JPH11199485A - 抗真菌持続性外用剤 - Google Patents
抗真菌持続性外用剤Info
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- JPH11199485A JPH11199485A JP208098A JP208098A JPH11199485A JP H11199485 A JPH11199485 A JP H11199485A JP 208098 A JP208098 A JP 208098A JP 208098 A JP208098 A JP 208098A JP H11199485 A JPH11199485 A JP H11199485A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】クロタミトンと多価アルコールの配合比率が
２：３〜４：１よりなる溶解助剤を用い硝酸オキシコナ
ゾールを油相基剤へ溶解させ、炭化水素系油相基剤及び
高級アルコールを主成分とした油相基剤の配合比により
極性を制御することを特徴とする硝酸オキシコナゾール
クリーム剤。 【効果】本発明のクリーム剤は、硝酸オキシコナゾール
角質移行性を改善し且つ皮膚中硝酸オキシコナゾール濃
度の長時間にわたる持続性を達成し、良好な使用感及び
製剤安定性を併せ持つクリーム剤である。
２：３〜４：１よりなる溶解助剤を用い硝酸オキシコナ
ゾールを油相基剤へ溶解させ、炭化水素系油相基剤及び
高級アルコールを主成分とした油相基剤の配合比により
極性を制御することを特徴とする硝酸オキシコナゾール
クリーム剤。 【効果】本発明のクリーム剤は、硝酸オキシコナゾール
角質移行性を改善し且つ皮膚中硝酸オキシコナゾール濃
度の長時間にわたる持続性を達成し、良好な使用感及び
製剤安定性を併せ持つクリーム剤である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、硝酸オキシコナゾール
からなる抗真菌持続性外用剤に関し、更に詳しくは抗真
菌効果を長時間保つ組成物または低刺激で使用感が良く
配合溶解助剤の選択により着色防止を施したクリーム剤
に関する。
からなる抗真菌持続性外用剤に関し、更に詳しくは抗真
菌効果を長時間保つ組成物または低刺激で使用感が良く
配合溶解助剤の選択により着色防止を施したクリーム剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来から、硝酸オキシコナゾール、硝酸
ミコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール等
のイミダゾール系抗真菌薬を主剤とする抗真菌剤は、水
虫、タムシ等の皮膚真菌症の治療を目的として検討され
使用されている（「化学療法の領域」１９９１年２月号
５９７〜６０３頁）。
ミコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール等
のイミダゾール系抗真菌薬を主剤とする抗真菌剤は、水
虫、タムシ等の皮膚真菌症の治療を目的として検討され
使用されている（「化学療法の領域」１９９１年２月号
５９７〜６０３頁）。
【０００３】このうち、硝酸オキシコナゾール（以下、
ＯＣＺと略す）は、強力な抗真菌作用と広範囲な抗菌ス
ペクトルを有するとともにグラム陽性菌などの細菌に対
しても抗菌作用を示す２’，４’−ジクロロ−２−イミ
ダゾール−１−イルアセトフェノン（Ｚ）−［Ｏ−
（２，４−ジクロロベンジル）オキシド］硝酸塩（分子
式：Ｃ18Ｈ13Ｃ14Ｎ3Ｏ・ＨＮＯ3、分子量：４９２．１
５）である。現在、ＯＣＺ製剤として、液剤、クリーム
剤が市販され皮膚真菌症の治療に優れた効果を上げてい
る。
ＯＣＺと略す）は、強力な抗真菌作用と広範囲な抗菌ス
ペクトルを有するとともにグラム陽性菌などの細菌に対
しても抗菌作用を示す２’，４’−ジクロロ−２−イミ
ダゾール−１−イルアセトフェノン（Ｚ）−［Ｏ−
（２，４−ジクロロベンジル）オキシド］硝酸塩（分子
式：Ｃ18Ｈ13Ｃ14Ｎ3Ｏ・ＨＮＯ3、分子量：４９２．１
５）である。現在、ＯＣＺ製剤として、液剤、クリーム
剤が市販され皮膚真菌症の治療に優れた効果を上げてい
る。
【０００４】更に、ＯＣＺと同様のイミダゾール系抗真
菌薬物である硝酸ミコナゾール等について、抗真菌薬物
の角質移行性を促進する物質と皮膚付着性高分子を配合
し持続性を高める方法（特開平７−１２６１６４号公
報）があるが、角質移行性を促進する物質としてあげら
れる一部の成分は、皮膚刺激性を有するものであった
り、クリームの使用感及び質感に乏しくクリーム剤とし
て不適当であること等の問題がある。
菌薬物である硝酸ミコナゾール等について、抗真菌薬物
の角質移行性を促進する物質と皮膚付着性高分子を配合
し持続性を高める方法（特開平７−１２６１６４号公
報）があるが、角質移行性を促進する物質としてあげら
れる一部の成分は、皮膚刺激性を有するものであった
り、クリームの使用感及び質感に乏しくクリーム剤とし
て不適当であること等の問題がある。
【０００５】また、ＯＣＺが水にも油相基剤にも不溶で
あることから製剤化が難しかったが、液剤の場合はエタ
