JPH11178583A - 新規化合物 - Google Patents
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＣＳＢ２ポリペプチドおよびポリヌクレオチ
ド、組み換え法によるかかるポリペプチドの製造方法を
開示する。また、治療および診断アッセイにおけるＣＳ
Ｂ２ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方法も
開示する。 【解決手段】 配列番号：２の全長にわたり配列番号：
２のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を
有するアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド、ならび
に。配列番号：２または配列番号：６の全長にわたり配
列番号：２または配列番号：６のアミノ酸配列に対して
少なくとも７０％の同一性を有するポリペプチドをコー
ドしているヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチ
ド
ド、組み換え法によるかかるポリペプチドの製造方法を
開示する。また、治療および診断アッセイにおけるＣＳ
Ｂ２ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方法も
開示する。 【解決手段】 配列番号：２の全長にわたり配列番号：
２のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を
有するアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド、ならび
に。配列番号：２または配列番号：６の全長にわたり配
列番号：２または配列番号：６のアミノ酸配列に対して
少なくとも７０％の同一性を有するポリペプチドをコー
ドしているヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチ
ド
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリペプチドおよびかかるポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチド、治療および治療において潜在的に
有用であるアゴニスト、アンタゴニストおよび／または
阻害剤である可能性のある化合物の同定におけるそれら
の使用、ならびにかかるポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドの製造に関する。
ポリペプチドおよびかかるポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチド、治療および治療において潜在的に
有用であるアゴニスト、アンタゴニストおよび／または
阻害剤である可能性のある化合物の同定におけるそれら
の使用、ならびにかかるポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドの製造に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】現
在、薬剤の発見過程は、「機能的ゲノム学」すなわち高
処理量のゲノムまたは遺伝子に基づく生物学を用いるの
で、基本的な改革を受けている。治療標的としての遺伝
子および遺伝子産物を同定するための手段としてのこの
方法は、以前の「位置的クローニング」に基づく方法に
急速に取って代わった。生物学的機能または遺伝学的疾
病である表現型が同定され、このことにより、その遺伝
学的地図における位置を基にして応答可能遺伝子が突き
止められるであろう。機能的ゲノム学は、高処理量ＤＮ
Ａ配列決定法および現在利用可能な多くの分子生物学的
データベースからの潜在的に興味深い遺伝子配列を同定
するための生物学的情報についての種々の道具に大いに
依存している。薬剤発見のための標的としてのさらなる
遺伝子およびそれらの関連ポリペプチド／蛋白を同定
し、特徴づけることに対する必要性が存在し続けてい
る。
在、薬剤の発見過程は、「機能的ゲノム学」すなわち高
処理量のゲノムまたは遺伝子に基づく生物学を用いるの
で、基本的な改革を受けている。治療標的としての遺伝
子および遺伝子産物を同定するための手段としてのこの
方法は、以前の「位置的クローニング」に基づく方法に
急速に取って代わった。生物学的機能または遺伝学的疾
病である表現型が同定され、このことにより、その遺伝
学的地図における位置を基にして応答可能遺伝子が突き
止められるであろう。機能的ゲノム学は、高処理量ＤＮ
Ａ配列決定法および現在利用可能な多くの分子生物学的
データベースからの潜在的に興味深い遺伝子配列を同定
するための生物学的情報についての種々の道具に大いに
依存している。薬剤発見のための標的としてのさらなる
遺伝子およびそれらの関連ポリペプチド／蛋白を同定
し、特徴づけることに対する必要性が存在し続けてい
る。
【０００３】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は、ＣＳＢ２、詳細にはＣＳＢ２ポリペプチドお
よびＣＳＢ２ポリヌクレオチド、それらの製造のための
組み換え物質および方法に関する。別の態様において、
本発明は、とりわけ、特に、癌、心臓肥大、心不全、虚
血、不整脈、高血圧、アテローム性動脈硬化、再狭窄、
慢性よび急性炎症、脳卒中、脳の疾病、リューマチ性関
節炎、ロマノ−ワード（Romano-Ward）症候群、Ｉ型全
身性ガングリオシドーシス、ソトス（Sotos）症候群お
よびローレンス−ムーン−バーデット−ビールド（Laur
ence-Moon-Bardet-Bield）症候群（以下、これらを「疾
病」という）の治療を包含する、かかるポリペプチドお
よびポリヌクレオチドの使用方法に関する。さらなる態
様において、本発明は、本発明により提供される材料を
用いるアゴニストおよびアンタゴニスト／阻害剤の同定
方法、ならびに同定された化合物を用いる、ＣＳＢ２バ
ランス不良に関連した症状の治療方法に関する。さらな
る態様において、本発明は、不適当なＣＳＢ２活性また
はレベルに関連した疾病の検出のための診断アッセイに
関する。
本発明は、ＣＳＢ２、詳細にはＣＳＢ２ポリペプチドお
よびＣＳＢ２ポリヌクレオチド、それらの製造のための
組み換え物質および方法に関する。別の態様において、
本発明は、とりわけ、特に、癌、心臓肥大、心不全、虚
血、不整脈、高血圧、アテローム性動脈硬化、再狭窄、
慢性よび急性炎症、脳卒中、脳の疾病、リューマチ性関
節炎、ロマノ−ワード（Romano-Ward）症候群、Ｉ型全
身性ガングリオシドーシス、ソトス（Sotos）症候群お
よびローレンス−ムーン−バーデット−ビールド（Laur
ence-Moon-Bardet-Bield）症候群（以下、これらを「疾
病」という）の治療を包含する、かかるポリペプチドお
よびポリヌクレオチドの使用方法に関する。さらなる態
様において、本発明は、本発明により提供される材料を
用いるアゴニストおよびアンタゴニスト／阻害剤の同定
方法、ならびに同定された化合物を用いる、ＣＳＢ２バ
ランス不良に関連した症状の治療方法に関する。さらな
る態様において、本発明は、不適当なＣＳＢ２活性また
はレベルに関連した疾病の検出のための診断アッセイに
関する。
【０００４】第１の態様において、本発明はＣＳＢ２ポ
リペプチドに関する。かかるペプチドは、配列番号：２
または配列番号：６の全長にわたって配列番号：２また
は配列番号：６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０
％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、よ
り好ましくは少なくとも９０％の同一性、さらにより好
ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少
なくとも９７〜９９％の同一性を有するアミノ酸配列を
含む単離ポリペプチドを包含する。かかるポリペプチド
は、配列番号：２または配列番号：６のアミノ酸配列を
含むものを包含する。
リペプチドに関する。かかるペプチドは、配列番号：２
または配列番号：６の全長にわたって配列番号：２また
は配列番号：６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０
％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、よ
り好ましくは少なくとも９０％の同一性、さらにより好
ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少
なくとも９７〜９９％の同一性を有するアミノ酸配列を
含む単離ポリペプチドを包含する。かかるポリペプチド
は、配列番号：２または配列番号：６のアミノ酸配列を
含むものを包含する。
【０００５】本発明のさらなるペプチドは、アミノ酸配
列が、配列番号：２または配列番号：６の全長にわたっ
て配列番号：２または配列番号：６のアミノ酸配列に対
して少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、最も好ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性を
有する単離ポリペプチドを包含する。かかるポリペプチ
ドは配列番号：２および配列番号：６のポリペプチドを
包含する。さらなる本発明ペプチドは、配列番号：１ま
たは配列番号：５に含まれる配列を含むポリヌクレオチ
ドによりコードされている単離ポリペプチドを包含す
る。配列番号：２および配列番号：６に示すポリペプチ
ドは、配列番号：１および配列番号：５に示すｃＤＮＡ
配列を含む１次転写物の別途スプライシングされた生成
物である。
列が、配列番号：２または配列番号：６の全長にわたっ
て配列番号：２または配列番号：６のアミノ酸配列に対
して少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、最も好ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性を
有する単離ポリペプチドを包含する。かかるポリペプチ
ドは配列番号：２および配列番号：６のポリペプチドを
包含する。さらなる本発明ペプチドは、配列番号：１ま
たは配列番号：５に含まれる配列を含むポリヌクレオチ
ドによりコードされている単離ポリペプチドを包含す
る。配列番号：２および配列番号：６に示すポリペプチ
ドは、配列番号：１および配列番号：５に示すｃＤＮＡ
配列を含む１次転写物の別途スプライシングされた生成
物である。
【０００６】本発明ポリペプチドはポリペプチドのグア
ニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）ファミリーのメン
バーである。それゆえ、ＧＥＦ蛋白は、細胞骨格組織
化、細胞の成長および増殖、細胞移動、細胞付着、膜輸
送、小胞輸送、有糸分裂、ＡＤＰ−リボシル化およびリ
ン脂質代謝に関与するＲａｓスーパーファミリーＧＴＰ
ａｓｅを調節するので、それらは興味深い。これらの特
性を、以下、「ＣＳＢ２活性」または「ＣＳＢ２ポリペ
プチド活性」または「ＣＳＢ２の生物学的活性」とい
う。該ＣＳＢ２ポリペプチドの抗原的および免疫学的活
性、詳細には、配列番号：２または配列番号：６のポリ
ペプチドの抗原的および免疫学的活性もこれらの活性に
包含される。好ましくは、本発明ポリペプチドはＣＳＢ
２の少なくとも１つの生物学的活性を示す。
ニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）ファミリーのメン
バーである。それゆえ、ＧＥＦ蛋白は、細胞骨格組織
化、細胞の成長および増殖、細胞移動、細胞付着、膜輸
送、小胞輸送、有糸分裂、ＡＤＰ−リボシル化およびリ
ン脂質代謝に関与するＲａｓスーパーファミリーＧＴＰ
ａｓｅを調節するので、それらは興味深い。これらの特
性を、以下、「ＣＳＢ２活性」または「ＣＳＢ２ポリペ
プチド活性」または「ＣＳＢ２の生物学的活性」とい
う。該ＣＳＢ２ポリペプチドの抗原的および免疫学的活
性、詳細には、配列番号：２または配列番号：６のポリ
ペプチドの抗原的および免疫学的活性もこれらの活性に
包含される。好ましくは、本発明ポリペプチドはＣＳＢ
２の少なくとも１つの生物学的活性を示す。
【０００７】本発明ポリペプチドは「成熟」蛋白の形態
であってもよく、あるいはまたは融合蛋白のごとき大き
な蛋白の一部分であってもよい。分泌またはリーダー配
列、プロ配列、複数のヒスチジン残基のごとき精製に役
立つ配列、あるいは組み換え生産中の安定性のための付
加的配列を含む、さらなるアミノ酸配列を含むことがし
ばしば有利である。また本発明は、上記ポリペプチドの
変種、すなわち、保存的アミノ酸置換により対照配列と
は異なっていて、残基が別の残基に置換されているが同
様の特性を有するポリペプチドを包含する。かかる置換
の典型例は、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅ間、
ＳｅｒおよびＴｈｒ間、酸性残基ＡｓｐおよびＧｌｕ
間、ＡｓｎおよびＧｌｎ間、ならびに塩基性残基Ｌｙｓ
およびＡｒｇ間、あるいは芳香族残基ＰｈｅおよびＴｙ
ｒ間におけるものである。数個、５〜１０個、１〜５
個、１〜３個、１〜２個または１個のアミノ酸がいずれ
かの組み合わせで置換、欠失、あるいは付加されている
変種が特に好ましい。
であってもよく、あるいはまたは融合蛋白のごとき大き
な蛋白の一部分であってもよい。分泌またはリーダー配
列、プロ配列、複数のヒスチジン残基のごとき精製に役
立つ配列、あるいは組み換え生産中の安定性のための付
加的配列を含む、さらなるアミノ酸配列を含むことがし
ばしば有利である。また本発明は、上記ポリペプチドの
変種、すなわち、保存的アミノ酸置換により対照配列と
は異なっていて、残基が別の残基に置換されているが同
様の特性を有するポリペプチドを包含する。かかる置換
の典型例は、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅ間、
ＳｅｒおよびＴｈｒ間、酸性残基ＡｓｐおよびＧｌｕ
間、ＡｓｎおよびＧｌｎ間、ならびに塩基性残基Ｌｙｓ
およびＡｒｇ間、あるいは芳香族残基ＰｈｅおよびＴｙ
ｒ間におけるものである。数個、５〜１０個、１〜５
個、１〜３個、１〜２個または１個のアミノ酸がいずれ
かの組み合わせで置換、欠失、あるいは付加されている
変種が特に好ましい。
【０００８】本発明ポリペプチドをいずれの適当な方法
によっても製造することができる。かかるポリペプチド
は、単離された天然ポリペプチド、組み換え法により製
造されたポリペプチド、合成法により製造されたポリペ
プチド、またはこれらの方法の組み合わせにより製造さ
れたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドの製
造方法は当該分野においてよく理解されている。
によっても製造することができる。かかるポリペプチド
は、単離された天然ポリペプチド、組み換え法により製
造されたポリペプチド、合成法により製造されたポリペ
プチド、またはこれらの方法の組み合わせにより製造さ
れたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドの製
造方法は当該分野においてよく理解されている。
【０００９】さらなる態様において、本発明はＣＳＢ２
ポリヌクレオチドに関する。かかるポリヌクレオチド
は、配列番号：２または配列番号：６の全長にわたって
配列番号：２または配列番号：６のアミノ酸配列に対し
て少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８
０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同一
性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一性を
有するポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列
を含む単離ポリヌクレオチドを包含する。この点におい
て、少なくとも９７％の同一性を有するポリペプチドが
非常に好ましく、少なくとも９８〜９９％の同一性を有
するものがより非常に好ましく、少なくとも９９％の同
一性を有するものが最も非常に好ましい。かかるポリヌ
クレオチドは、配列番号：２または配列番号：６のポリ
ペプチドをコードしている配列番号：１または配列番
号：５に含まれるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオ
チドを包含する。
ポリヌクレオチドに関する。かかるポリヌクレオチド
は、配列番号：２または配列番号：６の全長にわたって
配列番号：２または配列番号：６のアミノ酸配列に対し
て少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８
０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同一
性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一性を
有するポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列
を含む単離ポリヌクレオチドを包含する。この点におい
て、少なくとも９７％の同一性を有するポリペプチドが
非常に好ましく、少なくとも９８〜９９％の同一性を有
するものがより非常に好ましく、少なくとも９９％の同
一性を有するものが最も非常に好ましい。かかるポリヌ
クレオチドは、配列番号：２または配列番号：６のポリ
ペプチドをコードしている配列番号：１または配列番
号：５に含まれるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオ
チドを包含する。
【００１０】本発明のさらなるポリヌクレオチドは、配
列番号：２または配列番号：６のポリペプチドをコード
しているヌクレオチド配列に対して全コーディング領域
にわたって少なくとも７０％の同一性、好ましくは少な
くとも８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０
％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の
同一性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレ
オチドを包含する。この点において、少なくとも９７％
の同一性を有するポリヌクレオチドが非常に好ましく、
少なくとも９８〜９９％の同一性を有するものがより非
常に好ましく、少なくとも９９％の同一性を有するもの
が最も非常に好ましい。
列番号：２または配列番号：６のポリペプチドをコード
しているヌクレオチド配列に対して全コーディング領域
にわたって少なくとも７０％の同一性、好ましくは少な
くとも８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０
％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の
同一性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレ
オチドを包含する。この点において、少なくとも９７％
の同一性を有するポリヌクレオチドが非常に好ましく、
少なくとも９８〜９９％の同一性を有するものがより非
常に好ましく、少なくとも９９％の同一性を有するもの
が最も非常に好ましい。
【００１１】本発明のさらなるポリヌクレオチドは、配
列番号：１または配列番号：５の全長にわたって配列番
号：１または配列番号：５に対して少なくとも７０％の
同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好
ましくは少なくとも９０％の同一性、さらにより好まし
くは少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド配
列を含む単離ポリヌクレオチドを包含する。この点にお
いて、少なくとも９７％の同一性を有するポリヌクレオ
チドが非常に好ましく、少なくとも９８〜９９％の同一
性を有するものがより非常に好ましく、少なくとも９９
％の同一性を有するものが最も非常に好ましい。かかる
ポリヌクレオチドは、配列番号：１または配列番号：５
のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド、ならびに
配列番号：１または配列番号：５のポリヌクレオチドを
包含する。
列番号：１または配列番号：５の全長にわたって配列番
号：１または配列番号：５に対して少なくとも７０％の
同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好
ましくは少なくとも９０％の同一性、さらにより好まし
くは少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド配
列を含む単離ポリヌクレオチドを包含する。この点にお
いて、少なくとも９７％の同一性を有するポリヌクレオ
チドが非常に好ましく、少なくとも９８〜９９％の同一
性を有するものがより非常に好ましく、少なくとも９９
％の同一性を有するものが最も非常に好ましい。かかる
ポリヌクレオチドは、配列番号：１または配列番号：５
のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド、ならびに
配列番号：１または配列番号：５のポリヌクレオチドを
包含する。
【００１２】また本発明は、すべての上記ポリヌクレオ
チドに対して相捕的なポリヌクレオチドを提供する。
チドに対して相捕的なポリヌクレオチドを提供する。
【００１３】配列番号：１のヌクレオチド配列はＮｅｔ
１（Chan, AM et al, Oncogene 12(6) p.1259-1266, 19
96）との相同性を示す。配列番号：１のヌクレオチド配
列はｃＤＮＡ配列であり、５２６個のアミノ酸のポリペ
プチド、すなわち配列番号：２をコードしているポリペ
プチドコーディング配列（ヌクレオチド１３４から１６
３９まで）を含む。配列番号：２のポリペプチドをコー
ドしているヌクレオチド配列は配列番号：１に含まれる
ポリペプチドコーディング配列と同じであってもよく、
あるいは配列番号：１に含まれる配列以外の配列であっ
てもよく、それは遺伝学的コードの剰余（縮重）の結果
として配列番号：２のポリペプチドをコードするもので
あってもよい。配列番号：２のポリペプチドはグアニン
ヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）ファミリーの他の蛋白
に構造的に関連しており、Ｎｅｔ（Chan, AM et al, On
cogene 12(6) p.1259-1266, 1996）に関して相同性およ
び／または構造類似性を有する。配列番号：５のヌクレ
オチド配列はＮｅｔ１（Chan, AM et al, Oncogene 12
(6) p.1259-1266, 1996）との相同性を示す。配列番
号：１のヌクレオチド配列はｃＤＮＡ配列であり、５５
８個のアミノ酸のポリペプチド、すなわち配列番号：６
をコードしているポリペプチドコーディング配列（ヌク
レオチド７３から１７４６まで）を含む。配列番号：６
のポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列は配
列番号：５に含まれるポリペプチドコーディング配列と
同じであってもよく、あるいは配列番号：５に含まれる
配列以外の配列であってもよく、それは遺伝学的コード
の剰余（縮重）の結果として配列番号：６のポリペプチ
ドをコードするものであってもよい。配列番号：６のポ
リペプチドはグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）
ファミリーの他の蛋白に構造的に関連しており、Ｎｅｔ
（Chan, AM et al, Oncogene 12(6) p.1259-1266, 199
6）に関して相同性および／または構造類似性を有す
る。
１（Chan, AM et al, Oncogene 12(6) p.1259-1266, 19
96）との相同性を示す。配列番号：１のヌクレオチド配
列はｃＤＮＡ配列であり、５２６個のアミノ酸のポリペ
プチド、すなわち配列番号：２をコードしているポリペ
プチドコーディング配列（ヌクレオチド１３４から１６
３９まで）を含む。配列番号：２のポリペプチドをコー
ドしているヌクレオチド配列は配列番号：１に含まれる
ポリペプチドコーディング配列と同じであってもよく、
あるいは配列番号：１に含まれる配列以外の配列であっ
てもよく、それは遺伝学的コードの剰余（縮重）の結果
として配列番号：２のポリペプチドをコードするもので
あってもよい。配列番号：２のポリペプチドはグアニン
ヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）ファミリーの他の蛋白
に構造的に関連しており、Ｎｅｔ（Chan, AM et al, On
cogene 12(6) p.1259-1266, 1996）に関して相同性およ
び／または構造類似性を有する。配列番号：５のヌクレ
オチド配列はＮｅｔ１（Chan, AM et al, Oncogene 12
(6) p.1259-1266, 1996）との相同性を示す。配列番
号：１のヌクレオチド配列はｃＤＮＡ配列であり、５５
８個のアミノ酸のポリペプチド、すなわち配列番号：６
をコードしているポリペプチドコーディング配列（ヌク
レオチド７３から１７４６まで）を含む。配列番号：６
のポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列は配
列番号：５に含まれるポリペプチドコーディング配列と
同じであってもよく、あるいは配列番号：５に含まれる
配列以外の配列であってもよく、それは遺伝学的コード
の剰余（縮重）の結果として配列番号：６のポリペプチ
ドをコードするものであってもよい。配列番号：６のポ
リペプチドはグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）
ファミリーの他の蛋白に構造的に関連しており、Ｎｅｔ
（Chan, AM et al, Oncogene 12(6) p.1259-1266, 199
6）に関して相同性および／または構造類似性を有す
る。
【００１４】本発明の好ましいポリペプチドおよびポリ
ヌクレオチドは、とりわけ、それらの相同的ポリペプチ
ドおよびポリヌクレオチドと類似の生物学的機能／特性
を有すると期待される。そのうえ、本発明の好ましいポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１つの
ＣＳＢ２活性を有する。
ヌクレオチドは、とりわけ、それらの相同的ポリペプチ
ドおよびポリヌクレオチドと類似の生物学的機能／特性
を有すると期待される。そのうえ、本発明の好ましいポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１つの
ＣＳＢ２活性を有する。
【００１５】また本発明は、配列番号：１および配列番
号：５ならびにそれらの対応ポリペプチド配列配列番
号：２および配列番号：６の対応全長配列の決定に先立
って最初に同定された部分的または他のポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチド配列にも関する。
号：５ならびにそれらの対応ポリペプチド配列配列番
号：２および配列番号：６の対応全長配列の決定に先立
って最初に同定された部分的または他のポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチド配列にも関する。
【００１６】したがって、さらなる態様において、本発
明は、 （ａ）配列番号：３の全長にわたって配列番号：３に対
して少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、ことさら好ましくは少なくとも９７〜９９％の同一
性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチ
ド； （ｂ）配列番号：３の全長にわたって配列番号：３に対
して少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、ことさら好ましくは少なくとも９７〜９９％の同一
性を有するヌクレオチド配列を有する単離ポリヌクレオ
チド； （ｃ）配列番号：３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性、好まし
くは少なくとも８０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも
９５％の同一性、ことさら好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するポリペプチドをコードしている
ヌクレオチド配列；ならびに配列番号：３のポリヌクレ
オチドを提供する。
明は、 （ａ）配列番号：３の全長にわたって配列番号：３に対
して少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、ことさら好ましくは少なくとも９７〜９９％の同一
性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチ
ド； （ｂ）配列番号：３の全長にわたって配列番号：３に対
して少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、ことさら好ましくは少なくとも９７〜９９％の同一
性を有するヌクレオチド配列を有する単離ポリヌクレオ
チド； （ｃ）配列番号：３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性、好まし
くは少なくとも８０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも
９５％の同一性、ことさら好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するポリペプチドをコードしている
ヌクレオチド配列；ならびに配列番号：３のポリヌクレ
オチドを提供する。
【００１７】さらに本発明は、 （ａ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性、好まし
くは少なくとも８０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも
９５％の同一性、ことさら好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチ
ド； （ｂ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性、好まし
くは少なくとも８０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも
９５％の同一性、ことさら好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプ
チド； （ｃ）配列番号：４のアミノ酸を含むポリペプチド；お
よび （ｄ）配列番号：４のポリペプチド；ならびに配列番
号：３に含まれる配列を含むポリヌクレオチドによりコ
ードされているポリペプチドを提供する。
ミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性、好まし
くは少なくとも８０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも
９５％の同一性、ことさら好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチ
ド； （ｂ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性、好まし
くは少なくとも８０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも
９５％の同一性、ことさら好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプ
チド； （ｃ）配列番号：４のアミノ酸を含むポリペプチド；お
よび （ｄ）配列番号：４のポリペプチド；ならびに配列番
号：３に含まれる配列を含むポリヌクレオチドによりコ
ードされているポリペプチドを提供する。
【００１８】配列番号：３のヌクレオチド配列ならびに
それらによりコードされているペプチド配列はＥＳＴ
（発現配列タグ）配列由来である。ＥＳＴ配列中には必
然的にいくつかのヌクレオチド配列の読み間違いが存在
するであろうということが当業者により認識されている
（Adams,M.D.et al,Nature 377(supp)3,1995参照）。し
たがって、配列番号：３のヌクレオチド配列ならびにそ
れらによりコードされているペプチド配列は、配列の正
確さにおいて同じ固有の限界を有する。そのうえ、配列
番号：３によりコードされるペプチド配列は、非常に相
同的または構造的に類似した蛋白に対して同一性を有す
る領域あるいは高い相同性および／または高い構造類似
性（例えば、保存的なアミノ酸の相違）を有する領域を
含む。
それらによりコードされているペプチド配列はＥＳＴ
（発現配列タグ）配列由来である。ＥＳＴ配列中には必
然的にいくつかのヌクレオチド配列の読み間違いが存在
するであろうということが当業者により認識されている
（Adams,M.D.et al,Nature 377(supp)3,1995参照）。し
たがって、配列番号：３のヌクレオチド配列ならびにそ
れらによりコードされているペプチド配列は、配列の正
確さにおいて同じ固有の限界を有する。そのうえ、配列
番号：３によりコードされるペプチド配列は、非常に相
同的または構造的に類似した蛋白に対して同一性を有す
る領域あるいは高い相同性および／または高い構造類似
性（例えば、保存的なアミノ酸の相違）を有する領域を
含む。
【００１９】標準的クローニングおよびスクリーニング
法を用いて、ヒト脳、Ｔ細胞リンパ腫、メラノーマ、胎
児硬膜、胎児心臓、前立腺、子宮内膜腫瘍、活性化Ｔ細
胞、黒質、精巣、アポトーシス性Ｔ細胞、胎児肝臓、多
発性硬化症、上皮小体腫瘍、活性化単球、１次樹状細
胞、脂肪細胞、休止Ｔ細胞、肺、ヘルパーＴ細胞、膵臓
島細胞の細胞中のｍＲＮＡに由来するｃＤＮＡライブラ
リーから、発現配列タグ（ＥＳＴ）分析（Adams,M.D.,e
t al.Science (1991) 252:1651-1656;Adams,M.D.et a
l.,Nature,(1992) 355:632-634;Adams,M.D.,et al.,Nat
ure (1995) 377 Supp:3-174）を用いて本発明ポリヌク
レオチドを得てもよい。ゲノムＤＮＡライブラリーのご
とき天然ソースから本発明ポリヌクレオチドを得ること
もでき、あるいはよく知られ、市販されている技法を用
いて本発明ポリヌクレオチドを合成することもできる。
法を用いて、ヒト脳、Ｔ細胞リンパ腫、メラノーマ、胎
児硬膜、胎児心臓、前立腺、子宮内膜腫瘍、活性化Ｔ細
胞、黒質、精巣、アポトーシス性Ｔ細胞、胎児肝臓、多
発性硬化症、上皮小体腫瘍、活性化単球、１次樹状細
胞、脂肪細胞、休止Ｔ細胞、肺、ヘルパーＴ細胞、膵臓
島細胞の細胞中のｍＲＮＡに由来するｃＤＮＡライブラ
リーから、発現配列タグ（ＥＳＴ）分析（Adams,M.D.,e
t al.Science (1991) 252:1651-1656;Adams,M.D.et a
l.,Nature,(1992) 355:632-634;Adams,M.D.,et al.,Nat
ure (1995) 377 Supp:3-174）を用いて本発明ポリヌク
レオチドを得てもよい。ゲノムＤＮＡライブラリーのご
とき天然ソースから本発明ポリヌクレオチドを得ること
もでき、あるいはよく知られ、市販されている技法を用
いて本発明ポリヌクレオチドを合成することもできる。
【００２０】本発明ポリヌクレオチドを本発明ポリペプ
チドの組み換え製造に用いる場合、本発明ポリヌクレオ
チドは、成熟ポリペプチド自体のコーディング配列、ま
たは他のコーディング配列（例えば、リーダーもしくは
分泌配列、プレもしくはプロもしくはプレプロ蛋白配
列、または他の融合ペプチド部分）を伴った読み枠中の
成熟ポリペプチドを包含する。例えば、融合ポリペプチ
ドの精製を容易にするマーカー配列がコードされていて
もよい。本発明のこの態様の１の好ましい具体例におい
て、マーカー配列は、ヘキサ−ヒスチジンペプチド（ｐ
ＱＥベクター（Qiagen,Inc.）中に入れて提供される）
（Gentz et al.,Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86:82
1-824に記載されている）、あるいはＨＡタグである。
本発明ポリヌクレオチドは、転写、非翻訳配列、スプラ
イシングおよびポリアデニル化シグナル、リボソーム結
合部位ならびにｍＲＮＡを安定化する配列のごとき非コ
ーディング５’および３’配列を含んでいてもよい。
チドの組み換え製造に用いる場合、本発明ポリヌクレオ
チドは、成熟ポリペプチド自体のコーディング配列、ま
たは他のコーディング配列（例えば、リーダーもしくは
分泌配列、プレもしくはプロもしくはプレプロ蛋白配
列、または他の融合ペプチド部分）を伴った読み枠中の
成熟ポリペプチドを包含する。例えば、融合ポリペプチ
ドの精製を容易にするマーカー配列がコードされていて
もよい。本発明のこの態様の１の好ましい具体例におい
て、マーカー配列は、ヘキサ−ヒスチジンペプチド（ｐ
ＱＥベクター（Qiagen,Inc.）中に入れて提供される）
（Gentz et al.,Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86:82
1-824に記載されている）、あるいはＨＡタグである。
本発明ポリヌクレオチドは、転写、非翻訳配列、スプラ
イシングおよびポリアデニル化シグナル、リボソーム結
合部位ならびにｍＲＮＡを安定化する配列のごとき非コ
ーディング５’および３’配列を含んでいてもよい。
【００２１】本発明のさらなる具体例は、配列番号：２
または配列番号：６のアミノ酸配列を含み、その配列中
においていずれかの組み合わせで数個、例えば５ないし
１０個、１ないし５個、１ないし３個、１ないし２個ま
たは１個のアミノ酸残基が置換、欠失または付加されて
いるポリペプチド変種をコードしているポリヌクレオチ
ドを包含する。
または配列番号：６のアミノ酸配列を含み、その配列中
においていずれかの組み合わせで数個、例えば５ないし
１０個、１ないし５個、１ないし３個、１ないし２個ま
たは１個のアミノ酸残基が置換、欠失または付加されて
いるポリペプチド変種をコードしているポリヌクレオチ
ドを包含する。
【００２２】配列番号：１または配列番号：５に含まれ
るヌクレオチド配列と同一または十分に同一であるポリ
ヌクレオチドを、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイ
ブリダイゼーションプローブとして用いて、あるいは核
酸増幅（例えば、ＰＣＲ）用のプライマーとして用い
て、配列番号：１または配列番号：５に対して高い配列
類似性を有する他の遺伝子（ヒト配列由来のパラログな
らびにヒト以外の種由来のオーソログおよびパラログを
コードしている遺伝子を包含）のｃＤＮＡおよびゲノム
クローンを単離してもよい。典型的には、これらのヌク
レオチド配列は、対照ヌクレオチド配列に対して７０％
同一、好ましくは８０％同一、より好ましくは９０％同
一、最も好ましくは９５％同一である。一般的には、プ
ローブまたはプライマーは少なくとも１５個のヌクレオ
チド、好ましくは少なくとも３０個のヌクレオチドを含
み、少なくとも５０個のヌクレオチドを有していてもよ
い。特に好ましいプローブは３０ないし５０個のヌクレ
オチドを有するであろう。
るヌクレオチド配列と同一または十分に同一であるポリ
ヌクレオチドを、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイ
ブリダイゼーションプローブとして用いて、あるいは核
酸増幅（例えば、ＰＣＲ）用のプライマーとして用い
て、配列番号：１または配列番号：５に対して高い配列
類似性を有する他の遺伝子（ヒト配列由来のパラログな
らびにヒト以外の種由来のオーソログおよびパラログを
コードしている遺伝子を包含）のｃＤＮＡおよびゲノム
クローンを単離してもよい。典型的には、これらのヌク
レオチド配列は、対照ヌクレオチド配列に対して７０％
同一、好ましくは８０％同一、より好ましくは９０％同
一、最も好ましくは９５％同一である。一般的には、プ
ローブまたはプライマーは少なくとも１５個のヌクレオ
チド、好ましくは少なくとも３０個のヌクレオチドを含
み、少なくとも５０個のヌクレオチドを有していてもよ
い。特に好ましいプローブは３０ないし５０個のヌクレ
オチドを有するであろう。
【００２３】ヒト以外の種由来の相同物を包含する、本
発明ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド
を、厳密なハイブリダイゼーション条件下で配列番号：
１、配列番号：５またはそのフラグメントの配列を有す
る標識プローブを用いて適当なライブラリーをスクリー
ニングし、次いで、該ポリヌクレオチド配列を含む全長
のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離する工程を含む
方法により得てもよい。かかるハイブリダイゼーション
法は当業者によく知られている。好ましい厳密なハイブ
リダイゼーション条件は、５０％ホルムアミド、５ｘＳ
ＳＣ（１５０ｍＭＮａＣｌ、１５ｍＭ クエン酸三ナト
リウム）、５０ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ７．
６）、５ｘデンハーツ溶液、１０％デキストラン硫酸、
および２０マイクログラム／ｍｌの変性剪断サケ・精子
ＤＮＡを含む溶液中、４２℃で一晩、次いで、約６５℃
での０．１ｘＳＳＣ中での洗浄といった条件を包含す
る。よって、本発明は、厳密なハイブリダイゼーション
条件下で配列番号：１、配列番号：５またはそのフラグ
メントの配列を有する標識プローブを用いて適当なライ
ブラリーをスクリーニングすることにより得ることので
きるポリヌクレオチドを包含する。
発明ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド
を、厳密なハイブリダイゼーション条件下で配列番号：
１、配列番号：５またはそのフラグメントの配列を有す
る標識プローブを用いて適当なライブラリーをスクリー
ニングし、次いで、該ポリヌクレオチド配列を含む全長
のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離する工程を含む
方法により得てもよい。かかるハイブリダイゼーション
法は当業者によく知られている。好ましい厳密なハイブ
リダイゼーション条件は、５０％ホルムアミド、５ｘＳ
ＳＣ（１５０ｍＭＮａＣｌ、１５ｍＭ クエン酸三ナト
リウム）、５０ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ７．
６）、５ｘデンハーツ溶液、１０％デキストラン硫酸、
および２０マイクログラム／ｍｌの変性剪断サケ・精子
ＤＮＡを含む溶液中、４２℃で一晩、次いで、約６５℃
での０．１ｘＳＳＣ中での洗浄といった条件を包含す
る。よって、本発明は、厳密なハイブリダイゼーション
条件下で配列番号：１、配列番号：５またはそのフラグ
メントの配列を有する標識プローブを用いて適当なライ
ブラリーをスクリーニングすることにより得ることので
きるポリヌクレオチドを包含する。
【００２４】多くの場合、ポリペプチドをコードしてい
る領域がｃＤＮＡの５’末端において短いという点で単
離ｃＤＮＡ配列が不完全であることを当業者は理解する
であろう。これは、逆転写酵素が低い「プロセッシビテ
ィー（processivity）」（ポリマー化反応中の鋳型への
付着を維持する能力についての尺度）を有し、第１鎖ｃ
ＤＮＡ合成中にｍＲＮＡ鋳型のＤＮＡコピーを完遂でき
ないことによる。
る領域がｃＤＮＡの５’末端において短いという点で単
離ｃＤＮＡ配列が不完全であることを当業者は理解する
であろう。これは、逆転写酵素が低い「プロセッシビテ
ィー（processivity）」（ポリマー化反応中の鋳型への
付着を維持する能力についての尺度）を有し、第１鎖ｃ
ＤＮＡ合成中にｍＲＮＡ鋳型のＤＮＡコピーを完遂でき
ないことによる。
【００２５】全長のｃＤＮＡを得るための、あるいは短
いｃＤＮＡを伸長させるための、当業者に利用可能でよ
く知られたいくつかの方法があり、例えば、ｃＤＮＡ末
端の迅速増幅（ＲＡＣＥ）に基づく方法（例えば、Froh
man et al.,PNAS USA 85,8998-9002,1988参照）があ
る。MarathonTM法（Clontech Laboratories Inc.）によ
り例示される最近の方法に対する改変は、例えば、より
長いｃＤＮＡの検索を有意に簡単にした。MarathonTM法
において、選択組織から抽出されたｍＲＮＡからｃＤＮ
Ａを調製し、各末端に「アダプター配列」を連結する。
次いで、核酸増幅（ＰＣＲ）を行って、遺伝子特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーおよびアダプター特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーの組み合わせを用いてｃＤ
ＮＡの「失われた」５’末端を増幅する。次いで、「ネ
スティッド」プライマー、すなわち増幅生成物中にアニ
ーリングするように設計されたプライマー（典型的に
は、アダプター配列の３’側にアニーリングするアダプ
ター特異的プライマーおよび既知遺伝子配列の５’側に
アニーリングする遺伝子特異的プライマー）を用いてＰ
ＣＲを繰り返す。次いで、この反応の生成物をＤＮＡ配
列決定により分析することができ、存在しているｃＤＮ
Ａに生成物を直接結合して完全配列を得ることにより、
あるいは５’プライマーの設計のための新たな配列の情
報を用いて別個の全長ＰＣＲを行うことにより、全長の
ｃＤＮＡを構築する。
いｃＤＮＡを伸長させるための、当業者に利用可能でよ
く知られたいくつかの方法があり、例えば、ｃＤＮＡ末
端の迅速増幅（ＲＡＣＥ）に基づく方法（例えば、Froh
man et al.,PNAS USA 85,8998-9002,1988参照）があ
る。MarathonTM法（Clontech Laboratories Inc.）によ
り例示される最近の方法に対する改変は、例えば、より
長いｃＤＮＡの検索を有意に簡単にした。MarathonTM法
において、選択組織から抽出されたｍＲＮＡからｃＤＮ
Ａを調製し、各末端に「アダプター配列」を連結する。
次いで、核酸増幅（ＰＣＲ）を行って、遺伝子特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーおよびアダプター特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーの組み合わせを用いてｃＤ
ＮＡの「失われた」５’末端を増幅する。次いで、「ネ
スティッド」プライマー、すなわち増幅生成物中にアニ
ーリングするように設計されたプライマー（典型的に
は、アダプター配列の３’側にアニーリングするアダプ
ター特異的プライマーおよび既知遺伝子配列の５’側に
アニーリングする遺伝子特異的プライマー）を用いてＰ
ＣＲを繰り返す。次いで、この反応の生成物をＤＮＡ配
列決定により分析することができ、存在しているｃＤＮ
Ａに生成物を直接結合して完全配列を得ることにより、
あるいは５’プライマーの設計のための新たな配列の情
報を用いて別個の全長ＰＣＲを行うことにより、全長の
ｃＤＮＡを構築する。
【００２６】当該分野でよく知られた方法により、発現
系を含んでいる遺伝子操作された宿主細胞から本発明組
み換えポリペプチドを製造してもよい。したがって、さ
らなる態様において、本発明は、本発明ポリペプチドま
たはポリヌクレオチドを含む発現系、かかる発現系を用
いて遺伝子操作された宿主細胞、および組み換え法によ
る本発明ポリペプチドの製造に関する。本発明ＤＮＡ構
築物由来のＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてかかる
蛋白を製造することもできる。
系を含んでいる遺伝子操作された宿主細胞から本発明組
み換えポリペプチドを製造してもよい。したがって、さ
らなる態様において、本発明は、本発明ポリペプチドま
たはポリヌクレオチドを含む発現系、かかる発現系を用
いて遺伝子操作された宿主細胞、および組み換え法によ
る本発明ポリペプチドの製造に関する。本発明ＤＮＡ構
築物由来のＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてかかる
蛋白を製造することもできる。
【００２７】組み換え法により製造のために、宿主細胞
を遺伝子操作して、本発明ポリヌクレオチドに関する発
現系またはその一部を組み込むことができる。Davis et
al.,Basic Methods in Molecular Biology (1986)およ
びSambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory M
anual,2nd Ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)のごとき多くの標準的
な研究室マニュアルに記載の方法により、宿主細胞中へ
のポリヌクレオチドの導入を行うことができる。好まし
いかかる方法は、例えば、リン酸カルシウムトランスフ
ェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェ
クション、トランスベクション、マイクロインジェクシ
ョン、陽イオン脂質媒介トランスフェクション、エレク
トロポレーション、トランスダクション、スクレイプ負
荷（scrape loading）、バリスティック導入（Ballisti
c introduction）および感染を包含する。
を遺伝子操作して、本発明ポリヌクレオチドに関する発
現系またはその一部を組み込むことができる。Davis et
al.,Basic Methods in Molecular Biology (1986)およ
びSambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory M
anual,2nd Ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)のごとき多くの標準的
な研究室マニュアルに記載の方法により、宿主細胞中へ
のポリヌクレオチドの導入を行うことができる。好まし
いかかる方法は、例えば、リン酸カルシウムトランスフ
ェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェ
クション、トランスベクション、マイクロインジェクシ
ョン、陽イオン脂質媒介トランスフェクション、エレク
トロポレーション、トランスダクション、スクレイプ負
荷（scrape loading）、バリスティック導入（Ballisti
c introduction）および感染を包含する。
【００２８】適当な宿主の代表的なものには、細菌細
胞、例えば連鎖球菌属（Streptococci）、ブドウ球菌属
（Staphylococci）、大腸菌（E.coli）、ストレプトミ
セス（Streptomyces）および枯草菌（Bacillus subtii
s）細胞；真菌細胞例えば酵母細胞およびアスペルギル
ス属（Aspergillus）細胞；昆虫細胞例えばショウジョ
ウバエＳ２（Drosophila S2）およびスポドプテラＳｆ
９（Spodoptera Sf9）細胞；動物細胞例えばＣＨＯ、Ｃ
ＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ
２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物
細胞等がある。
胞、例えば連鎖球菌属（Streptococci）、ブドウ球菌属
（Staphylococci）、大腸菌（E.coli）、ストレプトミ
セス（Streptomyces）および枯草菌（Bacillus subtii
s）細胞；真菌細胞例えば酵母細胞およびアスペルギル
ス属（Aspergillus）細胞；昆虫細胞例えばショウジョ
ウバエＳ２（Drosophila S2）およびスポドプテラＳｆ
９（Spodoptera Sf9）細胞；動物細胞例えばＣＨＯ、Ｃ
ＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ
２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物
細胞等がある。
【００２９】非常に多くの発現系を使用できる。かかる
系は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージ遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミ
ドおよびファージミドを包含する。発現系は、発現を制
御ならびに発生させる制御領域を含有していてもよい。
一般的には、宿主中でポリヌクレオチドを保持、伸長ま
たは発現してポリペプチドを発現するのに適した系また
はベクターを用いてもよい。例えばSambrookら、Molecu
lar Cloning，A Laboratory Manual（上述）に記載され
ているような周知のおよび常套的な種々の技術により、
適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入できる。翻訳蛋白を、
小胞体内腔、ペリプラスミックスペースまたは細胞外環
境へ分泌させるために、適当な分泌シグナルを所望ポリ
ペプチド中に含ませてもよい。これらのシグナルはポリ
ペプチドに本来的なものであってもく、あるいは異種性
のシグナルでもよい。
系は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージ遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミ
ドおよびファージミドを包含する。発現系は、発現を制
御ならびに発生させる制御領域を含有していてもよい。
一般的には、宿主中でポリヌクレオチドを保持、伸長ま
たは発現してポリペプチドを発現するのに適した系また
はベクターを用いてもよい。例えばSambrookら、Molecu
lar Cloning，A Laboratory Manual（上述）に記載され
ているような周知のおよび常套的な種々の技術により、
適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入できる。翻訳蛋白を、
小胞体内腔、ペリプラスミックスペースまたは細胞外環
境へ分泌させるために、適当な分泌シグナルを所望ポリ
ペプチド中に含ませてもよい。これらのシグナルはポリ
ペプチドに本来的なものであってもく、あるいは異種性
のシグナルでもよい。
【００３０】スクリーニングアッセイのために本発明ポ
リペプチドを発現させる場合、一般的には、細胞表面に
ポリペプチドを生成させるのが好ましい。この場合、ス
クリーニングアッセイに使用する前に細胞を集めてもよ
い。本発明ポリペプチドが培地中で分泌される場合、培
地を回収してポリペプチドを回収し精製することができ
る。細胞内に生成される場合、まず細胞を溶解し、次い
で、ポリペプチドを回収しなければならない。本発明ポ
リペプチドは周知の方法により、組換え細胞培養物から
回収および精製でき、その方法には例えば硫酸アンモニ
ウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽
イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロ
マトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、
親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトク
ロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィー等
がある。最も好ましくは、高速液体クロマトグラフィー
を精製に用いるのが最も好ましい。ポリペプチドが細胞
内合成、単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性な立体配座にするために、蛋白再生のための周知
の技法を用いてもよい。
リペプチドを発現させる場合、一般的には、細胞表面に
ポリペプチドを生成させるのが好ましい。この場合、ス
クリーニングアッセイに使用する前に細胞を集めてもよ
い。本発明ポリペプチドが培地中で分泌される場合、培
地を回収してポリペプチドを回収し精製することができ
る。細胞内に生成される場合、まず細胞を溶解し、次い
で、ポリペプチドを回収しなければならない。本発明ポ
リペプチドは周知の方法により、組換え細胞培養物から
回収および精製でき、その方法には例えば硫酸アンモニ
ウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽
イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロ
マトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、
親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトク
ロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィー等
がある。最も好ましくは、高速液体クロマトグラフィー
を精製に用いるのが最も好ましい。ポリペプチドが細胞
内合成、単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性な立体配座にするために、蛋白再生のための周知
の技法を用いてもよい。
【００３１】本発明はまた診断試薬としての本発明ポリ
ヌクレオチドの使用にも関する。機能不全に関連した、
配列番号：１または配列番号：のポリヌクレオチドによ
り特徴づけられる遺伝子の変異形態の検出は、遺伝子の
発現低下、過剰発現または変化した空間的位置または一
時的発現から生じる疾病またはかかる疾病に対する感受
性の診断のための手段を提供する。変異を有する個体
を、種々の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。
ヌクレオチドの使用にも関する。機能不全に関連した、
配列番号：１または配列番号：のポリヌクレオチドによ
り特徴づけられる遺伝子の変異形態の検出は、遺伝子の
発現低下、過剰発現または変化した空間的位置または一
時的発現から生じる疾病またはかかる疾病に対する感受
性の診断のための手段を提供する。変異を有する個体
を、種々の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。
【００３２】診断用の核酸は、感染した個体の細胞およ
び組織、例えば、血液、尿、唾液、組織生検または剖検
材料より得ることができる。ゲノムＤＮＡを検出に直接
使用してもよく、または分析の前にＰＣＲもしくはその
他の増幅法を用いることにより酵素的に増幅してもよ
い。ＲＮＡまたはｃＤＮＡも同様の方法で用いることが
できる。正常な遺伝子型と比較した場合の増幅生成物の
サイズの変化により、欠失および挿入を検出することが
できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識ＣＳＢ２ヌク
レオチド配列にハイブリダイズさせることにより同定で
きる。好ましくは、完全に対合した配列は、ＲＮアーゼ
消化または融解温度の差により、誤対合二重らせんから
区別できる。ＤＮＡ配列の差はまた、変性剤含有または
不含のゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動の移動度
の変化を検出することにより、または直接的なＤＮＡの
配列決定により検出できる。例えばMeyers et.al.Scien
ce（1985） 230:1242参照。特異的な位置での配列の変
化はまた、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例えばＲＮアー
ゼおよびＳ１保護または化学的切断法によっても明らか
にすることができる。例えばCotton et al.Proc.Natl.A
cad.Sci.,USA（1985）85:4397-4401参照。もう１つの具
体例において、ＣＳＢ２ヌクレオチド配列またはそのフ
ラグメントを含むオリゴヌクレオチドプローブのアレイ
（array）を構築して、例えば遺伝学的変異の有効なス
クリーニングを行うことができる。アレイ法はよく知ら
れており、広い適用範囲があり、遺伝子発現、遺伝学的
連関および遺伝学的変化を包含する分子遺伝学における
種々の問題を解明するためにこの方法を用いることがで
きる（例えば、M.Chee et al.,Science,Vol 274,pp 610
-613 (1996)）。
び組織、例えば、血液、尿、唾液、組織生検または剖検
材料より得ることができる。ゲノムＤＮＡを検出に直接
使用してもよく、または分析の前にＰＣＲもしくはその
他の増幅法を用いることにより酵素的に増幅してもよ
い。ＲＮＡまたはｃＤＮＡも同様の方法で用いることが
できる。正常な遺伝子型と比較した場合の増幅生成物の
サイズの変化により、欠失および挿入を検出することが
できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識ＣＳＢ２ヌク
レオチド配列にハイブリダイズさせることにより同定で
きる。好ましくは、完全に対合した配列は、ＲＮアーゼ
消化または融解温度の差により、誤対合二重らせんから
区別できる。ＤＮＡ配列の差はまた、変性剤含有または
不含のゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動の移動度
の変化を検出することにより、または直接的なＤＮＡの
配列決定により検出できる。例えばMeyers et.al.Scien
ce（1985） 230:1242参照。特異的な位置での配列の変
化はまた、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例えばＲＮアー
ゼおよびＳ１保護または化学的切断法によっても明らか
にすることができる。例えばCotton et al.Proc.Natl.A
cad.Sci.,USA（1985）85:4397-4401参照。もう１つの具
体例において、ＣＳＢ２ヌクレオチド配列またはそのフ
ラグメントを含むオリゴヌクレオチドプローブのアレイ
（array）を構築して、例えば遺伝学的変異の有効なス
クリーニングを行うことができる。アレイ法はよく知ら
れており、広い適用範囲があり、遺伝子発現、遺伝学的
連関および遺伝学的変化を包含する分子遺伝学における
種々の問題を解明するためにこの方法を用いることがで
きる（例えば、M.Chee et al.,Science,Vol 274,pp 610
-613 (1996)）。
【００３３】診断アッセイは、本明細書記載の方法によ
りＣＳＢ２遺伝子における変異を検出することにより、
疾病に対する感受性を診断または決定する方法を提供す
る。さらに、対象由来の試料の異常に上昇または低下し
たポリペプチドもしくはｍＲＮＡレベルを調べることを
特徴とする方法によって、かかる疾病を診断してもよ
い。発現の増加または低下は、ポリヌクレオチドの定量
法として当該分野で周知の方法、例えば増幅、ＰＣＲ、
ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッティン
グおよびその他のハイブリダイゼーション法を用いてＲ
ＮＡレベルで測定できる。宿主由来のサンプル中の本発
明ポリペプチドのごとき蛋白のレベルを決定するために
用いることができるアッセイ法は、当業者に周知であ
る。このようなアッセイ法には、ラジオイムノアッセ
イ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析および
ＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
りＣＳＢ２遺伝子における変異を検出することにより、
疾病に対する感受性を診断または決定する方法を提供す
る。さらに、対象由来の試料の異常に上昇または低下し
たポリペプチドもしくはｍＲＮＡレベルを調べることを
特徴とする方法によって、かかる疾病を診断してもよ
い。発現の増加または低下は、ポリヌクレオチドの定量
法として当該分野で周知の方法、例えば増幅、ＰＣＲ、
ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッティン
グおよびその他のハイブリダイゼーション法を用いてＲ
ＮＡレベルで測定できる。宿主由来のサンプル中の本発
明ポリペプチドのごとき蛋白のレベルを決定するために
用いることができるアッセイ法は、当業者に周知であ
る。このようなアッセイ法には、ラジオイムノアッセ
イ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析および
ＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
【００３４】よって、もう１つの態様において、本発明
は、 （ａ）本発明ポリヌクレオチド、好ましくは配列番号：
１、配列番号：５またはそのフラグメントのヌクレオチ
ド配列； （ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列に相捕的なヌクレオチ
ド配列； （ｃ）本発明ポリペプチド、好ましくは配列番号：２、
配列番号：６またはそのフラグメントのポリペプチド；
または （ｄ）本発明ポリペプチドに対する抗体、好ましくは配
列番号：２または配列番号：６のポリペプチドに対する
抗体 を含んでなる診断キットに関する。かかるキットにおい
て、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な成分
を構成しうる。かかキットは疾病または疾病に対する感
受性の診断、詳細には、とりわけ、特に、癌、心臓肥
大、心不全、虚血、不整脈、高血圧、アテローム性動脈
硬化、再狭窄、慢性よび急性炎症、脳卒中、脳の疾病、
リューマチ性関節炎、ロマノ−ワード症候群、Ｉ型全身
性ガングリオシドーシス、ソトス症候群およびローレン
ス−ムーン−バーデット−ビールド症候群またはこれら
に対する感受性の診断に有用であろう。
は、 （ａ）本発明ポリヌクレオチド、好ましくは配列番号：
１、配列番号：５またはそのフラグメントのヌクレオチ
ド配列； （ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列に相捕的なヌクレオチ
ド配列； （ｃ）本発明ポリペプチド、好ましくは配列番号：２、
配列番号：６またはそのフラグメントのポリペプチド；
または （ｄ）本発明ポリペプチドに対する抗体、好ましくは配
列番号：２または配列番号：６のポリペプチドに対する
抗体 を含んでなる診断キットに関する。かかるキットにおい
て、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な成分
を構成しうる。かかキットは疾病または疾病に対する感
受性の診断、詳細には、とりわけ、特に、癌、心臓肥
大、心不全、虚血、不整脈、高血圧、アテローム性動脈
硬化、再狭窄、慢性よび急性炎症、脳卒中、脳の疾病、
リューマチ性関節炎、ロマノ−ワード症候群、Ｉ型全身
性ガングリオシドーシス、ソトス症候群およびローレン
ス−ムーン−バーデット−ビールド症候群またはこれら
に対する感受性の診断に有用であろう。
【００３５】本発明ヌクレオチド配列は染色体における
局在化の同定にも価値がある。本発明配列は、個々のヒ
ト・染色体上の特定の位置を標的とし、これにハイブリ
ダイゼーションしうる。本発明による重要な部分の染色
体へのマッピングは、それらの配列を遺伝子関連疾病と
関連づける重要な第１工程である。配列を正確な染色体
位置にマッピングしたならば、染色体上の配列の物理的
位置を遺伝学的地図のデータと関連づけることができ
る。かかるデータは、例えば、V.McKusick,Mendelian I
nheritance in Man（Johns Hopkins University Welch
Medical Libraryからオンラインで利用できる）に見い
だされる。次いで、連関（物理的に近接した遺伝子の同
時遺伝）の分析により、同じ染色体領域にマッピングさ
れた遺伝子と疾病との関係を同定する。罹病個体と未罹
病個体との間のｃＤＮＡまたはゲノム配列の相違も調べ
ることができる。罹病個体のいくつかまたは全部におい
て変異が観察されるが正常個体においては観察されない
場合、その変異は疾病の原因である可能性がある。本発
明遺伝子は、マーカーＤ３Ｓ１３００およびＤ３Ｓ１６
００間の染色体３ｐ２１−ｐ１４にマッピングされる。
局在化の同定にも価値がある。本発明配列は、個々のヒ
ト・染色体上の特定の位置を標的とし、これにハイブリ
ダイゼーションしうる。本発明による重要な部分の染色
体へのマッピングは、それらの配列を遺伝子関連疾病と
関連づける重要な第１工程である。配列を正確な染色体
位置にマッピングしたならば、染色体上の配列の物理的
位置を遺伝学的地図のデータと関連づけることができ
る。かかるデータは、例えば、V.McKusick,Mendelian I
nheritance in Man（Johns Hopkins University Welch
Medical Libraryからオンラインで利用できる）に見い
だされる。次いで、連関（物理的に近接した遺伝子の同
時遺伝）の分析により、同じ染色体領域にマッピングさ
れた遺伝子と疾病との関係を同定する。罹病個体と未罹
病個体との間のｃＤＮＡまたはゲノム配列の相違も調べ
ることができる。罹病個体のいくつかまたは全部におい
て変異が観察されるが正常個体においては観察されない
場合、その変異は疾病の原因である可能性がある。本発
明遺伝子は、マーカーＤ３Ｓ１３００およびＤ３Ｓ１６
００間の染色体３ｐ２１−ｐ１４にマッピングされる。
【００３６】また本発明ヌクレオチドは組織における局
在化の同定にも価値がある。かかる方法は、ＣＳＢ２ポ
リペプチドをコードしているｍＲＮＡの検出による、組
織におけるＣＳＢ２ポリペプチドの発現パターンの決定
を可能にする。これらの方法は、in situハイブリダイ
ゼーション法およびヌクレオチド増幅法、例えばＰＣＲ
を包含する。かかる方法は当該分野においてよく知られ
て入る。これらの研究から得られる結果は、器官におけ
るポリペプチドの正常な機能についての示度を提供す
る。さらに、ＣＳＢ２ ｍＲＮＡの正常発現パターンを
変異ＣＳＢ２遺伝子によりコードされるｍＲＮＡの発現
パターンと比較する研究は、疾病における変異ＣＳＢ２
ポリペプチドの役割あるいは正常ＣＳＢ２ポリペプチド
の不適切な発現についての貴重な洞察を提供する。かか
る不適切な発現は一時的、空間的または単に定量的な性
質のものであってもよい。
在化の同定にも価値がある。かかる方法は、ＣＳＢ２ポ
リペプチドをコードしているｍＲＮＡの検出による、組
織におけるＣＳＢ２ポリペプチドの発現パターンの決定
を可能にする。これらの方法は、in situハイブリダイ
ゼーション法およびヌクレオチド増幅法、例えばＰＣＲ
を包含する。かかる方法は当該分野においてよく知られ
て入る。これらの研究から得られる結果は、器官におけ
るポリペプチドの正常な機能についての示度を提供す
る。さらに、ＣＳＢ２ ｍＲＮＡの正常発現パターンを
変異ＣＳＢ２遺伝子によりコードされるｍＲＮＡの発現
パターンと比較する研究は、疾病における変異ＣＳＢ２
ポリペプチドの役割あるいは正常ＣＳＢ２ポリペプチド
の不適切な発現についての貴重な洞察を提供する。かか
る不適切な発現は一時的、空間的または単に定量的な性
質のものであってもよい。
【００３７】本発明のポリペプチドまたはそれらのフラ
グメントもしくはアナログ、またはそれらを発現する細
胞は、本発明ポリペプチドに対して免疫特異的な抗体を
産生する免疫原として用いることができる。本明細書で
用いる「免疫特異的」とは、抗体が、先行技術における
他の関連ポリペプチドに対してよりも、本発明ポリペプ
チドに対して実質的に大きいアフィニティーを有するこ
とを意味する。本発明ポリペプチドに対して生じる抗体
は、ポリペプチドまたはエピトープが付いたフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、好ましくはヒトはでない動
物に、通常の実験法を用いて投与することにより得るこ
とができる。連続的細胞系培養により産生される抗体を
提供する、当業者周知の技術を用いて、モノクローナル
抗体を調製することができる。例は、ハイブリドーマ法
（Kohler,G. and Milstein,C.，Nature，256:495-497
（1975））、トリオーマ法、ヒト・Ｂ細胞ハイブリドー
マ法（Kozbor et al.Immunology Today，4:72（198
3））、ＥＢＶ−ハイブリドーマ法（Cole et al.Monocl
onal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R Liss,In
c.,77-96頁（1985））を包含する。
グメントもしくはアナログ、またはそれらを発現する細
胞は、本発明ポリペプチドに対して免疫特異的な抗体を
産生する免疫原として用いることができる。本明細書で
用いる「免疫特異的」とは、抗体が、先行技術における
他の関連ポリペプチドに対してよりも、本発明ポリペプ
チドに対して実質的に大きいアフィニティーを有するこ
とを意味する。本発明ポリペプチドに対して生じる抗体
は、ポリペプチドまたはエピトープが付いたフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、好ましくはヒトはでない動
物に、通常の実験法を用いて投与することにより得るこ
とができる。連続的細胞系培養により産生される抗体を
提供する、当業者周知の技術を用いて、モノクローナル
抗体を調製することができる。例は、ハイブリドーマ法
（Kohler,G. and Milstein,C.，Nature，256:495-497
（1975））、トリオーマ法、ヒト・Ｂ細胞ハイブリドー
