JPH11209356A - 縮合環化合物、その製造法及び剤 - Google Patents
縮合環化合物、その製造法及び剤Info
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- JPH11209356A JPH11209356A JP10986998A JP10986998A JPH11209356A JP H11209356 A JPH11209356 A JP H11209356A JP 10986998 A JP10986998 A JP 10986998A JP 10986998 A JP10986998 A JP 10986998A JP H11209356 A JPH11209356 A JP H11209356A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】優れたソマトスタチン受容体作動作用を有する
新規縮合環化合物の提供。 【解決手段】一般式 【化１】
新規縮合環化合物の提供。 【解決手段】一般式 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ソマトスタチン受
容体作動作用を有する新規な縮合環化合物、その製造法
及びそれを含有することを特徴とする医薬に関する。
容体作動作用を有する新規な縮合環化合物、その製造法
及びそれを含有することを特徴とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】ソマトスタチンは、ヒツジ視床下部組織
から成長ホルモン分泌抑制作用を有する１４個のアミノ
酸からなるペプチド（ＳＳＴ−１４）として単離され
た。現在は２８個のアミノ酸からなるソマトスタチン
（ＳＳＴ−２８）も単離同定されている。このソマトス
タチンは、単に視床下部だけでなく、例えば大脳、大脳
辺縁系、脊髄、迷走神経、自律神経節、消化管粘膜、膵
臓ランゲルハンス氏島等に広汎に分布する脳・腸管ペプ
チドであり、例えば成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモ
ン、ガストリン、インシュリン、グルカゴン等の下垂体
・消化管ホルモンの分泌を抑制する。また、胃酸分泌、
膵臓の外分泌、消化管の運動・血流も抑制する。ソマト
スタチンの受容体としては、現在までに１型ないし５型
（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、
ＳＳＴＲ５）が知られており、これらは中枢及び末梢の
各部位において、それぞれ異なった発現を示すことが認
められている〔ライフサイエンス（Life Sciences）、
第５７巻、１３号、１２４９頁（１９９５年）〕。現
在、臨床的には、特定のホルモン分泌を抑制するペプチ
ド性のソマトスタチン類似体が開発されている。３位に
置換基を有する縮合４，１−ベンゾオキサゼピン化合物
に関しては、ケミカル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull.）、第３４（１）
巻、第１４０ないし１４９頁（１９８６年）、特開昭５
７−３５５７６号公報、特開平６−２３９８４３号公
報、特開平７−１７９４２９号公報、特開平７−１７９
４４４号公報、特開平７−２６７９３９号公報、ＷＯ９
３／０７１２９号公報、ＷＯ９６／０９８２７号公報、
特開平８−２５９４４７号公報、特開平８−１５７３６
９号公報に開示されている。３位、５位に置換基を有す
る２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ（又はチ
オキソ）−１Ｈ−１，４−縮合ジアゼピン化合物に関し
ては、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J. Org. Chem.）、第３８（２０）巻、１９７３年に
開示されている。３位、５位に置換基を有する、縮合
４,１−ベンゾチアゼヒン化合物に関しては、特開平８
−２５９４４７、ＷＯ９６／０９８２７に開示されてい
る。
から成長ホルモン分泌抑制作用を有する１４個のアミノ
酸からなるペプチド（ＳＳＴ−１４）として単離され
た。現在は２８個のアミノ酸からなるソマトスタチン
（ＳＳＴ−２８）も単離同定されている。このソマトス
タチンは、単に視床下部だけでなく、例えば大脳、大脳
辺縁系、脊髄、迷走神経、自律神経節、消化管粘膜、膵
臓ランゲルハンス氏島等に広汎に分布する脳・腸管ペプ
チドであり、例えば成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモ
ン、ガストリン、インシュリン、グルカゴン等の下垂体
・消化管ホルモンの分泌を抑制する。また、胃酸分泌、
膵臓の外分泌、消化管の運動・血流も抑制する。ソマト
スタチンの受容体としては、現在までに１型ないし５型
（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、
ＳＳＴＲ５）が知られており、これらは中枢及び末梢の
各部位において、それぞれ異なった発現を示すことが認
められている〔ライフサイエンス（Life Sciences）、
第５７巻、１３号、１２４９頁（１９９５年）〕。現
在、臨床的には、特定のホルモン分泌を抑制するペプチ
ド性のソマトスタチン類似体が開発されている。３位に
置換基を有する縮合４，１−ベンゾオキサゼピン化合物
に関しては、ケミカル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull.）、第３４（１）
巻、第１４０ないし１４９頁（１９８６年）、特開昭５
７−３５５７６号公報、特開平６−２３９８４３号公
報、特開平７−１７９４２９号公報、特開平７−１７９
４４４号公報、特開平７−２６７９３９号公報、ＷＯ９
３／０７１２９号公報、ＷＯ９６／０９８２７号公報、
特開平８−２５９４４７号公報、特開平８−１５７３６
９号公報に開示されている。３位、５位に置換基を有す
る２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ（又はチ
オキソ）−１Ｈ−１，４−縮合ジアゼピン化合物に関し
ては、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J. Org. Chem.）、第３８（２０）巻、１９７３年に
開示されている。３位、５位に置換基を有する、縮合
４,１−ベンゾチアゼヒン化合物に関しては、特開平８
−２５９４４７、ＷＯ９６／０９８２７に開示されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在、ソマトスタチン
受容体作動薬として開発されている化合物は、ペプチド
性化合物であって、作用時間、投与方法、特異性、副作
用等の点で問題が多い。これらの問題点を解決する意味
において、非ペプチド性の化合物で、かつ優れたソマト
スタチン受容体作動作用を有する化合物を創製、開発す
ることの意義は非常に大きい。
受容体作動薬として開発されている化合物は、ペプチド
性化合物であって、作用時間、投与方法、特異性、副作
用等の点で問題が多い。これらの問題点を解決する意味
において、非ペプチド性の化合物で、かつ優れたソマト
スタチン受容体作動作用を有する化合物を創製、開発す
ることの意義は非常に大きい。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記事情
に鑑み、種々検討した結果、下記一般式(Ｉ)において、
芳香環Ｂに２価の基を介してアミノ基が結合しているこ
とに化学構造上の特徴を有する一般式（I）：
に鑑み、種々検討した結果、下記一般式(Ｉ)において、
芳香環Ｂに２価の基を介してアミノ基が結合しているこ
とに化学構造上の特徴を有する一般式（I）：
【化１３】 ル基を示す）又はＳ(Ｏ)n（ｎは０、１又は２を示す）
を示す。〕で表される化合物又はその塩を初めて合成
し、この化合物がその特異な化学構造に基づいて、予想
外にも優れたソマトスタチン受容体作動作用を有し、か
つ低毒性である等の、医薬品として優れた性質を有して
いることを見出し、これらに基づいて本発明を完成する
に至った。
を示す。〕で表される化合物又はその塩を初めて合成
し、この化合物がその特異な化学構造に基づいて、予想
外にも優れたソマトスタチン受容体作動作用を有し、か
つ低毒性である等の、医薬品として優れた性質を有して
いることを見出し、これらに基づいて本発明を完成する
に至った。
【０００５】すなわち、本発明は（１）前記化合物
（Ｉ）又はその塩、（２）Ｚが置換基を有していてもよ
い環状基、Ｇが置換基を有していてもよい二価の炭化水
素基を示し、かつＢ環がＲ2と非芳香族縮合含窒素複素
環を形成しない前記（１）記載の化合物、（３）
（Ｉ）又はその塩、（２）Ｚが置換基を有していてもよ
い環状基、Ｇが置換基を有していてもよい二価の炭化水
素基を示し、かつＢ環がＲ2と非芳香族縮合含窒素複素
環を形成しない前記（１）記載の化合物、（３）
【化１４】 −Ｎ(Ｒ4)−（Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよ
い炭化水素基又はアシル基を示す）である前記（１）記
載の化合物、（４）
い炭化水素基又はアシル基を示す）である前記（１）記
載の化合物、（４）
【化１５】 （５）Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環であ
る前記（１）記載の化合物、（６）Ｂ環が置換基を有し
ていてもよい芳香族複素環である前記（１）記載の化合
物、（７）Ｂ環がベンゼン環又はチオフェン環である前
記（１）記載の化合物、（８）Ａ環が置換基を有してい
てもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
（９）Ａ環がハロゲン、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコキ
シで置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）
記載の化合物、（１０）Ｒ1が置換基を有していてもよ
い炭化水素基である前記（１）記載の化合物、（１１）
Ｒ1が(1)ヒドロキシ、(2)フェニル又は(3)Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換さ
れていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル又はＣ7-14アラルキル基である前記（１）記載の
化合物、
る前記（１）記載の化合物、（６）Ｂ環が置換基を有し
ていてもよい芳香族複素環である前記（１）記載の化合
物、（７）Ｂ環がベンゼン環又はチオフェン環である前
記（１）記載の化合物、（８）Ａ環が置換基を有してい
てもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
（９）Ａ環がハロゲン、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコキ
シで置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）
記載の化合物、（１０）Ｒ1が置換基を有していてもよ
い炭化水素基である前記（１）記載の化合物、（１１）
Ｒ1が(1)ヒドロキシ、(2)フェニル又は(3)Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換さ
れていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル又はＣ7-14アラルキル基である前記（１）記載の
化合物、
【０００６】（１２）Ｘが酸素原子である前記（１）記
載の化合物、（１３）Ｙが酸素原子である前記（１）記
載の化合物、（１４）Ｌが置換基を有していてもよく、
かつ−Ｏ−又は−Ｓ−を含んでいてもよい２価の炭化水
素基である前記（１）記載の化合物、（１５）ＬがＣ
1-6アルキレン基である前記（１）記載の化合物、（１
６）Ｚが置換基を有していてもよいフェニル基である前
記（１）記載の化合物、（１７）Ｚがハロゲンで置換さ
れたフェニル基である前記（１）記載の化合物、（１
８）Ｄが置換基を有していてもよい２価の炭化水素基で
ある前記（１）記載の化合物、（１９）ＤがＣ1-6アル
キレン基である前記（１）記載の化合物、（２０）Ｅが
−ＣＯＮ(Ｒa)−（Ｒaは水素原子又は置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示す）である前記（１）記載の化
合物、（２１）Ｅが−ＣＯＮＨ−である前記（１）記載
の化合物、（２２）ＧがＣ1-6アルキレン基である前記
（１）記載の化合物、（２３）Ｒ2が無置換のアミノ基
である前記（１）記載の化合物、（２４）Ｂ環とＲ2が
結合して形成する環がテトラヒドロイソキノリン環であ
る前記（１）記載の化合物、（２５）Ａ環が置換基を有
していてもよいベンゼン環；Ｂ環が置換基を有してい
載の化合物、（１３）Ｙが酸素原子である前記（１）記
載の化合物、（１４）Ｌが置換基を有していてもよく、
かつ−Ｏ−又は−Ｓ−を含んでいてもよい２価の炭化水
素基である前記（１）記載の化合物、（１５）ＬがＣ
1-6アルキレン基である前記（１）記載の化合物、（１
６）Ｚが置換基を有していてもよいフェニル基である前
記（１）記載の化合物、（１７）Ｚがハロゲンで置換さ
れたフェニル基である前記（１）記載の化合物、（１
８）Ｄが置換基を有していてもよい２価の炭化水素基で
ある前記（１）記載の化合物、（１９）ＤがＣ1-6アル
キレン基である前記（１）記載の化合物、（２０）Ｅが
−ＣＯＮ(Ｒa)−（Ｒaは水素原子又は置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示す）である前記（１）記載の化
合物、（２１）Ｅが−ＣＯＮＨ−である前記（１）記載
の化合物、（２２）ＧがＣ1-6アルキレン基である前記
（１）記載の化合物、（２３）Ｒ2が無置換のアミノ基
である前記（１）記載の化合物、（２４）Ｂ環とＲ2が
結合して形成する環がテトラヒドロイソキノリン環であ
る前記（１）記載の化合物、（２５）Ａ環が置換基を有
していてもよいベンゼン環；Ｂ環が置換基を有してい
【化１６】 （２６）Ａ環がハロゲン、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコ
キシで置換されていてもよいベンゼン環、Ｂ環がベンゼ
ン環、Ｚがハロゲンで置換されたフェニル基及びＲ1が
(1)ヒドロキシ、(2)フェニル又は(3)Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換されてい
てもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル
基又はＣ7-14アラルキル基である前記（１）記載の化合
物、（２７）Ａ環が置換基を有していてもよいベンゼン
環；Ｂ環が置換基を有してい
キシで置換されていてもよいベンゼン環、Ｂ環がベンゼ
ン環、Ｚがハロゲンで置換されたフェニル基及びＲ1が
(1)ヒドロキシ、(2)フェニル又は(3)Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換されてい
てもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル
基又はＣ7-14アラルキル基である前記（１）記載の化合
物、（２７）Ａ環が置換基を有していてもよいベンゼン
環；Ｂ環が置換基を有してい
【化１７】 （２８）Ａ環がハロゲン、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコ
キシで置換されていてもよいベンゼン環、Ｂ環がチオフ
ェン環、Ｚがハロゲンで置換されたフェニル基及びＲ1
が(1)ヒドロキシ、(2)フェニル又は(3)Ｃ1-6アルキル−
カルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換されて
いてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル又はＣ7-14アラルキル基である前記（１）記載の化合
物、
キシで置換されていてもよいベンゼン環、Ｂ環がチオフ
ェン環、Ｚがハロゲンで置換されたフェニル基及びＲ1
が(1)ヒドロキシ、(2)フェニル又は(3)Ｃ1-6アルキル−
カルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換されて
いてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル又はＣ7-14アラルキル基である前記（１）記載の化合
物、
【０００７】（２９）Ａ環がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ7-14ア
ラルキルオキシ、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒド
ロキシ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6ア
ルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6アルコキ
シ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ1-6アル
コキシ又はヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシで置
換されていてもよいベンゼン環、Ｂ環がＣ1-6アルコキ
シで置換されていてもよいベンゼン環又はチオフェン
環、Ｚがハロゲン、ホルミル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、オ
キソ及びピロリジニルから選ばれる１ないし３個の置換
基を有していてもよいＣ6-14アリール、Ｃ3-10シクロア
ルキル、ピペリジル、チエニル、フリル、ピリジル、チ
アゾリル、インドリル又はＣ1-6アルキル基、ＤがＣ1-6
アルキレン基、Ｇが結合手、又はフェニレンを含有して
いてもよく、かつフェニルで置換されていてもよいＣ
1-6アルキレン基、Ｒ1が水素原子、(1)ハロゲン、(2)ニ
トロ、(3)Ｃ1-6アルキル−カルボニルで置換されていて
もよいＣ1-6アルキル、ベンゾイルオキシカルボニル及
びＣ1-6アルキルスルホニルから選ばれる１又は２個の
置換基を有していてもよいアミノ、(4)(i)ヒドロキシ、
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシ又はＣ1-6アル
コキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アル
キル、(ii)ヒドロキシで置換されていてもよいフェニ
ル、(iii)ベンゾイル又は(iv)モノ−又はジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ−カルボニルで置換されていてもよいヒドロ
キシ、(5)Ｃ3-6シクロアルキル、(6)ヒドロキシ又はハ
ロゲノ−Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいフェニ
ル又は(7)チエニル、フリル、チアゾリル、インドリル
又はベンジルオキシカルボニルピペリジルで置換されて
いてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ
6-14アリール基又はＣ7-14アラルキル基、Ｒ2が(1)無置
換のアミノ基、(2)ピペリジル基又は(3)(i)ベンジル、
(ii)アミノ又はフェニルで置換されていてもよいＣ1-6
アルキル、(iii)モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(v)Ｃ1-6
アルキル−スルホニル、(vi)ピペリジルカルボニル及び
(vii)ハロゲン又はアミノで置換されていてもよいＣ1-6
アルキル−カルボニルから選ばれる１又は２個の置換基
を有していてもよいアミノ基、Ｅが結合手、−ＣＯＮ
(Ｒa)−、−Ｎ(Ｒa)ＣＯ−、−Ｎ(Ｒb)ＣＯＮ(Ｒc)−、
−ＣＯＯ−、
1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ7-14ア
ラルキルオキシ、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒド
ロキシ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6ア
ルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6アルコキ
シ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ1-6アル
コキシ又はヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシで置
換されていてもよいベンゼン環、Ｂ環がＣ1-6アルコキ
シで置換されていてもよいベンゼン環又はチオフェン
環、Ｚがハロゲン、ホルミル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、オ
キソ及びピロリジニルから選ばれる１ないし３個の置換
基を有していてもよいＣ6-14アリール、Ｃ3-10シクロア
ルキル、ピペリジル、チエニル、フリル、ピリジル、チ
アゾリル、インドリル又はＣ1-6アルキル基、ＤがＣ1-6
アルキレン基、Ｇが結合手、又はフェニレンを含有して
いてもよく、かつフェニルで置換されていてもよいＣ
1-6アルキレン基、Ｒ1が水素原子、(1)ハロゲン、(2)ニ
トロ、(3)Ｃ1-6アルキル−カルボニルで置換されていて
もよいＣ1-6アルキル、ベンゾイルオキシカルボニル及
びＣ1-6アルキルスルホニルから選ばれる１又は２個の
置換基を有していてもよいアミノ、(4)(i)ヒドロキシ、
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシ又はＣ1-6アル
コキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アル
キル、(ii)ヒドロキシで置換されていてもよいフェニ
ル、(iii)ベンゾイル又は(iv)モノ−又はジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ−カルボニルで置換されていてもよいヒドロ
キシ、(5)Ｃ3-6シクロアルキル、(6)ヒドロキシ又はハ
ロゲノ−Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいフェニ
ル又は(7)チエニル、フリル、チアゾリル、インドリル
又はベンジルオキシカルボニルピペリジルで置換されて
いてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ
6-14アリール基又はＣ7-14アラルキル基、Ｒ2が(1)無置
換のアミノ基、(2)ピペリジル基又は(3)(i)ベンジル、
(ii)アミノ又はフェニルで置換されていてもよいＣ1-6
アルキル、(iii)モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(v)Ｃ1-6
アルキル−スルホニル、(vi)ピペリジルカルボニル及び
(vii)ハロゲン又はアミノで置換されていてもよいＣ1-6
アルキル−カルボニルから選ばれる１又は２個の置換基
を有していてもよいアミノ基、Ｅが結合手、−ＣＯＮ
(Ｒa)−、−Ｎ(Ｒa)ＣＯ−、−Ｎ(Ｒb)ＣＯＮ(Ｒc)−、
−ＣＯＯ−、
【化１８】 （Ｒa、Ｒb及びＲcがそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキ
ル基）、Ｌが−Ｏ−を介していてもよく、かつＣ1-6ア
ルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｘ
が酸素原子、
ル基）、Ｌが−Ｏ−を介していてもよく、かつＣ1-6ア
ルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｘ
が酸素原子、
【化１９】 −Ｎ(Ｒ4)−（Ｒ4が水素原子又はＣ1-6アルキル基）、
及びＢ環がＲ2と結合して形成する環がテトラヒドロイ
ソキノリン環である前記（１）記載の化合物、
及びＢ環がＲ2と結合して形成する環がテトラヒドロイ
ソキノリン環である前記（１）記載の化合物、
【０００８】（３０）３,５−トランス−Ｎ−(２−フル
オロベンジル)−５−(３−アミノメチルフェニル)−１
−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド又はその塩、(３Ｓ,５Ｓ)−Ｎ−
(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチルフェ
ニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トランス−
Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチル
フェニル)−１−［２−(４−ビフェニル）エチル］−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はそ
の塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)
−５−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−ビフェ
ニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フル
オロベンジル)−５−(２−アミノメチルチオフェン−５
−イル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５
−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−[３−
[(１−アミノ−１−メチル)エチル]フェニル]−１−(４
−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ
−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチルフ
ェニル)−７−クロロ−１−(４−ヒドロキシベンジル)
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,
５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−１−（４
−アセチルアミノベンジル）−５−(３−アミノメチル
フェニル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオ
ロベンジル)−５−(３−アミノメチルフェニル)−７−
クロロ−１−(４−メタンスルホニルアミノベンジル)−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５
−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−
アミノメチルフェニル)−１−(４−ビフェニルメチル)
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,
５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３
−アミノメチルフェニル)−１−(４−ヒドロキシベンジ
ル)−７−メチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオ
ロベンジル)−５−［４−[(１−アミノ−１−メチル)エ
チル]フェニル］−１−(４−ビフェニルメチル)−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその
塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−
５−(３−アミノメチルフェニル)−７−クロロ−１−
［２−(４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トラン
ス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメ
チルフェニル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はそ
の塩又は３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジ
ル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−５−（１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩であ
る前記（１）記載の化合物、
オロベンジル)−５−(３−アミノメチルフェニル)−１
−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド又はその塩、(３Ｓ,５Ｓ)−Ｎ−
(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチルフェ
ニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トランス−
Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチル
フェニル)−１−［２−(４−ビフェニル）エチル］−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はそ
の塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)
−５−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−ビフェ
ニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フル
オロベンジル)−５−(２−アミノメチルチオフェン−５
−イル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５
−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−[３−
[(１−アミノ−１−メチル)エチル]フェニル]−１−(４
−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ
−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチルフ
ェニル)−７−クロロ−１−(４−ヒドロキシベンジル)
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,
５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−１−（４