ノール及びマクロゴール４００（日本薬局方第１３局収
載、以下ＰＥＧ４００と略す）を高率に配合し液剤化し
（オキナゾール液：製造販売・東京田辺製薬（株））、
またクリーム剤の場合は、単味製剤であるが微細な結晶
をベースクリームに分散させて製剤化しており（オキナ
ゾールクリーム：製造販売・東京田辺製薬（株））、皮
膚への薬物移行性を増すべく工夫をしているが、吸収性
が未だ充分でなく１日数回の投与が必要である。
あることから製剤化が難しかったが、液剤の場合はエタ
ノール及びマクロゴール４００（日本薬局方第１３局収
載、以下ＰＥＧ４００と略す）を高率に配合し液剤化し
（オキナゾール液：製造販売・東京田辺製薬（株））、
またクリーム剤の場合は、単味製剤であるが微細な結晶
をベースクリームに分散させて製剤化しており（オキナ
ゾールクリーム：製造販売・東京田辺製薬（株））、皮
膚への薬物移行性を増すべく工夫をしているが、吸収性
が未だ充分でなく１日数回の投与が必要である。
【０００６】最近では特別にミリスチン酸イソプロピル
等の常温において液状を呈する高級脂肪酸エステルを配
合して患部への貯留性、吸収性を改善しているものもあ
る（特許第２５５５５５５号、特開平９−２０８４６４
号公報）。しかし、このＯＣＺ製剤は１日１回投与製剤
であるがミリスチン酸イソプロピルの配合が必須であ
り、刺激性のある低級アルコールの配合が好ましいもの
である。皮膚真菌症治療において長期使用しなければな
らない薬剤であるため日常生活において患者に負担がか
かっている。患者への負担を減らし且つ充分な治療効果
を上げるために、ＯＣＺの角質移行性、薬効持続性及び
使用感、質感について改善したクリーム剤は知られてい
ない。
等の常温において液状を呈する高級脂肪酸エステルを配
合して患部への貯留性、吸収性を改善しているものもあ
る（特許第２５５５５５５号、特開平９−２０８４６４
号公報）。しかし、このＯＣＺ製剤は１日１回投与製剤
であるがミリスチン酸イソプロピルの配合が必須であ
り、刺激性のある低級アルコールの配合が好ましいもの
である。皮膚真菌症治療において長期使用しなければな
らない薬剤であるため日常生活において患者に負担がか
かっている。患者への負担を減らし且つ充分な治療効果
を上げるために、ＯＣＺの角質移行性、薬効持続性及び
使用感、質感について改善したクリーム剤は知られてい
ない。
【０００７】
【解決しようとする課題】ＯＣＺの液剤について、クロ
タミトンを結晶析出防止剤として配合することで、刺激
性のあるエタノール並びに使用感及びＯＣＺの皮膚への
吸収性を損なう溶解助剤を減ずる方法（特開平８−４０
８９８号公報）があり、ＯＣＺの経時での安定性及びｉ
ｎ ｖｉｔｒｏにおける代用皮膚（シリコーン膜）の透
過性については優れた効果を示しているが、ｉｎ ｖｉ
ｖｏでの皮膚中ＯＣＺ濃度の長時間にわたる有効濃度維
持に関しては何等言及されていない。また、親水性及び
親油性成分の２成分系でエマルションとし系のバランス
をとるクリーム剤に液剤の処方をそのまま使うのは困難
である。
タミトンを結晶析出防止剤として配合することで、刺激
性のあるエタノール並びに使用感及びＯＣＺの皮膚への
吸収性を損なう溶解助剤を減ずる方法（特開平８−４０
８９８号公報）があり、ＯＣＺの経時での安定性及びｉ
ｎ ｖｉｔｒｏにおける代用皮膚（シリコーン膜）の透
過性については優れた効果を示しているが、ｉｎ ｖｉ
ｖｏでの皮膚中ＯＣＺ濃度の長時間にわたる有効濃度維
持に関しては何等言及されていない。また、親水性及び
親油性成分の２成分系でエマルションとし系のバランス
をとるクリーム剤に液剤の処方をそのまま使うのは困難
である。
【０００８】前述のクリーム剤においてＯＣＺは易吸収
性を期待し微粒子として用いられるが結晶状態にあるた
め、これが溶液でありその状態を安定して保つならば更
に角質移行性、持続性が期待される。更に低級アルコー
ル等の刺激性物質を低減することにより使用感も改善さ
れる。
性を期待し微粒子として用いられるが結晶状態にあるた
め、これが溶液でありその状態を安定して保つならば更
に角質移行性、持続性が期待される。更に低級アルコー
ル等の刺激性物質を低減することにより使用感も改善さ
れる。
【０００９】そこで、本発明者らは、ＯＣＺ含有抗真菌
外用剤において、充分な角質移行性、薬効の持続性、良
好な使用感及び質感の確保を目的に鋭意研究を重ねた結
果、クロタミトンと多価アルコールの特定の配合比率よ
りなる組成物を溶解助剤として用いてＯＣＺを油性基剤
中に溶解させた後、適当な乳化剤と水を用いて常法によ
り乳化し製した製剤が上記目的を満たした。更に、油相
基剤中の炭化水素系油相基剤に代表される低極性油相基
剤と、高級アルコールに代表される比較的極性の高い油
相基剤との配合比率を変化させ、ＯＣＺを混合する油相
の極性を変化させることで、ＯＣＺの角質移行性を制御
できることを知り、本発明を完成した。また、クロタミ
トンと１，３−ブチレングリコールよりなる溶解助剤を
用いた場合、クロタミトンを単独で用いた場合に比べ、
製造時の加熱等に伴う成分の着色を極めて軽度に押さえ
ることが可能であることを併せ知り、本発明によるクリ
ーム剤を完成した。
