JPH11199512A - 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用 - Google Patents

変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用

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JPH11199512A
JPH11199512A JP10289540A JP28954098A JPH11199512A JP H11199512 A JPH11199512 A JP H11199512A JP 10289540 A JP10289540 A JP 10289540A JP 28954098 A JP28954098 A JP 28954098A JP H11199512 A JPH11199512 A JP H11199512A
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benzenesulfonyl
fluorophenoxy
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English (en)
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Kim Francis Mcclure
キム・フランシス・マククルアー
Lori Lynn Lopresti-Morrow
ロリ・リン・ロプレスティ−モロー
Peter Geoffrey Mitchell
ピーター・ジオフリー・ミッチェル
Lisa Marie Reeves
リサ・マリー・リーヴス
Lawrence Alan Reiter
ローレンス・アラン・リーター
Ralph Pelton Robinson
ラルフ・ペルトン・ロビンソン
Sue Ann Yocum
スー・アン・ヨーカム
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 変形性関節症および他のマトリックスメタロ
プロテイナーゼに媒介された疾患の治療または予防のた
めのマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３選択的因
子の使用。 【解決手段】 好ましくは、全身性結合組織毒性を生じ
ることなく、コラゲナーゼ−１に関してコラゲナーゼ−
３を選択的に阻害することによって治療するまたは予防
することができる疾患または状態を治療するまたは予防
する薬剤であって、コラゲナーゼ−３選択的阻害剤また
はその薬学的に許容しうる塩を含む上記薬剤を提供す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マトリックスメタ
ロプテイナーゼ−１３対マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ−１の特異性を示すマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害剤の使用に関する。これら化合物は、変形性関
節症、慢性関節リウマチおよび癌の治療または予防にお
いて有用である。
【０００２】
【従来の技術】変形性関節症および慢性関節リウマチ
は、軟骨損傷および関節機能の損失を特徴とする、最終
的には関節交換ということになりうる関節疾患である。
このような関節疾患における主な生化学的事柄の一つ
は、優先的に存在する関節軟骨コラーゲンであるII型コ
ラーゲンの損傷および引き続きの損失である。II型コラ
ーゲンは、タンパク質分解切断に対して極めて耐性であ
り、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）系列
のコラゲナーゼが、普通の軟骨中に存在する天然のらせ
んII型コラーゲンを切断する能力を有する唯一の哺乳動
物酵素である。
【０００３】３種類のII型コラーゲン分解性マトリック
スメタロプロテイナーゼ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およ
びＭＭＰ−１３が、現在知られている。これらマトリッ
クスメタロプロテイナーゼはそれぞれ、コラゲナーゼ
１、２および３としても知られている。マトリックスメ
タロプロテイナーゼ−１すなわちコラゲナーゼ−１は、
変形性関節症の軟骨および滑膜を含めた広範囲の結合組
織によって体内のいたるところに現れる。ミッチェル
（Mitchell）ら，J.Clin.Invest.,97,761-768(1996) お
よびウォルフェ（Wolfe）ら，Arthritis Rheum.,36,154
0-1547(1993)。マトリックスメタロプロテイナーゼ−８
すなわちコラゲナーゼ−２は、最初、好中球だけで発現
されると考えられていた。しかしながら、最近の証拠資
料は、低レベルのＭＭＰ−８ｍＲＮＡおよびタンパク質
がヒト軟骨中に存在することを示し、しかもこの酵素
は、アグリカン分解に関与するらしいことが示唆されて
いた。チュビンスカヤ（Chubinskaya）ら，Lab.Inves
t.,74,232-240(1993) およびコール（Cole）ら，J.Bio
l.Chem.,271,11023-11026(1996)。乳癌細胞系で最初に
報告されたマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３す
なわちコラゲナーゼ−３は、発見されているこのクラス
の最も新しいメンバーである。フレイジ（Freije）ら，
J.Biol.Chem.,269,16766-16773(1994)。本発明者は、ヒ
ト変形性関節症の軟骨からコラゲナーゼ−３を独立して
クローン化し、そしてこの新規マトリックスメタロプロ
テイナーゼが、ヒト変形性関節症の軟骨中において実質
的なレベルで発現されることを示した。ミッチェルら，
J.Clin.Invest.,97,761-768(1996)。
【０００４】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害
剤、すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−
１３を含めたＭＭＰを広く阻害する化合物が知られ、そ
して非選択的ＭＭＰ阻害剤が in vitro 軟骨外植システ
ムの軟骨コラーゲン分解を阻止することを示すのに用い
られてきた。ニクソン（Nixon）ら，Int.J.Tiss.Reac
t.,13,237-243(1991)；ミッチェルら，Annals.New York
Acad.Sci.,732,395-397(1994) およびモート（Mort）
ら，Matrix.,13,95-102(1993)。
【０００５】最近まで、ＭＭＰ−１は、軟骨および他の
結合組織によって発現されることが知られている唯一の
コラゲナーゼであったので、結果として、大部分のコラ
ゲナーゼ研究の論題であった。上述のように、研究され
た広範囲にわたる組織分布は、ＭＭＰ−１が種々の組
織、特に、皮膚、歯肉、半月板、腱および靭帯などの結
合組織コラーゲン恒常性に関与するものによって発現さ
れうることを示した。
【０００６】本発明者は、ここで、ＭＭＰ−１３が、Ｍ
ＭＰ−１に反して、ＭＭＰ−１が実質的にアップレギュ
レート（upregulate）されている条件（例えば、インタ
ーロイキン−１刺激）下でさえも、これら組織（例え