マ法（Kozbor et al.Immunology Today，4:72（198
3））、ＥＢＶ−ハイブリドーマ法（Cole et al.Monocl
onal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R Liss,In
c.,77-96頁（1985））を包含する。
【００３８】一本鎖抗体の産生のために記載された技術
（米国特許第４９４６７７８号）は、本発明のポリペプ
チドに対する一本鎖抗体を得るのに適用できる。また、
トランスジェニックマウスまたはその他の生物、例えば
その他の哺乳動物は、ヒト化抗体等の抗体を発現するの
に用いることができる。上記抗体を用いて、ポリペプチ
ドを発現するクローンを単離または同定してもよく、あ
るいはアフィニティークロマトグラフィーによりポリペ
プチドを精製してもよい。
（米国特許第４９４６７７８号）は、本発明のポリペプ
チドに対する一本鎖抗体を得るのに適用できる。また、
トランスジェニックマウスまたはその他の生物、例えば
その他の哺乳動物は、ヒト化抗体等の抗体を発現するの
に用いることができる。上記抗体を用いて、ポリペプチ
ドを発現するクローンを単離または同定してもよく、あ
るいはアフィニティークロマトグラフィーによりポリペ
プチドを精製してもよい。
【００３９】本発明ポリペプチドに対する抗体を、とり
わけ、疾病を治療するために用いてもよい。
わけ、疾病を治療するために用いてもよい。
【００４０】さらなる態様において、本発明は、本発明
ポリペプチドまたはそのフラグメント、および種々のサ
ブクラス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）の免疫グ
ロブリン重鎖もしくは軽鎖の不変領域の種々の部分を含
む、遺伝子組み換え法による可溶性融合蛋白に関する。
免疫グロブリンとして好ましいのは、ヒト・ＩｇＧ、詳
細にはＩｇＧ１の重鎖の不変部分であり、融合はヒンジ
領域で起こる。特別な具体例において、簡単には、血液
凝固因子Ｘａで開裂されうる開裂配列を導入することに
よりＦｃ部分を除去することができる。さらにそのう
え、本発明は、遺伝子組み換えによりこれらの融合蛋白
を製造する方法、ならびに薬剤スクリーニング、診断お
よび治療のためのそれらの使用に関する。本発明のさら
なる態様は、かかる融合蛋白をコードしているポリヌク
レオチドに関する。融合蛋白の例は国際特許出願ＷＯ９
４／２９４５８およびＷＯ９４／２２９１４において見
いだされる。
ポリペプチドまたはそのフラグメント、および種々のサ
ブクラス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）の免疫グ
ロブリン重鎖もしくは軽鎖の不変領域の種々の部分を含
む、遺伝子組み換え法による可溶性融合蛋白に関する。
免疫グロブリンとして好ましいのは、ヒト・ＩｇＧ、詳
細にはＩｇＧ１の重鎖の不変部分であり、融合はヒンジ
領域で起こる。特別な具体例において、簡単には、血液
凝固因子Ｘａで開裂されうる開裂配列を導入することに
よりＦｃ部分を除去することができる。さらにそのう
え、本発明は、遺伝子組み換えによりこれらの融合蛋白
を製造する方法、ならびに薬剤スクリーニング、診断お
よび治療のためのそれらの使用に関する。本発明のさら
なる態様は、かかる融合蛋白をコードしているポリヌク
レオチドに関する。融合蛋白の例は国際特許出願ＷＯ９
４／２９４５８およびＷＯ９４／２２９１４において見
いだされる。
【００４１】本発明のもう１つの態様は、とりわけ上記
疾病から哺乳動物を防御する抗体および／またはＴ細胞
免疫応答を生じさせるに十分な本発明ポリペプチドを哺
乳動物に接種することを特徴とする、哺乳動物における
免疫学的応答の誘導方法に関する。本発明のさらにもう
１つの態様は、ポリヌクレオチドの発現を指令し、ポリ
ペプチドをコードしているベクターにより本発明ポリペ
プチドをインビボで送達して、かかる免疫学的応答を誘
導して哺乳動物を疾病から防御するための抗体を生じさ
せることを特徴とする、哺乳動物における免疫学的応答
の誘導方法を提供する。
疾病から哺乳動物を防御する抗体および／またはＴ細胞
免疫応答を生じさせるに十分な本発明ポリペプチドを哺
乳動物に接種することを特徴とする、哺乳動物における
免疫学的応答の誘導方法に関する。本発明のさらにもう
１つの態様は、ポリヌクレオチドの発現を指令し、ポリ
ペプチドをコードしているベクターにより本発明ポリペ
プチドをインビボで送達して、かかる免疫学的応答を誘
導して哺乳動物を疾病から防御するための抗体を生じさ
せることを特徴とする、哺乳動物における免疫学的応答
の誘導方法を提供する。
【００４２】本発明のさらなる態様は免疫学的／ワクチ
ン処方（組成物）に関するものであり、それは、哺乳動
物宿主中に導入された場合、本発明ポリペプチドに対す
る哺乳動物の免疫学的応答を誘導する。該組成物は本発
明ポリペプチドまたは本発明ポリヌクレオチドを含んで
なる。ワクチン処方は、さらに適当な担体を含んでいて
もよい。ポリペプチドは胃で分解される可能性があるの
で、好ましくは非経口投与する（皮下、筋肉内、静脈、
皮内等への注射を包含）。非経口投与に適した処方は、
抗酸化剤、バッファー、静細菌剤、および処方をレシピ
エントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性
または非水性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤または増
粘剤を含んでいてもよい水性または非水性滅菌懸濁液を
包含する。処方を１回量または複数回量として容器に入
れて提供してもよく、例えば、密封アンプルおよびバイ
アルに入れて提供してもよく、また使用直前に滅菌液体
担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として保存し
てもよい。またワクチン処方は、水中油系および当該分
野で知られた他の系のごとき処方の免疫原性を高めるた
めのアジュバント系を含んでいてもよい。用量は、個々
のワクチンの活性に左右され、通常の実験により容易に
決定することができる。
ン処方（組成物）に関するものであり、それは、哺乳動
物宿主中に導入された場合、本発明ポリペプチドに対す
る哺乳動物の免疫学的応答を誘導する。該組成物は本発
明ポリペプチドまたは本発明ポリヌクレオチドを含んで
なる。ワクチン処方は、さらに適当な担体を含んでいて
もよい。ポリペプチドは胃で分解される可能性があるの
で、好ましくは非経口投与する（皮下、筋肉内、静脈、
皮内等への注射を包含）。非経口投与に適した処方は、
抗酸化剤、バッファー、静細菌剤、および処方をレシピ
エントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性
または非水性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤または増
粘剤を含んでいてもよい水性または非水性滅菌懸濁液を
包含する。処方を１回量または複数回量として容器に入
れて提供してもよく、例えば、密封アンプルおよびバイ
アルに入れて提供してもよく、また使用直前に滅菌液体
担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として保存し
てもよい。またワクチン処方は、水中油系および当該分
野で知られた他の系のごとき処方の免疫原性を高めるた
めのアジュバント系を含んでいてもよい。用量は、個々
のワクチンの活性に左右され、通常の実験により容易に
決定することができる。
【００４３】本発明ポリペプチドは１またはそれ以上の
生物学的機能（１またはそれ以上の疾病状態、詳細に
は、上記疾病を包含）に関与している。それゆえ、ポリ
ペプチドの機能を刺激または阻害する化合物を同定する
スクリーニング方法を工夫することが望ましい。したが
って、さらなる態様において、本発明は、ポリペプチド
の機能を刺激または阻害する化合物を同定するスクリー
ニング方法を提供する。一般的には、アゴニストまたは
アンタゴニストを、上記のごとき疾病の治療または予防
目的で使用してもよい。種々のソース、例えば細胞、無
細胞調合物、化学ライブラリー、および天然産物混合物
から化合物を同定することができる。かかるアゴニス
ト、アンタゴニストまたはいわゆる阻害剤は、ポリペプ
チドである場合には天然基質または修飾基質、リガン
ド、受容体、酵素等であってもよく、あるいはそれらの
機能または構造を模倣したものであってもよい（Coliga
n et al.,Current Protocols in Immunology 1(2):Chap
ter 5(1991)参照）。
生物学的機能（１またはそれ以上の疾病状態、詳細に
は、上記疾病を包含）に関与している。それゆえ、ポリ
ペプチドの機能を刺激または阻害する化合物を同定する
スクリーニング方法を工夫することが望ましい。したが
って、さらなる態様において、本発明は、ポリペプチド
の機能を刺激または阻害する化合物を同定するスクリー
ニング方法を提供する。一般的には、アゴニストまたは
アンタゴニストを、上記のごとき疾病の治療または予防
目的で使用してもよい。種々のソース、例えば細胞、無
細胞調合物、化学ライブラリー、および天然産物混合物
から化合物を同定することができる。かかるアゴニス
ト、アンタゴニストまたはいわゆる阻害剤は、ポリペプ
チドである場合には天然基質または修飾基質、リガン
ド、受容体、酵素等であってもよく、あるいはそれらの
機能または構造を模倣したものであってもよい（Coliga
n et al.,Current Protocols in Immunology 1(2):Chap
ter 5(1991)参照）。
【００４４】スクリ−ニング方法は、候補化合物に直接
または間接的に結合した標識を用いることにより、ポリ
ペプチドへの候補化合物の結合、あるいはポリペプチド
またはその融合蛋白を有する細胞または膜への候補化合
物の結合を測定するだけのものであってもよい。別法と
して、スクリーニング方法は、標識競争物質との競争反
応を含むものであってもよい。さらに、これらのスクリ
ーニング方法は、候補化合物がポリペプチドの活性化ま
たは阻害により生じるシグナルを発生させるかどうか
を、ポリペプチドを有する細胞に適した検出系を用いて
試験するものであってもよい。一般的には、既知アゴニ
ストの存在下で活性化に対する阻害剤をアッセイし、ア
ゴニストによる活性化に対する候補化合物の存在の影響
を観察する。候補化合物がポリペプチドの活性化を阻害
するかどうかを試験することにより、アゴニストまたは
阻害剤の不存在下で、逆アゴニストまたは阻害剤に関す
るスクリーニング方法において構成的に活性のあるポリ
ペプチドを用いてもよい。さらに、スクリーニング方法
は、候補化合物を本発明ポリペプチドを含有する溶液と
混合して混合物を作成し、混合物中のＣＳＢ２活性を測
定し、次いで、混合物のＣＳＢ２活性を標準と比較する
ことを含むものであってもよい。上記のごとくＦｃ部分
およびＣＳＢ２ポリペプチドから作られたような融合蛋
白を高処理量スクリーニングアッセイに使用して本発明
ポリペプチドに対するアンタゴニストを同定することも
できる（D.Bennett et al.,J Mol Recognition,8:52-58
(1995)；およびK.Johanson et al.,J Biol Chem,270(1
6):9459-9471 (1995)参照）。
または間接的に結合した標識を用いることにより、ポリ
ペプチドへの候補化合物の結合、あるいはポリペプチド
またはその融合蛋白を有する細胞または膜への候補化合
物の結合を測定するだけのものであってもよい。別法と
して、スクリーニング方法は、標識競争物質との競争反
応を含むものであってもよい。さらに、これらのスクリ
ーニング方法は、候補化合物がポリペプチドの活性化ま
たは阻害により生じるシグナルを発生させるかどうか
を、ポリペプチドを有する細胞に適した検出系を用いて
試験するものであってもよい。一般的には、既知アゴニ
ストの存在下で活性化に対する阻害剤をアッセイし、ア
ゴニストによる活性化に対する候補化合物の存在の影響
を観察する。候補化合物がポリペプチドの活性化を阻害
するかどうかを試験することにより、アゴニストまたは
阻害剤の不存在下で、逆アゴニストまたは阻害剤に関す
るスクリーニング方法において構成的に活性のあるポリ
ペプチドを用いてもよい。さらに、スクリーニング方法
は、候補化合物を本発明ポリペプチドを含有する溶液と
混合して混合物を作成し、混合物中のＣＳＢ２活性を測
定し、次いで、混合物のＣＳＢ２活性を標準と比較する
ことを含むものであってもよい。上記のごとくＦｃ部分
およびＣＳＢ２ポリペプチドから作られたような融合蛋
白を高処理量スクリーニングアッセイに使用して本発明
ポリペプチドに対するアンタゴニストを同定することも
できる（D.Bennett et al.,J Mol Recognition,8:52-58
(1995)；およびK.Johanson et al.,J Biol Chem,270(1
6):9459-9471 (1995)参照）。
【００４５】本発明ポリヌクレオチド、ポリペプチドお
よび抗体を用いて、細胞におけるｍＲＮＡおよびポリペ
プチドの生成に対する添加化合物の影響を検出するため
のスクリーニング方法を構築してもよい。例えば、当該
分野において知られた標準的方法によりモノクローナル
およびポリクローナル抗体を用いる、ポリペプチドの分
泌レベルまたは細胞結合レベルを測定するためのＥＬＩ
ＳＡアッセイを構築してもよい。これを用いて、適当に
処理された細胞または組織からのポリペプチドの産生を
阻害または促進しうる作用剤（それぞれ、アンタゴニス
トまたはアゴニストとも呼ばれる）を見いだすことがで
きる。
よび抗体を用いて、細胞におけるｍＲＮＡおよびポリペ
プチドの生成に対する添加化合物の影響を検出するため
のスクリーニング方法を構築してもよい。例えば、当該
分野において知られた標準的方法によりモノクローナル
およびポリクローナル抗体を用いる、ポリペプチドの分
泌レベルまたは細胞結合レベルを測定するためのＥＬＩ
ＳＡアッセイを構築してもよい。これを用いて、適当に
処理された細胞または組織からのポリペプチドの産生を
阻害または促進しうる作用剤（それぞれ、アンタゴニス
トまたはアゴニストとも呼ばれる）を見いだすことがで
きる。
【００４６】当該分野において知られた標準的な受容体
結合法により、ポリペプチドを用いて膜結合受容体また
は可溶性受容体を同定してもよい（存在する場合）。こ
れらは、リガンド結合および架橋アッセイを包含し（こ
れらに限らない）、かかるアッセイにおいてポリペプチ
ドは放射性同位元素（例えば125Ｉ）で標識され、化学
修飾され（例えばビオチン化）、あるいは検出または精
製に適したペプチド配列に融合され、次いで、推定上の
受容体のソース（細胞、細胞膜、細胞上清、組織抽出
物、体液）とともにインキュベーションされる。他の方
法は、表面プラズモン共鳴および分光学的測定のごとき
生物物理学的方法を包含する。これらのスクリーニング
方法を用いて、アゴニストならびに受容体へのポリペプ
チドの結合と競争するポリペプチドに対するアンタゴニ
ストを同定してもよい（存在する場合）。かかるアッセ
イを行うための標準的方法は当該分野においてよく理解
されている。
結合法により、ポリペプチドを用いて膜結合受容体また
は可溶性受容体を同定してもよい（存在する場合）。こ
れらは、リガンド結合および架橋アッセイを包含し（こ
れらに限らない）、かかるアッセイにおいてポリペプチ
ドは放射性同位元素（例えば125Ｉ）で標識され、化学
修飾され（例えばビオチン化）、あるいは検出または精
製に適したペプチド配列に融合され、次いで、推定上の
受容体のソース（細胞、細胞膜、細胞上清、組織抽出
物、体液）とともにインキュベーションされる。他の方
法は、表面プラズモン共鳴および分光学的測定のごとき
生物物理学的方法を包含する。これらのスクリーニング
方法を用いて、アゴニストならびに受容体へのポリペプ
チドの結合と競争するポリペプチドに対するアンタゴニ
ストを同定してもよい（存在する場合）。かかるアッセ
イを行うための標準的方法は当該分野においてよく理解
されている。
【００４７】潜在的なポリペプチドアンタゴニストの例
は、抗体、あるいはいくつかの場合には、リガンド、基
質、受容体、酵素等に非常に関連したオリゴヌクレオチ
ドまたは蛋白を包含し、それらがポリペプチドである場
合には、例えば、リガンド、基質、受容体、酵素等のフ
ラグメントを包含し、あるいは本発明ポリペプチドに結
合するが応答を誘導せず、その結果ポリペプチド活性を
妨害する小型分子も包含する。
は、抗体、あるいはいくつかの場合には、リガンド、基
質、受容体、酵素等に非常に関連したオリゴヌクレオチ
ドまたは蛋白を包含し、それらがポリペプチドである場
合には、例えば、リガンド、基質、受容体、酵素等のフ
ラグメントを包含し、あるいは本発明ポリペプチドに結
合するが応答を誘導せず、その結果ポリペプチド活性を
妨害する小型分子も包含する。
【００４８】よって、もう１つの態様において、本発明
は、本発明ポリペプチドに関するアゴニスト、アンタゴ
ニスト、リガンド、受容体、基質、酵素等、あるいはか
かるポリペプチドの生成を低下または促進する化合物を
同定するためのキットであって、 （ａ）本発明ポリペプチド； （ｂ）本発明ポリペプチドを発現する組み換え細胞； （ｃ）本発明ポリペプチドを発現する細胞膜；または （ｄ）本発明ポリペプチドに対する抗体 を含んでなる（好ましくは、ポリペプチドは配列番号：
２または配列番号：６のものである）。かかるキットに
おいて、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な
成分を構成しうることが理解されよう。
は、本発明ポリペプチドに関するアゴニスト、アンタゴ
ニスト、リガンド、受容体、基質、酵素等、あるいはか
かるポリペプチドの生成を低下または促進する化合物を
同定するためのキットであって、 （ａ）本発明ポリペプチド； （ｂ）本発明ポリペプチドを発現する組み換え細胞； （ｃ）本発明ポリペプチドを発現する細胞膜；または （ｄ）本発明ポリペプチドに対する抗体 を含んでなる（好ましくは、ポリペプチドは配列番号：
２または配列番号：６のものである）。かかるキットに
おいて、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な
成分を構成しうることが理解されよう。
【００４９】本発明ポリペプチドのアゴニスト、アンタ
ゴニストまたは阻害剤の構造に基づく設計のための方法
であって、（ａ）まずポリペプチドの３次元構造を決定
し、（ｂ）３次元構造からアゴニスト、アンタゴニスト
または阻害剤の反応部位または結合部位である可能性の
ある部位を推定し、（ｃ）推定した結合部位または反応
部位に結合または反応すると予想される候補化合物を合
成し、次いで、（ｄ）候補化合物が実際にアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤であるかどうかを試験する
ことを特徴とする方法において本発明ポリペプチドを使
用してもよいことが、当業者に容易に理解されよう。通
常にはこれが反復的プロセスになることが、さらに理解
されよう。
ゴニストまたは阻害剤の構造に基づく設計のための方法
であって、（ａ）まずポリペプチドの３次元構造を決定
し、（ｂ）３次元構造からアゴニスト、アンタゴニスト
または阻害剤の反応部位または結合部位である可能性の
ある部位を推定し、（ｃ）推定した結合部位または反応
部位に結合または反応すると予想される候補化合物を合
成し、次いで、（ｄ）候補化合物が実際にアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤であるかどうかを試験する
ことを特徴とする方法において本発明ポリペプチドを使
用してもよいことが、当業者に容易に理解されよう。通
常にはこれが反復的プロセスになることが、さらに理解
されよう。
【００５０】さらなる態様において、本発明は、ＣＳＢ
２ポリペプチドの過剰な活性または不十分な発現に関連
した異常な症状、例えば、特に、癌、心臓肥大、心不
全、虚血、不整脈、高血圧、アテローム性動脈硬化、再
狭窄、慢性よび急性炎症、脳卒中、脳の疾病、リューマ
チ性関節炎、ロマノ−ワード症候群、Ｉ型全身性ガング
リオシドーシス、ソトス症候群およびローレンス−ムー
ン−バーデット−ビールド症候群の治療方法を提供す
る。ポリペプチド活性が過剰な場合、いくつかの方法を
用いることができる。１の方法は、有効量の上記阻害剤
化合物（アンタゴニスト）を医薬上許容される担体とと
もに対象に投与して、ポリペプチドへのリガンド、基
質、受容体、酵素等への結合をブロックすること、ある
いは第２のシグナルを阻害することによりポリペプチド
の機能を阻害し、そのことにより異常な状態を改善する
ことを特徴とする。もう１つのアプローチにおいて、内
在性ポリペプチドと競争してリガンド、基質、酵素、受
容体等に結合する能力をやはり有している可溶性形態の
ポリペプチドを投与してもよい。かかる競争物質の典型
的な具体例はＣＳＢ２ポリペプチドのフラグメントを含
む。
２ポリペプチドの過剰な活性または不十分な発現に関連
した異常な症状、例えば、特に、癌、心臓肥大、心不
全、虚血、不整脈、高血圧、アテローム性動脈硬化、再
狭窄、慢性よび急性炎症、脳卒中、脳の疾病、リューマ
チ性関節炎、ロマノ−ワード症候群、Ｉ型全身性ガング
リオシドーシス、ソトス症候群およびローレンス−ムー
ン−バーデット−ビールド症候群の治療方法を提供す
る。ポリペプチド活性が過剰な場合、いくつかの方法を
用いることができる。１の方法は、有効量の上記阻害剤
化合物（アンタゴニスト）を医薬上許容される担体とと
もに対象に投与して、ポリペプチドへのリガンド、基
質、受容体、酵素等への結合をブロックすること、ある
いは第２のシグナルを阻害することによりポリペプチド
の機能を阻害し、そのことにより異常な状態を改善する
ことを特徴とする。もう１つのアプローチにおいて、内
在性ポリペプチドと競争してリガンド、基質、酵素、受
容体等に結合する能力をやはり有している可溶性形態の
ポリペプチドを投与してもよい。かかる競争物質の典型
的な具体例はＣＳＢ２ポリペプチドのフラグメントを含
む。
【００５１】さらにもう１つの方法において、発現ブロ
ッキング法を用いて内在性ＣＳＢ２をコードしている遺
伝子の発現を阻害することができる。知られているかか
る方法には、細胞内で生成した、あるいは別個に投与さ
れたアンチセンス配列を用いる（例えば、Oligodeoxynu
cleotides as Antisense Inhibitors of Gene Expressi
on,CRC Press,Boca Raton, FL(1988)中、O'Connor,J.Ne
urochem(1991)56:560を参照）。別法として、遺伝子と
ともに三重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを提供
してもよい（例えば、Lee et al.,Nucleic Acids Res(1
979)6:3073;Cooney et al.,Science(1988)241:456;Derv
an et al.,Science(1991)251:1360参照）。これらのオ
リゴマーはそれ自体投与することができ、あるいは関連
オリゴマーをインビボで発現させることもできる。合成
アンチセンスまたは３重鎖オリゴヌクレオチドは修飾塩
基または修飾骨格を含んでいてもよい。後者の例はメチ
ルホスホネート、ホスホロチオネートまたはペプチド核
酸骨格を包含する。かかる骨格をアンチセンスまたは３
重鎖オリゴヌクレオチド中に導入してヌクレアーゼによ
り分解から保護する。かかる骨格は当該分野でよく知ら
れている。これらのまたは他の修飾骨格を有する、合成
されたアンチセンスおよび３重鎖分子も本発明の一部を
形成する。
ッキング法を用いて内在性ＣＳＢ２をコードしている遺
伝子の発現を阻害することができる。知られているかか
る方法には、細胞内で生成した、あるいは別個に投与さ
れたアンチセンス配列を用いる（例えば、Oligodeoxynu
cleotides as Antisense Inhibitors of Gene Expressi
on,CRC Press,Boca Raton, FL(1988)中、O'Connor,J.Ne
urochem(1991)56:560を参照）。別法として、遺伝子と
ともに三重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを提供
してもよい（例えば、Lee et al.,Nucleic Acids Res(1
979)6:3073;Cooney et al.,Science(1988)241:456;Derv
an et al.,Science(1991)251:1360参照）。これらのオ
リゴマーはそれ自体投与することができ、あるいは関連
オリゴマーをインビボで発現させることもできる。合成
アンチセンスまたは３重鎖オリゴヌクレオチドは修飾塩
基または修飾骨格を含んでいてもよい。後者の例はメチ
ルホスホネート、ホスホロチオネートまたはペプチド核
