JPH11180926A - 骨粗しょう症用化合物 - Google Patents

骨粗しょう症用化合物

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JPH11180926A
JPH11180926A JP10277272A JP27727298A JPH11180926A JP H11180926 A JPH11180926 A JP H11180926A JP 10277272 A JP10277272 A JP 10277272A JP 27727298 A JP27727298 A JP 27727298A JP H11180926 A JPH11180926 A JP H11180926A
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オー． キャメロン，キンバリー
Bruce A Lefker
エー． レフカー，ブルース
Robert L Rosati
エル． ロサティ，ロバート
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨粗しょう症用化合物を提供する。 【解決手段】 式 【化１】 で表される化合物〔例えば、（７−（（４−ヒドロキシ
−ノニル）−メタンスルホニル−アミノ）−ヘプタン
酸〕。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロスタグランジ
ンアゴニスト、前記アゴニストを含む医薬組成物、並び
に、骨欠損の予防、又は骨質量の修復若しくは増加、及
び骨治癒の向上［脊椎動物、特に哺乳動物（ヒトを含
む）における、低骨質量及び／又は骨欠乏の状態の治療
を含む］への前記アゴニストの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】骨粗し
ょう症は、低骨質量及び骨組織の劣化（その結果として
骨のもろさを増し、そして骨折しやすくなる）を特徴と
する、全身性の骨格疾病である。米国では毎年２５００
万を超える人が前記の状態に罹病しており、そして前記
の状態によって脊椎骨折５０万人、股関節部骨折２５万
人、及び手首骨折２４万人を含む１３００万を超える人
が骨折している。股関節部の骨折が、骨粗しょう症の結
果として最も重篤であり、５〜２０％の患者が１年以内
に死亡し、そして５０％を超える生存者が無能力になっ
ている。
【０００３】老人は、骨粗しょう症の危険性が最も高
く、従って人口の高齢化に伴って、その問題重要になる
ものと予想される。全世界における骨折の発生は、今後
の６０年で３倍に増加することが予想されている。ま
た、或る研究では、２０５０年には、全世界での股関節
骨折が４５０万になるものと予想している。女性は、男
性よりも骨粗しょう症の危険性が高い。女性は、月経終
了後の５年間に骨欠損が鋭く加速されることを経験す
る。前記の危険性を高める他の要因としては、喫煙、ア
ルコールの悪用、座りがちの生活様式、及びカルシウム
摂取不足を挙げることができる。
【０００４】骨粗しょう症の治療に関する医薬的療法に
は、現在のところ、２つの主要なタイプがある。第一の
タイプは、抗吸収性化合物を用いて、骨組織の吸収を減
少するものである。抗吸収剤の例としては、エストロゲ
ンを挙げることができる。エストロゲンが骨折を減少さ
せることは、公知である。更に、Ｂｌａｃｋらが、ＥＰ
０６０５１９３Ａ１号公報中で、エストロゲンが、特に
経口摂取する場合に、ＬＤＬの血しょうレベルを下降さ
せ、そして有益な高密度リポタンパク（ＨＤＬ）の血し
ょうレベルを上昇させることを報告している。しかし、
エストロゲンは、確定してしまった骨粗しょう症性骨格
中の骨を、青年レベルまで修復することができなかっ
た。更に、しかしながら、長期にわたるエストロゲン治
療は、多様な障害（子宮癌、子宮内膜癌、及び場合によ
り乳癌の危険性を増すことを含む）に関係してきてお
り、多くの女性がこの治療を避けている。エストロゲン
治療は前記の重要な望ましくない効果と関係するので、
血清ＬＤＬにおける所望の効果を有するが、望ましくな
い効果を起こすことのない、骨粗しょう症の治療方法の
開発が必要とされている。
【０００５】骨粗しょう症の治療に関する医薬的療法の
第二のタイプは、骨形成を促進し、そして骨質量を増加
する同化剤を用いるものである。この種の薬剤は、確定
してしまった骨粗しょう症性骨格に対して骨を修復する
ことが期待されている。米国特許第４１１２２３６号明
細書には、腎性障害（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を有する
患者の治療用の、或るインターフェニレン８−アザ−９
−ジオキソチア−１１，１２−セコプロスタグランジン
が開示されているので参照されたい。ＧＢ１４７８２８
１及びＧＢ１４７９１５６、並びに米国特許第４１７５
２０３号、第４０５５５９６号、第４１７５２０３号、
第３９８７０９１号、及び第３９９１１０６号各明細書
には、例えば腎性血管拡張剤として有用な、或るプロス
タグランジンアゴニストが開示されている。米国特許第
４１７５２０３号、第４０５５５９６号、第４１７５２
０３号、第３９８７０９１号、及び第３９９１１０６号
各明細書を参照されたい。
【０００６】米国特許第４０３３９９６号明細書には、
血栓形成を予防して成長ホルモンの放出を誘発する腎性
血管拡張剤、及び免疫反応の調節剤として有用な、或る
８−アザ−９−オキソ（及びジオキソ）−チア−１１，
１２−セコプロスタグランジンが開示されているので参
照されたい。仏国特許第８９７５６６号公報には、神経
病、精神病、又は心臓血管疾病治療用の或るアミノ酸誘
導体が開示されている。「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２
６，１９６１，１４３７」には、Ｎ−アセチル−Ｎ−ベ
ンジル−ｐ−アミノフェニルメルカプト酢酸が開示され
ている。米国特許第３９９１０８７号及び第４０６６６
９２号明細書には、或る１１，１２−セコプロスタグラ
ンジンが開示されているので、それらを参照されたい。
【０００７】骨粗しょう症以外にも、約２０００〜２５
００万人の女性及び人数が増加中の男性に、骨質量の減
少の結果としての検出可能な脊椎骨折がある。更に、ア
メリカだけで、１年間に２５万件の股関節骨折が報告さ
れている。後者の場合には、始めの２年間以内の死亡率
が１２％であり、そして患者の３０％が、骨折後にナー
シングホームケアが必要となる。上記の点だけでも既に
深刻であるのに、一般的な人口の高齢化に伴い、これら
の骨折の治癒が遅れたり、あるいは不完全になることに
よる回復の経済的な及び医学的な重要性が増加するもの
と予想される。
【０００８】エストロゲンは、付随的な（ａｐｐｅｎｄ
ｉｃｕｌａｒ）骨折の治癒の質を向上させると考えられ
てきた（Ｂｏｌａｎｄｅｒら，３８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ
Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉａｃ Ｒｅｓｅ
ｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９２）。従って、エスト
ロゲン置換療法が、骨折修復の治療方法となるように思
われた。しかし、その副作用（月経の再開、乳房痛、子
宮癌の危険性の増加、乳癌の危険性の増加の知覚、及び
付随するプロゲスチンの使用を含む）のために、エスト
ロゲン療法を承諾する患者は比較的少ない。更に、男性
は、エストロゲン治療を用いることを拒絶すると思われ
る。消耗性骨折に罹病した患者に有利であり、承諾する
患者が増加するであろう治療法が明らかに必要とされて
いる。
【０００９】多様な骨粗しょう症療法が存在するが、当
技術分野では、依然として、それらに代わる骨粗しょう
症治療法が必要とされており、そして探求されている。
更に、骨折を治癒する治療法が必要とされている。ま
た、骨の中に欠乏（例えば腫瘍により発生又は生成した
欠乏）が存在する骨格領域中における、骨の再成長を促
進することができる治療法が必要とされている。更に、
骨移植の必要性がある骨格領域中における骨の再成長を
促進することができる治療法が必要とされている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化１０】 ［式中、Ｂは、窒素原子又はＣ（Ｑ1）基であり、Ｑ
1は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり；
Ｌは、ｎ−プロピレニル−Ｘ−基、又はＣＨ2−メタフ
ェニレン−ＣＨ2基であり、Ｘは、フラニル基、チエニ
ル基、チアゾリル基、又はテトラヒドロフラニル基であ
り、ここで、前記ＣＨ2−メタフェニレン−ＣＨ2基又は
Ｘは、芳香族炭素原子上で場合により塩素原子、フッ素
原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオ
ロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基１
〜３個で、独立してモノ−、ジ−、又はトリ−置換され
ていることがあり；Ｒは、カルボキシル基、（炭素数１
〜６のアルコキシ）−カルボニル基、テトラゾリル基、
５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル基、５−オキ
ソ−１，２，４−オキサジアゾリル基、（炭素数１〜４
のアルキル）−スルホニルカルバモイル基、又はフェニ
ルスルホニルカルバモイル基であり；Ｒ1は、水素原
子、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり；Ｒ2
は、水素原子、又は炭素数２〜５のアルカノイル基であ
り；Ｒ3は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、
又はメチル基であり；Ｒ4は、水素原子、又は炭素数１
〜７のアルキル基であるか、あるいはＲ4とＲ1とが一緒
になって、５〜９員の炭素環式環基を形成し、ここで、
前記アルキル基は、場合によりモノ不飽和であり、そし
て場合によりそれぞれ独立してフッ素原子、塩素原子、
メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメト
キシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基でモノ
−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；Ｒ5
は、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数３〜
７のシクロアルキルスルホニル基、（炭素数３〜７のシ
クロアルキル）−（炭素数１〜６のアルキル）−スルホ
ニル基、（炭素数１〜６のアルキル）−カルボニル基、
（炭素数３〜７のシクロアルキル）−カルボニル基、
（炭素数３〜７のシクロアルキル）−（炭素数１〜６の
アルキル）−カルボニル基、Ｇ−スルホニル基、又はＧ
−カルボニル基であり、ここで、前記炭素数１〜６のア
ルキルスルホニル基、炭素数３〜７のシクロアルキルス
ルホニル基、（炭素数３〜７のシクロアルキル）−（炭
素数１〜６のアルキル）−スルホニル基、（炭素数１〜
６のアルキル）−カルボニル基、（炭素数３〜７のシク
ロアルキル）−カルボニル基、及び（炭素数３〜７のシ
クロアルキル）−（炭素数１〜６のアルキル）−カルボ
ニル基は、場合により炭素原子上でそれぞれ独立してヒ
ドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、ジフ
ルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフル
オロメチル基、又はメチル基でモノ−、ジ−、又はトリ
−置換されていることがあり；Ｚは、メチレン基、エチ
レン基、プロピレン基、又はエテニレン基であり；Ｇ
は、Ａｒ、Ａｒ1−Ｖ−Ａｒ2基、Ａｒ−（炭素数１〜６
のアルキレン）基、Ａｒ−ＣＯＮＨ−（炭素数１〜６の
アルキレン）基、Ｒ12Ｒ13−アミノ基、炭素数１〜６の
オキシアルキレン基、Ａｒで置換されたアミノ基、又は
Ａｒ−（炭素数１〜４のアルキレン）基とＲ11とで置換
されたアミノ基であり、ここで、Ｒ11は、水素原子又は
炭素数１〜８のアルキル基であり、Ｒ12及びＲ13は、別
々の基であって、水素原子及び炭素数１〜８のアルキル
基からそれぞれ独立して選択した基であるか、あるいは
Ｒ12及びＲ13は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
って、５員又は６員のアザシクロアルキル基（ここで、
前記アザシクロアルキル基は、場合により酸素原子を含
み、そして場合によりオキソ基、ヒドロキシ基、炭素数
１〜４のアルキル基、フッ素原子、又は塩素原子２個以
下で置換されていることがある）を形成し；Ａｒは、場
合により酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立
して選択したヘテロ原子１〜４個を有することのある、
部分飽和若しくは完全不飽和の５〜８員の環基である
か；場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子か
ら独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することの
ある、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、若しくは
完全不飽和の、５若しくは６員環２個がそれぞれ独立し
て縮合してなる二環式環基であるか；又は場合により窒
素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択し
たヘテロ原子１〜４個を有することのある、それぞれ独
立して部分飽和、完全飽和、若しくは完全不飽和の、５
若しくは６員環３個が縮合してなる三環式環基であり；
ここで、前記部分飽和又は完全飽和の環基、二環式環
基、又は三環式環基は、場合により炭素原子上で置換さ
れたオキソ基１若しくは２個、又はイオウ原子上で置換
されたオキソ基１若しくは２個を有しているか；あるい
は、Ａｒは、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から
独立して選択したヘテロ原子１又は２個を有する完全飽
和の５〜７員の環基であり；Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞ
れ独立して、場合により酸素原子、イオウ原子、及び窒
素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有す
ることのある部分飽和、完全飽和、若しくは完全不飽和
の５〜８員の環基であるか；場合により窒素原子、イオ
ウ原子、及び酸素原子から独立して選択したヘテロ原子
１〜４個を有することのある、それぞれ独立して部分飽
和、完全飽和、若しくは完全不飽和の、５若しくは６員
環２個が独立して縮合してなる二環式環基であるか；又
は場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から
独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することのあ
る、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、若しくは完
全不飽和の、５若しくは６員環３個がそれぞれ独立して
縮合してなる三環式環基であり；ここで、前記部分飽和
又は完全飽和の環基、二環式環基、又は三環式環基は、
場合により炭素原子上で置換されたオキソ基１若しくは
２個、又はイオウ原子上で置換されたオキソ基１若しく
は２個を有しており；前記Ａｒ、Ａｒ1、及びＡｒ2部分
は、その部分が単環式環基である場合には１個の環上に
おいて、その部分が二環式環基である場合には１個又は
両方の環上において、あるいはその部分が三環式環基で
ある場合には１個、２個又は３個の環上において、炭素
原子又は窒素原子上で、部分ごとにＲ14、Ｒ15、及びＲ
16から独立して選択した置換基１〜３個で置換されてい
ることがあり、ここで、Ｒ14、Ｒ 15、及びＲ16は、それ
ぞれ独立してヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
カルボキシ基、炭素数１〜７のアルコキシ基、（炭素数
１〜４のアルコキシ）−（炭素数１〜４のアルキル）
基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−カルボニル基、炭
素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜７のアルケニル
基、炭素数２〜７のアルキニル基、炭素数３〜７のシク
ロアルキル基、（炭素数３〜７のシクロアルキル）−
（炭素数１〜４のアルキル）基、（炭素数３〜７のシク
ロアルキル）−（炭素数１〜４のアルカノイル）基、ホ
ルミル基、炭素数１〜８のアルカノイル基、（炭素数１
〜６のアルカノイル）−（炭素数１〜６のアルキル）
基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、（炭素数１
〜４のアルコキシ）−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ
スルホニル基、アミノカルボニルアミノ基、モノ−Ｎ−
炭素数１〜４のアルキル置換アミノカルボニルアミノ
基、ジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換アミノカ
ルボニルアミノ基、ジ−Ｎ，Ｎ'−炭素数１〜４のアル
キル置換アミノカルボニルアミノ基、トリ−Ｎ，Ｎ，
Ｎ'−炭素数１〜４のアルキル置換アミノカルボニルア
ミノ基、スルホンアミド基、炭素数１〜４のアルキルス
ルホンアミド基、アミノ基、モノ−Ｎ−炭素数１〜４の
アルキルアミノ基、ジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜４のアルキ
ルアミノ基、カルバモイル基、モノ−Ｎ−（炭素数１〜
４のアルキル）−カルバモイル基、ジ−Ｎ，Ｎ−（炭素
数１〜４のアルキル）−カルバモイル基、シアノ基、チ
オール基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜
６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜４のアルキル
スルホニル基、モノ−Ｎ−炭素数１〜４のアルキルアミ
ノスルフィニル基、又はジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜４のア
ルキルアミノスルフィニル基であり；そしてＶは、単結
合、炭素数１〜４のチオアルキレン基、炭素数１〜４の
アルキレンチオ基、炭素数１〜４のアルキレンオキシ
基、炭素数１〜４のオキシアルキレン基、又は炭素数１
〜３のアルキレン基であるが、Ｖが単結合以外の基であ
る場合には、それらの基は、場合によりヒドロキシ基又
はフッ素原子で独立してモノ−若しくはジ−置換されて
いることがある］で表される化合物、そのプロドラッ
グ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学
的に許容することのできる塩に関する。
【００１１】式（Ｉ）で表される化合物の好ましい群
（Ａ群とする）は、Ｂが窒素原子であり；Ｒがカルボキ
シル基、（炭素数１〜６のアルコキシ）−カルボニル
基、又はテトラゾリル基であり；Ｚがエチレニル基であ
り；Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり；そしてＬが
ＣＨ2−メタフェニレン−ＣＨ2基である、式（Ｉ）で表
される化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及
び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる
塩である。
【００１２】Ａ群中の好ましい化合物の群は、Ｒ5が炭
素数１〜３のアルキルスルホニル基又は炭素数３〜７の
シクロアルキルスルホニル基である化合物、そのプロド
ラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤
学的に許容することのできる塩である。
【００１３】Ａ群中の他の好ましい化合物の群は、Ｒ5
がＧ−スルホニル基であり、そしてＧが、場合により炭
素原子又は窒素原子上で塩素原子、フッ素原子、メトキ
シ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ
基、トリフルオロメチル基、又はメチル基でモノ−、ジ
−、又はトリ−置換されていることのある、フェニル
基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、又は
ピリミジル基である化合物、そのプロドラッグ、並びに
前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
ことのできる塩である。
【００１４】Ａ群中の他の好ましい化合物の群は、Ｒ5
が、場合によりヒドロキシ基又はフッ素原子でモノ−、
ジ−、又はトリ−置換されていることのある（炭素数１
〜６のアルキル）−カルボニル基である化合物、そのプ
ロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの
薬剤学的に許容することのできる塩である。
【００１５】式（Ｉ）で表される化合物の他の好ましい
群（Ｂ群とする）は、Ｂが窒素原子であり；Ｒがカルボ
キシル基、（炭素数１〜６のアルコキシ）−カルボニル
基、又はテトラゾリル基であり；Ｚがエチレニル基であ
り；Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり；そしてＬが
ｎ−プロピレニル−Ｘ−基である化合物、そのプロドラ
ッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学
的に許容することのできる塩である。
【００１６】Ｂ群中の好ましい化合物の群は、Ｒ5が炭
素数１〜６のアルキルスルホニル基又は炭素数３〜７の
シクロアルキルスルホニル基である化合物、そのプロド
ラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤
学的に許容することのできる塩である。
【００１７】Ｂ群中の他の好ましい化合物の群は、Ｒ5
がＧ−スルホニル基であり、そしてＧが、場合により炭
素原子又は窒素原子上で塩素原子、フッ素原子、メトキ
シ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ
基、トリフルオロメチル基、又はメチル基でモノ−、ジ
−、又はトリ−置換されていることのある、フェニル
基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、又は
ピリミジル基である化合物、そのプロドラッグ、並びに
前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
ことのできる塩である。
【００１８】Ｂ群中の他の好ましい化合物の群は、Ｒ5
が、場合によりヒドロキシ基又はフッ素原子でモノ−、
ジ−、又はトリ−置換されていることのある（炭素数１
〜６のアルキル）−カルボニル基である化合物、そのプ
ロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの
薬剤学的に許容することのできる塩である。
【００１９】本発明は、式（II）：
【化１１】 ［式中、ＡIIは、エチレン基、ｎ−プロピレン基、α−
メチルエチレン基、β−メチルエチレン基、α，α−ジ
メチルエチレン基、β，β−ジメチルエチレン基、又は
オキシメチレン基であり；ＢIIは、窒素原子又はＣ
（Ｑ）基であり；ＲIIは、カルボキシ基、（炭素数１〜
１０のアルコキシ）−カルボニル基、カルバモイル基、
モノ−Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換カルバモイル
基、ジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換カルバモ
イル基、又は−ＣＯＯＹ基であり、Ｙは、１−スクシン
イミドエチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、２−
アセトアミドエチル基、ジ（低級アルキル）−アミノ−
（低級アルキル）基、又はカルバゾイル基であり；Ｒ
1-IIは、水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル
基であり；Ｒ2-IIは、水素原子、又は炭素数２〜５のア
ルカノイル基であり；Ｒ3-IIは、それぞれ独立して水素
原子又はメチル基であり；Ｒ4-IIは、水素原子、炭素数
１〜４のアルキル基、ビニル基、又は２，２，２−トリ
フルオロエチル基であるか；あるいはＲ4-IIとＲ1-IIと
が一緒になって、５〜９員の炭素環式環基を形成し；Ｒ
5-IIは、ＢIIがＣ（Ｑ）基である場合には、ホルミル
基、アセチル基、ピバロイル基、プロピオニル基、アク
リロイル基、ヒドロキシアセチル基、３−ヒドロキシプ
ロピオニル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエ
チル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１，３−ジヒ
ドロキシプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル基であるか；あるいはＲ5-IIは、ＢIIが窒素原子
である場合には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、アクリロイル基、ヒドロキシアセチル基、２，
２，２−トリフルオロエチル基、又はＲ6-IIＳＯｙ基で
あり；ＺIIは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレ
ン基、テトラメチレン基、ビニレン基、又はエチニレン
基であり；Ｑは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基、フェニル基、又は置換フェニル基であり；Ｒ6-II
は、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピ
ル基であり；そしてｙは、１又は２である］で表される
化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩の
使用方法にも関する。
【００２０】また、本発明は、式（III）：
【化１２】 ［式中、Ｒ7-IIIは、炭素数１〜４のアルキル基であ
り；Ｒ8-IIIは、カルボキシ基又は（炭素数１〜１０の
アルコキシ）−カルボニル基であり；Ｒ9-IIIは、水素
原子又はメチル基であり；Ｒ10-IIIは、それぞれ独立し
て水素原子又はメチル基であり；Ｒ11-IIIは、炭素数３
〜６のアルキル基であるか；あるいはＲ11-IIIとＲ
9-IIIとが一緒になって、５〜９員の炭素環式環基を形
成し；ＧIIIは、（ＣＨ2）n基、オキシメチレン基、又
はビニレン基であり；ＸIIIは、（ＣＨ2）m基であり；
ＬIIIは、エチレン基、ビニレン基、又はエチニレン基
であり；ｎは、０又は２であり；そしてｍは、１、３、
又は４であるが；但し、ＧIII及びＸIIIにおける鎖形成
員の合計は３又は４に限られるものとする］で表される
化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩の
使用方法にも関する。
【００２１】また、本発明は、低骨質量の状態である脊
椎動物（例えば哺乳動物）に、治療有効量の前記式
（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化合物、
それらのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を投与
することを含む、低骨質量の状態である脊椎動物（例え
ば哺乳動物）の治療方法に用いることができる。好まし
い治療対象は、月経終了後の女性、及び６０歳を超える
年齢の男性である。また、年齢に関係なく骨質量が有意
に減少した（すなわち、若年の通常レベルよりも標準偏
差が１．５以上低い）人も治療対象に含まれる。
【００２２】更に他の観点では、本発明は、骨粗しょう
症、骨折、骨切り術、歯周炎に関係する骨欠損、又は補
てつ内部成長（ｉｎｇｒｏｗｔｈ）に罹病した脊椎動物
（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）、式（II）、又は式
（III）で表される化合物、それらのプロドラッグ、又
は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許
容することのできる塩を、骨粗しょう症、骨折、骨切り
術、歯周炎に関係する骨欠損、又は補てつ内部成長の治
療量で投与することを含む、脊椎動物、例えば哺乳動物
（ヒトを含む）における骨粗しょう症、骨折、骨切り
術、歯周炎に関係する骨欠損、又は補てつ内部成長の治
療方法に用いることができる。
【００２３】更に他の観点では、本発明は、骨粗しょう
症に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式
（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化合物、
それらのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨
粗しょう症治療量で投与することを含む、脊椎動物、例
えば哺乳動物（ヒトを含む）における骨粗しょう症の治
療方法に用いることができる。
【００２４】更に他の観点では、本発明は、骨切り術を
実施した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）、式
（II）、又は式（III）で表される化合物、それらのプ
ロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグ
の薬剤学的に許容することのできる塩を、骨修復治療量
で投与することを含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒ
トを含む）における骨切り術の治療方法に用いることが
できる。ここで、骨修復治療量とは、前記骨切り術に起
因する骨欠乏が存在する領域中で骨を修復するのに充分
な前記式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される
化合物の量を意味する。或る観点では、前記式（Ｉ）、
式（II）、又は式（III）で表される化合物、それらの
プロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッ
グの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨切り術の
部分に局所的に適用する。
【００２５】更に他の観点では、本発明は、歯槽骨欠損
又は下顎骨欠損に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）
に、式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化
合物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは
前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩
を、歯槽骨欠損又は下顎骨欠損の治療量で投与すること
を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）にお
ける歯槽骨欠損又は下
【００２６】更に他の観点では、本発明は、歯周炎に関
係する骨欠損に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）
に、式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化
合物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは
前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩
を、歯周炎に関係する骨欠損の治療量で投与することを
含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）におけ
る歯周炎に関係する骨欠損の治療方法に用いることがで
きる。
【００２７】更に他の観点では、本発明は、小児期突発
性骨欠損に罹病した小児に、式（Ｉ）、式（II）、又は
式（III）で表される化合物、それらのプロドラッグ、
又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に
許容することのできる塩を、小児期突発性骨欠損の治療
量で投与することを含む、小児における小児期突発性骨
欠損の治療方法に用いることができる。
【００２８】更に他の観点では、本発明は、「二次骨粗
しょう症」［例えば、グルココルチコイド誘発骨粗しょ
う症、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症、固定（ｉｍ
ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）誘発骨粗しょう症、ヘパリ
ン誘発骨粗しょう症、又は免疫抑制誘発骨粗しょう症］
に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）、
式（II）、又は式（III）で表される化合物、それらの
プロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッ
グの薬剤学的に許容することのできる塩を、「二次骨粗
しょう症」の治療量で投与することを含む、脊椎動物、
例えば哺乳動物（ヒトを含む）における「二次骨粗しょ
う症」の治療方法に用いることができる。
【００２９】更に他の観点では、本発明は、グルココル
チコイド誘発骨粗しょう症に罹病した脊椎動物（例えば
哺乳動物）に、式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で
表される化合物、それらのプロドラッグ、又は前記化合
物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容すること
のできる塩を、グルココルチコイド誘発骨粗しょう症の
治療量で投与することを含む、脊椎動物、例えば哺乳動
物（ヒトを含む）におけるグルココルチコイド誘発骨粗
しょう症の治療方法に用いることができる。
【００３０】更に他の観点では、本発明は、甲状腺機能
亢進症誘発骨粗しょう症に罹病した脊椎動物（例えば哺
乳動物）に、式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表
される化合物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物
若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することの
できる塩を、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症の治療
量で投与することを含む、脊椎動物、例えば哺乳動物
（ヒトを含む）における甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょ
う症の治療方法に用いることができる。
【００３１】更に他の観点では、本発明は、固定誘発骨
粗しょう症に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、
式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化合
物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩
を、固定誘発骨粗しょう症の治療量で投与することを含
む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における
固定誘発骨粗しょう症の治療方法に用いることができ
る。
【００３２】更に他の観点では、本発明は、ヘパリン誘
発骨粗しょう症に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）
に、式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化
合物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは
前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩
を、ヘパリン誘発骨粗しょう症の治療量で投与すること
を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）にお
けるヘパリン誘発骨粗
【００３３】更に他の観点では、本発明は、免疫抑制誘
発骨粗しょう症に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）
に、式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化
合物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは
前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩
を、免疫抑制誘発骨粗しょう症の治療量で投与すること
を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）にお
ける免疫抑制誘発骨粗
【００３４】更に他の観点では、本発明は、骨折してい
る脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）、式（I
I）、又は式（III）で表される化合物、それらのプロド
ラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬
剤学的に許容することのできる塩を、骨折の治療量で投
与することを含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを
含む）における骨折の治療方法に用いることができる。
本発明の或る観点では、式（Ｉ）、式（II）、又は式
（III）で表される化合物、それらのプロドラッグ、又
は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許
容することのできる塩を骨折部分に局所的に適用して、
骨折を治療する。本発明の別の観点では、式（Ｉ）、式
（II）、又は式（III）で表される化合物、それらのプ
ロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグ
の薬剤学的に許容することのできる塩を全身的に投与す
る。
【００３５】更に他の観点では、本発明は、顔の再建、
上顎骨の再建、又は下顎骨の再建を実施している脊椎動
物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）、式（II）、又は式
（III）で表される化合物、それらのプロドラッグ、又
は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許
容することのできる塩を、骨向上量で投与することを含
む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）におけ
る、顔の再建、上顎骨の再建、又は下顎骨の再建後の骨
治癒の向上方法に用いることができる。この方法の或る
観点では、式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表さ
れる化合物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物若
しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することので
きる塩を骨再建部分に局所的に適用する。
【００３６】更に他の観点では、本発明は、補てつ内部
成長（例えば、骨補てつへの骨の内部成長の促進）に罹
病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）、式
（II）、又は式（III）で表される化合物、それらのプ
ロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグ
の薬剤学的に許容することのできる塩を、補てつ内部成
長の治療量で投与することを含む、脊椎動物、例えば哺
乳動物（ヒトを含む）における補てつ内部成長の治療方
法に用いることができる。
【００３７】更に他の観点では、本発明は、脊椎の骨結
合に対する手術を実施した脊椎動物（例えば哺乳動物）
に、式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化
合物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは
前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩
を、治療有効量で投与することを含む、脊椎動物、例え
ば哺乳動物（ヒトを含む）における脊椎の骨結合の誘発
方法に用いることができる。
【００３８】更に他の観点では、本発明は、不充分なサ
イズの長骨に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、
式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化合
物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩
を、長骨向上量で投与することを含む、脊椎動物、例え
ば哺乳動物（ヒトを含む）における長骨の伸長を向上す
る方法に用いることができる。
【００３９】更に他の観点では、本発明は、骨移植をし
た脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）、式（I
I）、又は式（III）で表される化合物、それらのプロド
ラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬
剤学的に許容することのできる塩を、骨移植強化量で投
与することを含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを
含む）における骨移植の強化方法に用いることができ
る。更に、骨移植手術の代わりに、式（Ｉ）、式（I
I）、又は式（III）で表される化合物、それらのプロド
ラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬
剤学的に許容することのできる塩を用いることができ
る。この方法の１つの観点では、式（Ｉ）、式（II）、
又は式（III）で表される化合物、それらのプロドラッ
グ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学