ば、皮膚、歯肉、半月板、腱および靭帯）のいずれにお
いても発現されないことを発見した。有意のＭＭＰ−１
３発現を有する唯一の組織は、軟骨である。
【０００７】更に、本発明者は、in vitro においてコ
ラゲナーゼ−３が、II型コラーゲンに対してコラゲナー
ゼ−１の場合より１０倍大きい活性を有することも示し
た。J.Clin.Invest.,上記。しかしながら、両酵素は、i
n vivo でなお解明されなければならない機序によって
活性種に変換されるプロ活性の形で存在するので、コラ
ゲナーゼの in vitro 活性は、必ずしもこれら因子のそ
れぞれの生物学的役割を示すものではない。更に、天然
阻害剤（例えば、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤す
なわちＴＩＭＰ）は、ＭＭＰ活性を示差的に調節でき
る。したがって、ＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１の選択性を
有する化合物はII型コラーゲン分解を排除するというこ
とを示すデータがない場合、このような選択的阻害剤
が、変形性関節症および他のマトリックスメタロプロテ
イナーゼに媒介された疾患を治療するまたは予防するの
に有用でありうると結論することは危険であろう。
【０００８】本発明者は、驚くべきことに、たとえコラ
ゲナーゼ−１およびコラゲナーゼ３が活性軟骨中に存在
するとしても、コラゲナーゼ３対コラゲナーゼ−１の選
択性を有する阻害剤が、コラゲナーゼ−１阻害ではなく
コラゲナーゼ−３阻害を示す濃度でII型コラーゲン分解
をほとんど全て阻止したことを発見した。当業者は、Ｍ
ＭＰ−１３選択的阻害剤は、コラーゲン分解に対して作
用しないかまたは部分的な作用しかしないと予想してい
たので、これはそれほど驚くべきことである。ＭＭＰ−
１は、軟骨中の主なコラーゲン分解酵素であると考えら
れていたし、したがって、阻害されていないＭＭＰ−１
はコラーゲンの分解を続けると予想されたので、これは
その通りである。しかしながら、下記のデータが示すよ
うに、事実はそうではない。
【０００９】更に、非選択的ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−
１３阻害剤であるマリマスタット（marimastat）につい
ての最近の臨床試験データは、おそらくは、ＭＭＰ−１
の全身性阻害による正常の結合組織コラーゲン代謝回転
の阻害のために、有意の用量関連結合組織副作用を示し
た。Proceedings of ASCO,15,490(1996)。このような結
合組織毒性は、このようなＭＭＰ−１／ＭＭＰ−１３阻
害剤の治療的用途を有意に制限する。ＭＭＰ−１３はほ
ぼ軟骨中でだけ発現されるが、ＭＭＰ−１は広範に発現
されるということを示す組織分布実験に基づいて、ＭＭ
Ｐ−１３の全身性阻害は、非選択的ＭＭＰ−１／ＭＭＰ
−１３阻害剤の使用を制限する結合組織毒性を生じない
と予想される。したがって、上で論評されたコラゲナー
ゼ阻害データに関連して、本発明者は、ＭＭＰ−１３対
ＭＭＰ−１活性を有する化合物は、驚くべきことに、全
身性結合組織毒性を生じることなく作用する軟骨コラー
ゲン分解の優れた阻害剤であるということを発見した。
【００１０】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害
剤、すなわち、マトリックスメタロプロテイナーゼ１、
８および１３を広く阻害する因子は、参考文献で記載さ
れている。具体的に、1996年10月24日公開のＰＣＴ公開
第ＷＯ96/33172号および1996年３月７日公開の第ＷＯ96
/27583号は、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害
するヒドロキサム酸に関する。
【００１１】1995年６月07日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ
／ＵＳ95/07166号（1996年５月20日出願の米国特許出願
第60/017850号に該当する）は、マトリックスメタロプ
ロテイナーゼを阻害する他のヒドロキサム酸に関する。
【００１２】1996年７月12日出願の米国特許出願第60/0
21,652号；1996年８月23日出願の米国特許出願第60/02
4,675号；1996年７月18日出願の米国特許出願第60/021,
959号；1997年２月11日出願の米国特許出願第60/037,60
0号；1997年２月７日出願の米国特許出願第60/037,402
号；1997年２月３日出願の米国特許出願第60/036,857
号；および1997年１月６日出願の米国特許出願第60/03
4,535号は、マトリックスメタロプロテイナーゼも阻害
する他のヒドロキサム酸、グルタルアミドまたはホスフ
ィン酸塩に関する。
【００１３】1994年７月13日公開の欧州特許出願第606,
046号は、アリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸
に関し、そしてそれらがマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害剤として有用であることを述べている。
【００１４】1990年５月31日公開のＰＣＴ公開第ＷＯ90
/05719号は、他のヒドロキサム酸に関し、そしてそれら
がＭＭＰ阻害剤として有用であることを述べている。
【００１５】1997年６月25日公開の欧州特許公開第780,
386号は、新規マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害
剤に関する。その著者らは、コラゲナーゼの組織分布に
基づき、コラゲナーゼ−３が軟骨コラーゲン基質の分解
に主として関与するものであり、したがって、コラゲナ
ーゼ−１に優先してコラゲナーゼ−３に選択的な阻害剤
は、関節炎などの軟骨侵食に関係した疾患の治療に好ま
しいと考えられることを述べている。しかしながら、こ
の出願の組織分布データは極めて限定されていて、ＭＭ
Ｐ−１の既知の生産か所である多数の結合組織を含んで
いなかった。更に、ＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１の選択性
を有する阻害剤が軟骨コラーゲン分解を阻害したという
証拠は示されなかった。
【００１６】1996年７月18日公開のドイツ特許公開第1
9,501,032号は、コラゲナーゼ−３を失活させることに
よるリウマチ疾患の治療に対して請求の範囲を提示して
いる。その著者らは、コラゲナーゼ−３が実際に阻害さ
れたことを示すデータを与えていない。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、コラゲナー
ゼ−３を選択的に阻害することによって治療するまたは
予防することができる疾患または状態を治療するまたは
予防する薬剤であって、コラゲナーゼ−３選択的阻害剤
またはその薬学的に許容しうる塩を含む上記薬剤に関す
る。
【００１８】本発明は、変形性関節症を治療するまたは
予防する薬剤であって、コラゲナーゼ−３選択的阻害剤
またはその薬学的に許容しうる塩を含む上記薬剤に関す
る。
【００１９】本発明は、全身性結合組織毒性を生じるこ
となくコラゲナーゼ−３を選択的に阻害することによっ
て治療するまたは予防することができる疾患または状態
を治療するまたは予防する薬剤であって、コラゲナーゼ
