JPH11171885A - １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンの親水性溶媒を用いる製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 低毒性の親水性溶媒を用いることにより安全
にかつ収率良く１−（５−イソキノリンスルホニル）ホ
モピペラジンを製造する方法を提供するものである。 【解決手段】 ５−イソキノリンスルホニルハロゲン化
化合物ハロゲン化水素塩とホモピペラジンを親水性溶媒
である環状エーテル系溶媒、親水性溶媒であるケトン系
溶媒、親水性溶媒であるスルホキシド系溶媒または水溶
媒中で反応させてなる下記式（ＩＩＩ） 【化３】 で示される１ー（５−イソキノリンスルホニル）ホモピ
ペラジンの製造法。 【効果】 低毒性の溶媒を使用してなる１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ホモピペラジンを安全にかつ収率
良く製造できた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は下記式（ＩＩＩ）

【０００２】

【化４】

【０００３】で示される１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）ホモピペラジン［１−（５−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌ
ｉｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｈｏｍｏｐｉｐｅｒａｚｉｎ
ｅ］の新規な製造法に関する。

【０００４】

【従来の技術】１−（５−イソキノリンスルホニル）ホ
モピペラジンは旭化成工業株式会社で発見されたイソキ
ノリンスルホン酸アミド化合物であり、その製造法とし
ては種々の方法が知られている〔特開昭６１−２２７５
８１号公報、ＵＳＰ４，６３４，７７０号明細書、ＥＰ
公告０，１８７，３７１号明細書等〕。その塩酸塩は水
に易溶な、融点２１７〜２２３℃の無水結晶であり、ま
たその水和物も知られている〔特開平９−７１５８２号
公報および特開平９−１２５７３号公報〕。

【０００５】１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモ
ピペラジン塩酸塩は優れた血管拡張作用を有し、経口投
与製剤や注射投与製剤として用いられるエリル注（登録
商標；旭化成工業株式会社）との商品名で、くも膜下出
血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善等
を目的として臨床適用されている。無水物におけるその
用法・用量は通常、成人には１−（５−イソキノリンス
ルホニル）ホモピペラジン塩酸塩として１回３０ｍｇを
適当量の電解質液または糖液に希釈し、１日２〜３回、
３０分間かけて点滴静注する。本剤の投与は、くも膜下
出血術後早期に開始し、２週間投与することが望まし
く、３０ｍｇ／アンプルを静注投与するものである。

【０００６】ところで１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジンの製造法は特開昭６１−２２７５８
１号公報、ＵＳＰ４，６３４，７７０号明細書、ＥＰ公
告０，１８７，３７１号明細書等に記載の様に、５ーイ
ソキノリンスルホン酸クロリド塩酸塩を氷水に溶解し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ６とし、メチレンクロ
リドで抽出する。このメチレンクロリド溶液をホモピペ
ラジンを含むメチレンクロリド溶液に氷冷下滴下し、反
応を行う。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、メチレンクロリドを減圧濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより、１−（５−イソキノリン
スルホニル）ホモピペラジンを得ることができる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかし、この１−（５
−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンの製造法に
おいて使用している反応溶媒はメチレンクロリドである
が、現状では、医薬品中にはメチレンクロリドは検出さ
れていない。しかしながら溶媒に関しては、平成９年１
月３１日の薬審第８１号の残留溶媒ガイドライン（案）
について（依頼）の規定によると、クラス２の溶媒につ
いて、遺伝毒性は示さないが動物実験で発癌性を示した
物質、神経毒性、催奇形成等発癌性以外の不可逆的な毒
性を示した物質及びその他の重大ではあるが可逆的な毒
性が疑われる溶媒と規定され、クラス２の溶媒として、
メチレンクロリドが例示されている。従って、現実的に
はメチレンクロリドが検出されない高純度、高精製を行
っているが、なお、反応溶媒としては、より安全な溶媒
が求められていた。

【０００８】また、メチレンクロリドの反応溶媒の代わ
りに、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオ
キサン、メチルブチルケトン、ニトロメタン、スルホラ
ン、トルエン、キシレンを用いて、前記の原料を用いて
目的物である１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモ
ピペラジンを合成することができるが、同様に、より安
全な溶媒を必要とするものであった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】かかる実情において本発
明者らは、前記問題点を解決すべく種々検討したとこ
ろ、親水性溶媒である環状エーテル系溶媒としてテトラ
ヒドロフラン、親水性溶媒であるケトン系溶媒としてア
セトン、親水性溶媒であるスルホキシド系溶媒としてジ
メチルスルホキシドまたは水等の低毒性の親水性溶媒を
用いることにより、安全にかつ収率良く１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ホモピペラジンを製造することが
できるものである。

【００１０】すなわち、本発明は上記の知見に基づいて
完成されたもので、ヒトに対して低毒性と考えられる親
水性溶媒を使用することを特徴とする１−（５−イソキ
ノリンスルホニル）ホモピペラジンを製造することを提
供するものである。即ち、本発明は下記式（Ｉ）

