JPH11199493A

JPH11199493A - 皮膚外用剤組成物

Info

Publication number: JPH11199493A
Application number: JP10092889A
Authority: JP
Inventors: Yukihisa Tanaka; 幸久田中; Toshiyuki Watanabe; 俊之渡辺; Takashi Yamamoto; 尚山本; Yasuhisa Noguchi; 泰久野口
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1997-11-13
Filing date: 1998-04-06
Publication date: 1999-07-27

Abstract

(57)【要約】【課題】副腎皮質ホルモンを含有しないで、副作用の少
ない皮膚外用剤組成物の提供。【解決手段】Ａ成分として肝油４０〜７０重量％、Ｂ成
分としてブフェキサンマック６０〜３０重量％、Ｃ成分
としてビタミンＡまたはその脂肪酸エステルがＡ成分と
Ｂ成分の合計量１ｇに対して１０００〜５００００単位
／ｇ、およびＤ成分として、ビタミンＣ、ジブチルヒド
ロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールから
なる群の抗酸化剤から選択される１種がＡ成分とＢ成分
の合計量１００重量部に対して０．０１〜１重量部であ
る皮膚外用剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚外用剤組成物
に関する。更に詳細には肝油と抗炎症剤ブフェキサマッ
ク、ビタミンＡまたはその脂肪酸エステル、および抗酸
化剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤組成物に関
する。

【０００２】

【従来の技術】現代社会において人々の生活環境の変化
や悪化、食生活の変化、ストレスなどによってアレルギ
ー性疾患が増加している。このために疾患に伴う皮膚障
害が、特にその中でもアトピー性皮膚炎が最近急増して
いる。主に乳幼児期に頻発するが、最近では思春期以
降の患者が増加しており、その病歴も非常に長くなって
いる。アトピー性皮膚炎治療には高い薬理効果が期待で
きる副腎皮質ホルモンなどの薬剤が用いられている。し
かしこのような副腎皮質ホルモン剤の副作用が問題とな
っており、患者は治療期間中は、副作用の危険にさらさ
れている。さらに、副腎皮質ホルモン剤の使用停止によ
り悲惨なリバウンド（薬物の使用停止後に起こる劇的な
患部の悪化）が生ずることもよく知られている。このよ
うな副作用の対策として、副腎皮質ホルモンなどのホル
モンを含まない非ステロイド性の抗炎症剤や抗ヒスタミ
ン剤などが使用されている。

【０００３】従来から皮膚外用剤としては、次の技術が
知られている。〈肝油について〉〔１〕特開昭６１−２２１１０７号公報には肝油の安定
剤としてハイドロキノン−β−Ｄ−グルコシドなどのハ
イドロキノンの配糖体を用いた皮膚外用剤について開示
されている。〔２〕特開平３−２７９３１４号公報には肝油の安定剤
としてトラネキサム酸類を用いた皮膚外用剤について開
示されている。〔３〕特開平６−２４７８５２号公報にはビタミンＥと
サメ肝油に含まれるスクワレンを配合する外用剤がアト
ピー性皮膚炎や接触皮膚炎などの炎症性皮膚炎に有効で
あることが開示されている。〔４〕特開平７−８２１６２号公報には肝油に含まれる
不飽和脂肪酸の二重結合を水素添加した水添肝油を用い
た皮膚外用剤が開示されている。

【０００４】＜ブフェキサマックについて＞〔５〕抗炎症剤であるブフェキサマックは既に皮膚外
用剤として使用されている（第１３改正日本薬局方解説
書１９９６年Ｃ−２１１４）。ブフェキサマックは
ほとんど光感作性が見られない。このため、腕や足など
の露出した日光の曝露を受けやすい部分に患部が多く見
られる肌荒れ、ひび、あかぎれ、皮膚炎、しもやけ、湿
疹、かゆみ、かぶれ、ただれ、あせも、むしさされ等に
適する。＜ビタミンＡについて＞〔６〕ビタミンＡが皮膚外用剤として使用できること
は、知られている（第１３改正日本薬局方解説書１９
９６年Ｄ−２４９，Ｄ−８７４）。またビタミンＡを
他のものと配合する技術も次のように知られている。〔７〕特開平６−３２７２８号公報には、ビタミンＡと
抗炎症剤のブフェキサマックとを併用した皮膚外用剤に
肌荒れ改善効果があることが開示されている。〔８〕特開平６−３２７２９号公報ではヨウ素価７０以
上の油脂がビタミンＡを安定化する事が開示されてい
る。

〔９〕ビタミンＡは皮膚角質化症の予防や皮膚老化防
止、あるいは皮膚炎症予防などの効果が知られている
（第１３改正日本薬局方解説書１９９６年Ｄ−２４
９，Ｄ−８７４）。

【０００５】＜抗酸化剤について＞〔１０〕一般に油脂、特に高度不飽和脂肪酸を含有する
油脂の酸化安定化剤として、ジブチルヒドロキシトルエ
ン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨ
Ａ）、トコフェロールなどの抗酸化剤が用いられること
も知られている（油脂化学便覧、改訂二版、油化学協会
出版、第６１頁、第５１１頁、１９８５年）。〔１１〕ビタミンＡを安定化するために、ＢＨＴ、ＢＨ
Ａ、トコフェロールを添加した皮膚外用剤が特開昭５８
−４１８１３号公報に開示されている。〈肝油、ブフェキサマック、ビタミンＡ、抗酸化剤の配
合について〉〔１２〕ビタミンＡを肝油に配合してビタミンＡ油とし
て外用剤に使用することは第１３改正日本薬局方解説書
１９９６年、Ｄ−２４９、Ｄ−８７４に開示されてい
る。