−３選択的阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含
む上記薬剤に関する。
【００２０】本発明は、全身性結合組織毒性を生じるこ
となく変形性関節症を治療するまたは予防する薬剤であ
って、コラゲナーゼ−３選択的阻害剤またはその薬学的
に許容しうる塩を含む上記薬剤に関する。
【００２１】本発明は、変形性関節症を治療するまたは
予防する薬剤であって、１−｛［４−（４−フルオロフ
ェノキシ）ベンゼンスルホニル］−ピリジン−３−イル
メチルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、２−
｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−ピリジン−３−イルメチルアミノ｝−Ｎ−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオンアミド、（４−ベンジルベ
ンジル）−［２−（２，２−ジメチル−１−メチルカル
バモイルプロピルカルバモイル）−６−フェノキシヘキ
シル］−ホスフィン酸、２−アミノ−３−［４−（４−
フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−ヒド
ロキシプロピオンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４
−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−イ
ルメチルアミノ］−アセトアミド、（４−ベンジルベン
ジル）−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−１−
メチルカルバモイルエチルカルバモイル］−６−フェノ
キシヘキシル｝−ホスフィン酸、３−［４−（４−フル
オロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−２，Ｎ−ジヒ
ドロキシプロピオンアミド、２−｛１−［４−（４−フ
ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−シクロブチ
ル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド、３−（４−
フェノキシベンゼンスルホニル）−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン
スルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピオンアミド、１−［４−（４−フルオロベンジルオキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモ
イルピペリジン−４−カルボン酸、４−（４′−クロロ
ビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキ
ソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチ
ル］−４−オキソ酪酸、４−［４−（４−クロロフェノ
キシ）ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロピラ
ン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、（Ｓ）−α−
［２−（４′−クロロ［１，１′−ビフェニル］−４−
イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−ブタン酸；
４−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニ
ルメチル］−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキ
シカルボキサミド）、および３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ
−４−（４−（（ピリド−４−イル）オキシ）ベンゼン
スルホニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−
１，４−チアジン−３−カルボキサミドから成る群より
選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含
む上記薬剤に関する。
【００２２】本発明は、哺乳動物、好ましくは、ヒトに
おいて（好ましくは、全身性結合組織毒性を生じること
なく）コラゲナーゼ−１に関してコラゲナーゼ−３を選
択的に阻害することによって治療するまたは予防するこ
とができる疾患または状態を治療するまたは予防する方
法であって、このような治療または予防を必要とする該
哺乳動物に対してコラゲナーゼ−３阻害有効量のコラゲ
ナーゼ−３選択的阻害剤またはその薬学的に許容しうる
塩を投与することを含む上記方法に関する。
【００２３】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくは、
ヒトにおいて（好ましくは、全身性結合組織毒性を生じ
ることなく）変形性関節症を治療するまたは予防する方
法であって、このような治療または予防を必要とする該
哺乳動物に対してコラゲナーゼ−３阻害有効量のコラゲ
ナーゼ−３選択的阻害剤またはその薬学的に許容しうる
塩を投与することを含む上記方法に関する。
【００２４】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくは、
ヒトにおいて変形性関節症を治療するまたは予防する方
法であって、このような治療または予防を必要とする該
哺乳動物に対してコラゲナーゼ−３阻害有効量の１−
｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−ピリジン−３−イルメチルアミノ｝−シクロペン
タンカルボン酸、２−｛［４−（４−フルオロフェノキ
シ）ベンゼンスルホニル］−ピリジン−３−イルメチル
アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミ
ド、（４−ベンジルベンジル）−［２−（２，２−ジメ
チル−１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル）
−６−フェノキシヘキシル］−ホスフィン酸］、２−ア
ミノ−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン
スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、Ｎ−
ヒドロキシ−２−［（４−フェノキシベンゼンスルホニ
ル）−ピリジン−３−イルメチルアミノ］−アセトアミ
ド、（４−ベンジルベンジル）−｛２−［２−（４−メ
トキシフェニル）−１−メチルカルバモイルエチルカル
バモイル］−６−フェノキシヘキシル｝−ホスフィン
酸、３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンス
ルホニル］−２，Ｎ−ジヒドロキシプロピオンアミド、
２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン
スルホニル］−シクロブチル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシ
アセトアミド、３−（４−フェノキシベンゼンスルホニ
ル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
−カルボン酸ヒドロキシアミド、２−［４−（４−フル
オロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオンアミド、１−［４−
（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニ
ル］−２−ヒドロキシカルバモイルピペリジン−４−カ
ルボン酸、４−（４′−クロロビフェニル−４−イル）
−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイ
ソインドール−２−イル）エチル］−４−オキソ酪酸、
４−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ルメチル］−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、（Ｓ）−α−［２−（４′−クロロ
［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソエ
チル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−ブタン酸；４−［４−（４−クロ
ロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル］−テトラヒ
ドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）、
および３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（（ピリ
ド−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホニル）−２，２
−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３
−カルボキサミドから成る群より選択される化合物また
はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記
方法に関する。
【００２５】
【課題を解決するための手段】ＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−
１選択性比が知られていないコラゲナーゼ阻害剤は、当
業者に周知の方法にしたがって製造することができる。
具体的に、広範な活性を有するコラゲナーゼ阻害剤およ
びそれらの製造方法は、1996年10月24日公開のＰＣＴ公
開第ＷＯ96/33172号および1996年３月７日公開の第ＷＯ
96/27583号；1995年６月07日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ
／ＵＳ95/07166号（1996年５月20日出願の米国特許出願
第60/017850号に該当する）；1995年６月６日出願のＰ
ＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ95/00427号；1996年７月12日出
願の米国特許出願第60/021,652号；1996年８月23日出願
の米国特許出願第60/024,675号；1996年７月18日出願の
米国特許出願第60/021,959号；1997年２月11日出願の米
国特許出願第60/037,600号；1997年２月７日出願の米国
特許出願第60/037,402号；1997年２月３日出願の米国特
許出願第60/036,857号；1997年１月６日出願の米国特許
出願第60/034,535号；1994年７月13日公開の欧州特許出
願第606,046号；1990年５月31日公開のＰＣＴ公開第Ｗ
Ｏ90/05719号；および1997年６月25日公開の欧州特許公
開第780,386号で記載された。前述の参考文献は全て、
そのまま本明細書中に参照により取込まれる。
【００２６】本明細書中で用いられるコラゲナーゼ−３
（マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３）選択的阻
害剤は、コラゲナーゼ−１酵素活性に優先してコラゲナ
ーゼ３酵素活性の阻害について少なくとも１００倍の選
択性、および下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光検定
からのＩＣ50結果によって定義される１００ｎＭ未満の
力価を示す因子を意味する。コラゲナーゼ−３選択的阻
害剤は、上記の特許および公報にしたがって製造された
コラゲナーゼ阻害剤を、下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−
１蛍光検定によってスクリーニングし、そして１００ま
たはそれ以上のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１阻害ＩＣ50比
率および１００ｎＭ未満の力価を有する因子を選択する
ことによって識別することができる。ＭＭＰ−１３（コ
ラゲナーゼ−３）選択的阻害剤は、他のＭＭＰのアグリ
カナーゼ（aggrecanase）、ＴＡＣＥ、ＡＤＡＭ−１
０、ＡＤＡＭ−１２、ＡＤＡＭＴＳ−１またはコラゲナ
ーゼ２に対して示差的活性を有することがある。当業者
は、これら種々の金属酵素について検定する方法を分か
っているであろう。
【００２７】本明細書中で用いられるコラゲナーゼ阻害
剤は、ＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１選択性が知られていな
いコラゲナーゼ阻害活性を有する化合物を意味する。
【００２８】本明細書中で用いられる非選択的コラゲナ
ーゼ阻害剤は、コラゲナーゼ−１酵素活性に優先してコ
ラゲナーゼ３酵素活性の阻害について１００倍より少な
い選択性、または下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光
検定からのＩＣ50結果によって定義される１００ｎＭよ
り大きい力価を示す因子を意味する。
【００２９】コラゲナーゼ活性を阻害するコラゲナーゼ
阻害剤の能力は、当該技術分野において周知である。本
発明者は、コラゲナーゼ−３（マトリックスメタロプロ
テイナーゼ−１３）選択的阻害剤、好ましくは、本発明
の好ましい化合物として上に挙げられた化合物またはそ
れらの薬学的に許容しうる塩（以下、活性化合物とも称
する）のII型軟骨コラーゲン分解を阻害する能力を最初
に発見している。次の実験は、（１）それら化合物は、
ＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１の選択性を実際に有する；
（２）ＭＭＰ−１３選択的化合物は、ＩＬ−１で刺激さ
れた軟骨外植片から放出されたコラゲナーゼ活性をほと
んど全て阻害する；および（３）ＭＭＰ−１３選択的化
合物は、軟骨外植片中のII型軟骨コラーゲン分解をほと
んど全て阻害するということを示している。
【００３０】
【実施例】実験１ ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害 ヒト組換え体コラゲナーゼ−１は、トリプシンで活性化
される。トリプシンの量は、コラゲナーゼ−１の各ロッ