酸骨格を包含する。かかる骨格をアンチセンスまたは３
重鎖オリゴヌクレオチド中に導入してヌクレアーゼによ
り分解から保護する。かかる骨格は当該分野でよく知ら
れている。これらのまたは他の修飾骨格を有する、合成
されたアンチセンスおよび３重鎖分子も本発明の一部を
形成する。
【００５２】さらに、ＣＳＢ２ ｍＲＮＡに特異的なリ
ボザイムを用いることによりＣＳＢ２ポリペプチドの発
現を妨害してもよい。リボザイムは、天然のものあるい
は合成のものであってもよい、触媒活性を有するＲＮＡ
である（例えばUsman,N, etal., Curr.Opin.Struct.Bio
l. (1996) 6(4),527-533参照）。ＣＳＢ２ ｍＲＮＡを
選択された位置で特異的に開裂し、そのことによりＣＳ
Ｂ２ ｍＲＮＡの機能的ポリペプチドへの翻訳を妨害す
るように合成リボザイムを設計することができる。通常
ＲＮＡ分子中に見いだされる天然リボースホスフェート
骨格および天然塩基を用いてリボザイムを合成してもよ
い。別法として、非天然骨格を用いてリボザイムを合成
して（例えば、２’−Ｏ−メチルＲＮＡを合成）、リボ
ヌクレアーゼによる分解から保護してもよく、また、か
かるリボザイムは修飾塩基を含んでいてもよい。
ボザイムを用いることによりＣＳＢ２ポリペプチドの発
現を妨害してもよい。リボザイムは、天然のものあるい
は合成のものであってもよい、触媒活性を有するＲＮＡ
である（例えばUsman,N, etal., Curr.Opin.Struct.Bio
l. (1996) 6(4),527-533参照）。ＣＳＢ２ ｍＲＮＡを
選択された位置で特異的に開裂し、そのことによりＣＳ
Ｂ２ ｍＲＮＡの機能的ポリペプチドへの翻訳を妨害す
るように合成リボザイムを設計することができる。通常
ＲＮＡ分子中に見いだされる天然リボースホスフェート
骨格および天然塩基を用いてリボザイムを合成してもよ
い。別法として、非天然骨格を用いてリボザイムを合成
して（例えば、２’−Ｏ−メチルＲＮＡを合成）、リボ
ヌクレアーゼによる分解から保護してもよく、また、か
かるリボザイムは修飾塩基を含んでいてもよい。
【００５３】ＣＳＢ２の発現不足およびその活性の不足
に関連する異常な症状の治療には、いくつかの方法が用
いられる。１の方法は、本発明ポリペプチドを活性化す
る治療上有効量の化合物（すなわち上記アゴニスト）を
医薬上許容される担体とともに投与し、そのことにより
異常な状態を改善することを特徴とする。別法として、
遺伝子治療を用いて、対象中の細胞によるＣＳＢ２の細
胞内での生成を有効ならしめてもよい。例えば、上記の
ごとく本発明ポリヌクレオチドを処理加工して複製欠陥
レトロウイルスベクターに入れて発現するようにしても
よい。次いで、レトロウイルス発現構築物を単離し、本
発明ポリペプチドをコードしているＲＮＡを含むレトロ
ウイルスプラスミドベクターでトランスダクションした
パッケージング細胞中に導入して、今度はパッケージン
グ細胞が目的遺伝子を含む感染性ウイルス粒子を生成す
るようにしてもよい。これらのプロデューサー細胞を対
象に投与して細胞をインビボで処理加工して、インビボ
でポリペプチドを発現するようにしてもよい。遺伝子治
療の概説としては、Human Molecular Genetics,T.Strac
han and A.P.Read,BIOS Scientific Publishers Ltd(19
86)中、第２０章、Gene Therapy and other Molecular
Genetic-based Therapeutic Approaches（およびその中
の引用文献）参照。もう１つのアプローチは、適当な医
薬担体と混合して治療上有効量の本発明ポリペプチドを
投与することである。
に関連する異常な症状の治療には、いくつかの方法が用
いられる。１の方法は、本発明ポリペプチドを活性化す
る治療上有効量の化合物（すなわち上記アゴニスト）を
医薬上許容される担体とともに投与し、そのことにより
異常な状態を改善することを特徴とする。別法として、
遺伝子治療を用いて、対象中の細胞によるＣＳＢ２の細
胞内での生成を有効ならしめてもよい。例えば、上記の
ごとく本発明ポリヌクレオチドを処理加工して複製欠陥
レトロウイルスベクターに入れて発現するようにしても
よい。次いで、レトロウイルス発現構築物を単離し、本
発明ポリペプチドをコードしているＲＮＡを含むレトロ
ウイルスプラスミドベクターでトランスダクションした
パッケージング細胞中に導入して、今度はパッケージン
グ細胞が目的遺伝子を含む感染性ウイルス粒子を生成す
るようにしてもよい。これらのプロデューサー細胞を対
象に投与して細胞をインビボで処理加工して、インビボ
でポリペプチドを発現するようにしてもよい。遺伝子治
療の概説としては、Human Molecular Genetics,T.Strac
han and A.P.Read,BIOS Scientific Publishers Ltd(19
86)中、第２０章、Gene Therapy and other Molecular
Genetic-based Therapeutic Approaches（およびその中
の引用文献）参照。もう１つのアプローチは、適当な医
薬担体と混合して治療上有効量の本発明ポリペプチドを
投与することである。
【００５４】さらなる態様において、本発明は、医薬上
許容される担体または賦形剤と混合された治療上有効量
のポリペプチド、例えば可溶性形態の本発明ポリペプチ
ド、アゴニスト／アンタゴニストペプチドまたは小型分
子化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる担
体は、セイライン、緩衝化セイライン、デキストロー
ス、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの混
合物を包含するが、これらに限らない。さらに本発明
は、上記本発明組成物の１またはそれ以上の成分を入れ
た１またはそれ以上の容器を含んでなる医薬パックまた
はキットに関する。本発明ポリペプチドおよび他の化合
物を単独で使用してもよく、あるいは治療化合物のごと
き他の化合物と一緒に使用してもよい。
許容される担体または賦形剤と混合された治療上有効量
のポリペプチド、例えば可溶性形態の本発明ポリペプチ
ド、アゴニスト／アンタゴニストペプチドまたは小型分
子化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる担
体は、セイライン、緩衝化セイライン、デキストロー
ス、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの混
合物を包含するが、これらに限らない。さらに本発明
は、上記本発明組成物の１またはそれ以上の成分を入れ
た１またはそれ以上の容器を含んでなる医薬パックまた
はキットに関する。本発明ポリペプチドおよび他の化合
物を単独で使用してもよく、あるいは治療化合物のごと
き他の化合物と一緒に使用してもよい。
【００５５】医薬組成物組成物は投与経路、例えば全身
経路または経口経路に適したものとされるであろう。全
身投与の好ましい形態は、注射、典型的には静脈注射を
包含する。皮下、筋肉内または腹腔内のごとき他の注射
経路を用いることもできる。全身投与のための別の手段
は、胆汁酸塩またはフシジン酸または他の界面活性剤の
ごとき浸透剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含す
る。さらに、腸溶処方またはカプセル処方がうまく処方
されるならば、経口投与も可能である。これらの化合物
の投与は局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、
ゲル等の形態であってもよい。
経路または経口経路に適したものとされるであろう。全
身投与の好ましい形態は、注射、典型的には静脈注射を
包含する。皮下、筋肉内または腹腔内のごとき他の注射
経路を用いることもできる。全身投与のための別の手段
は、胆汁酸塩またはフシジン酸または他の界面活性剤の
ごとき浸透剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含す
る。さらに、腸溶処方またはカプセル処方がうまく処方
されるならば、経口投与も可能である。これらの化合物
の投与は局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、
ゲル等の形態であってもよい。
【００５６】必要な用量範囲は、ペプチド、投与経路、
処方の性質、対象の症状の性質、および担当医師の判断
による。しかしながら、適当な用量は対象の体重１ｋｇ
あたり０．１ないし１００μｇの範囲である。しかしな
がら、種々の使用化合物および種々の投与経路のさまざ
まな有効性を考慮すれば、必要な用量は広範囲なものと
思われる。例えば、経口投与には静脈注射よりも多い用
量が必要であると考えられる。当該分野においてよく知
られた最適化のための標準的な常套的実験を用いてこれ
らの用量の変更を行うことができる。
処方の性質、対象の症状の性質、および担当医師の判断
による。しかしながら、適当な用量は対象の体重１ｋｇ
あたり０．１ないし１００μｇの範囲である。しかしな
がら、種々の使用化合物および種々の投与経路のさまざ
まな有効性を考慮すれば、必要な用量は広範囲なものと
思われる。例えば、経口投与には静脈注射よりも多い用
量が必要であると考えられる。当該分野においてよく知
られた最適化のための標準的な常套的実験を用いてこれ
らの用量の変更を行うことができる。
【００５７】しばしば「遺伝子治療」と称される上記治
療方法において、治療に使用するポリペプチドを対象中
において生成させることもできる。よって、例えば、レ
トロウイルスプラスミドベクターを用いることにより、
ポリペプチドをコードしているＤＮＡまたはＲＮＡのご
ときポリヌクレオチドを用いて対象由来の細胞をエクス
ビボで処理加工してもよい。次いで、細胞を対象中に導
入する。
療方法において、治療に使用するポリペプチドを対象中
において生成させることもできる。よって、例えば、レ
トロウイルスプラスミドベクターを用いることにより、
ポリペプチドをコードしているＤＮＡまたはＲＮＡのご
ときポリヌクレオチドを用いて対象由来の細胞をエクス
ビボで処理加工してもよい。次いで、細胞を対象中に導
入する。
【００５８】ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列
は、類似の相同性を有するさらなる配列を同定するため
の貴重な情報源を形成する。配列をコンピューターの読
み込み可能媒体に貯蔵し、次いで、ＧＣＧおよびLaserg
eneソフトウェアパッケージ中の検索ツールのごときよ
く知られた検索ツールを用いて配列データベースを検索
するために貯蔵データを用いることにより、このことを
最も容易に行う。したがって、さらなる態様において、
本発明は、配列番号：１を含むポリヌクレオチドおよび
／またはそれらによりコードされるポリペプチド配列を
貯蔵したコンピューターの読み込み可能媒体を提供す
る。
は、類似の相同性を有するさらなる配列を同定するため
の貴重な情報源を形成する。配列をコンピューターの読
み込み可能媒体に貯蔵し、次いで、ＧＣＧおよびLaserg
eneソフトウェアパッケージ中の検索ツールのごときよ
く知られた検索ツールを用いて配列データベースを検索
するために貯蔵データを用いることにより、このことを
最も容易に行う。したがって、さらなる態様において、
本発明は、配列番号：１を含むポリヌクレオチドおよび
／またはそれらによりコードされるポリペプチド配列を
貯蔵したコンピューターの読み込み可能媒体を提供す
る。
【００５９】以下の定義は、上で頻用した特定の用語の
理解を容易にするために提供される。
理解を容易にするために提供される。
【００６０】本明細書の用語「抗体」は、ポリクローナ
ルおよびモノクローナル抗体、キメラ、１本鎖、ならび
にヒト化抗体、さらにはＦａｂフラグメントを包含し、
Ｆａｂまたは他の免疫グロブリン発現ライブラリーの生
成物も包含する。
ルおよびモノクローナル抗体、キメラ、１本鎖、ならび
にヒト化抗体、さらにはＦａｂフラグメントを包含し、
Ｆａｂまたは他の免疫グロブリン発現ライブラリーの生
成物も包含する。
【００６１】「単離」とは、「人間の手により」天然の
状態から変化させられたことを意味する。「単離され
た」組成または物質が天然に存在するものである場合、
元来の環境から変化させられ、もしくは取り除かれ、ま
たはその両方が行われたことを意味する。例えばポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドが、天然の状態で生物中
に存在する場合は、「単離」されていないが、同一のポ
リヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然に共存する
物質から分離されている場合は、本明細書に用いる用語
である、「単離」がなされている。
状態から変化させられたことを意味する。「単離され
た」組成または物質が天然に存在するものである場合、
元来の環境から変化させられ、もしくは取り除かれ、ま
たはその両方が行われたことを意味する。例えばポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドが、天然の状態で生物中
に存在する場合は、「単離」されていないが、同一のポ
リヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然に共存する
物質から分離されている場合は、本明細書に用いる用語
である、「単離」がなされている。
【００６２】「ポリヌクレオチド」とは、一般的には、
修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾さ
れたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、任意のポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
意味する。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本
鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本
鎖、二本鎖および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一
本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖もしくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖
領域の混合物であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含む
ハイブリッド分子を意味するが、これらに限定するもの
ではない。さらに、本明細書で用いるポリヌクレオチド
は、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの両
方を含む三本鎖領域を意味する。１個またはそれ以上の
修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ、ならびに安定性ま
たはその他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡは、本明細書の用語「ポリヌクレオチド」に含ま
れる。またはトリチル化塩基およびイノシン等の通常的
でない塩基は「修飾」された塩基に含まれる。種々の修
飾がＤＮＡおよびＲＮＡについて行われているので、
「ポリヌクレオチド」は、典型的に天然において見いだ
されるようなポリヌクレオチドのかかる化学的、酵素的
または代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよ
び細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包
含する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリ
ゴヌクレオチドと称される短いポリヌクレオチドを包含
する。
修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾さ
れたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、任意のポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
意味する。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本
鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本
鎖、二本鎖および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一
本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖もしくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖
領域の混合物であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含む
ハイブリッド分子を意味するが、これらに限定するもの
ではない。さらに、本明細書で用いるポリヌクレオチド
は、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの両
方を含む三本鎖領域を意味する。１個またはそれ以上の
修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ、ならびに安定性ま
たはその他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡは、本明細書の用語「ポリヌクレオチド」に含ま
れる。またはトリチル化塩基およびイノシン等の通常的
でない塩基は「修飾」された塩基に含まれる。種々の修
飾がＤＮＡおよびＲＮＡについて行われているので、
「ポリヌクレオチド」は、典型的に天然において見いだ
されるようなポリヌクレオチドのかかる化学的、酵素的
または代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよ
び細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包
含する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリ
ゴヌクレオチドと称される短いポリヌクレオチドを包含
する。
【００６３】「ポリペプチド」は、ペプチド結合または
修飾したペプチド結合（この場合、ペプチド同族体とな
る）により互いに結合している２個またはそれ以上のア
ミノ酸を含むペプチドまたは蛋白を意味する。「ポリペ
プチド」は、通常、例えばペプチド、オリゴペプチドお
よびオリゴマーとも称される短鎖のもの、および一般的
に蛋白と称される長鎖のものの両方を意味する。ポリペ
プチドは遺伝子によりコードされた２０種のアミノ酸と
は異なるアミノ酸を含有していてもよい。「ポリペプチ
ド」には、プロセッシングおよびその他の翻訳後修飾の
ような天然プロセスにより修飾されたものが含まれる
が、当業者に周知の化学修飾技術によっても修飾され
る。かかる修飾は基礎的な参考書およびさらに詳細な論
文ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されており、
これらは当業者に周知である。修飾は、ペプチド骨格、
アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシル末端等の
ポリペプチドの任意の部位で起こりうる。同一の型の修
飾は該ポリペプチドのいくつかの部位で、同一または異
なる程度で存在し得ることが理解されよう。また、ポリ
ペプチドは多くの型の修飾をも含み得る。ポリペプチド
は、ユビキチネーションの結果として分枝状となったも
のであってもよく、ポリペプチドは分枝ありまたはなし
の環状のものであってもよい。環状、分枝状および分枝
状かつ環状のポリペプチドは翻訳後の天然プロセスによ
り生じたものであってもよく、あるいは合成的方法によ
り製造されたものであってもよい。修飾には、アセチル
化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビ
ンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまた
はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導
体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、
交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、
交差架橋共有結合形成、シスチン形成、ピログルタメー
ト形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコ
シル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシ
ング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル
化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カ
ルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボシル化、セレノ
イル化、硫酸化、アルギニル化のごときトランスファー
ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸の添加、ならびにユビキ
チネーションなどがある。例えば、Proteins-Structure
and Molecular Properties、第２版、T.E.Creighton、
W.H.Freeman and Company、ニューヨーク（1993）およ
びPosttranslational Covalent Modification of Prote
ins、B.C.Johnson編、アカデミックプレス、ニューヨー
ク（1983）のWold,F.,Posttranslational Protein Modi
fications ：Perspective and Prospects、1〜12頁；Se
ifterら、Meth.Enzymol.182:626-646（1990）およびRat
tanら、Protein Synthesis：Posttranslational Modifi
cations and Aging，Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48-62（199
2）参照。
修飾したペプチド結合（この場合、ペプチド同族体とな
る）により互いに結合している２個またはそれ以上のア
ミノ酸を含むペプチドまたは蛋白を意味する。「ポリペ
プチド」は、通常、例えばペプチド、オリゴペプチドお
よびオリゴマーとも称される短鎖のもの、および一般的
に蛋白と称される長鎖のものの両方を意味する。ポリペ
プチドは遺伝子によりコードされた２０種のアミノ酸と
は異なるアミノ酸を含有していてもよい。「ポリペプチ
ド」には、プロセッシングおよびその他の翻訳後修飾の
ような天然プロセスにより修飾されたものが含まれる
が、当業者に周知の化学修飾技術によっても修飾され
る。かかる修飾は基礎的な参考書およびさらに詳細な論
文ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されており、
これらは当業者に周知である。修飾は、ペプチド骨格、
アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシル末端等の
ポリペプチドの任意の部位で起こりうる。同一の型の修
飾は該ポリペプチドのいくつかの部位で、同一または異
なる程度で存在し得ることが理解されよう。また、ポリ
ペプチドは多くの型の修飾をも含み得る。ポリペプチド
は、ユビキチネーションの結果として分枝状となったも
のであってもよく、ポリペプチドは分枝ありまたはなし
の環状のものであってもよい。環状、分枝状および分枝
状かつ環状のポリペプチドは翻訳後の天然プロセスによ
り生じたものであってもよく、あるいは合成的方法によ
り製造されたものであってもよい。修飾には、アセチル
化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビ
ンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまた
はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導
