JPH11199573A - ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents
５ｈｔ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾール誘導体Info
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- JPH11199573A JPH11199573A JP148198A JP148198A JPH11199573A JP H11199573 A JPH11199573 A JP H11199573A JP 148198 A JP148198 A JP 148198A JP 148198 A JP148198 A JP 148198A JP H11199573 A JPH11199573 A JP H11199573A
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- benzothiazole
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 腸管選択的５−ＨＴ３受容体作動薬及
び新規化合物の提供。 【解決手段】 一般式（I）で表されるベンゾチアゾ
ール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分
とする５−ＨＴ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾー
ル誘導体又はその塩。 （式中の記号は以下の意味を表す。 Ａ：単結合又はメチレン基 Ｒ１Ｒ２Ｒ３：水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ル、ハロゲンシアノ、ニトロ、シクロアルキル、アリー
ル、ピリジル、アルコキシ、カルボアルコキシなどより
選ばれる基。）
び新規化合物の提供。 【解決手段】 一般式（I）で表されるベンゾチアゾ
ール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分
とする５−ＨＴ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾー
ル誘導体又はその塩。 （式中の記号は以下の意味を表す。 Ａ：単結合又はメチレン基 Ｒ１Ｒ２Ｒ３：水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ル、ハロゲンシアノ、ニトロ、シクロアルキル、アリー
ル、ピリジル、アルコキシ、カルボアルコキシなどより
選ばれる基。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】 本発明は、医薬として有用な
新規なベンゾチアゾール誘導体又はその塩に関する。
新規なベンゾチアゾール誘導体又はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】 本発明の化合物は、腸管神経系あるいは
中枢神経系の一次求心性神経に位置するニューロン性セ
ロトニン（５−ＨＴ）受容体の有効かつ選択的な作動薬
として作用する。この型の受容体は現在５ーＨＴ３受容
体と考えられている。本発明化合物は遠心性神経終末よ
りアセチルコリンを遊離させることによりその作用を発
現する。消化管におけるアセチルコリン受容体の刺激は
消化管運動を亢進させ、消化管機能低下を改善すること
が知られている（Goodman and Gilman's The Pharmacol
ogical Basis of Therapeutics 8th edition,p125,(199
0),Pergamon Press）。更に、中枢神経系において５−
ＨＴ３受容体はシナプス前部に存在し、その神経活動を
抑制することが知られている（J.Neurosci.,11,1881(19
91)）。従って、５−ＨＴ３受容体作動薬は、特に消化
器系の障害に対して有用であると考えられる。 本発明者
等は、ＷＯ９２／０７８４９、ＷＯ９５／２４４０６に
開示されているようなチアゾール誘導体、ＷＯ９４／０
６７９１、ＷＯ９５／２４３９９又は特開平７−７０１
３６号公報に開示されている縮合チアゾール誘導体に、
５−ＨＴ３受容体の選択的な作動活性があることを報告
している。
中枢神経系の一次求心性神経に位置するニューロン性セ
ロトニン（５−ＨＴ）受容体の有効かつ選択的な作動薬
として作用する。この型の受容体は現在５ーＨＴ３受容
体と考えられている。本発明化合物は遠心性神経終末よ
りアセチルコリンを遊離させることによりその作用を発
現する。消化管におけるアセチルコリン受容体の刺激は
消化管運動を亢進させ、消化管機能低下を改善すること
が知られている（Goodman and Gilman's The Pharmacol
ogical Basis of Therapeutics 8th edition,p125,(199
0),Pergamon Press）。更に、中枢神経系において５−
ＨＴ３受容体はシナプス前部に存在し、その神経活動を
抑制することが知られている（J.Neurosci.,11,1881(19
91)）。従って、５−ＨＴ３受容体作動薬は、特に消化
器系の障害に対して有用であると考えられる。 本発明者
等は、ＷＯ９２／０７８４９、ＷＯ９５／２４４０６に
開示されているようなチアゾール誘導体、ＷＯ９４／０
６７９１、ＷＯ９５／２４３９９又は特開平７−７０１
３６号公報に開示されている縮合チアゾール誘導体に、
５−ＨＴ３受容体の選択的な作動活性があることを報告
している。
【０００３】 また、２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ベンゾオキサゾール及び２−（４−メチル−４−プ
ロペニル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾールが５
−ＨＴ３受容体作動活性を有することが報告されている
（第１６回メディシナルケミストリーシンポジウム）。
一方、５ーＨＴ３受容体親和性を有する化合物として２
−（４−アセチル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾー
ルが（Eur.J.Med.Chem.,30(9),715-9,1995）、５−ＨＴ
３受容体拮抗作用を有する化合物として２−（４−ベン
ジル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール等が知られ
ている（J.Med.Chem.,37(9),1320-5,1994）。 更に、合
成中間体として２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾチ
アゾールが（ＥＰ２２６８４２）、抗寄生虫剤として２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール
が知られており（Eur.J.Med.Chem.,13(2),171-5,197
8）、下式で表される２−（１−ピペラジニル）ベンゾ
チアゾール誘導体が抗鶏コクシジウム活性を有すること
が報告されている（J.Med.CHem.,15(6),693-4,1972）。
ル）ベンゾオキサゾール及び２−（４−メチル−４−プ
ロペニル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾールが５
−ＨＴ３受容体作動活性を有することが報告されている
（第１６回メディシナルケミストリーシンポジウム）。
一方、５ーＨＴ３受容体親和性を有する化合物として２
−（４−アセチル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾー
ルが（Eur.J.Med.Chem.,30(9),715-9,1995）、５−ＨＴ
３受容体拮抗作用を有する化合物として２−（４−ベン
ジル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール等が知られ
ている（J.Med.Chem.,37(9),1320-5,1994）。 更に、合
成中間体として２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾチ
アゾールが（ＥＰ２２６８４２）、抗寄生虫剤として２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール
が知られており（Eur.J.Med.Chem.,13(2),171-5,197
8）、下式で表される２−（１−ピペラジニル）ベンゾ
チアゾール誘導体が抗鶏コクシジウム活性を有すること
が報告されている（J.Med.CHem.,15(6),693-4,1972）。
【化５】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】 ５−ＨＴ３受容体作動
薬としては上記化合物等が知られているが、更に優れた
５−ＨＴ３受容体作動薬の創薬は、医療上の重要な課題
である。 本発明の目的は強い５−ＨＴ３受容体作動活性
を有し、新規なベンゾチアゾール誘導体及びその塩を提
供すること、更にはこれらを含有する医薬を提供するこ
とである。
薬としては上記化合物等が知られているが、更に優れた
５−ＨＴ３受容体作動薬の創薬は、医療上の重要な課題
である。 本発明の目的は強い５−ＨＴ３受容体作動活性
を有し、新規なベンゾチアゾール誘導体及びその塩を提
供すること、更にはこれらを含有する医薬を提供するこ
とである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、新たに合成した
ベンゾチアゾール誘導体が５−ＨＴ３受容体に強い作動
活性を有することを見出し本発明を完成させるに至っ
た。即ち、本発明は下記一般式（I）で示されるベンゾ
チアゾール誘導体又はその塩を有効成分とする５−ＨＴ
３受容体作動薬に関する。
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、新たに合成した
ベンゾチアゾール誘導体が５−ＨＴ３受容体に強い作動
活性を有することを見出し本発明を完成させるに至っ
た。即ち、本発明は下記一般式（I）で示されるベンゾ
チアゾール誘導体又はその塩を有効成分とする５−ＨＴ
３受容体作動薬に関する。
【化６】 （式中の記号は以下の意味を表す。
【化７】 Ａ：単結合又はメチレン基 Ｒ１：水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロ、低級アルキル又は低級アルケニル基 Ｒ２：水素原子、低級アルキル、低級アルケニル又は下
式の基 （１）−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （２）−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （３）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ Ｒ３：水素原子、シアノ、低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、