的に許容することのできる塩を、骨移植部分に局所的に
適用する。この方法の別の観点では、注射するか、骨の
表面に直接適用することによって、式（Ｉ）、式（I
I）、又は式（III）で表される化合物、それらのプロド
ラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬
剤学的に許容することのできる塩を直接骨に適用するこ
とができる。
【００４０】式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表
される化合物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物
若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することの
できる塩の好ましい投与量は、１日当たり約０．００１
〜１００ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）、式（II）、又は
式（III）で表される化合物、それらのプロドラッグ、
又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に
許容することのできる塩の特に好ましい投与量は、１日
当たり約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００４１】また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で
表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若
しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することので
きる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は
希釈剤を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、骨
質量増大量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラ
ッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤
学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容す
ることのできる担体又は希釈剤を含む、骨質量増大用の
医薬組成物にも関する。
【００４２】また、本発明は、低骨質量状態治療量の式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記
化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
ことのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる
担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒ
トを含む）における低骨質量の状態の治療用の医薬組成
物にも関する。また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）
で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物
若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することの
できる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又
は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含
む）における、骨粗しょう症、骨折、骨切り術、歯周炎
に関する骨欠損、又は補てつ内部成長の治療用の医薬組
成物にも関する。
【００４３】また、本発明は、「二次骨粗しょう症」
［例えば、グルココルチコイド誘発骨粗しょう症、甲状
腺機能亢進症誘発骨粗しょう症、固定誘発骨粗しょう
症、ヘパリン誘発骨粗しょう症、又は免疫抑制誘発骨粗
しょう症］の治療量の式（Ｉ）で表される化合物、それ
らのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロド
ラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤
学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊
椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における「二次
骨粗しょう症」の治療用の医薬組成物にも関する。
【００４４】また、本発明は、骨粗しょう症治療量の式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記
化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
ことのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる
担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒ
トを含む）における骨粗しょう症治療用の医薬組成物に
も関する。また、本発明は、骨折治療量の式（Ｉ）で表
される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若し
くは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのでき
る塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希
釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）
における骨折治癒向上用の医薬組成物にも関する。
【００４５】また、本発明は、骨修復治療量の式（Ｉ）
で表される化合物、それらのプロドラッグ、又は前記化
合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
とのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担
体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒト
を含む）における骨切り術治療用の医薬組成物にも関す
る。ここで、骨修復治療量とは、前記骨切り術に起因す
る骨欠乏が存在する領域中で骨を修復するのに充分な前
記式（Ｉ）で表される化合物、それらのプロドラッグ、
又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に
許容することのできる塩の量を意味する。或る観点で
は、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又
は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許
容することのできる塩を、骨切り術の部分に局所的に適
用する。
【００４６】また、本発明は、骨治癒量の式（Ｉ）で表
される化合物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物
若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することの
できる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又
は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含
む）における、骨切り術後の骨治癒促進用の医薬組成物
にも関する。或る観点では、式（Ｉ）で表される化合
物、プロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロド
ラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨切り
術の部分に局所的に適用する。
【００４７】また、本発明は、歯槽骨欠損又は下顎骨欠
損治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッ
グ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学
的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容する
ことのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば
哺乳動物（ヒトを含む）における歯槽骨欠損又は下顎骨
欠損治療用の医薬組成物にも関する。また、本発明は、
小児期突発性骨欠損治療量の式（Ｉ）で表される化合
物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び
薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含
む、小児における小児期突発性骨欠損治療用の医薬組成
物にも関する。
【００４８】また、本発明は、骨治癒量の式（Ｉ）で表
される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若し
くは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのでき
る塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希
釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）
における、顔の再建、上顎骨の再建、又は下顎骨の再建
後の骨の治癒増大用の医薬組成物にも関する。また、本
発明は、歯周炎に関係する骨欠損治療量の式（Ｉ）で表
される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若し
くは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのでき
る塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希
釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）
における歯周炎に関係する骨欠
【００４９】また、本発明は、補てつ内部成長治療量の
式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前
記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容す
ることのできる塩、及び薬剤学的に許容することのでき
る担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物
（ヒトを含む）における補てつ内部成長の治療用の医薬
組成物にも関する。また、本発明は、治療有効量の式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記
化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
ことのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる
担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒ
トを含む）における脊椎骨結合誘発用の医薬組成物にも
関する。
【００５０】また、本発明は、骨質量増大治療量の式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記
化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
ことのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる
担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒ
トを含む）における長骨伸長操作における骨結合（ｕｎ
ｉｏｎ）向上用の医薬組成物にも関する。また、本発明
は、グルココルチコイド誘発骨粗しょう症治療量の式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記
化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
ことのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる
担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒ
トを含む）におけるグルココルチコイド誘発骨粗しょう
症治療用の医薬組成物にも関する。
【００５１】また、本発明は、甲状腺機能亢進症誘発骨
粗しょう症治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプ
ロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグ
の薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に
許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動
物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における甲状腺機能
亢進症誘発骨粗しょう症治療用の医薬組成物にも関す
る。また、本発明は、固定誘発骨粗しょう症治療量の式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記
化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
ことのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる
担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒ
トを含む）における固定誘発骨粗しょう症治療用の医薬
組成物にも関する。
【００５２】また、本発明は、ヘパリン誘発骨粗しょう
症治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッ
グ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学
的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容する
ことのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば
哺乳動物（ヒトを含む）におけるヘパリン誘発骨粗しょ
う症治療用の医薬組成物にも関する。また、本発明は、
免疫抑制誘発骨粗しょう症治療量の式（Ｉ）で表される
化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、
及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を
含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）におけ
る免疫抑制誘発骨粗しょう症治療用の医薬組成物にも関
する。
【００５３】更に他の観点では、本発明は、式（Ｉ）、
式（II）、又は式（III）で表される化合物、それらの
プロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッ
グの薬剤学的に許容することのできる塩と、他の後述す
る化合物との組合せにも関する。更に他の観点では、本
発明は、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッ
グ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学
的に許容することのできる塩、及び抗吸収剤、そのプロ
ドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの
薬剤学的に許容することのできる塩を含む医薬組成物、
並びに低骨質量の状態［脊椎動物、例えば哺乳動物（例
えばヒト、特に女性）における骨粗しょう症を含む］の
治療又は予防への前記組成物の使用、又は骨質量増大用
途への前記組成物の使用に関する。
【００５４】本発明の前記の組合せは、治療有効量の第
一化合物［前記第一化合物は、式（Ｉ）、式（II）、又
は式（III）で表される化合物、それらのプロドラッ
グ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学
的に許容することのできる塩である］、及び治療有効量
の第二化合物［前記第二化合物は、抗吸収剤（例えば、
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、又はビスホ
スホネート）である］、前記第二化合物のプロドラッ
グ、又は前記第二化合物若しくは前記プロドラッグの薬
剤学的に許容することのできる塩を含む。
【００５５】本発明の他の観点は、低骨質量の状態であ
る脊椎動物（例えば哺乳動物）に、（ａ）或る量の第一
化合物［前記第一化合物は、式（Ｉ）、式（II）、又は
式（III）で表される化合物、それらのプロドラッグ、
又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に
許容することのできる塩である］；及び（ｂ）或る量の
第二化合物［前記第二化合物は、抗吸収剤（例えばエス
トロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、又はビスホスホ
ネート）である］、そのプロドラッグ、又は前記第二化
合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩；を投与することを含む、低骨質量の
脊椎動物（例えば哺乳動物）の治療方法である。
【００５６】前記の組成物及び方法は、他の骨質量増大
用途に用いることもできる。本発明の方法の好ましい観
点では、前記の低骨質量の状態が骨粗しょう症である。
本発明の方法の他の好ましい観点では、前記第一化合物
及び前記第二化合物を実質的に同時に投与する。本発明
の方法の他の好ましい観点では、前記第一化合物を約１
週間〜約５年間投与する。本発明の方法の特に好ましい
観点では、前記第一化合物を約１週間〜約３年間投与す
る。
【００５７】場合により、前記の第一化合物の投与に続
いて、第一化合物を約３ヶ月間〜約３年間の第二期の間
投与せずに、第二化合物（ここで、前記第二化合物は、
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである）を約
３ヶ月間〜約３年間投与することができる。あるいは、
前記の第一化合物の投与に続いて、第一化合物を約３年
間を超えて投与せずに、第二化合物（ここで、前記第二
化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストで
ある）を約３年間を超えて投与する。
【００５８】本発明の他の観点は、（ａ）第一単位投与
量形態の、或る量の式（Ｉ）、式（II）、又は式（II
I）で表される化合物、それらのプロドラッグ、又は前
記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容す
ることのできる塩、及び薬剤学的に許容することのでき
る担体又は希釈剤；（ｂ）第二単位投与量形態の、或る
量の抗吸収剤（例えば、エストロゲンアゴニスト／アン
タゴニスト、又はビスホスホネート）、そのプロドラッ
グ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学
的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容する
ことのできる担体又は希釈剤；並びに（ｃ）前記の第一
及び第二投与量形態を収納するための容器を含むキット
である。
【００５９】更に他の観点では、本発明は式（Ｉ）、式
（II）、又は式（III）で表される化合物、それらのプ
ロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグ
の薬剤学的に許容することのできる塩、及び他の骨同化
剤［但し、前記の他の骨同化剤は、前記と異なる式
（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化合物で
あることができるものとする］を含む医薬組成物、並び
に脊椎動物、例えば哺乳動物（例えばヒト、特に女性）
における低骨質量の状態（骨粗しょう症を含む）治療へ
の前記組成物の使用、又は他の骨質量増大用途への前記
組成物の使用に関する。
【００６０】前記組成物は、治療有効量の第一化合物
［前記第一化合物は、式（Ｉ）、式（II）、又は式（II
I）で表される化合物である］、そのプロドラッグ、又
は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許
容することのできる塩；及び治療有効量の第二化合物
［前記第二化合物は、他の骨同化剤、そのプロドラッ
グ、又は前記薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的
に許容することのできる塩である］を含む。
【００６１】本発明の他の観点は、低骨質量の脊椎動物
（例えば哺乳動物）に、（ａ）或る量の第一化合物［前
記第一化合物は、式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）
で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物
若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することの
できる塩である］；及び（ｂ）或る量の第二化合物［前
記第二化合物は、他の骨同化剤、そのプロドラッグ、又
は前記薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容
することのできる塩である］；を投与することを含む、
前記脊椎動物（例えば哺乳動物）の治療方法である。
【００６２】また、前記の組成物及び方法は、他の骨質
量増大用途に用いることもできる。本発明の方法の好ま
しい観点では、低骨質量の状態が骨粗しょう症である。
本発明の方法の他の好ましい観点では、前記第一化合物
及び前記第二化合物を実質的に同時に投与する。
【００６３】本発明の他の観点は、（ａ）第一単位投与
量形態の、或る量の式（Ｉ）、式（II）、又は式（II
I）で表される化合物、それらのプロドラッグ、又は前
記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容す
ることのできる塩、及び薬剤学的に許容することのでき
る担体又は希釈剤；（ｂ）第二単位投与量形態の、或る
量の第二化合物［前記第二化合物は、他の骨同化剤であ
る］、そのプロドラッグ、又は前記薬剤若しくは前記プ
ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び
薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤；並び
に（ｃ）前記の第一及び第二投与量形態を収納するため
の容器；を含むキットである。
【００６４】前記の方法、キット、及び組成物のいずれ
かで使用する場合、或る骨同化剤としては、エストロゲ
ンアゴニスト／アンタゴニスト、及びビスホスホネート
が好ましいか、又は特に好ましい。好ましい骨同化剤と
しては、ＩＧＦ−１、骨誘導因子（ＢＭＰ：ｂｏｎｅ
ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）、プロ
スタグランジン、プロスタグランジンアゴニスト／アン
タゴニスト、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（Ｐ
ＴＨ）、副甲状腺ホルモンの活性フラグメント、副甲状
腺ホルモン関連タンパク質、副甲状腺ホルモン関連タン
パク質の活性フラグメント及び類似物、成長ホルモン又
は成長ホルモン分泌促進剤、並びにそれらの薬剤学的に
許容することのできる塩を挙げることができる。
【００６５】好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタ
ゴニストとしては、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉ
ｆｅｎｅ）；ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ
ｅ）；タモキシフェン；４−ヒドロキシ−タモキシフェ
ン；トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）；セントク
ロマン（ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ）；レボルメロキシフ
ェン（ｌｅｖｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）；イドキシフ
ェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）；６−（４−ヒドロキシ−
フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−
エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール；
｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン；３−（４−
（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニ
ル）−アクリル酸；２−（４−メトキシ−フェニル）−
３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−
（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
ール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−
ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−
［６'−ピロロジノエトキシ−３'−ピリジル］−２−フ
ェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン；１−（４'−ピロリジノエトキシフェニ
ル）−２−（４"−フルオロフェニル）−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス
−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−
ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
１−（４'−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−
フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン；及びそれらの薬剤学的に許容するこ
とのできる塩を挙げることができる。
【００６６】特に好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストとしては、ドロロキシフェン；３−（４−
（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニ
ル）−アクリル酸；２−（４−メトキシ−フェニル）−
３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−
（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
ール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−
ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−
［６'−ピロロジノエトキシ−３'−ピリジル］−２−フ
ェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン；１−（４'−ピロリジノエトキシフェニ
ル）−２−（４"−フルオロフェニル）−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス
−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−
ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
１−（４'−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−
フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン；及びそれらの薬剤学的に許容するこ
とのできる塩を挙げることができる。
【００６７】好ましいビスホスホネートとしては、チル
ドロン（ｔｉｌｕｄｒｏｎｉｃ）酸、アレンドロン（ａ
ｌｅｎｄｒｏｎｉｃ）酸、ゾールドロン（ｚｏｌｅｄｒ
ｏｎｉｃ）酸、イバンドロン（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ）
酸、ライズドロン（ｒｉｓｅｄｒｏｎｉｃ）酸、エチド
ロン酸、クロドロン（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ）酸、パミド
ロン（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ）酸、及びそれらの薬剤学
的に許容することのできる塩を挙げることができる。
【００６８】本発明の組合せ中で第二化合物として用い
る化合物から、プロドラッグ及び薬剤学的に許容するこ
とのできる塩を形成することができることが認められる
であろう。こうして形成されるプロドラッグ及び薬剤学
的に許容することのできる塩の全ては、本発明の範囲に
含まれる。特に好ましい塩の形態としては、クエン酸ド
ロロキシフェン、塩酸ラロキシフェン、クエン酸タモキ
シフェン、及びクエン酸トレミフェンを挙げることがで
きる。
【００６９】
【発明の実施の形態】「低骨質量の状態」とは、骨質量
のレベルが、世界保健機関による標準中で規定される年
齢特異的健常［世界保健機構研究グループのレポート
「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｒ
ｉｓｋ ａｎｄ ｉｔｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔ
ｏ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐ
ａｕｓａｌ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（１９９４），
Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ
Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｅｒｉｅｓ ８４３」を参
照］を下回る状態を意味する。「低骨質量の状態」は、
一次骨粗しょう症及び二次骨粗しょう症を含む。二次骨
粗しょう症としては、グルココルチコイド誘発骨粗しょ
う症、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症、固定誘発骨
粗しょう症、ヘパリン誘発骨粗しょう症、及び免疫抑制
誘発骨粗しょう症を挙げることができる。また、二次骨
粗しょう症には、歯周病、歯槽骨欠損、下顎骨欠損、及
び小児期突発性骨欠損も含む。また、「低骨質量の状
態」は、骨粗しょう症の長期合併症、例えば、脊椎の湾
曲、伸長の低下、及び外科的補てつも含む。
【００７０】また、「低骨質量の状態」とは、前記の疾
病を発病する機会が平均よりも有意に高いことが知られ
ている前記の脊椎動物、例えば哺乳動物（例えば、月経
終了後の女性、６０歳より年輩の男性）も意味する。骨
質量を増大又は向上させる他の用途としては、骨の修
復；骨折の治癒速度の増加；骨移植の成功率の向上；顔
の再建、上顎骨の再建、若しくは下顎骨の再建後の骨の
治癒；補てつ内部成長；脊髄の骨結合；又は長骨の伸長
を挙げることができる。
【００７１】また、本発明の化合物及び組成物は、整形
外科装置（例えば、脊椎固定ケージ、脊椎固定ハードウ
ェア、内部骨固定装置、外部骨固定装置、ネジ、及びピ
ン）と一緒に用いることもできる。当業者であれば、前
記の「骨質量」という用語が、単位面積当たりの骨質量
（これは、厳密に正しいわけではないが、骨鉱物密度を
意味することがある）を意味するものであることが認め
られよう。本明細書において、「治療する」及び「治
療」とは、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）［予防
（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）を含む］、緩和的、及び
治療的（ｃｕｒａｔｉｖｅ）治療（処置）を含む。
【００７２】「薬剤学的に許容することのできる」と
は、製剤の他の成分と相容性があり、そしてそれを摂取
する人に無害な、担体若しくは希釈剤、希釈剤、賦形
剤、及び／又は塩を意味する。「プロドラッグ」とは、
投与後に、いくつかの化学的又は生理学的過程を経て、
生体内に前記の薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物
を意味する（例えば、或るプロドラッグは、生理的ｐＨ
にさらされるか又は酵素作用によって、所望の薬剤形態
に変換される）。相当する遊離酸と前記の式（Ｉ）、式
（II）、又は式（III）で表される化合物の加水分解可
能なエステル形成残基とを、分裂時に放出する典型的プ
ロドラッグとしては、以下に限定されるものではない
が、置換基［ここで、式（Ｉ）中のＲ部分、式（II）中
のＲII部分、及び式（III）中のＲ8 -III部分は、独立し
てカルボキシル基であり；そして遊離水素原子が、炭素
数１〜４のアルキル基、（炭素数２〜７のアルカノイ
ル）−オキシメチル基、炭素数４〜９の１−（アルカノ
イルオキシ）エチル基、炭素数５〜１０の１−メチル−
１−（アルカノイルオキシ）−エチル基、炭素数３〜６
のアルコキシカルボニルオキシメチル基、炭素数４〜７
の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素
数５〜８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオ
キシ）エチル基、炭素数３〜９のＮ−（アルコキシカル
ボニル）アミノメチル基、炭素数４〜１０の１−（Ｎ−
（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３−フタ
リジル基、４−クロトノラクトニル基、γ−ブチロラク
トン−４−イル基、ジ−Ｎ，Ｎ−（炭素数１〜２のアル
キル）−アミノ−（炭素数２〜３のアルキル）基（例え
ば、ｂ−ジメチルアミノエチル基）、カルバモイル−
（炭素数１〜２のアルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素数１
〜２のアルキル）−カルバモイル−（炭素数１〜２のア
ルキル）基、ピペリジノ−（炭素数２〜３のアルキル）
基、ピロリジノ−（炭素数２〜３のアルキル）基、又は
モルホリノ−（炭素数２〜３のアルキル）基で置換され
ている］を挙げることができる。
【００７３】場合により酸素原子、窒素原子、及びイオ
ウ原子から独立して選択したヘテロ原子１又は２個を有
することがある５〜６員の芳香族環基の例は、フェニル
基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル
基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イ
ソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピ
リジアジニル基、ピリミジニル基、及びピラジニル基で
ある。
【００７４】場合により酸素原子、イオウ原子、及び窒
素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有す
ることがある部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５
〜８員環基（すなわち、Ａｒ、Ａｒ1、及びＡｒ2）の例
は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基、シクロオクチル基、及びフェニル基である。更
に典型的な５員環基は、フリル基、チエニル基、２Ｈ−
ピロリル基、３Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、２−ピロ
リニル基、３−ピロリニル基、ピロリジニル基、１，３
−ジオキソラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、
イミダゾリル基、２Ｈ−イミダゾリル基、２−イミダゾ
リニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、２−ピ
ラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イソオキサゾリル
基、イソチアゾリル基、１，２−ジチオリル基、１，３
−ジチオリル基、３Ｈ−１，２−オキサチオリル基、
１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサ
ジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，
３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリ
ル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，３，４−チア
ジアゾリル基、１，２，３，４−オキサトリアゾリル
基、１，２，３，５−オキサトリアゾリル基、３Ｈ−
１，２，３−ジオキサゾリル基、１，２，４−ジオキサ
ゾリル基、１，３，２−ジオキサゾリル基、１，３，４
−ジオキサゾリル基、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾ
リル基、及び１，３−オキサチオリル基である。
【００７５】更に典型的な６員環基は、２Ｈ−ピラニル
基、４Ｈ−ピラニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、
１，２−ジオキシニル基、１，３−ジオキシニル基、
１，４−ジオキサニル基、モルホリニル基、１，４−ジ
チアニル基、チオモルホリニル基、ピリダジニル基、ピ
リミジニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、１，
３，５−トリアジニル基、１，２，４−トリアジニル
基、１，２，３−トリアジニル基、１，３，５−トリチ
アニル基、４Ｈ−１，２−オキサジニル基、２Ｈ−１，
３−オキサジニル基、６Ｈ−１，３−オキサジニル基、
６Ｈ−１，２−オキサジニル基、１，４−オキサジニル
基、２Ｈ−１，２−オキサジニル基、４Ｈ−１，４−オ
キサジニル基、１，２，５−オキサチアジニル基、１，
４−オキサジニル基、ｏ−イソオキサジニル基、ｐ−イ
ソオキサジニル基、１，２，５−オキサチアジニル基、
１，２，６−オキサチアジニル基、１，４，２−オキサ
ジアジニル基、及び１，３，５，２−オキサジアジニル
基である。
【００７６】更に典型的な７員環基は、アゼピニル基、
オキセピニル基、チエピニル基、及び１，２，４−ジア
ゼピニル基である。更に典型的な８員環基は、シクロオ
クチル基、シクロオクテニル基、及びシクロオクタジエ
ニル基である。
【００７７】場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸
素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有す
ることのある、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、
若しくは完全不飽和の５及び／又は６員環２個が独立し
て縮合してなる二環式環基の例は、インドリジニル基、
インドリル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル
基、１Ｈ−イソインドリル基、インドリニル基、シクロ
ペンタ（ｂ）ピリジニル基、ピラノ（３，４−ｂ）ピロ
リル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾ
（ｂ）チエニル基、ベンゾ（ｃ）チエニル基、１Ｈ−イ
ンダゾリル基、インドキサジニル基、ベンゾオキサゾリ
ル基、アントラニリル基、ベンズイミダゾリル基、ベン
ズチアゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、
キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フ
タラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、
１，８−ナフチリジニル基、プテリジニル基、インデニ
ル基、イソインデニル基、ナフチル基、テトラリニル
基、デカリニル基、２Ｈ−１−ベンゾピラニル基、１，
４−ベンゾジオキサン基、ピリド（３，４−ｂ）−ピリ
ジニル基、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル基、ピリ
ド（４，３−ｂ）−ピリジニル基、２Ｈ−１，３−ベン
ゾオキサジニル基、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル
基、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル基、４Ｈ−３，
１−ベンゾオキサジニル基、２Ｈ−１，２−ベンゾオキ
サジニル基、及び４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基
である。
【００７８】場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸
素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有す
ることのある、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、
若しくは完全不飽和の５及び／又は６員環３個が独立し
て縮合してなる三環式環基の例は、インダセニル基、ビ
フェニレニル基、アセナフチレニル基、フルオレニル
