8.3H
z), 6.94(s, 2H), 6.62(d, 1H, J=8.3Hz), 6.10(br.-s,
1H, NH), 4.15-4.10(br.-d, 2H), 3.96, 3.91(each ,
s, 3H), 3.90-3.83(m, 8H), 3.54-3.47(m, 2H), 3.07-
2.98(br.-t, 2H), 2.24(s, 3H), 1.96-1.91(br.-d, 2
H), 1.76-1.46(m, 5H). IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1641, 1576, 1498, 1427, 136
0, 1240. mp(EtOAc) 104-106 ℃

【０２７９】試験例１：ヒト巨核芽球性白血病細胞株UT
-7/GM のEPO 依存的増殖の促進 試験例Ａ−１：ヒト巨核芽球性白血病細胞株UT-7/GM の
継代培養 ヒト巨核芽球性白血病細胞株UT-7/GM を10％牛胎児血清
（FCS, GIBCO), 0.5ng/ml human GM-CSF(Genzyme) を
含む IMDM 培地中で、CO₂ インキュベータ（5%CO₂, 37
℃）を用いて継代培養した。細胞濃度が 1×10⁴ 個/ml
から 5×10⁵ 個/ml の範囲で維持できるように２〜４日
に１回継代した。

【０２８０】試験例Ａ−２：ヒト巨核芽球性白血病細胞
株UT-7/GM のEPO 依存的増殖の促進 上記継代細胞をPBS で3 回洗浄後、細胞濃度が 3×10⁴
個/ml となるように10％FCS, 25 mU/ml EPO(中外製薬)
を含む IMDM 培地に懸濁し、容量50mlの組織培養フラス
コ（Greiner 社製、Art.-Nr.690 160)に3 mlずつ分注し
た。さらに、別途 DMSO 中に溶解した100nM のKF化合物
を10％FCS を含むIMDM培地に100 倍希釈後、上記細胞懸
濁液に0.3 mlずつ添加し、６日間 CO₂インキュベータ(5
％ CO₂,37℃）を用いて培養した。この間２日目と４日
目に同濃度のEPO とKF化合物を含むIMDMに培地交換し
た。６日目に各フラスコから細胞を回収し、PBS で1 回
洗浄後、10％FCS, 0.3 mU/ml EPOを含むIMDM培地5 mlに
懸濁した。この懸濁液70μlを組織培養用96穴プレート
(NUNC 社製) に移し、さらに２日間 CO₂インキュベータ
(5％ CO₂, 37℃）を用いて培養した。２日後、各穴に10
μl の5 mg/ml MTT 試薬を添加し、攪拌後、37℃で4 時
間保温した。150 μl のDMSOを加えて生成したホルマザ
ン色素を溶解した後、96穴プレートリーダーを用いて55
0 nmの吸光度を測定した。実験は全てn=４で行なった。
結果を第１１表及び第１２表に示す。各化合物添加群の
吸光度の平均値を溶媒対照群の吸光度の平均値を100%と
して示す。

【０２８１】

【表１７】

【０２８２】

【表１８】

【０２８３】試験例Ｂ：ヒト巨核芽球性白血病細胞株UT
-7/GM のEPO 依存的増殖の促進 試験例Ａと同様の方法により、試験化合物によるUT-7/G
M 増殖促進活性を評価した。ただし、細胞数の測定に
は、MTT 法の代わりに色素の溶解性が改善されたMTS 法
を用いた。詳細にはMTT 溶液を添加する代わりに、MTS
溶液（プロメガ社、G109C)とPMS 溶液（プロメガ社、G1
10A)を20：1(v/v)で混合した溶液を細胞培養液 100μｌ
当たり20μｌ加え、攪拌後、37℃で2 時間保温し、96穴
プレートリーダーを用いて490 nmの吸光度を測定した。
結果を第１３表に示す。試験化合物によるUT-7/GM 増殖
促進効果が認めらた最小有効濃度で示す。

【０２８４】

【表１９】

【０２８５】試験例２：化合物によるマウス骨髄細胞の
赤芽球への分化 7 週令の雄Balb/cマウスを頚部脱臼により屠殺し、エタ
ノール滅菌後、大腿骨、脛骨を取り出した。骨端から注
射針でIMDM培地を注入して骨髄を回収し、IMDM中に懸濁
後、1,500 rpm で１０分間遠心して沈殿画分として骨髄
細胞を回収した。細胞濃度が 5×10⁶ 個/ml となるよう
に調製した。この細胞懸濁液1.2 ml当たり4.5 ml FCS,
1.5 ml 10% BSA, 30μl 50 mM 2-mercaptoethanol を加
え、さらにIMDMに希釈したEPO 溶液144 μl と 90% DM
F、10% DMSOに溶解した KF 化合物14.4μl を添加し
た。

【０２８６】別途、1.2% agar を20分間100 ℃に加温
し、滅菌後、42℃としてから、42℃に加温した２倍濃度
のIMDMを等量加えた。この混合物を42℃で保温し、EPO
と化合物を添加した上記細胞懸濁液と等量混合し、24穴
プレートへ1ml ずつ分注した。この24穴プレートをCO₂
インキュベータ（5% CO₂, 37℃）を用いて培養した。２
日後及び７日後に、各穴にろ紙（ワットマンNo. １）を
乗せ、その上にろ紙( ワットマンNo. ２) を乗せて水分
を吸収させ、agar相が乾燥したところでろ紙を除去し
た。200 μl の2.5%グルタクアルデヒド溶液を添加し、
10分後、水洗し、乾燥後、200 μl の0.4%ベンジジン溶
液を添加した。2 分後、ベンジジン溶液を除去し、200
μl の2.5%過酸化水素水で１分間処理した後、水洗乾燥
後ヘマトキシリン溶液により2 分間処理し、水洗乾燥し
た。顕微鏡下で赤褐色に染色されたBFU-E 又はCFU-E を
数えた。すべての実験はn=3 で行なった。