アリール、アリール−低級アルキル、ピリジル、又は下
式の基 （１）−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （２）−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （３）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ （４）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ａ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５ （５）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （６）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （７）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ （８）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （９）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （１０）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ Ｒ４：水素原子、低級アルキル又はＲ３と一体となって
４乃至８員含窒素飽和環を形成する Ｒ５：水素原子又は低級アルキル基 Ｒ６：水素原子、低級アルキル又は２−オキソ−４−メ
チル−１，３−ジオキソリルメチル基 Ｒ７：水素原子又は低級アルキル基 Ａ１：単結合又は低級アルキレン基 Ａ２：低級アルキレン基 ｎ：１乃至４の整数 但し、Ｒ基中のＲ３基が結合している窒素原子は置換基
を伴い４級アンモニウムとなりうる。）
ロ、低級アルキル又は低級アルケニル基 Ｒ２：水素原子、低級アルキル、低級アルケニル又は下
式の基 （１）−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （２）−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （３）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ Ｒ３：水素原子、シアノ、低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、
アリール、アリール−低級アルキル、ピリジル、又は下
式の基 （１）−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （２）−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （３）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ （４）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ａ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５ （５）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （６）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （７）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ （８）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （９）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （１０）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ Ｒ４：水素原子、低級アルキル又はＲ３と一体となって
４乃至８員含窒素飽和環を形成する Ｒ５：水素原子又は低級アルキル基 Ｒ６：水素原子、低級アルキル又は２−オキソ−４−メ
チル−１，３−ジオキソリルメチル基 Ｒ７：水素原子又は低級アルキル基 Ａ１：単結合又は低級アルキレン基 Ａ２：低級アルキレン基 ｎ：１乃至４の整数 但し、Ｒ基中のＲ３基が結合している窒素原子は置換基
を伴い４級アンモニウムとなりうる。）
【０００６】 また、本発明は下記の一般式（I'）で示さ
れる新規ベンゾチアゾール誘導体又はその塩に関する。
れる新規ベンゾチアゾール誘導体又はその塩に関する。
【化８】 （式中、Ａ，Ｒ１及びＲは前述の意味を示す。 但し、２
−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−（１−
ホモピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−（４−
アセチル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−
（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾー
ル、２−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］ベンゾチアゾール、２−［４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチアゾール、
２−［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］ベンゾチアゾール、２−［４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ベンゾチアゾール、２−（４
−ピペロニル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、
６−［２−［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−３−メチル−２−ベンゾチアゾリ
ノン、６−［３−［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１
−ピペラジニル］プロピル］−３−メチル−２−ベンゾ
チアゾリノン、６−［４−［４−（２−ベンゾチアゾリ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−メチル−２−
ベンゾチアゾリノン、２−（４−ホルミル−１−ピペラ
ジニル）ベンゾチアゾール、２−［４−（２−ブロモ−
３−プロペニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチアゾー
ル、２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−ピ
ペラジニル］ベンゾチアゾール、２−（４−ペンチル−
１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、６−ニトロ−２
−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、６−メトキ
シ−２−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、６−
メトキシ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベン
ゾチアゾール、６−メトキシ−２−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、［４−（２−ベン
ゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］酢酸、２−［４−
（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチ
アゾール、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニル］ベンゾチアゾール、２−［４−（２，４
−ジニトロフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチア
ゾール、プロピル［４−（２−ベンジチアゾリル）−１
−ピペラジニル］カルボキシレートは除く。）
−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−（１−
ホモピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−（４−
アセチル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−
（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾー
ル、２−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］ベンゾチアゾール、２−［４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチアゾール、
２−［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］ベンゾチアゾール、２−［４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ベンゾチアゾール、２−（４
−ピペロニル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、
６−［２−［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−３−メチル−２−ベンゾチアゾリ
ノン、６−［３−［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１
−ピペラジニル］プロピル］−３−メチル−２−ベンゾ
チアゾリノン、６−［４−［４−（２−ベンゾチアゾリ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−メチル−２−
ベンゾチアゾリノン、２−（４−ホルミル−１−ピペラ
ジニル）ベンゾチアゾール、２−［４−（２−ブロモ−
３−プロペニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチアゾー
ル、２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−ピ
ペラジニル］ベンゾチアゾール、２−（４−ペンチル−
１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、６−ニトロ−２
−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、６−メトキ
シ−２−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、６−
メトキシ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベン
ゾチアゾール、６−メトキシ−２−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、［４−（２−ベン
ゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］酢酸、２−［４−
（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチ
アゾール、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニル］ベンゾチアゾール、２−［４−（２，４
−ジニトロフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチア
ゾール、プロピル［４−（２−ベンジチアゾリル）−１
−ピペラジニル］カルボキシレートは除く。）
【０００７】
【発明の実施の形態】一般式（I）乃び（I'）で示され
る化合物についてさらに説明すると，次の通りである。
本明細書の一般式の定義において，特に断らない限り
「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐
状の炭素鎖を意味する。 従って，「低級アルキル基」は
炭素数が１乃至６個のアルキル基であり，具体的に例え
ばメチル，エチル，プロピル， ブチル，ペンチル（ア
ミル），ヘキシル基又はイソプロピル基等のこれらの構
造異性体であり，好ましくは炭素数１乃至３個のアルキ
ル基である。 「低級アルケニル基」とは炭素数が２乃至
６個のアルケニル基であり，具体的に例えば，ビニル，
１−プロペニル，１−ブテニル，１−ペンテニル，１−
ヘキセニル又はアリル基，１−メチルエテニル基等これ
らの構造異性体が挙げられ，好ましくは炭素数２乃至３
個のアルケニル基である。 「低級アルキレン基」とは炭
素数が１乃至６個のアルキレン基であり，具体的に例え
ばメチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレ
ン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン基又はこれらの構
造異性体が挙げられ，好ましくは炭素数が１乃至３個の
アルキレン基である。
る化合物についてさらに説明すると，次の通りである。
本明細書の一般式の定義において，特に断らない限り
「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐
状の炭素鎖を意味する。 従って，「低級アルキル基」は
炭素数が１乃至６個のアルキル基であり，具体的に例え
ばメチル，エチル，プロピル， ブチル，ペンチル（ア
ミル），ヘキシル基又はイソプロピル基等のこれらの構
造異性体であり，好ましくは炭素数１乃至３個のアルキ
ル基である。 「低級アルケニル基」とは炭素数が２乃至
６個のアルケニル基であり，具体的に例えば，ビニル，
１−プロペニル，１−ブテニル，１−ペンテニル，１−
ヘキセニル又はアリル基，１−メチルエテニル基等これ
らの構造異性体が挙げられ，好ましくは炭素数２乃至３
個のアルケニル基である。 「低級アルキレン基」とは炭
素数が１乃至６個のアルキレン基であり，具体的に例え
ばメチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレ
ン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン基又はこれらの構
造異性体が挙げられ，好ましくは炭素数が１乃至３個の
アルキレン基である。
【０００８】 「シクロアルキル基」とは炭素原子３乃至
８個の飽和炭化水素環基であり，具体的に例えばシクロ
プロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキ
シル，シクロヘプチル，シクロオクチル基等が挙げられ
る。 「アリール」とは置換基を有していてもよい炭素数
６乃至１４の芳香族基であって，好ましくはフェニルが
挙げられる。置換基としてはハロゲン原子、低級アルキ
ル、低級アルキル−Ｏ−、水酸基等が挙げられ，これら
は１乃至３個置換していてもよい。 「４乃至８員含窒素
飽和環」とは具体的にはアゼチジン、ピロリジン、ピペ
リジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン
が挙げられる。Ｒ４基がＲ３基と一体となって４乃至８
員含窒素飽和環を形成する場合のＲ基としては、好まし
くは以下の基が例示される。
８個の飽和炭化水素環基であり，具体的に例えばシクロ
プロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキ
シル，シクロヘプチル，シクロオクチル基等が挙げられ
る。 「アリール」とは置換基を有していてもよい炭素数
６乃至１４の芳香族基であって，好ましくはフェニルが
挙げられる。置換基としてはハロゲン原子、低級アルキ
ル、低級アルキル−Ｏ−、水酸基等が挙げられ，これら
は１乃至３個置換していてもよい。 「４乃至８員含窒素
飽和環」とは具体的にはアゼチジン、ピロリジン、ピペ
リジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン
が挙げられる。Ｒ４基がＲ３基と一体となって４乃至８
員含窒素飽和環を形成する場合のＲ基としては、好まし
くは以下の基が例示される。
【化９】 「ハロゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭
素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【０００９】本発明化合物は基の種類によっては，光学
異性体（光学活性体，ジアステレオマー等）が存在す
る。また、本発明化合物はアミド結合を有する化合物も
あり、アミド結合に基づく互変異性体も存在する。本発
明には，これらの異性体の分離されたもの，あるいは混
合物を包含する。本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成
する。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ素水素
酸，硫酸，硝酸，リン酸との鉱酸等の無機酸や，ギ酸，
酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，
フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，
酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタン
スルホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙
げることができる。 塩基との塩としてはナトリウム，カ
リウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウム等の
無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，メグルミン，
エタノールアミン等の有機塩基又はリジン，アルギニ
ン，オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウ
ム塩が挙げられる。さらに，本発明化合物は水和物，エ
タノール等との溶媒和物や結晶多形を形成することがで
きる。
異性体（光学活性体，ジアステレオマー等）が存在す
る。また、本発明化合物はアミド結合を有する化合物も
あり、アミド結合に基づく互変異性体も存在する。本発
明には，これらの異性体の分離されたもの，あるいは混
合物を包含する。本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成
する。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ素水素
酸，硫酸，硝酸，リン酸との鉱酸等の無機酸や，ギ酸，
酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，
フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，
酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタン
スルホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙
げることができる。 塩基との塩としてはナトリウム，カ
リウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウム等の
無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，メグルミン，
エタノールアミン等の有機塩基又はリジン，アルギニ
ン，オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウ
ム塩が挙げられる。さらに，本発明化合物は水和物，エ
タノール等との溶媒和物や結晶多形を形成することがで
きる。
【００１０】製造法 （第一製法）
【化１０】 （式中、Ａ，ｎ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲは前述
の意味を示す。Ｘはハロゲン原子又は有機スルホン酸残
基を示す。） 本発明化合物（I）は、一般式（II）で示される化合物
と一般式（III）又は（IV）で示される化合物又はその
塩とを反応させて縮合させ、次いで所望によりＲ２又は
Ｒ３を変換することによって製造することができる。こ
こにＸが示すハロゲン原子は、ヨウ素、臭素、塩素等が
挙げられ、有機スルホン酸としては、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ基などのアルキルスル
ホニルオキシ基、トルエン（特にｐ−トルエン）スルホ
ニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基等が挙
げられる。 反応は、反応対応量の化合物（II）と化合物
（III）若しくは（IV）、又は一方を過剰モルとして用
い、無溶媒或いはジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタ
ノール、メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等反応に不活性な溶媒中、必要な場合にはピリジ
ン、ピコリン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリメチルアミン、トルエチルアミン、水素化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の
存在下、原料化合物によっては冷却下乃至室温下、室温
乃至加熱下、或いは加熱還流下に行うのが有利である。
の意味を示す。Ｘはハロゲン原子又は有機スルホン酸残
基を示す。） 本発明化合物（I）は、一般式（II）で示される化合物
と一般式（III）又は（IV）で示される化合物又はその
塩とを反応させて縮合させ、次いで所望によりＲ２又は