【０００６】また、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アラキドン酸（Ａｒ
Ａ）については次の技術が知られている。＜ＥＰＡ、ＤＨＡについて＞〔１３〕特開平３−９００２２号公報には、アトピー性
皮膚炎をはじめとしたアレルギー性皮膚炎に対するＥＰ
Ａの効果について、ＥＰＡエチルエステルを用いて、乾
癬・湿疹治療薬として優れた効果があることが開示され
ている。〔１４〕特開平５−４３４５６号公報や特開平６−４０
８８７号公報、特開平７−１１２９１３、特開平９−１
４３０６７号公報にはＤＨＡを用いたアトピー性皮膚炎
やアレルギー性皮膚炎に対する外用剤や洗浄剤が開示さ
れている。〔１５〕特開平７−１７３０６０号公報にはＥＰＡやＤ
ＨＡを含有する魚油の経口摂取がアトピー性皮膚炎治療
に効果があることが記載されている。

【０００７】〈アラキドン酸について〉〔１６〕臨床栄養Ｖｏｌ．８４（２）１９９４、ｐ１４
８、臨床と研究Ｖｏｌ．７０（６）１９９３，２６３、
特開平９−１４３０６７号公報などには、ｎ−６高度不
飽和脂肪酸であるアラキドン酸はアレルギー炎症の発症
には重要な働きを持ち炎症を誘導するプロスタグランジ
ン（ＰＧＥ₂）やロイコトリエン（ＬＴＢ₄、Ｃ₄、Ｅ₄）
などに変換される。この変換（アラキドンカスケード）
を行う酵素はｎ−３高度不飽和脂肪酸であるＥＰＡ、Ｄ
ＨＡがＰＧ₃系統、ＬＴ₅系統（炎症を誘導する活性を有
しない）に変換される場合に使われる酵素と同じもので
あって両者は拮抗的に作用する。特にｎ−３高度不飽和
脂肪酸の方がｎ−６高度不飽和脂肪酸よりも親和性が高
いといわれているので両者が共存した場合はｎ−３高度
不飽和脂肪酸の方が優先的に反応するといわれている。

【０００８】＜過酸化物価（ＰＯＶ）について＞一般に
脂質は、過酸化脂質中に存在するラジカルが脂質分子の
二重結合に作用し、連鎖反応で次々に過酸化するといわ
れている。脂質の過酸化によって生じる過酸化脂質は皮
膚を刺激し、皮膚の老化や炎症を起こす原因といわれて
いる。このため過酸化脂質は患部悪化の原因となった
り、新規な炎症病変の原因となる。したがって、脂質中
の過酸化脂質の指標となるＰＯＶが低いものが望まれて
いる。

【０００９】＜アルデヒド価（ＡｌＶ）について＞アル
デヒド価（ＡｌＶと略す）は油脂の酸化によって生じる
過酸化脂質がさらに酸化が進んで分解して生成するアル
デヒド量として定義されているものであり、油脂の過酸
化脂質の指標として用いられる。したがって、脂質中の
過酸化脂質の指標となるＡｌＶが低いものが望まれてい
る。

【００１０】従来、皮膚外用剤として、肝油、ブフェキ
サマック、ビタミンＡまたはその脂肪酸エステルおよび
抗酸化剤の４種の配合組成物については知られていな
い。また、肝油が特定のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＡｒＡの脂肪
酸組成で規定される記載も前記の文献にはない。また肝
油の物性が過酸化物価（ＰＯＶ）、アルデヒド価（Ａｌ
Ｖ）で規定される記述もない。