−アセチルアミノベンジル）−５−(３−アミノメチル
フェニル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオ
ロベンジル)−５−(３−アミノメチルフェニル)−７−
クロロ−１−(４−メタンスルホニルアミノベンジル)−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５
−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−
アミノメチルフェニル)−１−(４−ビフェニルメチル)
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,
５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３
−アミノメチルフェニル)−１−(４−ヒドロキシベンジ
ル)−７−メチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオ
ロベンジル)−５−［４−[(１−アミノ−１−メチル)エ
チル]フェニル］−１−(４−ビフェニルメチル)−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその
塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−
５−(３−アミノメチルフェニル)−７−クロロ−１−
［２−(４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トラン
ス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメ
チルフェニル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はそ
の塩又は３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジ
ル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−５−（１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩であ
る前記（１）記載の化合物、
【０００９】（３１）一般式
【化２０】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩と一般式
される化合物又はその塩と一般式
【化２１】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とす
る一般式
される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とす
る一般式
【化２２】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩の製造法、（３２）前記（１）
記載の化合物を含有することを特徴とする医薬、（３
３）ソマトスタチン受容体作動薬である前記（３２）記
載の医薬、（３４）糖尿病、肥満、糖尿病合併症又は難
治性下痢の予防又は治療剤である前記（３２）記載の医
薬等に関する。前記式中、Ａ環は置換基を有していても
よい芳香族炭化水素又は置換基を有していてもよい芳香
族複素環を示す。Ａ環としては、例えば置換基を有して
いてもよい芳香族炭化水素が好ましく、特に置換基を有
していてもよいベンゼン環等が汎用される。Ａ環で表さ
れる該「芳香族炭化水素」としては、例えば６ないし１
４個の炭素原子で構成される芳香族炭化水素（例えば、
ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン
等のＣ6-14アリール）等が挙げられ、特にベンゼンが汎
用される。
される化合物又はその塩の製造法、（３２）前記（１）
記載の化合物を含有することを特徴とする医薬、（３
３）ソマトスタチン受容体作動薬である前記（３２）記
載の医薬、（３４）糖尿病、肥満、糖尿病合併症又は難
治性下痢の予防又は治療剤である前記（３２）記載の医
薬等に関する。前記式中、Ａ環は置換基を有していても
よい芳香族炭化水素又は置換基を有していてもよい芳香
族複素環を示す。Ａ環としては、例えば置換基を有して
いてもよい芳香族炭化水素が好ましく、特に置換基を有
していてもよいベンゼン環等が汎用される。Ａ環で表さ
れる該「芳香族炭化水素」としては、例えば６ないし１
４個の炭素原子で構成される芳香族炭化水素（例えば、
ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン
等のＣ6-14アリール）等が挙げられ、特にベンゼンが汎
用される。
【００１０】Ａ環で表される該「芳香族複素環」として
は、例えば単環式芳香族複素環、多環式芳香族縮合複素
環等が挙げられる。該「単環式芳香族複素環」として
は、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５
又は６員の単環式芳香族複素環等が挙げられ、具体的に
は、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、
イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾ
ール、１，２，４−オキサジアゾール、フラザン、１，
２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾー
ル、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリア
ゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピ
リジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン等が用い
られる。該「多環式芳香族縮合複素環」としては、例え
ばベンゼン環及び該「単環式芳香族複素環」の２又は３
個が縮合して形成される２又は３環式芳香族縮合複素環
等が挙げられ、具体的には、例えばベンゾフラン、イソ
ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドール、
イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾ
ール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾ
ール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノ
リン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラ
ジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾー
ル、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリ
ン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フ
ェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナト
リジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ［１，
２−ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
ン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，
５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジ
ン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン等が用いられる。Ａ環
で表される該「芳香族複素環」としては、例えば該「単
環式芳香族複素環」が好ましく、特にフラン、チオフェ
ン、ピリジン等が汎用される。
は、例えば単環式芳香族複素環、多環式芳香族縮合複素
環等が挙げられる。該「単環式芳香族複素環」として
は、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５
又は６員の単環式芳香族複素環等が挙げられ、具体的に
は、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、
イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾ
ール、１，２，４−オキサジアゾール、フラザン、１，
２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾー
ル、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリア
ゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピ
リジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン等が用い
られる。該「多環式芳香族縮合複素環」としては、例え
ばベンゼン環及び該「単環式芳香族複素環」の２又は３
個が縮合して形成される２又は３環式芳香族縮合複素環
等が挙げられ、具体的には、例えばベンゾフラン、イソ
ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドール、
イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾ
ール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾ
ール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノ
リン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラ
ジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾー
ル、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリ
ン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フ
ェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナト
リジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ［１，
２−ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
ン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，
５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジ
ン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン等が用いられる。Ａ環
で表される該「芳香族複素環」としては、例えば該「単
環式芳香族複素環」が好ましく、特にフラン、チオフェ
ン、ピリジン等が汎用される。
【００１１】該「芳香族炭化水素」、「芳香族複素環」
及び「ベンゼン環」が有していてもよい置換基として
は、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、
イソプロピル等）、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例え
ば、１ないし５個の該「ハロゲン原子」で置換されたＣ
1-6アルキル基等；例えばトリフルオロメチル等）、フ
ェニル基、ベンジル基、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、sec−ブ
トキシ、t−ブトキシ、イソプロポキシ等）、ハロゲノ
−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、１ないし５個の該「ハ
ロゲン原子」で置換されたＣ1-6アルコキシ基；トリフ
ルオロメトキシ、クロロプロピルオキシ等）、フェノキ
シ基、Ｃ7-14アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオ
キシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ
等）、ホルミルオキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
オキシ基（例えば、アセチルオキシ等）、Ｃ1-6アルキ
ルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、
イソプロピルチオ等）、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ
基（例えば、１ないし５個の該「ハロゲン原子」で置換
されたＣ1-6アルキルチオ基；例えば、トリフルオロメ
チルチオ等）、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ
基、ニトロ基、カルボキシ基、ホルミル基、Ｃ1-6アル
キル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル
等）、ベンゾイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル等）、フェノキシカルボニル基、
アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例
えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ等）、ホルミルアミノ基、Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等）、カルバモイル
基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル等）、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル等）、ベンゾイル−Ｃ1-6アル
コキシ基（例えば、ベンゾイルメチルオキシ等）、ヒド
ロキシ−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、ヒドロキシエチ
ルオキシ等）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6ア
ルコキシ基（例えば、メトキシカルボニルメチルオキシ
等）、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ基（例
えば、シクロヘキシルメチルオキシ等）、イミダゾール
−１−イル−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、イミダゾー
ル−１−イルプロピルオキシ等）、Ｃ7-14アラルキルオ
キシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、ベン
ジルオキシカルボニルメチルオキシ等）、ヒドロキシフ
ェニル−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、〔３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピル〕オキシ等）、Ｃ7-14アラ
ルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシ
カルボニル等）、モノ又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−
Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メチルアミノメトキシ、エ
チルアミノエトキシ、ジメチルアミノメトキシ等）、モ
ノ又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニルオキシ
（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミ
ノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ
等）等が挙げられ、特に該「ハロゲン原子」等が汎用さ
れる。該「芳香族炭化水素環」、「芳香族複素環」及び
「ベンゼン環」は、これらの置換基から選ばれる１ない
し４個の置換基を有していてもよい。Ａ環における置換
基の置換位置としては７位又は８位が好ましく、置換基
数としては１又は２個が好ましい。
及び「ベンゼン環」が有していてもよい置換基として
は、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、
イソプロピル等）、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例え
ば、１ないし５個の該「ハロゲン原子」で置換されたＣ
1-6アルキル基等；例えばトリフルオロメチル等）、フ
ェニル基、ベンジル基、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、sec−ブ
トキシ、t−ブトキシ、イソプロポキシ等）、ハロゲノ
−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、１ないし５個の該「ハ
ロゲン原子」で置換されたＣ1-6アルコキシ基；トリフ
ルオロメトキシ、クロロプロピルオキシ等）、フェノキ
シ基、Ｃ7-14アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオ
キシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ
等）、ホルミルオキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
オキシ基（例えば、アセチルオキシ等）、Ｃ1-6アルキ
ルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、
イソプロピルチオ等）、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ
基（例えば、１ないし５個の該「ハロゲン原子」で置換
されたＣ1-6アルキルチオ基；例えば、トリフルオロメ
チルチオ等）、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ
基、ニトロ基、カルボキシ基、ホルミル基、Ｃ1-6アル
キル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル
等）、ベンゾイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル等）、フェノキシカルボニル基、
アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例
えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ等）、ホルミルアミノ基、Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等）、カルバモイル
基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル等）、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル等）、ベンゾイル−Ｃ1-6アル
コキシ基（例えば、ベンゾイルメチルオキシ等）、ヒド
ロキシ−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、ヒドロキシエチ
ルオキシ等）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6ア
ルコキシ基（例えば、メトキシカルボニルメチルオキシ
等）、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ基（例
えば、シクロヘキシルメチルオキシ等）、イミダゾール
−１−イル−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、イミダゾー
ル−１−イルプロピルオキシ等）、Ｃ7-14アラルキルオ
キシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、ベン
ジルオキシカルボニルメチルオキシ等）、ヒドロキシフ
ェニル−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、〔３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピル〕オキシ等）、Ｃ7-14アラ
ルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシ
カルボニル等）、モノ又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−
Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メチルアミノメトキシ、エ
チルアミノエトキシ、ジメチルアミノメトキシ等）、モ
ノ又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニルオキシ
（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミ
ノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ
等）等が挙げられ、特に該「ハロゲン原子」等が汎用さ
れる。該「芳香族炭化水素環」、「芳香族複素環」及び
「ベンゼン環」は、これらの置換基から選ばれる１ない
し４個の置換基を有していてもよい。Ａ環における置換
基の置換位置としては７位又は８位が好ましく、置換基
数としては１又は２個が好ましい。
【００１２】Ａ環としては例えば置換基を有していても
よいベンゼン環等が好ましく、中でもハロゲン、ヒドロ
キシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、
Ｃ7-14アラルキルオキシ、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキ
シ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル
−Ｃ1-6アルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6ア
ルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ
1-6アルコキシ又はヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキ
シで置換されていてもよいベンゼン環等がさらに好まし
く、ハロゲン（好ましくは塩基等）、ヒドロキシ又はＣ
1-6アルコキシ（好ましくはメトキシ等）で置換されて
いてもよいベンゼン環が最も好ましい。前記式中、Ｂ環
は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素又は置換基
を有していてもよい芳香族複素環を示す。Ｂ環として
は、例えば置換基を有していてもよい芳香族炭化水素が
好ましく、特に、置換基を有していてもよいベンゼン環
が汎用される。Ｂ環で表される該「芳香族炭化水素」と
しては、例えば６ないし１４個の炭素原子で構成される
芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、アン
トラセン、フェナントレン等のＣ6-14アリール）等が挙
げられ、特にベンゼンが汎用される。
よいベンゼン環等が好ましく、中でもハロゲン、ヒドロ
キシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、
Ｃ7-14アラルキルオキシ、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキ
シ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル
−Ｃ1-6アルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6ア
ルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ
1-6アルコキシ又はヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキ
シで置換されていてもよいベンゼン環等がさらに好まし
く、ハロゲン（好ましくは塩基等）、ヒドロキシ又はＣ
1-6アルコキシ（好ましくはメトキシ等）で置換されて
いてもよいベンゼン環が最も好ましい。前記式中、Ｂ環
は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素又は置換基
を有していてもよい芳香族複素環を示す。Ｂ環として
は、例えば置換基を有していてもよい芳香族炭化水素が
好ましく、特に、置換基を有していてもよいベンゼン環
が汎用される。Ｂ環で表される該「芳香族炭化水素」と
しては、例えば６ないし１４個の炭素原子で構成される
芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、アン
トラセン、フェナントレン等のＣ6-14アリール）等が挙
げられ、特にベンゼンが汎用される。
【００１３】Ｂ環で表される該「芳香族複素環」として
は、例えば単環式芳香族複素環、多環式芳香族縮合複素
環等が挙げられる。該「単環式芳香族複素環」として
は、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５
又は６員の単環式芳香族複素環等が挙げられ、具体的に
は、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、
イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾ
ール、１，２，４−オキサジアゾール、フラザン、１，
２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾー
ル、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリア
ゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピ
リジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン等が用い
られる。該「多環式芳香族縮合複素環」としては、例え
ばベンゼン環及び該「単環式芳香族複素環」の２又は３
個が縮合して形成される２又は３環式芳香族縮合複素環
等が挙げられ、具体的には、例えばベンゾフラン、イソ
ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドール、
イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾ
ール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾ
ール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノ
リン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラ
ジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾー
ル、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリ
ン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フ
ェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナト
リジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ［１，
２−ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
ン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，
５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジ
ン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン等が用いられる。Ｂ環
で表される該「芳香族複素環」としては、例えば該「単
環式芳香族複素環」が好ましく、特にフラン、チオフェ
ン、ピリジン等（とりわけチオフェン等）が汎用され
る。該「芳香族炭化水素環」、「芳香族複素環」及び
「ベンゼン環」が有していてもよい置換基としては、例
えばＡ環における該「芳香族炭化水素」等が有していて
もよい置換基と同様のもの等が挙げられる。該「芳香族
炭化水素環」、「芳香族複素環」及び「ベンゼン環」
は、これらの置換基から選ばれる１ないし４個の置換基
を有していてもよい。
は、例えば単環式芳香族複素環、多環式芳香族縮合複素
環等が挙げられる。該「単環式芳香族複素環」として
は、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５
又は６員の単環式芳香族複素環等が挙げられ、具体的に
は、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、
イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾ
ール、１，２，４−オキサジアゾール、フラザン、１，
２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾー
ル、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリア
ゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピ
リジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン等が用い
られる。該「多環式芳香族縮合複素環」としては、例え
ばベンゼン環及び該「単環式芳香族複素環」の２又は３
個が縮合して形成される２又は３環式芳香族縮合複素環
等が挙げられ、具体的には、例えばベンゾフラン、イソ
ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドール、
イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾ
ール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾ
ール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノ
リン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラ
ジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾー
ル、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリ
ン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フ
ェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナト
リジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ［１，
２−ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
ン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，
５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジ
ン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン等が用いられる。Ｂ環
で表される該「芳香族複素環」としては、例えば該「単
環式芳香族複素環」が好ましく、特にフラン、チオフェ
ン、ピリジン等（とりわけチオフェン等）が汎用され
る。該「芳香族炭化水素環」、「芳香族複素環」及び
「ベンゼン環」が有していてもよい置換基としては、例
えばＡ環における該「芳香族炭化水素」等が有していて
もよい置換基と同様のもの等が挙げられる。該「芳香族
炭化水素環」、「芳香族複素環」及び「ベンゼン環」
は、これらの置換基から選ばれる１ないし４個の置換基
を有していてもよい。
【００１４】Ｂ環としては、例えばそれぞれ置換基を有
していてもよいベンゼン環又は芳香族複素環等が好まし
く、中でもＣ1-6アルコキシ（好ましくはメトキシ等）
で置換されていてもよいベンゼン環又はチオフェン環等
がさらに好ましく、無置換のベンゼン環又はチオフェン
環が最も好ましい。また、Ｂ環はＲ2と結合して「置換
基を有していてもよい非芳香族縮合含窒素複素環」を形
成していてもよい。Ｂ環とＲ2が結合して形成される該
「非芳香族縮合含窒素複素環」としては、例えば、ベン
ゼン環及び窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を有する５又は６員の単環
式非芳香族複素環が縮合して形成される２環式非芳香族
縮合含窒素複素環等が挙げられ、具体的には、例えばテ
トラヒドロイソキノリン（例えば１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン）、テトラヒドロキノリン（例えば
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン）、イソインドリ
ン、インドリン、２,３−ジヒドロベンゾチアゾール、
２,３−ジヒドロベンゾオキサゾール、３,４−ジヒドロ
−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン、３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン、１,２,３,４−テトラヒ
ドロキノキサリン、２,３,４,５−テトラヒドロ−１,４
−ベンゾオキサゼピン等が用いられ、中でもテトラヒド
ロイソキノリンが好ましい。該「非芳香族縮合含窒素複
素環」が有していてもよい置換基としては、例えばＢ環
における該「芳香族炭化水素環」、「芳香族複素環」及
び「ベンゼン環」が有していてもよい置換基と同様のも
の等が挙げられる。該「非芳香族含窒素複素環」はこれ
らの置換基から選ばれる１ないし４個の置換基を有して
いてもよい。前記式中、Ｚは置換基を有していてもよい
環状基又は置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基を
示す。Ｚで表される該「環状基」としては、例えば環状
炭化水素基、複素環基等が挙げられる。Ｚとしては、例
えば置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換
基を有していてもよい芳香族複素環基等が好ましく、特
に置換基を有していてもよいフェニル基等が汎用され
る。該「環状炭化水素基」としては、例えば３ないし１
４個の炭素原子から構成される脂環式炭化水素又は６な
いし１４個の炭素原子から構成される芳香族炭化水素基
等が挙げられる。該「脂環式炭化水素基」としては、例
えばＣ3-14シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
Ｃ3-14シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、
シクロヘキセニル等）、Ｃ5-14シクロアルカジエニル
（例えば、２，４−シクロペンタジエニル、１，３−シ
クロヘキサジエニル等）、インダニル等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えばＣ6-14アリー
ル（例えば、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェ
ナントリル等）等が挙げられる。該「複素環基」として
は、例えば単環式複素環基、多環式縮合複素環基等が挙
げられる。該「単環式複素環基」としては、例えば炭素
原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る１ないし４個のヘテロ原子を有する５又は６員の単環
式複素環基等が挙げられ、具体的には、例えば単環式芳
香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オ
キサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラ
ザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チ
アジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，
３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリ
アジニル等）、単環式非芳香族複素環基（例えば、オキ
シラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、
ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペ
リジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル等）等が用いられる。該「多
環式縮合複素環基」としては、例えばベンゼン環及び該
「単環式芳香族複素環」の２又は３個が縮合して形成さ
れる２又は３環式芳香族縮合複素環基及びこれらの部分
還元体等が挙げられ、具体的には、多環式芳香族縮合複
素環基（例えば、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベ
ンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１
Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾ
トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、
キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチ
リジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α
−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニ
ル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニ
ル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニ
ル、フェナトリジニル、フェナトリジニル、フェナトロ
リニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダ
ジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリ
ジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジニル等）、多環式非芳香族縮合
複素環（例えば、イソクロマニル、クロマニル、インド
リル、イソインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル
等）等が用いられる。
していてもよいベンゼン環又は芳香族複素環等が好まし
く、中でもＣ1-6アルコキシ（好ましくはメトキシ等）
で置換されていてもよいベンゼン環又はチオフェン環等
がさらに好ましく、無置換のベンゼン環又はチオフェン
環が最も好ましい。また、Ｂ環はＲ2と結合して「置換
基を有していてもよい非芳香族縮合含窒素複素環」を形
成していてもよい。Ｂ環とＲ2が結合して形成される該
「非芳香族縮合含窒素複素環」としては、例えば、ベン
ゼン環及び窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を有する５又は６員の単環
式非芳香族複素環が縮合して形成される２環式非芳香族
縮合含窒素複素環等が挙げられ、具体的には、例えばテ
トラヒドロイソキノリン（例えば１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン）、テトラヒドロキノリン（例えば
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン）、イソインドリ
ン、インドリン、２,３−ジヒドロベンゾチアゾール、
２,３−ジヒドロベンゾオキサゾール、３,４−ジヒドロ
−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン、３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン、１,２,３,４−テトラヒ
ドロキノキサリン、２,３,４,５−テトラヒドロ−１,４
−ベンゾオキサゼピン等が用いられ、中でもテトラヒド
ロイソキノリンが好ましい。該「非芳香族縮合含窒素複
素環」が有していてもよい置換基としては、例えばＢ環
における該「芳香族炭化水素環」、「芳香族複素環」及
び「ベンゼン環」が有していてもよい置換基と同様のも
の等が挙げられる。該「非芳香族含窒素複素環」はこれ
らの置換基から選ばれる１ないし４個の置換基を有して
いてもよい。前記式中、Ｚは置換基を有していてもよい
環状基又は置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基を
示す。Ｚで表される該「環状基」としては、例えば環状
炭化水素基、複素環基等が挙げられる。Ｚとしては、例
えば置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換
基を有していてもよい芳香族複素環基等が好ましく、特
に置換基を有していてもよいフェニル基等が汎用され
る。該「環状炭化水素基」としては、例えば３ないし１
４個の炭素原子から構成される脂環式炭化水素又は６な
いし１４個の炭素原子から構成される芳香族炭化水素基
等が挙げられる。該「脂環式炭化水素基」としては、例
えばＣ3-14シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
Ｃ3-14シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、
シクロヘキセニル等）、Ｃ5-14シクロアルカジエニル
（例えば、２，４−シクロペンタジエニル、１，３−シ
クロヘキサジエニル等）、インダニル等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えばＣ6-14アリー
ル（例えば、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェ
ナントリル等）等が挙げられる。該「複素環基」として
は、例えば単環式複素環基、多環式縮合複素環基等が挙
げられる。該「単環式複素環基」としては、例えば炭素
原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る１ないし４個のヘテロ原子を有する５又は６員の単環
式複素環基等が挙げられ、具体的には、例えば単環式芳
香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オ
キサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラ
ザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チ
アジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，
３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリ
アジニル等）、単環式非芳香族複素環基（例えば、オキ
シラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、
ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペ
リジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル等）等が用いられる。該「多
環式縮合複素環基」としては、例えばベンゼン環及び該
「単環式芳香族複素環」の２又は３個が縮合して形成さ
れる２又は３環式芳香族縮合複素環基及びこれらの部分
還元体等が挙げられ、具体的には、多環式芳香族縮合複
素環基（例えば、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベ
ンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１
Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾ
トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、
キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチ
リジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α
−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニ
ル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニ
ル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニ
ル、フェナトリジニル、フェナトリジニル、フェナトロ
リニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダ
ジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリ
ジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジニル等）、多環式非芳香族縮合
複素環（例えば、イソクロマニル、クロマニル、インド
リル、イソインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル
等）等が用いられる。
【００１５】Ｚで表される該「環状基」が有していても
よい置換基としては、例えばＡ環における該「芳香族炭
化水素」等が有していてもよい置換基と同様のもの等の
他、オキソ基、チオキソ基等が挙げられる。該「環状
基」は、これらの置換基から選ばれる１ないし５個の置
換基を有していてもよい。Ｚで表される該「鎖状炭化水
素基」としては、例えばＲ1で表される後記「炭化水素
基」における「脂肪族炭化水素基」と同様のもの等が挙
げられる。Ｚで表される該「鎖状炭化水素基」が有して
いてもよい置換基としては、例えばＲ1で表される後記
「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のもの
等が挙げられる。Ｚとしては、例えばハロゲン、ホルミ
ル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、オキソ及びピロリジニルか
ら選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ
6-14アリール基（好ましくはフェニル等）、Ｃ3-10シク
ロアルキル基、ピペリジル基、チエニル基、フリル基、
ピリジル基、チアゾリル基、インドリル基又はＣ1-6ア
ルキル基等が好ましく、中でもハロゲン（好ましくフッ
素等）で置換されたフェニル基等が好ましい。Ｚで示さ
れる環状基における置換基の置換位置としてはオルト位
が好ましく、置換基数は１個が好ましい。前記式中、Ｄ
は結合手又は置換基を有していてもよい２価の炭化水素
基を示し、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基
が好ましい。Ｄで表される該「２価の炭化水素基」とし
ては、例えば、炭素数１ないし１０個の直鎖状の２価の
炭化水素基等が用いられ、具体的には、例えばＣ1-10ア
ルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレ
ン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ペプ
タメチレン、オクタメチレン等）等が挙げられ、特にＣ
1-6アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
等）が挙げられる。該「２価の炭化水素基」は、その任
意の位置に、例えばＣ3-6シクロアルキレン（例えば、
１，４−シクロヘキシレン等）、フェニレン（例えば
１，４−フェニレン、１，２−フェニレン等）等を含ん
でいてもよい。Ｄで表される該「２価の炭化水素基」が
有していてもよい置換基としては、例えばＣ1-6アルキ
ル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル等）、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例えば、１ない
し５個の該「ハロゲン原子」で置換されたＣ1-6アルキ
ル基；例えばトリフルオロメチル等）、フェニル基、ベ
ンジル基等が挙げられる。該「２価の炭化水素基」は、
これらの置換基を１ないし３個有していてもよい。Ｄ
は、例えばＣ1-6アルキレン基（例えば、メチレン、エ
チレン、プロピレン等、好ましくはメチレン等）等が汎
用される。前記式中、Ｇは結合手又は置換基を有してい
てもよい２価の炭化水素基を示す。Ｇで表される「置換
基を有していてもよい２価の炭化水素基」としては、例
えばＤで表される前記「置換基を有していてもよい２価
の炭化水素基」と同様のもの等が用いられる。Ｇは、例
えば結合手、又はフェニレンを含有していてもよく、フ
ェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基等が
好ましく、例えばＣ1-6アルキレン基（例えば、メチレ
ン、エチレン、プロピレン等）等が汎用される。ここ
で、Ｇで示されるＣ1-6アルキレン基はＣ1-6アルキレン
基とＥ又はＺとの間にフェニレンを介してもよいし、Ｃ
1-6アルキレン基内にフェニレンを有していてもよい。
前記式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示
す。Ｒ1としては、置換基を有していてもよい炭化水素
基が好ましい。
よい置換基としては、例えばＡ環における該「芳香族炭
化水素」等が有していてもよい置換基と同様のもの等の
他、オキソ基、チオキソ基等が挙げられる。該「環状
基」は、これらの置換基から選ばれる１ないし５個の置
換基を有していてもよい。Ｚで表される該「鎖状炭化水
素基」としては、例えばＲ1で表される後記「炭化水素
基」における「脂肪族炭化水素基」と同様のもの等が挙
げられる。Ｚで表される該「鎖状炭化水素基」が有して
いてもよい置換基としては、例えばＲ1で表される後記
「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のもの
等が挙げられる。Ｚとしては、例えばハロゲン、ホルミ
ル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、オキソ及びピロリジニルか
ら選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ
6-14アリール基（好ましくはフェニル等）、Ｃ3-10シク
ロアルキル基、ピペリジル基、チエニル基、フリル基、
ピリジル基、チアゾリル基、インドリル基又はＣ1-6ア
ルキル基等が好ましく、中でもハロゲン（好ましくフッ
素等）で置換されたフェニル基等が好ましい。Ｚで示さ
れる環状基における置換基の置換位置としてはオルト位
が好ましく、置換基数は１個が好ましい。前記式中、Ｄ
は結合手又は置換基を有していてもよい２価の炭化水素
基を示し、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基
が好ましい。Ｄで表される該「２価の炭化水素基」とし
ては、例えば、炭素数１ないし１０個の直鎖状の２価の
炭化水素基等が用いられ、具体的には、例えばＣ1-10ア
ルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレ
ン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ペプ
タメチレン、オクタメチレン等）等が挙げられ、特にＣ
1-6アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
等）が挙げられる。該「２価の炭化水素基」は、その任
意の位置に、例えばＣ3-6シクロアルキレン（例えば、
１，４−シクロヘキシレン等）、フェニレン（例えば
１，４−フェニレン、１，２−フェニレン等）等を含ん
でいてもよい。Ｄで表される該「２価の炭化水素基」が
有していてもよい置換基としては、例えばＣ1-6アルキ
ル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル等）、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例えば、１ない
し５個の該「ハロゲン原子」で置換されたＣ1-6アルキ
ル基；例えばトリフルオロメチル等）、フェニル基、ベ
ンジル基等が挙げられる。該「２価の炭化水素基」は、
これらの置換基を１ないし３個有していてもよい。Ｄ
は、例えばＣ1-6アルキレン基（例えば、メチレン、エ
チレン、プロピレン等、好ましくはメチレン等）等が汎
用される。前記式中、Ｇは結合手又は置換基を有してい
てもよい２価の炭化水素基を示す。Ｇで表される「置換
基を有していてもよい２価の炭化水素基」としては、例
えばＤで表される前記「置換基を有していてもよい２価
の炭化水素基」と同様のもの等が用いられる。Ｇは、例
えば結合手、又はフェニレンを含有していてもよく、フ
ェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基等が
好ましく、例えばＣ1-6アルキレン基（例えば、メチレ
ン、エチレン、プロピレン等）等が汎用される。ここ
で、Ｇで示されるＣ1-6アルキレン基はＣ1-6アルキレン
基とＥ又はＺとの間にフェニレンを介してもよいし、Ｃ
1-6アルキレン基内にフェニレンを有していてもよい。
前記式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示
す。Ｒ1としては、置換基を有していてもよい炭化水素
基が好ましい。
【００１６】Ｒ1で表される該「炭化水素基」として
は、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリ
ール基、アラルキル基等が挙げられ、特に脂肪族炭化水
素基等が汎用される。該「脂肪族炭化水素基」として
は、炭素数１ないし１０個の脂肪族炭化水素基（例え
ば、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10ア
ルキニル基等）等が挙げられる。該「Ｃ1-10アルキル
基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メ
チルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチ
ルブチル、３，３−ジメチルプロピル、２−エチルブチ
ル、ヘプチル等が挙げられ、好ましくは、例えばＣ3-5
アルキル基（例えば、プロピル、イソプロピル、イソブ
チル、ネオペンチル等）等が挙げられ、特にイソブチ
ル、ネオペンチル等が汎用される。該「Ｃ2-10アルケニ
ル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニ
ル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−
１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１
−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−
２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−
ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテ
ニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられ、特
にＣ2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロ
ペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２
−ブテニル等）等が汎用される。該「Ｃ2-10アルキニル
基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−
プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニ
ル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル
等が挙げられ、特にＣ2-6アルキニル基（例えば、エチ
ニル、１−プロピニル、２−プロピニル等）等が汎用さ
れる。
は、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリ
ール基、アラルキル基等が挙げられ、特に脂肪族炭化水
素基等が汎用される。該「脂肪族炭化水素基」として
は、炭素数１ないし１０個の脂肪族炭化水素基（例え
ば、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10ア
ルキニル基等）等が挙げられる。該「Ｃ1-10アルキル
基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メ
チルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチ
ルブチル、３，３−ジメチルプロピル、２−エチルブチ
ル、ヘプチル等が挙げられ、好ましくは、例えばＣ3-5
アルキル基（例えば、プロピル、イソプロピル、イソブ
チル、ネオペンチル等）等が挙げられ、特にイソブチ
ル、ネオペンチル等が汎用される。該「Ｃ2-10アルケニ
ル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニ
ル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−
１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１
−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−
２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−
ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテ
ニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられ、特
にＣ2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロ
ペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２
−ブテニル等）等が汎用される。該「Ｃ2-10アルキニル
基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−
プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニ
ル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル
等が挙げられ、特にＣ2-6アルキニル基（例えば、エチ
ニル、１−プロピニル、２−プロピニル等）等が汎用さ
れる。
【００１７】該「脂環式炭化水素基」としては、例えば
炭素数３ないし１０個の脂環式炭化水素基（例えば、Ｃ
3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ
5-10シクロアルカジエニル基等）等が挙げられる。該
「Ｃ3-10シクロアルキル基」としては、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル
等）等が挙げられる。該「Ｃ3-10シクロアルケニル基」
としては、例えば１−シクロブテン−１−イル、１−シ
クロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イ
ル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセ
ン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げ