Ｒ３を変換することによって製造することができる。こ
こにＸが示すハロゲン原子は、ヨウ素、臭素、塩素等が
挙げられ、有機スルホン酸としては、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ基などのアルキルスル
ホニルオキシ基、トルエン（特にｐ−トルエン）スルホ
ニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基等が挙
げられる。 反応は、反応対応量の化合物（II）と化合物
（III）若しくは（IV）、又は一方を過剰モルとして用
い、無溶媒或いはジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタ
ノール、メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等反応に不活性な溶媒中、必要な場合にはピリジ
ン、ピコリン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリメチルアミン、トルエチルアミン、水素化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の
存在下、原料化合物によっては冷却下乃至室温下、室温
乃至加熱下、或いは加熱還流下に行うのが有利である。
【００１１】 Ｒ２又はＲ３の変換は、置換基の種類によ
って異なるが、いずれも常法を適用して行われる。例え
ば、１級又は２級アミン体のＮ−アルキル化又はＮ−ア
シル化反応は、対応するアルキルハライド又は酸ハライ
ド等のアルキル化又はアシル化剤とアセトニトリルなど
の反応に不活性な溶媒中、必要なら炭酸カリウム、若し
くはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に行われる。
又、カルボニル化合物との還元的アルキル化反応は、対
応する１級又は２級アミン誘導体を塩化メチレン等の反
応に不活性な有機溶媒中、好ましくは酢酸等の酸触媒存
在下ベンズアルデヒド等のカルボニル化合物と、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム等の適当な還元剤での処理、あるいはパラジ
ウム−炭素等を触媒とした接触水素化などの還元処理を
することにより行うことができる。また、ホルマリンと
ギ酸を用いた一般的な還元的メチル化反応を行うことも
できる。脱アシル化反応は酸又はアルカリの存在下での
加水分解が好適である。Ｎ−アミジノ化、Ｎ−イミドイ
ル化或いはＮ−シアノ化反応は、各々３，５−ジメチル
−１−ピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩、エチルア
セトイミデート塩酸塩、或いはブロモシアン等を用いて
トリエチルアミン等の塩基の存在下、反応に不活性な溶
媒中で行われる。又、Ｒ３中にエステル基が存在する場
合は、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、水素化リ
チウムアルミニウム等適当な還元剤で処理することによ
り対応するアルコール体へ導くこともできる。Ｎ−ヒド
ロキシグアニジン誘導体はＮ−シアノ体を原料として塩
基存在下適当な溶媒中、ヒドロキシルアミンを反応させ
ることにより製造できる。
って異なるが、いずれも常法を適用して行われる。例え
ば、１級又は２級アミン体のＮ−アルキル化又はＮ−ア
シル化反応は、対応するアルキルハライド又は酸ハライ
ド等のアルキル化又はアシル化剤とアセトニトリルなど
の反応に不活性な溶媒中、必要なら炭酸カリウム、若し
くはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に行われる。
又、カルボニル化合物との還元的アルキル化反応は、対
応する１級又は２級アミン誘導体を塩化メチレン等の反
応に不活性な有機溶媒中、好ましくは酢酸等の酸触媒存
在下ベンズアルデヒド等のカルボニル化合物と、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム等の適当な還元剤での処理、あるいはパラジ
ウム−炭素等を触媒とした接触水素化などの還元処理を
することにより行うことができる。また、ホルマリンと
ギ酸を用いた一般的な還元的メチル化反応を行うことも
できる。脱アシル化反応は酸又はアルカリの存在下での
加水分解が好適である。Ｎ−アミジノ化、Ｎ−イミドイ
ル化或いはＮ−シアノ化反応は、各々３，５−ジメチル
−１−ピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩、エチルア
セトイミデート塩酸塩、或いはブロモシアン等を用いて
トリエチルアミン等の塩基の存在下、反応に不活性な溶
媒中で行われる。又、Ｒ３中にエステル基が存在する場
合は、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、水素化リ
チウムアルミニウム等適当な還元剤で処理することによ
り対応するアルコール体へ導くこともできる。Ｎ−ヒド
ロキシグアニジン誘導体はＮ−シアノ体を原料として塩
基存在下適当な溶媒中、ヒドロキシルアミンを反応させ
ることにより製造できる。
【００１２】 更にＲ基中のＲ３基が結合している窒素原
子が４級アンモニウムである化合物は対応する３級アミ
ンをアルキルハライド等と常法により反応させることに
より製造することができる。このようにして製造された
本発明化合物は，遊離のまま，あるいはその塩として単
離・精製される。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結
晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常
の化学操作を適用して行われる。 各種の異性体は異性体
間の物理的性質の差を利用して常法により単離できる。
例えば、ラセミ化合物のラセミ分割法により（例えば、
一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー
塩に導き、光学分割する方法等）立体科学的に純粋な異
性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混
合物は常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィ
ー等により分離できる。 また、光学活性な化合物は適当
な光学活性な原料化合物を用いることにより製造するこ
ともできる。
子が４級アンモニウムである化合物は対応する３級アミ
ンをアルキルハライド等と常法により反応させることに
より製造することができる。このようにして製造された
本発明化合物は，遊離のまま，あるいはその塩として単
離・精製される。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結
晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常
の化学操作を適用して行われる。 各種の異性体は異性体
間の物理的性質の差を利用して常法により単離できる。
例えば、ラセミ化合物のラセミ分割法により（例えば、
一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー
塩に導き、光学分割する方法等）立体科学的に純粋な異
性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混
合物は常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィ
ー等により分離できる。 また、光学活性な化合物は適当
な光学活性な原料化合物を用いることにより製造するこ
ともできる。
【００１３】
【発明の効果】 本発明化合物は、腸管神経系のニューロ
ン性５−ＨＴ３受容体に特異的に作用することにより、
消化器系の障害、すなわち老人性、弛緩性、直腸性等の
便秘、急・慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃
下垂、逆流性食道炎、偽性腸閉塞、非潰瘍性消化不良、
腹部不定愁訴、糖尿病などの疾患に伴う胸焼け、腹部膨
満感、食欲不振、上腹部不快感、悪心、嘔吐又は腹痛な
どの消化管運動障害、麻酔手術後の消化管機能不全、胃
内容うっ滞、消化不良、鼓張などの治療において有用で
ある。また、脂肪吸収不全症など膵機能不全に伴う疾患
の治療に用いることができる。また、本発明化合物は５
−ＨＴ３受容体作動活性に基づき、痛み止めの目的で癌
患者等に投与されるモルヒネに誘発される便秘症状の治
療にも有効である（ＰＣＴ／ＪＰ９７／０２５２４）。
更に、本発明化合物は、中枢神経系の抑制性シナプス前
５−ＨＴ３受容体に対して５−ＨＴと同様に作用するの
で、精神障害（例えば、精神分裂病及び鬱病）、不安、
記憶障害、痴呆、錘体外路障害のような症状の治療にお
いても有用である。 更に、本発明化合物は、尿路閉塞、
尿路結石、或いは前立腺肥大などに伴う排尿困難の治療
においても用いることができる。
ン性５−ＨＴ３受容体に特異的に作用することにより、
消化器系の障害、すなわち老人性、弛緩性、直腸性等の
便秘、急・慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃
下垂、逆流性食道炎、偽性腸閉塞、非潰瘍性消化不良、
腹部不定愁訴、糖尿病などの疾患に伴う胸焼け、腹部膨
満感、食欲不振、上腹部不快感、悪心、嘔吐又は腹痛な
どの消化管運動障害、麻酔手術後の消化管機能不全、胃
内容うっ滞、消化不良、鼓張などの治療において有用で
ある。また、脂肪吸収不全症など膵機能不全に伴う疾患
の治療に用いることができる。また、本発明化合物は５
−ＨＴ３受容体作動活性に基づき、痛み止めの目的で癌
患者等に投与されるモルヒネに誘発される便秘症状の治
療にも有効である（ＰＣＴ／ＪＰ９７／０２５２４）。
更に、本発明化合物は、中枢神経系の抑制性シナプス前
５−ＨＴ３受容体に対して５−ＨＴと同様に作用するの
で、精神障害（例えば、精神分裂病及び鬱病）、不安、
記憶障害、痴呆、錘体外路障害のような症状の治療にお
いても有用である。 更に、本発明化合物は、尿路閉塞、
尿路結石、或いは前立腺肥大などに伴う排尿困難の治療
においても用いることができる。
【００１４】本発明化合物の薬理作用は、以下の方法に
より確認された。本発明化合物は５−ＨＴ３受容体作動
活性、特にモルモット摘出結腸収縮作用において顕著な
作用を示す。以下にその作用を測定法と共に記述する。 ＜５−ＨＴ３受容体作動活性＞ Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モ
ルモット（５００〜８００ｇ）の遠位結腸を摘出し、約
２０ｍｍの切片を作成した。マグヌス管内に縦走筋方向
に懸垂し、等尺性に収縮反応を測定した。５−ＨＴは
０．１〜３０μＭの濃度で用量依存的な収縮反応を起こ
し、１０〜３０μＭで最大反応を示した。（５−ＨＴの
作用は５−ＨＴ３受容体を介する：J.Pharmacol.Exp.Th
er.,259,15-21,1991）。 化合物の作用は、各標本におけ
る５−ＨＴの作用との比較による相対値で示した。Max.