基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセ
ニル基、ナフトチエニル基、チアントレニル基、キサン
テニル基、フェノキサチイニル基、カルバゾリル基、カ
ルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル
基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジ
ニル基、フェノチアジニル基、及びフェノキサジニル基
である。これらの環基の完全飽和形態及び全ての部分不
飽和形態が、本発明の範囲に含まれるものと理解された
い。更に、前記の複素環中の１又はそれ以上のヘテロ原
子は、前記環中の橋頭（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）位以外
の任意の位置で、置換されていることができるもの
【００７９】「アルキレン基」とは、各末端の炭素原子
から水素原子１個を除去した飽和炭化水素（直鎖又は分
枝鎖）を意味する。前記の基の例（明示した部分は、特
定の実例を包含するものとする）としては、メチレン
基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレ
ン基、へキシレン基、及びヘプチレン基を挙げることが
できる。
【００８０】「アルケニレン基」とは、二重結合１個と
いう形でモノ不飽和を含む炭化水素基（ここで、前記炭
化水素基は、直鎖又は分枝鎖状であり、そして各末端の
炭素原子から水素原子１個が除去されている）を意味す
る。前記の基の例（明示した部分は、特定の実例を包含
するものとする）としては、エテニレン基（又はビニレ
ン基）、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン
基、ヘキセニレン基、
【００８１】「アルキニレン基」とは、三重結合１個と
いう形でジ−不飽和を含む炭化水素基（ここで、前記炭
化水素基は、直鎖又は分枝鎖状であり、そして各末端の
炭素原子から水素原子１個が除去されている）を意味す
る。前記の基の例（明示した部分は、特定の実例を包含
するものとする）としては、エチニレン基、プロピニレ
ン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン
基、及びヘプチニレン基を挙げることができる。
【００８２】「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、又はフッ素原子を意味する。「アルキ
ル基」とは、直鎖状飽和炭化水素基、又は分枝状飽和炭
化水素基を意味する。前記アルキル基の例（明示した部
分は、特定の実例を包含するものとする）としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、
３−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘ
プチル基、及びオクチル基を挙げることができる。
【００８３】「アルコキシ基」とは、オキシ基を経て結
合する、直鎖状飽和アルキル基又は分枝状飽和アルキル
基を意味する。前記アルコキシ基の例（明示した部分
は、特定の実例を包含するものとする）としては、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ
基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、ヘキソキシ基、イソヘキ
ソキシ基、ヘプトキシ基、及びオクトキシ基を挙げるこ
とができる。
【００８４】本明細書において、モノ−Ｎ−炭素数１〜
ｘのアルキル基、又はジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜ｘのアル
キル基などは、それがジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜ｘのアル
キル基などである場合には、独立して選択された炭素数
１〜ｘのアルキル部分を意味する。また、ｘが整数であ
り、炭素数１〜ｘのアルキル基２個が存在する場合に
は、それぞれ独立している。例えば、ジ−Ｎ，Ｎ−炭素
数１〜ｘのアルキル基には、メチルエチルアミノ基が含
まれる。
【００８５】炭素環又は複素環部分が、種々の環原子を
経て明示された基質と結合することができ、その結合の
特定位置が示されていない場合には、炭素原子又は例え
ば３価の窒素原子を経るか否かと関係なく、全ての可能
な位置が意図されているものと理解されたい。例えば、
「ピリジル基」の用語は、２−、３−、又は４−ピリジ
ル基を意味しており、また「チエニル基」の用語は２
−、又は３−チエニル基を意味しており、その他も同様
である。
【００８６】「薬剤学的に許容することのできる塩」と
は、アニオン［例えば（以下のものに限定するものでは
ないが）、クロライド、ブロマイド、ヨージド、サルフ
ェート、ビサルフェート、ホスフェート、アセテート、
マレエート、フマレート、オキサレート、ラクテート、
タータレート、シトレート、グルコネート、メタンスル
ホネート、及び４−トルエン−スルホネート］を含む無
毒のアニオン塩を意味する。また、「薬剤学的に許容す
ることのできる塩」とは、無毒のカチオン塩、例えば
（以下のものに限定するものではないが）、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくはプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ'−ジベンジ
ルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ
−メチル−グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフ
ェネチルアミン）、ピペラジン、又はトロメタミン（２
−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジ
オール）を意味する。
【００８７】本明細書において、「反応不活性溶媒」及
び「不活性溶媒」は、所望生成物の収率に不利に影響す
る態様で、出発材料、試薬、中間体、又は生成物と相互
作用することのない溶媒を意味する。通常の技術水準の
化学者であれば、本発明の或る化合物が、立体異性体
（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）並び
に配位異性体（例えば、シス及びトランスオレフィン、
並びに飽和脂環式環基のシス及びトランス置き換えパタ
ーン）を生じる、特定の立体化学的配置又は幾何学的配
置をとることのできる原子１個以上を含むことを理解す
るであろう。これらの全ての異性体及びそれらの混合物
が、本発明の範囲に含まれる。また、本発明の化合物の
水和物及び溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００８８】本発明の方法及び化合物は、骨の形成をも
たらし、その結果骨折の割合を減少する。本発明は、骨
の形成を増加することによって骨粗しょう症及び関係す
る骨障害を予防、遅延、及び／又は後退させる化合物及
び方法を提供することにより、当技術分野に有意な貢献
をもたらす。他の特徴及び利点については、本発明を記
載した明細書及び請求項から明らかになるであろう。
【００８９】一般的に、本発明の化合物は、化学業界で
周知の工程を含む工程によって製造することができる。 式（Ｉ）：
【化１３】 （ここで、Ｂ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＺ
は前記と同じ意味である）で表される化合物は、米国特
許第３９８７０９１号、第３９９１０８７号、第４０３
３９９６号、及び第４０６６６９２号各明細書中に開示
されている方法と同様の方法を用いて調製する。詳細に
ついては、それらを参照されたい。
【００９０】式（II）：
【化１４】 （ここで、ＡIIは、エチレン基、ｎ−プロピレン基、α
−メチルエチレン基、β−メチルエチレン基、α，α−
ジメチルエチレン基、β，β−ジメチルエチレン基、又
はオキシメチレン基であり；ＢIIは、窒素原子であり；
ＲIIは、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルカノイル
オキシ基、カルバモイル基、モノ−Ｎ−炭素数１〜４の
アルキル置換カルバモイル基、又はジ−Ｎ，Ｎ−炭素数
１〜４のアルキル置換カルバモイル基であり；Ｒ
1-IIは、水素原子であり；Ｒ2-IIは、水素原子又は炭素
数２〜５のアルカノイル基であり；Ｒ3-IIは、それぞれ
独立して水素原子又はメチル基であり；Ｒ4-IIは、水素
原子、炭素数１〜４のアルキル基、ビニル基、又は２，
２，２−トリフルオロエチル基であり；Ｒ5-IIは、ホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル
基、ヒドロキシアセチル基、又は２，２，２−トリフル
オロエチル基であり；そしてＺIIは、エチレン基、ビニ
レン基、又はエチニレン基である）で表される化合物
は、米国特許第３９８７０９１号明細書中に開示されて
いる通りに調製する。詳細については、前記明細書を参
照されたい。
【００９１】式（II）：
【化１５】 ［式中、ＡIIは、エチレン基、ｎ−プロピレン基、α−
メチルエチレン基、β−メチルエチレン基、α，α−ジ
メチルエチレン基、β，β−ジメチルエチレン基、又は
オキシメチレン基であり；ＢIIは、Ｃ（Ｑ）基であり；
ＲIIは、カルボキシ基、炭素数１〜１０のアルカノイル
オキシ基、カルバモイル基、モノ−Ｎ−炭素数１〜４の
アルキル置換カルバモイル基、又はジ−Ｎ，Ｎ−炭素数
１〜４のアルキル置換カルバモイル基であり；Ｒ
1-IIは、水素原子又はメチル基であり；Ｒ 2-IIは、水素
原子又は炭素数２〜５のアルカノイル基であり；Ｒ3-II
は、それぞれ独立して水素原子又はメチル基であり；Ｒ
4-IIは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、ビニル
基、又は２，２，２−トリフルオロエチル基であるか；
あるいはＲ4-IIとＲ1-IIとが一緒になって、５〜９員の
炭素環式環基を形成し；Ｒ5- IIは、アセチル基であり；
Ｑは、塩素原子、臭素原子、メチル基、フェニル基、又
は置換フェニル基であり；そしてＺIIは、エチレン基で
ある］で表される化合物は、米国特許第３９９１０８７
号明細書中に開示されている通りに調製する。詳細につ
いては、前記明細書を参照されたい。
【００９２】式（II）：
【化１６】 ［式中、ＡIIは、エチレン基、ｎ−プロピレン基、α−
メチルエチレン基、β−メチルエチレン基、α，α−ジ
メチルエチレン基、β，β−ジメチルエチレン基、又は
オキシメチレン基であり；ＢIIは、窒素原子であり；Ｒ
IIは、カルボキシ基、（炭素数１〜１０のアルコキシ）
−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｎ−炭素数１
〜４のアルキル置換カルバモイル基、ジ−Ｎ，Ｎ−炭素
数１〜４のアルキル置換カルバモイル基、又は−ＣＯＯ
Ｙ基であり、Ｙは、１−スクシンイミドエチル基、１−
ピバロイルオキシエチル基、２−アセトアミドエチル
基、又はジ（低級アルキル）−アミノ−（低級アルキ
ル）基であり；Ｒ1-IIは、水素原子、メチル基、エチル
基、又はプロピル基であり；Ｒ2-IIは、水素原子、又は
炭素数２〜５のアルカノイル基であり；Ｒ3-IIは、それ
ぞれ独立して水素原子又はメチル基であり；Ｒ4-IIは、
水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、ビニル基、又は
２，２，２−トリフルオロエチル基であるか；あるいは
Ｒ4-IIとＲ1-IIとが一緒になって、５〜９員の炭素環式
環基を形成し；Ｒ5-IIは、Ｒ6-IIＳＯｙ基であり；ＺII
は、エチレン基、ビニレン基、又はエチニレン基であ
り；Ｒ6-IIは、メチル基、エチル基、プロピル基、又は
イソプロピル基であり；そしてｙは、１又は２である］
で表される化合物は、米国特許第４０３３９９６号明細
書中に開示されている通りに調製する。詳細について
は、前記明細書を参照されたい。
【００９３】式（II）：
【化１７】 ［式中、ＡIIは、エチレン基、ｎ−プロピレン基、α−
メチルエチレン基、β−メチルエチレン基、α，α−ジ
メチルエチレン基、β，β−ジメチルエチレン基、又は
オキシメチレン基であり；ＢIIは、Ｃ（Ｑ）基であり；
ＲIIは、カルボキシ基、（炭素数１〜１０のアルコキ
シ）−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｎ−炭素
数１〜４のアルキル置換カルバモイル基、ジ−Ｎ，Ｎ−
炭素数１〜４のアルキル置換カルバモイル基、又は−Ｃ
ＯＯＹ基であり、Ｙは、１−スクシンイミドエチル基、
１−ピバロイルオキシエチル基、２−アセトアミドエチ
ル基、ジ（低級アルキル）−アミノ−（低級アルキル）
基、又はカルバゾイル基であり；Ｒ1-IIは、水素原子、
又はメチル基であり；Ｒ2-IIは、水素原子、又は炭素数
２〜５のアルカノイル基であり；Ｒ3-IIは、それぞれ独
立して水素原子又はメチル基であり；Ｒ4-IIは、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、ビニル基、又は２，
２，２−トリフルオロエチル基であるか；あるいはＲ
4-IIとＲ1-IIとが一緒になって、５〜９員の炭素環式環
基を形成し；Ｒ5-IIは、ＢIIがＣ（Ｑ）基である場合に
は、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、プロピオ
ニル基、アクリロイル基、ヒドロキシアセチル基、３−
ヒドロキシプロピオニル基、ヒドロキシメチル基、１−
ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、
１，３−ジヒドロキシプロピル基、又は１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル基であり；Ｑは、水素原子であり；
そしてＺIIは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレ
ン基、テトラメチレン基、ビニレン基、又はエチニレン
基である］で表される化合物は、米国特許第４０６６６
９２号明細書中に開示されている通りに調製する。詳細
については、前記明細書を参照されたい。
【００９４】式（III）：
【化１８】 ［式中、Ｒ7-IIIは、炭素数１〜４のアルキル基であ
り；Ｒ8-IIIは、カルボキシ基又は（炭素数１〜１０の
アルコキシ）−カルボニル基であり；Ｒ9-IIIは、水素
原子又はメチル基であり；Ｒ10-IIIは、それぞれ独立し
て水素原子又はメチル基であり；Ｒ11-IIIは、炭素数３
〜６のアルキル基であるか；あるいはＲ11-IIIとＲ
9-IIIとが一緒になって、５〜９員の炭素環式環基を形
成し；ＧIIIは、（ＣＨ2）n基、オキシメチレン基、又
はビニレン基であり；ＸIIIは、（ＣＨ2）m基であり；
ＬIIIは、エチレン基、ビニレン基、又はエチニレン基
であり；ｎは、０又は２であり；そしてｍは、１、３、
又は４であるが；但し、ＧIII及びＸIIIにおける鎖形成
員の合計は３又は４に限られるものとする］で表される
化合物は、米国特許第４１１２２３６号明細書中に開示
されている通りに調製する。詳細については、前記明細
書を参照されたい。
【００９５】式：ＮＨ2−Ｌ−Ｒで表される化合物は、
当業者に周知の方法（例えば、米国特許第３９８７０９
１号明細書中に記載の方法、又は以下の調製例２、２
ａ、４、５、及び７に記載の方法）に従って調製するこ
とができる。式：Ｒ5−ＮＨ−Ｌ−Ｒで表される化合物
は、当業者に周知の方法（例えば、調製例３、６、及び
８〜１１を参照されたい）に従って調製することができ
る。式：Ｒ5−ＮＨ−Ｌ−Ｒで表される化合物は、相当
するアミンと、適当な無水カルボン酸、カルボン酸塩化
物、又はスルホニルクロライドとを、緩和な塩基（例え
ば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミ
ン、又はピリジン）の存在下で反応させるか、あるいは
前記アミンとカルボン酸とを、適当な活性化剤の存在下
で反応させ、相当するアミド化合物又はスルホンアミド
化合物を得ることによって調製することができる。適当
な活性化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、又は
カルボニルジイミダゾールである。
【００９６】式（Ｉ）で表される本発明の化合物、及び
本発明の医薬組成物中に含まれる式（II）又は式（II
I）で表される化合物は、放射能標識形態で存在するこ
とができる（すなわち、前記化合物は天然において普通
に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質
量数を有する原子を１個以上含むことができる）ことが
認められよう。水素原子、炭素原子、リン原子、イオウ
原子、フッ素原子、及び塩素原子の放射性同位元素とし
ては、それぞれ3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36
Ｃｌを挙げることができる。前記の放射性同位元素及び
／又はその他の原子の放射性同位元素を含有する、式
（Ｉ）で表される本発明の化合物、及び本発明の医薬組
成物中に含まれる式（II）又は式（III）で表される化
合物は、本発明の範囲に含まれる。トリチウム（すなわ
ち3Ｈ）及び炭素１４（すなわち14Ｃ）放射性同位体
が、調製が容易であり、また検出が容易であるので特に
好ましい。一般的に、当業者に周知の方法に従って、放
射能標識した式（Ｉ）で表される本発明の化合物、及び
本発明の医薬組成物中に含まれる式（II）又は式（II
I）で表される化合物を調製することができる。前記の
放射能標識した化合物は、本明細書中に開示してある手
順又は本明細書で参照している手順に従って、放射能標
識していない試薬を、容易に入手可能な放射能標識した
試薬に置き換えることによって、便利に調製することが
できる。
【００９７】抗吸収剤［例えば、プロゲスチン、ポリホ
スホネート、ビスホスホネート、エストロゲンアゴニス
ト／アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン／プ
ロゲスチンの組合せ、プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）
（商品名）、エストロン、エストリオール、１７α−エ
チニルエストラジオール、又は１７β−エチニルエスト
ラジオール］が、本発明の化合物と組み合わせて使用可
能であることが、当業者には認められよう。
【００９８】典型的なプロゲスチンは、市販されてお
り、例えば、アルゲストンアセトフェニド、アルトレノ
ゲスト（ａｌｔｒｅｎｏｇｅｓｔ）、酢酸アマジノン、
酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストレ
ル、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デル
マジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲ
ステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノ
ゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクローン、ゲ
ストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、カプロン酸ゲストノ
ロン（ｇｅｓｔｏｎｏｒｏｎｅ）、ゲストリノン（ｇｅ
ｓｔｒｉｎｏｎｅ）、ハロプロゲステロン、カプロン酸
ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネ
ストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲ
ステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオ
ール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノル
エチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット
（ｎｏｒｇｅｓｔｏｍｅｔ）、ノルゲストレル、オキソ
ゲストンフェンプロピオネート、プロゲステロン、酢酸
キンゲスタノール、キンゲストロン、及びチグエストー
ル（ｔｉｇｅｓｔｏｌ）を挙げることができる。好まし
いプロゲスチンは、メドロキシプロゲステロン、ノルエ
チンドロン、及びノルエチノドレルである。
【００９９】骨吸収阻害ポリホスホネートの例として
は、米国特許第３６８３０８０号明細書中に開示されて
いるタイプのポリホスホネートを挙げることができ、詳
細については前記明細書を参照されたい。好ましいポリ
ホスホネートは、重複の（ｇｅｍｉｎａｌ）ジホスホネ
ート（ビスホスホネートとも称する）である。チルドロ
ン酸ジナトリウムは、特に好ましいポリホスホネートで
ある。イバンドロン酸は、特に好ましいポリホスホネー
トである。アレンドロネートは、特に好ましいポリホス
ホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６
−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホ
ン酸、及び１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミ
ノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。前記ポリ
ホスホネートは、酸、又は可溶性のアルカリ金属塩若し
くはアルカリ土類金属塩の形態で投与することができ
る。同様に、ポリホスホネートの加水分解可能なエステ
ルの形態で投与することもできる。特定の例としては、
エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタ
ンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−
ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒ
ドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−
ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホ
ン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１
−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパ
ン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−
１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホ
ン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ
（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、
ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホス
ホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，
１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロ
キシ−１，１−ジホスホン酸、並びにそれらの薬剤学的
に許容することのできるエステル及び塩を挙げることが
できる。
【０１００】特に、本発明の化合物は、哺乳動物のエス
トロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせるこ
とができる。任意のエストロゲンアゴニスト／アンタゴ
ニストを、本発明の第二化合物として用いることができ
る。「エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト」と
は、エストロゲンレセプターと結合して、骨交代を阻害
するか又は骨欠損を予防する化合物を意味する。特に、
「エストロゲンアゴニスト」とは、哺乳動物組織中のエ
ストロゲンレセプター部位に結合して、１以上の組織中
でエストロゲンの作用を模倣することのできる化学的化
合物を意味する。本明細書において、「エストロゲンア
ンタゴニスト」とは、哺乳動物組織中のエストロゲンレ
セプター部位に結合することができ、そして１以上の組
織中でエストロゲンの作用を防御することのできる化学
的化合物を意味する。前記の作用は、標準的アッセイ
［例えば、エストロゲンレセプター結合アッセイ、標準
的な骨の組織形態計測及び濃度計方法、並びにＥｒｉｋ
ｓｅｎ Ｅ．Ｆ．ら，ＢｏｎｅＨｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏ
ｍｅｔｒｙ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，１９９４，ｐｐ．１−７４；Ｇｒｉｅｒ Ｓ．Ｊ．
ら，Ｔｈｅ Ｕｓｅｏｆ Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ
−Ｒａｙ ＡｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙＩｎ Ａｎｉ
ｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１
（１），ｐｐ．５０−６２；Ｗａｈｎｅｒ Ｈ．Ｗ．及
びＦｏｇｅｌｍａｎ Ｉ．，ＴｈｅＥｖａｌｕａｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ｄｕａｌ Ｅｎ
ｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ
ｉｎ ＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ．，Ｍａｒ
ｔｉｎ Ｄｕｎｉｔｚ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，１９
９４，ｐｐ．１−２９６］に従って、当業者によって容
易に決定することができる。多様な前記化合物が記載さ
れているので、以下を参照されたい。
【０１０１】好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタ
ゴニストの１種は、米国特許第５０４７４３１号明細書
中に開示されているドロロキシフェン：〔フェノール，
３−［１−［４［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フ
ェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］−，（Ｅ）
−〕及び関連化合物であり、詳細については前記明細書
を参照されたい。
【０１０２】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは、米国特許第４５３６５１６号明細書中
に開示されているタモキシフェン：〔エタンアミン，２
−［−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェ
ノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−２−，２−ヒド
ロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート
（１：１）〕及び関連化合物であり、詳細については前
記明細書を参照されたい。他の関連化合物は、米国特許
第４６２３６６０号明細書中に開示されている４−ヒド
ロキシタモキシフェンであり、詳細については前記明細
書を参照されたい。
【０１０３】好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタ
ゴニストの１種は、米国特許第４４１８０６８号明細書
中に開示されているラロキシフェン：〔メタノン，［６
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］−ヒドロクロライド〕であ
り、詳細については前記明細書を参照されたい。
【０１０４】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは、米国特許第４９９６２２５号明細書中
に開示されているトレミフェン：〔エタンアミン，２−
［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニ
ル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，（Ｚ）−，２
−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレ
ート（１：１）〕であり、詳細については前記明細書を
参照されたい。
【０１０５】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは、「Ｗｉｌｌｓｏｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ，１９９７，１３８，３９０１−３９１
１」中に開示されている３−（４−（１，２−ジフェニ
ル−ブト−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸であ
る。
【０１０６】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは、米国特許第３８２２２８７号明細書中
に開示されているセントクロマン：１−［２−［［４−
（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロ
マン−４−イル）−フェノキシ］−エチル］−ピロリジ
ンであり、詳細については前記明細書を参照されたい。
また、レボルメロキシフェンも好ましい。
【０１０７】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは、米国特許第４８３９１５５号明細書中
に開示されているイドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−
（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル
−ブト−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロ
リジノンであり、詳細については前記明細書を参照され
たい。
【０１０８】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは、米国特許第５４８４７９５号明細書中
に開示されている６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
ベンジル］−ナフタレン−２−オールであり、詳細につ
いては前記明細書を参照されたい。
【０１０９】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは、米国特許第５４８８０５８号明細書中
に開示されている２−（４−メトキシ−フェニル）−３
−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フ
ェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールであ
り、詳細については前記明細書を参照されたい。
【０１１０】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは、ＰＣＴ公報ＷＯ９５／１０５１３（Ｐ
ｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．に譲渡）中に、調製方法と共に開
示されている｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝
−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン
である。
【０１１１】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストとしては、米国特許第５５５２４１２号明
細書中に開示されている化合物であり、詳細については
前記明細書を参照されたい。前記明細書中に開示されて
いる特に好ましい化合物としては；シス−６−（４−フ
ルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１
−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−オール；（−）−シス−
６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル
−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−
５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−
フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−オール；シス−１−［６'−ピロロジノエトキ
シ−３'−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−
（４'−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４"−フ
ルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキ
シフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル
−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−オール；及び１−（４'−ピロ
リジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を挙げることができる。
【０１１２】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは、米国特許第４１３３８１４号明細書中
に開示されている２−フェニル−３−アロイル−ベンゾ
チオフェン及び２−フェニル−３−アロイルベンゾチオ
フェン−１−オキシドの誘導体であり、詳細については
前記明細書を参照されたい。
【０１１３】当業者であれば、他の骨同化剤（骨質量増
大剤とも称する）を、本発明の化合物と組み合わせて用
いることができることを理解するであろう。骨質量増大
剤とは、「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｆｒａｃｔｕ
ｒｅ Ｒｉｓｋ ａｎｄ ｉｔｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎ ｔｏ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｐｏｓｔｍ
ｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（１９
９４），世界保健機構研究グループのレポート，Ｗｏｒ
ｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅ
ｃｈｎｉｃａｌ Ｓｅｒｉｅｓ ８４３」中で述べられ
ているように、骨折のシキイ値を上回るレベルまで骨質
量を増大する化合物を意味する。
【０１１４】本発明の或る観点では、任意のプロスタグ
ランジン、又はプロスタグランジンアゴニスト／アンタ
ゴニストを第二化合物として用いることができる。これ
は、本発明の式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表
される化合物の異なる２種類を用いることを含む。当業
者であれば、ＩＧＦ−１、フッ化ナトリウム、骨誘導因
子（ＢＭＰ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺
ホルモンの活性フラグメント、成長ホルモン、又は成長
ホルモン分泌促進剤も用いることができることを理解す
るであろう。以下の段落で、典型的な本発明の第二化合
物を、更に詳細に記載する。
【０１１５】本発明の或る観点では、前記第二化合物と
して、任意のプロスタグランジンを用いることができ
る。「プロスタグランジン」とは、天然プロスタグラン
ジンＰＧＤ1、ＰＧＤ2、ＰＧＥ2、ＰＧＥ1、及びＰＧＦ
2に類似しており、骨粗しょう症の治療に有用な化合物
を意味する。これらの化合物は、プロスタグランジンレ
セプターに結合する。前記の結合は、標準的アッセイ
（例えば、Ａｎ Ｓ．ら，Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｅ
ｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＥＰ2 Ｓｕｂｔｙ
ｐｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ2，Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ ａｎｄ ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａ
ｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，１
９７（１），ｐｐ．２６３−２７０）に従って、当業者
によって容易に決定する。
【０１１６】プロスタグランジンは、基本化合物である
プロスタン酸に関連する脂環式化合物である。前記の基
本プロスタグランジンの炭素原子は、カルボン酸の炭素
原子から、シクロペンチル環を経て、隣接側鎖の終末炭
素原子へ、連続して番号を付けられている。通常、前記
隣接側鎖は、トランスの配向である。前記シクロペンチ
ル部分のＣ9位におけるオキソ基の存在は、Ｅ級のプロ
スタグランジンであることを示すのに対し、ＰＧＥ
2は、Ｃ13−Ｃ14位にトランスの不飽和二重結合を含
み、Ｃ5−Ｃ6位にシスの二重結合を含む。
【０１１７】以下に示すように、多様なプロスタグラン
ジンが文献に記載されている。しかし、当業者には、そ
の他のプロスタグランジンも公知になるであろう。典型
的なプロスタグランジンが、米国特許第４１７１３３１
号及び第３９２７１９７各明細書中に開示されているの
で、それらを参照されたい。骨同化プロスタグランジン
の概論としては、「Ｎｏｒｒｄｉｎら，Ｔｈｅ Ｒｏｌ
ｅ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ｉｎ Ｂｏ
ｎｅ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａ
ｔｔｙ Ａｃｉｄ，４１，ｐｐ．１３９−１５０，１９
９０」が存在する。
【０１１８】本発明の或る観点では、前記の第二化合物
として、任意のプロスタグランジンアゴニスト／アンタ
ゴニストを用いることができる。「プロスタグランジン
アゴニスト／アンタゴニスト」とは、プロスタグランジ
ンレセプターに結合し（例えば、Ａｎ Ｓ．ら，Ｃｌｏ
ｎｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈ
ｅ ＥＰ2 Ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ
2，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ
ｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎｓ，１９９３，１９７（１），ｐｐ．２６３−２７
０）、そして生体内でプロスタグランジンの作用（例え
ば、骨形成の刺激、及び骨質量の増加）を模倣する化合
物を意味する。前記の作用は、標準的アッセイに従っ
て、当業者によって容易に決定することができる（Ｅｒ
ｉｋｓｅｎ Ｅ．Ｆ．ら，Ｂｏｎｅ Ｈｉｓｔｏｍｏｒ
ｐｈｏｍｅｔｒｙ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐｐ．１−７４；Ｇｒｉｅｒ
Ｓ．Ｊ．ら，Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｕａｌ−Ｅｎｅ
ｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ
Ｉｎ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９
９６，３１（１），ｐｐ５０−６２；Ｗａｈｎｅｒ
Ｈ．Ｗ．及びＦｏｇｅｌｍａｎ Ｉ．，Ｔｈｅ Ｅｖａ
ｌｕａｔｉｏｎｏｆ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕ
ａｌ Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏ
ｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ．，Ｍａｒｔｉｎ Ｄｕｎｉｔｚ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎ
ｄｏｎ，１９９４，ｐｐ．１−２９６）。
【０１１９】以下に示すように、多様なプロスタグラン
ジンアゴニスト／アンタゴニストが文献に記載されてい
る。しかし、当業者には、その他のプロスタグランジン
アゴニスト／アンタゴニストも公知になるであろう。典
型的なプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト
が、以下の文献で開示されている。本件と同一人に譲渡
された米国特許第３９３２３８９号明細書には、骨形成
活性に有用な２−デスカルボキシ−２−（テトラゾール
−５−イル）−１１−デスオキシ−１５−置換−オメガ
−ペンタノルプロスタグランジンが開示されているので
参照されたい。本件と同一人に譲渡された米国特許第４
０１８８９２号明細書には、骨形成活性に有用な１６−
アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ2ｐ−ビフェ
ニルエステルが開示されているので参照されたい。本件
と同一人に譲渡された米国特許第４２１９４８３号明細
書には、骨形成活性に有用な２，３，６−置換−４−ピ
ロンが開示されているので参照されたい。本件と同一人
に譲渡された米国特許第４１３２８４７号明細書には、
骨形成活性に有用な２，３，６−置換−４−ピロンが開
示されているので参照されたい。
【０１２０】米国特許第４０００３０９号明細書には、
骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒ
ドロ−ＰＧＥ2ｐ−ビフェニルエステルが開示されてい
るので参照されたい。 米国特許第３９８２０１６号明
細書には、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，
１４−ジヒドロ−ＰＧＥ2ｐ−ビフェニルエステルが開
示されているので参照されたい。 米国特許第４６２１
１００号明細書には、骨形成活性に有用な置換シクロペ
ンタンが開示されているので参照されたい。米国特許第