体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、
交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、
交差架橋共有結合形成、シスチン形成、ピログルタメー
ト形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコ
シル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシ
ング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル
化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カ
ルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボシル化、セレノ
イル化、硫酸化、アルギニル化のごときトランスファー
ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸の添加、ならびにユビキ
チネーションなどがある。例えば、Proteins-Structure
and Molecular Properties、第２版、T.E.Creighton、
W.H.Freeman and Company、ニューヨーク（1993）およ
びPosttranslational Covalent Modification of Prote
ins、B.C.Johnson編、アカデミックプレス、ニューヨー
ク（1983）のWold,F.,Posttranslational Protein Modi
fications ：Perspective and Prospects、1〜12頁；Se
ifterら、Meth.Enzymol.182:626-646（1990）およびRat
tanら、Protein Synthesis：Posttranslational Modifi
cations and Aging，Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48-62（199
2）参照。
【００６４】本明細書で用いる「変種」なる用語は、対
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持しているものをいう。典型的なポリヌクレ
オチドの変種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレ
オチド配列が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化
は、対照ポリヌクレオチドによりコードされるポリペプ
チドのアミノ酸配列を変化させるものであってもよく、
変化させないものであってもよい。以下に論じるよう
に、ヌクレオチドの変化は結果的に、対照配列によりコ
ードされるポリペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、
欠損、融合および末端切断を招く。典型的なポリペプチ
ドの変種は、別の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が
異なる。一般的には、差異は、対照ポリペプチドおよび
変種の配列が、全体的に非常に類似しており、多くの領
域で同一なものに限られる。変種および対照ポリペプチ
ドは、１またはそれ以上の置換、付加、欠損が任意の組
み合わせで起こることにより、アミノ酸配列が変化し得
る。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コ
ードによりコードされたものであってもなくてもよい。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変種は、例えば
対立遺伝子変種のような自然発生的なものでもよく、ま
たは自然発生することが知られていない変種でもよい。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非自然発生変種
は、突然変異技術または直接的合成により製造できる。
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持しているものをいう。典型的なポリヌクレ
オチドの変種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレ
オチド配列が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化
は、対照ポリヌクレオチドによりコードされるポリペプ
チドのアミノ酸配列を変化させるものであってもよく、
変化させないものであってもよい。以下に論じるよう
に、ヌクレオチドの変化は結果的に、対照配列によりコ
ードされるポリペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、
欠損、融合および末端切断を招く。典型的なポリペプチ
ドの変種は、別の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が
異なる。一般的には、差異は、対照ポリペプチドおよび
変種の配列が、全体的に非常に類似しており、多くの領
域で同一なものに限られる。変種および対照ポリペプチ
ドは、１またはそれ以上の置換、付加、欠損が任意の組
み合わせで起こることにより、アミノ酸配列が変化し得
る。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コ
ードによりコードされたものであってもなくてもよい。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変種は、例えば
対立遺伝子変種のような自然発生的なものでもよく、ま
たは自然発生することが知られていない変種でもよい。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非自然発生変種
は、突然変異技術または直接的合成により製造できる。
【００６５】「同一性」とは、当該分野において知られ
ているように、２個またはそれ以上のポリペプチド配列
間あるいは２個またはそれ以上のポリヌクレオチド配列
間の関係であり、配列を比較することにより決定され
る。当該分野において、「同一性」は、配列間の合致に
より決定されうる場合には、ポリペプチドまたはポリヌ
クレオチド配列間の配列関連性の程度をいう。Computat
ional Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford Unive
rsity Press,New York,1988;Biocomputing:Information
s and Genome Projects, Smith,D.W.,ed.,Academic Pre
ss,New York,1993;Computer Analysis of Sequence Dat
a,Part I,Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,Human
Press,New Jersey,1994;Sequence Analysis in Molecul
ar Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987;およ
びSequence Analysis Primer,Gribskov,M.and Devereu
x,J.,eds.,M Stockton Press,New York,1991;およびCar
illo,H.,and Lipman,D.,SIAM J.Applied Math.,48:1073
(1988)に記載された方法（これらに限らない）を包含
する既知方法により、「同一性」および「類似性」を容
易に計算することができる。同一性を決定するための好
ましい方法は、試験する配列間で最も良く適合するよう
に設計される。同一性および類似性を決定する方法は、
公に入手できるコンピュータープログラムに集成されて
いる。二つの配列間の同一性および類似性を測定する好
ましいコンピュータープログラム法には、ＧＣＧプログ
ラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Resea
rch 12(1):387（1984）、BLASTP、BLASTN、およびFASTA
（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol（1990） 215:403））
等があるが、これらに限定するものではない。BLAST X
プログラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に利用可
能である（BLAST Manual,Altshul,S.,et al.,NCBI NLM
NIH Bethesda, MD 20894;Altshul,S.,et al.,J.Mol.Bio
l.215:403-410 (1990)）。よく知られたSmith Waterman
アルゴリズムを用いて同一性を決定してもよい。
ているように、２個またはそれ以上のポリペプチド配列
間あるいは２個またはそれ以上のポリヌクレオチド配列
間の関係であり、配列を比較することにより決定され
る。当該分野において、「同一性」は、配列間の合致に
より決定されうる場合には、ポリペプチドまたはポリヌ
クレオチド配列間の配列関連性の程度をいう。Computat
ional Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford Unive
rsity Press,New York,1988;Biocomputing:Information
s and Genome Projects, Smith,D.W.,ed.,Academic Pre
ss,New York,1993;Computer Analysis of Sequence Dat
a,Part I,Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,Human
Press,New Jersey,1994;Sequence Analysis in Molecul
ar Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987;およ
びSequence Analysis Primer,Gribskov,M.and Devereu
x,J.,eds.,M Stockton Press,New York,1991;およびCar
illo,H.,and Lipman,D.,SIAM J.Applied Math.,48:1073
(1988)に記載された方法（これらに限らない）を包含
する既知方法により、「同一性」および「類似性」を容
易に計算することができる。同一性を決定するための好
ましい方法は、試験する配列間で最も良く適合するよう
に設計される。同一性および類似性を決定する方法は、
公に入手できるコンピュータープログラムに集成されて
いる。二つの配列間の同一性および類似性を測定する好
ましいコンピュータープログラム法には、ＧＣＧプログ
ラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Resea
rch 12(1):387（1984）、BLASTP、BLASTN、およびFASTA
（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol（1990） 215:403））
等があるが、これらに限定するものではない。BLAST X
プログラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に利用可
能である（BLAST Manual,Altshul,S.,et al.,NCBI NLM
NIH Bethesda, MD 20894;Altshul,S.,et al.,J.Mol.Bio
l.215:403-410 (1990)）。よく知られたSmith Waterman
アルゴリズムを用いて同一性を決定してもよい。
【００６６】ポリペプチド配列の比較のための好ましい
パラメーターは以下のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：Hentikoff and Hentikoff, Proc.Na
tl.Acad.Sci.USA.89:10915-10919 (1992)からのBLOSSUM
62 ギャップペナルティー：１２ ギャップ長ペナルティー：４ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリペプチド比較のための省略時パラメーターである
（エンドギャップについてペナルティーを伴わない）。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメーターは
下記のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップ長ペナルティー：３ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリヌクレオチド比較のための省略時パラメーターであ
る。
パラメーターは以下のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：Hentikoff and Hentikoff, Proc.Na
tl.Acad.Sci.USA.89:10915-10919 (1992)からのBLOSSUM
62 ギャップペナルティー：１２ ギャップ長ペナルティー：４ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリペプチド比較のための省略時パラメーターである
（エンドギャップについてペナルティーを伴わない）。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメーターは
下記のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップ長ペナルティー：３ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリヌクレオチド比較のための省略時パラメーターであ
る。
【００６７】例えば、本発明ポリヌクレオチド配列は配
列番号：１または配列番号：５の対照配列と同一であっ
てもよく、すなわち、１００％同一であってもよく、あ
るいは対照配列と比較してある程度の数までのヌクレオ
チドの変化を有していてもよい。かかる変化は、少なく
とも１個のヌクレオチドの欠失、置換（トランジション
およびトランスバージョンを包含）または挿入からなる
群より選択され、該変化は対照ヌクレオチド配列の５’
または３’末端の位置あるいはそれらの末端位置の間の
位置において、対照配列中のヌクレオチドにおいて個々
にまたは散在して、あるいは対照配列中の１またはそれ
以上の連続した群として生じてもよい。配列番号：１ま
たは配列番号：５中の全ヌクレオチド数と個々の同一性
パーセント値（１００で割ったもの）とをかけて、その
積を配列番号：１または配列番号：５中の全ヌクレオチ
ド数から差し引くことによりヌクレオチド変化の数を決
定する。これを下式により説明する： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、ｘnは配列番
号：１または配列番号：５中の全ヌクレオチド数であ
り、ｙは、例えば７０％なら０．７０、８０％なら０．
８０、８５％なら０．８５、９０％なら０．９０、９５
％なら０．９５等であり、ｘnとｙとの整数でない積は
切り捨てにより最も近い整数とした後、ｘnから差し引
く。配列番号：２または配列番号：６のポリペプチドを
コードしているポリヌクレオチド配列の変化は、好まし
くはコーディング配列中のナンセンス、ミスセンスまた
はフレームシフト変異を引き起こす可能性があり、それ
ゆえ、かかる変化に随伴してポリヌクレオチドによりコ
ードされているポリペプチドを変化させる。
列番号：１または配列番号：５の対照配列と同一であっ
てもよく、すなわち、１００％同一であってもよく、あ
るいは対照配列と比較してある程度の数までのヌクレオ
チドの変化を有していてもよい。かかる変化は、少なく
とも１個のヌクレオチドの欠失、置換（トランジション
およびトランスバージョンを包含）または挿入からなる
群より選択され、該変化は対照ヌクレオチド配列の５’
または３’末端の位置あるいはそれらの末端位置の間の
位置において、対照配列中のヌクレオチドにおいて個々
にまたは散在して、あるいは対照配列中の１またはそれ
以上の連続した群として生じてもよい。配列番号：１ま
たは配列番号：５中の全ヌクレオチド数と個々の同一性
パーセント値（１００で割ったもの）とをかけて、その
積を配列番号：１または配列番号：５中の全ヌクレオチ
ド数から差し引くことによりヌクレオチド変化の数を決
定する。これを下式により説明する： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、ｘnは配列番
号：１または配列番号：５中の全ヌクレオチド数であ
り、ｙは、例えば７０％なら０．７０、８０％なら０．
８０、８５％なら０．８５、９０％なら０．９０、９５
％なら０．９５等であり、ｘnとｙとの整数でない積は
切り捨てにより最も近い整数とした後、ｘnから差し引
く。配列番号：２または配列番号：６のポリペプチドを
コードしているポリヌクレオチド配列の変化は、好まし
くはコーディング配列中のナンセンス、ミスセンスまた
はフレームシフト変異を引き起こす可能性があり、それ
ゆえ、かかる変化に随伴してポリヌクレオチドによりコ
ードされているポリペプチドを変化させる。
【００６８】同様に、本発明ポリペプチド配列は配列番
号：２または配列番号：６の対照配列と同一であっても
よく、すなわち、１００％同一であってもよく、あるい
は対照配列と比較してある程度の数までのアミノ酸の変
化を有していてもよい。かかる変化は、少なくとも１個
のアミノ酸の欠失、置換（保存的および非保存的置換を
包含）または挿入からなる群より選択され、該変化は対
照ポリペプチド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位
置あるいはそれらの末端位置の間の位置において、対照
配列中のアミノ酸において個々にまたは散在して、ある
いは対照配列中の１またはそれ以上の連続した群として
生じてもよい。配列番号：２または配列番号：６中の全
アミノ酸数と個々の同一性パーセント値（１００で割っ
たもの）とをかけて、その積を配列番号：２または配列
番号：６中の全アミノ酸数から差し引くことにより、同
一性％についてのアミノ酸変化の数を決定する。これを
下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化の数であり、ｘaは配列番号：
２または配列番号：６中の全アミノ酸数であり、ｙは、
例えば７０％なら０．７０、８０％なら０．８０、８５
％なら０．８５、９０％なら０．９０、９５％なら０．
９５等であり、ｘaとｙとの整数でない積は切り捨てに
より最も近い整数とした後、ｘaから差し引く。
号：２または配列番号：６の対照配列と同一であっても
よく、すなわち、１００％同一であってもよく、あるい
は対照配列と比較してある程度の数までのアミノ酸の変
化を有していてもよい。かかる変化は、少なくとも１個
のアミノ酸の欠失、置換（保存的および非保存的置換を
包含）または挿入からなる群より選択され、該変化は対
照ポリペプチド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位
置あるいはそれらの末端位置の間の位置において、対照
配列中のアミノ酸において個々にまたは散在して、ある
いは対照配列中の１またはそれ以上の連続した群として
生じてもよい。配列番号：２または配列番号：６中の全
アミノ酸数と個々の同一性パーセント値（１００で割っ
たもの）とをかけて、その積を配列番号：２または配列
番号：６中の全アミノ酸数から差し引くことにより、同
一性％についてのアミノ酸変化の数を決定する。これを
下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化の数であり、ｘaは配列番号：
２または配列番号：６中の全アミノ酸数であり、ｙは、
例えば７０％なら０．７０、８０％なら０．８０、８５
％なら０．８５、９０％なら０．９０、９５％なら０．
９５等であり、ｘaとｙとの整数でない積は切り捨てに
より最も近い整数とした後、ｘaから差し引く。
【００６９】「相同物」は、当該分野において使用され
る遺伝学的用語であり、対照配列に対して配列関連性の
高いポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列を示すた
めに用いる。上記のごとく比較された配列間の同一性お
よび／または類似性の程度を決定することにより、かか
る関連性を定量してもよい。用語「オーソログ」はこの
遺伝学的用語に含まれ、その語は、別の種におけるポリ
ヌクレオチドまたはポリペプチドに対する機能的同等物
であるポリヌクレオチドまたはポリペプチドを意味し、
「パラログ」は、同一種中で考えた場合、機能的に類似
した配列を意味する。よって、例えばラットにおいて、
多くのセロトニン受容体ファミリーは、ラット・セロト
ニン受容体ファミリーの他のメンバーのパラログであ
る。
る遺伝学的用語であり、対照配列に対して配列関連性の
高いポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列を示すた
めに用いる。上記のごとく比較された配列間の同一性お
よび／または類似性の程度を決定することにより、かか
る関連性を定量してもよい。用語「オーソログ」はこの
遺伝学的用語に含まれ、その語は、別の種におけるポリ
ヌクレオチドまたはポリペプチドに対する機能的同等物
であるポリヌクレオチドまたはポリペプチドを意味し、
「パラログ」は、同一種中で考えた場合、機能的に類似
した配列を意味する。よって、例えばラットにおいて、
多くのセロトニン受容体ファミリーは、ラット・セロト
ニン受容体ファミリーの他のメンバーのパラログであ
る。
【００７０】「融合蛋白」は、しばしば無関係な２つの
遺伝子が融合したもの（あるいはそのフラグメント）に
よりコードされる蛋白をいう。一例において、ＥＰ−Ａ
−０４６４には、免疫グロブリン分子の不変領域の種々
の部分と別のヒト・蛋白またはその一部分とからなる融
合蛋白が開示されている。多くの場合、免疫グロブリン
Ｆｃ部分を融合蛋白の一部として用いることは治療およ
び診断において有利であり、例えば、薬剤動態学的特性
が改善される（例えば、ＥＰ−Ａ ０２３２２６２参
照）。一方、いくつかの用途には、融合蛋白が発現さ
れ、検出され、精製された後にＦｃ部分を欠失できるこ
とが望ましいであろう。
遺伝子が融合したもの（あるいはそのフラグメント）に
よりコードされる蛋白をいう。一例において、ＥＰ−Ａ
−０４６４には、免疫グロブリン分子の不変領域の種々
の部分と別のヒト・蛋白またはその一部分とからなる融
合蛋白が開示されている。多くの場合、免疫グロブリン
Ｆｃ部分を融合蛋白の一部として用いることは治療およ
び診断において有利であり、例えば、薬剤動態学的特性
が改善される（例えば、ＥＰ−Ａ ０２３２２６２参
照）。一方、いくつかの用途には、融合蛋白が発現さ
れ、検出され、精製された後にＦｃ部分を欠失できるこ
とが望ましいであろう。
【００７１】本明細書で引用した特許および特許出願に
限らず、すべての刊行物を、参照によりそれらが本明細
書に十分に記載されているものとする。
限らず、すべての刊行物を、参照によりそれらが本明細
書に十分に記載されているものとする。
【００７２】配列の情報 配列番号：１
【表１】
【００７３】配列番号：１（続き）
【表２】
【００７４】配列番号：２
【表３】
【００７５】配列番号：３
【表４】
【００７６】配列番号：４
【表５】
【００７７】配列番号：５
【表６】
【００７８】配列番号：５（続き）
【表７】
【００７９】配列番号：６
【表８】
【００８０】
（１）一般的情報 （Ｉ）出願人：SmithKline Beecham plc （ＩＩ）発明の名称：新規化合物 （ＩＩＩ）配列の数：６ （ＩＶ）連絡先： （Ａ）宛て名：SmithKline Beecham （Ｂ）通り名：New Horizons Court, Great West Road （Ｃ）都市名：Brentford （Ｄ）州名： （Ｅ）国名：イギリス （Ｆ）ＺＩＰ：ＴＷ８ ９ＥＰ （Ｖ）コンピューターリーダブルフォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティングシステム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：FastSEQ for Windows Version 2.