トについて最適にされるが、典型的な反応は、次の比率
を用いる。コラゲナーゼ１００μｇにつきトリプシン５
μｇ。トリプシンおよびコラゲナーゼを室温で１０分間
インキュベートした後、５倍過剰（５０ｍｇ／１０ｍｇ
トリプシン）のダイズトリプシン阻害剤を加える。
【００３１】阻害剤の原液（１０ｍＭ）をジメチルスル
ホキシド中で調製した後、次のスキームを用いて希釈す
る。
【数１】
【００３２】次に、それぞれの濃度から２５マイクロリ
ットルを、９６ウェルマイクロフルオル（microfluor）
プレートの三重ウェルに加える。阻害剤の最終濃度は、
酵素および基質の添加後に１：４希釈度であろう。正対
照（酵素、無阻害剤）および負対照（無酵素、無阻害
剤）も、各プレート上において三重に試験される。
【００３３】コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌまで
希釈した後、２５μｌをマイクロフルオルプレートの適
当なウェルに対して加えた。検定中のコラゲナーゼの最
終濃度は６０ｎｇ／ｍｌである。
【００３４】基質（DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-
Lys(NMA)-NH2）は、ジメチルスルホキシド中の５ｍＭ原
液として製造された後、検定緩衝液中で２０μＭまで希
釈される。検定は、マイクロフルオルプレートのウェル
ごとに５０μｌの基質を加えて１０μＭの最終濃度を与
えることによって開始される。
【００３５】蛍光読み（３６０ｎＭ励起、４６０ｎＭ発
光）を、０時に続いて２０分間隔で得る。検定は、室温
において３時間の典型的な検定時間で行われる。
【００３６】次に、蛍光対時間を、ブランクおよびコラ
ゲナーゼ含有試料両方についてプロットする（三重測定
からのデータを平均する）。充分なシグナル（ブランク
を少なくとも５倍越える）を与えるおよび曲線（通常、
約１２０分）の直線部分上である時点を選択して、ＩＣ
50値を決定する。ゼロ時は、それぞれの濃度での各化合
物のブランクとして用いられ、これらの値を１２０分デ
ータから差引く。データを、阻害剤濃度対対照％（阻害
剤蛍光割るコラゲナーゼ単独の蛍光×１００）としてプ
ロットする。ＩＣ50は、対照の５０％であるシグナルを
与える阻害剤の濃度から決定される。
【００３７】ＩＣ50が０．０３μＭ未満であると報告さ
れるならば、それら阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ
および０．００３μＭの濃度で検定する。
【００３８】ＭＭＰ−１３の阻害 ヒト組換え体ＭＭＰ−１３は、２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−
アミノフェニル酢酸水銀）を用いて３７℃で１．５時間
活性化された後、検定緩衝液（５０ｍＭトリス，ｐＨ
７．５，２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシ
ウム、２０μＭ塩化亜鉛、０．０２％ Brij 35）中で２
４０ｍｇ／ｍｌまで希釈される。希釈された酵素から２
５マイクロリットルを、９６ウェルマイクロフルオルプ
レートのウェルごとに加える。次に、その酵素を、阻害
剤および基質の添加によって検定中１：４比率で希釈し
て、６０ｎｇ／ｍｌの検定中最終濃度を与える。
【００３９】阻害剤の原液（１０ｍＭ）をジメチルスル
ホキシド中で調製した後、ヒトコラゲナーゼ−１の阻害
のための阻害剤希釈スキームにより検定緩衝液中で希釈
する。それぞれの濃度から２５マイクロリットルを、マ
イクロフルオルプレートの三重ウェルに加える。検定中
最終濃度は、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭおよび０．
０３μＭである。
【００４０】基質（Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-
Lys(NMA)-NH2）は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の
阻害用として調製され、そして５０ｍｌを各ウェルに対
して加えて、１０μＭの最終検定濃度を与える。蛍光読
み（３６０ｎＭ励起；４５０ｎＭ発光）を、０時および
５分ごとに１時間得る。
【００４１】正対照および負対照は、ＭＭＰ−１検定で
概説されたように、三重で与えられる。
【００４２】ＩＣ50は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−
１）の阻害により決定される。ＩＣ50が０．０３μＭ未
満であると報告されるならば、それら阻害剤を０．３μ
Ｍ、０．０３μＭ、０．００３μＭおよび０．０００３
μＭの最終濃度で検定する。
【００４３】マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３
選択的阻害剤は、上記のＭＭＰ−１３検定において１０
０ｎＭ未満のＩＣ50を示す因子である。更に、ＭＭＰ−
１３／ＭＭＰ−１阻害のＩＣ50比は、１００倍より大き
いはずである。
【００４４】広範囲の阻害剤に対する上で論及されたプ
ロトコールの応用、実施例１（1986年７月８日発行の米
国特許第4,599,361号の実施例２にしたがって製造され
た）、並びに２種類のＭＭＰ−１３選択的化合物、実施
例２および３（それぞれ、1995年６月６日出願の国際特
許出願第ＰＣＴ／ＩＢ95/00427号の実施例２、および19
96年７月18日出願の米国特許出願第60/021,959号から優
先権を主張している1997年７月14日出願の米国特許出願
第09/892,417号の実施例１１にしたがって製造された）
は、表１で報告されたデータを生じた。
【００４５】
【表１】
【００４６】実験２ コラーゲン薄膜ＭＭＰ−１３検定 この二番目の実験の目的は、（１）活性因子がコラーゲ
ン分解を阻害することを示すことおよび（２）どの活性
コラゲナーゼが、再吸収を受けた軟骨外植片からのなら
し培地中に存在するかを示すことである。コラゲナーゼ
だけがらせんコラーゲンを分解できるが、上の実験１で
記載された基質のようなペプチドは、潜在的に、種々の
プロテアーゼによって分解されうる。下記の方法は、Ｍ
ＭＰ−１３対ＭＭＰ−１の阻害剤の選択性に関する蛍光
検定データを確かめるのに用いることができる。蛍光検
定にまさるこの検定の主な利点は、人造基質（例えば、
蛍光ペプチド基質）の代りに天然基質（すなわち、コラ
ーゲン）が用いられることである。更に、コラーゲンが
基質であり且つコラゲナーゼだけがその基質を分解でき
るので、酵素の複合混合物（例えば、軟骨外植片からの
ならし培地）中のコラゲナーゼ活性を測定することがで
きる。当業者は、下記のこの検定を、実験者の具体的な
要求に適合するように多くの方法で調整することができ
ることを理解するであろう。
【００４７】ラットＩ型コラーゲンを、14Ｃ無水酢酸で
放射性標識し（Ｔ．Ｅ．コーストン（Cawston）および
Ａ．Ｊ．バレット（Barrett），Anal.Biochem.,99,340-
345(1979)）且つ用いて、放射性標識コラーゲン薄膜を
含有する９６ウェルプレートを調製する（バルバラ・ジ
ョンソン・ウィント（Barbara Johnson-Wint），Anal.B
iochem.,104,175-181(1980)）。コラゲナーゼ含有溶液
をウェルに加えた時点で、酵素は、巻き戻っている不溶
性コラーゲンを切断し、そしてそれによって可溶化させ