５２１６１８３号明細書には、骨形成活性に有用なシク
ロペンタノンが開示されているので参照されたい。
【０１２１】本発明の或る観点では、前記の第二化合物
として、フッ化ナトリウムを用いることができる。「フ
ッ化ナトリウム」とは、全ての形態のフッ化ナトリウム
（例えば、徐放性フッ化ナトリウム、持続放出性フッ化
ナトリウム）を意味する。米国特許第４９０４４７８号
明細書には、持続放出性フッ化ナトリウムが開示されて
いるので参照されたい。前記のフッ化ナトリウムの活性
は、生物学的プロトコル（例えば、Ｅｒｉｋｓｅｎ
Ｅ．Ｆ．ら，Ｂｏｎｅ Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔ
ｒｙ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１
９９４，ｐｐ．１−７４；Ｇｒｉｅｒ Ｓ．Ｊ．ら，Ｔ
ｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒ
ａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ Ｉｎ Ａｎｉｍ
ａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１
（１），ｐｐ５０−６２；ＷａｈｎｅｒＨ．Ｗ．及びＦ
ｏｇｅｌｍａｎ Ｉ．，Ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ
ｏｆＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ Ｅｎｅｒ
ｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ ｉ
ｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，Ｍａｒｔ
ｉｎ Ｄｕｎｉｔｚ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９
４，ｐｐ．１−２９６を参照されたい）に従って、当業
者によって容易に決定することができる。
【０１２２】本発明の或る観点では、前記の第二化合物
として、骨誘導因子を用いることができる（例えば、Ｏ
ｎｏら，Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｓｔｅ
ｏｇｅｎｅｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｒｅｃｏ
ｍｂｉｎａｎｔ ＨｕｍａｎＢｏｎｅ Ｍｏｒｐｈｏｇ
ｅｎｅｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎ Ｅ１，Ｂｏｎｅ，１９９６，１９（６），
５８１−５８８を参照されたい）。
【０１２３】本発明の或る観点では、前記の第二化合物
として、任意の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を用いるこ
とができる。「副甲状腺ホルモン」とは、骨形成を刺激
し、そして骨質量を増加することのできる副甲状腺ホル
モン（ＰＴＨ）、それらのフラグメント又は代謝産物、
及びそれらの構造類似物を意味する。また、副甲状腺ホ
ルモン関連ペプチド及び副甲状腺ホルモン関連ペプチド
の活性フラグメント及び副甲状腺ホルモン関連ペプチド
の類似物（ＰＣＴのＷＯ９４／０１４６０号公報を参照
されたい）も含む。前記の骨同化機能の活性は、標準的
アッセイに従って、当業者によって容易に決定すること
ができる（Ｅｒｉｋｓｅｎ Ｅ．Ｆ．ら，Ｂｏｎｅ Ｈ
ｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐｐ．１−７４；
Ｇｒｉｅｒ Ｓ．Ｊ．ら，ＴｈｅＵｓｅ ｏｆ Ｄｕａ
ｌ−Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍ
ｅｔｒｙ Ｉｎ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏ
ｌ．，１９９６，３１（１），ｐｐ５０−６２；Ｗａｈ
ｎｅｒ Ｈ．Ｗ．及びＦｏｇｅｌｍａｎ Ｉ．，Ｔｈｅ
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ
ｉｓ：ＤｕａｌＥｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒ
ｐｔｉｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａ
ｃｔｉｃｅ．，Ｍａｒｔｉｎ Ｄｕｎｉｔｚ Ｌｔ
ｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４，ｐｐ．１−２９６）。
【０１２４】以下に示すように、多様な副甲状腺ホルモ
ンが文献に記載されている。しかし、当業者には、その
他の副甲状腺ホルモンも公知になるであろう。典型的な
副甲状腺ホルモンが、以下の参考文献中に開示されてい
る［“Ｈｕｍａｎ Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｖｅｒｔｅｂｒａ
ｌ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ"，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏ
ｓｉｓ Ｉｎｔ．，３，（Ｓｕｐｐ−１），１９９−２
０３；“ＰＴＨ １−３４ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ Ａｄｄｅｄ
ＨｏｒｍｏｎｅＲｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐ
ｙ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ
Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ"，
Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ．１：１６２−１７
０］。
【０１２５】本発明の或る観点では、前記の第二化合物
として、任意の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進
剤を用いることができる。「成長ホルモン分泌促進剤」
とは、成長ホルモンの放出を刺激するか、又は成長ホル
モンの作用（例えば、骨形成を増加して骨質量の増加を
もたらす）を模倣する化合物を意味する。前記の作用
は、当業者に周知の標準的アッセイに従って、当業者に
よって容易に決定することができる。以下のＰＣＴ特許
出願：ＷＯ９５／１４６６６；ＷＯ９５／１３０６９；
ＷＯ９４／１９３６７；ＷＯ９４／１３６９６；及びＷ
Ｏ９５／３４３１１各公報中には、多様な成長ホルモン
若しくは成長ホルモン分泌促進剤が開示されている。し
かし、当業者には、その他の成長ホルモン若しくは成長
ホルモン分泌促進剤も公知になるであろう。
【０１２６】特に好ましい成長ホルモン分泌促進剤は、
Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスル
ホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４'−ピペリジ
ン］−１'−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチ
ルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド（すなわち、ＭＫ−６７７）である。他の好まし
い成長ホルモン分泌促進剤としては；２−アミノ−Ｎ−
［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］
−イソブチルアミド、又はそのＬ−酒石酸塩；２−アミ
ノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
［３ａ−（Ｒ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メ
チル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサ
ヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］
−２−オキソ−エチル｝イソブチルアミド；２−アミノ
−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）ベン
ジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］イソブチルア
ミド；及び２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオ
ロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−
オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，
２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，
６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ
ン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンア
ミドを挙げることができる。
【０１２７】本明細書に記載の化合物の調製に有用な調
製方法のいくつかは、離れた官能性基［例えば、式
（Ｉ）、式（II）、及び式（III）で表される化合物の
前駆体中の第一アミン、第二アミン、カルボキシル基］
の保護が必要な場合がある。前記の保護の必要性は、前
記の離れた官能性基の性質、又は調製方法の条件によっ
て変化するであろう。前記の保護の必要性は、当業者に
よって容易に決定することができる。前記の保護／脱保
護方法の使用も、当業界の技術の範囲内である。保護基
とその使用とに関する一般的な記載については、Ｔ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ
ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９１を参照されたい。
【０１２８】また、前記化合物用の出発材料及び試薬
も、容易に入手可能であるか、又は従来の有機合成方法
を用いて、当業者によって容易に合成することができ
る。例えば、本発明で用いる化合物の多くは、天然で存
在する化合物に関するか、又は天然で存在する化合物か
ら誘導されるものであり、大きな科学的関心及び商品需
要が存在する。従って、前記化合物の多くは、市販され
ているか、文献で報告されているか、又は他の一般的に
入手可能な物質から文献に記載の方法で調製することが
できる。前記化合物としては、例えばプロスタグランジ
ンを挙げることができる。
【０１２９】当業者であれば、本発明の化合物のいくつ
かは、少なくとも１個の不整炭素原子を有し、従って、
エナンチオマー又はジアステレオマーが存在することを
認識するであろう。ジアステレオマー混合物は、それら
の物理化学的差異に基づいて、それ自体公知の方法（例
えば、クロマトグラフィー及び／又はフラクション結晶
化）によって、個々のジアステレオマーに分けることが
できる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例
えば、アルコール）との反応によってエナンチオマー混
合物をジアステレオマー混合物に変換し、前記ジアステ
レオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを相
当する純粋エナンチオマーに変換〔例えば加水分解［化
学的加水分解方法及び微生物リパーゼ加水分解方法（例
えば酵素触媒加水分解）を含む］〕することによって分
離することができる。前記の異性体（ジアステレオマ
ー、エナンチオマー、及びそれらの混合物を含む）の全
てが、本発明の範囲に含まれる。また、本発明の化合物
のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリー
ル）であり、これらも本発明の一部と見なされる。
【０１３０】本発明の化合物［式（Ｉ）及び式（II）で
表される化合物、前記の抗吸収剤、骨同化剤、プロスタ
グランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホル
モン、成長ホルモン、及び成長ホルモン分泌促進剤、並
びにそれらのプロドラッグを含む］の多くは酸性であ
り、薬剤学的に許容することのできるカチオンと塩を形
成する。本発明の化合物［式（Ｉ）及び式（II）で表さ
れる化合物、前記の抗吸収剤、骨同化剤、プロスタグラ
ンジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモ
ン、成長ホルモン、及び成長ホルモン分泌促進剤、並び
にそれらのプロドラッグを含む］のいくつかは塩基性で
あり、薬剤学的に許容することのできるアニオンと塩を
形成する。前記の塩の全ては、本発明の範囲に含まれて
おり、そしてそれらは従来の方法によって調製すること
ができる。例えば、前記の塩の全ては、前記の酸性物質
と塩基性物質とを、通常は化学量論的比率で、適当な溶
媒（水性溶媒、非水性溶媒、又は部分水性溶媒）と接触
させることによって、簡単に調製することができる。前
記の塩は、ろ過、ろ過後の無溶媒沈殿、溶媒の留去によ
って回収するか、あるいは水溶液の場合には凍結乾燥
（適切な場合）によって回収する。
【０１３１】更に、本発明の化合物［式（Ｉ）及び式
（II）で表される化合物、前記の抗吸収剤、骨同化剤、
プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲
状腺ホルモン、成長ホルモン、並びに成長ホルモン分泌
促進剤を含む］が水和物又は溶媒和物を形成する場合に
は、それらも本発明の範囲に含まれる。
【０１３２】更に、本発明の化合物［式（Ｉ）、式（I
I）及び式（III）で表される化合物、前記の抗吸収剤、
骨同化剤、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニ
スト、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、並びに成長ホ
ルモン分泌促進剤を含む］のプロドラッグも本発明の範
囲に含まれる。また更に、本発明の化合物［式（Ｉ）、
式（II）及び式（III）で表される化合物、前記の抗吸
収剤、骨同化剤、プロスタグランジンアゴニスト／アン
タゴニスト、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、並びに
成長ホルモン分泌促進剤を含む］のプロドラッグの多く
は、本発明の化合物に関して説明した前記方法によっ
て、薬剤学的に許容することのできるそれらの塩に変換
することができる。
【０１３３】本発明の化合物は、脊椎動物、例えば哺乳
動物（特にヒト）において、骨形成を刺激し、骨質量を
増加する薬剤としての治療用途に全て適合している。骨
形成は骨粗しょう症及び骨関係障害の進展に緊密に関係
するので、前記の化合物は、骨におけるそれらの作用に
よって、骨粗しょう症を、予防、停止、及び／又は後退
させる。
【０１３４】脊椎動物、例えば哺乳動物（例えばヒト、
特に女性）における、低い骨質量の状態（例えば骨粗し
ょう症）の治療用薬剤としての本発明化合物の有用性
は、従来のアッセイ［例えば、イン・ビボ（生体内）ア
ッセイ、レセプター結合アッセイ、環状ＡＭＰアッセ
イ、及び骨折治癒アッセイ（その全てを以下に記載す
る）］における本発明の化合物の活性によって示され
る。前記イン・ビボアッセイを（当業界の技術内で適当
に変形して）、本発明のプロスタグランジンアゴニスト
と同様に、他の同化剤の活性の決定にも用いることがで
きる。また、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
プロトコルを使用して、特にエストロゲンアンタゴニス
ト／アゴニストの活性、更に、当業界の技術内で適当に
変形して、他の抗吸収剤の活性を決定することができ
る。以下に記載の組合せ及び連続処理プロトコルは、本
明細書に記載の前記同化剤（例えば、本発明の化合物）
と抗吸収剤（例えば、エストロゲンアゴニスト／アンタ
ゴニスト）との組合せの有用性を示すのに有用である。
また、前記のアッセイは、本発明の化合物（又は本明細
書に記載のその他の同化剤及び抗吸収剤）の活性を、相
互に比較するか又は他の公知化合物の活性と比較するこ
とができる手段も提供する。これらの比較結果は、脊椎
動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における前記疾病
治療用の投与レベルを決定するのに有用である。
【０１３５】［同化剤のイン・ビボアッセイ］骨形成刺
激及び骨質量増加における骨同化剤の活性は、自然のま
まの（ｉｎｔａｃｔ）雄性ラット又は雌性ラット、及び
性ホルモン欠陥の雄性（精巣切除）又は雌性（卵巣切
除）ラット中で試験することができる。種々の齢（例え
ば、３月齢）の雄性又は雌性ラットを、この研究で用い
ることができる。前記のラットを、自然のままにしてお
くか、あるいは去勢（卵巣切除又は精巣切除）し、そし
てプロスタグランジンアゴニストを種々の量（例えば、
１、３、又は１０ｍｇ／ｋｇ／日）で、３０日間皮下注
射又は強制飼養する。去勢ラットでは、手術の翌日（骨
欠損を避ける目的用）から、又は骨欠損が発生した後
（骨質量修復の目的用）から治療を開始する。前記研究
の間は、全てのラットに、水及びペレット化市販餌（Ｔ
ｅｋｌａｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ＃８０６４，Ｈａ
ｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ウイスコン
シン州）［カルシウム（１．４６％）、リン（０．９９
％）、及びビタミンＤ3（４．９６ＩＵ／ｇ）を含む］
に自由に到達できるようにする。全てのラットに、殺害
の１２日前及び２日前に、カルセイン（１０ｍｇ／ｋ
ｇ）を皮下注射する。ラットを殺害する。以下の結果を
決定する。
【０１３６】《大腿骨鉱物計測》解剖の際に各ラットか
ら右大腿骨を摘出し、そして「Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｈｉ
ｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｃａｎ」ソフトウェア
（Ｈｏｌｏｇｉｃ社，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチューセッ
ツ州）を装備した二重エネルギーＸ線吸光度計測機（Ｄ
ＸＡ，ＱＤＲ１０００／Ｗ，Ｈｏｌｏｇｉｃ社，Ｗａｌ
ｔｈａｍ，マサチューセッツ州）を用いてスキャンす
る。スキャン領域の大きさは５．０８×１．９０２ｃｍ
であり、分解能は０．０２５４×０．０１２７ｃｍであ
り、そしてスキャンスピードは７．２５ｍｍ／秒であ
る。大腿骨のスキャン画像を分析し、そして全大腿骨
（ＷＦ：ｗｈｏｌｅ ｆｅｍｏｒａ）、端部大腿骨骨幹
端（ＤＦＭ：ｄｉｓｔａｌ ｆｅｍｏｒａｌ ｍｅｔａ
ｐｈｙｓｅｓ）、大腿骨軸（ＦＳ：ｆｅｍｏｒａｌ ｓ
ｈａｆｔ）、及び近位大腿骨（ＰＦ：ｐｒｏｘｉｍａｌ
ｆｅｍｏｒａ）の骨領域（ｂｏｎｅ ａｒｅａ）、骨
鉱物含有量（ＢＭＣ：ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｃｏ
ｎｔｅｎｔ）、及び骨鉱物密度（ＢＭＤ：ｂｏｎｅｍｉ
ｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）を決定した。
【０１３７】《脛骨組織形態計測分析》解剖の際に右脛
骨を摘出し、筋肉の無い状態に解剖し、そして３部分に
切り分ける。近位脛骨及び脛骨軸を７０％エタノール中
で固定し、段階濃度のエタノール中で脱水し、アセトン
中で脱脂肪し、続いてメタクリル酸メチル（Ｅａｓｔｍ
ａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｒｏｃｈ
ｅｓｔｅｒ，ニューヨーク州）中に包埋する。近位脛骨
の骨幹端の前側切片を、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ
Ｐｏｌｙｃｕｔ Ｓミクロトームを用いて、４μｍ及び
１０μｍ厚でカットする。１０μｍ切片は着色せずに、
４μｍ切片を、変形マッソン（Ｍａｓｓｏｎ）トリクロ
ム着色法によって着色する。各ラットからの４μｍ切片
１枚及び１０μｍ切片１枚を、海綿骨組織形態計測に用
いる。Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ Ｐｏｌｙｃｕｔ
Ｓミクロトームを用いて、脛骨軸の断面を１０μｍ厚で
カットする。
【０１３８】《海綿骨組織形態計測》Ｂｉｏｑｕａｎｔ
ＯＳ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍ Ｂｉｏｍｅ
ｔｒｉｃｓ社，Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ，テネシー州）を用
いて、近位脛骨骨幹端の成長板骨端接合側から１．２〜
３．６ｍｍ離れた第二海綿質の、静的及び動的組織形態
計測を行う。計測を第二海綿質に限定するために、脛骨
骨幹端部分の最初の１．２ｍｍを除いておく必要があ
る。前記４μｍ切片を用いて、骨容量、骨構造、及び骨
吸収に関する指数を決定し、一方、１０μｍ切片を用い
て、骨形成、及び骨交代に関する指数を決定する。
【０１３９】（Ｉ）小柱骨の容量及び構造に関する計測
及び計算 （１）合計骨幹端領域（ＴＶ，ｍｍ2）は、すなわち、
成長板骨端接合部から１．２〜３．６ｍｍ離れた骨幹端
領域である。（２）小柱骨領域（ＢＶ，ｍｍ2）は、す
なわち、ＴＶ内の小柱骨の合計領域である。（３）小柱
骨周囲長（ＢＳ，ｍｍ）は、すなわち、小柱の合計周囲
の長さである。（４）小柱骨容量（ＢＶ／ＴＶ，％）
は、すなわちＢＶ／ＴＶ×１００である。（５）小柱骨
数（ＴＢＮ，個／ｍｍ）は、すなわち、１．１９９／２
×ＢＳ／ＴＶである。（６）小柱骨厚（ＴＢＴ，μｍ）
は、すなわち、（２０００×１．１９９）×（ＢＶ／Ｂ
Ｓ）である。（７）小柱骨分離（ＴＢＳ，μｍ）は、す
なわち、（２０００×１．１９９）×（ＴＶ−ＢＶ）で
ある。
【０１４０】（II）骨吸収に関する計測及び計算 （１）破骨細胞数（ＯＣＮ，個）は、すなわち、全骨幹
端領域内の破骨細胞の合計数である。（２）破骨細胞周
囲長（ＯＣＰ，ｍｍ）とは、すなわち、破骨細胞で覆わ
れている小柱骨の周囲の長さである。（３）破骨細胞数
／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ，個／ｍｍ）とは、すなわち、Ｏ
ＣＮ／ＢＳである。（４）パーセント破骨細胞周囲長
（％ＯＣＰ，％）とは、すなわちＯＣＰ／ＢＳ×１００
である。
【０１４１】（III）骨形成及び骨交代に関する計測及
び計算 （１）単カルセイン標識周囲長（ＳＬＳ，ｍｍ）は、す
なわち、カルセイン標識１個で標識されている小柱骨周
囲長の合計の長さである。（２）二重カルセイン標識周
囲長（ＤＬＳ，ｍｍ）は、すなわち、カルセイン標識２
個で標識されている小柱骨周囲の合計の長さである。
（３）標識間幅（ＩＬＷ，μｍ）とは、すなわち、カル
セイン標識２個の間の平均距離である。（４）パーセン
ト鉱質化周囲長（ＰＭＳ，％）とは、すなわち（ＳＬＳ
／２＋ＤＬＳ）／ＢＳ×１００である。（５）鉱物付加
速度（ＭＡＲ，μｍ／日）は、すなわち、ＩＬＷ／標識
時間間隔である。（６）骨形成速度／表面ｒｅｆ．（Ｂ
ＦＲ／ＢＳ，μｍ2／ｄ／μｍ）は、すなわち、（ＳＬ
Ｓ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＳである。（７）骨交代
速度（ＢＴＲ，％／ｙ）は、すなわち、（ＳＬＳ／２＋
ＤＬＳ）×ＭＡＲ×／ＢＶ×１００である。
【０１４２】《皮質骨組織形態計測》Ｂｉｏｑｕａｎｔ
ＯＳ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍ Ｂｉｏｍｅ
ｔｒｉｃｓ社，Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ，テネシー州）を用
いて、脛骨軸皮質骨の、静的及び動的組織形態計測を行
う。合計組織領域、骨髄腔領域、骨膜周囲長、皮質内
（ｅｎｄｏｃｏｒｔｉｃａｌ）周囲長、単標識周囲長、
二重標識周囲長、及び骨膜と皮質内表面との間の幅を計
測し、そして皮質骨領域（合計組織領域−骨髄腔領
域）、パーセント皮質骨領域（皮質領域／合計組織領域
×１００）、パーセント骨髄領域（骨髄腔領域／合計組
織領域×１００）、骨膜と皮質内とのパーセント標識周
囲長［（単標識周囲長／２＋二重標識周囲長）／合計周
囲長×１００］、鉱物付加速度（標識間幅／時間間
隔）、及び骨形成速度［鉱物付加速度×（単標識周囲長
／２＋二重標識周囲長）／合計周囲長］を計算する。
【０１４３】《統計》ＳｔａｔＶｉｅｗ４．０パッケー
ジ（Ａｂａｃｕｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ社，Ｂｅｒｋｅｌ
ｅｙ，カリフォルニア州）を用いて、統計を計算するこ
とができる。変化分析（ＡＮＯＶＡ：ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ）試験に続けて、Ｆｉｓｈｅ
ｒ'ｓ ＰＬＳＤ（Ｓｔａｔ Ｖｉｅｗ，Ａｂａｃｕｓ
Ｃｏｎｃｅｐｔｓ社，１９１８ Ｂｏｎｉｔａ Ａｖ
ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，カリフォルニア州，９４７０４
−１０１４）を用いて、群間の違いを比較する。
【０１４４】［組換ヒトＥＰ2及びＥＰ4レセプターを安
定的に過剰発現する２９３−Ｓ細胞系中におけるｃＡＭ
Ｐ上昇の決定］公表されている配列（１，２）に基づく
オリゴヌクレオチドプライマー、並びにヒト腎臓一次細
胞（ＥＰ2）又はヒト肺一次細胞（ＥＰ4）からのＲＮＡ
をテンプレートとして用いるリバーストランスクリプタ
ーゼポリメラーゼ鎖反応によって、ヒトＥＰ2及びＥＰ4
レセプターの完全なオープン読み枠を有するｃＤＮＡ
（を生成する。ｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔ
ｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，３９８５Ｂ Ｓ
ｏｒｒｅｎｔｏ Ｖａｌｌｅｙ Ｂｌｖｄ．，Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ，カリフォルニア州，９２１２１）の多重ク
ローニング部位中に入れてクローニングし、これを用い
て、リン酸カルシウム共沈を経て２９３−Ｓヒト腎臓胚
細胞をトランスフェクションする。Ｇ４１８耐性コロニ
ーを広げ、そして［3Ｈ］ＰＧＥ2特異的結合に対して試
験する。高レベルの［3Ｈ］ＰＧＥ2特異的結合を示すト
ランスフェクタントを、スキャッチャード分析によって
更に特徴づけて、ＰＧＥ2に対するＢｍａｘ及びＫｄｓ
を決定する。化合物のスクリーニング対して選択した前
記の細胞系は、ＰＧＥ2（ＥＰ2）に関して細胞当たり約
３３８４００レセプターを有していて、Ｋｄ＝１２ｎＭ
であり、そしてＰＧＥ2（ＥＰ4）に関して細胞当たり約
２５６４００レセプターを有していて、Ｋｄ＝２．９ｎ
Ｍである。２９３−Ｓ親細胞中の両レセプターの構成的
な発現は無視できる程度である。細胞は、牛胎児血清
（最終１０％）及びＧ４１８（最終７００ｕｇ／ｍｌ）
を補充したＲＰＭＩ中で維持する。
【０１４５】前記の２９３−Ｓ／ＥＰ2系及び２９３−
Ｓ／ＥＰ4系中のｃＡＭＰ応答は、Ｃａ++及びＭｇ++欠
落ＰＢＳ（１ｍｌ）中の細胞を強い連打によって培養フ
ラスコから分離し、無血清ＲＰＭＩ（最終濃度１×１０
6細胞／ｍｌ）を加え、そして３−イソブチル−１−メ
チルキサンチン（ＩＢＭＸ）（最終濃度１ｍＭ）を加え
ることによって決定する。細胞懸濁液１ｍｌをすぐにア
リコート化して、容量２ｍｌのねじ蓋付きマイクロ遠心
管中に入れ、そして蓋をせずに、３７℃、ＣＯ2（５
％）、相対湿度（９５％）で、１０分間インキュベート
する。次に、試験すべき化合物の１：１００希釈液を細
胞に加え、ＤＭＳＯ又はエタノールの最終濃度を１％に
する。化合物を加えた直後に、チューブに蓋をし、２回
逆さにし、混合し、そして３７℃で１２分間インキュベ
ートする。次に、１００℃で１０分間インキュベートす
ることによりサンプルを溶解し、そしてすぐに氷上で５
分間冷却する。１０００×ｇで５分間遠心することによ
り細胞の残骸をペレット化し、そして透明なライゼート
を、新鮮なチューブに移す。透明なライゼートを、ｃＡ
ＭＰ・ＲＩＡアッセイ緩衝液（以下に記載のキット中に
含まれている）中に希釈（１：１０）した後に、市販の
ｃＡＭＰ放射性同位元素標識免疫アッセイキットＲＩＡ
（ＮＥＫ−０３３，ＤｕＰｏｎｔ／ＮＥＮ Ｒｅｓｅｒ
ｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，５４９ Ａｌｂａｎｙ Ｓ
ｔ．，Ｂｏｓｔｏｎ，マサチューセッツ州，０２１１
８）を用いて、ｃＡＭＰ濃度を決定する。典型的には、
１対数増分について６〜８種の濃度の前記供試化合物で
細胞を処理する。ＥＣ５０計算は、投与量応答曲線の直
線部分に基づく直線回帰分析を用いて、計算機上で実施
する。
【０１４６】《参考文献》 １．Ｒｅｇａｎ，Ｊ．Ｗ．Ｂａｉｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．Ｐｅ
ｐｐｅｒｌ，Ｄ．Ｊ．Ｐｉｅｒｃｅ，Ｋ．Ｌ．Ｂｏｇａ
ｒｄｕｓ，Ａ．Ｍ．Ｄｏｎｅｌｌｏ，Ｊ．Ｅ．Ｆａｉｒ
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ｈ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ｄｅｆｉｎｅｄ
ＥＰ2 Ｓｕｂｔｙｐｅ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ ４６：ｐｐ．２１３−２２０。 ２．Ｂａｓｔｉｅｎ，Ｌ．，Ｓａｗｙｅｒ，Ｎ．，Ｇｒ
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ｄａｍ，Ｍ．１９９４，Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ Ｃｈａｒａ
ｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ＥＰ２ Ｓｕｂｔｙｐｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
Ｖｏｌ．２６９，１６：ｐｐ．１１８７３−１１８７
７。
【０１４７】［プロスタグランジンＥ2レセプターへの
結合に対するアッセイ］ 《膜調製》全ての作業を４℃で実施する。プロスタグラ
ンジンＥ2タイプ１レセプター（ＥＰ1）、プロスタグラ
ンジンＥ2タイプ２レセプター（ＥＰ2）、プロスタグラ
ンジンＥ2タイプ３レセプター（ＥＰ3）、又はプロスタ
グランジンＥ2タイプ４レセプター（ＥＰ4）を発現する
トランスフェクションした細胞を収穫し、そして緩衝液
Ａ［５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ
−ＭｇＣｌ2、１ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭペファブロッ
ク（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）ペプチド（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，
インディアナ州）、１０ｕＭホスポラミドン（Ｐｈｏｓ
ｐｏｒａｍｉｄｏｎ）ペプチド（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ，ミズーリ州）、１ｕＭペプスタチンＡペプチ
ド（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）、１
０ｕＭエラスタチナールペプチド（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）、１００ｕＭアンチパインペ
プチド（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ
州）］中に懸濁（２百万細胞／ｍｌ）する。Ｂｒａｎｓ
ｏｎ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ（Ｍｏｄｅｌ ＃２５０，Ｂｒ
ａｎｓｏｎ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ，Ｄａｎｂｕｒｙ，コネチカット州）で音波処
理（１５秒破壊×２）することによって、細胞を溶解す
る。１００×ｇで１０分間遠心して、溶解しなかった細
胞及び残骸を除去する。次に、４５０００×ｇで３０分
間遠心して、膜を収穫する。ペレット化した膜を再懸濁
（タンパク質３〜１０ｍｇ／ｍｌ）し、ブラッドフォー
ド法［Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．，７２，２４８（１９７６）］によってタンパク
質濃度を決定する。次に、再懸濁した膜を、使用まで−
８０℃で冷凍保存する。
【０１４８】《結合アッセイ》前記で調製した冷凍の膜
を溶かし、そして前記の緩衝液Ａ中に希釈（タンパク質
１ｍｇ／ｍｌ）する。膜調製物（１容量）と、供試化合
物又は緩衝液（０．０５容量）と、緩衝液Ａ中の３ｎＭ
・3Ｈ−プロスタグランジンＥ2（＃ＴＲＫ４３１，Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，
イリノイ州）とを組み合わせる。その混合物（合計容量
２０５μｌ）を、２５℃で１時間インキュベートする。
次に、トムテック（Ｔｏｍｔｅｃ）収穫器（Ｍｏｄｅｌ
Ｍａｃｈ ＩＩ／９６，Ｔｏｍｔｅｃ，Ｏｒａｎｇ
ｅ，コネチカット州）を用いてＧＦ／Ｃタイプガラス繊
維フィルター（＃１２０５−４０１，Ｗａｌｌａｃ，Ｇ
ａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリーランド州）を通してろ
過することにより、膜を回収する。結合した3Ｈ−プロ
スタグランジンＥ2を有する膜は、前記のフィルターに
掛かるが、一方、緩衝液及び結合していない3Ｈ−プロ
スタグランジンＥ2は、前記のフィルターを通過して廃
液中に入る。次に、それぞれのサンプルを、５０ｍＭト
リスＨＣｌ（ｐＨ７．４）と１０ｍＭ−ＭｇＣｌ2と１
ｍＭ−ＥＤＴＡとの混合液（３ｍｌ）で３回洗浄する。
次に、前記フィルターを、電子オーブン中で加熱するこ
とにより乾燥する。その乾燥したフィルターを、シンチ
レーション液と共にプラスチックバッグ中に入れ、そし
てＬＫＢ１２０５ベータプレートリーダー（Ｗａｌｌａ
ｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリーランド州）中で
計数して、前記膜に結合した3Ｈ−プロスタグランジン
Ｅ2を決定する。ＩＣ５０値は、特異的に結合した3Ｈ−
プロスタグランジンＥ2を、５０％置換するのに必要な
供試化合物の濃度から決定する。
【０１４９】完全長のＥＰ1レセプターを、Ｆｕｎｋ
ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，２６８，ｐｐ．２６７６
７−２６７７２中に開示されている通りに製造する。完
全長のＥＰ2レセプターを、Ｒｅｇａｎら，Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，４
６，ｐｐ．２１３−２２０中に開示されている通りに製
造する。完全長のＥＰ3レセプターを、Ｒｅｇａｎら，
Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ，１９９４，１１２，ｐｐ．３７７−３８
５中に開示されている通りに製造する。完全長のＥＰ4
レセプターを、Ｂａｓｔｉｅｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９
４，２６９，ｐｐ．１１８７３−１１８７７中に開示さ
れている通りに製造する。これらの完全長のレセプター
を用いて、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、及びＥＰ4レセプター
を発現する２９３Ｓ細胞を調製する。
【０１５０】ヒトＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、又はＥＰ4プロ
スタグランジンＥ2レセプターのいずれかを発現する２
９３Ｓ細胞を、当業者に公知の方法に従って生成する。
典型的には、前記で開示されている周知の方法に従っ
て、前記の公表された完全長のレセプターの５'末端及
び３'末端に相当するＰＣＲ（ポリメラーゼ鎖反応）プ
ライマーを製造し、そしてそれを、ヒト腎臓由来（ＥＰ
1用）、ヒト肺由来（ＥＰ2用）、又はヒト肺由来（ＥＰ
3用）の全ＲＮＡを用いるＲＴ−ＰＣＲ反応中で使用す
る。ＰＣＲ生成物を、ｐＣＲ２．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇ
ｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，カリフォルニア州）中でのＴ
Ａオーバーハング法によってクローニングし、そしてク
ローン化レセプターの同一性を、ＤＮＡ配列によって確
認する。
【０１５１】２９３Ｓ細胞（Ｍａｙｏ，Ｄｅｐｔ．ｏｆ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒ
ｎ Ｕｎｉｖ．）を、ｐｃＤＮＡ３中で、電子穿孔法に
よって、前記のクローン化レセプターでトランスフェク
ションする。前記レセプターを発現する安定な細胞系を
確立し、Ｇ４１８でトランスフェクションした細胞を選
別する。最大数のレセプターを発現するクローン細胞系
を、無標識のＰＧＥ2を競合物質として用いる、全細胞
の3Ｈ−ＰＧＥ2結合アッセイを行って選択する。
【０１５２】［骨折治癒アッセイ］ ［全身投与後の骨折治癒の効果に対するアッセイ］ 《骨折技術》３月齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙラットを、ケタミンで麻酔にかける。右脛骨又は大腿
骨の近位部分の前内側面に１ｃｍの切り込みをいれる。
以下に脛骨手術技術を説明する。前記の切り込みは骨ま
で到達している。そして脛骨粗面から末端側に４ｍｍ近
位で、前部隆起の内部へ２ｍｍの所に、ドリルで１ｍｍ
の穴をあける。０．８ｍｍステンレス鋼チューブ（前記
の骨と同じ条件での試験：最大負荷＝３６．３Ｎ、最大
弾性率＝６１．８Ｎ／ｍｍ）を用いて、骨髄内釘固定法
を実施する。前記の髄管に関してリーミングを実施しな
い。調節可能に設計した意匠の先のとがっていないピン
セットを用いて３点で屈折させることにより、脛腓接合
部の２ｍｍ上方に、標準化閉鎖骨折を発生させる。軟性
組織のダメージを最小化するために、その骨折を動かさ
ないように手当する。単繊維ナイロン縫合糸で皮膚を閉
じる。前記手術は滅菌条件下で実施する。縫合後速やか
に、全ての骨折のレントゲン写真を撮影し、特定の骨幹
領域外に骨折があるか、あるいは縫合糸がとれてしまっ
たラットを除外する。残りの動物を、骨折治癒を試験す
る時点によって、無作為に、各サブグループ当り１０〜
１２匹づつの以下の群に分ける。１０、２０、４０、及
び８０日間、第一群には、ラット１匹につきベヒクル
（水：１００％エタノール＝９５：５）１ｍｌを毎日強
制飼養させ、一方、その他の群は、試験すべき化合物
０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（ラット１匹につき１
ｍｌ）を毎日強制飼養させる。
【０１５３】第１０、２０、４０、及び８０日目の日
に、それぞれの群からのラット１０〜１２匹を、ケタミ
ンで麻酔し、そして瀉血により殺害する。解剖して脛骨
及び腓骨の両方を摘出し、そして全ての軟性組織を剥が
す。それぞれの群につきラット５〜６匹分の骨を、組織
学的分析用に、７０％エタノール中で保存し、また、そ
れぞれの群のその他のラット５〜６匹からの骨は、レン
トゲン写真及び実施する生体力学的試験用に、緩衝化リ
ンガー溶液（＋４℃，ｐＨ７．４）中で保存する。
【０１５４】《組織学的分析》骨折した骨の組織学的分
析の方法は、Ｍｏｓｅｋｉｌｄｅ及びＢａｋによって既
に公表されている（Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｇ
ｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍｏｎｅ ｏｎ Ｆｒａｃｔｕｒｅ
Ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ Ｒａｔｓ：Ａ Ｈｉｓｔｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｂｏｎｅ，１
４：ｐｐ．１９−２７，１９９３）。簡単に述べると、
骨折側部を、骨折線の両側で８ｍｍ縫い、無脱石灰化部
分をメタクリル酸メチル中に埋め、そしてＲｅｉｃｈｅ
ｒｔ−Ｊｕｎｇ Ｐｏｌｙｃｕｔミクロトームで８μｍ
厚で前側切片をカットする。マッソン−トリクロム着色
した中間−前側切片（脛骨及び腓骨の両方を含む）を、
治療する場合と治療しない場合の細胞及び組織の骨折治
癒応答を視覚化するのに用いる。シリウスレッド着色し
た切片は、仮骨構造の特徴を示し、骨折部分における網
状骨と層状骨とを区別するのに用いる。以下の計測を実
施する：（１）骨折間隙（骨折における皮質骨端部の間
の最も短い距離を測定）、（２）仮骨長及び仮骨直径、
（３）仮骨の合計骨容量領域、（４）仮骨領域内におけ
る組織領域当たりの骨組織領域、（５）仮骨中の繊維組
織、及び（６）仮骨中の軟骨領域。
【０１５５】《生化学的分析》生化学的分析の方法は、
Ｂａｋ及びＡｎｄｒｅａｓｓｅｎによって既に公表され
ている（Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ
ｏｎ Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ Ｒａ
ｔｓ．Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ４５，ｐ
ｐ．２９２−２９７，１９８９）。簡単に述べると、生
化学的試験の前に、全ての骨折のレントゲン写真を撮影
しておく。骨折治癒の機械力学的な特徴を、破壊的３点
又は４点屈折手順によって分析する。最大負荷、弾性
率、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時の反屈、及び
最大ストレスを決定する。
【０１５６】［局所投与後の骨折治癒の効果に対するア
ッセイ］ 《骨折技術》年齢が約２歳の雌性又は雄性ビ−グル犬
を、麻酔状態で研究に用いる。Ｌｅｎｅｈａｎらによる
記載（Ｌｅｎｅｈａｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｂａｌｌｉｇａｎ
ｄ，Ｍ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｗｏｏｄ，
Ｆ．Ｅ．；Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆＥＨＤＰ ｏｎ Ｆｒ