responseは、５−ＨＴによる最大収縮反応を１００％と
したときの化合物による最大反応の百分率で示され、Re
lative potencyは、５−ＨＴのＥＣ５０値を基準（１）
としたときの化合物のＥＣ５０値の相対値で示される。 （Relative potency＝５−ＨＴのＥＣ５０値／化合物の
ＥＣ５０値） 本発明化合物は３００μＭ以下で濃度依存的なモルモッ
ト摘出結腸収縮作用を示した。 また、本発明化合物によ
るモルモット摘出結腸収縮作用は、選択的な５−ＨＴ３
受容体拮抗薬である特開平３−２２３２７８号公報実施
例４４に記載の化合物の０．３μＭにより拮抗した。こ
れにより、本発明化合物の結腸収縮作用が、５−ＨＴ３
受容体作用を介したものであることが確認された。 以上
の結果から、本発明化合物は、強力な５−ＨＴ３受容体
作動薬であることが示された。
より確認された。本発明化合物は５−ＨＴ３受容体作動
活性、特にモルモット摘出結腸収縮作用において顕著な
作用を示す。以下にその作用を測定法と共に記述する。 ＜５−ＨＴ３受容体作動活性＞ Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モ
ルモット（５００〜８００ｇ）の遠位結腸を摘出し、約
２０ｍｍの切片を作成した。マグヌス管内に縦走筋方向
に懸垂し、等尺性に収縮反応を測定した。５−ＨＴは
０．１〜３０μＭの濃度で用量依存的な収縮反応を起こ
し、１０〜３０μＭで最大反応を示した。（５−ＨＴの
作用は５−ＨＴ３受容体を介する：J.Pharmacol.Exp.Th
er.,259,15-21,1991）。 化合物の作用は、各標本におけ
る５−ＨＴの作用との比較による相対値で示した。Max.
responseは、５−ＨＴによる最大収縮反応を１００％と
したときの化合物による最大反応の百分率で示され、Re
lative potencyは、５−ＨＴのＥＣ５０値を基準（１）
としたときの化合物のＥＣ５０値の相対値で示される。 （Relative potency＝５−ＨＴのＥＣ５０値／化合物の
ＥＣ５０値） 本発明化合物は３００μＭ以下で濃度依存的なモルモッ
ト摘出結腸収縮作用を示した。 また、本発明化合物によ
るモルモット摘出結腸収縮作用は、選択的な５−ＨＴ３
受容体拮抗薬である特開平３−２２３２７８号公報実施
例４４に記載の化合物の０．３μＭにより拮抗した。こ
れにより、本発明化合物の結腸収縮作用が、５−ＨＴ３
受容体作用を介したものであることが確認された。 以上
の結果から、本発明化合物は、強力な５−ＨＴ３受容体
作動薬であることが示された。
【００１５】 本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いず
れでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，
スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビ
アゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。 投与は
錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による
経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが，通常成人１人当たり，
１日につき１〜１，０００ｍｇ，好ましくは５０〜２０
０ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与される
か又は成人１人当たり，１日につき１〜５００ｍｇの範
囲で，１日１回から数回に分け静脈内投与されるか，又
は，１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与され
る。もちろん前記したように，投与量は種々の条件で変
動するので，上記投与量範囲より少ない量で十分な場合
もある。
上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いず
れでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，
スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビ
アゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。 投与は
錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による
経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが，通常成人１人当たり，
１日につき１〜１，０００ｍｇ，好ましくは５０〜２０
０ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与される
か又は成人１人当たり，１日につき１〜５００ｍｇの範
囲で，１日１回から数回に分け静脈内投与されるか，又
は，１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与され
る。もちろん前記したように，投与量は種々の条件で変
動するので，上記投与量範囲より少ない量で十分な場合
もある。
【００１６】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性
物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合さ
れる。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の
添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラ
クトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラ
ギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤
又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルム
で被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬
剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成
物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性
又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生
理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤として
は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、オリーブ油のような植物油、エタノールのような
アルコール類、ポリソルベート８０等がある。このよう
な組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安
定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、
グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含ん
でいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ
ーを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化さ
れる。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用
前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性
物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合さ
れる。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の
添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラ
クトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラ
ギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤
又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルム
で被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬
剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成
物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性
又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生
理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤として
は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、オリーブ油のような植物油、エタノールのような
アルコール類、ポリソルベート８０等がある。このよう
な組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安
定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、
グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含ん
でいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ
ーを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化さ
れる。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用
前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。
【００１７】
【実施例】 次に、実施例を示し、本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。実施例中、室温とは通常約１０〜３０℃を示
す。 実施例１ ２−クロロチアゾール５００ｍｇとピペラジン５．０８
ｇの混合物を１５０℃にて５時間攪拌した。反応溶液を
クロロホルムで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
て洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム/メタノール/アンモニア水）で精製