0
0
【００８１】（２）配列番号：１に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３５９２塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：ｃＤＮＡ （ＸＩ）配列の記載：配列番号：１： TAGAAGCCGG CTGTCGGTCT CCGTGTCGCC GCCGCCGCCC GGCATCGTGG AGCTGGGGCC 60 CCCTTTTGCC TGGGAGTTTT GTAGTCGCCT AGGGTCAGCG GTGACATCCC AAAGGGCAGG 120 CCCGGCAGCC GCCATGGTGG CCAAGGATTA CCCCTTCTAC CTCACGGTCA AGAGAGCGAA 180 CTGCAGCCTG GAGCTACCCC CGGCCAGCGG TCCGGCCAAG GACGCTGAGG AGCCTAGTAA 240 TAAACGGGTC AAACCCCTTT CCCGAGTCAC GTCGCTAGCA AACCTCATCC CGCCCGTGAA 300 GGCCACGCCA TTAAAGCGCT TCAGTCAAAC CCTGCAGCGC TCCATTAGCT TCCGCAGTGA 360 GAGCCGCCCT GACATCCTCG CCCCCCGACC CTGGTCCAGA AATGCCGCCC CCTCGAGCAC 420 GAAACGGAGA GATAGCAAGC TGTGGAGTGA GACCTTCGAT GTGTGCGTCA ATCAGATGCT 480 TACATCCAAG GAAATCAAAC GTCAGGAGGC GATCTTTGAG CTTTCCCAAG GAGAAGAAGA 540 CTTGATAGAA GACTTGAAAT TAGCAAAAAA GGCCTATCAT GACCCCATGC TGAAACTCTC 600 CATAATGACA GAACAAGAGT TGAATCAAAT TTTTGGAACA CTGGACTCTC TAATTCCTCT 660 ACATGAAGAG CTCCTTAGTC AGCTTCGAGA TGTTAGGAAG CCTGATGGCT CGACTGAACA 720 TGTTGGTCCC ATCCTCGTGG GCTGGCTCCC TTGCCTCAGC TCCTATGATA GCTACTGCAG 780 CAATCAAGTA GCCGCCAAAG CTCTGCTGGA CCACAAAAAG CAAGATCACC GAGTCCAGGA 840 TTTCCTACAG CGATGTTTAG AATCCCCCTT TAGCCGCAAA CTAGATCTCT GGAATTTCCT 900 CGATATTCCA AGAAGCCGCC TGGTAAAATA CCCTCTGCTT CTCCGAGAAA TCTTGAGGCA 960 CACACCAAAT GATAATCCAG ATCAGCAGCA CTTGGAAGAA GCTATAAATA TCATTCAGGG 1020 AATTGTGGCA GAAATCAACA CCAAGACTGG TGAATCTGAA TGCCGCTATT ATAAAGAGCG 1080 GCTTCTTTAC TTGGAAGAAG GCCAGAAAGA CTCCCTGATC GACAGCTCTC GAGTCTTGTG 1140 TTGTCATGGT GAACTGAAGA ACAATCGGGG CGTGAAACTG CATGTTTTCC TGTTCCAAGA 1200 AGTGCTTGTG ATCACTCGAG CCGTCACCCA CAATGAGCAG CTTTGCTACC AGCTGTACCG 1260 TCAGCCAATC CCCGTGAAAG ACCTCCTGCT GGAAGACCTC CAGGATGGAG AAGTGAGGCT 1320 GGGTGGCTCC CTGCGAGGGG CATTCAGCAA CAATGAGAGA ATTAAAAACT TCTTCAGAGT 1380 CAGTTTCAAA AATGGATCCC AAAGTCAGAC CCACTCGCTA CAAGCCAATG ACACTTTCAA 1440 CAAACAGCAG TGGCTTAACT GTATTCGTCA AGCCAAAGAA ACAGTTTTGT GTGCTGCCGG 1500 GCAAGCTGGG GTGCTTGACT CCGAGGGATC GTTCCTAAAT CCCACCACCG GGAGCAGAGA 1560 GCTACAGGGA GAAACAAAAC TTGAGCAGAT GGACCAATCG GACAGTGAGT CAGACTGTAG 1620 TATGGACACG AGTGAGGTCA GCCTCGACTG TGAGCGCATG GAACAGACAG ACTCTTCCTG 1680 TGGAAACAGC AGGCACGGTG AAAGTAACGT CTGACAGAAG CATGTGCACT TCGGGAAGCA 1740 GGCCTGCATC TTACCTGTAC AGTATTTGCA TTCCACAGAT GGAACGGTTT GGAGAAGCAC 1800 TTTTTCATAC TTTTGTGAAA GTATACATGT TGGCCCAGTC TCTCGTATCT GTACCTTTGT 1860 CCCTAGTACT GTAACTGCCA ATCTGTCTGT GTAAGCTGGA ATCTGTGGCA ACTATTACCC 1920 TGTGTTGTAT TTCCCAAGTG TCTGGATGGA TGGAGAGGTA CTCAAACAAG TTACTTTCAG 1980 TTGTCCTGCT GGATTTTAAA AAAATAGAAA AAGAATCTCA AAACTACTGT TTTACATAGA 2040 TTGTTTGAAG AGTCCTTCCT CTTGTGCTTC TGTACCACTT TCCCAGCTCT TAGATGTGGT 2100 AGCTAAAGGC ACGGAATTTA GACGGCCTTG TAAATAGGGC ATGAGGAACT CATCTGTGTA 2160 TTGGGATGGT ATTAGAGAGA GAATCAGGAA AGACCAACTC ATGAAGTGAA CTTGGTTTGA 2220 TCTTACTCAA CTAGAAAGCT TGAAAACATC CCTGGGGATT CTGAAGGCTT AATTTTGCAA 2280 AGGAGGATGC ATTGTCTGAA CTTTGCAACT TCATCCAGTG CAAGTTTGAT GCAAGAATGT 2340 ATTAGGACAT AAAATAGAGG CTGACCTTAA AAGGGCCAGG ACAGAAGCGG CTGCCAGCTC 2400 TGAATCTTTA ACTGAAATGC ACATGGCACC AGGAGGTGTC TCTCATAGTT GGTTGCTAGC 2460 CTAAAACATC AGAATAGAAC CCAAAGGGCT TAGGAAGGCC TGCCAGGATA ACAAGAAGGC 2520 CCTGTATTCA TTGTGTTTCA TCTGCCTAGG CCTACTCATT ATTTTAGAGA ATGAATGAAG 2580 CAACAAGGAA GAGAGACCAT GACTCTATCG ATGACACTGT TTATAGAAAC ACAGGAGAGG 2640 AAGAATTTGG AATGAAAAGC ACTTCGTCAG AACCTTCTGT GGGAGCCATT GAGAGAAAAG 2700 CATGGTCCAG TGCCTTCTGA GAAAGGCCAG AGCTTTGGGC TTTCCTGCTC TGCTTTTGGG 2760 TCGTCAATTT GCCATCTCTG GTTCTGTGCT ATAATCAGAA TTGTAATTAT GTTCTCCAGA 2820 GGCCAATTTC ATTAACTCTG ATTAATTAGA ATCAGCTAGC CAGATTAGTA ACCTCTTTGT 2880 CCAGCCTTGA TTTACAGTGC AGGGTAAAGT GCAGACCTTA AAAACAGCTA AGTACCTAGA 2940 AGAGCTCCCT GCAAGTGTAA ATATTAAGGA TGACCTGTGC AAAATTATAC CCACACCAGC 3000 ACTAGTGGTA ATTATTCTAA ATTATTGCCA AAAAGTTTTT TTTAATCTGT CTTTCAAGTT 3060 TACAGAAAAG AAAGCAGTAA ATGCATTGAT GTCATTTTAT TATGTACATA TATCATGTGC 3120 ATTCAAGCTG TGTGACAAGA TATATCAATA TAAAAACAAG GTATATACTT TATTATTTTT 3180 TGAAAACAAG GATATTGTGA TCAATTTTAC CCTGTAAAAC ATATTTCTGT ATTTATAGGT 3240 CTTAAACATG ATGAATTTTT TCTATTACAA GTTTATTTAA AACTGCTTTC TCAAGTCGTT 3300 ATTGATACAG CAAGTGAACC TGCTGCAGAC AGAAGCAGAG GAAAGCCAAG AACAGCCTTT 3360 ATTGGTGAAG AAAAGAATGA ATGATTCTTT GTAGGCGCCA TCAGCCACTT TTAGAAGCCA 3420 TCAGCCAGTG TGTTGGGAAA AGAGGTTTGT CAAGTGTTGG CCTATGGGAA GGTGGTCAAT 3480 GAATGTTTTG ATGAAATGAA TGTTTTTGTA TAATGGCCTT AAACTTTTCT GGAAGTATTT 3540 CAAATAAATT ACATTATTAA GTCAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AA 3592
【００８２】（２）配列番号：２に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：５２６アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：蛋白 （ＸＩ）配列の記載：配列番号：２： Met Val Ala Lys Asp Tyr Pro Phe Tyr Leu Thr Val Lys Arg Ala Asn 1 5 10 15 Cys Ser Leu Glu Leu Pro Pro Ala Ser Gly Pro Ala Lys Asp Ala Glu 20 25 30 Glu Pro Ser Asn Lys Arg Val Lys Pro Leu Ser Arg Val Thr Ser Leu 35 40 45 Ala Asn Leu Ile Pro Pro Val Lys Ala Thr Pro Leu Lys Arg Phe Ser 50 55 60 Gln Thr Leu Gln Arg Ser Ile Ser Phe Arg Ser Glu Ser Arg Pro Asp 65 70 75 80 Ile Leu Ala Pro Arg Pro Trp Ser Arg Asn Ala Ala Pro Ser Ser Thr 85 90 95 Lys Arg Arg Asp Ser Lys Leu Trp Ser Glu Thr Phe Asp Val Cys Val 100 105 110 Asn Gln Met Leu Thr Ser Lys Glu Ile Lys Arg Gln Glu Ala Ile Phe 115 120 125 Glu Leu Ser Gln Gly Glu Glu Asp Leu Ile Glu Asp Leu Lys Leu Ala 130 135 140 Lys Lys Ala Tyr His Asp Pro Met Leu Lys Leu Ser Ile Met Thr Glu 145 150 155 160 Gln Glu Leu Asn Gln Ile Phe Gly Thr Leu Asp Ser Leu Ile Pro Leu 165 170 175 His Glu Glu Leu Leu Ser Gln Leu Arg Asp Val Arg Lys Pro Asp Gly 180 185 190 Ser Thr Glu His Val Gly Pro Ile Leu Val Gly Trp Leu Pro Cys Leu 195 200 205 Ser Ser Tyr Asp Ser Tyr Cys Ser Asn Gln Val Ala Ala Lys Ala Leu 210 215 220 Leu Asp His Lys Lys Gln Asp His Arg Val Gln Asp Phe Leu Gln Arg 225 230 235 240 Cys Leu Glu Ser Pro Phe Ser Arg Lys Leu Asp Leu Trp Asn Phe Leu 245 250 255 Asp Ile Pro Arg Ser Arg Leu Val Lys Tyr Pro Leu Leu Leu Arg Glu 260 265 270 Ile Leu Arg His Thr Pro Asn Asp Asn Pro Asp Gln Gln His Leu Glu 275 280 285 Glu Ala Ile Asn Ile Ile Gln Gly Ile Val Ala Glu Ile Asn Thr Lys 290 295 300 Thr Gly Glu Ser Glu Cys Arg Tyr Tyr Lys Glu Arg Leu Leu Tyr Leu 305 310 315 320 Glu Glu Gly Gln Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ser Ser Arg Val Leu Cys 325 330 335 Cys His Gly Glu Leu Lys Asn Asn Arg Gly Val Lys Leu His Val Phe 340 345 350 Leu Phe Gln Glu Val Leu Val Ile Thr Arg Ala Val Thr His Asn Glu 355 360 365 Gln Leu Cys Tyr Gln Leu Tyr Arg Gln Pro Ile Pro Val Lys Asp Leu 370 375 380 Leu Leu Glu Asp Leu Gln Asp Gly Glu Val Arg Leu Gly Gly Ser Leu 385 390 395 400 Arg Gly Ala Phe Ser Asn Asn Glu Arg Ile Lys Asn Phe Phe Arg Val 405 410 415 Ser Phe Lys Asn Gly Ser Gln Ser Gln Thr His Ser Leu Gln Ala Asn 420 425 430 Asp Thr Phe Asn Lys Gln Gln Trp Leu Asn Cys Ile Arg Gln Ala Lys 435 440 445 Glu Thr Val Leu Cys Ala Ala Gly Gln Ala Gly Val Leu Asp Ser Glu 450 455 460 Gly Ser Phe Leu Asn Pro Thr Thr Gly Ser Arg Glu Leu Gln Gly Glu 465 470 475 480 Thr Lys Leu Glu Gln Met Asp Gln Ser Asp Ser Glu Ser Asp Cys Ser 485 490 495 Met Asp Thr Ser Glu Val Ser Leu Asp Cys Glu Arg Met Glu Gln Thr 500 505 510 Asp Ser Ser Cys Gly Asn Ser Arg His Gly Glu Ser Asn Val 515 520 525
【００８３】（２）配列番号：３に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：９８１塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：ｃＤＮＡ （ＸＩ）配列の記載：配列番号：３： ATCTTTGAGC TTTCCCAAGG AGAAGAAGAC TTGATAGAAG ACTTGAAATT AGCAAAAAAG 60 GCCTATCATG ACCCCATGCT GAAACTCTCC ATAATGACAG AACAAGAGTT GAATCAAATT 120 TTTGGAACAC TGGACTCTCT AATTCCTCTA CATGAAGAGC TCCTTAGTCA GCTTCGAGAT 180 GTTAGGAAGC CTGATGGCTC GACTGAACAT GTTGGTCCCA TCCTCGTGGG CTGGCTCCCT 240 TGCCTCAGCT CCTATGATAG CTACTGCAGC AATCAAGTAG CCGCCAAAGC TCTGCTGGAC 300 CACAAAAAGC AAGATCACCG AGTCCAGGAT TTCCTACAGC GATGTTTAGA ATCCCCCTTT 360 AGCCGCAAAC TAGATCTCTG GAATTTCCTC GATATTCCAA GAAGCCGCCT GGTAAAATAC 420 CCTCTGCTTC TCCGAGAAAT CTTGAGGCAC ACACCAAATG ATAATCCAGA TCAGCAGCAC 480 TTGGAAGAAG CTATAAATAT CATTCAGGGA ATTGTGGCAG AAATCAACAC CAAGACTGGT 540 GAATCTGAAT GCCGCTATTA TAAAGAAGGC GGCTTCTTTA CTTGGAAGAA GGCCAGAAAG 600 ACTCCCTGGA TCGACAGCTC TCGAGTCTTG TGTTGTCATG GTGAACTGAA GAACAATCGG 660 GGCAGAGAAA TGCATGTTTT CCTGTTCCAA GAAGTGCTTG TGATCACTCG AGCCGTCACC 720 CACAATGAGC AGCTTTGCTA CCAGCTGTAC CGTCAGCCAA TCCCCGTGAA AGACCTCCTG 780 CTGGAAGACC TCCAGGATGG AGAAGTGAGG CTGGGTGGCT CCCTGCGAGG GGCATTCAGC 840 AACAATGAGA GAATTAAAAA CTTCTTCAGA GTCAGTTTCA AAAATGGATC CCAAAGTCAG 900 ACCCACTCGC TTACAAGCCA ATGGACACTT TTCAACAAAC AGCAGTGGCT TAACTGTATT 960 CGTCAAGCCA AAGAAACAGT T 981
【００８４】（２）配列番号：４に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３２７アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：蛋白 （ＸＩ）配列の記載：配列番号：４： Ile Phe Glu Leu Ser Gln Gly Glu Glu Asp Leu Ile Glu Asp Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ala Lys Lys Ala Tyr His Asp Pro Met Leu Lys Leu Ser Ile Met 20 25 30 Thr Glu Gln Glu Leu Asn Gln Ile Phe Gly Thr Leu Asp Ser Leu Ile 35 40 45 Pro Leu His Glu Glu Leu Leu Ser Gln Leu Arg Asp Val Arg Lys Pro 50 55 60 Asp Gly Ser Thr Glu His Val Gly Pro Ile Leu Val Gly Trp Leu Pro 65 70 75 80 Cys Leu Ser Ser Tyr Asp Ser Tyr Cys Ser Asn Gln Val Ala Ala Lys 85 90 95 Ala Leu Leu Asp His Lys Lys Gln Asp His Arg Val Gln Asp Phe Leu 100 105 110 Gln Arg Cys Leu Glu Ser Pro Phe Ser Arg Lys Leu Asp Leu Trp Asn 115 120 125 Phe Leu Asp Ile Pro Arg Ser Arg Leu Val Lys Tyr Pro Leu Leu Leu 130 135 140 Arg Glu Ile Leu Arg His Thr Pro Asn Asp Asn Pro Asp Gln Gln His 145 150 155 160 Leu Glu Glu Ala Ile Asn Ile Ile Gln Gly Ile Val Ala Glu Ile Asn 165 170 175 Thr Lys Thr Gly Glu Ser Glu Cys Arg Tyr Tyr Lys Glu Gly Gly Phe 180 185 190 Phe Thr Trp Lys Lys Ala Arg Lys Thr Pro Trp Ile Asp Ser Ser Arg 195 200 205 Val Leu Cys Cys His Gly Glu Leu Lys Asn Asn Arg Gly Arg Glu Met 210 215 220 His Val Phe Leu Phe Gln Glu Val Leu Val Ile Thr Arg Ala Val Thr 225 230 235 240 His Asn Glu Gln Leu Cys Tyr Gln Leu Tyr Arg Gln Pro Ile Pro Val 245 250 255 Lys Asp Leu Leu Leu Glu Asp Leu Gln Asp Gly Glu Val Arg Leu Gly 260 265 270 Gly Ser Leu Arg Gly Ala Phe Ser Asn Asn Glu Arg Ile Lys Asn Phe 275 280 285 Phe Arg Val Ser Phe Lys Asn Gly Ser Gln Ser Gln Thr His Ser Leu 290 295 300 Thr Ser Gln Trp Thr Leu Phe Asn Lys Gln Gln Trp Leu Asn Cys Ile 305 310 315 320 Arg Gln Ala Lys Glu Thr Val 325