外用剤において、充分な角質移行性、薬効の持続性、良
好な使用感及び質感の確保を目的に鋭意研究を重ねた結
果、クロタミトンと多価アルコールの特定の配合比率よ
りなる組成物を溶解助剤として用いてＯＣＺを油性基剤
中に溶解させた後、適当な乳化剤と水を用いて常法によ
り乳化し製した製剤が上記目的を満たした。更に、油相
基剤中の炭化水素系油相基剤に代表される低極性油相基
剤と、高級アルコールに代表される比較的極性の高い油
相基剤との配合比率を変化させ、ＯＣＺを混合する油相
の極性を変化させることで、ＯＣＺの角質移行性を制御
できることを知り、本発明を完成した。また、クロタミ
トンと１，３−ブチレングリコールよりなる溶解助剤を
用いた場合、クロタミトンを単独で用いた場合に比べ、
製造時の加熱等に伴う成分の着色を極めて軽度に押さえ
ることが可能であることを併せ知り、本発明によるクリ
ーム剤を完成した。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＯＣＺ含
有抗真菌持続性外用剤について鋭意研究を行ったとこ
ろ、（ａ）クロタミトンと多価アルコールの配合比率が
２：３〜４：１よりなる組成物を溶解助剤としてＯＣＺ
を油相基剤へ溶解させ、（ｂ）炭化水素系油相基剤及び
高級アルコールを主成分とした油相基剤の配合比により
極性を制御することによりＯＣＺの角質移行を改善する
ことができることを見いだし、本発明を完成した。
有抗真菌持続性外用剤について鋭意研究を行ったとこ
ろ、（ａ）クロタミトンと多価アルコールの配合比率が
２：３〜４：１よりなる組成物を溶解助剤としてＯＣＺ
を油相基剤へ溶解させ、（ｂ）炭化水素系油相基剤及び
高級アルコールを主成分とした油相基剤の配合比により
極性を制御することによりＯＣＺの角質移行を改善する
ことができることを見いだし、本発明を完成した。
【００１１】また、添加される界面活性剤の種類、配合
比率及び製剤の粘度等の物理化学的性質またはこれら要
因の組み合わせにも何等影響を受けないことから、製剤
の使用感及び安定性等を考慮し、クリーム剤、坐剤等の
希望する剤形を得るために適当な界面活性剤、油相基
剤、水溶性基剤を自由に選択することが可能である。
比率及び製剤の粘度等の物理化学的性質またはこれら要
因の組み合わせにも何等影響を受けないことから、製剤
の使用感及び安定性等を考慮し、クリーム剤、坐剤等の
希望する剤形を得るために適当な界面活性剤、油相基
剤、水溶性基剤を自由に選択することが可能である。
【００１２】本発明でＯＣＺは全製剤重量中、０．１〜
２重量％含有する。好ましくは０．２から１重量％含有
する。
２重量％含有する。好ましくは０．２から１重量％含有
する。
【００１３】溶解助剤はクロタミトン及び多価アルコー
ルを用い、その組成重量比（クロタミトン：多価アルコ
ール）は２：３から４：１で混合されたものであり、硝
酸オキシコナゾールの重量に対し５から１５倍量用いる
ものである。
ルを用い、その組成重量比（クロタミトン：多価アルコ
ール）は２：３から４：１で混合されたものであり、硝
酸オキシコナゾールの重量に対し５から１５倍量用いる
ものである。
【００１４】好ましくはクロタミトン及び多価アルコー
ルの組成重量比（クロタミトン：多価アルコール）は
１：１から２：１で混合されたものであり、硝酸オキシ
コナゾールの重量に対し５から１０倍量用いるものであ
る。
ルの組成重量比（クロタミトン：多価アルコール）は
１：１から２：１で混合されたものであり、硝酸オキシ
コナゾールの重量に対し５から１０倍量用いるものであ
る。
【００１５】更に好ましくはクロタミトン及び多価アル
コールの組成重量比（クロタミトン：多価アルコール）
は１：１から５：３で混合されたものであり、硝酸オキ
シコナゾールの重量に対し８から１０倍量用いるもので
ある。
コールの組成重量比（クロタミトン：多価アルコール）
は１：１から５：３で混合されたものであり、硝酸オキ
シコナゾールの重量に対し８から１０倍量用いるもので
ある。
【００１６】多価アルコールは１，３−ブチレングリコ
ール、プロピレングリコール等が用いられる。
ール、プロピレングリコール等が用いられる。
【００１７】油相成分としては炭化水素系油相基剤と高
級アルコールを混合して用い、その２成分の組成重量比
（炭化水素系油相基剤：高級アルコール）は４：９から
２：１で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾール
の重量に対し１５から４５倍量用いるものである。
級アルコールを混合して用い、その２成分の組成重量比
（炭化水素系油相基剤：高級アルコール）は４：９から
２：１で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾール
の重量に対し１５から４５倍量用いるものである。
【００１８】好ましくは炭化水素系油相基剤と高級アル
コールの２成分の組成重量比（炭化水素系油相基剤：高
級アルコール）は１：１から８：５で混合されたもので
あり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し２０から３０
倍量用いるものである。