【００１１】

【化５】

【００１２】で示される５−イソキノリンスルホニルハ
ロゲン化化合物ハロゲン化水素塩と下記式（ＩＩ）

【００１３】

【化６】

【００１４】で示されるホモピペラジンを親水性溶媒で
ある環状エーテル系溶媒、親水性溶媒であるケトン系溶
媒、親水性溶媒であるスルホキシド系溶媒または水溶媒
中で反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ）

【００１５】

【化７】

【００１６】で示される１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）ホモピペラジンの製造法である。従来、特開昭６
１−２２７５８１号公報、ＵＳＰ４，６３４，７７０号
明細書、ＥＰ公告０，１８７，３７１号明細書等に記載
の様に、従来法では５ーイソキノリンスルホン酸クロリ
ド塩酸塩を氷水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で
ｐＨ６とし、メチレンクロリドで抽出する。このメチレ
ンクロリド溶液をホモピペラジンを含むメチレンクロリ
ド溶液に氷冷下滴下し、反応を行う。反応液を水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、メチレンクロリドを減
圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジ
ンを得ることができた。

【００１７】本発明では、式（Ｉ）で示される５−イソ
キノリンスルホニルハロゲン化化合物ハロゲン化水素
塩、好適には５ーイソキノリンスルホニルクロリド塩酸
塩が挙げられるが、この５ーイソキノリンスルホニルク
ロリド塩酸塩を氷水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液でｐＨ６とし、メチレンクロリドで抽出すること無
く、直接、５ーイソキノリンスルホニルクロリド塩酸塩
（式中Ｘはハロゲン原子を意味し、好適には２つのＸが
同時にクルル原子またはブロム原子を意味し、最適には
５−イロキノリンスルホニルグライド塩酸塩が挙げられ
る。）をホモピペラジンを含む溶媒に添加することによ
り、収率良く１ー（５−イソキノリンスルホニル）ホモ
ピペラジンを得られる簡便な新規製造法を見いだしたも
のである。

【００１８】また本発明を実施するにあたり、好ましく
は反応において、脱ハロゲン化水素の機能、例えば脱塩
酸の機能を有する三級アミン、窒素原子を有する芳香族
炭化水素または塩基性無機塩の存在下に反応せしめるこ
とが反応収率良好であり、また反応終了後に水及び疎水
性有機溶媒にて抽出することにより極めて安全に目的物
を回収し得るものある。

【００１９】まず、式（Ｉ）で示される５−イソキノリ
ンスルホニルハロゲン化化合物ハロゲン化水素塩、好適
には５ーイソキノリンスルホニルクロリド塩酸塩に対す
る式（ＩＩ）で示されるホモピペラジンの使用量は、２
〜２０倍モルが好ましく、特に２〜４倍モルの範囲が好
ましい。これらの試薬は溶媒に対して、１〜５％濃度と
して適宜調整して用いてよい。反応温度は通常−３０〜
１５０℃で行われ、０〜１２０℃の範囲が好ましく、０
〜１０℃が特に好ましい。

【００２０】本発明にける溶媒としては、親水性溶媒で
あればよく、例えば親水性溶媒である環状エーテル系溶
媒、親水性溶媒であるケトン系溶媒、親水性溶媒である
スルホキシド系溶媒または水溶媒が挙げられる。製造法
の反応において、脱ハロゲン化水素の機能、例えば脱塩
酸の機能を有するものであればよく、三級アミンとして
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、トリエタノールアミン、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン等、窒素原子を有する
芳香族炭化水素としてピリジン、２，６−ジメチルピリ
ジン等又は塩基性無機塩として炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等の共存下で収率良く式
（ＩＩＩ）で示される１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジンが製造できる。脱塩酸の機能を有す
る化合物の量は式（Ｉ）で示される５−イソキノリンス
ルホニルハロゲン化化合物ハロゲン化水素塩に対して等
モル以上、好ましくは２〜３モル量を用いれば良い。

【００２１】実施例以外で用いられる溶媒以外の溶媒を
使用しても、上記式（Ｉ）で示される５−イソキノリン
スルホニルハロゲン化化合物ハロゲン化水素塩，好適に
はクロライド塩酸塩と式（ＩＩ）で示されるホモピペラ
ジンを反応させて、１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジンを収率良く製造できる。さらに反応
終了後、反応液に水および疎水性有機溶媒、例えば、酢
酸エチル、ｔーブチルメチルエーテルを添加して目的物
を抽出する。疎水性有機溶媒は反応液量に対して１〜３
倍量程度であればよく、水としては反応液に対して０．
５〜２倍量程度であればよい。目的物は疎水性有機溶媒
層に移行しで抽出でき、水層と疎水性有機溶媒層を容易
に分離できる。さらに疎水性有機溶媒層は、例えば塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸や酢酸、クエ
ン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸等の有機酸である酸性の水溶液、
例えば０．１〜５Ｍ水溶液を用いて１−（５−イソキノ
リンスルホニル）ホモピペラジンに対して等モル量以上
の量として添加した後デカンテーションすることによ
り、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジ
ンを酸の塩の形で水層に回収でき、疎水性有機溶媒層は
デカンテーションにより回収でき、特に再利用を可能に
して、外界汚染無く実施できる。また、目的物の水層か
ら適宜精製して、１−（５−イソキノリンスルホニル）
ホモピペラジンの酸付加塩の目的物を回収すればよい。