られる。該「Ｃ5-10シクロアルカジエニル基」として
は、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、
２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられ
る。該「アリール基」としては、例えばＣ6-14アリール
基（例えば、フェニル、ナフィチル、アントリル、フェ
ナントリル、アセナフチレニル等）等が挙げられる。該
「アラルキル基」としては、例えばＣ7-14アラルキル基
（例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、２−ナフチルメチル等）等が
挙げられる。該「炭化水素基」が有していてもよい置換
基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、イミノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置
換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有して
いてもよいカルボキシ基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基、置換基を有していてもよい複素環基等が挙
げられる。また、該「炭化水素基」の中で、芳香族環を
含む基に関しては、前記の置換基に加えて、さらにアル
キル基、ハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリール基を有していてもよい。これらの置換基は、
該「炭化水素基」上に１ないし５個（好ましくは、１な
いし３個）置換されていてもよい。該「炭化水素基」の
置換基である該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
炭素数３ないし１０個の脂環式炭化水素基（例えば、Ｃ
3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ
5-10シクロアルカジエニル基等）等が挙げられる。該
「Ｃ3-10シクロアルキル基」としては、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル
等）等が挙げられる。該「Ｃ3-10シクロアルケニル基」
としては、例えば１−シクロブテン−１−イル、１−シ
クロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イ
ル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセ
ン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げ
られる。該「Ｃ5-10シクロアルカジエニル基」として
は、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、
２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられ
る。該「アリール基」としては、例えばＣ6-14アリール
基（例えば、フェニル、ナフィチル、アントリル、フェ
ナントリル、アセナフチレニル等）等が挙げられる。該
「アラルキル基」としては、例えばＣ7-14アラルキル基
（例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、２−ナフチルメチル等）等が
挙げられる。該「炭化水素基」が有していてもよい置換
基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、イミノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置
換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有して
いてもよいカルボキシ基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基、置換基を有していてもよい複素環基等が挙
げられる。また、該「炭化水素基」の中で、芳香族環を
含む基に関しては、前記の置換基に加えて、さらにアル
キル基、ハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリール基を有していてもよい。これらの置換基は、
該「炭化水素基」上に１ないし５個（好ましくは、１な
いし３個）置換されていてもよい。該「炭化水素基」の
置換基である該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
【００１８】該「炭化水素基」の置換基である該「置換
基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば
（１）(i)１ないし５個の該「ハロゲン原子」で置換さ
れていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル
等）、フェニル基、ベンジル基、(ii)ホルミル基、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル等）、ベンゾイル基、(iii)Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、sec
−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、Ｃ
7-14アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル等）、(iv)スルホ基、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル等）及
び(v)Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル基（例えば、メ
チルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロ
ピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ジメ
チルアミノカルボニル等）等から選ばれる１又は２個の
置換基を有していてもよいアミノ基、及び（２）ピロリ
ジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホ
リニル基、４−メチルピペリジル基、４−フェニルピペ
リジル基等が挙げられる。
基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば
（１）(i)１ないし５個の該「ハロゲン原子」で置換さ
れていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル
等）、フェニル基、ベンジル基、(ii)ホルミル基、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル等）、ベンゾイル基、(iii)Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、sec
−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、Ｃ
7-14アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル等）、(iv)スルホ基、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル等）及
び(v)Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル基（例えば、メ
チルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロ
ピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ジメ
チルアミノカルボニル等）等から選ばれる１又は２個の
置換基を有していてもよいアミノ基、及び（２）ピロリ
ジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホ
リニル基、４−メチルピペリジル基、４−フェニルピペ
リジル基等が挙げられる。
【００１９】該「炭化水素基」の置換基である該「置換
基を有していてもよいヒドロキシ基」が有していてもよ
い置換基としては、例えば（i）置換基を有していても
よいＣ1-6アルキル基、（ii）置換基を有していてもよ
いＣ6-10アリール基、（iii）置換基を有していてもよ
いＣ7-14アラルキル基及び（iv）アシル基等が挙げられ
る。該「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」
の「Ｃ1-6アルキル基」としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル等が挙
げられる。該「Ｃ1-6アルキル基」は、例えばハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒド
ロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、ホルミル
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル等）、カルボキシ基、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
等）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ等）、ピロリジル基、ピペリジル
基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、４−メチル
ピペリジル基、４−フェニルピペリジル基、カルバモイ
ル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル等）、フェノキシ基、モノ−又はジ−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、Ｎ−
メチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオ
キシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイルオキシ等）、ホルミルアミノ基、
Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等）、
ホルミルオキシ基及びＣ1-6アルキル−カルボニルオキ
シ基（例えば、アセトキシ等）等から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい。該「置換基を有して
いてもよいＣ6-10アリール基」の「Ｃ6-10アリール基」
としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。
該「Ｃ6-10アリール基」は、例えば該「Ｃ1-6アルキル
基」が有していてもよい置換基に加え、Ｃ1-6アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
等）及びハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例えば、トリフ
ルオロメチル等の１ないし５個の該「ハロゲン原子」で
置換されたＣ1-6アルキル基等）等から選ばれる１ない
し５個の置換基を有していてもよい。該「置換基を有し
ていてもよいＣ7-14アラルキル基」の「Ｃ7-14アラルキ
ル基」としては、例えばベンジル、フェネチル等が挙げ
られる。該「Ｃ7-14アラルキル基」が有していてもよい
置換基としては、該「Ｃ6-10アリール基」が有していて
もよい置換基と同様のもの等が挙げられ、その置換基数
は１ないし５個である。該「アシル基」としては、例え
ばホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリル，t−ブチルカ
ルボニル等）、ベンゾイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル
等）、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル等）、カ
ルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイル等）等が挙げられ、これらは
さらに、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ等）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、
カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル等）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ピロリジニ
ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニ
ル基、４−メチルピペリジル基、４−フェニルピペリジ
ル基、４−ベンジルオキシカルボニルピペリジル基、カ
ルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル
等）、フェノキシ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオ
キシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイ
ルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、ホルミル
アミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例え
ば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ等）、ホルミルオキシ基及びＣ1-6アルキル−カル
ボニルオキシ基（例えば、アセトキシ等）等から選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよい。
基を有していてもよいヒドロキシ基」が有していてもよ
い置換基としては、例えば（i）置換基を有していても
よいＣ1-6アルキル基、（ii）置換基を有していてもよ
いＣ6-10アリール基、（iii）置換基を有していてもよ
いＣ7-14アラルキル基及び（iv）アシル基等が挙げられ
る。該「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」
の「Ｃ1-6アルキル基」としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル等が挙
げられる。該「Ｃ1-6アルキル基」は、例えばハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒド
ロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、ホルミル
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル等）、カルボキシ基、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
等）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ等）、ピロリジル基、ピペリジル
基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、４−メチル
ピペリジル基、４−フェニルピペリジル基、カルバモイ
ル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル等）、フェノキシ基、モノ−又はジ−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、Ｎ−
メチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオ
キシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイルオキシ等）、ホルミルアミノ基、
Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等）、
ホルミルオキシ基及びＣ1-6アルキル−カルボニルオキ
シ基（例えば、アセトキシ等）等から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい。該「置換基を有して
いてもよいＣ6-10アリール基」の「Ｃ6-10アリール基」
としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。
該「Ｃ6-10アリール基」は、例えば該「Ｃ1-6アルキル
基」が有していてもよい置換基に加え、Ｃ1-6アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
等）及びハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例えば、トリフ
ルオロメチル等の１ないし５個の該「ハロゲン原子」で
置換されたＣ1-6アルキル基等）等から選ばれる１ない
し５個の置換基を有していてもよい。該「置換基を有し
ていてもよいＣ7-14アラルキル基」の「Ｃ7-14アラルキ
ル基」としては、例えばベンジル、フェネチル等が挙げ
られる。該「Ｃ7-14アラルキル基」が有していてもよい
置換基としては、該「Ｃ6-10アリール基」が有していて
もよい置換基と同様のもの等が挙げられ、その置換基数
は１ないし５個である。該「アシル基」としては、例え
ばホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリル，t−ブチルカ
ルボニル等）、ベンゾイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル
等）、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル等）、カ
ルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイル等）等が挙げられ、これらは
さらに、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ等）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、
カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル等）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ピロリジニ
ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニ
ル基、４−メチルピペリジル基、４−フェニルピペリジ
ル基、４−ベンジルオキシカルボニルピペリジル基、カ
ルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル
等）、フェノキシ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオ
キシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイ
ルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、ホルミル
アミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例え
ば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ等）、ホルミルオキシ基及びＣ1-6アルキル−カル
ボニルオキシ基（例えば、アセトキシ等）等から選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００２０】該「炭化水素基」の置換基である該「置換
基を有していてもよいカルボキシ基」が有していてもよ
い置換基としては、例えばＣ1-6アルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t
−ブチル等）、ベンジル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）等が挙げられる。
該「炭化水素基」の置換基である該「シクロアルキル
基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアル
キル基等が挙げられる。該「炭化水素基」の置換基であ
る該「シクロアルケニル基」としては、例えば１−シク
ロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、
２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−
１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロ
ヘキセン−１−イル等のＣ3-6シクロアルケニル基等が
挙げられる。該「炭化水素基」の置換基である該「置換
基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として
は、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５
又は６員の単環式複素環基（例えば、フリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジ
アゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、トリアジニル、オキシラニル、アゼチジニ
ル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラ
ヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒド
ロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニル等）、ならびにベンゼン環、前記「５又は６員の
単環式複素環」が縮合することによって形成される２又
は３環式縮合複素環基（例えば、ベンゾフリル、イソベ
ンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソ
インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリ
ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、シンノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタ
ラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、
カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、
γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、
フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニ
ル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリ
ニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジ
ニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリ
ジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソクロマニル、クロマ
ニル、インドリニル、イソインドリニル等）等が挙げら
れる。該「複素環基」が有していてもよい置換基として
は、例えばＡ環における該「芳香族炭化水素」等が有し
ていてもよい置換基と同様のもの等の他、オキシ基及び
ピロリジニル基等が挙げられる。該「複素環基」は、こ
れらの置換基から選ばれる１ないし５個の置換基を有し
ていてもよい。
基を有していてもよいカルボキシ基」が有していてもよ
い置換基としては、例えばＣ1-6アルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t
−ブチル等）、ベンジル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）等が挙げられる。
該「炭化水素基」の置換基である該「シクロアルキル
基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアル
キル基等が挙げられる。該「炭化水素基」の置換基であ
る該「シクロアルケニル基」としては、例えば１−シク
ロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、
２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−
１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロ
ヘキセン−１−イル等のＣ3-6シクロアルケニル基等が
挙げられる。該「炭化水素基」の置換基である該「置換
基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として
は、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５
又は６員の単環式複素環基（例えば、フリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジ
アゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、トリアジニル、オキシラニル、アゼチジニ
ル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラ
ヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒド
ロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニル等）、ならびにベンゼン環、前記「５又は６員の
単環式複素環」が縮合することによって形成される２又
は３環式縮合複素環基（例えば、ベンゾフリル、イソベ
ンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソ
インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリ
ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、シンノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタ
ラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、
カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、
γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、
フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニ
ル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリ
ニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジ
ニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリ
ジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソクロマニル、クロマ
ニル、インドリニル、イソインドリニル等）等が挙げら
れる。該「複素環基」が有していてもよい置換基として
は、例えばＡ環における該「芳香族炭化水素」等が有し
ていてもよい置換基と同様のもの等の他、オキシ基及び
ピロリジニル基等が挙げられる。該「複素環基」は、こ
れらの置換基から選ばれる１ないし５個の置換基を有し
ていてもよい。
【００２１】該「炭化水素基」の置換基である該「アル
キル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−
ブチル等のＣ1-6アルキル基等が挙げられる。該「炭化
水素基」の置換基である該「ハロゲノアルキル基」とし
ては、１ないし５個のハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されたＣ1-6アルキル基
（例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等）
等が挙げられる。該「炭化水素基」の置換基である該
「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール
基」としては、例えばフェニル、ナフチル、２−ビフェ
ニル、３−ビフェニル、アントリル、フェナントリル、
アセナフチレニル等のＣ6-14アリール基等が挙げられ
る。該「フェニル基」は、例えばハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、t−ブチル等）、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル
基（例えば、１ないし５個の該「ハロゲン原子」で置換
されたＣ1-6アルキル基；例えばトリフルオロメチル
等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ等）、
Ｃ7-14アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ
等）、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、カルボキシ
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル等）、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル等）、ニトロ基及びシ
アノ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していて
もよい。
キル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−
ブチル等のＣ1-6アルキル基等が挙げられる。該「炭化