し、０．７０gの２−（１−ピペラジニル）ベンゾチア
ゾールを遊離塩基として得た。これから８７ｍｇとりメ
タノール／水中、フマル酸で処理することにより８５ｍ
ｇのフマル酸塩を得た。 以下実施例１と同様にして、実
施例２−１９の化合物を得た。
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。実施例中、室温とは通常約１０〜３０℃を示
す。 実施例１ ２−クロロチアゾール５００ｍｇとピペラジン５．０８
ｇの混合物を１５０℃にて５時間攪拌した。反応溶液を
クロロホルムで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
て洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム/メタノール/アンモニア水）で精製
し、０．７０gの２−（１−ピペラジニル）ベンゾチア
ゾールを遊離塩基として得た。これから８７ｍｇとりメ
タノール／水中、フマル酸で処理することにより８５ｍ
ｇのフマル酸塩を得た。 以下実施例１と同様にして、実
施例２−１９の化合物を得た。
【００１８】実施例２０ ２−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール７０ｍｇ、
水２ｍｌ、ギ酸２４μｌの混合物に、氷冷下３５％ホル
マリン水溶液２８μｌを加え、室温で５時間、ついで８
０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで
抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム/メタノール/アンモニア水）で精製し、５６ｍgの
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾー
ルを遊離塩基として得た。これをメタノール／酢酸エチ
ル中、フマル酸で処理することにより６５ｍｇのフマル
酸塩を得た。 以下実施例２０と同様にして、実施例２
１、２２の化合物を得た。
水２ｍｌ、ギ酸２４μｌの混合物に、氷冷下３５％ホル
マリン水溶液２８μｌを加え、室温で５時間、ついで８
０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで
抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム/メタノール/アンモニア水）で精製し、５６ｍgの
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾー
ルを遊離塩基として得た。これをメタノール／酢酸エチ
ル中、フマル酸で処理することにより６５ｍｇのフマル
酸塩を得た。 以下実施例２０と同様にして、実施例２
１、２２の化合物を得た。
【００１９】実施例２３ ２−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール１００ｍ
ｇ、ジクロロエタン５ｍｌ、ベンズアルデヒド４６μ
ｌ、酢酸２６μｌの混合物に、トリアセトキシ水素化ほ
う素ナトリウム１２３ｍｇを加え室温で２時間攪拌し
た。反応混合物をクロロホルムで抽出、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
/メタノール/アンモニア水）で精製し、得られた結晶を
ヘキサン／エーテルにて洗浄することにより２−（４−
ベンジル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール９６ｍ
gを得た。
ｇ、ジクロロエタン５ｍｌ、ベンズアルデヒド４６μ
ｌ、酢酸２６μｌの混合物に、トリアセトキシ水素化ほ
う素ナトリウム１２３ｍｇを加え室温で２時間攪拌し
た。反応混合物をクロロホルムで抽出、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
/メタノール/アンモニア水）で精製し、得られた結晶を
ヘキサン／エーテルにて洗浄することにより２−（４−
ベンジル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール９６ｍ
gを得た。
【００２０】実施例２４ Ｎ−[１−（２−ベンゾチアゾリル）−４−ピペリジニ
ル]アセトアミド１１０ｍｇを１規定塩酸４ｍｌに溶解
し、２０時間加熱還流下攪拌した。反応混合物を１規定
水酸化ナトリウムにて塩基性にした後、クロロホルムで
抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をメタノール中、フマル酸で処理
することにより２−（４−アミノピペリジニル）ベンゾ
チアゾールの０．５フマル酸塩６７ｍｇを得た。 以下実
施例２４と同様にして、実施例２５、２６の化合物を得
た。
ル]アセトアミド１１０ｍｇを１規定塩酸４ｍｌに溶解
し、２０時間加熱還流下攪拌した。反応混合物を１規定
水酸化ナトリウムにて塩基性にした後、クロロホルムで
抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をメタノール中、フマル酸で処理
することにより２−（４−アミノピペリジニル）ベンゾ
チアゾールの０．５フマル酸塩６７ｍｇを得た。 以下実
施例２４と同様にして、実施例２５、２６の化合物を得
た。
【００２１】実施例２７ ２−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール６００ｍ
ｇ、炭酸カリウム３７８ｍｇ、アセトニトリル１２ｍｌ
の混合物にブロモ酢酸エチル３０３μｌを加え、室温で
１０時間攪拌した。反応溶媒を留去した後、クロロホル
ムで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、得られた結晶をヘキサン／酢酸エチルにて洗浄する
ことによってエチル ４−（２−ベンゾチアゾリル）−
１−ピペラジニルアセテート６０１ｍｇを得た。 以下実
施例２７と同様にして、実施例２８−３１の化合物を得
た。
ｇ、炭酸カリウム３７８ｍｇ、アセトニトリル１２ｍｌ
の混合物にブロモ酢酸エチル３０３μｌを加え、室温で
１０時間攪拌した。反応溶媒を留去した後、クロロホル
ムで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、得られた結晶をヘキサン／酢酸エチルにて洗浄する
ことによってエチル ４−（２−ベンゾチアゾリル）−
１−ピペラジニルアセテート６０１ｍｇを得た。 以下実
施例２７と同様にして、実施例２８−３１の化合物を得
た。
【００２２】実施例３２ エチル ４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジ
ニルアセテート３００ｍｇをエーテル４ｍｌ、テトラヒ
ドロフラン４ｍｌに溶解し、水素化ほう素リチウム１５
ｍｇを加え室温下２１時間攪拌した後、さらに水素化ほ
う素ナトリウム２６ｍｇを加え室温で２４時間攪拌し
た。反応溶媒を留去した後、クロロホルムで抽出、水、
飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/アンモニ
ア水）で精製し、得られた結晶をヘキサン／酢酸エチル
にて洗浄することにより２−[４−（２−ベンゾチアゾ
リル）−１−ピペラジン]エタノール１８３ｍgを得た。
ニルアセテート３００ｍｇをエーテル４ｍｌ、テトラヒ
ドロフラン４ｍｌに溶解し、水素化ほう素リチウム１５
ｍｇを加え室温下２１時間攪拌した後、さらに水素化ほ
う素ナトリウム２６ｍｇを加え室温で２４時間攪拌し
た。反応溶媒を留去した後、クロロホルムで抽出、水、
飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/アンモニ
ア水）で精製し、得られた結晶をヘキサン／酢酸エチル
にて洗浄することにより２−[４−（２−ベンゾチアゾ
リル）−１−ピペラジン]エタノール１８３ｍgを得た。
【００２３】実施例３３ ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾー
ル２００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、
氷冷下、アリルブロマイド８２μｌを加え室温下３日間
攪拌した。反応溶媒を留去した後、残渣にアセトンを加
えた。精製する沈殿を濾取し、アセトンで洗浄後乾燥
し、１−アリル−４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−
メチルピペラジニウム ブロミド２９０ｍｇを得た。
ル２００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、
氷冷下、アリルブロマイド８２μｌを加え室温下３日間
攪拌した。反応溶媒を留去した後、残渣にアセトンを加
えた。精製する沈殿を濾取し、アセトンで洗浄後乾燥
し、１−アリル−４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−
メチルピペラジニウム ブロミド２９０ｍｇを得た。
【００２４】実施例３４ ２−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール２００ｍｇ
をジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、３，５−ジメ
チル−１−ピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩３１９
ｍｇ、トリエチルアミン３６９ｍｇを加え、室温下１週
間攪拌した。反応溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/
アンモニア水）で精製し、４規定塩酸／酢酸エチルを用
いて塩酸塩としたのち、メタノール／酢酸エチルによっ
て再結晶することによって、４−（２−ベンゾチアゾリ
ル）−１−ピペラジンカルボキシアミジン ２塩酸塩１
２０ｍｇを得た。 以下実施例３４と同様にして、実施例
３５の化合物を得た。
をジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、３，５−ジメ
チル−１−ピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩３１９
ｍｇ、トリエチルアミン３６９ｍｇを加え、室温下１週
間攪拌した。反応溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/
アンモニア水）で精製し、４規定塩酸／酢酸エチルを用
いて塩酸塩としたのち、メタノール／酢酸エチルによっ
て再結晶することによって、４−（２−ベンゾチアゾリ
ル）−１−ピペラジンカルボキシアミジン ２塩酸塩１
２０ｍｇを得た。 以下実施例３４と同様にして、実施例
３５の化合物を得た。
【００２５】実施例３６ ２−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール５００ｍｇ