コールの２成分の組成重量比（炭化水素系油相基剤：高
級アルコール）は１：１から８：５で混合されたもので
あり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し２０から３０
倍量用いるものである。
【００１９】更に好ましくは炭化水素系油相基剤と高級
アルコールの２成分の組成重量比（炭化水素系油相基
剤：高級アルコール）は１：１から３：２で混合された
ものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し２０か
ら２６倍量用いるものである。
アルコールの２成分の組成重量比（炭化水素系油相基
剤：高級アルコール）は１：１から３：２で混合された
ものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し２０か
ら２６倍量用いるものである。
【００２０】炭化水素系油相基剤は白色ワセリン、流動
パラフィン、スクワレン、スクワラン等を用い、高級ア
ルコールはステアリルアルコール、セタノール等を用い
ることができる。
パラフィン、スクワレン、スクワラン等を用い、高級ア
ルコールはステアリルアルコール、セタノール等を用い
ることができる。
【００２１】本発明に添加できる界面活性剤は、ポリオ
キシエチレン（２５）セチルエーテル、ポリオキシエチ
レン（３０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（４
０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）オレ
イルエーテル、ポリオキシエチレン（５０）オレイルエ
ーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル類、モ
ノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５ＥＯ）、
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）
等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオ
キシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレ
ン（６０）硬化ヒマシ油等の、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油類、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミ
チン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン等のソル
ビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリン
等のグリセリン脂肪酸エステル類が挙げられ、好ましく
はポリオキシエチレンアルキルエーテル及びグリセリン
脂肪酸エステルである。
キシエチレン（２５）セチルエーテル、ポリオキシエチ
レン（３０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（４
０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）オレ
イルエーテル、ポリオキシエチレン（５０）オレイルエ
ーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル類、モ
ノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５ＥＯ）、
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）
等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオ
キシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレ
ン（６０）硬化ヒマシ油等の、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油類、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミ
チン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン等のソル
ビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリン
等のグリセリン脂肪酸エステル類が挙げられ、好ましく
はポリオキシエチレンアルキルエーテル及びグリセリン
脂肪酸エステルである。
【００２２】同じく、添加できるその他の油相基剤とし
ては、ステアリン酸、パルミチン酸等の脂肪酸類、ミツ
ロウ、ラノリン等の蝋類が挙げられる。
ては、ステアリン酸、パルミチン酸等の脂肪酸類、ミツ
ロウ、ラノリン等の蝋類が挙げられる。
【００２３】更に、治療効果を高めるための各種配合剤
の添加が容易であり、例えばリドカイン、ジブカインの