る。コラゲナーゼ活性は、標準シンチレーション計数計
で測定される上澄み中に放出された放射能の比率によっ
て測定される、可溶化したコラーゲンの量に正比例す
る。コラゲナーゼ阻害剤は、したがって、阻害剤が不存
在の対照に関して放出された放射能係数を減少させる化
合物である。この検定の一つの具体的な実施態様を下に
詳細に記載する。
【００４８】コラーゲンを基質として用いてＭＭＰ−１
３対ＭＭＰ−１の化合物の選択性を測定するには、次の
手順を用いる。組換え体ヒトプロＭＭＰ−１３またはプ
ロＭＭＰ−１を、実験１で概説された手順にしたがって
活性化させる。活性化したＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−
１を、緩衝液（５０ｍＭトリス ｐＨ７．５，１５０ｍ
Ｍ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＣａＣｌ2，１ｕＭ ＺｎＣ
ｌ2，０．０５％ Brij-35，０．０２％アジ化ナトリウ
ム）で０．６ｕｇ／ｍｌまで希釈する。
【００４９】試験化合物（１０ｍＭ）のジメチルスルホ
キシド中原液を調製する。上のトリス緩衝液中の試験化
合物の希釈度を、０．２ｎＭ、２．０ｎＭ、２０ｎＭ、
２００ｎＭ、２０００ｎＭおよび２００００ｎＭにす
る。
【００５０】適当な薬物希釈液１００μｌおよび希釈酵
素１００μｌを、14Ｃ−コラーゲンで標識されたコラー
ゲン薄膜を含有する９６ウェルプレートのウェル中にピ
ペットで加える。最終酵素濃度は０．３μｇ／ｍｌであ
るが、最終薬物濃度は、０．１ｎＭ、１．０ｎＭ、１０
ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭである。それぞれの薬
物濃度および対照を三重に分析する。三重の対照は、酵
素が不存在の条件についておよびいずれの化合物も不存
在下の酵素についても実験する。
【００５１】プレートは、追加の対照ウェルをいろいろ
な時点で計数することによって測定される利用可能なコ
ラーゲンの約３０〜５０％が可溶化されるような時間、
３７℃でインキュベートされる。ほとんどの場合、約９
時間のインキュベーションを必要とする。検定が充分に
進行した時点で、各ウェルから上澄みを取出し、そして
シンチレーション計数計で計数する。バックグラウンド
計数（酵素不含ウェル中の計数によって決定される）を
各試料から差引き、そして酵素のみを含有し且つ阻害剤
不含のウェルに関して放出％を計算する。各点の三重値
を平均し、そしてそのデータを放出パーセント対薬物濃
度としてグラフで表わす。ＩＣ50は、放射性標識された
コラーゲンの放出の５０％阻害が得られる点から決定さ
れる。実施例１〜３についてこの検定のＩＣ50（Ｉ型コ
ラーゲン）を表２で示す。
【００５２】軟骨ならし培地中の活性コラゲナーゼの素
性を確認するために、基質としてのコラーゲン、コラゲ
ナーゼ活性を有する軟骨ならし培地、および種々の選択
性を有する阻害剤を用いて検定を行った。軟骨ならし培
地は、コラーゲン分解が起こっている間に集められたの
で、コラーゲン分解の原因であるコラゲナーゼを代表す
るものである。検定は、組換えＭＭＰ−１３または組換
えＭＭＰ−１を用いる代りに、軟骨ならし培地が酵素源
であったことを除いて、上で概説された通り行われた。
同様の阻害剤を検定したが、それらのＩＣ50も表２に挙
げる。予想通り、等効力のＭＭＰ−１／ＭＭＰ−１３で
ある実施例１は、軟骨コラゲナーゼならし培地活性の強
力な阻害剤であった。その化合物は、両方のコラゲナー
ゼの等効力阻害剤であるので、一方または両方の酵素が
活性種としてならし培地中に存在する場合、測定するこ
とは不可能である。しかしながら、驚くべきことに、二
つの構造的に異なるＭＭＰ−１３選択的化合物である実
施例２および３は、ＭＭＰ−１ではなく、主として活性
なコラゲナーゼであるＭＭＰ−１３を示すＩＣ50を有す
る軟骨ならし培地コラゲナーゼ活性の強力な阻害剤でも
あった。
【００５３】
【表２】
【００５４】実施例３ ウシ鼻軟骨からのＩＬ−１誘導軟骨コラーゲン分解 この３番目の実験は、ＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１選択性
を有する因子が、軟骨外植片における軟骨コラーゲン分
解をほとんど全て阻害することを示す。この検定は、Ｉ
Ｌ−１誘導プロテオグリカン分解かまたはＩＬ−１誘導
コラーゲン分解を阻害する種々の化合物の有効性を試験
するのに一般的に用いられるウシ鼻軟骨外植片を用い
る。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨に極めて類似した組織、す
なわち、主としてII型コラーゲンおよびアグリカンであ
る基質によって囲まれた軟骨細胞である。この組織は、
（１）関節軟骨に極めて類似していて、（２）容易に入
手可能であり、（３）比較的均一であり、そして（４）
ＩＬ−１刺激後に予測できる速度論で分解するので、そ
れを用いる。更に、本発明は、ウシ鼻軟骨において、ヒ
ト関節軟骨の場合と同様に、ＩＬ−１が、ＭＭＰ−１お
よびＭＭＰ−１３のｍＲＮＡおよびタンパク質両方のア
ップレギュレーションを刺激することを発見した。
【００５５】この検定の二つの変法を用いて、化合物を
検定してきた。どちらの変法も同様のデータを与える。
二つの変法を下に記載する。
【００５６】変法１ ウシ鼻軟骨のプラグ（約２ｍｍ直径×１．５ｍｍ長さ）
３個を、２４ウェル組織培養プレートの各ウェル中に入
れる。次に、血清不含培地１ｍｌを各ウェルに加える。
化合物は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液として調製された
後、血清不含培地中で適当に、例えば、５０ｎＭ、５０
０ｎＭおよび５０００ｎＭの最終濃度まで希釈される。
それぞれの濃度を三重に検定する。
【００５７】ヒト組換えＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍＬ）
（ＩＬ−１）を三重の対照ウェルに対しておよび薬物が
入っている各ウェルに対して加える。薬物もＩＬ−１も
加えられていない三重の対照ウェルも作成する。培地を
６日目、１２日目、１８日目および２４日目にまたは必
要ならば３〜４日ごとに除去し、そしてＩＬ−１および
適当な薬物濃度を含有する新しい培地を加える。それぞ
れの時点で除去された培地を、後の分析用に−２０℃で
貯蔵する。ＩＬ−１単独ウェル中の軟骨がほぼ完全に再
吸収されたら（約２１日目）、実験を終結させる。培地
を取出し且つ貯蔵する。それぞれの時点の各ウェルから
のアリコート（１００μｌ）をプールし、パパインで消
化した後、ヒドロキシプロリン含有量について分析す
る。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１も
薬物も不含のウェルの平均）を各データ点から差引き、
そしてそれぞれの三重の平均を計算する。次に、データ
をＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表わし、そし
てプロットする。ＩＣ50をこのプロットから決定する。
【００５８】変法２ 実験の組立ては、１２日目までは上の変法１で概説され
たのと同様である。１２日目に、各ウェルからのならし
培地を取出し且つ凍結させる。次に、トリプシン０．５
μｇ／ｍｌを含有するリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）１ｍｌ