水素基」の置換基である該「ハロゲノアルキル基」とし
ては、１ないし５個のハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されたＣ1-6アルキル基
（例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等）
等が挙げられる。該「炭化水素基」の置換基である該
「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール
基」としては、例えばフェニル、ナフチル、２−ビフェ
ニル、３−ビフェニル、アントリル、フェナントリル、
アセナフチレニル等のＣ6-14アリール基等が挙げられ
る。該「フェニル基」は、例えばハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、t−ブチル等）、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル
基（例えば、１ないし５個の該「ハロゲン原子」で置換
されたＣ1-6アルキル基；例えばトリフルオロメチル
等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ等）、
Ｃ7-14アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ
等）、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、カルボキシ
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル等）、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル等）、ニトロ基及びシ
アノ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していて
もよい。
【００２２】Ｒ1で表される「置換基を有していてもよ
い複素環基」としては、前記「炭化水素基」上の置換基
として例示された「置換基を有していてもよい複素環
基」と同様のもの等が用いられる。Ｒ1としては、例え
ば水素原子、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル、ベンゾイルオキシカルボニル及びＣ1-6アルキルス
ルホニルから選ばれる１又は２個の置換基を有していて
もよいアミノ、(4)(i)ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル、カルボキシル又はＣ1-6アルコキシ−カルボ
ニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(ii)ヒド
ロキシで置換されていてもよいフェニル、(iii)ベンゾ
イル又は(iv)モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カ
ルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ、(5)Ｃ3-6
シクロアルキル、(6)ヒドロキシ又はハロゲノ−Ｃ1-6ア
ルキルで置換されていてもよいフェニル又は(7)チエニ
ル、フリル、チアゾリル、インドリル又はベンジルオキ
シカルボニルピペリジルで置換されていてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-14アリール基又
はＣ7-14アラルキル基等が好ましく、中でもヒドロキ
シ、フェニルあるいはＣ1-6アルキル−カルボニル又は
Ｃ1-6アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミ
ノでそれぞれ置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又
はＣ7-14アラルキル基等が好ましい。Ｒ1で示されるア
ラルキル基における置換基の置換位置としてはパラ位が
好ましい。前記式中、Ｒ2は置換されていてもよいアミ
ノ基を示す。該「置換されていてもよいアミノ基」とし
ては、例えば（i）無置換のアミノ基、（ii）置換基を
有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ
い複素環基及びアシル基から選ばれる１又は２個の置換
基を有するアミノ基、及び（iii）置換基を有していて
もよい含窒素複素環基等が挙げられる。該「置換基を有
していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ1で表される
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のも
の等が用いられる。該「置換基を有していてもよい複素
環基」としては、Ｒ1で表される該「置換基を有してい
てもよい複素環基」と同様のもの等が用いられる。
い複素環基」としては、前記「炭化水素基」上の置換基
として例示された「置換基を有していてもよい複素環
基」と同様のもの等が用いられる。Ｒ1としては、例え
ば水素原子、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル、ベンゾイルオキシカルボニル及びＣ1-6アルキルス
ルホニルから選ばれる１又は２個の置換基を有していて
もよいアミノ、(4)(i)ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル、カルボキシル又はＣ1-6アルコキシ−カルボ
ニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(ii)ヒド
ロキシで置換されていてもよいフェニル、(iii)ベンゾ
イル又は(iv)モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カ
ルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ、(5)Ｃ3-6
シクロアルキル、(6)ヒドロキシ又はハロゲノ−Ｃ1-6ア
ルキルで置換されていてもよいフェニル又は(7)チエニ
ル、フリル、チアゾリル、インドリル又はベンジルオキ
シカルボニルピペリジルで置換されていてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-14アリール基又
はＣ7-14アラルキル基等が好ましく、中でもヒドロキ
シ、フェニルあるいはＣ1-6アルキル−カルボニル又は
Ｃ1-6アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミ
ノでそれぞれ置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又
はＣ7-14アラルキル基等が好ましい。Ｒ1で示されるア
ラルキル基における置換基の置換位置としてはパラ位が
好ましい。前記式中、Ｒ2は置換されていてもよいアミ
ノ基を示す。該「置換されていてもよいアミノ基」とし
ては、例えば（i）無置換のアミノ基、（ii）置換基を
有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ
い複素環基及びアシル基から選ばれる１又は２個の置換
基を有するアミノ基、及び（iii）置換基を有していて
もよい含窒素複素環基等が挙げられる。該「置換基を有
していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ1で表される
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のも
の等が用いられる。該「置換基を有していてもよい複素
環基」としては、Ｒ1で表される該「置換基を有してい
てもよい複素環基」と同様のもの等が用いられる。
【００２３】該「アシル基」としては、例えばホルミル
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル等）、ベンゾイル基、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−
ブトキシカルボニル等）、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カ
ルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等）、ピ
ペリジン−４−イルカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル等）、カルバ
モイル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）
等が挙げられ、これらはさらに、例えばハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキ
シ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、ホルミル基、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル等）、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、アミノ
基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ等）、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホ
リニル基、チオモルホリニル基、４−メチルピペリジル
基、４−フェニルピペリジル基、カルバモイル基、モノ
−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、
メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、フェノキシ
基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキ
シ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカル
バモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチ
ルカルバモイルオキシ等）、ホルミルアミノ基、Ｃ1-6
アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等）、ホルミ
ルオキシ基及びＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基
（例えば、アセトキシ等）等から選ばれる１ないし３個
の置換基を有していてもよい。
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル等）、ベンゾイル基、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−
ブトキシカルボニル等）、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カ
ルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等）、ピ
ペリジン−４−イルカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル等）、カルバ
モイル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）
等が挙げられ、これらはさらに、例えばハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキ
シ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、ホルミル基、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル等）、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、アミノ
基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ等）、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホ
リニル基、チオモルホリニル基、４−メチルピペリジル
基、４−フェニルピペリジル基、カルバモイル基、モノ
−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、
メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、フェノキシ
基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキ
シ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカル
バモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチ
ルカルバモイルオキシ等）、ホルミルアミノ基、Ｃ1-6
アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等）、ホルミ
ルオキシ基及びＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基
（例えば、アセトキシ等）等から選ばれる１ないし３個
の置換基を有していてもよい。
【００２４】該「置換基を有していてもよい含窒素複素
環基」の「含窒素複素環基」としては、例えば結合手を
有する窒素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有していても
よい５ないし７員の含窒素複素環基（例えば、１−イミ
ダゾリル、１−ピラゾリル、１−ピロリル、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル等）あるいはこの５ないし７員の含窒素複素環基に
ベンゼン、ピリジン等が縮合した環（例えば、１−ベン
ズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−１−イル、１−インドリル等）等が挙げられる。
該「含窒素複素環基」が有していてもよい置換基として
は、例えばＡ環における該「芳香族炭化水素」が有して
いてもよい置換基と同様のもの等が用いられ好ましくは
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、イソプロピ
ル等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブト
キシ、イソプロポキシ等）であり、置換基の数としては
１ないし５個である。Ｒ2としては、例えば無置換のア
ミノ基、ピペリジル基又はベンジル、アミノ又はフェニ
ルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、モノ−又は
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、Ｃ1-6アルキル−スルホニル、ピペリジル
カルボニル及びハロゲン又はアミノで置換されていても
よいＣ1-6アルキル−カルボニルから選ばれる１又は２
個の置換基を有していてもよいアミノ基等が好ましく、
置換でも無置換のアミノ基が好ましい。
環基」の「含窒素複素環基」としては、例えば結合手を
有する窒素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有していても
よい５ないし７員の含窒素複素環基（例えば、１−イミ
ダゾリル、１−ピラゾリル、１−ピロリル、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル等）あるいはこの５ないし７員の含窒素複素環基に
ベンゼン、ピリジン等が縮合した環（例えば、１−ベン
ズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−１−イル、１−インドリル等）等が挙げられる。
該「含窒素複素環基」が有していてもよい置換基として
は、例えばＡ環における該「芳香族炭化水素」が有して
いてもよい置換基と同様のもの等が用いられ好ましくは
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、イソプロピ
ル等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブト
キシ、イソプロポキシ等）であり、置換基の数としては
１ないし５個である。Ｒ2としては、例えば無置換のア
ミノ基、ピペリジル基又はベンジル、アミノ又はフェニ
ルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、モノ−又は
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、Ｃ1-6アルキル−スルホニル、ピペリジル
カルボニル及びハロゲン又はアミノで置換されていても
よいＣ1-6アルキル−カルボニルから選ばれる１又は２
個の置換基を有していてもよいアミノ基等が好ましく、
置換でも無置換のアミノ基が好ましい。
【００２５】
【化２３】 ていてもよい炭化水素基を示し、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、
Ｒe及びＲfはそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキル基
（例えば、メチル等）が好ましく、特に水素原子が汎用
される。）を示す。該「置換基を有していてもよい炭化
水素基」は、例えばＲ1で表される前記「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」と同様のもの等が用いられ
る。Ｅとしては、例えば−ＣＯＮ(Ｒa)−（Ｒaは前記と
同意義を示し、好ましくは水素原子又はアルキル基であ
る）等が用いられ、結合手、
Ｒe及びＲfはそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキル基
（例えば、メチル等）が好ましく、特に水素原子が汎用
される。）を示す。該「置換基を有していてもよい炭化
水素基」は、例えばＲ1で表される前記「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」と同様のもの等が用いられ
る。Ｅとしては、例えば−ＣＯＮ(Ｒa)−（Ｒaは前記と
同意義を示し、好ましくは水素原子又はアルキル基であ
る）等が用いられ、結合手、
【化２４】 （Ｒa、Ｒb及びＲcは前記と同意義を示し、好ましくは
水素原子又はＣ1-6アルキル基である）等が好ましく、
中でも特に−ＣＯＮＨが汎用される。
水素原子又はＣ1-6アルキル基である）等が好ましく、
中でも特に−ＣＯＮＨが汎用される。
【００２６】前記式中、Ｌは２価の基を示す。該「２価
の基」としては、例えば置換基を有していてもよい、−
Ｏ−又は−Ｓ−を介していてもよい２価の炭化水素基等
が挙げられる。Ｌは、例えば置換基を有していてもよい
２価の炭化水素基が好ましく、特に置換基を有していて
もよいＣ1-6アルキレン基が汎用される。該「置換基を
有していてもよい２価の炭化水素基」としては、例えば
Ｄで表される前記「置換基を有していてもよい２価の炭
化水素基」と同様のもの等が用いられる。該「置換基を
有していてもよいＣ1-6アルキレン基」の「Ｃ1-6アルキ
レン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン等）等が挙げられる。該「Ｃ1-6アル
キレン基」は、例えば１ないし５個のＣ1-6アルキル
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル等）等を有していてもよい。Ｌとしては例えば−
Ｏ−を介していてもよい、Ｃ1-6アルキルで置換されて
いてもよいＣ1-6アルキレン基等が好ましく、中でもＣ
1-6アルキレン基（好ましくはメチレン等）等が好まし
い。前記式中、Ｘは２個の水素原子、あるいは酸素原子
又は硫黄原子を示す。好ましくは、酸素原子又は硫黄原
子であり、特に酸素原子が汎用される。
の基」としては、例えば置換基を有していてもよい、−
Ｏ−又は−Ｓ−を介していてもよい２価の炭化水素基等
が挙げられる。Ｌは、例えば置換基を有していてもよい
２価の炭化水素基が好ましく、特に置換基を有していて
もよいＣ1-6アルキレン基が汎用される。該「置換基を
有していてもよい２価の炭化水素基」としては、例えば
Ｄで表される前記「置換基を有していてもよい２価の炭
化水素基」と同様のもの等が用いられる。該「置換基を
有していてもよいＣ1-6アルキレン基」の「Ｃ1-6アルキ
レン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン等）等が挙げられる。該「Ｃ1-6アル
キレン基」は、例えば１ないし５個のＣ1-6アルキル
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル等）等を有していてもよい。Ｌとしては例えば−
Ｏ−を介していてもよい、Ｃ1-6アルキルで置換されて
いてもよいＣ1-6アルキレン基等が好ましく、中でもＣ
1-6アルキレン基（好ましくはメチレン等）等が好まし
い。前記式中、Ｘは２個の水素原子、あるいは酸素原子
又は硫黄原子を示す。好ましくは、酸素原子又は硫黄原
子であり、特に酸素原子が汎用される。
【化２５】
【化２６】
【００２７】Ｒ4で表される該「置換基を有していても
よい炭化水素基」は、Ｒ1において記載される該「置換
基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの等が用
いられる。Ｒ4で表される該「アシル基」としては、例
えばホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、ベンゾイ
ル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、t−ブトキシカルボニル等）、ベンジルオキシカ
ルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えば、メ
チルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、sec−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、t−
ブチルスルホニル等）、カルバモイル基、モノ−又はジ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル等）等が挙げられ、これらは
さらに、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ等）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、
カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル等）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ピロリジニ
ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニ
ル基、４−メチルピペリジル基、４−フェニルピペリジ
ル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイル等）、フェノキシ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバ
モイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカ
ルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
ホルミルアミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ
基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブ
チリルアミノ等）、ホルミルオキシ基及びＣ1-6アルキ
ル−カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ等）等か
ら選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
よい炭化水素基」は、Ｒ1において記載される該「置換
基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの等が用
いられる。Ｒ4で表される該「アシル基」としては、例
えばホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、ベンゾイ
ル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、t−ブトキシカルボニル等）、ベンジルオキシカ
ルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えば、メ
チルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、sec−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、t−
ブチルスルホニル等）、カルバモイル基、モノ−又はジ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル等）等が挙げられ、これらは
さらに、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ等）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、
カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル等）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ピロリジニ
ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニ
ル基、４−メチルピペリジル基、４−フェニルピペリジ
ル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイル等）、フェノキシ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバ
モイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカ
ルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
ホルミルアミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ
基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブ
チリルアミノ等）、ホルミルオキシ基及びＣ1-6アルキ
ル−カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ等）等か
ら選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００２８】Ｒ4は水素原子又はＣ1-6アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
等）等が好ましい。
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
等）等が好ましい。
【化２７】 式（I）で表わされる化合物としては、例えばＡ環がハ
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ
1-6アルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ、ベンゾイル
−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14
シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ、イミダゾール−１
−イル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ又はヒドロキシフェニル
−Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよいベンゼン
環、Ｂ環がＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいベ
ンゼン環又はチオフェン環、あるいはＲ2と結合してテ
トラヒドロイソキノリン環、Ｚがハロゲン、ホルミル、
ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1- 6ア
ルキル−カルボニル、オキソ及びピロリジニルから選ば
れる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ6-14ア
リール基、Ｃ3-10シクロアルキル基、ピペリジル基、チ
エニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イン
ドリル基又はＣ1-6アルキル基、ＤがＣ1-6アルキレン
基、Ｇが結合手、又はフェニレンを含有していてもよ
く、かつフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
レン基、Ｒ1が水素原子、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)
Ｃ1-6アルキル−カルボニルで置換されていてもよいＣ
1-6アルキル、ベンゾイルオキシカルボニル及びＣ1-6ア
ルキルスルホニルから選ばれる１又は２個の置換基を有
していてもよいアミノ、(4)(i)ヒドロキシ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、カルボキシ又はＣ1-6アルコキシ−
カルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(i
i)ヒドロキシで置換されていてもよいフェニル、(iii)
ベンゾイル又は(iv)モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ−カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ、
(5)Ｃ3-6シクロアルキル、(6)ヒドロキシ又はハロゲノ
−Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル又は
(7)チエニル、フリル、チアゾリル、インドリル又はベ
ンジルオキシカルボニルピペリジルで置換されていても
よいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-14アリ
ール基又はＣ7-14アラルキル基、
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ
1-6アルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ、ベンゾイル
−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14
シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ、イミダゾール−１
−イル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ又はヒドロキシフェニル
−Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよいベンゼン
環、Ｂ環がＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいベ
ンゼン環又はチオフェン環、あるいはＲ2と結合してテ
トラヒドロイソキノリン環、Ｚがハロゲン、ホルミル、
ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1- 6ア
ルキル−カルボニル、オキソ及びピロリジニルから選ば
れる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ6-14ア
リール基、Ｃ3-10シクロアルキル基、ピペリジル基、チ
エニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イン
ドリル基又はＣ1-6アルキル基、ＤがＣ1-6アルキレン
基、Ｇが結合手、又はフェニレンを含有していてもよ
く、かつフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
レン基、Ｒ1が水素原子、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)
Ｃ1-6アルキル−カルボニルで置換されていてもよいＣ
1-6アルキル、ベンゾイルオキシカルボニル及びＣ1-6ア
ルキルスルホニルから選ばれる１又は２個の置換基を有
していてもよいアミノ、(4)(i)ヒドロキシ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、カルボキシ又はＣ1-6アルコキシ−
カルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(i
i)ヒドロキシで置換されていてもよいフェニル、(iii)
ベンゾイル又は(iv)モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ−カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ、
(5)Ｃ3-6シクロアルキル、(6)ヒドロキシ又はハロゲノ
−Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル又は
(7)チエニル、フリル、チアゾリル、インドリル又はベ
ンジルオキシカルボニルピペリジルで置換されていても
よいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-14アリ
ール基又はＣ7-14アラルキル基、
【００２９】Ｒ2が(1)無置換のアミノ基、(2)ピペリジ
ル基又は(3)(i)ベンジル、(ii)アミノ又はフェニルで置
換されていてもよいＣ1-6アルキル、(iii)モノ−又はジ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル、(v)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、(vi)ピ
ペリジルカルボニル及び(vii)ハロゲン又はアミノで置
換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルから選
ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアミノ、
Ｅが結合手、−ＣＯＮ(Ｒa)−、−Ｎ(Ｒa)ＣＯ−、−Ｎ
(Ｒb)ＣＯＮ(Ｒc)−、
ル基又は(3)(i)ベンジル、(ii)アミノ又はフェニルで置
換されていてもよいＣ1-6アルキル、(iii)モノ−又はジ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル、(v)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、(vi)ピ
ペリジルカルボニル及び(vii)ハロゲン又はアミノで置
換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルから選
ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアミノ、
Ｅが結合手、−ＣＯＮ(Ｒa)−、−Ｎ(Ｒa)ＣＯ−、−Ｎ
(Ｒb)ＣＯＮ(Ｒc)−、
【化２８】 （Ｒa、Ｒb及びＲcがそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキ
ル基）、Ｌが−Ｏ−を介していてもよく、かつＣ1-6ア
ルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｘ
が酸素原子、
ル基）、Ｌが−Ｏ−を介していてもよく、かつＣ1-6ア
ルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｘ
が酸素原子、
【化２９】 −Ｎ(Ｒ4)−（Ｒ4が水素原子又はＣ1-6アルキル基）で
ある場合等が好ましい。中でも、Ａ環がハロゲン、ヒド
ロキシ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいベ
ンゼン環、Ｂ環がベンゼン環又はチオフェン環あるいは
Ｒ2と結合してテトラヒドロイソキノリン環、Ｚがハロ
ゲンで置換されていてもよいフェニル基、ＤがＣ1-6ア
ルキレン基、ＧがＣ1-6アルキレン基、Ｒ1が(1)ヒドロ
キシ、(2)フェニル又は(3)Ｃ1-6アルキル−カルボニル
又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換されていてもよい
アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基本又は
Ｃ7-14アラルキル基、Ｒ2が無置換のアミノ基、Ｅが−
ＣＯＮＨ−、ＬがＣ1-6アルキレン基、Ｘが
ある場合等が好ましい。中でも、Ａ環がハロゲン、ヒド
ロキシ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいベ
ンゼン環、Ｂ環がベンゼン環又はチオフェン環あるいは
Ｒ2と結合してテトラヒドロイソキノリン環、Ｚがハロ
ゲンで置換されていてもよいフェニル基、ＤがＣ1-6ア
ルキレン基、ＧがＣ1-6アルキレン基、Ｒ1が(1)ヒドロ
キシ、(2)フェニル又は(3)Ｃ1-6アルキル−カルボニル
又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換されていてもよい
アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基本又は
Ｃ7-14アラルキル基、Ｒ2が無置換のアミノ基、Ｅが−
ＣＯＮＨ−、ＬがＣ1-6アルキレン基、Ｘが
【化３０】 式（I）で表わされる化合物としては、ベンゾオキサゼ
ピン環の３位の置換基（−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｚ）がＳ配置
で、３位と５位の置換基（Ｂ環）の相対配置がトランス
体のものが好ましい。
ピン環の３位の置換基（−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｚ）がＳ配置
で、３位と５位の置換基（Ｂ環）の相対配置がトランス
体のものが好ましい。
【００３０】式（I）で表わされる化合物として、好ま
しい具体例としては、３,５−トランス−Ｎ−(２−フル
オロベンジル)−５−(３−アミノメチルフェニル)−１
−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド又はその塩、(３Ｓ,５Ｓ)−Ｎ−
(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチルフェ
ニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トランス−
Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチル
フェニル)−１−［２−(４−ビフェニル）エチル］−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はそ
の塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)
−５−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−ビフェ
ニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フル
オロベンジル)−５−(２−アミノメチルチオフェン−５
−イル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５
−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−[３−
[(１−アミノ−１−メチル)エチル]フェニル]−１−(４
−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ
−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチルフ
ェニル)−７−クロロ−１−(４−ヒドロキシベンジル)
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,
５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−１−(４
−アセチルアミノベンジル)−５−(３−アミノメチルフ
ェニル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロ
ベンジル)−５−(３−アミノメチルフェニル)−７−ク
ロロ−１−(４−メタンスルホニルアミノベンジル)−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５−
トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−ア
ミノメチルフェニル)−１−(４−ビフェニルメチル)−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５
−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−
アミノメチルフェニル)−１−(４−ヒドロキシベンジ
ル)−７−メチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオ
ロベンジル)−５−［４−[(１−アミノ−１−メチル)エ
チル］フェニル］−１−(４−ビフェニルメチル)−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその
塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−
５−(３−アミノメチルフェニル)−７−クロロ−１−
［２−(４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トラン
ス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメ
チルフェニル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はそ
の塩及び３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジ
ル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−５−（１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩等が
挙げられる。一般式（I）で表される化合物又はその塩
は以下に示す方法又はそれに準じた方法により製造する
ことができる。一般式（I）で表される化合物のうち、
一般式（Ia）：
しい具体例としては、３,５−トランス−Ｎ−(２−フル
オロベンジル)−５−(３−アミノメチルフェニル)−１
−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド又はその塩、(３Ｓ,５Ｓ)−Ｎ−
(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチルフェ
ニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トランス−
Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチル
フェニル)−１−［２−(４−ビフェニル）エチル］−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はそ
の塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)
−５−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−ビフェ
ニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フル
オロベンジル)−５−(２−アミノメチルチオフェン−５
−イル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５
−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−[３−
[(１−アミノ−１−メチル)エチル]フェニル]−１−(４
−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ
−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメチルフ
ェニル)−７−クロロ−１−(４−ヒドロキシベンジル)
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,
５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−１−(４
−アセチルアミノベンジル)−５−(３−アミノメチルフ
ェニル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロ
ベンジル)−５−(３−アミノメチルフェニル)−７−ク
ロロ−１−(４−メタンスルホニルアミノベンジル)−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５−
トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−ア
ミノメチルフェニル)−１−(４−ビフェニルメチル)−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５
−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−
アミノメチルフェニル)−１−(４−ヒドロキシベンジ
ル)−７−メチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド又はその塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオ
ロベンジル)−５−［４−[(１−アミノ−１−メチル)エ
チル］フェニル］−１−(４−ビフェニルメチル)−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその
塩、３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−
５−(３−アミノメチルフェニル)−７−クロロ−１−
［２−(４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド又はその塩、３,５−トラン
ス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−アミノメ
チルフェニル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はそ
の塩及び３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジ
ル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−５−（１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩等が
挙げられる。一般式（I）で表される化合物又はその塩
は以下に示す方法又はそれに準じた方法により製造する
ことができる。一般式（I）で表される化合物のうち、
一般式（Ia）：
【化３１】 〔式中、Ｒ2aは前記Ｒ2において保護基（例えば、t−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリチ
ル等）を有する基、その他の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される化合物又はその塩は、例えば以下で示
される（方法Ａ）、（方法Ｂ）及び（方法Ｃ）等で得ら
れる一般式（IIIa）、（IIIb）及び（IIIc）で表される
化合物又はこれらの塩を製造中間体とし、これらに一般
式（IV）、(IV'）又は（IV''）：
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリチ
ル等）を有する基、その他の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される化合物又はその塩は、例えば以下で示
される（方法Ａ）、（方法Ｂ）及び（方法Ｃ）等で得ら
れる一般式（IIIa）、（IIIb）及び（IIIc）で表される
化合物又はこれらの塩を製造中間体とし、これらに一般
式（IV）、(IV'）又は（IV''）：
【化３２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩を反応させることにより製造することがで
きる。
物又はその塩を反応させることにより製造することがで
きる。
【化３３】 〔式中、Ｌeは脱離基（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、
メチルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ
等）、Ｒ1aはＲ1で表される置換基を有していてもよい
炭化水素基からメチレン鎖を除いた基、その他の記号は
前記と同意義を示す。〕
メチルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ
等）、Ｒ1aはＲ1で表される置換基を有していてもよい
炭化水素基からメチレン鎖を除いた基、その他の記号は
前記と同意義を示す。〕
【００３１】
【化３４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
【００３２】前記（方法Ａ）における一般式（IIIa−
１）で表される化合物又はその塩から一般式（IIIa−
２）で表される化合物又はその塩への反応において、一
般式（IIIa−１）で表される化合物又はその塩のカルボ
ニルの還元反応は、例えばプロトン性溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
等）、もしくは非プロトン性溶媒（例えば、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）の溶媒中、
例えば金属水素錯化合物（例えば、水素化アルミニウム
リチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリ
エトキシアルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム等）で処理することにより製造することができる。
このような金属水素錯化合物は、一般式（IIIa−１）で
表される化合物又はその塩１モルに対して、約０．３な
いし５モル当量、好ましくは約０．５ないし２モル当量
程度用いられる。このときの反応温度は、約−２０ない
し１００℃、好ましくは約２０ないし５０℃程度であ
り、反応時間は約０．５ないし２４時間程度である。前
記（方法Ａ）における一般式（IIIa−２）で表される化
合物又はその塩から一般式（IIIa−５）で表される化合
物又はその塩への反応は、例えばエーテル系溶媒（例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセ
トン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩
基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等）の存在下に行うことができる。この反
応は、一般式（IIIa−２）で表される化合物又はその塩
１モルに対して、一般式（IIIa−３）で表される化合物
又はその塩を、約１ないし１０モル当量、好ましくは約
１ないし２モル当量程度用いる。このときの反応温度
は、約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし５０
℃程度であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ま
しくは約３ないし１０時間程度である。また、一般式
（IIIa−５）で表される化合物又はその塩は、例えばエ
ーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、
ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコ
ール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール等）等の溶媒中、一般式（IIIa−
２）で表される化合物又はその塩と一般式（IIIa−４）
で表される化合物又はその塩との間で、例えば接触還元
や、水素化ホウ素ナトリウムあるいはシアノ水素化ホウ
素ナトリウムを用いた還元アミノ化等を適用することに
よっても製造することができる。このとき、一般式（II
Ia−２）で表される化合物又はその塩１モルに対し、一
般式（IIIa−４）で表される化合物又はその塩は、約１
ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし２モル当
量、還元剤は約０．３ないし５モル当量、好ましくは約
０．５ないし１モル当量用いる。このときの反応温度
は、約０ないし１００℃、好ましくは約１０ないし７０
℃であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ましく
は約３ないし１０時間程度である。
１）で表される化合物又はその塩から一般式（IIIa−
２）で表される化合物又はその塩への反応において、一
般式（IIIa−１）で表される化合物又はその塩のカルボ
ニルの還元反応は、例えばプロトン性溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
等）、もしくは非プロトン性溶媒（例えば、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）の溶媒中、
例えば金属水素錯化合物（例えば、水素化アルミニウム
リチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリ
エトキシアルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム等）で処理することにより製造することができる。
このような金属水素錯化合物は、一般式（IIIa−１）で
表される化合物又はその塩１モルに対して、約０．３な
いし５モル当量、好ましくは約０．５ないし２モル当量
程度用いられる。このときの反応温度は、約−２０ない
し１００℃、好ましくは約２０ないし５０℃程度であ
り、反応時間は約０．５ないし２４時間程度である。前
記（方法Ａ）における一般式（IIIa−２）で表される化
合物又はその塩から一般式（IIIa−５）で表される化合
物又はその塩への反応は、例えばエーテル系溶媒（例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセ
トン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩
基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等）の存在下に行うことができる。この反
応は、一般式（IIIa−２）で表される化合物又はその塩
１モルに対して、一般式（IIIa−３）で表される化合物
又はその塩を、約１ないし１０モル当量、好ましくは約
１ないし２モル当量程度用いる。このときの反応温度
は、約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし５０
℃程度であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ま
しくは約３ないし１０時間程度である。また、一般式
（IIIa−５）で表される化合物又はその塩は、例えばエ
ーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、
ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコ
ール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール等）等の溶媒中、一般式（IIIa−
２）で表される化合物又はその塩と一般式（IIIa−４）
で表される化合物又はその塩との間で、例えば接触還元
や、水素化ホウ素ナトリウムあるいはシアノ水素化ホウ
素ナトリウムを用いた還元アミノ化等を適用することに
よっても製造することができる。このとき、一般式（II
Ia−２）で表される化合物又はその塩１モルに対し、一
般式（IIIa−４）で表される化合物又はその塩は、約１
ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし２モル当
量、還元剤は約０．３ないし５モル当量、好ましくは約
０．５ないし１モル当量用いる。このときの反応温度
は、約０ないし１００℃、好ましくは約１０ないし７０
℃であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ましく
は約３ないし１０時間程度である。
【００３３】前記（方法Ａ）における一般式（IIIa−
５）で表される化合物又はその塩と、塩化フマル酸モノ
エチルエステルとの反応及び前記（方法Ｂ）における一
般式（IIIa−５）で表される化合物又はその塩と一般式
（IIIb−１）で表される化合物又はその塩との反応は、
自体公知のアシル化反応を利用して行うことができる。
このアシル化反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、炭化水素
系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプ
タン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、エステル系溶媒（酢酸エチル、酢酸メチル等）等の
溶媒中、必要により水及び塩基（例えば、４−ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジア
ミン、テトラメチルエチレンジアミン、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に
行うことができる。このとき、一般式（IIIa−５）で表
される化合物又はその塩１モルに対して、一般式（IIIb
−１）で表される化合物又はその塩及び酸クロリド（例
えば、塩化フマル酸モノエチルエステル等）は、約１な
いし１０モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量程
度用いられる。このときの反応温度は、約−５０ないし
１００℃、好ましくは約０ないし５０℃程度であり、反
応時間は、約１ないし４８時間、好ましくは約５ないし
１０時間程度である。前記（方法Ａ）における一般式
（IIIa−６）で表される化合物又はその塩から一般式
（IIIa−７）で表される化合物又はその塩への環化反応
は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系
溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタ
ン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール等）、アセトン、ジ
メチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等）の存在下に行うことができる。このとき、一般
式（IIIa−６）で表される化合物又はその塩１モルに対
して、これらの塩基は、約１ないし５モル当量、好まし
くは約１ないし２モル当量程度用いられる。このときの
反応温度は、約−２０ないし２００℃、好ましくは約２
０ないし１００℃程度であり、反応時間は、約１ないし
２０時間、好ましくは約２ないし５時間程度である。
５）で表される化合物又はその塩と、塩化フマル酸モノ
エチルエステルとの反応及び前記（方法Ｂ）における一
般式（IIIa−５）で表される化合物又はその塩と一般式
（IIIb−１）で表される化合物又はその塩との反応は、
自体公知のアシル化反応を利用して行うことができる。
このアシル化反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、炭化水素
系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプ
タン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、エステル系溶媒（酢酸エチル、酢酸メチル等）等の