をエタノール２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６３
５μｌ、エチル アセトイミデート塩酸塩５５８ｍｇを
加え、室温下２０時間攪拌した。メタノールを加え反応
混合物を均一化した後、溶媒を留去し、得られた残渣を
４規定塩酸／酢酸エチルを用いて塩酸塩とした。これを
メタノール／酢酸エチルで洗浄し、２−（４−アセトイ
ミドイル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール ２塩
酸塩７２０ｍｇを得た。 以下実施例３６と同様にして、
実施例３７の化合物を得た。
をエタノール２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６３
５μｌ、エチル アセトイミデート塩酸塩５５８ｍｇを
加え、室温下２０時間攪拌した。メタノールを加え反応
混合物を均一化した後、溶媒を留去し、得られた残渣を
４規定塩酸／酢酸エチルを用いて塩酸塩とした。これを
メタノール／酢酸エチルで洗浄し、２−（４−アセトイ
ミドイル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール ２塩
酸塩７２０ｍｇを得た。 以下実施例３６と同様にして、
実施例３７の化合物を得た。
【００２６】実施例３８ ２−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール４００ｍｇ
をアセトン６ｍｌに溶解し、ブロモシアン２３２ｍｇ、
ジイソプロピルエチルアミン３９７μｌを加え、氷冷下
３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶
をヘキサン／酢酸エチルにて洗浄することによって４―
（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジンカルボニト
リル４０２ｍｇを得た。 以下実施例３８と同様にして、
実施例３９の化合物を得た。
をアセトン６ｍｌに溶解し、ブロモシアン２３２ｍｇ、
ジイソプロピルエチルアミン３９７μｌを加え、氷冷下
３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶
をヘキサン／酢酸エチルにて洗浄することによって４―
（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジンカルボニト
リル４０２ｍｇを得た。 以下実施例３８と同様にして、
実施例３９の化合物を得た。
【００２７】実施例４０ ４―（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジンカルボ
ニトリル２００ｍｇを１，４−ジオキサン６ｍｌ、エタ
ノール５ｍｌに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン５７ｍ
ｇ、トリエチルアミン１１４μｌを加え、室温下２２時
間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶をヘ
キサン／酢酸エチルにて洗浄することによって４−（２
−ベンゾチアゾリル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ピペラジ
ンカルボキシアミジン６７ｍｇを得た。 以下実施例４０
と同様にして、実施例４１の化合物を得た。
ニトリル２００ｍｇを１，４−ジオキサン６ｍｌ、エタ
ノール５ｍｌに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン５７ｍ
ｇ、トリエチルアミン１１４μｌを加え、室温下２２時
間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶をヘ
キサン／酢酸エチルにて洗浄することによって４−（２
−ベンゾチアゾリル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ピペラジ
ンカルボキシアミジン６７ｍｇを得た。 以下実施例４０
と同様にして、実施例４１の化合物を得た。
【００２８】実施例４２ ２−（４−アセトイミドイル−１−ピペラジニル）ベン
ゾチアゾール ２塩酸塩１５８ｍｇを塩化メチレン中懸
濁下、クロロぎ酸エチル５４μｌ、０．２規定水酸化ナ
トリウム８．３ｍｌを氷冷下加え、室温下６時間攪拌し
た。反応溶液をクロロホルムで抽出、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶をエーテル
にて洗浄することによってエチル Ｎ−[（アミノ）[４
−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル]メチ
レン]カルバメート５４ｍｇを得た。 以下実施例４２と
同様にして、実施例４３−４８の化合物を得た。
ゾチアゾール ２塩酸塩１５８ｍｇを塩化メチレン中懸
濁下、クロロぎ酸エチル５４μｌ、０．２規定水酸化ナ
トリウム８．３ｍｌを氷冷下加え、室温下６時間攪拌し
た。反応溶液をクロロホルムで抽出、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶をエーテル
にて洗浄することによってエチル Ｎ−[（アミノ）[４
−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル]メチ
レン]カルバメート５４ｍｇを得た。 以下実施例４２と
同様にして、実施例４３−４８の化合物を得た。
【００２９】実施例４９ 実施例４２と同様にして得たクロロメチル ４−（２−
ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジンカルボキシレート
０．３７ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、酢
酸ナトリウム０．２５ｇ加え、８０℃で２０時間攪拌し
た。水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た粗結晶を
酢酸エチル／ヘキサンで洗浄することによりアセトキシ
メチル４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジン
カルボキシレート０．１７０ｇを得た。
ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジンカルボキシレート
０．３７ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、酢
酸ナトリウム０．２５ｇ加え、８０℃で２０時間攪拌し
た。水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た粗結晶を
酢酸エチル／ヘキサンで洗浄することによりアセトキシ
メチル４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジン
カルボキシレート０．１７０ｇを得た。
【００３０】実施例５０ 実施例１３の３−（２−ベンゾチアゾリル）オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン
のラセミ体の遊離塩基１．４１ｇとＬ−（−）−ジベン
ゾイル酒石酸１．８５ｇをメタノール／水中で処理して
塩を生成させた。これをメタノール／水から４回再結晶
することにより精製した後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。得られた遊離塩基をメタノール中フマ
ル酸で処理して（−）−３−（２−ベンゾチアゾリル）
オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］
ジアゼピンのフマル酸塩０．２２７ｇを得た。
ロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン
のラセミ体の遊離塩基１．４１ｇとＬ−（−）−ジベン
ゾイル酒石酸１．８５ｇをメタノール／水中で処理して
塩を生成させた。これをメタノール／水から４回再結晶
することにより精製した後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。得られた遊離塩基をメタノール中フマ
ル酸で処理して（−）−３−（２−ベンゾチアゾリル）
オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］
ジアゼピンのフマル酸塩０．２２７ｇを得た。
【００３１】実施例５１ 実施例５０の精製過程で得られた最初の２回分の結晶母
液をあわせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。得られた遊離塩基０．９６ｇをＤ−（＋）−ジベン
ゾイル酒石酸１．２６ｇを用いて実施例５０と同様の処
理を行うことにより（＋）−３−（２−ベンゾチアゾリ
ル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，
４］ジアゼピンのフマル酸塩０．２８７ｇを得た。
液をあわせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。得られた遊離塩基０．９６ｇをＤ−（＋）−ジベン
ゾイル酒石酸１．２６ｇを用いて実施例５０と同様の処
理を行うことにより（＋）−３−（２−ベンゾチアゾリ
ル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，
４］ジアゼピンのフマル酸塩０．２８７ｇを得た。
【００３２】 前記実施例化合物の構造及び物理的性状を
表１〜８に示す。表中の記号は以下の意味を有する。 EX：実施例番号、Sal：塩、DATA：物理学的性状、mp：
融点、NMR：核磁気共鳴スペクトル（テトラメトルシラ
ンを内部標準とする）、MS：質量分析（FABは高速原子
衝撃法）Ac：アセチル、Bn：ベンジル、cPro：シクロプ
ロピル、Et：エチル、Me：メチル、MeO：メトキシ、P
h：フェニル、Pyr：ピリジル
表１〜８に示す。表中の記号は以下の意味を有する。 EX：実施例番号、Sal：塩、DATA：物理学的性状、mp：
融点、NMR：核磁気共鳴スペクトル（テトラメトルシラ
ンを内部標準とする）、MS：質量分析（FABは高速原子
衝撃法）Ac：アセチル、Bn：ベンジル、cPro：シクロプ
ロピル、Et：エチル、Me：メチル、MeO：メトキシ、P
h：フェニル、Pyr：ピリジル
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】
【表５】
【００３８】
【表６】
【００３９】
【表７】
【００４０】
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/82 Ｃ０７Ｄ 277/82 417/04 ２０７ 417/04 ２０７ ２１１ ２１１ 417/06 ２１１ 417/06 ２１１ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ ３１７ ３１７ 487/04 １４０ 487/04 １４０ １５２ １５２
