JPH11199513A - 高濃度リン酸リボフラビンナトリウム注射剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】高濃度のリン酸リボフラビンナトリウムを含有
する安定な注射剤を提供する。 【解決手段】0.01〜50W/V%の多価アルコール、好ましく
はキシリット又はグリセリンを含有する高濃度リン酸リ
ボフラビンナトリウム注射剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は安定な高濃度リン酸
リボフラビンナトリウム注射剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】補酵素型ビタミンＢ２であるリン酸リボ
フラビンナトリウムは、極めて水溶性が高くて体内での
吸収にも優れ、ビタミンＢ２にかわって注射剤、固形製
剤等ビタミン剤の成分として広範に用いられている。ビ
タミン類は一般に不安定で、リン酸リボフラビンナトリ
ウムにも吸湿性が極めて高く加水分解され易いという性
質があるため、製剤の剤形に応じたリン酸リボフラビン
ナトリウムの安定化について様々な検討がなされてき
た。注射剤にする場合、加水分解が特にアルカリ性で顕
著であるので、通常リン酸リボフラビンナトリウムが比
較的安定に存在するｐＨ5.0〜7.0に保たれている。しか
しこの場合リン酸リボフラビンナトリウムの分解は減ら
せるが、酸性領域になるとリン酸リボフラビンナトリウ
ムの水溶解性が著しく低下するため、既存製品における
その濃度は最大でもせいぜい2%程度である。一方、注射
剤は通常、等張化剤としてブドウ糖などの糖類を含有し
ているが、一般にこれら還元性のある糖がビタミン類を
還元型に変えて不安定化する大きな要因になっているこ
とも指摘されている。注射剤に含まれるビタミン類を安
定化する方法がこれまでにもいくつか開示されてきた。
例えば特公昭４４‐２７３９９号公報にはグアニル酸を
添加する方法、特開平４‐２３５９２５号公報には60〜
90W/V%の多価アルコールを含有させる方法、特開平５‐
２５５０６９号公報にはロイシン、イソロイシン、メチ
オニン及びバリンからなる群から選ばれた少なくとも一
種を添加する方法が開示されている。その他、特開平４
‐２３５９２５には非還元糖を主基剤にビタミンを含有
する安定な入浴剤組成物に関する発明が開示されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】既存の注射剤を動物薬
に用いる場合、このような低濃度では大型動物ともなる
と大量の注射液が必要である。高濃度リン酸リボフラビ
ンナトリウム注射剤が提供できれば、投与する側および
投与される動物の負担を考えても受ける利益ははかり知
れない。いかにしてリン酸リボフラビンナトリウムを高
濃度にすることができるかが課題である。特開昭５６‐
１５２４８２号公報に開示されている方法のような、液
性をアルカリ性にしてリン酸リボフラビンナトリウムの
水溶解性を上げる方法では、リン酸リボフラビンナトリ
ウムの加水分解が促進されてしまうので、問題を解決す
る手段とはならない。一般的に、リン酸リボフラビンナ
トリウムを高濃度化する方法としては、従来から例えば
リン酸リボフラビンナトリウムをゲルマトリックス中に
包含させ溶液に溶解する方法がある。しかしこの方法だ
と、高分子のゲル化という煩雑な工程を要すること、ま
た液が不均一であったり水が高分子にとられてしまって
溶けにくくなる等の問題があって好ましくはない。特公
昭４４‐２７３９９号公報および特開平５‐２５５０６
９号公報に開示される発明でも、リン酸リボフラビンナ
トリウムの濃度については記載がなく、何も解決をみて
いない。一方、特開平４‐２３５９２５号公報に開示さ
れている60〜90W/V%の多価アルコールを含有する注射剤
は、非還元性の糖を添加してビタミン類の安定化を図っ
ているが、ビタミンＢ２の安定化に対する効果は結局何
ら認められず、また特開平４‐２３５９２５号公報に開
示されている発明は入浴剤組成物に関するものであり、
リン酸リボフラビンナトリウムの高濃度化について何ら
解決をみていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
事情を鑑みて鋭意研究を重ねた結果、注射剤の等張化剤
として、グルコースなどの還元糖に代えて、非還元性で
ある多価アルコールを配合することにより、より高濃度
で含有させることができることを見出し、本発明を完成
するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、0.01〜50W/V%の多価
アルコールを含有することを特徴とする高濃度リン酸リ
ボフラビンナトリウム含有注射剤である。前記した特開
平４‐２３５９２５に開示される注射剤は含有する多価
アルコールが60〜90W/V%という極めて高濃度で、リン酸
リボフラビンナトリウムの安定化に対する効果も何ら認
められないが、本発明により、注射剤に0.01〜50W/V%の
多価アルコールを添加するだけでリン酸リボフラビンナ
トリウム濃度を最大6%にまで高めることができるように
なった。また、注射剤は体液と等張にする目的で通常グ
ルコースやラクトース等の糖類を含有するが、その一方
でグルコースのような還元性の強い糖の存在下ではリン
酸リボフラビンナトリウムが不安定化され、注射液の変
色が起き易くなっている。本発明では非還元性の糖など
を配合することで同時にこの問題をも解決し、変色が起
きにくい安定な注射剤を提供することができる。