ａｃｔｕｒｅ Ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ Ｄｏｇｓ．ＪＯ
ｒｔｈｏｐ Ｒｅｓ ３；ｐｐ．４９９−５０７；１９
８５）のとおりに、３点屈折における緩慢で持続的な負
荷によって、ぎょう骨横骨折を発生させる。骨折の完全
な解剖的分裂を保証するために、その骨折部分を通して
ワイヤーを引っ張る。その後、低速放出ペレットによっ
てデリバリーされる化合物の緩慢な放出、又は適当な形
態（例えば、ペースト、ゲル、溶液、又は懸濁液）での
前記化合物の投与によって、プロスタグランジンアゴニ
ストの骨折部分への局所デリバリーを、１０、１５、又
は２０週間行う。
【０１５７】《組織学的分析》骨折した骨の組織学的分
析の方法は、Ｐｅｔｅｒら（Ｐｅｔｅｒ，Ｃ．Ｐ．；Ｃ
ｏｏｋ，Ｗ．Ｏ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｐ
ｒｏｖｏｓｔ，Ｍ．Ｔ．；Ｓｅｅｄｏｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｒ
ｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｌｅｎｄ
ｒｏｎａｔｅ ｏｎ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｈｅａｌｉｎ
ｇ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ
ｄｏｇｓ．Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．１４；ｐｐ．７
４−７０，１９９６）、並びにＭｏｓｅｋｉｌｄｅ及び
Ｂａｋ（Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｇｒｏｗｔｈ
Ｈｏｒｍｏｎｅ ｏｎ Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｈｅａｌ
ｉｎｇ ｉｎ Ｒａｔｓ，Ａ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａ
ｌＤｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｂｏｎｅ，１４，ｐｐ．１
９−２７，１９９３）によって既に公表されている。簡
単に述べると、殺害後に、骨折側部を、骨折線の両側で
３ｃｍ縫い、無脱石灰化部分をメタクリル酸メチル中に
埋め、そしてＲｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ Ｐｏｌｙｃ
ｕｔミクロトームで８μｍ厚で前側切片をカットする。
マッソン−トリクロム着色した中間−前側切片（脛骨及
び腓骨の両方を含む）を、治療する場合と治療しない場
合の細胞及び組織の骨折治癒応答を視覚化するのに用い
る。シリウスレッド着色した切片は、仮骨構造の特徴を
示し、そして骨折部分における網状骨と層状骨とを区別
するのに用いる。以下の計測を実施する：（１）骨折間
隙（骨折における皮質骨端部の間の最も短い距離を測
定）、（２）仮骨長及び仮骨直径、（３）仮骨の合計骨
容量領域、（４）仮骨領域内における組織領域当たりの
骨組織領域、（５）仮骨中の繊維組織、及び（６）仮骨
中の軟骨領域。
【０１５８】《生化学的分析》生化学的分析の方法は、
Ｂａｋ及びＡｎｄｒｅａｓｓｅｎ（Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃ
ｔｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ｏｎ Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｈ
ｅａｌｉｎｇ ｉｎＲａｔｓ．Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓ
ｕｅ Ｉｎｔ ４５，ｐｐ．２９２−２９７，１９８
９）、及びＰｅｔｅｒら（Ｐｅｔｅｒ，Ｃ．Ｐ．；Ｃｏ
ｏｋ，Ｗ．Ｏ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｐｒ
ｏｖｏｓｔ，Ｍ．Ｔ．；Ｓｅｅｄｏｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｒｏ
ｄａｎ，Ｇ．Ａ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｌｅｎｄｒ
ｏｎａｔｅ Ｏｎ Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｈｅａｌｉｎｇ
Ａｎｄ Ｂｏｎｅ Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｉｎ Ｄ
ｏｇｓ．Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．１４；ｐｐ．７４
−７０，１９９６）によって既に公表されている。簡単
に述べると、生化学的試験の前に、全ての骨折のレント
ゲン写真を撮影しておく。骨折治癒の機械力学的な特徴
を、破壊的３点又は４点屈折手順によって分析する。最
大負荷、弾性率、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時
の反屈、及び最大ストレスを決定する。
【０１５９】［エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
トプロトコル］エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
トは、骨交代を阻害し、そしてエストロゲン欠乏が誘発
する骨欠損を予防する一群の化合物である。卵巣切除ラ
ット骨欠損モデルが、月経終了後骨欠損のモデルとし
て、広範に用いられている。このモデルを使用して、骨
欠損の予防及び骨吸収の阻害における、エストロゲンア
ゴニスト／アンタゴニスト化合物の効力を試験すること
ができる。これらの研究に、種々の年齢（例えば、５月
齢）の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈ
ａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，マサ
チューセッツ州）を用いる。前記のラットは、試験期間
の間、２０ｃｍ×３２ｃｍ×２０ｃｍのかごに個別に入
れておく。全てのラットを、水及びペレット化市販餌
（Ａｇｗａｙ ＰｒｏＬａｂ３０００，Ａｇｗａｙ Ｃ
ｏｕｎｔｙ Ｆｏｏｄ社，Ｓｙｒａｃｕｓｅ，ニューヨ
ーク州）［カルシウム（０．９７％）、リン（０．８５
％）、及びビタミンＤ3（１．０５ＩＵ／ｇ）を含む］
に自由に到達できるようにする。
【０１６０】ラットの１群（８〜１０匹）を疑似手術し
て、ベヒクル（１０％エタノール及び９０％塩水，１ｍ
ｌ／日）で経口治療し、一方、その他のラットを、両側
とも卵巣切除（ＯＶＸ）して、ベヒクル（経口）、１７
β−エストラジオール（Ｓｉｇｍａ，Ｅ−８８７６，Ｅ
2，３０μｇ／ｋｇ，毎日皮下注射）、又はエストロゲ
ンアゴニスト／アンタゴニスト［例えば、ドロロキシフ
ェン（５、１０、又は２０ｍｇ／ｋｇ），毎日経口投
与］で、一定の期間（例えば４週間）治療する。全ての
ラットに、殺害の１２日前及び２日前に、カルセイン
（フルオロクロム骨標識剤）１０ｍｇ／ｋｇを皮下注射
する。４週間の治療の後に、前記のラットを殺害し、解
剖する。以下の結果を決定する。
【０１６１】《体重ゲイン》解剖時の体重から手術時の
体重を減算する。
【０１６２】《子宮重量及び組織学》解剖の間にそれぞ
れのラットから子宮を摘出し、すぐに秤量する。その
後、前記の子宮を、組織学的計測（例えば、子宮断面組
織領域、支質厚、及び管腔厚）処理する。
【０１６３】《総血清コレステロール》心臓穴開け器
（ｃａｒｄｉａｃ ｐｕｎｃｔｕｒｅ）によって血液を
得て、４℃で放置して凝固させ、次に２０００×ｇで１
０分間遠心する。血清サンプルを、高性能コレステロー
ル熱量アッセイ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅ
ｉｍ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏ
ｌｉｓ，インディアナ州）を用いて、総血清コレステロ
ールに関して分析した。
【０１６４】《大腿骨鉱物計測》解剖の際にそれぞれの
ラットからの右大腿骨を摘出し、そして「Ｒｅｇｉｏｎ
ａｌ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｃａｎ」ソ
フトウェア（Ｈｏｌｏｇｉｃ社，Ｗａｌｔｈａｍ，マサ
チューセッツ州）を装備した二重エネルギーＸ線吸光度
計測機（ＤＥＸＡ，ＱＤＲ１０００／Ｗ，Ｈｏｌｏｇｉ
ｃ社，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチューセッツ州）を用いて
スキャンする。スキャン領域の大きさは５．０８×１．
９０２ｃｍであり、分解能は０．０２５４×０．０１２
７ｃｍであり、そしてスキャンスピードは７．２５ｍｍ
／秒である。大腿骨のスキャン画像を分析し、そして全
大腿骨（ＷＦ）、端部大腿骨骨幹端（ＤＦＭ）、大腿骨
軸（ＦＳ）、及び近位大腿骨（ＰＦ）について、骨領
域、骨鉱物含有量（ＢＭＣ）、及び骨鉱物密度（ＢＭ
Ｄ）を決定する。
【０１６５】《近位脛骨骨幹端海綿骨組織形態計測アッ
セイ》解剖の際に右脛骨を摘出し、筋肉の無い状態に解
剖し、そして３部分に切り分ける。近位脛骨を７０％エ
タノール中で固定し、段階濃度のエタノール中で脱水
し、アセトン中で脱脂肪し、続いてメタクリル酸メチル
（Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
ｓ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ニューヨーク州）中に包埋す
る。近位脛骨骨幹端の前側切片を、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−
Ｊｕｎｇ Ｐｏｌｙｃｕｔ Ｓミクロトームを用いて、
４及び１０μｍ厚でカットする。各ラットからの４μｍ
切片１枚及び１０μｍ切片１枚を、海綿骨組織形態計測
に用いる。１０μｍ切片は着色せずに、４μｍ切片を、
変形マッソントリクロム着色法によって着色する。
【０１６６】Ｂｉｏｑｕａｎｔ ＯＳ／２組織形態計測
システム（Ｒ＆Ｍ Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ社，Ｎａｓｈ
ｖｉｌｌｅ，テネシー州）を用いて、前記の近位脛骨骨
幹端の成長板骨端接合側から１．２〜３．６ｍｍ離れた
第二海綿質の、静的及び動的組織形態計測を行う。計測
を第二海綿質に限定するために、脛骨骨幹端部分の最初
の１．２ｍｍを除く。前記４μｍ切片を用いて、骨容
量、骨構造、及び骨吸収に関する指数を決定し、一方、
１０μｍ切片を用いて、骨形成、及び骨交代に関する指
数を決定する。
【０１６７】（Ｉ）小柱骨の容量及び構造に関する計測
及び計算 （１）合計骨幹端領域（ＴＶ，ｍｍ2）は、すなわち、
成長板骨端接合側から１．２〜３．６ｍｍ離れた骨幹端
領域である。 （２）小柱骨領域（ＢＶ，ｍｍ2）は、すなわち、ＴＶ
内の小柱骨の合計領域である。 （３）小柱骨周囲長
（ＢＳ，ｍｍ）は、すなわち、小柱の合計周囲の長さで
ある。 （４）小柱骨容量（ＢＶ／ＴＶ，％）は、すなわちＢＶ
／ＴＶ×１００である。 （５）小柱骨数（ＴＢＮ，個／ｍｍ）は、すなわち、
１．１９９／２×ＢＳ／ＴＶである。 （６）小柱骨厚（ＴＢＴ，μｍ）は、すなわち、（２０
００×１．１９９）×（ＢＶ／ＢＳ）である。 （７）小柱骨分離（ＴＢＳ，μｍ）は、すなわち、（２
０００×１．１９９）×（ＴＶ−ＢＶ）である。
【０１６８】（II）骨吸収に関する計測及び計算 （１）破骨細胞数（ＯＣＮ，個）は、すなわち、全骨幹
端領域内の破骨細胞の数量である。 （２）破骨細胞周囲長（ＯＣＰ，ｍｍ）とは、すなわ
ち、破骨細胞で覆われている小柱骨周囲の長さである。 （３）破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ，個／ｍｍ）と
は、すなわち、ＯＣＮ／ＢＳである。 （４）パーセント破骨細胞周囲長（％ＯＣＰ，％）と
は、すなわちＯＣＰ／ＢＳ×１００である。
【０１６９】（III）骨形成及び骨交代に関する計測及
び計算 （１）単カルセイン標識周囲長（ＳＬＳ，ｍｍ）は、す
なわち、カルセイン標識１個で標識されている小柱骨周
囲の合計の長さである。 （２）二重カルセイン標識周囲長（ＤＬＳ，ｍｍ）は、
すなわち、カルセイン標識２個で標識されている小柱骨
周囲の合計の長さである。 （３）標識間幅（ＩＬＷ，μｍ）とは、すなわち、カル
セイン標識２個の間の平均距離である。 （４）パーセント鉱質化周囲長（ＰＭＳ，％）とは、す
なわち（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳ×１００である。 （５）鉱物付加速度（ＭＡＲ，μｍ／日）は、すなわ
ち、ＩＬＷ／標識時間間隔である。 （６）骨形成速度／表面関連（ＢＦＲ／ＢＳ，μｍ2／
日／μｍ）は、すなわち、（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×Ｍ
ＡＲ／ＢＳである。 （７）骨交代速度（ＢＴＲ，％／年）は、すなわち、
（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＶ×１００であ
る。
【０１７０】《統計》ＳｔａｔＶｉｅｗ４．０パッケー
ジ（Ａｂａｃｕｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ社，Ｂｅｒｋｅｌ
ｅｙ，カリフォルニア州）を用いて統計を計算する。変
化分析（ＡＮＯＶＡ）試験に続いて、Ｆｉｓｈｅｒ'ｓ
ＰＬＳＤ（ＳｔａｔＶｉｅｗ，Ａｂａｃｕｓ Ｃｏｎ
ｃｅｐｔｓ社，１９１８ Ｂｏｎｉｔａ Ａｖｅ，Ｂｅ
ｒｋｅｌｅｙ，カリフォルニア州，９４７０４−１０１
４）を用いて、群ごとの違いを比較する。
【０１７１】［組合せ及び連続処理プロトコル］当然の
こととして、以下のプロトコルは、当業者によって変え
ることができる。例えば、自然のままの雄性又は雌性ラ
ット、性ホルモン欠陥の雄性（精巣切除）又は雌性（卵
巣切除）ラットを用いることができる。更に、種々の齢
（例えば、１２月齢）の雄性又は雌性ラットを、この研
究で用いることができる。前記のラットを、自然のまま
にしておくか、あるいは去勢（卵巣切除又は精巣切除）
し、そして同化剤（例えば、本発明の化合物）を種々の
投与量（例えば、１、３、又は６ｍｇ／ｋｇ／日）で、
或る期間（例えば、２週間〜２ヶ月間）投与し、続けて
抗吸収剤（例えば、ドロロキシフェン）を種々の投与量
（例えば、１、５、又は１０ｍｇ／ｋｇ／日）で、或る
期間（例えば、２週間〜２ヶ月間）投与するか、あるい
は骨同化剤と抗吸収剤とを種々の投与量で組み合わせ
て、或る期間（例えば、２週間〜２ヶ月間）治療するこ
とができる。去勢ラットでは、手術の翌日（骨欠損を避
ける目的）から、又は骨欠損が発生した後（骨質量修復
の目的）から治療を開始する。
【０１７２】ケタミン麻酔下でラットを殺害する。以下
の結果を決定する。大腿骨鉱物計測は、エストロゲンア
ゴニスト／アンタゴニストプロトコル中に記載したとお
りに実施する。
【０１７３】《腰椎骨鉱物計測》「Ｒｅｇｉｏｎａｌ
Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｃａｎ」ソフトウ
ェア（Ｈｏｌｏｇｉｃ社，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチュー
セッツ州）を装備した二重エネルギーＸ線吸光度計測機
（ＱＤＲ１０００／Ｗ，Ｈｏｌｏｇｉｃ社，Ｗａｌｔｈ
ａｍ，マサチューセッツ州）を用いて、麻酔処理したラ
ット中の、全腰椎骨及び腰椎６個（ＬＶ１〜６）それぞ
れについて、骨領域、骨鉱物含有量（ＢＭＣ）、及び骨
鉱物密度（ＢＭＤ）を決定する。前記のラットを、ケタ
ミン／ロムパン（ｒｏｍｐｕｎ）混合物（比率＝４／
３）を腹腔内注射（１ｍｌ／ｋｇ）することによって麻
酔し、次にラットプラットホーム上に置く。スキャン領
域の大きさは６×１．９ｃｍであり、分解能は０．０２
５４×０．０１２７ｃｍであり、そしてスキャンスピー
ドは７．２５ｍｍ／秒である。全腰椎のスキャン画像を
得て、そして分析する。全腰椎骨及び腰椎６個（ＬＶ１
〜６）それぞれについて、骨領域（ＢＡ）及び骨鉱物含
有量（ＢＭＣ）を決定し、そして骨鉱物密度（ＢＭＤ）
を計算する（ＭＢＣをＢＡで割る）。
【０１７４】近位脛骨骨幹端海綿骨組織形態計測アッセ
イを、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロト
コルに関する前記の説明の通りに実施する。小柱骨容量
及び構造に関する計測及び計算を、前記エストロゲンア
ゴニスト／アンタゴニストプロトコル中に記載の通りに
実施する。更に、骨吸収に関する計測及び計算を、前記
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコル中
に記載の通りに実施する。また更に、骨形成及び骨交代
に関する計測及び計算を、前記エストロゲンアゴニスト
／アンタゴニストプロトコル中に記載の通りに実施す
る。更にまた、得られたデータを、前記エストロゲンア
ゴニスト／アンタゴニストプロトコル中に記載の統計的
操作を用いて分析する。
【０１７５】［腎臓再生アッセイ］肝臓再生におけるプ
ロスタグランジン選択的アゴニストの役割は、野生型２
９３Ｓ細胞及びＥＰ2でトランスフェクトした２９３Ｓ
細胞中において骨誘導因子７（ＢＭＰ−７）の発現を誘
発する、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）又は選択的
プロスタグランジンアゴニストの能力によって調べる。
【０１７６】《方法》２９３Ｓ細胞及びＥＰ2２９３Ｓ
細胞を、ダルベッコの変形イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｇ
ｉｂｃｏ，ＢＲＬ；Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリー
ランド州）中で生育する。ＰＧＥ2又はプロスタグラン
ジンアゴニストで処置する１日前に、１．５×１０6細
胞／皿（１０ｃｍ）の密度で、細胞を平板培養する。一
般的に、約１６〜２４時間後に、その細胞単層をＯｐｔ
ｉＭＥＭ（Ｇｉｃｏ，ＢＲＬ）で１回洗浄し、続いてベ
ヒクル（ＤＭＳＯ）、ＰＧＥ2（１０-6Ｍ）、又はプロ
スタグランジン選択的アゴニスト（１０-6Ｍ）の存在下
又は不在下で、ＯｐｔｉＭＥＭ（１０ｍｌ／皿）を加え
る。８、１６、及び２４時間の時点で細胞を収穫し、Ｒ
ＮＡを抽出する。32Ｐ標識ＢＭＰ−７プローブを用い
て、全体（２０ｍｇ／レーン）のノーザンブロット分析
を実施した。前記ブロットは、32Ｐ標識１８ｓリボソー
ムＲＮＡプローブをハイブリダイズすることにより負荷
をあたえるＲＮＡを基準とする。ＰＧＥ2及びプロスタ
グランジン選択的アゴニストは、経時依存的に、ＥＰ2
２９３Ｓ細胞中でＢＭＰ−７の発現を誘発する。前記の
発現の誘発は、一般的に、親細胞系では観察されない。
腎臓再生におけるＢＭＰ−７の知られている役割を仮定
して、時間及びレセプターに特異的な方法で、２９３Ｓ
腎細胞中でＢＭＰ−７の発現を誘発するプロスタグラン
ジンの能力が、腎臓再生におけるプロスタグランジンア
ゴニストの役割を示す。
【０１７７】本発明の化合物は、本発明の化合物を全身
的及び／又は局所的（例えば、骨折、骨切り術、又は整
形外科手術の部分）にデリバリーする任意の方法で投与
することができる。前記の方法としては、経口経路、非
経口経路、十二指腸内経路などを挙げることができる。
一般的に、本発明の化合物は、経口で投与されるが、し
かし例えば、対象にとって経口投与が不適当な場合、又
は患者が薬剤を経口摂取不可能な場合に、非経口投与
（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、経皮投与、皮下投
与、直腸投与、又は骨髄内投与）を用いることもでき
る。
【０１７８】前記化合物は、本発明の化合物又はそれら
の組成物の局所（例えば、骨折又は骨切り術の部分に）
投与による、骨折又は骨切り術の治療及び治癒の促進に
用いる。本発明の化合物は、例えば、適当な溶媒（例え
ば、油性溶媒、例えばピーナッツ油）中で化合物を軟骨
成長板に注射するか、あるいは切開手術の場合に、その
場所へ適当な担体又は希釈剤（例えば、骨ろう、鉱物質
除去骨粉、重合体骨セメント、骨封鎖剤など）中の前記
化合物を局所投与することによって、骨折又は骨切り術
の部位に適用する。あるいは、適当な担体又は希釈剤中
の前記化合物の溶液又は分散液をその表面上に適用する
か、又は整形外科手術で普通に用いる固体又は半固体の
移植物［例えば、網状ダクロン、泡状ゲル及びキールボ
ーン（ｋｉｅｌ ｂｏｎｅ）、又は補てつ］中に前記化
合物の溶液又は分散液を含ませることによって、局所投
与を行うことができる。
【０１７９】また、本発明の化合物は、前記の同化剤又
は骨吸収剤１種以上と組み合わせて、適当な担体又は希
釈剤中で、骨折又は骨切り術の部分に局所投与すること
もできる。本発明の範囲内に含まれる前記の組合せは、
同時に又は任意の順番で連続して共に投与することがで
きる。あるいは、薬剤学的に許容することのできる担体
又は希釈剤中に、前記の式（Ｉ）で表される化合物、そ
のプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラ
ッグの薬剤学的塩、及び前記の第二化合物を含む単独の
医薬組成物を投与することができる。
【０１８０】例えば、本発明では、骨同化剤を単独で又
は抗吸収剤と組み合わせて３ヶ月間〜３年間使用し、続
いて抗吸収剤を単独で３ヶ月間〜３年間使用し、場合に
より全治療サイクルを繰り返すことができる。あるい
は、例えば、前記骨同化剤を、単独で又は抗吸収剤と組
み合わせて３ヶ月間〜３年間使用し、続いて患者のその
後の生涯では、抗吸収剤を単独で使用することができ
る。例えば、或る好ましい投与態様では、式（Ｉ）、式
（II）、若しくは式（III）で表される化合物又はそれ
らのプロドラッグ、あるいは前記化合物若しくは前記プ
ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、１
日１回投与することができ、そして前記第二化合物（例
えば、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト）を、
１日に１回又は複数回で投与することができる。あるい
は、例えば、他の好ましい投与態様では、前記の２種類
の化合物を連続的に投与することができる。すなわち、
式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化合物
若しくはそれらのプロドラッグ、又は前記化合物若しく
は前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる
塩を、骨折のシキイ値［世界保健機構研究「Ａｓｓｅｓ
ｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｒｉｓｋ ａｎ
ｄ ｉｔｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｃｒｅ
ｅｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ
Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（１９９４），Ｗｏｒｌｄ
Ｈｅａｌｔｈ ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＳｔｕｄｙ
Ｇｒｏｕｐ，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉ
ｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｅｒｉｅｓ ８
４３」］を上回るレベルまで骨質量を増大するのに充分
な期間に亘って、１日１回投与することができ、そして
続いて前記第二化合物（例えば、エストロゲンアゴニス
ト／アンタゴニスト）を、１日に１回又は複数回で投与
することができる。前記の第一化合物は、急速デリバリ
ー（例えば、経口デリバリー）形態で１日１回投与する
のが好ましい。
【０１８１】当然のことながら、どのような場合におい
ても、化合物の投与量及び投与時期は、治療対象、苦痛
の重篤度、投与方法、及び処方する医師の判断に依存す
る。従って、患者には多様性があるので、後述する投与
量はガイドラインであり、また、医師は、患者に適当で
あると医師が考える治療（例えば、骨質量の増大）を達
成することための前記薬剤の投与量を決定することがで
きる。所望の治療程度をふまえて、医師は、多様な要素
［例えば、骨質量出発レベル、患者の年齢、先に存在し
ている疾病の存在、及び他の疾病（例えば、心臓血管疾
病）の存在］のバランスをとる必要がある。
【０１８２】一般的に、本発明の化合物は、骨折のシキ
イ値（前記の世界保健機構研究中に詳述されている）を
上回るレベルまで骨質量を増大するのに充分な量で使用
する。一般的に、本発明で用いる前記の同化剤に関する
有効投与量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好
ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８３】以下の段落で、種々の抗吸収剤に関する好
ましい投与範囲を提供する。前記骨吸収剤の使用すべき
量は、骨欠損阻害剤としての活性によって決定する。こ
の活性は、例えば前記のプロトコル（例えば、エストロ
ゲンアンタゴニスト／アゴニストプロトコル）を用い
て、骨欠損の阻害における、個々の化合物の薬物動態学
及びその最小対最大有効投与量によって決定する。
【０１８４】一般的に、抗吸収剤に関する有効投与量
は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／
日である。一般的に、プロゲスチンに関する有効投与量
は、約０．１〜１０ｍｇ／日、好ましくは約０．２５〜
５ｍｇ／日である。一般的に、ポリホスホネートに関す
る有効投与量は、標準的アッセイに従って、骨吸収阻害
剤としてのポリホスホネートの能力によって決定する。
数種のポリホスホネートに関する１日当たりの投与範囲
は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／
日である。一般的に、本発明のエストロゲンアゴニスト
／アンタゴニストに関する、本発明の治療（例えば、本
発明の骨吸収治療）用の有効投与量は、０．０１〜２０
０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日の範囲内である。
【０１８５】特に、ドロロキシフェンに関する有効投与
量は、０．１〜４０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１
〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。特に、ラロキシフ
ェンに関する有効投与量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ
／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内
である。特に、タモキシフェンに関する有効投与量は、
０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。特に、２−（４−メト
キシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−
イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−６−オールに関する有効投与量は、０．００１〜
１ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８６】特に、シス−６−（４−フルオロ−フェニ
ル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−
５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−
フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２
−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オー
ル；シス−１−［６'−ピロロジノエトキシ−３'−ピリ
ジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン；１−（４'−ピロリジノ
エトキシフェニル）−２−（４"−フルオロフェニル）
−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５
−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フ
ェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−オール；又は１−（４'−ピロリジノールエトキ
シフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに関する有効投
与量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８７】特に、４−ヒドロキシタモキシフェンに関
する有効投与量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲
内である。一般的に、本発明の化合物は、本発明の化合
物１種以上と薬剤学的に許容することのできるベヒクル
又は希釈剤とを含む医薬組成物の形態で投与される。従
って、本発明の化合物は、個別に又は一緒に、局所的に
又は全身的に、任意の通常の投与形態（経口、非経口、
直腸、又は経皮）で投与することができる。
【０１８８】経口投与用に、医薬組成物は、溶液、懸濁
液、錠剤、丸剤（ピル）、カプセル、及び粉剤などの形
態にすることができる。種々の賦形剤、例えば、クエン
酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウム
を含む錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ま
しくは、ポテト又はタピオカのデンプン）、及び或る種
のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌ
ｉｃａｔｅ）、並びに結合剤、例えば、ポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムと一
緒に用いることができる。更に、潤滑剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及び
タルクが、錠剤化の目的に、しばしば非常に有用であ
る。また、同様のタイプの固体組成物は、軟質及び硬質
充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクト
ース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールも
挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又
はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味料、香味
料、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤、及び希釈剤（例
えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リン、及び種々のそれらの組合せ）と本発明の化合物と
を組み合わせることができる。
【０１８９】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の溶液、及び相
当する水溶性塩の滅菌水溶液を用いることができる。前
記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化することがで
き、そして液体希釈剤は、充分な塩水又はグルコースで
最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射、筋肉
内注射、皮下注射、及び腹腔内注射の目的に適してい
る。これに関連して、使用する前記の滅菌水性媒体は、
当業者に周知の標準的技術によって容易に得ることがで
きる。
【０１９０】経皮（例えば局所）投与の目的に、希釈滅
菌溶液、水溶液、又は部分水性溶液（通常は、約０．１
％〜５％の濃度）（その他は前記の非経口投与用溶液と
同じである）を調製する。或る量の活性成分を有する多
様な医薬組成物の調製方法は、公知であるか、又は本発
明の目的から、当業者に対して明らかであろう。医薬組
成物の調製方法については、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ'ｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ
ｓ，１５版（１９７５），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，ペンシルバニア
州」を参照されたい。本発明による医薬組成物は、本発
明の化合物を０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０
％の量で含むことができる。いずれにしても、投与する
組成物又は製剤は、治療される対象の疾病／状態（例え
ば、骨障害）の治療に有効な量で、本発明の化合物を含
む。
【０１９１】本発明の或る観点は、活性成分の組合せ
（これは別々に投与することができる）で治療すること
による骨質量の増大及び維持に関するので、本発明は、
キット形態の分割した医薬組成物の組合せにも関する。
前記キットは、２つに分かれた医薬組成物：すなわち、
式（Ｉ）、式（II）、又は式（III）で表される化合
物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩
と、前記第二化合物とを含む。キットは、前記の分かれ
た組成物を収容する容器手段、例えば、分かれた瓶又は
分かれた金属ホイルの包みを含んでいるが、前記の分か
れた組成物は、単独の分離していない容器に収容するこ
ともできる。典型的には、前記のキットには、前記の分
かれた成分の投与方法の指示書も含まれる。前記のキッ
ト形態が特に有利な場合は、前記の分かれた成分を異な
る投与形態（例えば、経口的及び非経口的）、若しくは
異なる投与間隔で投与することが好ましい場合、又はそ
の組合せの個々の成分の決定を処方医が行うことが望ま
しい場合である。
【０１９２】前記キットとしては、例えば「ブリスター
パック（ｂｌｉｓｔｅｒ ｐａｃｋ）」と称するものを
挙げることができる。ブリスターパックは、包装産業に
おいては周知であり、医薬的単位投与形態（例えば、錠
剤、及びカプセルなど）の包装用に広く使用されてい
る。一般的に、ブリスターパックは、ホイル（好ましく
は透明プラスチック材料製）で覆われた比較的硬い材料
製のシートからなる。前記の包装工程の間に、前記プラ
スチックホイル中に窪みが形成される。前記の窪みは、
包装する錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有してい
る。次に、前記の錠剤又はカプセルを前記窪みの中に置
き、そして前記の比較的硬い材料製のシートを、前記の
窪みが形成されているのと反対方向のホイルの面で、前
記プラスチックホイルで密封する。その結果、前記の錠
剤又はカプセルは、前記プラスチックホイルと前記シー
トとの間の窪み中に密封される。前記シートの強度は、
好ましくは、手で窪みに圧力を加えることによって、シ
ートの窪みの位置に開放孔を形成して、ブリスターパッ
クから錠剤又はカプセルを取り出すことができる強度で
ある。こうして、錠剤又はカプセルは、前記の開放孔か
ら取り出すことができる。
【０１９３】前記キットは、記憶補助（ｍｅｍｏｒｙ
ａｉｄ）、例えば、次の錠剤又はカプセルの数（前記の
数字は、日ごとの摂取すべき特定の投与形態のレジメン
に相当する）という形態の記憶補助を提供することが好
ましい。前記記憶補助の他の例は、カード上に印刷した
カレンダー、例えば「第１週：月曜日、火曜日、・・・
・中略・・・・第２週：月曜日、火曜日、・・・」など
である。記憶補助の別のバリエーションは、自明であろ
う。「１日の投与量」は、その日に摂取べき単独の錠剤
若しくはカプセル、又はいくつかの錠剤若しくはカプセ
ルにすることができる。また、式（Ｉ）、式（II）、又
は式（III）で表される化合物、それらのプロドラッ
グ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学
的に許容することのできる塩の１日の投与量を１つの錠
剤又はカプセルからなるようにして、前記第二化合物の
１日の投与量を複数の錠剤又はカプセルからなるように
するか、あるいはその反対にすることもできる。前記記
憶補助は、このことを反映することが好ましい。
【０１９４】他の本発明の特定の態様では、意図した用
途の順に、１度に１つの１日の投与量を調薬するように
設計した調薬器（ディスペンサー）を提供する。前記デ
ィスペンサーに、記憶補助を装備させると、より容易に
レジメンに従うことができるので好ましい。そのような
記憶補助は、例えば、調薬された１日の投与量の数を表
示する計数機械である。前記記憶補助の他の例は、例え
ば、最後の「１日の投与量」が摂取される日を読み取
り、及び／又はいつ次の投与量を摂取すべきかを通知す
る、液晶読取装置又は可聴通知信号と組み合わせた、電
池で作動するマイクロチップメモリーである。
【０１９５】本発明の化合物は、一般的に、単独で、あ
るいは本発明の他の化合物又はその他の化合物と組み合
わせて、便利な製剤中で投与されるであろう。以下の製
剤例は、ただ単に例示的なものであり、本発明の範囲を
限定するものではない。以下の製剤中の「活性成分」と
は、本発明の化合物（１種又は複数種）を意味する。
【０１９６】製剤１：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを調製する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ０．２５−１００ デンプン，ＮＦ ０−６５０ デンプン流動性（ｆｌｗｏａｂｌｅ）粉末 ０−５０ シリコーン流体３５０センチストーク ０−１５
【０１９７】以下の成分を用いて錠剤状の製剤を調製す
る。 製剤２：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−１００ セルロース， 微小結晶 ２００−６５０ 二酸化ケイ素，ガス状 １０−６５０ ステアリン酸 ５−１５ この成分を、混合し、そして圧縮して、錠剤を形成す
る。
【０１９８】あるいは、それぞれ活性成分（０．２５−
１００ｍｇ）を含む錠剤を、以下の通りに調製する。 製剤３：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−１００ デンプン ４５ セルロース，微小結晶 ３５ ポリビニルピロリドン （１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １
【０１９９】前記の活性成分、デンプン、及びセルロー
スを、篩い（Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩い）にかけ
て、そして充分に混合する。その得られた粉末に、前記
のポリビニルピロリドンの溶液を混合し、そしてそれ
を、篩い（Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩い）に通過す
る。生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして篩
い（Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．篩い）に通過する。続
いて前記顆粒に、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、及びタルク（前もって
Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩いに通過する）を加え、
混合し、錠剤機械において圧縮して、錠剤を生じる。
【０２００】投与量５ｍｌ当たりで、それぞれ活性成分
（０．２５−１００ｍｇ）を含む懸濁液を、以下の通り
に調製する。 製剤４：懸濁液 成分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−１００ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香味料 充分量 着色料 充分量 精製水 ５ｍｌまで
【０２０１】前記の活性成分を、篩い（Ｎｏ．４５メッ
シュＵ．Ｓ．篩い）にかけて、そしてナトリウムカルボ
キシメチルセルロース及びシロップと混合して、平滑な
ペーストを形成する。前記の安息香酸溶液、香味料、及
び着色料を、水の一部で希釈し、そして撹拌しながら加
える。次に、充分な水を加えて、要求された容量にす
る。
【０２０２】以下の成分を含むエアロゾ−ル溶液を調製
する。 製剤５：エアロゾール 成分 量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００
【０２０３】前記活性成分とエタノールとを混合し、そ
してその混合物を前記プロペラントの一部に加え、３０
℃まで冷却し、そして充填装置に移す。次に、要求量を
ステンレス鋼容器に供給し、そして残りのプロペラント
で希釈する。次に、バルブユニットを、前記容器に取り
付ける。
【０２０４】以下の通りに座薬を調製する。 製剤６：座薬成分 量（ｍｇ／座薬） 活性成分 ２５０飽和脂肪酸グリセリド ２０００
【０２０５】前記活性成分を、篩い（Ｎｏ．６０メッシ
ュＵ．Ｓ．篩い）に通し、そして予め必要最小加熱で融
解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次に、そ
の混合物を、名目容量２ｇの座薬鋳型中に注ぎ、そして
放置して冷却する。
【０２０６】以下の通りに静脈注射用製剤を調製する。 製剤７：静脈注射用溶液成分 量 活性成分 ２０ｍｇ等張塩水 １０００ｍｌ
【０２０７】前記成分の溶液は、約１ｍｌ／分で患者に
静脈投与する。また、前記活性成分は、薬剤の組み合わ
せであることもできる。本明細書中の以下の略号：「Ｍ
ｅ」、「Ｅｔ」、「ＩＰｒ」、「Ｔｆ」、「Ｂｕ」、
「Ｐｈ」、「ＥＤＣ」、及び「Ａｃ」は、それぞれ「メ
チル」、「エチル」、「イソプロピル」、「トリフリ
ル」、「ブチル」、「フェニル」、「１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸
塩」、及び「アセチル」を意味する。
【０２０８】
【一般的実施例手順】特に特定しない限り、全ての反応
は、不活性雰囲気［例えば窒素（Ｎ2）］下で実施し
た。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ・ＸＬ−３００