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（I）で表されるベンゾチアゾール
誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とす
る５−ＨＴ３受容体作動薬。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を表す。 【化２】 Ａ：単結合又はメチレン基 Ｒ１：水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロ、低級アルキル又は低級アルケニル基 Ｒ２：水素原子、低級アルキル、低級アルケニル又は下
式の基 （１）−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （２）−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （３）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ Ｒ３：水素原子、シアノ、低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、
アリール、アリール−低級アルキル、ピリジル、又は下
式の基 （１）−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （２）−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （３）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ （４）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ａ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５ （５）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （６）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （７）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ （８）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （９）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （１０）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ Ｒ４：水素原子、低級アルキル又はＲ３と一体となって
４乃至８員含窒素飽和環を形成する Ｒ５：水素原子又は低級アルキル基 Ｒ６：水素原子、低級アルキル又は２−オキソ−４−メ
チル−１，３−ジオキソリルメチル基 Ｒ７：水素原子又は低級アルキル基 Ａ１：単結合又は低級アルキレン基 Ａ２：低級アルキレン基 ｎ：１乃至４の整数 但し、Ｒ基中のＲ３基が結合している窒素原子は置換基
を伴い４級アンモニウムとなりうる。） - 【請求項２】一般式（I'）で表されるチアゾール誘導体
又はその製薬学的に許容される塩。 【化３】 （式中の記号は以下の意味を表す。 【化４】 Ａ：単結合又はメチレン基 Ｒ１：水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロ、低級アルキル又は低級アルケニル基 Ｒ２：水素原子、低級アルキル、低級アルケニル又は下
式の基 （１）−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （２）−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （３）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ Ｒ３：水素原子、シアノ、低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、
アリール、アリール−低級アルキル、ピリジル、又は下
式の基 （１）−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （２）−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （３）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ （４）−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ａ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５ （５）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （６）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （７）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ （８）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−Ｏ−Ｒ５ （９）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｒ５ （１０）−Ｃ（Ｒ７）＝ Ｎ−Ａ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６ Ｒ４：水素原子、低級アルキル又はＲ３と一体となって
４乃至８員含窒素飽和環を形成する Ｒ５：水素原子又は低級アルキル基 Ｒ６：水素原子、低級アルキル又は２−オキソ−４−メ
チル−１，３−ジオキソリルメチル基 Ｒ７：水素原子又は低級アルキル基 Ａ１：単結合又は低級アルキレン基 Ａ２：低級アルキレン基 ｎ：１乃至４の整数 また、Ｒ基中のＲ３基が結合している窒素原子は置換基
を伴い４級アンモニウムとなりうる。 但し、２−（１−
ピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−（１−ホモピペ
ラジニル）ベンゾチアゾール、２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−（４−アセチル
−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−（４−ベ
ンジル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、２−
［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］ベンゾチアゾール、２−［４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチアゾール、２−
［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
ベンゾチアゾール、２−［４−（３−クロロフェニル）
−１−ピペラジニル］ベンゾチアゾール、２−（４−ピ
ペロニル−１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、６−
［２−［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−３−メチル−２−ベンゾチアゾリノ
ン、６−［３−［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−
ピペラジニル］プロピル］−３−メチル−２−ベンゾチ
アゾリノン、６−［４−［４−（２−ベンゾチアゾリ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−メチル−２−
ベンゾチアゾリノン、２−（４−ホルミル−１−ピペラ
ジニル）ベンゾチアゾール、２−［４−（２−ブロモ−
３−プロペニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチアゾー
ル、２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−ピ
ペラジニル］ベンゾチアゾール、２−（４−ペンチル−
１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、６−ニトロ−２
−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、６−メトキ
シ−２−（１−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、６−
メトキシ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベン
ゾチアゾール、６−メトキシ−２−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）ベンゾチアゾール、［４−（２−ベン
ゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］酢酸、２−［４−
（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチ
アゾール、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニル］ベンゾチアゾール、２−［４−（２，４
−ジニトロフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾチア
ゾール、プロピル［４−（２−ベンジチアゾリル）−１
−ピペラジニル］カルボキシレートは除く。）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP148198A JPH11199573A (ja) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP148198A JPH11199573A (ja) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11199573A true JPH11199573A (ja) | 1999-07-27 |
Family
ID=11502639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP148198A Pending JPH11199573A (ja) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11199573A (ja) |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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