【０００６】本発明に係る注射剤が含有する多価アルコ
ールとしては、医薬品に適合でき、水溶解性のよいもの
であればいかなる多価アルコールも使用することがで
き、例えばキシリット、ソルビットなどの非還元性の
糖、グリセリン、ポリプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコールがあげられるが、好ましくはキシリッ
ト、グリセリンである。本発明に係る注射剤は非還元糖
を0.01〜50W/V%、より好ましくは0.01〜20W/V%、更に好
ましくは0.1〜10W/V%含有する高濃度リン酸リボフラビ
ンナトリウム注射剤である。

【０００７】本発明の注射液には、必要に応じて油性溶
剤、溶解補助剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁剤、保存
剤、無痛化剤、安定剤などの成分を配合することもでき
る。それぞれ具体的にあげると、油性溶解剤としては例
えば、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油などの植物油、オ
レイン酸エチルなどの脂肪酸エステルなど；界面活性剤
としては例えば、Tween80、ステアリン酸ポリオキシル4
0、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グ
リセリン、ラウロマクロゴールなど；乳化剤としては例
えば、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウ
ムなど；懸濁剤としては例えば、モノステアリン酸アル
ミニウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ースなど；保存剤としては例えば、フェノール、硝酸フ
ェニル水銀、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど；無痛
化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブ
タノール、ソルビトールなど、安定剤としては例えば、
クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸などの緩衝剤、プロ
ピレングリコール、ジエチリン、亜硫酸塩、アスコルビ
ン酸、ロンガリットなどがあげられる。

【０００８】本発明において、注射剤の製造方法は特に
限定されず、通常用いられる装置および方法によること
ができる。例えば、リン酸リボフラビンナトリウム、キ
シリットを水に溶解し、必要に応じてクエン酸ナトリウ
ムなどの種々添加剤も添加する。ｐＨ調製剤として水酸
化ナトリウムを加えてｐＨ4.5〜7.0に調製し、フィルタ
ー濾過による除菌を行って製造することができる。ま
た、本発明にかかるリン酸リボフラビンナトリウム注射
剤は、105℃、60分の加熱操作によっても滅菌すること
ができる。

【０００９】以下に、実施例、試験例を示して本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例、試験
例に限定されるものではない。

【００１０】

【実施例】［試験例１］安定性の比較 表１に示す通り、添加剤として実施例１にはプロピレン
グリコール、実施例２にはグリセリン、実施例３にはポ
リエチレングリコール、実施例４にはソルビット、実施
例５にはキシリット、実施例６にはマンニットを加え、
比較例１には何も添加剤を加えず、そして比較例２には
グルコースを添加し、各々注射剤を用意した。なお、各
注射剤それぞれにつき、ｐＨ6.0、6.3、6.5の３種類を
用意した。0.2２μフィルター濾過による除菌を行って
から105℃で60分間加熱し、残存するリン酸リボフラビ
ンナトリウムを定量してその残存率により添加剤による
効果を比較した。表１に示す残存率は、加熱前を100％
とした数値である。尚、表中の「+」および「*」はそれ
ぞれ沈殿と着色の程度を示し、「+」は沈殿少、「++」
は沈殿多、「*」は着色薄、「**」は着色濃である状態
を示す。

【００１１】

【表１】

【００１２】［実施例７］リン酸リボフラビンナトリウ
ム5g、キシリット1.8g、クエン酸ナトリウム0.06gを注
射用水80mlに溶解し、さらに水酸化ナトリウムを加えて
ｐＨ6.3に調製後、注射用水で全量を100mlとした。0.22
μのフィルターで濾過後、20mlのバイアルに充填した。 ［比較例３］実施例７でキシリットの代わりにブドウ糖
を用いて、同様にして注射剤を調製した。 ［試験例２］実施例７および比較例３で調製した注射剤
を105℃で60分加熱し、リン酸リボフラビンナトリウム
の残存率をはかった。また、加熱滅菌後の注射剤を45℃
で３ヵ月間保存後、同様にしてリン酸リボフラビンナト
リウムの残存率をはかった。結果を表２に示す。

【００１３】

【表２】

【００１４】

【発明の効果】本発明により、本来不安定なリン酸リボ
フラビンナトリウムを安定に含有する注射剤を提供する
ことができる。さらに本発明により、ｐＨ変化に対する
リン酸リボフラビンナトリウムの安定性も向上して、高
濃度のリン酸リボフラビンナトリウムを含有し長期間安
定な注射剤を提供することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】0.01〜50W/V%の多価アルコールを含有する
   リン酸リボフラビンナトリウム注射剤。
2. 【請求項２】多価アルコールとして非還元性の糖を含有
   する請求項１記載のリン酸リボフラビンナトリウム注射
   剤。
3. 【請求項３】多価アルコールがキシリットまたはグリセ
   リンである請求項１記載のリン酸リボフラビンナトリウ
   ム注射剤。