【００１１】さらに、肌荒れ、ひび、あかぎれ、皮膚
炎、しもやけ、湿疹、かゆみ、かぶれ、ただれ、あせ
も、むしさされ、アトピー性皮膚炎は腕や足など露出し
た部分に患部が多く外用剤を塗布した場合には動物性肝
油の臭気が使用に際して問題となる。また、各種のマス
キングなどのために香料などを用いることは一般的では
あるが肝油を通常の精製法で精製した場合は脂質の臭気
は除去できず、香料などでこの臭気を防ぐことは困難で
ある。特に過酸化脂質が多いとそれに由来する臭気成分
等が多くなり、臭気を防ぐことは困難である。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
の従来の問題点を解決した皮膚外用剤組成物を提供する
ことにある。特に、副腎皮質ホルモン等を配合しない
で、副作用の少ない皮膚外用剤組成物を提供することに
ある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の問
題点に鑑み、皮膚外用剤の組成を種々検討した結果、副
腎皮質ホルモン等を含まないで、肝油、ブフェキサマッ
ク、ビタミンＡまたはその脂肪酸エステルおよび抗酸化
剤を特定量配合した皮膚外用剤組成物が、各成分のそれ
ぞれの効果を上回る効果があることを見出した。その
上、ＥＰＡ、ＤＨＡを豊富に含有する肝油を用いること
によって更なる相乗効果が得られることを見出した。
また、成分を特定の割合で組み合わせることによって副
作用が少なく、効果が十分な皮膚外用剤組成物を見出
し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、次のとお
りである。（１）Ａ成分として肝油、Ｂ成分としてブフェキサマッ
ク、Ｃ成分としてビタミンＡまたはその脂肪酸エステ
ル、Ｄ成分として抗酸化剤を含有する皮膚外用剤組成物
であって、Ａ成分として肝油が４０〜７０重量％、Ｂ成
分としてブフェキサマックが３０〜６０重量％、Ｃ成分
としてビタミンＡまたはその脂肪酸エステルがＡ成分と
Ｂ成分の合計量１ｇに対して、１０００〜５００００ビ
タミンＡ単位（ＩＵ）／ｇ、Ｄ成分として、ビタミン
Ｃ、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒ
ドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびクエン酸からなる
群より選ばれる抗酸化剤の１種以上がＡ成分とＢ成分の
合計量１００重量部に対して、０．０１〜１重量％であ
る皮膚外用剤組成物。（２）Ａ成分の肝油は脂肪酸組成が、（ａ１）ドコサヘ
キサエン酸（ＤＨＡ）が、１０〜４０重量％、（ａ２）
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）が５〜２０重量％、
（ａ３）アラキドン酸（ＡｒＡ）が５重量％以下であ
り、かつ、肝油の物性値が（ａ４）過酸化物価（ＰＯ
Ｖ）が３０ｍｅｑ／ｋｇ以下（ａ５）アルデヒド価（Ａ
ｌＶ）が０．０３５ｍｍｏｌ／ｇ以下である前記の皮膚
外用剤組成物。（３）Ａ成分として肝油とＣ成分としてビタミンＡまた
はその脂肪酸エステルを予め配合した肝油由来のビタミ
ンＡ油を用い、Ｂ成分としてブフェキサマックを、さら
にＤ成分のビタミンＣ、ジブチルヒドロキシトルエン
（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）お
よびクエン酸からなる群より選ばれる抗酸化剤の１種以
上を配合してなる前記の皮膚外用剤組成物。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明で用いるＡ成分としての肝
油は、例えば、水産動物のタラ肝油、サメ肝油など肝臓
及び幽門垂より抽出された油脂である。抽出方法は、一
般に公知の方法で良い。肝油の物性としては、Ａ成分の
肝油の脂肪酸組成が、（ａ１）ドコサヘキサエン酸（Ｄ
ＨＡ）が１０〜４０重量％、（ａ２）エイコサペンタエ
ン酸（ＥＰＡ）が５〜２０重量％、（ａ３）アラキドン
酸（ＡｒＡ）が５重量％以下であり、かつ、肝油の物性
値が（ａ４）過酸化物価が３０ｍｅｑ／ｋｇ以下（ａ
５）アルデヒド価が０．０３５ｍｍｏｌ／ｇ以下である
肝油を用いることが望ましい。通常使用する肝油は、魚
等の肝臓等の原料をアルカリ加水分解し、分離精製した
ものが使用できるが、特に、ＰＯＶやアルデヒド価の低
いものが好ましく、場合によっては、さらに、吸着剤処
理や分子蒸留による臭気成分の除去によって製造したも
のが好ましく挙げられる。抽出した肝油、あるいは購入
した肝油は、酸化安定性が悪いので、冷暗所で保存する
か、あるいはビタミンＡあるいはその脂肪酸エステルや
抗酸化剤をできるだけ早めに添加することが好ましい。
Ａ成分の肝油、および後述のＣ成分のビタミンＡまたは
その脂肪酸エステルの配合品としては、薬事法で規定さ
れているビタミンＡ油のうちのオリーブ油、大豆油、ア
マニ油などの植物油以外の肝油からなる配合品を用いて
もよい。また、これらのビタミンＡ油にさらに必要に応
じてビタミンＡまたはその脂肪酸エステルを加えても良
い。肝油中の脂肪酸成分としては、（ａ１）のドコサヘ
キサエン酸（ＤＨＡ）が１０〜４０重量％、より好まし
くは、１５〜３０重量％である。（ａ２）のエイコサペ
ンタエン酸（ＥＰＡ）が５〜２０重量％、より好ましく
は、８〜１５重量％である。（ａ３）のアラキドン酸
（ＡｒＡ）が５重量％以下、より好ましくは、１重量％
以下である。（ａ１）のＤＨＡの含量が、１０重量％よ
り少ないと皮膚疾患の治療効果が少なく、ＤＨＡの含量
が４０重量％を越える場合は、著しい皮膚疾患に対し治
療効果の向上が認められないので好ましくない。（ａ
２）のＥＰＡの含量が、５重量％より少ないと皮膚疾患
の治療効果が少なく、ＥＰＡの含量が２０重量％を越え
る場合は、著しい皮膚疾患に対し治療効果の向上が認め
られないので好ましくない。（ａ３）のＡｒＡの含量が
５重量％を越える場合は、ＤＨＡやＥＰＡの治療効果を
阻害するので好ましくない。本発明で用いる肝油のアル
デヒド価（ＡｌＶ）は０．０３５ｍｍｏｌ／ｇ以下が好
ましい。より好ましくは、０．０３０ｍｍｏｌ／ｇであ
る。肝油のアルデヒド価が、０．０３５ｍｍｏｌ／ｇよ
り高いと過酸化脂質由来の臭いの発生や皮膚の炎症の促
進、特に太陽の光等による紫外線等によって引き起こさ
れる過酸化物の生成による紫外線過敏症が増長されるの
で好ましくない。Ａ成分として肝油の配合量は、４０〜
７０重量％であり、肝油の配合量が４０重量％より少な
いと皮膚疾患の治療効果が少なく、７０重量％より多い
と著しい皮膚疾患に対し治療効果の向上が認められない
ので好ましくない。