を各ウェルに対して加え、そしてインキュベーションを
３７℃で更に４８時間続ける。トリプシン中で４８時間
のインキュベーション後、ＰＢＳ溶液を取出す。ＰＢＳ
／トリプシン溶液および前の二つの時点（６日目および
１２日目）からのアリコート（５０μｌ）をプールし、
加水分解し、そしてヒドロキシプロリン含有量を測定す
る。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１も
薬物も不含のウェルの平均）を各データ点から差引き、
そしてそれぞれの三重の平均を計算する。次に、データ
をＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表わし、そし
てプロットする。ＩＣ50をこのプロットから決定する。
この変法において、実験の時間経過はかなり短縮され
る。ＩＬ−１刺激から１２日後の４８時間のトリプシン
の添加は、コラゲナーゼ活性によって壊されたが、なお
軟骨基質から放出されていないII型コラーゲンを全て放
出すると考えられる。ＩＬ−１刺激の不存在下におい
て、トリプシン処理は、軟骨外植片において低バックグ
ラウンドレベルのコラーゲン分解しか生じない。
【００５９】軟骨外植片検定における実施例１〜３のデ
ータを、表３で要約する。比較のために、それらのＩＣ
50対Ｉ型コラーゲンも含まれる。表３から、II型コラー
ゲン分解の阻害は、ＭＭＰ−１３の阻害と極めて充分な
相関関係があるが、ＭＭＰ−１の阻害とは少しも相関関
係がないことが判る。したがって、ならし培地中の活性
コラゲナーゼの阻害プロフィールが、ＭＭＰ−１３阻害
と相関関係があるのみならず、ＩＬ−１誘導II型軟骨コ
ラーゲン分解の阻害もまたＭＭＰ−１３阻害と相関関係
がある。
【００６０】
【表３】
【００６１】マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害
のための、ヒトを含めた哺乳動物に対する投与には、経
口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、口
腔内、肛門および局所を含めた種々の慣用的な経路を用
いることができる。概して、活性化合物は、１日につき
約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（治療される対象の体
重）、好ましくは、約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投
与されるであう。好ましくは、活性化合物は、経口また
は非経口によって投与されるであろう。しかしながら、
用量の若干の変更は、治療される対象の状態によって必
然的に行われるであろう。投与責任者は、いずれにせ
よ、個々の対象に適した用量を決定するであろう。
【００６２】活性化合物は、広範囲の異なった剤形で投
与することができ、概して、本発明の治療的に有効な化
合物は、このような剤形で約５．０重量％〜約７０重量
％の範囲の濃度レベルで存在する。
【００６３】経口投与用には、微結晶性セルロース、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ムおよびグリシンなどの種々の賦形剤を含有する錠剤
を、デンプン（好ましくは、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンプンまたはタピオカデンプン）、アルギン
酸および若干の錯ケイ酸塩などの種々の崩壊剤の他に、
ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびア
ラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に用いることがで
きる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠
剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物
は、ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いることが
でき；この結合に好ましい材料には、ラクトースまたは
乳糖、更には高分子量ポリエチレングリコールも含まれ
る。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル
剤が望まれる場合、活性成分は、種々の甘味剤または着
香剤、着色剤または染料と、そして所望ならば、乳化剤
および／または懸濁化剤も、水、エタノール、プロピレ
ングリコール、グリセリンおよび種々の類似のそれらの
組合わせのような希釈剤と一緒に組合わせることができ
る。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中
に５〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５〜５００ｐｐｍ
の濃度で好都合に含まれる。
【００６４】非経口投与用（筋肉内、腹腔内、皮下およ
び静脈内使用）には、通常、活性成分の滅菌注射用溶液
を製造する。本発明の治療用化合物のゴマ油若しくはラ
ッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール中溶液
を用いることができる。水溶液は、必要ならば適当に、
好ましくは、８より大のｐＨで調整され且つ緩衝される
べきであり、最初に、液体希釈剤を等張にする。これら
水溶液は、静脈内注射用に適している。油状溶液は、関
節内、筋肉内および皮下注射用に適している。無菌条件
下でのこれら溶液全ての製造は、当業者に周知の標準的
な製剤技術によって容易に行われる。動物の場合、化合
物は、１回用量または３回までの分割量で与えられる約
０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好都合には、０．２〜１
０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで筋肉内または皮下に投
与することができる。
【００６５】活性化合物は、例えば、カカオ脂または他
のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤ま
たは停留浣腸剤などの肛門用組成物中で製剤化すること
もできる。
【００６６】鼻腔内投与または吸入による投与には、活
性化合物は、患者によって絞り出される若しくはポンプ
で放出されるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁
液の形でまたは加圧式容器若しくはネブライザーからの
エアゾルスプレーで与えられるものとして、適当な噴射
剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化
炭素または他の適当なガスの使用を伴って、好都合に供
給される。加圧式エアゾルの場合、用量単位は、一定の
計量された量を供給するバルブを与えることによって決
定することができる。加圧式容器またはネブライザー
は、活性化合物の溶液または懸濁液を含有できる。吸入
器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリ
ッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明の