局所麻酔剤、アクリノール、塩化ベンザルコニウム、イ
ソプロピルメチルフェノール等の殺菌防腐剤、グリチル
レチン酸、アラントイン等の抗炎症剤、ｌ−メントー
ル、ｄ−カンフル等の清涼化剤、尿素、フタル酸ジエチ
ル等の角質溶解剤、アルミニウムクロロヒドロキシド、
酸化亜鉛等の収斂保護剤等を必要に応じ配合することが
できる。
の添加が容易であり、例えばリドカイン、ジブカインの
局所麻酔剤、アクリノール、塩化ベンザルコニウム、イ
ソプロピルメチルフェノール等の殺菌防腐剤、グリチル
レチン酸、アラントイン等の抗炎症剤、ｌ−メントー
ル、ｄ−カンフル等の清涼化剤、尿素、フタル酸ジエチ
ル等の角質溶解剤、アルミニウムクロロヒドロキシド、
酸化亜鉛等の収斂保護剤等を必要に応じ配合することが
できる。
【００２４】
【効果】本外用剤または実際に人に投与することを前提
にしたものである製剤を経皮投与したときの皮膚中のＯ
ＣＺ濃度及びその経時変化による持続性、訓練されたパ
ネラーの官能検査による使用感、更にクリーム剤を長期
間保存した場合の性状、ＯＣＺ残存率変化による製剤安
定性について示す。
にしたものである製剤を経皮投与したときの皮膚中のＯ
ＣＺ濃度及びその経時変化による持続性、訓練されたパ
ネラーの官能検査による使用感、更にクリーム剤を長期
間保存した場合の性状、ＯＣＺ残存率変化による製剤安
定性について示す。
【００２５】［ヘアレスラット皮膚中のＯＣＺ濃度及び
経時変化］ （方法）雄性ヘアレスラット（８週齢）１８０匹を１群
１０匹の１８群に分け、それぞれ、比較例１〜７または
実施例１〜１１の塗布群とし、ネンブタール麻酔下、ラ
ット背部皮膚１ｃｍ2当たりＯＣＺの塗布量が０．１ｍ
ｇとなるよう各製剤とも８０ｍｇを８ｃｍ2（２×４ｃ
ｍ）に塗布した後、ラットが製剤塗布部位を舐めないよ
うに首かせをして８または２４時間放置した。
経時変化］ （方法）雄性ヘアレスラット（８週齢）１８０匹を１群
１０匹の１８群に分け、それぞれ、比較例１〜７または
実施例１〜１１の塗布群とし、ネンブタール麻酔下、ラ
ット背部皮膚１ｃｍ2当たりＯＣＺの塗布量が０．１ｍ
ｇとなるよう各製剤とも８０ｍｇを８ｃｍ2（２×４ｃ
ｍ）に塗布した後、ラットが製剤塗布部位を舐めないよ
うに首かせをして８または２４時間放置した。
【００２６】８または２４時間経過した時点で、各群と
も１０匹中１／２の５匹ずつクロロホルムにて安楽死さ
せ、製剤を塗布した皮膚表面に残存する製剤を、洗浄液
（リン酸１％及びラウリル硫酸ナトリウム８％を含む７
０％エタノール水溶液）を含ませた脱脂綿で良く拭き取
り（１０回）、製剤を塗布した皮膚を摘出し、皮膚中に
吸収されたＯＣＺの量をＨＰＬＣ法にて測定した。
も１０匹中１／２の５匹ずつクロロホルムにて安楽死さ
せ、製剤を塗布した皮膚表面に残存する製剤を、洗浄液
（リン酸１％及びラウリル硫酸ナトリウム８％を含む７
０％エタノール水溶液）を含ませた脱脂綿で良く拭き取
り（１０回）、製剤を塗布した皮膚を摘出し、皮膚中に
吸収されたＯＣＺの量をＨＰＬＣ法にて測定した。
【００２７】（ＨＰＬＣ前処理）摘出したラット背部皮
膚１ｇを量り、内部標準物質としてｏ−ターフェニルの
酢酸エチル溶液（３．６μｇ／ｍｌ）を０．５ｍｌ、酢
酸エチル１０ｍｌを加え、ガラス製ホモジナイザーにて
摩砕し、超音波洗浄機（ＵＴ−１０４、シャープ（株）
製）を用い２分間超音波照射した。更に１％水酸化カリ
ウム水溶液２ｍｌを加え激しく振り混ぜた後、遠心分離
した。有機溶媒層を回収し濃縮乾固した後、乾固物にＨ
ＰＬＣ用メタノール０．５ｍｌを加え溶解し、不溶物は
ポアサイズ０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過
して除き、ＨＰＬＣ検液を調製した。
膚１ｇを量り、内部標準物質としてｏ−ターフェニルの
酢酸エチル溶液（３．６μｇ／ｍｌ）を０．５ｍｌ、酢
酸エチル１０ｍｌを加え、ガラス製ホモジナイザーにて
摩砕し、超音波洗浄機（ＵＴ−１０４、シャープ（株）
製）を用い２分間超音波照射した。更に１％水酸化カリ
ウム水溶液２ｍｌを加え激しく振り混ぜた後、遠心分離
した。有機溶媒層を回収し濃縮乾固した後、乾固物にＨ
ＰＬＣ用メタノール０．５ｍｌを加え溶解し、不溶物は
ポアサイズ０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過
して除き、ＨＰＬＣ検液を調製した。
【００２８】また、製剤を塗布しないヘアレスラット背
部皮膚１ｇに、濃度既知のＯＣＺ溶液を添加した後、同
様に操作したものを標準液として分析して検量線を作成
し、これを元に各製剤を塗布した動物皮膚中のＯＣＺ濃
度を算出した。
部皮膚１ｇに、濃度既知のＯＣＺ溶液を添加した後、同
様に操作したものを標準液として分析して検量線を作成
し、これを元に各製剤を塗布した動物皮膚中のＯＣＺ濃
度を算出した。
【００２９】（ＨＰＬＣ測定条件） カラム ：Ｗａｋｏｓｉｌ ５Ｃ１８（φ４．６ｍ
ｍ×２５０ｍｍ） カラム温度 ：３５℃ 移動相 ：０．１％酢酸及び０．２％酢酸アンモニ
ウム含有８０％メタノール水溶液 流速 ：０．８ｍｌ／ｍｉｎ 検出器 ：紫外吸光光度計（測定波長２４２ｎｍ） （結果）本発明である実施例と比較例を経皮投与したと