【０２８７】試験結果１：７日後のBFU-E 数の比較 EPO 200mU/mlにおいては、溶媒も化合物２９も添加して
いない無添加対照群、溶媒のみを添加した溶媒対照群、
1000 nM 化合物２９添加群の間に有意なBFU-E数の差は
認められなかった。EPO 600mU/mlにおいては、溶媒対照
群に比べ、1000nM 化合物２９添加群ではBFU-E が４倍
に増加した。また、無添加対照群と溶媒対照群との間に
は有意なBFU-E 数の差は認められなかった。 試験結果２: ２日後のCFU-E 数の比較 EPO 20mU/ml においては、溶媒対照群に比べ、1000 nM
化合物２９添加群ではCFU-E が1.9 倍に増加した。ま
た、無添加対照群と溶媒対照群との間には有意なBFU-E
数の差は認められなかった。EPO 60mU/ml においては、
溶媒対照群に比べ、1000 nM 化合物２９添加群ではCFU-
E が1.7 倍に増加した。また、無添加対照群と溶媒対照
群との間には有意なBFU-E 数の差は認められなかった。

【０２８８】試験例３ 急性毒性試験 dd系雄性マウス（体重２０±１ｇ）を１群３匹用い、試
験化合物を経口投与した。投与後７日目の死亡状況を観
察し、最小致死量（ＭＬＤ）値を求めた。その結果、化
合物29のＭＬＤは＞３００ｍｇ／ｋｇであった。

【０２８９】

【発明の効果】化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容され
る塩は血球増多作用を有しており、腎臓透析患者におけ
る貧血などの予防及び／又は治療のための医薬の有効成
分として有用である。また、本発明により提供される式
（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される新規化合物及びその
塩は、血球増多剤、好ましくは赤血球増多剤などの医薬
の有効成分として有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ｒ¹ は水素原子、置換若しくは非置換の低級ア
   ルキル基、又はハロゲン原子を表し；Ｒ² 、Ｒ³ 、
   Ｒ⁴ 、及びＲ⁵ はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
   子、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、
   低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、置換
   若しくは非置換の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換
   若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置
   換の低級アルキルチオ基、カルボキシル基、置換若しく
   は非置換の低級アルコキシカルボニル基、置換若しくは
   非置換の低級アルカノイル基、置換若しくは非置換のア
   ラルキルオキシ基、又は置換若しくは非置換の低級アル
   カノイルオキシ基を表し；ｎは０、１、又は２を表し；
   Ｘ₁ −Ｘ₂ は下記の式（ａ）又は式（ｂ）： 【化２】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子、置換若しくは非置換の低級ア
   ルキル基、置換若しくは非置換の低級アルケニル基、置
   換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置
   換のアラルキル基を表し；Ｘ₃ はＮ又はＣ−Ｒ¹⁵（式
   中、Ｒ¹⁵は水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキ
   ル、置換若しくは非置換の低級アルケニル基、置換若し
   くは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラル
   キル基、置換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、又
   はメルカプト基を表す）］で表される基を表し；Ｙ₁ −
   Ｙ₂ −Ｙ₃ は下記の式（ｃ）、式（ｄ）、式（ｅ）、式
   （ｆ）、又は式（ｇ）： 【化３】 ［式中、Ｒ¹¹は水素原子、置換若しくは非置換の低級ア
   ルキル基、ヒドロキシ基、置換若しくは非置換の低級ア
   ルコキシ基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若
   しくは非置換の低級アルキルスルホニルオキシ基、置換
   若しくは非置換のアリールスルホニルオキシ基、ハロゲ
   ン原子、又はＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷（式中、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷はそれぞ
   れ独立に水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル
   基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若し
   くは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換のア
   ラルキル基を表すか、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷が一緒になってＮを含
   んで形成される置換若しくは非置換の複素環基を表す）
   を表し；Ｒ¹²は水素原子、置換若しくは非置換の低級ア
   ルキル基、シアノ基、カルボニル基、又は置換若しくは
   非置換の低級アルコキシカルボニル基を表す］で表され
   る基を示し；Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、及びＲ¹⁰はそれぞれ独
   立に水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル基、
   ヒドロキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ
   基、又は置換若しくは非置換のアラルキルオキシ基を表
   すか、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、及びＲ¹⁰から選ばれる隣接す
   る２つが一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジ
   オキシ基、又は下記の式（ｈ）： 【化４】 （式中、Ｒ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立に水素原子、置換
   若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換
   の低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール
   基、又は置換若しくは非置換のアラルキル基を表し；Ｚ
   はＯ又はＳを表す）で表される基を示す｝で表されるピ
   ペリジン誘導体又は薬理学的に許容されるその塩を有効
   成分として含む血球増多剤。
2. 【請求項２】 赤血球増多剤として用いる請求項１に記
   載の血球増多剤。