化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉
末基剤の粉末配合物を含有して製剤化することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/165 Ａ６１Ｋ 31/165 31/35 31/35 31/405 31/405 31/44 ６０２ 31/44 ６０２ 31/66 ６０３ 31/66 ６０３ (72)発明者 ピーター・ジオフリー・ミッチェル アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティック，ゴッドフリー・ストリート ５ (72)発明者 リサ・マリー・リーヴス アメリカ合衆国コネチカット州06378，ス トニントン，ディーンズ・ミル・ロード 75 (72)発明者 ローレンス・アラン・リーター アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティック，ウエスト・ミスティック・ア ベニュー 32 (72)発明者 ラルフ・ペルトン・ロビンソン アメリカ合衆国コネチカット州06355，ゲ ールズ・フェリー，フライアー・タック・ ドライブ 30 (72)発明者 スー・アン・ヨーカム アメリカ合衆国コネチカット州06330，バ ルティック，パインクレスト・レイン 11

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 コラゲナーゼ−３を選択的に阻害するこ
    とによって治療するまたは予防することができる疾患ま
    たは状態を治療するまたは予防する薬剤であって、コラ
    ゲナーゼ−３選択的阻害剤またはその薬学的に許容しう
    る塩を含む上記薬剤。
  2. 【請求項２】 変形性関節症を治療するまたは予防する
    薬剤であって、コラゲナーゼ−３選択的阻害剤またはそ
    の薬学的に許容しうる塩を含む上記薬剤。
  3. 【請求項３】 全身性結合組織毒性を生じることなくコ
    ラゲナーゼ−３を選択的に阻害することによって治療す
    るまたは予防することができる疾患または状態を治療す
    るまたは予防する薬剤であって、コラゲナーゼ−３選択
    的阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む上記薬
    剤。
  4. 【請求項４】 全身性結合組織毒性を生じることなく変
    形性関節症を治療するまたは予防する薬剤であって、コ
    ラゲナーゼ−３選択的阻害剤またはその薬学的に許容し
    うる塩を含む上記薬剤。
  5. 【請求項５】 変形性関節症を治療するまたは予防する
    薬剤であって、 １−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
    ホニル］−ピリジン−３−イルメチルアミノ｝−シクロ
    ペンタンカルボン酸、 ２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
    ホニル］−ピリジン−３−イルメチルアミノ｝−Ｎ−ヒ
    ドロキシ−２−メチルプロピオンアミド、 （４−ベンジルベンジル）−［２−（２，２−ジメチル
    −１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル）−６
    −フェノキシヘキシル］−ホスフィン酸、 ２−アミノ−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベ
    ンゼンスルホニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミ
    ド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェノキシベンゼンスル
    ホニル）−ピリジン−３−イルメチルアミノ］−アセト
    アミド、 （４−ベンジルベンジル）−｛２−［２−（４−メトキ
    シフェニル）−１−メチルカルバモイルエチルカルバモ
    イル］−６−フェノキシヘキシル｝−ホスフィン酸、 ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
    ニル］−２，Ｎ−ジヒドロキシプロピオンアミド、 ２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン
    スルホニル］−シクロブチル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシ
    アセトアミド、 ３−（４−フェノキシベンゼンスルホニル）−７−オキ
    サビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ヒ
    ドロキシアミド、 ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
    ニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン
    アミド、 １−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼン
    スルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイルピペリジン
    −４−カルボン酸、 ４−（４′−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２
    −（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドー
    ル−２−イル）エチル］−４−オキソ酪酸、 ４−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
    ルメチル］−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ヒド
    ロキシアミド、 （Ｓ）−α−［２−（４′−クロロ［１，１′−ビフェ
    ニル］−４−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジ
    ヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２
    −ブタン酸；４−［４−（４−クロロフェノキシ）フェ
    ニルスルホニルメチル］−テトラヒドロピラン−４−
    （Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）、および３（Ｓ）−
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（（ピリド−４−イル）オ
    キシ）ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチルテトラ
    ヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−カルボキサミド
    から成る群より選択される化合物またはその薬学的に許
    容しうる塩を含む上記薬剤。
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