きの皮膚内濃度（８時間後、２４時間後）を表１及び図
１に示した。
ｍ×２５０ｍｍ） カラム温度 ：３５℃ 移動相 ：０．１％酢酸及び０．２％酢酸アンモニ
ウム含有８０％メタノール水溶液 流速 ：０．８ｍｌ／ｍｉｎ 検出器 ：紫外吸光光度計（測定波長２４２ｎｍ） （結果）本発明である実施例と比較例を経皮投与したと
きの皮膚内濃度（８時間後、２４時間後）を表１及び図
１に示した。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【図１】
【００３２】表１及び図１に示したように、実施例１〜
１１のクリーム剤は、比較例１〜７に対し、極めて高い
皮膚中ＯＣＺ濃度を示した。特に、いずれのクリーム剤
も、塗布後２４時間後の皮膚中ＯＣＺ濃度において、比
較例の８時間後の濃度を上回る濃度を示しており、実施
例は２４時間後、いずれも高い濃度を維持していた。
１１のクリーム剤は、比較例１〜７に対し、極めて高い
皮膚中ＯＣＺ濃度を示した。特に、いずれのクリーム剤
も、塗布後２４時間後の皮膚中ＯＣＺ濃度において、比
較例の８時間後の濃度を上回る濃度を示しており、実施
例は２４時間後、いずれも高い濃度を維持していた。
【００３３】これにより本発明品の持続性が確認され
た。
た。
【００３４】［使用感］実施例と比較例について、その
使用感に関する官能検査は、訓練されたパネラー１０名
により実施した。結果を表２に示す。
使用感に関する官能検査は、訓練されたパネラー１０名
により実施した。結果を表２に示す。
【００３５】使用感は、パネラー全員が良好と判断した
場合を○で、７〜９名が良いと判断した場合を□で、４
〜７名が良くないと判断した場合を△で、８名以上が良
くないと判断した場合を×で示した。
場合を○で、７〜９名が良いと判断した場合を□で、４
〜７名が良くないと判断した場合を△で、８名以上が良
くないと判断した場合を×で示した。
【００３６】
【表２】
【００３７】表２に示したように、実施例は良好な使用
感であった。
感であった。
【００３８】これにより本発明品は製剤として適してい
ると思われる。
ると思われる。
【００３９】［製剤安定性］調製した製剤を密閉容器に
入れ、４０℃・７５％ＲＨの条件下で３ヶ月保存した。
ＯＣＺ含量を経時的に前記ＨＰＬＣ測定条件に準じＨＰ
ＬＣ法で測定し、保存開始時を１００％として残存率を
調べた。また、製剤の性状の変化として変色（黄色）の
有無を目視にて確認した。変色がみられない場合を−
で、わずかに変色が認められた場合を±で、明らかな変
色が認められた場合を＋で示した。
入れ、４０℃・７５％ＲＨの条件下で３ヶ月保存した。
ＯＣＺ含量を経時的に前記ＨＰＬＣ測定条件に準じＨＰ
ＬＣ法で測定し、保存開始時を１００％として残存率を
調べた。また、製剤の性状の変化として変色（黄色）の
有無を目視にて確認した。変色がみられない場合を−
で、わずかに変色が認められた場合を±で、明らかな変
色が認められた場合を＋で示した。
【００４０】
【表３】
【００４１】表３に示したように、本発明品は４０℃・
７５％ＲＨ保存におけるＯＣＺ含量の低下及び性状の変
化が無く、極めて安定な製剤である。
７５％ＲＨ保存におけるＯＣＺ含量の低下及び性状の変
化が無く、極めて安定な製剤である。
【００４２】以上より、本発明品は長時間の薬効濃度を
持続させることができ、また製剤の使用感及び安定性は
良好であった。
持続させることができ、また製剤の使用感及び安定性は
良好であった。
【００４３】また、角質移行を促進するための単一の特
殊な成分等の添加は必要なく、軟膏基剤として安全であ
り充分な使用実績を持つ成分の組み合わせのみで目的を
達成可能である。更に本発明においてＯＣＺは油相基剤
中に存在するため、他の配合成分に由来するｐＨの変化
の影響を受けにくく、実施例７〜１１に示す通り、リド
カイン等の有機塩基を配合し、製剤としてのｐＨが７以
上を示す場合も４０℃３ヶ月保存におけるＯＣＺの含量
低下は認められず、極めて安定な製剤を得ることができ
る。
殊な成分等の添加は必要なく、軟膏基剤として安全であ
り充分な使用実績を持つ成分の組み合わせのみで目的を
達成可能である。更に本発明においてＯＣＺは油相基剤
中に存在するため、他の配合成分に由来するｐＨの変化
の影響を受けにくく、実施例７〜１１に示す通り、リド
カイン等の有機塩基を配合し、製剤としてのｐＨが７以
上を示す場合も４０℃３ヶ月保存におけるＯＣＺの含量
低下は認められず、極めて安定な製剤を得ることができ
る。
【００４４】つまり、本発明品により、ＯＣＺの外用製
剤においてＯＣＺの充分な角質移行性と皮膚中濃度の持
続性を達成した製剤を、使用感及び製剤安定性を確保し
つつ提供することが可能となった。
剤においてＯＣＺの充分な角質移行性と皮膚中濃度の持
続性を達成した製剤を、使用感及び製剤安定性を確保し
つつ提供することが可能となった。
【００４５】
【実施例】以下、本発明を製造例をもって示す。但し、
これらは本発明を限定するものではない。併せて、比較
例を示す。
これらは本発明を限定するものではない。併せて、比較
例を示す。
【００４６】
【表４】