【００１５】本発明で用いるＢ成分としてのブフェキサ
マックは、２−（ｐ−ブトキシフェニル）アセトヒドロ
キサミックアシッド〔=2-（p-butoxyphenyl）aceto hyd
oroxamic acid〕である。市販品を用いることができ
る。Ｂ成分としてのブフェキサマックの配合量は、３０
〜６０重量％であり、ブフェキサマックの配合量が、３
０重量％より少ないとブフェキサマックの抗炎症効果が
少なく、６０重量％より多くしても著しい皮膚疾患に対
し治療効果の向上が認められないので好ましくない。

【００１６】Ｃ成分としてのビタミンＡは、別名レチノ
ールと呼ばれる。その構造は、all-trans体もしくは13-
cis-体であり、これを使用することが好ましい。また、
両者の混合物でもかまわない。化学的に合成されたも
の、動植物より抽出されたものなどその起源は問わな
い。市販品をそのまま用いてもよい。また、ビタミンＡ
の脂肪酸エステルとしては、前記のビタミンＡのアルコ
ール型に炭素数２の酢酸〜炭素数１８のステアリン酸や
オレイン酸をエステル化して合成したものが挙げられ
る。好ましくは、炭素数１６のパルミチン酸のエステル
が挙げられる。また、Ｃ成分としては、既に天然に含ま
れるビタミンＡとさらにその脂肪酸エステルを添加して
配合する混合型で用いてもよい。また、前記のようにビ
タミンＡ油として、既に配合物としたものを用いてもよ
い。ビタミンＡまたはその脂肪酸エステルの配合量は、
Ａ成分とＢ成分の合計量１ｇに対して、１０００〜５０
０００ビタミンＡ単位（ＩＵ＝国際単位）／ｇであり、
より好ましくは、５０００〜４００００ビタミンＡ単位
（ＩＵ）／ｇ、更に好ましくは、１００００〜３０００
０ビタミンＡ単位（ＩＵ）／ｇである。ビタミンＡまた
はその脂肪酸エステルの配合量が、１０００ビタミンＡ
単位（ＩＵ）／ｇより少ないと皮膚炎の治療に対する十
分な効果は得られず、５００００ビタミンＡ単位（Ｉ
Ｕ）／ｇより多く配合しても皮膚炎の治療の効果に飛躍
的な向上は認められないので好ましくない。

【００１７】Ｄ成分の抗酸化剤としては、例えば具体的
には、ビタミンＣ、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔと略す、また２，６−ジｔ−ブチル−ｐ−クレゾー
ル、ブチルヒドロキシトルエンともいう）、ブチルヒド
ロキシアニソール（ＢＨＡ）およびクエン酸が挙げられ
る。好ましくは、ＢＨＴである。抗酸化剤の配合量は、
Ａ成分とＢ成分の合計量１００重量部に対して、０．０
０５〜１重量部である。好ましくは、０．０１〜０．１
重量部である。抗酸化剤の配合量が、Ａ成分とＢ成分の
合計量１００重量部に対して、０．００５重量部より少
ないと肝油の抗酸化の十分な効果は得られず、１重量部
より多く配合しても肝油の抗酸化の効果に飛躍的な向上
は認められない。

【００１８】本発明の皮膚外用剤組成物は、肌荒れ、ひ
び、あかぎれ、皮膚炎、しもやけ、湿疹、かゆみ、かぶ
れ、ただれ、あせも、むしさされ、アトピー性皮膚炎治
療用に適する。

【００１９】次に一例として軟膏の配合品の処方、製造
方法について述べる。例えば油性成分として白色ワセリ
ン、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン（６０
モル付加体）硬化ひまし油を容器に採り、７０℃に加温
し、かき混ぜて均一化する。ここにあらかじめビタミン
Ａまたはその脂肪酸エステル及びＢＨＴ、ＢＨＡなどの
抗酸化剤を添加した肝油を加える。さらにブフェキサマ
ック原末を添加する。一方、プロピレングリコールを７
０℃で加温したところにパラオキシ安息香酸メチル、パ
ラオキシ安息香酸プロピル等の防腐剤を添加混合する。
ここに、精製水を添加し、混合してホモミキサーで乳液
とする。なお、ビタミンＣまたはクエン酸などの水溶性
の抗酸化剤を用いる場合は、予め、この精製水に溶解し
て用いる。この乳液と先に調製した肝油・白色ワセリン
混合物を混合し、この両者をパドルミキサーでかき混ぜ
ながら乳化した後、冷却し、固まるまでよくかき混ぜる
ことによって、軟膏を製造することができる。