【００８５】（２）配列番号：５に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３６２７塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：ｃＤＮＡ （ＸＩ）配列の記載：配列番号：５： GTGAGTTTTC CAGCCTGGAG AGGCCGAACC AGCGCGGGGG TCGAGGAGAC CTGAGCCTGC 60 CATACTGAGT CTATGGACAG TTCCACAGCA ATGAATCAAT GCAGCTGTAG AGGAATGGAA 120 GAAAACAAGG AAAGGCCTAA ACGGCAGCGG CAAAACAACT TTCCCATGTT TCCCTCTCCT 180 AAAGCCTGGA ATTTCAGAGG GCGAAAACGG AAACAGAGCA CCCAAGATGA AGATGCTGTT 240 AGCCTTTGCA GTCTCGACAT AAGTGAGCCT AGTAATAAAC GGGTCAAACC CCTTTCCCGA 300 GCCACGTCGC TAGCAAACCT CATCCCGCCC GTGAAGGCCA CGCCATTAAA GCGCTTCAGT 360 CAAACCCTGC AGCGCTCCAT TAGCTTCCGC AGTGAGAGCC GCCCTGACAT CCTCGCCCCC 420 CGACCCTGGT CCAGAAATGC CGCCCCCTCG AGCACGAAAC GGAGAGATAG CAAGCTGTGG 480 AGTGAGACCT TCGATGTGTG CGTCAATCAG ATGCTTACAT CCAAGGAAAT CAAACGTCAG 540 GAGGCGATCT TTGAGCTTTC CCAAGGAGAA GAAGACTTGA TAGAAGACTT GAAATTAGCA 600 AAAAAGGCCT ATCATGACCC CATGCTGAAA CTCTCCATAA TGACAGAACA AGAGTTGAAT 660 CAAATTTTTG GAACACTGGA CTCTCTAATT CCTCTACATG AAGAGCTCCT TAGTCAGCTT 720 CGAGATGTTA GGAAGCCTGA TGGCTCGACT GAACATGTTG GTCCCATCCT CGTGGGCTGG 780 CTCCCTTGCC TCAGCTCCTA TGATAGCTAC TGCAGCAATC AAGTAGCCGC CAAAGCTCTG 840 CTGGACCACA AAAAGCAAGA TCACCGAGTC CAGGATTTCC TACAGCGATG TTTAGAATCC 900 CCCTTTAGCC GCAAACTAGA TCTCTGGAAT TTCCTCGATA TTCCAAGAAG CCGCCTGGTA 960 AAATACCCTC TGCTTCTCCG AGAAATCTTG AGGCACACAC CAAATGATAA TCCAGATCAG 1020 CAGCACTTGG AAGAAGCTAT AAATATCATT CAGGGAATTG TGGCAGAAAT CAACACCAAG 1080 ACTGGTGAAT CTGAATGCCG CTATTATAAA GAGCGGCTTC TTTACTTGGA AGAAGGCCAG 1140 AAAGACTCCC TGATCGACAG CTCTCGAGTC TTGTGTTGTC ATGGTGAACT GAAGAACAAT 1200 CGGGGCGTGA AACTGCATGT TTTCCTGTTC CAAGAAGTGC TTGTGATCAC TCGAGCCGTC 1260 ACCCACAATG AGCAGCTTTG CTACCAGCTG TACCGTCAGC CAATCCCCGT GAAAGACCTC 1320 CTGCTGGAAG ACCTCCAGGA TGGAGAAGTG AGGCTGGGTG GCTCCCTGCG AGGGGCATTC 1380 AGCAACAATG AGAGAATTAA AAACTTCTTC AGAGTCAGTT TCAAAAATGG ATCCCAAAGT 1440 CAGACCCACT CGCTACAAGC CAATGACACT TTCAACAAAC AGCAGTGGCT TAACTGTATT 1500 CGTCAAGCCA AAGAAACAGT TTTGTGTGCT GCCGGGCAAG CTGGGGTGCT TGACTCCGAG 1560 GGATCGTTCC TAAATCCCAC CACCGGGAGC AGAGAGCTAC AGGGAGAAAC AAAACTTGAG 1620 CAGATGGACC AATCGGACAG TGAGTCAGAC TGTAGTATGG ACACGAGTGA GGTCAGCCTC 1680 GACTGTGAGC GCATGGAACA GACAGACTCT TCCTGTGGAA ACAGCAGGCA CGGTGAAAGT 1740 AACGTCTGAC AGAAGCATGT GCACTTCGGG AAGCAGGCCT GCATCTTACC TGTACAGTAT 1800 TTGCATTCCA CAGATGGAAC GGTTTGGAGA AGCACTTTTT CATACTTTTG TGAAAGTATA 1860 CATGTTGGCC CAGTCTCTCG TATCTGTACC TTTGTCCCTA GTACTGTAAC TGCCAATCTG 1920 TCTGTGTAAG CTGGAATCTG TGGCAACTAT TACCCTGTGT TGTATTTCCC AAGTGTCTGG 1980 ATGGATGGAG AGGTACTCAA ACAAGTTACT TTCAGTTGTC CTGCTGGATT TTAAAAAAAT 2040 AGAAAAAGAA TCTCAAAACT ACTGTTTTAC ATAGATTGTT TGAAGAGTCC TTCCTCTTGT 2100 GCTTCTGTAC CACTTTCCCA GCTCTTAGAT GTGGTAGCTA AAGGCACGGA ATTTAGACGG 2160 CCTTGTAAAT AGGGCATGAG GAACTCATCT GTGTATTGGG ATGGTATTAG AGAGAGAATC 2220 AGGAAAGACC AACTCATGAA GTGAACTTGG TTTGATCTTA CTCAACTAGA AAGCTTGAAA 2280 ACATCCCTGG GGATTCTGAA GGCTTAATTT TGCAAAGGAG GATGCATTGT CTGAACTTTG 2340 CAACTTCATC CAGTGCAAGT TTGATGCAAG AATGTATTAG GACATAAAAT AGAGGCTGAC 2400 CTTAAAAGGG CCAGGACAGA AGCGGCTGCC AGCTCTGAAT CTTTAACTGA AATGCACATG 2460 GCACCAGGAG GTGTCTCTCA TAGTTGGTTG CTAGCCTAAA ACATCAGAAT AGAACCCAAA 2520 GGGCTTAGGA AGGCCTGCCA GGATAACAAG AAGGCCCTGT ATTCATTGTG TTTCATCTGC 2580 CTAGGCCTAC TCATTATTTT AGAGAATGAA TGAAGCAACA AGGAAGAGAG ACCATGACTC 2640 TATCGATGAC ACTGTTTATA GAAACACAGG AGAGGAAGAA TTTGGAATGA AAAGCACTTC 2700 GTCAGAACCT TCTGTGGGAG CCATTGAGAG AAAAGCATGG TCCAGTGCCT TCTGAGAAAG 2760 GCCAGAGCTT TGGGCTTTCC TGCTCTGCTT TTGGGTCGTC AATTTGCCAT CTCTGGTTCT 2820 GTGCTATAAT CAGAATTGTA ATTATGTTCT CCAGAGGCCA ATTTCATTAA CTCTGATTAA 2880 TTAGAATCAG CTAGCCAGAT TAGTAACCTC TTTGTCCAGC CTTGATTTAC AGTGCAGGGT 2940 AAAGTGCAGA CCTTAAAAAC AGCTAAGTAC CTAGAAGAGC TCCCTGCAAG TGTAAATATT 3000 AAGGATGACC TGTGCAAAAT TATACCCACA CCAGCACTAG TGGTAATTAT TCTAAATTAT 3060 TGCCAAAAAG TTTTTTTTAA TCTGTCTTTC AAGTTTACAG AAAAGAAAGC AGTAAATGCA 3120 TTGATGTCAT TTTATTATGT ACATATATCA TGTGCATTCA AGCTGTGTGA CAAGATATAT 3180 CAATATAAAA ACAAGGTATA TACTTTATTA TTTTTTGAAA ACAAGGATAT TGTGATCAAT 3240 TTTACCCTGT AAAACATATT TCTGTATTTA TAGGTCTTAA ACATGATGAA TTTTTTCTAT 3300 TACAAGTTTA TTTAAAACTG CTTTCTCAAG TCGTTATTGA TACAGCAAGT GAACCTGCTG 3360 CAGACAGAAG CAGAGGAAAG CCAAGAACAG CCTTTATTGG TGAAGAAAAG AATGAATGAT 3420 TCTTTGTAGG CGCCATCAGC CACTTTTAGA AGCCATCAGC CAGTGTGTTG GGAAAAGAGG 3480 TTTGTCAAGT GTTGGCCTAT GGGAAGGTGG TCAATGAATG TTTTGATGAA ATGAATGTTT 3540 TTGTATAATG GCCTTAAACT TTTCTGGAAG TATTTCAAAT AAATTACATT ATTAAGTCAA 3600 AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAA 3627
【００８６】（２）配列番号：６に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：５５８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：蛋白 （ＸＩ）配列の記載：配列番号：６： Met Asp Ser Ser Thr Ala Met Asn Gln Cys Ser Cys Arg Gly Met Glu 1 5 10 15 Glu Asn Lys Glu Arg Pro Lys Arg Gln Arg Gln Asn Asn Phe Pro Met 20 25 30 Phe Pro Ser Pro Lys Ala Trp Asn Phe Arg Gly Arg Lys Arg Lys Gln 35 40 45 Ser Thr Gln Asp Glu Asp Ala Val Ser Leu Cys Ser Leu Asp Ile Ser 50 55 60 Glu Pro Ser Asn Lys Arg Val Lys Pro Leu Ser Arg Ala Thr Ser Leu 65 70 75 80 Ala Asn Leu Ile Pro Pro Val Lys Ala Thr Pro Leu Lys Arg Phe Ser 85 90 95 Gln Thr Leu Gln Arg Ser Ile Ser Phe Arg Ser Glu Ser Arg Pro Asp 100 105 110 Ile Leu Ala Pro Arg Pro Trp Ser Arg Asn Ala Ala Pro Ser Ser Thr 115 120 125 Lys Arg Arg Asp Ser Lys Leu Trp Ser Glu Thr Phe Asp Val Cys Val 130 135 140 Asn Gln Met Leu Thr Ser Lys Glu Ile Lys Arg Gln Glu Ala Ile Phe 145 150 155 160 Glu Leu Ser Gln Gly Glu Glu Asp Leu Ile Glu Asp Leu Lys Leu Ala 165 170 175 Lys Lys Ala Tyr His Asp Pro Met Leu Lys Leu Ser Ile Met Thr Glu 180 185 190 Gln Glu Leu Asn Gln Ile Phe Gly Thr Leu Asp Ser Leu Ile Pro Leu 195 200 205 His Glu Glu Leu Leu Ser Gln Leu Arg Asp Val Arg Lys Pro Asp Gly 210 215 220 Ser Thr Glu His Val Gly Pro Ile Leu Val Gly Trp Leu Pro Cys Leu 225 230 235 240 Ser Ser Tyr Asp Ser Tyr Cys Ser Asn Gln Val Ala Ala Lys Ala Leu 245 250 255 Leu Asp His Lys Lys Gln Asp His Arg Val Gln Asp Phe Leu Gln Arg 260 265 270 Cys Leu Glu Ser Pro Phe Ser Arg Lys Leu Asp Leu Trp Asn Phe Leu 275 280 285 Asp Ile Pro Arg Ser Arg Leu Val Lys Tyr Pro Leu Leu Leu Arg Glu 290 295 300 Ile Leu Arg His Thr Pro Asn Asp Asn Pro Asp Gln Gln His Leu Glu 305 310 315 320 Glu Ala Ile Asn Ile Ile Gln Gly Ile Val Ala Glu Ile Asn Thr Lys 325 330 335 Thr Gly Glu Ser Glu Cys Arg Tyr Tyr Lys Glu Arg Leu Leu Tyr Leu 340 345 350 Glu Glu Gly Gln Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ser Ser Arg Val Leu Cys 355 360 365 Cys His Gly Glu Leu Lys Asn Asn Arg Gly Val Lys Leu His Val Phe 370 375 380 Leu Phe Gln Glu Val Leu Val Ile Thr Arg Ala Val Thr His Asn Glu 385 390 395 400 Gln Leu Cys Tyr Gln Leu Tyr Arg Gln Pro Ile Pro Val Lys Asp Leu 405 410 415 Leu Leu Glu Asp Leu Gln Asp Gly Glu Val Arg Leu Gly Gly Ser Leu 420 425 430 Arg Gly Ala Phe Ser Asn Asn Glu Arg Ile Lys Asn Phe Phe Arg Val 435 440 445 Ser Phe Lys Asn Gly Ser Gln Ser Gln Thr His Ser Leu Gln Ala Asn 450 455 460 Asp Thr Phe Asn Lys Gln Gln Trp Leu Asn Cys Ile Arg Gln Ala Lys 465 470 475 480 Glu Thr Val Leu Cys Ala Ala Gly Gln Ala Gly Val Leu Asp Ser Glu 485 490 495 Gly Ser Phe Leu Asn Pro Thr Thr Gly Ser Arg Glu Leu Gln Gly Glu 500 505 510 Thr Lys Leu Glu Gln Met Asp Gln Ser Asp Ser Glu Ser Asp Cys Ser 515 520 525 Met Asp Thr Ser Glu Val Ser Leu Asp Cys Glu Arg Met Glu Gln Thr 530 535 540 Asp Ser Ser Cys Gly Asn Ser Arg His Gly Glu Ser Asn Val 545 550 555
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｊ ６１９ ６１９Ａ ６２９ ６２９Ａ 31/70 ６２３ 31/70 ６２３ 35/76 35/76 38/00 39/395 Ｄ 39/395 Ｎ 45/00 45/00 48/00 48/00 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｋ 14/47 16/18 16/18 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ Ｇ０１Ｎ 33/53 33/566 33/566 Ａ６１Ｋ 37/02 (71)出願人 595047190 スミスクライン・ビーチャム・パブリッ ク・リミテッド・カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ. イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュ ー・ホライズンズ・コート（番地の表示な し) (72)発明者 イザベル・マリー・レジェ フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ・ボーレガール４ 番、ブワーテ・ポスタル58、スミスクライ ン・ビーチャム・ラボラトワール・ファル マソーティク (72)発明者 ロランス・ナタリー・パトリシア・トゥー ルテリエ フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ・ボーレガール４ 番、ブワーテ・ポスタル58、スミスクライ ン・ビーチャム・ラボラトワール・ファル マソーティク (72)発明者 ミシェル・ルイ・スーシェ フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ・ボーレガール４ 番、ブワーテ・ポスタル58、スミスクライ ン・ビーチャム・ラボラトワール・ファル マソーティク (72)発明者 ティエリー・ポール・ジェラール・カルメ ル フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ・ボーレガール４ 番、ブワーテ・ポスタル58、スミスクライ ン・ビーチャム・ラボラトワール・ファル マソーティク (72)発明者 アントワーヌ・ミシェル・アラン・ブリル フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ・ボーレガール４ 番、ブワーテ・ポスタル58、スミスクライ ン・ビーチャム・ラボラトワール・ファル マソーティク (72)発明者 トルーディ・レイチェル・ドー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ
Claims (19)
- 【請求項１】 配列番号：２または配列番号：６の全長
にわたり配列番号：２または配列番号：６のアミノ酸配
列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸
配列を含む単離ポリペプチド。 - 【請求項２】 アミノ酸配列が少なくとも９５％の同一
性を有する請求項１記載の単離ポリペプチド。 - 【請求項３】 配列番号：２または配列番号：６のアミ
ノ酸配列を含む請求項１記載のポリペプチド。 - 【請求項４】 配列番号：２または配列番号：６の単離
ポリペプチド。 - 【請求項５】 配列番号：２または配列番号：６の全長
にわたり配列番号：２または配列番号：６のアミノ酸配
列に対して少なくとも７０％の同一性を有するポリペプ
チドをコードしているヌクレオチド配列を含む単離ポリ
ヌクレオチド、または該単離ポリヌクレオチドに対して
相捕的なヌクレオチド配列。 - 【請求項６】 配列番号：２または配列番号：６のポリ
ペプチドをコードしているヌクレオチド配列に対してコ
ーディング領域全体にわたって少なくとも７０％の同一
性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチ
ド、または該単離ポリヌクレオチドに対して相捕的なヌ
クレオチド配列。 - 【請求項７】 配列番号：１または配列番号：５の全長
にわたり配列番号：１または配列番号：５のヌクレオチ
ド配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するヌク
レオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド、または該単
離ポリヌクレオチドに対して相捕的なヌクレオチド配
列。 - 【請求項８】 同一性が少なくとも９５％である請求項
５ないし７のいずれかに記載の単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項９】 （ａ）配列番号：２のポリペプチドをコ
ードしているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチ
ド、 （ｂ）配列番号：１のポリヌクレオチド、 （ｃ）厳密な条件下で配列番号：１またはそのフラグメ
ントの配列を有する標識プローブを用いて適当なライブ
ラリーをスクリーニングすることにより得ることのでき
るポリヌクレオチド （ｄ）配列番号：６のポリペプチドをコードしているヌ
クレオチド配列を含むポリヌクレオチド、 （ｅ）配列番号：５のポリヌクレオチド、および （ｆ）厳密な条件下で配列番号：５またはそのフラグメ
ントの配列を有する標識プローブを用いて適当なライブ
ラリーをスクリーニングすることにより得ることのでき
るポリヌクレオチドから選択される単離ポリヌクレオチ
ド、または該単離ポリヌクレオチドに対して相捕的なヌ
クレオチド配列。 - 【請求項１０】 適合する宿主細胞中に存在する場合、
請求項１のポリペプチドを生じる能力のあるポリヌクレ
オチドを含む発現系。 - 【請求項１１】 請求項１０の発現系を含む宿主細胞ま
たは請求項１のポリペプチドを発現するその膜。 - 【請求項１２】 請求項１のポリペプチドの生成に十分
な条件下で請求項１１の宿主細胞を培養し、次いで、該
ポリペプチドを培地から回収することを特徴とする請求
項１のポリペプチドの製造方法。 - 【請求項１３】 請求項１のポリペプチドに対して免疫
特異的な抗体。 - 【請求項１４】 （ａ）ポリペプチド（またはポリペプ
チドを有する細胞もしくは膜）あるいはその融合蛋白へ
の候補化合物の結合を、候補化合物に直接または間接的
に結合した標識を用いることにより測定すること； （ｂ）ポリペプチド（またはポリペプチドを有する細胞
もしくは膜）あるいはその融合蛋白への候補化合物の結
合を、標識競争物質の存在下で測定すること； （ｃ）候補化合物が、ポリペプチドの活性化または阻害
によるシグナルを生じさせるかどうかを、該ポリペプチ
ドを有する細胞または細胞膜に適した検出系を用いて試
験すること； （ｄ）候補化合物を請求項１のポリペプチドを含有する
溶液と混合して混合物を形成し、混合物中の該ポリペプ
チドの活性を測定し、次いで、混合物の活性を標準と比
較すること；あるいは （ｅ）細胞における該ポリペプチドをコードしているｍ
ＲＮＡおよび該ポリペプチドの生成に対する候補化合物
の影響を例えばＥＬＩＳＡアッセイにより検出すること
からなる群より選択される方法を含む、請求項１のポリ
ペプチドの機能を刺激または阻害する化合物を同定する
ためのスクリーニング方法。 - 【請求項１５】 請求項１ないし４のポリペプチドに対
するアゴニストまたはアンタゴニスト。 - 【請求項１６】 （ａ）請求項１ないし４のポリペプチ
ドに対するアゴニストまたはアンタゴニスト； （ｂ）請求項５ないし９の単離ポリヌクレオチド；また
は （ｃ）請求項１のポリペプチドをコードしているヌクレ
オチド配列の発現を転調させる核酸分子である、治療に
用いる化合物。 - 【請求項１７】 対象中の請求項１のポリペプチドの発
現または活性に関連した対象における疾病または疾病に
対する感受性についての診断方法であって、 （ａ）該対象のゲノム中の該ポリペプチドをコードして
いるヌクレオチド配列における変異の存在または不存在
を決定すること；および／または （ｂ）該対象由来の試料中の該ポリペプチドの発現の存
在または量を分析することを特徴とする方法。 - 【請求項１８】 （ａ）配列番号：３の全長にわたって
配列番号：３に対して少なくとも７０％の同一性を有す
るヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：３のポリヌクレオチドを含む単離ポリ
ヌクレオチド； （ｃ）配列番号：３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を有する
ポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含む
単離ポリヌクレオチドからなる群より選択される単離ポ
リヌクレオチド。 - 【請求項１９】 （ａ）配列番号：４の全長にわたって
配列番号：４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％
の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド； （ｂ）アミノ酸配列が、配列番号：４の全長にわたって
配列番号：４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％
の同一性を有するポリペプチド； （ｃ）配列番号：４のアミノ酸を含むポリペプチド； （ｄ）配列番号：４のポリペプチドであるポリペプチ
ド；または （ｅ）配列番号：３に含まれる配列を含むポリヌクレオ
チドによりコードされているポリペプチドからなる群よ
り選択されるポリペプチド。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9710910.2A GB9710910D0 (en) | 1997-05-27 | 1997-05-27 | Novel compounds |
| EP98400014 | 1998-01-07 | ||
| GB9710910 | 1998-01-07 | ||
| GB98400014-1 | 1998-01-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11178583A true JPH11178583A (ja) | 1999-07-06 |
Family
ID=26151549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10186777A Pending JPH11178583A (ja) | 1997-05-27 | 1998-05-27 | 新規化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11178583A (ja) |
-
1998
- 1998-05-27 JP JP10186777A patent/JPH11178583A/ja active Pending
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