【００４７】＜実施例 １＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００４８】＜実施例 ２＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００４９】＜実施例 ３＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００５０】＜実施例 ４＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００５１】＜実施例 ５＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００５２】＜実施例 ６＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００５３】＜実施例 ７＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００５４】＜実施例 ８＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００５５】＜実施例 ９＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００５６】＜実施例 １０＞表４の処方にて、油相成
分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相
成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温ま
で冷却しクリーム剤を得た。
分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相
成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温ま
で冷却しクリーム剤を得た。
【００５７】＜実施例 １１＞表４の処方にて、油相成
分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相
成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温ま
で冷却しクリーム剤を得た。
分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相
成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温ま
で冷却しクリーム剤を得た。
【００５８】＜比較例 １＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しベースクリームを調製した。３０℃以下で、ＯＣ
Ｚを均一に懸濁した薬液を徐々に加えながら常法に従い
撹拌混合しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しベースクリームを調製した。３０℃以下で、ＯＣ
Ｚを均一に懸濁した薬液を徐々に加えながら常法に従い
撹拌混合しクリーム剤を得た。
【００５９】＜比較例 ２＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しベースクリームを調製した。３０℃以下で、ＯＣ
Ｚ及びリドカインを均一に懸濁した薬液を徐々に加えな
がら常法に従い撹拌混合しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しベースクリームを調製した。３０℃以下で、ＯＣ
Ｚ及びリドカインを均一に懸濁した薬液を徐々に加えな
がら常法に従い撹拌混合しクリーム剤を得た。
【００６０】＜比較例 ３＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００６１】＜比較例 ４＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００６２】＜比較例 ５＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００６３】＜比較例 ６＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
【００６４】＜比較例 ７＞表４の処方にて、油相成分
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成
分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで
冷却しクリーム剤を得た。
Claims (9)
- 【請求項１】 硝酸オキシコナゾール及び（ａ）クロタ
ミトンと多価アルコールからなり、その組成重量比（ク
ロタミトン：多価アルコール）が２：３から４：１で混
合された溶解助剤、（ｂ）炭化水素系油相基剤と高級ア
ルコールからなり、その組成重量比（炭化水素系油相基
剤：高級アルコール）が４：９から２：１で混合された
外用剤中の油相成分であり（ａ）が硝酸オキシコナゾー
ルの重量に対し５から１５倍量かつ（ｂ）が硝酸オキシ
コナゾールの重量に対し１５から４５倍量含有すること