【００２０】本発明で用いる皮膚外用剤は、その他に通
常の皮膚外用基材を用いて適当な剤形にすることができ
る。すなわち、剤形としては、液状、ゲル状、ペースト
状、クリーム状あるいは粉末状、固状などものが挙げら
れる。また、一般的に用いられる外用基材、界面活性
剤、油脂類、保湿剤、安定剤、防腐剤、増粘剤、色素や
香料、清涼剤などの成分を配合できる。外用基材として
は、白色ワセリン、セタノール、流動パラフィン、スク
ワレン、スクワラン、ラノリン、中鎖脂肪酸トリグリセ
リドなどが挙げられる。界面活性剤としては、グリセリ
ン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン
脂肪酸エステル、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ひ
まし油、ラウリン酸ナトリウムなどが挙げられる。安定
剤としては、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）
の４または２アルカリ塩、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステルなどが挙げられる。防腐剤としては、
パラオキシ安息香酸エステル、ソルビン酸、フェノー
ル、ベンジルアルコールなどが挙げられる。香料や清涼
剤としては、ハッカ油、ユーカリ油、メントール、ロー
ズ油、ラベンダー油、オレンジ油、バニラフレーバー、
フルーツフレーバー、バニリンなどが挙げられる。増粘
剤としては、アラビアガム、グアガム、カラギーナン、
カルボキシメチルセルロース、酢酸ビニル樹脂エマルシ
ョン、ポリアクリル酸塩などが挙げられる。

【００２１】軟膏の使用方法としては、例えば通常の使
用方法として、患者の患部の全体を覆うように広げて症
状により可能で有れば軽く刷り込む。軽く刷り込むこと
が不可能な場合は、およそ１〜３回／日患部の症状に応
じて必要量の軟膏を塗ったガーゼ等を患部にテープ等で
とめるなどして使用することが好ましい。

【００２２】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤組成物は、肝油、ブ
フェキサマック、ビタミンＡおよび抗酸化剤を含有する
ので、皮膚炎症の治療効果が著しく、また、炎症による
かゆみ止め、紫外線の影響を少なくすることができる。
さらに、抗酸化剤により、長期にわたり製品の安定性が
あり、酸化により生じる過酸化脂質由来の臭気成分の発
生に対して、好ましい結果を得ることができる。

【００２３】

【実施例】次に、実施例に基づいて本発明を更に詳しく
説明する。なお、過酸化物価（ＰＯＶ）、脂肪酸組成、
ビタミンＡまたはその脂肪酸エステルおよびアルデヒド
価（ＡｌＶ）測定は次の方法に従って行った。１．過酸化物価（ＰＯＶ）の測定ＰＯＶの測定は日本油化学会が制定した基準油脂分析試
験法（２．５．２．１−１９９６）に従って測定でき
る。試料を共栓付き三角フラスコに採り、酢酸−イソオ
クタン（３：２Ｖ／Ｖ）溶剤５０ｍｌを添加し、試料が
完全に溶解するように静かに撹拌する。窒素ガスで三角
フラスコ内の空気を置換する。更に、窒素ガスを通じな
がら飽和ヨウ化カリウム溶液を０．１ｍｌを加える。栓
をして撹拌後、水３０ｍｌを加えて、１０秒間激しく撹
拌する。この溶液を０．０１ｍｌ／ｌチオ硫酸ナトリウ
ム標準液で滴定する。この溶液が微黄色を呈したら、デ
ンプン溶液を０．５ｍｌ加えて、滴定を続け、測定液が
青色が消失した時を終点とする。次式でＰＯＶを算出す
る。ＰＯＶ（ｍｅｑ／ｋｇ）＝Ａｐ×Ｆ×１０／ＳｐここでＡｐ：０．０１ｍｌ／ｌチオ硫酸ナトリウム標準溶液量
（ｍｌ）Ｓｐ：試料摂取量（ｇ）Ｆ：チオ硫酸ナトリウム標準溶液のファクターである。

【００２４】２．ＤＨＡ、ＥＰＡ、ＡｒＡの測定方法約５００ｍｇの肝油を冷却管を付けたエステル化用の５
０ｍｌ容共栓付きナス型フラスコに採り、１／２Ｎの水
酸化ナトリウム−メタノール溶液６ｍｌを添加する。油
滴が消失して均一な溶液になるまで約７分間水浴上で加
熱する。次に三フッ化ほう素−メタノール試薬７ｍｌを
添加して２分間沸騰後、冷却管頭頂部よりヘキサン５ｍ
ｌを加え、さらに１分間沸騰させる。加熱を止め、ヘキ
サン溶液がフラスコの首まで到達するまで精製水を加
え、ヘキサン溶液を採った。このヘキサン溶液に精製水
約１０ｍｌを加え、撹拌後静置し、分層する。水槽を除
去後、同じ操作を３回繰り返す。この洗浄操作の後にヘ
キサン溶液に硫酸ナトリウムを加えて脱水した後、硫酸
ナトリウムを濾別してガスクロマトグラフィー用の試料
とした。この試料をガスクロマトグラフィー（ヒューレ
ットパッカード社５８９０）にＤＢ−ＷＡＸキャピラリ
ーカラム（Ｊ＆ＷＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製カラム
で、厚さ０．２５μｍのポリエチレングリコールを固定
相液体とする。内径０．２５ｍｍ、長さ３０ｍ）を装着
し、注入口、検出器の各温度を２５０℃、２５０℃と
し、カラム温度は１４０℃から２１０℃まで５℃／分で
昇温した。検出は水素炎イオン化検出器を用い、キャリ
アガスはヘリウムガスとした。ＤＨＡ、ＥＰＡおよびＡ
ｒＡの各脂肪酸は、メチルエステル化したもののピーク
面積％をそれぞれの脂肪酸の重量％とした。