（Ｖａｒｉａｎ社，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，カリフォルニ
ア州）、Ｂｒｕｋｅｒ・ＡＭ−３００スペクトルメータ
ー（Ｂｒｕｋｅｒ社，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，マサチュー
セッツ州）、又はＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ４００上
で、約２３℃で、プロトンに関して３００又は４００Ｍ
Ｈｚで、炭素原子に関して７５．４ＭＨｚで記録した。
ケミカルシフトは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉ
ｌｌｉｏｎ）（トリメチルシランからダウンフィール
ド）で表す。ピークの形状は、以下のように示す。ｓ＝
一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多
重線；ｂｓ＝幅広い一重線。サンプルを同じ溶媒中で数
滴のＤ2Ｏと一緒に振とうする分裂ＮＭＲ実験中で、交
換可能と示す共鳴は現れなかった。大気圧下化学イオン
化（ＡＰＣＩ）質量スペクトルは、Ｆｉｓｏｎｓ Ｐｌ
ａｔｆｏｒｍ ＩＩスペクトルメーター上で得た。化学
イオン化質量スペクトルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋ
ａｒｄ５９８９器械（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ
社，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，カリフォルニア州）（アンモ
ニアイオン化，ＰＢＭＳ）上で得た。塩素又は臭素−含
有イオンの強度を記載する場合には、予想された強度比
（35Ｃｌ／37Ｃｌ含有イオンに関して約３：１、及び79
Ｂｒ／81Ｂｒ含有イオンに関して約１：１）が観察され
たので、低い方の質量のイオンだけの強度を示す。
【０２０９】カラムクロマトグラフィーは、ベーカー
（Ｂａｋｅｒ）シリカゲル（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａ
ｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ニュージャージー
州）又はシリカゲル６０（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇ
ｉｂｂｓｔｏｗｎ，ニュージャージー州）を用いて、低
窒素圧力下で、ガラスカラム中で実施した。円形クロマ
トグラフィーは、クロマトトロン（商品名）（モデル７
９２４Ｔ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用
いて実施した。中圧クロマトグラフィーを、フラッシュ
４０バイオテージシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｃ，
Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌ
ｅ，バージニア州）実施した。特に特定しない限り、試
薬は、市販されているものをそのまま使用した。ジメチ
ルホルムアミド、２−プロパノール、アセトニトリル、
メタノール、テトラヒドロフラン、及びジクロロメタン
を反応溶媒として用いる場合には、それらはＡｌｄｒｉ
ｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕ
ｋｅｅ，ウィスコンシン州）により供給される無水グレ
ードのものである。「濃縮」及び「共沸」は、４５℃よ
り低い浴温で、回転式蒸発器上で、水アスピレーター圧
力で溶媒を除去することを意味する。「０〜２０℃」又
は「０〜２５℃」で行う反応は、最初に断熱した氷浴中
で容器を冷やし、放置して数時間かけて室温まであたた
めて行うことを意味する。
【０２１０】
【実施例１】《７−（（４−ヒドロキシ−ノニル）−メ
タンスルホニル−アミノ）−ヘプタン酸》標記化合物
は、米国特許第４０３３９９６号明細書中に記載の通り
に調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６２−３．６０
（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．
８０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８１−
１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，５
Ｈ），１．５２−１．２６（ｍ，１５Ｈ），０．８７
（ｔ，３Ｈ） ＭＳ＝３６４（Ｍ+−１）
【０２１１】
【実施例２】《８−アセチル−１２−ヒドロキシ−ヘプ
タデカン酸》標記化合物は、米国特許第４０１８８０２
号明細書中に記載の通りに調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６０−３．５２
（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．
３４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），
１．６２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２３
（ｍ，２２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ） ＭＳ＝３２７（Ｍ+−１）
【０２１２】
【実施例３】《（３−（（（４−ヒドロキシ−ノニル）
−メタンスルホニル−アミノ）−メチル）−フェノキ
シ）−酢酸》標記化合物は、米国特許第４０３３９９６
号明細書中に記載のアルキル化手順を用いて、［３−
（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−
酢酸メチルエステル（調製例１０）及び酢酸１−（３−
クロロ−プロピル）−ヘキシルエステルから調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３１−７．２６
（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．
６８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９１−
３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，２
Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．９２
（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．２４（ｍ，１２Ｈ），
０．８７（ｔ，３Ｈ） ＭＳ＝４００（Ｍ+−１）
【０２１３】
【調製例１】《ピリジン−３−スルホニルクロライド塩
酸塩》ピリジン−３−スルホン酸（１５．０ｇ）、５塩
化リン（２４．０ｇ）、及びオキシ塩化リン（３０ｍ
ｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。反応を
室温まで冷却し、そして得られた懸濁液をＨＣｌ（気
体）で飽和させた。白色沈殿を収集し、トリクロロメタ
ンで洗浄し、そして真空条件下で乾燥して、標記化合物
（１５．６ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．９８
（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｄ，
１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ）
【０２１４】
【調製例２】《５−（３−アミノ−プロピル）−チオフ
ェン−２−カルボン酸メチルエステル》 工程Ａ：５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−プロプ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン
酸メチルエステル アセトニトリル（５０ｍｌ）中のプロプ−２−イニル−
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６７ｇ，
０．０１１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−チオフェン−２−
カルボン酸メチルエステル（２．５０ｇ，０．０１１ｍ
ｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン（０）パ
ラジウム（０．６２２ｇ，０．０５３８ｍｍｏｌ）、Ｃ
ｕＩ（０．１０２ｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）、及びトリ
エチルアミン（１．５７ｍｌ，０．０１１ｍｍｏｌ）の
混合物を、還流下で１６時間加熱した。反応物を室温ま
で冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、５．５％
ＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、油
状体とした。この生成物を、フラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９：１から４：１）によ
って精製して、油状体として標記化合物（２．０６ｇ）
を得た。 ＭＳ＝３１３（Ｍ＋１８）
【０２１５】工程Ｂ：５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−プロピル）−チオフェン−２−カルボ
ン酸メチルエステル ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−チオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０６ｇ）及び
１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０３ｇ）の溶液を、パー（Ｐａｒ
ｒ）振とう機中に入れ、そしてＨ2（５０ｐｓｉ）下で
１６時間水素添加した。その反応物を、ＭｅＯＨを用い
てセライト（商品名）に通してろ過し、そしてそのろ液
を真空条件下で濃縮して、固体として工程Ｂの標記化合
物（１．９３ｇ）を得た。 ＭＳ＝３１７（Ｍ＋１８）
【０２１６】工程Ｃ：５−（３−アミノ−プロピル）−
チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−プロピル）−チオフェン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（０．１１８ｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＨＣｌ（気体）を
飽和させた。その反応物を室温で９０分間撹拌した。そ
の溶液を濃縮乾固し、それをＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素
ナトリウムとの間で分配した。各層を分離し、そして有
機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、油状体とし
て標記化合物（３９９ｍｇ）を得た。 ＭＳ＝２００（Ｍ＋１）
【０２１７】
【調製例２ａ】《５−（３−アミノ−プロピル）−フラ
ン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩》以下の点を
除いて、調製例２と同様の方法で、適当な出発材料から
調製例２ａの生成物を調製した。工程Ｂで実施する水素
添加を、５．５時間実施した。工程Ｃで、反応物を室温
で１６時間撹拌し、そして真空条件下で濃縮して、塩酸
塩として標記化合物を得た。
【０２１８】
【調製例３】《５−（３−メタンスルホニルアミノ−プ
ロピル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル》ジ
クロロメタン（１５ｍｌ）中の５−（３−アミノ−プロ
ピル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
（調製例２ａを参照）（１５０ｍｇ，０．６８３ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（０．３１３ｍｌ，２．２５
ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化メタンスルホニル（８
６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室
温で１８時間撹拌した。その有機溶液を、希塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで連続して洗浄
した。その有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、そして濃縮して、標記スルホンアミド（１５６ｍ
ｇ）を得た。 ＭＳ＝２６２（Ｍ＋１）
【０２１９】
【調製例４】《５−（３−アミノ−プロピル）−チオフ
ェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル》 工程Ａ：プロプ−２−イニルカルバミン酸ベンジルエス
テル ピリジン（１００ｍｌ）中のプロパルギルアミン（６．
４ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン
（１００ｍｌ）中のベンジルクロロホルメート（１３．
３７ｇ，７８．２ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて加え
た。その反応物を１６時間撹拌し、そして揮発物を真空
条件下で除去した。その残さをＥｔＯＡｃ中に溶解し、
そしてその有機溶液を水（２×）で洗浄した。その有機
溶液を希塩酸水溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウムで
洗浄した。その有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、工程Ａの標
記化合物（４．４３ｇ）を得た。
【０２２０】工程Ｂ：５−（３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−プロプ−１−イニル）−チオフェン−２−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 調製例２の工程Ａと同様の方法で、プロプ−２−イニル
−カルバミン酸ベンジルエステル及び５−ブロモ−チオ
フェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルか
ら、工程Ｂの標記化合物を調製した。
【０２２１】工程Ｃ：５−（３−アミノ−プロピル）−
チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の５−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−チオフェン−
２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，
２．６９ｍｍｏｌ）と水性１Ｎ−ＨＣｌ（２．６９ｍ
ｌ）との溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2を加えた。この混合物
をパー振とう器上に置き、そしてＨ2（４５ｐｓｉ）下
で１６時間水素添加した。その混合物をセライト（商品
名）に通してろ過して触媒を置換し、そしてその反応物
を更に６時間振とうした。その混合物をセライト（商品
名）に通してろ過し、そして真空条件下で濃縮した。そ
の残さをテトラクロロメタンで追い出し、そしてＥｔ2
Ｏでトリチュレートした。固体として前記の生成物（３
６０ｍｇ）を単離した。
【０２２２】
【調製例５】《５−（３−アミノ−プロピル）−テトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩》 工程Ａ：５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−プロプ−１−イニル）−フラン−２−カルボン酸メ
チルエステル 調製例２の工程Ａに記載の通りに、５−ブロモ−フラン
−２−カルボン酸メチルエステル及びプロプ−２−イニ
ル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、工程
Ａの標記化合物を調製した。
【０２２３】工程Ｂ：５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−プロピル）−テトラヒドロフラン−２
−カルボン酸メチルエステル及び５−（３−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フラン−２−
カルボン酸メチルエステル ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−フラン−
２−カルボン酸メチルエステル（１．６９ｇ）の溶液
に、炭素上１０％パラジウム（８５０ｍｇ）を加え、そ
してその混合物をパー振とう器上で、５０ｐｓｉで１８
時間水素添加した。セライト（商品名）を通すろ過によ
って触媒を除去し、そして揮発物を真空条件下で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ＝４：１）で処理して、５−（３−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−プロピル）−フラン−２−カル
ボン酸メチルエステル（４２２ｍｇ，ＭＳ＝２８４Ｍ
＋）を得て、続いて５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−プロピル）−テトラヒドロフラン−２−
カルボン酸メチルエステル（９０３ｍｇ）を得た。
【０２２４】工程Ｃ：５−（３−アミノ−プロピル）−
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル塩
酸塩 調製例２ａの工程Ｃの手順に従って、５−（３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸メチルエステルから、標記
化合物を調製した。
【０２２５】
【調製例６】《５−（３−メタンスルホニルアミノ−プ
ロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステ
ル》 工程Ａ：５−（３−メタンスルホニルアミノ−プロプ−
１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエス
テル ５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（１．６６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−プロプ−２
−イニル−メタンスルホンアミド（１．０９ｇ，８．２
ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ3Ｎ（１．７ｍｌ，１２．１ｍｍｏ
ｌ）と、ＣＨ3ＣＮ（３０ｍｌ）との溶液に、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ3）4（４６２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、続い
てＣｕＩ（７６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その
反応物を還流下で２４時間加熱し、そして室温まで冷却
した。揮発物を真空条件下で除去して、そしてその残さ
をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％Ｅ
ｔＯＡｃからヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ）によって精
製して、淡黄色固体として５−（３−メタンスルホニル
アミノ−プロプ−１−イニル）−チオフェン−２−カル
ボン酸メチルエステル（１．１ｇ）を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６４
（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，
１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３
Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ） ＭＳ＝２７４（Ｍ＋１）
【０２２６】工程Ｂ：水素添加 ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中の５−（３−メタンスルホ
ニルアミノ−プロプ−１−イニル）−チオフェン−２−
カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ，１０．９ｍｍｏ
ｌ）とＭｅＯＨ（５０ｍｌ）との溶液を、炭素上１０％
パラジウム（６８０ｍｇ）を用いて５０ｐｓｉで７時間
水素添加した。その溶液を、セライト（商品名）パッド
に通して（ＭｅＯＨを使用）ろ過し、そして真空条件下
で濃縮して、灰色がかった白色の固体として標記化合物
（２．９５ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６２
（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｍ，
１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｑ，２
Ｈ），２．９３（ｍ，５Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ）
【０２２７】
【調製例７】《（３−アミノメチル−フェニル）−酢酸
メチルエステル塩酸塩》 工程Ａ：（３−シアノ−フェニル）−酢酸メチルエステ
ル （３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２
６．１２ｇ，１１４．０２ｍｍｏｌ）とＺｎ（ＣＮ）2
（８．３７ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３００ｍ
ｌ）との混合物に、窒素を５分間通気し、続いてテトラ
キストリフェニルホスフィン（０）パラジウム（５．０
ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を９０℃で
１．５時間加熱し、そして室温まで冷却した。水性２Ｎ
−ＮＨ4ＯＨを加え、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３
×）中に抽出した。その有機溶液を２Ｎ−ＮＨ4ＯＨ
（１×）、続いてブライン（２×）で洗浄した。その有
機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして
真空条件下で濃縮した。中圧クロマトグラフィー（ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、油状体
として工程Ａの標記化合物（１８．０６ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５７
−７．４１（ｍ，４Ｈ），３．７０６（ｓ，３Ｈ），
３．７０３（ｓ，２Ｈ）
【０２２８】工程Ｂ：（３−アミノメチル−フェニル）
−酢酸メチルエステル塩酸塩 ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の（３−シアノ−フェニル）
−酢酸メチルエステル（１８．０６ｇ，１０３ｍｍｏ
ｌ）とジオキサン（３０．０ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）中
の４Ｍ−ＨＣｌとの溶液に、炭素上１０％パラジウム
（２ｇ）を加えた。その混合物をパー振とう器上に置
き、そして水素（５０ｐｓｉ）下で２４時間水素添加し
た。セライト（商品名）を通すろ過によって触媒を除去
し、そしてその有機溶液を真空条件下で濃縮した。得ら
れた固体をＥｔＯＡｃ中で撹拌し、そしてろ過して、白
色固体として標記化合物（２０．４２ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４２
−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．
６９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ） ＭＳ＝１８０（Ｍ＋１） ｍｇ）
【０２２９】
【調製例８】《｛３−［（ピリジン−３−スルホニルア
ミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル》
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（３−アミノメチル−
フェニル）−酢酸メチルエステルヒ塩酸塩（０．５６
ｇ）とジイソプロピルアミン（２．２ｍｌ）との溶液
に、ピリジン−３−スルホニルクロライド（０．６０１
ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を室
温で１６時間撹拌した。水性１Ｎ−ＨＣｌを加え、そし
てその溶液をジクロロメタンで抽出した。その有機溶液
を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、標
記化合物を得た。シリガケル上フラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製
して、白色固体として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．９１
（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，
１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２４
（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｂｓ，１Ｈ），４．１４
（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，
２Ｈ）
【０２３０】
【調製例９】《｛３−［（プロパン−１−スルホニルア
ミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル》
調製例８に記載の手順に従って、ジクロロエタン（１０
ｍｌ）中の１−プロパンスルホニルクロライド（０．３
７５ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（２．０ｍｌ）との反応によって、（３−アミノメチル
−フェニル）−酢酸メチルエステル塩酸塩（６０３ｍ
ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を、標記スルホンアミドに変換
した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３５
−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ），
４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６
３（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），１．７９
（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）
【０２３１】
【調製例１０】《［３−（メタンスルホニルアミノ−メ
チル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル》 工程Ａ：Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−メタンスル
ホンアミド 塩化メタンスルホニル（４．１７０ｇ，３６．４ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−メトキシベンジ
ルアミン（５．０００ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン（３．９４６ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の溶
液に室温で加えた。その混合物を１８時間撹拌し、そし
て不溶物をろ去した。その有機溶液を黄色油状体まで濃
縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ＝６：４からヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝
１：１）によって精製して、Ｎ−（３−メトキシ−ベン
ジル）−メタンスルホンアミド（７．４３１ｇ）を生成
した。 1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２６
（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．
６２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ） ＭＳ＝２１４（Ｍ−１）
【０２３２】工程Ｂ：Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジ
ル）−メタンスルホンアミド ＢＢｒ3（ジクロロメタン中１．０Ｍ，１１１ｍｌ，１
１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２００ｍ
ｌ）中のＮ−（３−メトキシ−ベンジル）−メタンスル
ホンアミド（１２．０００ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）の溶
液に０℃でゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温
め、そして４時間撹拌した。メタノール（１００ｍｌ）
を慎重に加え、そしてその溶液を真空条件下で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ＝１：１）で処理して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベ
ンジル）−メタンスルホンアミド（１１．５０ｇ）を生
成した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２０
（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，
１Ｈ），４．８３（ｂｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２
Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ） ＭＳ＝２０１（Ｍ＋）
【０２３３】工程Ｃ Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−メタンスルホンア
ミド（６．０００ｇ，２９．８２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢
酸メチル（４．５６２ｇ，２９．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ2
ＣＯ3（４．１２１ｇ，２９．８２ｍｍｏｌ）、及びア
セトン（２５０ｍｌ）の混合物を、室温で６８時間撹拌
した。固体をろ去し、そしてその溶液を真空条件下で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、調製例１０の標
記化合物（５．６３７ｇ）を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２５
（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，
１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，３
Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），
２．８６（ｓ，３Ｈ） ＭＳ＝２７４（Ｍ＋１）
【０２３４】
【調製例１１】《２−（３−メタンスルホニルアミノ−
プロピル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル》 工程Ａ：４−メタンスルホニルアミノ−酪酸エチルエス
テル 塩化メタンスルホニル（４．１０ｇ，３５．８ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ（２３０ｍｌ）中のエチル４−アミノブ
チレート塩酸塩（６．００ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）及び
Ｅｔ3Ｎ（１０．８ｍｌ，７７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液
に加えた。得られた懸濁液を室温で４３時間撹拌した。
その反応混合物をろ過し、そしてそのろ液を濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
＝１：１からＥｔＯＡｃ）で処理して、工程Ａの標記化
合物（７．０８ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．５１
（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．１８（ｑ，
２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，２
Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２４
（ｔ，３Ｈ） ＭＳ＝２１０（Ｍ+＋１）
【０２３５】工程Ｂ：４−メタンスルホニルアミノ−ブ
チルアミド 濃ＮＨ4ＯＨ（２００ｍｌ）中の４−メタンスルホニル
アミノ酪酸エチルエステル（７．０８ｇ，３３．８ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、室温で６６時間撹拌した。その反応混
合物を濃縮して、白色固体として工程Ｂの標記化合物
（６．１６ｇ）を得た。この生成物は、更に精製せず
に、次の工程で使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．３０
（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．
９１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，２Ｈ），
１．８０−１．８５（ｍ，２Ｈ） ＭＳ＝１８１（Ｍ+＋１） 工程Ｃ：４−メタンスルホニルアミノ−チオブチルアミ
ド ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−メタンスルホニルアミノ−
ブチルアミド（０．５０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）及びロウ
エッソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（０．５６ｇ，１．
４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で４５分間撹拌した。こ
の間に、全ての固体が溶解した。その溶液を濃縮し、そ
してフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｍｅ
ＯＨ＝７９：１）によって精製して、工程Ｃの標記化合
物（０．４１ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．２９
（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．
９１（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６６（ｍ，２Ｈ），
１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ） ＭＳ＝１９７（Ｍ+＋１） 工程Ｄ：２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピ
ル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の４−メタンスルホニルアミノ
−チオブチルアミド（０．３５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）及
びブロモピルビン酸エチル（０．３７ｇ，１．９ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、室温で１７時間撹拌した。更にブロモピ
ルビン酸エチル（０．０５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加
え、そしてその反応混合物を室温で５．５時間撹拌し
た。その反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７９：１から１
９：１）によって精製して、標記化合物（０．４７ｇ）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０５
（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），３．２４（ｔ，
２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３
Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ） ＭＳ＝２９３（Ｍ+＋１）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/18 Ａ６１Ｋ 31/18 31/195 31/195 31/20 31/20 31/34 ６０１ 31/34 ６０１ 31/38 31/38 31/44 ６０２ 31/44 ６０２ 45/00 45/00 Ｃ０７Ｃ 311/04 Ｃ０７Ｃ 311/04 311/06 311/06 Ｃ０７Ｄ 213/71 Ｃ０７Ｄ 213/71 307/24 307/24 307/68 307/68 333/38 333/38 (72)発明者 レフカー，ブルース エー. アメリカ合衆国 06335 コネチカット州 ゲイルズ・フェリー市 イーグル・リッ ジ・ドライブ 21 (72)発明者 ロサティ，ロバート エル. アメリカ合衆国 06378 コネチカット州 ストニントン市 ディーンズ・ミル・ロ ード 71

Claims (78)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｂは、窒素原子又はＣ（Ｑ1）基であり、Ｑ
    1は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり；
    Ｌは、ｎ−プロピレニル−Ｘ−基、又はＣＨ2−メタフ
    ェニレン−ＣＨ2基であり、Ｘは、フラニル基、チエニ
    ル基、チアゾリル基、又はテトラヒドロフラニル基であ
    り、ここで、前記ＣＨ2−メタフェニレン−ＣＨ2基又は
    Ｘは、芳香族炭素原子上で場合により塩素原子、フッ素
    原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオ
    ロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基１
    〜３個で、独立してモノ−、ジ−、又はトリ−置換され
    ていることがあり；Ｒは、カルボキシル基、（炭素数１
    〜６のアルコキシ）−カルボニル基、テトラゾリル基、
    ５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル基、５−オキ
    ソ−１，２，４−オキサジアゾリル基、（炭素数１〜４
    のアルキル）−スルホニルカルバモイル基、又はフェニ
    ルスルホニルカルバモイル基であり；Ｒ1は、水素原
    子、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり；Ｒ2
    は、水素原子、又は炭素数２〜５のアルカノイル基であ
    り；Ｒ3は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、
    又はメチル基であり；Ｒ4は、水素原子、又は炭素数１
    〜７のアルキル基であるか、あるいはＲ4とＲ1とが一緒
    になって、５〜９員の炭素環式環基を形成し、ここで、
    前記アルキル基は、場合によりモノ不飽和であり、そし
    て場合によりそれぞれ独立してフッ素原子、塩素原子、
    メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメト
    キシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基でモノ
    −、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；Ｒ5
    は、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数３〜
    ７のシクロアルキルスルホニル基、（炭素数３〜７のシ
    クロアルキル）−（炭素数１〜６のアルキル）−スルホ
    ニル基、（炭素数１〜６のアルキル）−カルボニル基、
    （炭素数３〜７のシクロアルキル）−カルボニル基、
    （炭素数３〜７のシクロアルキル）−（炭素数１〜６の
    アルキル）−カルボニル基、Ｇ−スルホニル基、又はＧ
    −カルボニル基であり、ここで、前記炭素数１〜６のア
    ルキルスルホニル基、炭素数３〜７のシクロアルキルス
    ルホニル基、（炭素数３〜７のシクロアルキル）−（炭
    素数１〜６のアルキル）−スルホニル基、（炭素数１〜
    ６のアルキル）−カルボニル基、（炭素数３〜７のシク
    ロアルキル）−カルボニル基、及び（炭素数３〜７のシ
    クロアルキル）−（炭素数１〜６のアルキル）−カルボ
    ニル基は、場合により炭素原子上でそれぞれ独立してヒ
    ドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、ジフ
    ルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフル
    オロメチル基、又はメチル基でモノ−、ジ−、又はトリ
    −置換されていることがあり；Ｚは、メチレン基、エチ
    レン基、プロピレン基、又はエテニレン基であり；Ｇ
    は、Ａｒ、Ａｒ1−Ｖ−Ａｒ2基、Ａｒ−（炭素数１〜６
    のアルキレン）基、Ａｒ−ＣＯＮＨ−（炭素数１〜６の