溶媒中、必要により水及び塩基（例えば、４−ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジア
ミン、テトラメチルエチレンジアミン、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に
行うことができる。このとき、一般式（IIIa−５）で表
される化合物又はその塩１モルに対して、一般式（IIIb
−１）で表される化合物又はその塩及び酸クロリド（例
えば、塩化フマル酸モノエチルエステル等）は、約１な
いし１０モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量程
度用いられる。このときの反応温度は、約−５０ないし
１００℃、好ましくは約０ないし５０℃程度であり、反
応時間は、約１ないし４８時間、好ましくは約５ないし
１０時間程度である。前記（方法Ａ）における一般式
（IIIa−６）で表される化合物又はその塩から一般式
（IIIa−７）で表される化合物又はその塩への環化反応
は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系
溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタ
ン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール等）、アセトン、ジ
メチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等）の存在下に行うことができる。このとき、一般
式（IIIa−６）で表される化合物又はその塩１モルに対
して、これらの塩基は、約１ないし５モル当量、好まし
くは約１ないし２モル当量程度用いられる。このときの
反応温度は、約−２０ないし２００℃、好ましくは約２
０ないし１００℃程度であり、反応時間は、約１ないし
２０時間、好ましくは約２ないし５時間程度である。
【００３４】前記（方法Ｂ）における一般式（IIIb−
２）で表される化合物又はその塩から一般式（IIIb−
３）で表される化合物又はその塩への環化反応は、例え
ばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ア
ルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール等）、アセトン、ジメチルホル
ムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の
存在下に行うことができる。このとき、一般式（IIIb−
２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、これ
らの塩基は、約１ないし５モル当量、好ましくは約１な
いし２モル当量程度用いられる。このときの反応温度
は、約−２０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし
１００℃程度であり、反応時間は、約１ないし２０時
間、好ましくは約２ないし５時間程度である。前記（方
法Ａ）における一般式（IIIa）で表される化合物又はそ
の塩、及び前記（方法Ｂ）における一般式（IIIb）で表
される化合物又はその塩の製造法は、一般式（IIIa−
７）、（IIIb−３）で表される化合物又はその塩を酸あ
るいは塩基で処理することにより製造することができ
る。すなわち、これらの化合物は、一般式（IIIa−７）
又は（IIIb−３）で表される化合物又はその塩を、例え
ば鉱酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、
硫酸等）又はアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リ
チウム等）等の水溶液中、約０ないし１５０℃、好まし
くは約２０ないし５０℃の条件下で製造することができ
る。このときの酸及び塩基の強さとしては、約１ないし
１０規定前後がよく、好ましくは約４ないし１０規定で
ある。このときの反応時間は、約１ないし２４時間、好
ましくは約２ないし１０時間程度である。
２）で表される化合物又はその塩から一般式（IIIb−
３）で表される化合物又はその塩への環化反応は、例え
ばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ア
ルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール等）、アセトン、ジメチルホル
ムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の
存在下に行うことができる。このとき、一般式（IIIb−
２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、これ
らの塩基は、約１ないし５モル当量、好ましくは約１な
いし２モル当量程度用いられる。このときの反応温度
は、約−２０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし
１００℃程度であり、反応時間は、約１ないし２０時
間、好ましくは約２ないし５時間程度である。前記（方
法Ａ）における一般式（IIIa）で表される化合物又はそ
の塩、及び前記（方法Ｂ）における一般式（IIIb）で表
される化合物又はその塩の製造法は、一般式（IIIa−
７）、（IIIb−３）で表される化合物又はその塩を酸あ
るいは塩基で処理することにより製造することができ
る。すなわち、これらの化合物は、一般式（IIIa−７）
又は（IIIb−３）で表される化合物又はその塩を、例え
ば鉱酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、
硫酸等）又はアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リ
チウム等）等の水溶液中、約０ないし１５０℃、好まし
くは約２０ないし５０℃の条件下で製造することができ
る。このときの酸及び塩基の強さとしては、約１ないし
１０規定前後がよく、好ましくは約４ないし１０規定で
ある。このときの反応時間は、約１ないし２４時間、好
ましくは約２ないし１０時間程度である。
【００３５】一般式（Ia）で表される化合物又はその塩
は、一般式（IIIa）又は（IIIb）で表される化合物又は
その塩と、一般式（IV）、（IV'）又は(IV''）で表され
る化合物又はその塩とを溶媒中、必要であれば塩基の存
在下、縮合剤を用いることにより製造することができ
る。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例え
ば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジア
ミン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
用いる縮合剤としては、例えばペプチド合成に用いられ
る縮合剤等が挙げられ、具体的には、例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド等が用いられる。このとき、一般式（IIIa）又は
（IIIb）で表される化合物又はその塩１モルに対し、一
般式（IV）で表される化合物又はその塩は、約０．５な
いし２モル当量、好ましくは約１ないし１．２モル当量
用いられ、縮合剤は約０．５ないし５モル当量、好まし
くは約１ないし２モル当量用いられる。このときの反応
温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし
５０℃であり、反応時間は、約０．５ないし２４時間、
好ましくは約１ないし５時間程度である。一般式（I）
で表される化合物のうち、一般式（Ib）：
は、一般式（IIIa）又は（IIIb）で表される化合物又は
その塩と、一般式（IV）、（IV'）又は(IV''）で表され
る化合物又はその塩とを溶媒中、必要であれば塩基の存
在下、縮合剤を用いることにより製造することができ
る。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例え
ば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジア
ミン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
用いる縮合剤としては、例えばペプチド合成に用いられ
る縮合剤等が挙げられ、具体的には、例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド等が用いられる。このとき、一般式（IIIa）又は
（IIIb）で表される化合物又はその塩１モルに対し、一
般式（IV）で表される化合物又はその塩は、約０．５な
いし２モル当量、好ましくは約１ないし１．２モル当量
用いられ、縮合剤は約０．５ないし５モル当量、好まし
くは約１ないし２モル当量用いられる。このときの反応
温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし
５０℃であり、反応時間は、約０．５ないし２４時間、
好ましくは約１ないし５時間程度である。一般式（I）
で表される化合物のうち、一般式（Ib）：
【化３５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、以下に示される（方法Ｃ）、（方法
Ｄ）で得られる一般式（IIIc）で表される化合物又はそ
の塩を製造中間体とし、これに一般式（IV）で表される
化合物又はその塩を反応させること等により製造するこ
とができる。
物又はその塩は、以下に示される（方法Ｃ）、（方法
Ｄ）で得られる一般式（IIIc）で表される化合物又はそ
の塩を製造中間体とし、これに一般式（IV）で表される
化合物又はその塩を反応させること等により製造するこ
とができる。
【００３６】
【化３６】 〔式中、Ｌe1はＬeと同意義を示すが、Ｌe1とＬeは同時
に同じものではなく、その他の記号は前記と同意義を示
す。〕
に同じものではなく、その他の記号は前記と同意義を示
す。〕
【化３７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
【００３７】前記（方法Ｃ）における一般式（IIIa−
１）で表される化合物又はその塩から一般式（IIIc−
１）で表される化合物又はその塩への製造法は、前記
（方法Ａ）で示した一般式（IIIa−２）で表される化合
物又はその塩と、一般式（IIIa−３）又は（IIIa−４）
で表される化合物又はその塩との反応で、一般式（IIIa
−５）で表される化合物又はその塩を製造するのと同様
の方法等により製造することができる。前記（方法
Ｃ）、（方法Ｄ）における一般式（IIIc−１）で表され
る化合物又はその塩から一般式（IIIc−３）で表される
化合物又はその塩、あるいは一般式（IIIa−１）で表さ
れる化合物又はその塩から一般式（IIId−１）で表され
る化合物又はその塩への製造法は、例えばエーテル系溶
媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、
トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒
（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の
溶媒中、縮合剤（例えば、シアノりん酸ジエチル、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド等）を用いて、必要により
塩基（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等）の存在下に行うこ
とができる。一般式（IIIc−１）又は（IIIa−１）で表
される化合物又はその塩１モルに対して、一般式（IIIc
−２）で表される化合物又はその塩は、約１ないし５モ
ル当量、好ましくは１ないし１．５モル当量程度用いら
れる。このときの反応温度は、約０ないし１００℃、好
ましくは約２０ないし５０℃程度であり、反応時間は、
約１ないし２４時間、好ましくは約２ないし５時間程度
である。このとき用いられる縮合剤は、一般式（IIIc−
１）又は（IIIa−１）で表される化合物又はその塩１モ
ルに対し、約１ないし５モル当量、好ましくは約１ない
し２モル当量程度である。
１）で表される化合物又はその塩から一般式（IIIc−
１）で表される化合物又はその塩への製造法は、前記
（方法Ａ）で示した一般式（IIIa−２）で表される化合
物又はその塩と、一般式（IIIa−３）又は（IIIa−４）
で表される化合物又はその塩との反応で、一般式（IIIa
−５）で表される化合物又はその塩を製造するのと同様
の方法等により製造することができる。前記（方法
Ｃ）、（方法Ｄ）における一般式（IIIc−１）で表され
る化合物又はその塩から一般式（IIIc−３）で表される
化合物又はその塩、あるいは一般式（IIIa−１）で表さ
れる化合物又はその塩から一般式（IIId−１）で表され
る化合物又はその塩への製造法は、例えばエーテル系溶
媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、
トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒
（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の
溶媒中、縮合剤（例えば、シアノりん酸ジエチル、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド等）を用いて、必要により
塩基（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等）の存在下に行うこ
とができる。一般式（IIIc−１）又は（IIIa−１）で表
される化合物又はその塩１モルに対して、一般式（IIIc
−２）で表される化合物又はその塩は、約１ないし５モ
ル当量、好ましくは１ないし１．５モル当量程度用いら
れる。このときの反応温度は、約０ないし１００℃、好
ましくは約２０ないし５０℃程度であり、反応時間は、
約１ないし２４時間、好ましくは約２ないし５時間程度
である。このとき用いられる縮合剤は、一般式（IIIc−
１）又は（IIIa−１）で表される化合物又はその塩１モ
ルに対し、約１ないし５モル当量、好ましくは約１ない
し２モル当量程度である。
【００３８】前記（方法Ｃ）における一般式（IIIc−
３）で表される化合物又はその塩から一般式（IIIc−
４）で表される化合物又はその塩、あるいは前記（方法
Ｄ）における一般式（IIId−１）で表される化合物又は
その塩から一般式（IIId−２）で表される化合物又はそ
の塩への製造法は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム等）、アセトン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、自体公知の方
法等が用いられる。例えばＬe1がカルボベンジルオキシ
基の場合、例えばパラジウム、白金等を触媒とする接触
還元により、Ｌe1がt−ブトキシカルボニル基の場合、
例えば酸（例えば、塩酸、臭酸、トリフルオロ酢酸等）
に溶解又は懸濁することによって、Ｌe1を除去して得ら
れた化合物を、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭
化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要
により酸（例えば、塩酸、臭酸、プロピオン酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸等）の存在下に
行うことができる。このときの反応温度は、約０ないし
１００℃、好ましくは約３０ないし７０℃程度であり、
反応時間は、約１ないし２４時間、好ましくは約３ない
し１０時間程度である。前記（方法Ｄ）において、一般
式（IIId−２）で表される化合物又はその塩から一般式
（IIIc−４）で表される化合物又はその塩への製造法
は、前記（方法Ａ）における一般式（IIIa−２）で表さ
れる化合物又はその塩と一般式（IIIa−３）で表される
化合物又はその塩の反応と同様の方法等が用いられる。
また、前記（方法Ｃ）及び（方法Ｄ）における一般式
（IIIc−４）で表される化合物又はその塩から一般式
（IIIc）で表される化合物又はその塩への製造法は、前
記（方法Ａ）における一般式（IIIa−７）で表される化
合物又はその塩から一般式（IIIa）で表される化合物又
はその塩への製造法と同様の方法等が用いられる。
３）で表される化合物又はその塩から一般式（IIIc−
４）で表される化合物又はその塩、あるいは前記（方法
Ｄ）における一般式（IIId−１）で表される化合物又は
その塩から一般式（IIId−２）で表される化合物又はそ
の塩への製造法は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム等）、アセトン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、自体公知の方
法等が用いられる。例えばＬe1がカルボベンジルオキシ
基の場合、例えばパラジウム、白金等を触媒とする接触
還元により、Ｌe1がt−ブトキシカルボニル基の場合、
例えば酸（例えば、塩酸、臭酸、トリフルオロ酢酸等）
に溶解又は懸濁することによって、Ｌe1を除去して得ら
れた化合物を、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭
化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要
により酸（例えば、塩酸、臭酸、プロピオン酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸等）の存在下に
行うことができる。このときの反応温度は、約０ないし
１００℃、好ましくは約３０ないし７０℃程度であり、
反応時間は、約１ないし２４時間、好ましくは約３ない
し１０時間程度である。前記（方法Ｄ）において、一般
式（IIId−２）で表される化合物又はその塩から一般式
（IIIc−４）で表される化合物又はその塩への製造法
は、前記（方法Ａ）における一般式（IIIa−２）で表さ
れる化合物又はその塩と一般式（IIIa−３）で表される
化合物又はその塩の反応と同様の方法等が用いられる。
また、前記（方法Ｃ）及び（方法Ｄ）における一般式
（IIIc−４）で表される化合物又はその塩から一般式
（IIIc）で表される化合物又はその塩への製造法は、前
記（方法Ａ）における一般式（IIIa−７）で表される化
合物又はその塩から一般式（IIIa）で表される化合物又
はその塩への製造法と同様の方法等が用いられる。
【００３９】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（Ic）：
のうち、一般式（Ic）：
【化３８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、一般式（Ib）で表される化合物又はそ
の塩を還元することにより製造することができる。すな
わち、例えば水、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水
素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘ
プタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等）、ハロゲン
系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）等
の溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチ
ウムアルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の
還元剤を用いて製造することができる。この反応は、一
般式（Ib）で表される化合物又はその塩１モルに対し、
還元剤を約０．２ないし５モル当量、好ましくは０．３
ないし１モル当量程度用いる。このときの反応温度は、
約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし５０℃で
あり、反応時間は、約０．５ないし１０時間、好ましく
は約１ないし３時間程度である。
物又はその塩は、一般式（Ib）で表される化合物又はそ
の塩を還元することにより製造することができる。すな
わち、例えば水、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水
素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘ
プタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等）、ハロゲン
系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）等
の溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチ
ウムアルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の
還元剤を用いて製造することができる。この反応は、一
般式（Ib）で表される化合物又はその塩１モルに対し、
還元剤を約０．２ないし５モル当量、好ましくは０．３
ないし１モル当量程度用いる。このときの反応温度は、
約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし５０℃で
あり、反応時間は、約０．５ないし１０時間、好ましく
は約１ないし３時間程度である。
【００４０】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（Id）：
のうち、一般式（Id）：
【化３９】 〔式中、Ｒ4aは置換基を有していてもよい炭化水素基、
その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、一般式（Ic）で表される化合物又はそ
の塩と、一般式（IVa）、（IVb）：
その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、一般式（Ic）で表される化合物又はそ
の塩と、一般式（IVa）、（IVb）：
【化４０】 〔式中、Ｒ4aaは置換基を有していてもよい炭化水素
基、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物又はその塩とを反応させて製造することができ
る。例えば、一般式（Ic）で表される化合物又はその塩
と一般式（IVa）で表される化合物又はその塩との反応
は、前記（方法Ａ）における、一般式（IIIa−２）で表
される化合物又はその塩と一般式（IIIa−３）で表され
る化合物又はその塩との反応と同様の条件で製造するこ
とができる。また、一般式（Ic）で表される化合物又は
その塩と一般式（IVb）で表される化合物又はその塩と
の反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲ
ン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム等）、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、必要によって塩基を用いることによっ
て行うことができる。用いる塩基としては、例えばトリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチ
レンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の有機
塩基等が挙げられる。この反応は、一般式（Ic）で表さ
れる化合物又はその塩１モルに対し、一般式（IVb）で
表される化合物又はその塩を、約０．５ないし３モル当
量、好ましくは約１ないし１．５モル当量用いる。この
ときの反応温度は、約０ないし１５０℃、好ましくは約
３０ないし１００℃であり、反応時間は約０．５ないし
２４時間、好ましくは約１ないし３時間程度である。
基、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物又はその塩とを反応させて製造することができ
る。例えば、一般式（Ic）で表される化合物又はその塩
と一般式（IVa）で表される化合物又はその塩との反応
は、前記（方法Ａ）における、一般式（IIIa−２）で表
される化合物又はその塩と一般式（IIIa−３）で表され
る化合物又はその塩との反応と同様の条件で製造するこ
とができる。また、一般式（Ic）で表される化合物又は
その塩と一般式（IVb）で表される化合物又はその塩と
の反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲ
ン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム等）、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、必要によって塩基を用いることによっ
て行うことができる。用いる塩基としては、例えばトリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチ
レンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の有機
塩基等が挙げられる。この反応は、一般式（Ic）で表さ
れる化合物又はその塩１モルに対し、一般式（IVb）で
表される化合物又はその塩を、約０．５ないし３モル当
量、好ましくは約１ないし１．５モル当量用いる。この
ときの反応温度は、約０ないし１５０℃、好ましくは約
３０ないし１００℃であり、反応時間は約０．５ないし
２４時間、好ましくは約１ないし３時間程度である。
【００４１】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（Ie）：
のうち、一般式（Ie）：
【化４１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、例えば一般式（V）：
物又はその塩は、例えば一般式（V）：
【化４２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩を、一般式（VI）：
物又はその塩を、一般式（VI）：
【化４３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩に導き、ついでこれと一般式（VII）：
物又はその塩に導き、ついでこれと一般式（VII）：
【化４４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。
【００４２】一般式（VI）で表される化合物又はその塩
は、一般式（V）で表される化合物又はその塩と、溶媒
中、塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジドと反
応させた後、得られた生成物を溶媒中、酸で処理するこ
とにより製造することができる。一般式（V）で表され
る化合物又はその塩とジフェニルホスホリルアジドとの
反応において用いられる溶媒としては、例えばエーテル
系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、ジメチ
ルホルムアミド等が挙げられる。このとき用いられる塩
基としては、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエ
チレンジアミン等が挙げられる。この反応は、一般式
（V）で表される化合物又はその塩１モルに対し、ジフ
ェニルホスホリルアジドを約１ないし１０モル当量、好
ましくは約１．５ないし３モル当量程度用いる。このと
きの反応温度は、約−２０ないし５０℃、好ましくは約
０ないし２０℃程度であり、反応時間は、約０．５ない
し５時間、好ましくは約１ないし２時間程度である。以
上の反応により得られた生成物を酸で処理する場合、用
いる溶媒としては、例えば水、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド等が挙げられ、用いる酸としては、例えば硫
酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸等の鉱酸が挙げられる。こ
のときの反応温度は、約２０ないし２００℃、好ましく
は約５０ないし１００℃程度であり、反応時間は約０．
５ないし５時間、好ましくは約１ないし２時間程度であ
る。一般式（VI）で表される化合物又はその塩と一般式
（VII）で表される化合物又はその塩の縮合反応は、例
えば一般式（Ia）で表される化合物又はその塩の製造の
ときの一般式（IIIa）又は（IIIb）で表される化合物又
はその塩と一般式（IV)で表される化合物又はその塩と
の縮合反応と同様の条件等を用いる。
は、一般式（V）で表される化合物又はその塩と、溶媒
中、塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジドと反
応させた後、得られた生成物を溶媒中、酸で処理するこ
とにより製造することができる。一般式（V）で表され
る化合物又はその塩とジフェニルホスホリルアジドとの
反応において用いられる溶媒としては、例えばエーテル
系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、ジメチ
ルホルムアミド等が挙げられる。このとき用いられる塩
基としては、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエ
チレンジアミン等が挙げられる。この反応は、一般式
（V）で表される化合物又はその塩１モルに対し、ジフ
ェニルホスホリルアジドを約１ないし１０モル当量、好
ましくは約１．５ないし３モル当量程度用いる。このと
きの反応温度は、約−２０ないし５０℃、好ましくは約
０ないし２０℃程度であり、反応時間は、約０．５ない
し５時間、好ましくは約１ないし２時間程度である。以
上の反応により得られた生成物を酸で処理する場合、用
いる溶媒としては、例えば水、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド等が挙げられ、用いる酸としては、例えば硫
酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸等の鉱酸が挙げられる。こ
のときの反応温度は、約２０ないし２００℃、好ましく
は約５０ないし１００℃程度であり、反応時間は約０．
５ないし５時間、好ましくは約１ないし２時間程度であ
る。一般式（VI）で表される化合物又はその塩と一般式
（VII）で表される化合物又はその塩の縮合反応は、例