【００２５】３．ビタミンＡおよびその脂肪酸エステル
の測定ビタミンＡおよびその脂肪酸エステルの含量は、第１３
改正日本薬局方ビタミンＡ定量法第２法に基づいて行っ
た。試料をけん化し、不けん化物をエーテル抽出し、エ
ーテル抽出液を水洗、脱水したのち、エーテルを窒素気
流下で減圧留去し、残留物をイソプロパノールに溶解し
て試料溶液を調整して、吸光光度法により測定した。

【００２６】４．アルデヒド価（ＡｌＶ）の測定本発明におけるアルデヒド価の測定法について説明す
る。（予備試料溶液の調整）試料１ｇをとり酢酸エチルで正
確に１０ｍｌとする。（反応試液の調整）４−アミノ−３−ペンテン−２−オ
ン（Ｆｌｕｏｒａｌ−Ｐ）４０ｍｇをとり酢酸エチルで
正確に１０ｍＬとする。（予備標準溶液の調製）標準物質、２−ヘキセナール
０．１ｇをとり酢酸エチルで正確に１０ｍｌとする。（方法）予備試料溶液１ｍｌ、反応試液１ｍｌ、酢酸５
ｍｌを１０ｍｌ共栓付試験管にとり、試料溶液とする。
窒素を１０ｍｌ／分の流量で１分間バブリングし、次い
で液上方の空隙部分を３０ｍｌ／分の流量の窒素で１分
間置換しキャップをして密栓する。試験管を６０℃の水
浴中で１時間反応させ、反応終了後、氷浴に浸し反応を
止め、測定直前に液を室温に戻す。層長、１ｃｍ×１ｃ
ｍの石英セルに室温に戻した試料溶液を入れ、蛍光光度
分光計で励起波長４１０ｎｍ、蛍光波長５００ｎｍで試
料溶液の蛍光強度（ＦT）を測定する。別に、予備標準
溶液１ｍｌ、反応試液１ｍｌ、酢酸５ｍｌを１０ｍｌ共
栓付試験管にとり標準溶液として、同様の操作で測定を
行い、標準溶液の蛍光強度（ＦS）を測定する。対照と
して、反応試液１ｍｌ、酢酸エチル１ｍｌ、酢酸５ｍｌ
からなる蛍光ブランク溶液、また、予備試料溶液１ｍ
ｌ、酢酸エチル１ｍｌ、酢酸５ｍｌからなる試料ブラン
ク溶液、および予備標準溶液１ｍｌ、酢酸エチル１ｍ
ｌ、酢酸５ｍｌからなる標準物質ブランク溶液を各々調
製して同様の操作を行い、蛍光ブランク溶液、試料ブラ
ンク溶液および標準物質ブランク溶液の蛍光強度（Ｆ
B、ＦTBおよびＦSB）を測定する。測定結果から、次式
の計算式により算出した。アルデヒド価（ｍｍｏｌ／ｇ）＝｛（ＦT−ＦTB−ＦB）
／（ＦS−ＦSB−ＦB）｝×｛（ＷS）／（ＷT）｝×１０
×０．１０１８ここでＦT：試料溶液の蛍光強度（５００ｎｍ）ＦS：標準溶液の蛍光強度（５００ｎｍ）ＦB：蛍光ブランク溶液の蛍光強度（５００ｎｍ）ＦTB：試料ブランク溶液の蛍光強度（５００ｎｍ）ＦSB：標準物質ブランク溶液の蛍光強度（５００ｎｍ）ＷS：標準物質採取量（ｇ）ＷT：試料採取量（ｇ）とする。

【００２７】実施例１；軟膏処方１軟膏基材である流動パラフィン１００ｇ、セタノール１
００ｇ、ミリスチン酸イソプロピル５０ｇ、オレイルア
ルコール３０ｇ、ステアリン酸ポリオキシエチレングリ
コール（４０）１０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１０ｇ、
パラオキシ安息香酸メチル１ｇおよびパラオキシベン安
息香酸プロピル１ｇを容器に秤採り、７０℃に加熱して
溶融した。ここに予めＣ成分であるビタミンＡのパルミ
テート（ロッシュ社製、１７０万ビタミンＡ単位／ｇ）
１５０００００ビタミンＡ単位（０．９ｇ）、Ｄ成分で
あるＢＨＴ５０ｍｇ、Ａ成分の肝油５０ｇ及び着香料
（ハッカ油）１ｇ混合したものを加え、さらにＢ成分の
ブフェキサマック原末５０ｇを添加した。次ぎにこの配
合物に予め精製水５４７ｇ濃グリセリン５０ｇを混和し
て７０℃に加温したものを加えてパドルミキサーで、５
０ｒｐｍの回転数でかき混ぜながら徐々に冷却して軟膏
を製造した。この軟膏は３０ｇづつの小瓶に充填して試
料とした。配合処方を表１に示した。