を特徴とする抗真菌持続性外用剤 - 【請求項２】 硝酸オキシコナゾール及び（ａ）クロタ
ミトンと多価アルコールからなり、その組成重量比（ク
ロタミトン：多価アルコール）が１：１から２：１で混
合された溶解助剤、（ｂ）炭化水素系油相基剤と高級ア
ルコールからなり、その組成重量比（炭化水素系油相基
剤：高級アルコール）が１：１から８：５で混合された
外用剤中の油相成分であり（ａ）が硝酸オキシコナゾー
ルの重量に対し５から１０倍量かつ（ｂ）が硝酸オキシ
コナゾールの重量に対し２０から３０倍量含有する抗真
菌持続性外用剤 - 【請求項３】 炭化水素系油相基剤が白色ワセリン、流
動パラフィン、スクワランから選ばれる１種または２種
以上の混合物である請求項１から２の抗真菌持続性外用
剤 - 【請求項４】 高級アルコールがステアリルアルコー
ル、セタノールまたはこれらの混合物である請求項１か
ら３の抗真菌持続性外用剤 - 【請求項５】 多価アルコールが１，３−ブチレングリ
コール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物で
ある請求項１から４の抗真菌持続性外用剤 - 【請求項６】 硝酸オキシコナゾールが全製剤重量中、
０．１から２重量％含有することを特徴とする請求項１
から５の抗真菌持続性外用剤 - 【請求項７】 全製剤重量中０．２〜１重量％の硝酸オ
キシコナゾール及び（ａ）クロタミトンと１，３−ブチ
レングリコールからなり、その組成重量比（クロタミト
ン：１，３−ブチレングリコール）が１：１から５：３
で混合された溶解助剤、（ｂ）炭化水素系油相基剤と高
級アルコールからなり、その組成重量比（炭化水素系油
相基剤：高級アルコール）が１：１から３：２で混合さ
れた外用剤中の油相成分であり硝酸オキシコナゾールの
重量に対し８から１０倍量の（ａ）を硝酸オキシコナゾ
ールの重量に対し２０から２６倍量の（ｂ）に溶解し製
することを特徴とする抗真菌持続性外用剤 - 【請求項８】 請求項１から７の外用剤がクリーム剤で
ある抗真菌持続性外用剤 - 【請求項９】 クリームがＯ／Ｗ型エマルジョンよりな
る請求項８記載の抗真菌持続性外用剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00208098A JP4388143B2 (ja) | 1998-01-08 | 1998-01-08 | 抗真菌持続性外用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00208098A JP4388143B2 (ja) | 1998-01-08 | 1998-01-08 | 抗真菌持続性外用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11199485A true JPH11199485A (ja) | 1999-07-27 |
| JP4388143B2 JP4388143B2 (ja) | 2009-12-24 |
Family
ID=11519379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00208098A Expired - Fee Related JP4388143B2 (ja) | 1998-01-08 | 1998-01-08 | 抗真菌持続性外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4388143B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010083815A (ja) * | 2008-09-30 | 2010-04-15 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | カンジダ症予防又は治療剤 |
| CN112957314A (zh) * | 2016-08-16 | 2021-06-15 | 湖南中威制药有限公司 | 一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂及其生产方法 |
-
1998
- 1998-01-08 JP JP00208098A patent/JP4388143B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010083815A (ja) * | 2008-09-30 | 2010-04-15 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | カンジダ症予防又は治療剤 |
| CN112957314A (zh) * | 2016-08-16 | 2021-06-15 | 湖南中威制药有限公司 | 一种硝酸奥昔康唑乳膏制剂及其生产方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4388143B2 (ja) | 2009-12-24 |
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