    アルキレン）基、Ｒ12Ｒ13−アミノ基、炭素数１〜６の
    オキシアルキレン基、Ａｒで置換されたアミノ基、又は
    Ａｒ−（炭素数１〜４のアルキレン）基とＲ11とで置換
    されたアミノ基であり、ここで、Ｒ11は、水素原子又は
    炭素数１〜８のアルキル基であり、Ｒ12及びＲ13は、別
    々の基であって、水素原子及び炭素数１〜８のアルキル
    基からそれぞれ独立して選択した基であるか、あるいは
    Ｒ12及びＲ13は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
    って、５員又は６員のアザシクロアルキル基（ここで、
    前記アザシクロアルキル基は、場合により酸素原子を含
    み、そして場合によりオキソ基、ヒドロキシ基、炭素数
    １〜４のアルキル基、フッ素原子、又は塩素原子２個以
    下で置換されていることがある）を形成し；Ａｒは、場
    合により酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立
    して選択したヘテロ原子１〜４個を有することのある、
    部分飽和若しくは完全不飽和の５〜８員の環基である
    か；場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子か
    ら独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することの
    ある、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、若しくは
    完全不飽和の、５若しくは６員環２個がそれぞれ独立し
    て縮合してなる二環式環基であるか；又は場合により窒
    素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択し
    たヘテロ原子１〜４個を有することのある、それぞれ独
    立して部分飽和、完全飽和、若しくは完全不飽和の、５
    若しくは６員環３個が縮合してなる三環式環基であり；
    ここで、前記部分飽和又は完全飽和の環基、二環式環
    基、又は三環式環基は、場合により炭素原子上で置換さ
    れたオキソ基１若しくは２個、又はイオウ原子上で置換
    されたオキソ基１若しくは２個を有しているか；あるい
    は、Ａｒは、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から
    独立して選択したヘテロ原子１又は２個を有する完全飽
    和の５〜７員の環基であり；Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞ
    れ独立して、場合により酸素原子、イオウ原子、及び窒
    素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有す
    ることのある部分飽和、完全飽和、若しくは完全不飽和
    の５〜８員の環基であるか；場合により窒素原子、イオ
    ウ原子、及び酸素原子から独立して選択したヘテロ原子
    １〜４個を有することのある、それぞれ独立して部分飽
    和、完全飽和、若しくは完全不飽和の、５若しくは６員
    環２個が独立して縮合してなる二環式環基であるか；又
    は場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から
    独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することのあ
    る、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、若しくは完
    全不飽和の、５若しくは６員環３個がそれぞれ独立して
    縮合してなる三環式環基であり；ここで、前記部分飽和
    又は完全飽和の環基、二環式環基、又は三環式環基は、
    場合により炭素原子上で置換されたオキソ基１若しくは
    ２個、又はイオウ原子上で置換されたオキソ基１若しく
    は２個を有しており；前記Ａｒ、Ａｒ1、及びＡｒ2部分
    は、その部分が単環式環基である場合には１個の環上に
    おいて、その部分が二環式環基である場合には１個又は
    両方の環上において、あるいはその部分が三環式環基で
    ある場合には１個、２個又は３個の環上において、炭素
    原子又は窒素原子上で、部分ごとにＲ14、Ｒ15、及びＲ
    16から独立して選択した置換基１〜３個で置換されてい
    ることがあり、ここで、Ｒ14、Ｒ 15、及びＲ16は、それ
    ぞれ独立してヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
    カルボキシ基、炭素数１〜７のアルコキシ基、（炭素数
    １〜４のアルコキシ）−（炭素数１〜４のアルキル）
    基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−カルボニル基、炭
    素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜７のアルケニル
    基、炭素数２〜７のアルキニル基、炭素数３〜７のシク
    ロアルキル基、（炭素数３〜７のシクロアルキル）−
    （炭素数１〜４のアルキル）基、（炭素数３〜７のシク
    ロアルキル）−（炭素数１〜４のアルカノイル）基、ホ
    ルミル基、炭素数１〜８のアルカノイル基、（炭素数１
    〜６のアルカノイル）−（炭素数１〜６のアルキル）
    基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、（炭素数１
    〜４のアルコキシ）−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ
    スルホニル基、アミノカルボニルアミノ基、モノ−Ｎ−
    炭素数１〜４のアルキル置換アミノカルボニルアミノ
    基、ジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換アミノカ
    ルボニルアミノ基、ジ−Ｎ，Ｎ'−炭素数１〜４のアル
    キル置換アミノカルボニルアミノ基、トリ−Ｎ，Ｎ，
    Ｎ'−炭素数１〜４のアルキル置換アミノカルボニルア
    ミノ基、スルホンアミド基、炭素数１〜４のアルキルス
    ルホンアミド基、アミノ基、モノ−Ｎ−炭素数１〜４の
    アルキルアミノ基、ジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜４のアルキ
    ルアミノ基、カルバモイル基、モノ−Ｎ−（炭素数１〜
    ４のアルキル）−カルバモイル基、ジ−Ｎ，Ｎ−（炭素
    数１〜４のアルキル）−カルバモイル基、シアノ基、チ
    オール基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜
    ６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜４のアルキル
    スルホニル基、モノ−Ｎ−炭素数１〜４のアルキルアミ
    ノスルフィニル基、又はジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜４のア
    ルキルアミノスルフィニル基であり；そしてＶは、単結
    合、炭素数１〜４のチオアルキレン基、炭素数１〜４の
    アルキレンチオ基、炭素数１〜４のアルキレンオキシ
    基、炭素数１〜４のオキシアルキレン基、又は炭素数１
    〜３のアルキレン基であるが、Ｖが単結合以外の基であ
    る場合には、それらの基は、場合によりヒドロキシ基又
    はフッ素原子で独立してモノ−若しくはジ−置換されて
    いることがある］で表される化合物、そのプロドラッ
    グ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学
    的に許容することのできる塩。
  2. 【請求項２】 Ｂが窒素原子であり；Ｒがカルボキシル
    基、（炭素数１〜６のアルコキシ）−カルボニル基、又
    はテトラゾリル基であり；Ｚがエチレニル基であり；Ｒ
    1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり；そしてＬがＣＨ2
    −メタフェニレン−ＣＨ2基である、請求項１に記載の
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ5が炭素数１〜３のアルキルスルホニ
    ル基又は炭素数３〜７のシクロアルキルスルホニル基で
    ある、請求項２に記載の化合物、そのプロドラッグ、又
    は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許
    容することのできる塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ5がＧ−スルホニル基であり、そして
    Ｇが、場合により炭素原子又は窒素原子上で塩素原子、
    フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリ
    フルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチ
    ル基でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることの
    ある、フェニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラ
    ゾリル基、又はピリミジル基である、請求項２に記載の
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ5が、場合によりヒドロキシ基又はフ
    ッ素原子でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されているこ
    とのある（炭素数１〜６のアルキル）−カルボニル基で
    ある、請求項２に記載の化合物、そのプロドラッグ、又
    は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許
    容することのできる塩。
  6. 【請求項６】 Ｂが窒素原子であり；Ｒがカルボキシル
    基、（炭素数１〜６のアルコキシ）−カルボニル基、又
    はテトラゾリル基であり；Ｚがエチレニル基であり；Ｒ
    1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり；そしてＬがｎ−プ
    ロピレニル−Ｘ−基である、請求項１に記載の化合物、
    そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロド
    ラッグの薬剤学的に許容することのできる塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ5が炭素数１〜６のアルキルスルホニ
    ル基又は炭素数３〜７のシクロアルキルスルホニル基で
    ある、請求項６に記載の化合物、そのプロドラッグ、又
    は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許
    容することのできる塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ5がＧ−スルホニル基であり、そして
    Ｇが、場合により炭素原子又は窒素原子上で塩素原子、
    フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリ
    フルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチ
    ル基でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることの
    ある、フェニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラ
    ゾリル基、又はピリミジル基である、請求項６に記載の
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ5が、場合によりヒドロキシ基又はフ
    ッ素原子でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されているこ
    とのある（炭素数１〜６のアルキル）−カルボニル基で
    ある、請求項６に記載の化合物、そのプロドラッグ、又
    は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許
    容することのできる塩。
  10. 【請求項１０】 治療有効量の請求項１に記載の化合
    物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
    ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を含
    む、低骨質量の脊椎動物治療用の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 骨粗しょう症、骨切り術、小児期突発
    性骨欠損、又は歯周炎に関係する骨欠損の治療用である
    請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ヒトにおける骨粗しょう症の治療用で
    ある請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 グルココルチコイド誘発骨粗しょう
    症、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症、固定誘発骨粗
    しょう症、ヘパリン誘発骨粗しょう症、又は免疫抑制誘
    発骨粗しょう症の治療用である請求項１２に記載の医薬
    組成物。
  14. 【請求項１４】 治療有効量の請求項１に記載の化合
    物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
    ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を含
    む、脊椎動物における骨質量の増大用又は維持用の医薬
    組成物。
  15. 【請求項１５】 顔の再建、上顎骨の再建、又は下顎骨
    の再建後の骨の治癒治療；脊髄骨結合の誘発若しくは長
    骨伸長の向上；骨移植の治癒速度の向上；又は補てつ内
    部成長の向上用である請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 ヒトにおける骨折の治療用である請求
    項１４に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 （ａ）或る量の請求項１に記載の化合
    物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
    ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；及び （ｂ）或る量の抗吸収剤、そのプロドラッグ、又は前記
    薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
    とのできる塩；を含む、低骨質量の状態の脊椎動物治療
    用の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 抗吸収剤が、ドロロキシフェン；ラロ
    キシフェン；タモキシフェン；４−ヒドロキシ−タモキ
    シフェン；トレミフェン；セントクロマン；レボルメロ
    キシフェン；イドキシフェン；６−（４−ヒドロキシ−
    フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−
    エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール；
    ｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
    ト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒド
    ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ
    ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン；３−（４−
    （１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニ
    ル）−アクリル酸；２−（４−メトキシ−フェニル）−
    ３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
    フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
    シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−
    （２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
    ール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−
    ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
    −イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−
    ［６'−ピロロジノエトキシ−３'−ピリジル］−２−フ
    ェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロナフタレン；１−（４'−ピロリジノエトキシフェニ
    ル）−２−（４"−フルオロフェニル）−６−ヒドロキ
    シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス
    −６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−
    ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    又は１−（４'−ピロリジノールエトキシフェニル）−
    ２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン、そのプロドラッグ、又は前記薬
    剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容すること
    のできる塩である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 抗吸収剤が、チルドロン酸、ゾールド
    ロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ライズドロ
    ン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、若しくはパミドロ
    ン酸、そのプロドラッグ、又は前記薬剤若しくは前記プ
    ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩であ
    る、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 （ａ）或る量の請求項１に記載の化合
    物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
    ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；及び （ｂ）或る量の他の骨同化剤、そのプロドラッグ、又は
    前記薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容す
    ることのできる塩；を含む、低骨質量の脊椎動物の治療
    用である医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 前記成分（ｂ）中の骨同化剤が、ＩＧ
    Ｆ−１、骨誘導因子（ＢＭＰ）、プロスタグランジン、
    プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ
    化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺
    ホルモン活性フラグメント、成長ホルモン若しくは成長
    ホルモン分泌促進剤、それらのプロドラッグ、又は前記
    化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
    ことのできる塩である、請求項２０に記載の医薬組成
    物。
  22. 【請求項２２】 （ａ）或る量の請求項１に記載の化合
    物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
    ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；及び （ｂ）或る量の抗吸収剤、そのプロドラッグ、又は前記
    化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
    ことのできる塩；を含む、脊椎動物における骨質量の増
    大用又は維持用の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 抗吸収剤が、ドロロキシフェン；ラロ
    キシフェン；タモキシフェン；４−ヒドロキシ−タモキ
    シフェン；トレミフェン；セントクロマン；レボルメロ
    キシフェン；イドキシフェン；６−（４−ヒドロキシ−
    フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−
    エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール；
    ｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
    ト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒド
    ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ
    ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン；３−（４−
    （１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニ
    ル）−アクリル酸；２−（４−メトキシ−フェニル）−
    ３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
    フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
    シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−
    （２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
    ール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−
    ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
    −イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−
    ［６'−ピロロジノエトキシ−３'−ピリジル］−２−フ
    ェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロナフタレン；１−（４'−ピロリジノエトキシフェニ
    ル）−２−（４"−フルオロフェニル）−６−ヒドロキ
    シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス
    −６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−
    ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    又は１−（４'−ピロリジノールエトキシフェニル）−
    ２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン、そのプロドラッグ、又は前記化
    合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
    とのできる塩である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 抗吸収剤が、チルドロン酸、ゾールド
    ロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ライズドロ
    ン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、又はパミドロン
    酸、そのプロドラッグ、又は前記薬剤若しくは前記プロ
    ドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である、
    請求項２２に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 （ａ）或る量の請求項１に記載の化合
    物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
    ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；及び （ｂ）或る量の骨同化剤、そのプロドラッグ、又は前記
    薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
    とのできる塩；を含む、脊椎動物における骨質量の増大
    用又は維持用の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 前記成分（ｂ）中の骨同化剤が、ＩＧ
    Ｆ−１、骨誘導因子（ＢＭＰ）、プロスタグランジン、
    プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ
    化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺
    ホルモン活性フラグメント、成長ホルモン若しくは成長
    ホルモン分泌促進剤、それらのプロドラッグ、又は前記
    化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
    ことのできるその塩である、請求項２５に記載の医薬組
    成物。
  27. 【請求項２７】 腎臓再生有効量の請求項１に記載の化
    合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記
    プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を含
    む、腎臓退化の脊椎動物治療用の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 治療有効量の式（II）： 【化２】 ［式中、ＡIIは、エチレン基、ｎ−プロピレン基、α−
    メチルエチレン基、β−メチルエチレン基、α，α−ジ
    メチルエチレン基、β，β−ジメチルエチレン基、又は
    オキシメチレン基であり；ＢIIは、窒素原子又はＣ
    （Ｑ）基であり；ＲIIは、カルボキシ基、（炭素数１〜
    １０のアルコキシ）−カルボニル基、カルバモイル基、
    モノ−Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換カルバモイル
    基、ジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換カルバモ
    イル基、又は−ＣＯＯＹ基であり、Ｙは、１−スクシン
    イミドエチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、２−
    アセトアミドエチル基、ジ（低級アルキル）−アミノ−
    （低級アルキル）基、又はカルバゾイル基であり；Ｒ
    1-IIは、水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル
    基であり；Ｒ2-IIは、水素原子、又は炭素数２〜５のア
    ルカノイル基であり；Ｒ3-IIは、それぞれ独立して水素
    原子又はメチル基であり；Ｒ4-IIは、水素原子、炭素数
    １〜４のアルキル基、ビニル基、又は２，２，２−トリ
    フルオロエチル基であるか；あるいはＲ4-IIとＲ1-IIと
    が一緒になって、５〜９員の炭素環式環基を形成し；Ｒ
    5-IIは、ＢIIがＣ（Ｑ）基である場合には、ホルミル
    基、アセチル基、ピバロイル基、プロピオニル基、アク
    リロイル基、ヒドロキシアセチル基、３−ヒドロキシプ
    ロピオニル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエ
    チル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１，３−ジヒ
    ドロキシプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチル
    エチル基であるか；あるいはＲ5-IIは、ＢIIが窒素原子
    である場合には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
    ル基、アクリロイル基、ヒドロキシアセチル基、２，
    ２，２−トリフルオロエチル基、又はＲ6-IIＳＯｙ基で
    あり；Ｚ-IIは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピ
    レン基、テトラメチレン基、ビニレン基、又はエチニレ
    ン基であり；Ｑは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メ
    チル基、フェニル基、又は置換フェニル基であり；Ｒ
    6-IIは、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプ
    ロピル基であり；そしてｙは、１又は２である］で表さ
    れる化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しく
    は前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる
    塩を含む、低骨質量の脊椎動物治療用の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 骨粗しょう症、骨切り術、小児期突発
    性骨欠損、又は歯周炎に関係する骨欠損の治療用である
    請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 ヒトにおける骨粗しょう症の治療用で
    ある請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 グルココルチコイド誘発骨粗しょう
    症、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症、固定誘発骨粗
    しょう症、ヘパリン誘発骨粗しょう症、又は免疫抑制誘
    発骨粗しょう症の治療用である請求項３０に記載の医薬
    組成物。
  32. 【請求項３２】 治療有効量の式（II）で表される化合
    物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
    ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を含
    む、脊椎動物における骨質量増大又は維持用の請求項２
    ８に記載の医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 顔の再建、上顎骨の再建、又は下顎骨
    の再建後の骨の治癒治療；脊髄骨結合の誘発若しくは長
    骨伸長の向上；骨移植の治癒速度の向上；又は補てつ内
    部成長の向上用の請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 ヒトにおける骨折の治療用である請求
    項３２に記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 （ａ）或る量の式（II）： 【化３】 ［式中、ＡIIは、エチレン基、ｎ−プロピレン基、α−
    メチルエチレン基、β−メチルエチレン基、α，α−ジ
    メチルエチレン基、β，β−ジメチルエチレン基、又は
    オキシメチレン基であり；ＢIIは、窒素原子又はＣ
    （Ｑ）基であり；ＲIIは、カルボキシ基、（炭素数１〜
    １０のアルコキシ）−カルボニル基、カルバモイル基、
    モノ−Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換カルバモイル
    基、ジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換カルバモ
    イル基、又は−ＣＯＯＹ基であり、Ｙは、１−スクシン
    イミドエチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、２−
    アセトアミドエチル基、ジ（低級アルキル）−アミノ−
    （低級アルキル）基、又はカルバゾイル基であり；Ｒ
    1-IIは、水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル
    基であり；Ｒ2-IIは、水素原子、又は炭素数２〜５のア
    ルカノイル基であり；Ｒ3-IIは、それぞれ独立して水素
    原子又はメチル基であり；Ｒ4-IIは、水素原子、炭素数
    １〜４のアルキル基、ビニル基、又は２，２，２−トリ
    フルオロエチル基であるか；あるいはＲ4-IIとＲ1-IIと
    が一緒になって、５〜９員の炭素環式環基を形成し；Ｒ
    5-IIは、ＢIIがＣ（Ｑ）基である場合には、ホルミル
    基、アセチル基、ピバロイル基、プロピオニル基、アク
    リロイル基、ヒドロキシアセチル基、３−ヒドロキシプ
    ロピオニル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエ
    チル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１，３−ジヒ
    ドロキシプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチル
    エチル基であるか；あるいはＲ5-IIは、ＢIIが窒素原子
    である場合には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
    ル基、アクリロイル基、ヒドロキシアセチル基、２，
    ２，２−トリフルオロエチル基、又はＲ6-IIＳＯｙ基で
    あり；ＺIIは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレ
    ン基、テトラメチレン基、ビニレン基、又はエチニレン
    基であり；Ｑは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
    ル基、フェニル基、又は置換フェニル基であり；Ｒ6-II
    は、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピ
    ル基であり；そしてｙは、１又は２である］で表される
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；
    及び （ｂ）或る量の抗吸収剤、そのプロドラッグ、又は前記
    薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
    とのできる塩；を含む、低骨質量の状態の脊椎動物治療
    用の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 抗吸収剤が、ドロロキシフェン；ラロ
    キシフェン；タモキシフェン；４−ヒドロキシ−タモキ
    シフェン；トレミフェン；セントクロマン；レボルメロ
    キシフェン；イドキシフェン；６−（４−ヒドロキシ−
    フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−
    エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール；
    ｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
    ト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒド
    ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ
    ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン；３−（４−
    （１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニ
    ル）−アクリル酸；２−（４−メトキシ−フェニル）−
    ３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
    フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
    シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−
    （２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
    ール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−
    ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
    −イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−
    ［６'−ピロロジノエトキシ−３'−ピリジル］−２−フ
    ェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロナフタレン；１−（４'−ピロリジノエトキシフェニ
    ル）−２−（４"−フルオロフェニル）−６−ヒドロキ
    シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス
    −６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−
    ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    又は１−（４'−ピロリジノールエトキシフェニル）−
    ２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン、そのプロドラッグ、又は前記薬
    剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容すること
    のできる塩である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 抗吸収剤が、チルドロン酸、ゾールド
    ロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ライズドロ
    ン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、又はパミドロン
    酸、そのプロドラッグ、又は前記薬剤若しくは前記プロ
    ドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である、
    請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 （ａ）或る量の式（II）： 【化４】 ［式中、ＡIIは、エチレン基、ｎ−プロピレン基、α−
    メチルエチレン基、β−メチルエチレン基、α，α−ジ
    メチルエチレン基、β，β−ジメチルエチレン基、又は
    オキシメチレン基であり；ＢIIは、窒素原子又はＣ
    （Ｑ）基であり；ＲIIは、カルボキシ基、（炭素数１〜
    １０のアルコキシ）−カルボニル基、カルバモイル基、
    モノ−Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換カルバモイル
    基、ジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換カルバモ
    イル基、又は−ＣＯＯＹ基であり、Ｙは、１−スクシン
    イミドエチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、２−
    アセトアミドエチル基、ジ（低級アルキル）−アミノ−
    （低級アルキル）基、又はカルバゾイル基であり；Ｒ
    1-IIは、水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル
    基であり；Ｒ2-IIは、水素原子、又は炭素数２〜５のア
    ルカノイル基であり；Ｒ3-IIは、それぞれ独立して水素
    原子又はメチル基であり；Ｒ4-IIは、水素原子、炭素数
    １〜４のアルキル基、ビニル基、又は２，２，２−トリ
    フルオロエチル基であるか；あるいはＲ4-IIとＲ1-IIと
    が一緒になって、５〜９員の炭素環式環基を形成し；Ｒ
    5-IIは、ＢIIがＣ（Ｑ）基である場合には、ホルミル
    基、アセチル基、ピバロイル基、プロピオニル基、アク
    リロイル基、ヒドロキシアセチル基、３−ヒドロキシプ