【００２８】実施例２〜６、比較例１〜９表１および２に示した配合処方で実施例１と同様にして
軟膏を製造した。配合処方を表１および２に示した。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】注：単位： *1はＡ成分とＢ成分のみの合計量１００重量％としたと
きの重量％ *2はＡ成分とＢ成分の合計量１ｇに対しての添加量でＩ
Ｕは国際単位で活性を示す。 *3はＡ成分とＢ成分の合計量１００重量部に対しての添
加量で重量部を示す。 *4はＡ、Ｂ、ＣおよびＤ成分以外の配合物でＡ成分とＢ
成分の合計量１００重量部に対しての添加量を重量部で
示した。ＰＯＶはｍｅｑ／ｋｇ、ＡｌＶはｍｍｏｌ／ｇを示し、
ＤＨＡ、ＥＰＡ、ＡｒＡはガクスロ純度（重量％）を示
す。なお軟膏基材は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ成分を除いた
その他の成分をまとめて示した。

【００３２】試験例１〜１４肌荒れ、乾癬症の皮膚疾患を有する各々被験者１４０名
をパネルとしてそれぞれ１４群に分け（１群１０名）、
実施例２〜６および比較例１〜９の配合処方で製造した
軟膏を用いて試験した。＜試験方法１＞被験者の患部に軟膏を１日２回塗りで８
週間連続塗布した。８週間後に使用前後の肌荒れ、乾癬
症の改善度を肉眼で観察して判定した。結果を表３、
４、５、６に示した。

【００３３】

【表３】

【００３４】

【表４】

【００３５】

【表５】

【００３６】

【表６】

【００３７】試験例１５アトピー性皮膚炎と判定された患者１２名に皮膚外用剤
として実施例１に示した軟膏を用いて試験した。＜試験方法２＞被験者の患部に軟膏を１日２回〜３回患
部に塗布し、８週間連続塗布した。２、４、６および８
週間後に使用前後の紅斑、丘疹、鱗屑、掻痒、肥厚、痂
皮、糜爛の改善度を肉眼で観察して判定した。判定は、
皮膚の症状を、紅斑、丘疹、鱗屑、掻痒、肥厚、痂皮、
糜爛の項目に分けて各項目の症状の程度を重度を３点、
中程度を２点、軽度を１点、症状なしを０点として塗布
前と後での点数の増減で評価し１２名の皮膚症状の点数
の平均値で評価した。結果を表７に示した。

【００３８】

【表７】

【００３９】次に実施例１に準じて、下記の処方により
配合品を製造した。実施例７；製剤例１（クリーム剤１）の配合処方肝油５ｇビタミンＡパルミテート０．１ｇブフェキサマック５ｇＢＨＡ５ｍｇ白色ワセリン１９．２ｇステアリルアルコール１５．４ｇプロピレングリコール９．２ｇポリオキシエチレン硬化ひまし油60 ３．１ｇモノステアリン酸グリセリン０．７ｇパラオキシ安息香酸メチル７７ｍｇパラオキシ安息香酸プロピル７７ｍｇ精製水残量全量１００ｇ

【００４０】＜配合方法＞白色ワセリン、ステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレン硬化ひまし油６０を所定
量採り、水浴上で７０℃に加温し、かき混ぜて均一化し
た。ここに予め、ビタミンＡパルミテート及びＢＨＡを
所定量添加した肝油を所定量加えた。さらにブフェキサ
マック原末を所定量添加した。一方、プロピレングリコ
ールを所定量とり７０℃で加温したところにパラオキシ
安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルを所定量
添加混合した。ここに、精製水所定量を添加し、混合し
てホモミキサーで乳液とした。この乳液と先に調製した
肝油・白色ワセリン混合物を混合し、この両者をパドル
ミキサーで乳化した後、冷却し、油性成分が固まるまで
よくかき混ぜた。

【００４１】実施例８；製剤例２（クリーム剤２）の配
合処方肝油７ｇビタミンＡパルミテート０．２ｇブフェキサマック３ｇＢＨＴ５ｍｇ白色ワセリン３０．８ｇセタノール７．９ｇサラシミツロウ３．９ｇセスキオレイン酸ソルビタン４．１ｇラウロマクロゴール０．３８ｇパラオキシ安息香酸エチル７７ｍｇパラオキシ安息香酸ブチル７７ｍｇ精製水残量全量１００ｇ前記の配合処方で実施例７に準じた方法で配合品を製造
した。

【００４２】実施例９；製剤例３（クリーム剤３）の配
合処方肝油４ｇビタミンＡパルミテート０．１ｇブフェキサマック６ｇＢＨＴ５ｍｇ白色ワセリン１９．２ｇステアリルアルコール１５．４ｇプロピレンアルコール９．２ｇポリオキシエチレン硬化ひまし油60 ３．１ｇモノステアリン酸グリセリン０．７ｇパラオキシ安息香酸エチル７７ｍｇパラオキシ安息香酸エチル７７ｍｇ精製水残量全量１００ｇ前記の配合処方で実施例７に準じた方法で配合品を製造
した。