【００２２】前記式（ＩＩＩ）で示される１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ホモピペラジンの酸付加塩は、
薬理上許容される非毒性の塩であって、例えば、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸との塩、および酢
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩を挙げる
ことができる。

【００２３】

【発明の実施の形態】次いで実施例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定さ
れるものではない。

【００２４】

【実施例１】ホモピペラジン（１．８５ｇ）をテトラヒ
ドロフラン溶液（３０ｍｌ）に加え、５℃以下に冷却攪
拌し、５ーイソキノリンスルホニルクロリド塩酸塩
（１．６１ｇ）を反応温度が０〜１０℃になる様に加え
た。１０℃以下で１時間攪拌した。反応終了後、メスフ
ラスコ１００ｍｌの容器に反応溶液を移し、メチレンク
ロリドを正確に全液量が１００ｍｌになるように加え
た。この溶液を高速液体クロマトグラフイーで１−（５
−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンを定量し
た。測定条件を以下に示す条件である。カラム：Ｌ−Ｃ
ｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（（財）化学品検査協会製）、４．
６ｍｍφ×２５０ｍｍ カラム温度：４０℃ 移動相：
０．１％トリフロロ酢酸水溶液をアセトニトリルでリニ
アグラジュエントを行った。アセトニトリル０分；１０
％、２０分；５０％、２５分；５０％ 流速：０．７ｍ
ｌ／ｍｉｎ 検出：２８０ｎｍ １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンの
定量値 ７１％ 上記と同様にしてテトラヒドロフランを溶媒とした反応
終了液に、酢酸エチル３０ｍｌおよび蒸留水溶液１５ｍ
ｌを添加した後酢酸エチル層を回収し、次いで酸性水溶
液（１Ｎ塩酸）を加え、水層に１−（５−イソキノリン
スルホニル）ホモピペラジンを酸付加塩の形で移行し、
水層から１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペ
ラジン・塩酸塩を容易に取得することができ、かつ酢酸
エチルを効率よく回収した（回収率９６％）。

【００２５】

【実施例２】実施例１のテトラヒドロフラン溶液（３０
ｍｌ）の代わりに、アセトン、ジメチルスルホキシド及
び水を各々３０ｍｌ使用する以外は実施例１と全く同様
にして、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペ
ラジンを製造した。結果を表１に示した。

【００２６】

【表１】

【００２７】

【発明の効果】親水性溶媒であるエーテル系溶媒として
テトラヒドロフラン、親水性溶媒であるケトン系溶媒と
して、アセトン、スルホキシド系溶媒として、ジメチル
スルホキシドまたは水等の低毒性の溶媒を用いることに
より、安全に１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモ
ピペラジンを製造することことができ、ヒトに対して低
毒性と考えられる溶媒を使用してなる１−（５−イソキ
ノリンスルホニル）ホモピペラジンを製造することであ
る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 で示される５−イソキノリンスルホニルハロゲン化化合
   物ハロゲン化水素塩と下記式（ＩＩ） 【化２】 で示されるホモピペラジンを親水性溶媒である環状エー
   テル系溶媒、親水性溶媒であるケトン系溶媒、親水性溶
   媒であるスルホキシド系溶媒または水溶媒中で反応させ
   ることを特徴とする下記式（ＩＩＩ） 【化３】 で示される１ー（５−イソキノリンスルホニル）ホモピ
   ペラジンの製造法。
2. 【請求項２】 親水性溶媒である環状エーテル系溶媒
   が、テトラヒドロフランである請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】 親水性溶媒であるケトン系溶媒が、アセ
   トンである請求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】 親水性溶媒であるスルホキシド系溶媒
   が、ジメチルスルホキシドである請求項１記載の製造
   法。
5. 【請求項５】 反応終了後、式（ＩＩＩ）で示される１
   ー（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンを水
   および疎水性有機溶媒にて抽出した後、疎水性有機溶媒
   相を回収してなる製造法である請求項１記載の製造法。
6. 【請求項６】 請求項１記載の製造法において、三級ア
   ミン、窒素原子を有する芳香族炭化水素又は塩基性無機
   塩の存在下、反応をせしめてなる請求項１記載の製造法