    ロピオニル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエ
    チル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１，３−ジヒ
    ドロキシプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチル
    エチル基であるか；あるいはＲ5-IIは、ＢIIが窒素原子
    である場合には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
    ル基、アクリロイル基、ヒドロキシアセチル基、２，
    ２，２−トリフルオロエチル基、又はＲ6-IIＳＯｙ基で
    あり；ＺIIは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレ
    ン基、テトラメチレン基、ビニレン基、又はエチニレン
    基であり；Ｑは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
    ル基、フェニル基、又は置換フェニル基であり；Ｒ6-II
    は、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピ
    ル基であり；そしてｙは、１又は２である］で表される
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；
    及び （ｂ）或る量の骨同化剤、そのプロドラッグ、又は前記
    薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
    とのできる塩；を含む、低骨質量の脊椎動物治療用の医
    薬組成物。
  39. 【請求項３９】 前記成分（ｂ）中の骨同化剤が、ＩＧ
    Ｆ−１、骨誘導因子（ＢＭＰ）、プロスタグランジン、
    プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ
    化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺
    ホルモン活性フラグメント、成長ホルモン若しくは成長
    ホルモン分泌促進剤、それらのプロドラッグ、又は前記
    化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
    ことのできる塩である、請求項３８に記載の医薬組成
    物。
  40. 【請求項４０】 （ａ）或る量の式（II）で表される化
    合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記
    プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；及
    び （ｂ）或る量の抗吸収剤、そのプロドラッグ、又は前記
    薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
    とのできる塩；を含む、脊椎動物における骨質量増大又
    は維持用の請求項３５に記載の医薬組成物。
  41. 【請求項４１】 抗吸収剤が、ドロロキシフェン；ラロ
    キシフェン；タモキシフェン；４−ヒドロキシ−タモキ
    シフェン；トレミフェン；セントクロマン；レボルメロ
    キシフェン；イドキシフェン；６−（４−ヒドロキシ−
    フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−
    エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール；
    ｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
    ト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒド
    ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ
    ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン；３−（４−
    （１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニ
    ル）−アクリル酸；２−（４−メトキシ−フェニル）−
    ３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
    フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
    シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−
    （２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
    ール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−
    ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
    −イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−
    ［６'−ピロロジノエトキシ−３'−ピリジル］−２−フ
    ェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロナフタレン；１−（４'−ピロリジノエトキシフェニ
    ル）−２−（４"−フルオロフェニル）−６−ヒドロキ
    シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス
    −６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−
    ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    又は１−（４'−ピロリジノールエトキシフェニル）−
    ２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン、そのプロドラッグ、又は前記薬
    剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容すること
    のできる塩である、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 【請求項４２】 抗吸収剤が、チルドロン酸、ゾールド
    ロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ライズドロ
    ン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、又はパミドロン
    酸、そのプロドラッグ、又は前記薬剤若しくは前記プロ
    ドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である、
    請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. 【請求項４３】 （ａ）或る量の式（II）で表される化
    合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記
    プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；及
    び （ｂ）或る量の骨同化剤、そのプロドラッグ、又は前記
    薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
    とのできる塩；を含む、脊椎動物における骨質量増大又
    は維持用の請求項３８に記載の医薬組成物。
  44. 【請求項４４】 前記成分（ｂ）中の骨同化剤が、ＩＧ
    Ｆ−１、骨誘導因子（ＢＭＰ）、プロスタグランジン、
    プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ
    化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺
    ホルモン活性フラグメント、成長ホルモン若しくは成長
    ホルモン分泌促進剤、それらのプロドラッグ、又は前記
    化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
    ことのできるその塩である、請求項４３に記載の医薬組
    成物。
  45. 【請求項４５】 腎臓再生有効量の式（II）： 【化５】 ［式中、ＡIIは、エチレン基、ｎ−プロピレン基、α−
    メチルエチレン基、β−メチルエチレン基、α，α−ジ
    メチルエチレン基、β，β−ジメチルエチレン基、又は
    オキシメチレン基であり；ＢIIは、窒素原子又はＣ
    （Ｑ）基であり；ＲIIは、カルボキシ基、（炭素数１〜
    １０のアルコキシ）−カルボニル基、カルバモイル基、
    モノ−Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換カルバモイル
    基、ジ−Ｎ，Ｎ−炭素数１〜４のアルキル置換カルバモ
    イル基、又は−ＣＯＯＹ基であり、Ｙは、１−スクシン
    イミドエチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、２−
    アセトアミドエチル基、ジ（低級アルキル）−アミノ−
    （低級アルキル）基、又はカルバゾイル基であり；Ｒ
    1-IIは、水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル
    基であり；Ｒ2-IIは、水素原子、又は炭素数２〜５のア
    ルカノイル基であり；Ｒ3-IIは、それぞれ独立して水素
    原子又はメチル基であり；Ｒ4-IIは、水素原子、炭素数
    １〜４のアルキル基、ビニル基、又は２，２，２−トリ
    フルオロエチル基であるか；あるいはＲ4-IIとＲ1-IIと
    が一緒になって、５〜９員の炭素環式環基を形成し；Ｒ
    5-IIは、ＢIIがＣ（Ｑ）基である場合には、ホルミル
    基、アセチル基、ピバロイル基、プロピオニル基、アク
    リロイル基、ヒドロキシアセチル基、３−ヒドロキシプ
    ロピオニル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエ
    チル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１，３−ジヒ
    ドロキシプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチル
    エチル基であるか；あるいはＲ5-IIは、ＢIIが窒素原子
    である場合には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
    ル基、アクリロイル基、ヒドロキシアセチル基、２，
    ２，２−トリフルオロエチル基、又はＲ6-IIＳＯｙ基で
    あり；ＺIIは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレ
    ン基、テトラメチレン基、ビニレン基、又はエチニレン
    基であり；Ｑは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
    ル基、フェニル基、又は置換フェニル基であり；Ｒ6-II
    は、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピ
    ル基であり；そしてｙは、１又は２である］で表される
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を
    含む、腎臓退化の哺乳類治療用の医薬組成物。
  46. 【請求項４６】 治療有効量の式（III）： 【化６】 ［式中、Ｒ7-IIIは、炭素数１〜４のアルキル基であ
    り；Ｒ8-IIIは、カルボキシ基又は（炭素数１〜１０の
    アルコキシ）−カルボニル基であり；Ｒ9-IIIは、水素
    原子又はメチル基であり；Ｒ10-IIIは、それぞれ独立し
    て水素原子又はメチル基であり；Ｒ11-IIIは、炭素数３
    〜６のアルキル基であるか；あるいはＲ11-IIIとＲ
    9-IIIとが一緒になって、５〜９員の炭素環式環基を形
    成し；ＧIIIは、（ＣＨ2）n基、オキシメチレン基、又
    はビニレン基であり；ＸIIIは、（ＣＨ2）m基であり；
    ＬIIIは、エチレン基、ビニレン基、又はエチニレン基
    であり；ｎは、０又は２であり；そしてｍは、１、３、
    又は４であるが；但し、ＧIII及びＸIIIにおける鎖形成
    員の合計は３又は４に限られるものとする］で表される
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を
    含む、低骨質量の脊椎動物治療用の医薬組成物。
  47. 【請求項４７】 骨粗しょう症、骨切り術、小児期突発
    性骨欠損、又は歯周炎に関係する骨欠損の治療用である
    請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 【請求項４８】 ヒトにおける骨粗しょう症の治療用で
    ある請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. 【請求項４９】 グルココルチコイド誘発骨粗しょう
    症、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症、固定誘発骨粗
    しょう症、ヘパリン誘発骨粗しょう症、又は免疫抑制誘
    発骨粗しょう症の治療用である請求項４８に記載の医薬
    組成物。
  50. 【請求項５０】 治療有効量の式（III）で表される化
    合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記
    プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を含
    む、脊椎動物における骨質量の増大用又は維持用の医薬
    組成物。
  51. 【請求項５１】 顔の再建、上顎骨の再建、又は下顎骨
    の再建後の骨の治癒治療；脊髄骨結合の誘発若しくは長
    骨伸長の向上；骨移植の治癒速度の向上；又は補てつ内
    部成長の向上用の請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. 【請求項５２】 ヒトにおける骨折の治療用である請求
    項５０に記載の医薬組成物。
  53. 【請求項５３】 （ａ）或る量の式（III）： 【化７】 ［式中、Ｒ7-IIIは、炭素数１〜４のアルキル基であ
    り；Ｒ8-IIIは、カルボキシ基又は（炭素数１〜１０の
    アルコキシ）−カルボニル基であり；Ｒ9-IIIは、水素
    原子又はメチル基であり；Ｒ10-IIIは、それぞれ独立し
    て水素原子又はメチル基であり；Ｒ11-IIIは、炭素数３
    〜６のアルキル基であるか；あるいはＲ11-IIIとＲ
    9-IIIとが一緒になって、５〜９員の炭素環式環基を形
    成し；ＧIIIは、（ＣＨ2）n基、オキシメチレン基、又
    はビニレン基であり；ＸIIIは、（ＣＨ2）m基であり；
    ＬIIIは、エチレン基、ビニレン基、又はエチニレン基
    であり；ｎは、０又は２であり；そしてｍは、１、３、
    又は４であるが；但し、ＧIII及びＸIIIにおける鎖形成
    員の合計は３又は４に限られるものとする］で表される
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；
    及び （ｂ）或る量の抗吸収剤、そのプロドラッグ、又は前記
    化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
    ことのできる塩；を含む、低骨質量の状態の脊椎動物治
    療用の医薬組成物。
  54. 【請求項５４】 抗吸収剤が、ドロロキシフェン；ラロ
    キシフェン；タモキシフェン；４−ヒドロキシ−タモキ
    シフェン；トレミフェン；セントクロマン；レボルメロ
    キシフェン；イドキシフェン；６−（４−ヒドロキシ−
    フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−
    エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール；
    ｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
    ト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒド
    ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ
    ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン；３−（４−
    （１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニ
    ル）−アクリル酸；２−（４−メトキシ−フェニル）−
    ３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
    フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
    （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
    ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス
    −６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
    ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６'−
    ピロロジノエトキシ−３'−ピリジル］−２−フェニル
    −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
    タレン；１−（４'−ピロリジノエトキシフェニル）−
    ２−（４"−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６
    −（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペ
    リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；又は
    １−（４'−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−
    フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン、そのプロドラッグ、又は前記薬剤若
    しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することので
    きる塩である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 【請求項５５】 抗吸収剤が、チルドロン酸、ゾールド
    ロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ライズドロ
    ン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、又はパミドロン
    酸、そのプロドラッグ、又は前記薬剤若しくは前記プロ
    ドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である、
    請求項５３に記載の医薬組成物。
  56. 【請求項５６】 （ａ）或る量の式（III）： 【化８】 ［式中、Ｒ7-IIIは、炭素数１〜４のアルキル基であ
    り；Ｒ8-IIIは、カルボキシ基又は（炭素数１〜１０の
    アルコキシ）−カルボニル基であり；Ｒ9-IIIは、水素
    原子又はメチル基であり；Ｒ10-IIIは、それぞれ独立し
    て水素原子又はメチル基であり；Ｒ11-IIIは、炭素数３
    〜６のアルキル基であるか；あるいはＲ11-IIIとＲ
    9-IIIとが一緒になって、５〜９員の炭素環式環基を形
    成し；ＧIIIは、（ＣＨ2）n基、オキシメチレン基、又
    はビニレン基であり；ＸIIIは、（ＣＨ2）m基であり；
    ＬIIIは、エチレン基、ビニレン基、又はエチニレン基
    であり；ｎは、０又は２であり；そしてｍは、１、３、
    又は４であるが；但し、ＧIII及びＸIIIにおける鎖形成
    員の合計は３又は４に限られるものとする］で表される
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；
    及び （ｂ）或る量の骨同化剤、そのプロドラッグ、又は前記
    薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
    とのできる塩；を含む、低骨質量の脊椎動物治療用の医
    薬組成物。
  57. 【請求項５７】 前記成分（ｂ）中の骨同化剤が、ＩＧ
    Ｆ−１、骨誘導因子（ＢＭＰ）、プロスタグランジン、
    プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ
    化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺
    ホルモン活性フラグメント、成長ホルモン若しくは成長
    ホルモン分泌促進剤、それらのプロドラッグ、又は前記
    化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
    ことのできる塩である、請求項５６に記載の医薬組成
    物。
  58. 【請求項５８】 （ａ）或る量の式（III）で表される
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；
    及び （ｂ）或る量の抗吸収剤、そのプロドラッグ、又は前記
    薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
    とのできる塩；を含む、脊椎動物における骨質量増大又
    は維持用の請求項５３に記載の医薬組成物。
  59. 【請求項５９】 抗吸収剤が、ドロロキシフェン；ラロ
    キシフェン；タモキシフェン；４−ヒドロキシ−タモキ
    シフェン；トレミフェン；セントクロマン；レボルメロ
    キシフェン；イドキシフェン；６−（４−ヒドロキシ−
    フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−
    エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール；
    ｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
    ト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒド
    ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ
    ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン；３−（４−
    （１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニ
    ル）−アクリル酸；２−（４−メトキシ−フェニル）−
    ３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
    フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
    （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
    ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス
    −６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
    ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６'−
    ピロロジノエトキシ−３'−ピリジル］−２−フェニル
    −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
    タレン；１−（４'−ピロリジノエトキシフェニル）−
    ２−（４"−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６
    −（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペ
    リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；又は
    １−（４'−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−
    フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン、そのプロドラッグ、又は前記薬剤若
    しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することので
    きる塩である、請求項５８に記載の医薬組成物。
  60. 【請求項６０】 抗吸収剤が、チルドロン酸、ゾールド
    ロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ライズドロ
    ン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、又はパミドロン
    酸、そのプロドラッグ、又は前記薬剤若しくは前記プロ
    ドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である、
    請求項５８に記載の医薬組成物。
  61. 【請求項６１】 （ａ）或る量の式（III）で表される
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；
    及び （ｂ）或る量の骨同化剤、そのプロドラッグ、又は前記
    薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
    とのできる塩；を含む、脊椎動物における骨質量増大又
    は維持用の請求項５６に記載の医薬組成物。
  62. 【請求項６２】 前記成分（ｂ）中の骨同化剤が、ＩＧ
    Ｆ−１、骨誘導因子（ＢＭＰ）、プロスタグランジン、
    プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ
    化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺
    ホルモン活性フラグメント、成長ホルモン若しくは成長
    ホルモン分泌促進剤、それらのプロドラッグ、又は前記
    化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
    ことのできるその塩である、請求項６１に記載の医薬組
    成物。
  63. 【請求項６３】 腎臓再生有効量の式（III）： 【化９】 ［式中、Ｒ7-IIIは、炭素数１〜４のアルキル基であ
    り；Ｒ8-IIIは、カルボキシ基又は（炭素数１〜１０の
    アルコキシ）−カルボニル基であり；Ｒ9-IIIは、水素
    原子又はメチル基であり；Ｒ10-IIIは、それぞれ独立し
    て水素原子又はメチル基であり；Ｒ11-IIIは、炭素数３
    〜６のアルキル基であるか；あるいはＲ11-IIIとＲ
    9-IIIとが一緒になって、５〜９員の炭素環式環基を形
    成し；ＧIIIは、（ＣＨ2）n基、オキシメチレン基、又
    はビニレン基であり；ＸIIIは、（ＣＨ2）m基であり；
    ＬIIIは、エチレン基、ビニレン基、又はエチニレン基
    であり；ｎは、０又は２であり；そしてｍは、１、３、
    又は４であるが；但し、ＧIII及びＸIIIにおける鎖形成
    員の合計は３又は４に限られるものとする］で表される
    化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前
    記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を
    含む、腎臓退化の脊椎動物治療用の医薬組成物。
  64. 【請求項６４】 或る量の請求項１に記載の化合物、そ
    のプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラ
    ッグの薬剤学的に許容することのできる塩を含む医薬組
    成物。
  65. 【請求項６５】 前記の量が骨粗しょう症治療量であ
    り、骨粗しょう症の治療用である請求項６４に記載の医
    薬組成物。
  66. 【請求項６６】 骨質量増大量の前記化合物、そのプロ
    ドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの
    薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許
    容することのできる担体又は希釈剤を含む、骨質量増大
    用の請求項６５に記載の医薬組成物。
  67. 【請求項６７】 骨折治療量の前記化合物、そのプロド
    ラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬
    剤学的に許容することのできる塩を含む、骨折の治療用
    である請求項６６に記載の医薬組成物。
  68. 【請求項６８】 低骨質量状態治療量の前記化合物、そ
    のプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラ
    ッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学
    的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、哺乳
    動物における低骨質量の状態の治療用である請求項６４
    に記載の医薬組成物。
  69. 【請求項６９】 （ａ）或る量の請求項１に記載の化合
    物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
    ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩； （ｂ）或る量の抗吸収剤、そのプロドラッグ、又は前記
    薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
    とのできる塩；及び （ｃ）薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈
    剤；を含む、医薬組成物。
  70. 【請求項７０】 抗吸収剤が、ドロロキシフェン；ラロ
    キシフェン；タモキシフェン；４−ヒドロキシ−タモキ
    シフェン；トレミフェン；セントクロマン；レボルメロ
    キシフェン；イドキシフェン；６−（４−ヒドロキシ−
    フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−
    エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール；
    ｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
    ト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒド
    ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ
    ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン；３−（４−
    （１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニ
    ル）−アクリル酸；２−（４−メトキシ−フェニル）−
    ３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
    フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
    シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−
    （２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
    ール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−
    ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
    −イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−
    ［６'−ピロロジノエトキシ−３'−ピリジル］−２−フ
    ェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロナフタレン；１−（４'−ピロリジノエトキシフェニ
    ル）−２−（４"−フルオロフェニル）−６−ヒドロキ
    シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス
    −６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−
    ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    又は１−（４'−ピロリジノールエトキシフェニル）−
    ２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン、そのプロドラッグ、又は前記薬
    剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容すること
    のできる塩である、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. 【請求項７１】 抗吸収剤が、チルドロン酸、アレンド
    ロン酸、ゾールドロン酸、イバンドロン酸、ライズドロ
    ン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、若しくはパミドロ
    ン酸、又は薬剤学的に許容することのできるその塩であ
    る、請求項６９に記載の医薬組成物。
  72. 【請求項７２】 （ａ）第一単位投与形態の、或る量の
    請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は前記
    化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
    ことのできる塩； （ｂ）第二単位投与形態の、或る量の抗吸収剤、そのプ
    ロドラッグ、又は前記薬剤若しくは前記プロドラッグの
    薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許
    容することのできる担体又は希釈剤；並びに （ｃ）前記の第一投与形態及び第二投与形態を収容する
    ための容器；を含むキット。
  73. 【請求項７３】 抗吸収剤が、ドロロキシフェン；ラロ
    キシフェン；タモキシフェン；４−ヒドロキシ−タモキ
    シフェン；トレミフェン；セントクロマン；レボルメロ
    キシフェン；イドキシフェン；６−（４−ヒドロキシ−
    フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−
    エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オール；
    （４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
    ト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒド
    ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ
    ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノン；３−（４−
    （１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニ
    ル）−アクリル酸；２−（４−メトキシ−フェニル）−
    ３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
    フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
    シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−
    （２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
    ール；（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−
    ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１
    −イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−
    （６'−ピロロジノエトキシ−３'−ピリジル）−２−フ
    ェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロナフタレン；１−（４'−ピロリジノエトキシフェニ
    ル）−２−（４"−フルオロフェニル）−６−ヒドロキ
    シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス
    −６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−
    ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    又は１−（４'−ピロリジノールエトキシフェニル）−
    ２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン、そのプロドラッグ、又は前記薬
    剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容すること
    のできる塩である、請求項７２に記載のキット。
  74. 【請求項７４】 骨吸収剤が、チルドロン酸、アレンド
    ロン酸、ゾールドロン酸、イバンドロン酸、ライズドロ
    ン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、又はパミドロン
    酸、又はそれらの薬剤学的に許容することのできる塩で
    ある、請求項７２に記載のキット。
  75. 【請求項７５】 （ａ）或る量の請求項１に記載の化合
    物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プ
    ロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩； （ｂ）或る量の他の骨同化剤、そのプロドラッグ、又は
    前記薬剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容す
    ることのできる塩；及び （ｃ）薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈
    剤；を含む、医薬組成物。
  76. 【請求項７６】 前記成分（ｂ）中の骨同化剤が、ＩＧ
    Ｆ−１、骨誘導因子、プロスタグランジン、プロスタグ
    ランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ化ナトリウ
    ム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモン活
    性フラグメント若しくは副甲状腺ホルモンフラグメン
    ト、成長ホルモン若しくは成長ホルモン分泌促進剤、そ
    れらのプロドラッグ、又は前記薬剤若しくは前記プロド
    ラッグの薬剤学的に許容することのできるその塩であ
    る、請求項７５に記載の医薬組成物。
  77. 【請求項７７】 （ａ）第一単位投与形態の、或る量の
    請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は前記
    化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容する
    ことのできる塩； （ｂ）第二単位投与形態の、或る量の他種の骨同化剤、
    そのプロドラッグ、又は前記薬剤若しくは前記プロドラ
    ッグの薬剤学的に許容することのできる塩；及び （ｃ）前記の第一投与形態及び第二投与形態を収容する
    ための容器；を含むキット。
  78. 【請求項７８】 前記成分（ｂ）中の骨同化剤が、ＩＧ
    Ｆ−１、骨誘導因子、プロスタグランジン、プロスタグ
    ランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ化ナトリウ
    ム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモン活
    性フラグメント若しくは副甲状腺ホルモンフラグメン
    ト、成長ホルモン若しくは成長ホルモン分泌促進剤、そ
    れらのプロドラッグ、又は前記薬剤若しくは前記プロド
    ラッグの薬剤学的に許容することのできるその塩であ
    る、請求項７７に記載のキット。
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