【００４３】実施例１０；製剤例４（油脂性軟膏）の配
合処方肝油５ｇビタミンＡパルミテート０．１ｇブフェキサマック５ｇＢＨＡ５ｍｇ酸化亜鉛１５．９ｇ流動パラフィン８．０ｇ白色軟膏残量全量１００ｇ前記の配合処方で実施例７に準じた方法で配合品を製造
した。

【００４４】実施例１１；製剤例５（クリーム剤４）の
配合処方肝油５ｇビタミンＡパルミテート０．１ｇブフェキサマック５ｇＢＨＡ５ｍｇ白色ワセリン１９．２ｇステアリルアルコール１５．４ｇプロピレンアルコール９．２ｇポリオキシエチレン硬化ひまし油60 ３．１ｇモノステアリン酸グリセリン０．７ｇメチルパラベン０．７７ｇプロピルパラベン０．７７ｇパルミチン酸アスコルビン０．１５ｇ香料０．６５ｇ精製水残量全量１００ｇ前記の配合処方で実施例７に準じた方法で配合品を製造
した。

【００４５】実施例１２；製剤例６（ローション剤）の
配合処方肝油５ｇビタミンＡパルミテート０．１ｇブフェキサマック５ｇＢＨＴ５ｍｇ流動パラフィン２．５ｇミリスチン酸オクチルドデシル３．４ｇポリオキシエチレン硬化ひまし油60 ３．１ｇモノステアリン酸グリセリン２．２ｇプロピルパラベン０．７５ｇメチルパラベン０．２５ｇプロピレングリコール５．０ｇピロリドンカルボン酸ナトリウム１．１ｇ香料０．０１ｇ精製水残量全量１００ｇ前記の配合処方で実施例７に準じた方法で配合品を製造
した。

【００４６】実施例１３；製剤例７（貼付剤）の配合処
方肝油５ｇビタミンＡパルミテート０．１ｇブフェキサマック５ｇＢＨＴ５ｍｇセバシン酸ジエチル３．２ｇソルビタンセスキオレート１．４ｇポリオキシエチレン(20) ソルビタンモノオレート０．５ｇポリアクリル酸ナトリウム５．１ｇカルボキシルメチルセルロースナトリウム２．７ｇ乾燥水酸化アルミニウムゲル０．１ｇエデト酸ナトリウム０．０５ｇ二酸化チタン１．２ｇグリセリン１０ｇゼラチン２．２ｇハッカ油０．１ｇ精製水残量全量１００ｇ前記の配合処方で実施例７に準じた方法で配合品を製造
した。

【００４７】以上の結果本発明の実施例２〜６は、比較
例１〜９が肌荒れ、皮膚炎（乾癬症）などの皮膚炎治療
に対する効果の相乗性が認められないのに対して肝油、
ブフェキサマック、ビタミンＡの脂肪酸エステルおよび
抗酸化剤の配合系においてのみ相乗効果があることがわ
かる。また、アトピー性皮膚炎の患者の治療に対して肝
油、ブフェキサマック、ビタミンＡの脂肪酸エステルお
よび抗酸化剤を配合した実施例１は、治療効果が優れて
いることがわかる。また、本発明の組成物は製剤例に示
ようにクリーム剤、油脂性軟膏、貼付剤、ローション剤
などの外用剤として製剤化される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 7/48 Ａ６１Ｋ 7/48 31/07 31/07 31/165 ＡＤＡ 31/165 ＡＤＡ 31/375 31/375

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ａ成分として肝油、Ｂ成分としてブフェキ
サマック、Ｃ成分としてビタミンＡまたはその脂肪酸エ
ステル、Ｄ成分として抗酸化剤を含有する皮膚外用剤組
成物であって、Ａ成分として肝油が４０〜７０重量％、Ｂ成分としてブ
フェキサマックが３０〜６０重量％、Ｃ成分としてビタ
ミンＡまたはその脂肪酸エステルがＡ成分とＢ成分の合
計量１ｇに対して、１０００〜５００００ビタミンＡ単
位（ＩＵ）／ｇおよび、Ｄ成分として、ビタミンＣ、ジ
ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソー
ル、クエン酸からなる群より選ばれる抗酸化剤の１種以
上がＡ成分とＢ成分の合計量１００重量部に対して、
０．０１〜１重量部である皮膚外用剤組成物。
【請求項２】Ａ成分の肝油は、脂肪酸組成が、（ａ１）
ドコサヘキサエン酸が１０〜４０重量％、（ａ２）エイ
コサペンタエン酸が５〜２０重量％、（ａ３）アラキド
ン酸が５重量％以下、であり、かつ、肝油の物性値が
（ａ４）過酸化物価が３０ｍｅｑ／ｋｇ以下（ａ５）ア
ルデヒド価が０．０３５ｍｍｏｌ／ｇ以下である請求項
１記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項３】Ａ成分として肝油とＣ成分としてビタミン
Ａまたはその脂肪酸エステルを予め配合した肝油由来の
ビタミンＡ油を用い、Ｂ成分としてブフェキサマックさ
らにＤ成分のビタミンＣ、ジブチルヒドロキシトルエ
ン、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸からなる群
より選ばれる抗酸化剤の１種以上を配合してなる請求項
１および２項のいずれか１項記載の皮膚外用剤組成物。