えば一般式（Ia）で表される化合物又はその塩の製造の
ときの一般式（IIIa）又は（IIIb）で表される化合物又
はその塩と一般式（IV)で表される化合物又はその塩と
の縮合反応と同様の条件等を用いる。
【００４３】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（If）：
のうち、一般式（If）：
【化４５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩、あるいは一般式（Ig）：
物又はその塩、あるいは一般式（Ig）：
【化４６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩の製造法は、一般式（VI）で表される化合
物又はその塩を製造する場合と同様な条件で、例えば一
般式（V）で表される化合物又はその塩をジフェニルホ
スホリルアジドと反応させることにより、一般式（VII
I）：
物又はその塩の製造法は、一般式（VI）で表される化合
物又はその塩を製造する場合と同様な条件で、例えば一
般式（V）で表される化合物又はその塩をジフェニルホ
スホリルアジドと反応させることにより、一般式（VII
I）：
【化４７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される製造
中間体に導き、ついでこれと一般式（IX）又は（X）：
中間体に導き、ついでこれと一般式（IX）又は（X）：
【化４８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。この製造法は、例えば一般式（Ic）で表される
化合物又はその塩と一般式（IVb）で表される化合物又
はその塩との反応と同様の条件で行うことができる。
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。この製造法は、例えば一般式（Ic）で表される
化合物又はその塩と一般式（IVb）で表される化合物又
はその塩との反応と同様の条件で行うことができる。
【００４４】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（Ih）：
のうち、一般式（Ih）：
【化４９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、一般式（VI）で表される化合物又はそ
の塩と一般式（XI）：
物又はその塩は、一般式（VI）で表される化合物又はそ
の塩と一般式（XI）：
【化５０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。この反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール等）、アセトン、ジメ
チルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、トリエチルアミン等）の存在下に行うことができ
る。この反応は、一般式（VI）で表される化合物又はそ
の塩１モルに対し、一般式（XI）で表される化合物又は
その塩を、約１ないし１０モル当量、好ましくは約１な
いし２モル当量程度用いる。このときの反応温度は、約
０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし５０℃程度
であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ましくは
約３ないし１０時間程度である。
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。この反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール等）、アセトン、ジメ
チルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、トリエチルアミン等）の存在下に行うことができ
る。この反応は、一般式（VI）で表される化合物又はそ
の塩１モルに対し、一般式（XI）で表される化合物又は
その塩を、約１ないし１０モル当量、好ましくは約１な
いし２モル当量程度用いる。このときの反応温度は、約
０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし５０℃程度
であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ましくは
約３ないし１０時間程度である。
【００４５】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（Ii）：
のうち、一般式（Ii）：
【化５１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、一般式（V）で表される化合物又はそ
の塩と一般式（XII）：
物又はその塩は、一般式（V）で表される化合物又はそ
の塩と一般式（XII）：
【化５２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。例えば一般式（V）で表される化合物又はその
塩と一般式（XII）で表される化合物又はその塩とを溶
媒中、必要により塩基の存在下、縮合剤を用いることに
よって製造することができる。用いられる溶媒として
は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系
溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等）、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド等が挙げられる。用いられる塩基として
は、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジ
アミン等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、例
えばペプチド合成に用いられる縮合剤等が挙げられ、具
体的には、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シ
アノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられる。この
反応は、一般式（V）で表される化合物又はその塩１モ
ルに対し、一般式(XII）で表される化合物又はその塩
を、約０．５ないし２モル当量、好ましくは約１ないし
１．２モル当量用い、縮合剤を、約０．５ないし５モル
当量、好ましくは約１ないし２モル当量用いる。このと
きの反応温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約２
０ないし５０℃であり、反応時間は、約０．５ないし２
４時間、好ましくは約１ないし５時間程度である。
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。例えば一般式（V）で表される化合物又はその
塩と一般式（XII）で表される化合物又はその塩とを溶
媒中、必要により塩基の存在下、縮合剤を用いることに
よって製造することができる。用いられる溶媒として
は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系
溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等）、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド等が挙げられる。用いられる塩基として
は、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジ
アミン等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、例
えばペプチド合成に用いられる縮合剤等が挙げられ、具
体的には、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シ
アノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられる。この
反応は、一般式（V）で表される化合物又はその塩１モ
ルに対し、一般式(XII）で表される化合物又はその塩
を、約０．５ないし２モル当量、好ましくは約１ないし
１．２モル当量用い、縮合剤を、約０．５ないし５モル
当量、好ましくは約１ないし２モル当量用いる。このと
きの反応温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約２
０ないし５０℃であり、反応時間は、約０．５ないし２
４時間、好ましくは約１ないし５時間程度である。
【００４６】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（Ij）：
のうち、一般式（Ij）：
【化５３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、一般式（XIII）：
物又はその塩は、一般式（XIII）：
【化５４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩と一般式（XIV）：
物又はその塩と一般式（XIV）：
【化５５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。一般式（XIII）で表される化合物又はその塩
は、一般式（V）で表される化合物又はその塩を、例え
ばプロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等）、もしくは非プロトン性
溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）の溶媒中、例えば金属水素錯化合物（例
えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウ
ムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）で処理する
ことにより製造することができる。この金属水素錯化合
物は、一般式（V）で表される化合物又はその塩１モル
に対して、約０．３ないし５モル当量、好ましくは約
０．５ないし２モル当量程度用いられる。このときの反
応温度は、約−２０ないし１００℃、好ましくは約０な
いし２０℃程度であり、反応時間は、約０．５ないし１
０時間、好ましくは約１ないし３時間程度である。
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。一般式（XIII）で表される化合物又はその塩
は、一般式（V）で表される化合物又はその塩を、例え
ばプロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等）、もしくは非プロトン性
溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）の溶媒中、例えば金属水素錯化合物（例
えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウ
ムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）で処理する
ことにより製造することができる。この金属水素錯化合
物は、一般式（V）で表される化合物又はその塩１モル
に対して、約０．３ないし５モル当量、好ましくは約
０．５ないし２モル当量程度用いられる。このときの反
応温度は、約−２０ないし１００℃、好ましくは約０な
いし２０℃程度であり、反応時間は、約０．５ないし１
０時間、好ましくは約１ないし３時間程度である。
【００４７】一般式（XIII）で表される化合物又はその
塩と一般式（XIV）で表される化合物又はその塩との反
応において、用いられる溶媒としては、例えば非プロト
ン性溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等）等であり、必要に応じて、例えば無機塩基（例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、トリエ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレ
ンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等）、水素
化ナトリウム、フッ化セシウム等をを用いてもよい。こ
の反応は、一般式（XIII）で表される化合物又はその塩
１モルに対して、一般式（XIV）で表される化合物又は
その塩を、約０．５ないし５モル当量、好ましくは約１
ないし２モル当量用いる。このときの反応温度は、約０
ないし２００℃、好ましくは約２０ないし１００℃であ
り、反応時間は、約１０分ないし５時間、好ましくは約
３０分ないし２時間程度である。
塩と一般式（XIV）で表される化合物又はその塩との反
応において、用いられる溶媒としては、例えば非プロト
ン性溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等）等であり、必要に応じて、例えば無機塩基（例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、トリエ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレ
ンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等）、水素
化ナトリウム、フッ化セシウム等をを用いてもよい。こ
の反応は、一般式（XIII）で表される化合物又はその塩
１モルに対して、一般式（XIV）で表される化合物又は
その塩を、約０．５ないし５モル当量、好ましくは約１
ないし２モル当量用いる。このときの反応温度は、約０
ないし２００℃、好ましくは約２０ないし１００℃であ
り、反応時間は、約１０分ないし５時間、好ましくは約
３０分ないし２時間程度である。
【００４８】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（Ik）：
のうち、一般式（Ik）：
【化５６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、一般式（XV）：
物又はその塩は、一般式（XV）：
【化５７】 〔式中、Ｌe2はハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素
等）、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表され
る化合物又はその塩と一般式（XVI）：
等）、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表され
る化合物又はその塩と一般式（XVI）：
【化５８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。
【００４９】一般式（XV）で表される化合物又はその塩
は、一般式（VI）で表される化合物又はその塩を、例え
ば塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸中で、亜硝酸ナト
リウムでジアゾ化した後、加熱することにより製造する
ことができる。このときの反応温度は、約２０ないし２
００℃、好ましくは約５０ないし１００℃であり、反応
時間は、約５分ないし２時間、好ましくは約１５ないし
３０分程度である。一般式（XV）で表される化合物又は
その塩と一般式（XVI）で表される化合物又はその塩と
の反応は、一般式（Ij）で表される化合物又はその塩を
製造する場合の、一般式（XIII）で表される化合物又は
その塩と一般式（XIV）で表される化合物又はその塩と
の反応と同様の条件で行うことができる。一般式（I）
で表される化合物又はその塩のうち、一般式（Il）:
は、一般式（VI）で表される化合物又はその塩を、例え
ば塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸中で、亜硝酸ナト
リウムでジアゾ化した後、加熱することにより製造する
ことができる。このときの反応温度は、約２０ないし２
００℃、好ましくは約５０ないし１００℃であり、反応
時間は、約５分ないし２時間、好ましくは約１５ないし
３０分程度である。一般式（XV）で表される化合物又は
その塩と一般式（XVI）で表される化合物又はその塩と
の反応は、一般式（Ij）で表される化合物又はその塩を
製造する場合の、一般式（XIII）で表される化合物又は
その塩と一般式（XIV）で表される化合物又はその塩と
の反応と同様の条件で行うことができる。一般式（I）
で表される化合物又はその塩のうち、一般式（Il）:
【化５９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、一般式（Ik）で表される化合物又はそ
の塩を酸化することにより製造することができる。この
反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素
系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプ
タン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム等）、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド等の溶媒中、メタクロロ過安息香
酸を一般式（Im）で表される化合物又はその塩１モルに
対し、約１ないし５モル当量、好ましくは約２ないし３
モル当量程度用いる。このときの反応温度は、約０ない
し１００℃、好ましくは約０ないし３０℃程度であり、
反応時間は、約１ないし１０時間、好ましくは約１ない
し２時間程度である。
物又はその塩は、一般式（Ik）で表される化合物又はそ
の塩を酸化することにより製造することができる。この
反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素
系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプ
タン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム等）、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド等の溶媒中、メタクロロ過安息香
酸を一般式（Im）で表される化合物又はその塩１モルに
対し、約１ないし５モル当量、好ましくは約２ないし３
モル当量程度用いる。このときの反応温度は、約０ない
し１００℃、好ましくは約０ないし３０℃程度であり、
反応時間は、約１ないし１０時間、好ましくは約１ない
し２時間程度である。
【００５０】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（Im）：
のうち、一般式（Im）：
【化６０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、一般式（XIII）で表される化合物又は
その塩と一般式（VII）で表される化合物又はその塩
を、一般式（Ii）で表される化合物又はその塩を製造す
る場合の、一般式（V）で表される化合物又はその塩と
一般式（XII）で表される化合物又はその塩との反応と
同様の条件で反応させることにより製造することができ
る。一般式（I）で表される化合物又はその塩のうち、
一般式（In）：
物又はその塩は、一般式（XIII）で表される化合物又は
その塩と一般式（VII）で表される化合物又はその塩
を、一般式（Ii）で表される化合物又はその塩を製造す
る場合の、一般式（V）で表される化合物又はその塩と
一般式（XII）で表される化合物又はその塩との反応と
同様の条件で反応させることにより製造することができ
る。一般式（I）で表される化合物又はその塩のうち、
一般式（In）：
【化６１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、一般式（XIII）で表される化合物又は
その塩と一般式（XVII）：
物又はその塩は、一般式（XIII）で表される化合物又は
その塩と一般式（XVII）：
【化６２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。この反応において、用いられる溶媒としては、
例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒
（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が
挙げられ、必要により塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミ
ン、テトラメチルエチレンジアミン等）が用いられる。
この反応は、一般式（XIII）で表される化合物又はその
塩１モルに対し、一般式（XVII）で表される化合物又は
その塩を、約０．５ないし３モル当量、好ましくは約１
ないし１．５モル当量程度用いる。このときの反応温度
は、約０ないし１５０℃、好ましくは約３０ないし１０
０℃、反応時間は、約０．５ないし２４時間、好ましく
は約１ないし３時間程度である。
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。この反応において、用いられる溶媒としては、
例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒
（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が
挙げられ、必要により塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミ
ン、テトラメチルエチレンジアミン等）が用いられる。
この反応は、一般式（XIII）で表される化合物又はその
塩１モルに対し、一般式（XVII）で表される化合物又は
その塩を、約０．５ないし３モル当量、好ましくは約１
ないし１．５モル当量程度用いる。このときの反応温度
は、約０ないし１５０℃、好ましくは約３０ないし１０
０℃、反応時間は、約０．５ないし２４時間、好ましく
は約１ないし３時間程度である。
【００５１】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（Io）：
のうち、一般式（Io）：
【化６３】 〔式中、Ｅ1は−ＣＯＮ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒb）ＣＯＮ
（Ｒc）−、−Ｎ（Ｒd）ＣＯＯ−又は−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2
−、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物又はその塩は、一般式（Io）において、Ｅ1が−
ＣＯＮ（Ｒa）−のとき、一般式（Iaa）：
（Ｒc）−、−Ｎ（Ｒd）ＣＯＯ−又は−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2
−、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物又はその塩は、一般式（Io）において、Ｅ1が−
ＣＯＮ（Ｒa）−のとき、一般式（Iaa）：
【化６４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩、一般式（Ibb）：
物又はその塩、一般式（Ibb）：
【化６５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩、一般式（Idd）：
物又はその塩、一般式（Idd）：
【化６６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩と、それぞれ一般式（XIX）： Ｒa−Ｌe （XIX） 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。
物又はその塩と、それぞれ一般式（XIX）： Ｒa−Ｌe （XIX） 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。
【００５２】この反応は、例えばエーテル系溶媒（例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセ
トン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要によって
塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等）の存在下に行うことができる。
この反応は、一般式（Iaa）、（Ibb）、（Idd）で表され
る化合物又はその塩１モルに対して、一般式（XIX）で
表される化合物又はその塩を、約１ないし１０モル当
量、好ましくは約１ないし２モル当量程度用いる。この
ときの反応温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約
２０ないし５０℃程度であり、反応時間は、約１ないし
２４時間、このましくは約３ないし１０時間程度であ
る。一般式（Io）において、Ｅ1が−Ｎ（Ｒb）ＣＯＮ
（Ｒc）−、−Ｎ（Ｒd）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2−
である場合も、Ｅ1が−ＣＯＮ（Ｒa）−である場合と同
様にして製造することができる。
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセ
トン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要によって
塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等）の存在下に行うことができる。
この反応は、一般式（Iaa）、（Ibb）、（Idd）で表され
る化合物又はその塩１モルに対して、一般式（XIX）で
表される化合物又はその塩を、約１ないし１０モル当
量、好ましくは約１ないし２モル当量程度用いる。この
ときの反応温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約
２０ないし５０℃程度であり、反応時間は、約１ないし
２４時間、このましくは約３ないし１０時間程度であ
る。一般式（Io）において、Ｅ1が−Ｎ（Ｒb）ＣＯＮ
（Ｒc）−、−Ｎ（Ｒd）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2−
である場合も、Ｅ1が−ＣＯＮ（Ｒa）−である場合と同
様にして製造することができる。
【００５３】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（Ip）：
のうち、一般式（Ip）：
【化６７】 〔式中、Ｒ2bは脱保護されたＲ2a、その他の記号は前記
と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩は、一
般式（Iq）：
と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩は、一
般式（Iq）：
【化６８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩の保護基を、自体公知の方法によって除去
することにより製造することができる。保護基の除去に
おいて、保護基がt−ブトキシカルボニル基、トリチル
基、ベンジルオキシカルボニル基の場合、例えばエーテ
ル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等）、アルコール系溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール等）、ハロゲン系
溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム等）等の溶媒中、例えば塩化水素、臭化水素、
塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸で処
理することにより保護基を除去することができる。ま
た、保護基がベンジルオキシカルボニル基の場合、例え
ばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール系溶媒（例
えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ジ
メチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸等の溶
媒中、例えばパラジウム系触媒（例えば、金属パラジウ
ム、パラジウム／炭素触媒等）を用いて加水分解するこ
とにより保護基を除去することができる。この反応にお
いて、酸処理を行う場合、反応温度は、約−２０ないし
１００℃、好ましくは約０ないし３０℃であり、反応時
間は、約０．１ないし５時間、好ましくは約０．５ない
し１時間程度である。この反応において、加水分解する
場合、反応温度は、−２０ないし１５０℃、好ましくは
約０ないし５０℃であり、反応時間は、約０．１ないし
１０時間、好ましくは約０．５ないし３時間であり、水
素圧は約１ないし１００気圧、好ましくは約１ないし３
気圧である。このとき用いる触媒は、一般式（Ia）で表
される化合物又はその塩１モルに対し、約０．００１な
いし０．５モル当量、好ましくは約０．０１ないし０．
１モル当量である。
物又はその塩の保護基を、自体公知の方法によって除去
することにより製造することができる。保護基の除去に
おいて、保護基がt−ブトキシカルボニル基、トリチル
基、ベンジルオキシカルボニル基の場合、例えばエーテ
ル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等）、アルコール系溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール等）、ハロゲン系
溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム等）等の溶媒中、例えば塩化水素、臭化水素、
塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸で処
理することにより保護基を除去することができる。ま
た、保護基がベンジルオキシカルボニル基の場合、例え
ばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール系溶媒（例
えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ジ
メチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸等の溶
媒中、例えばパラジウム系触媒（例えば、金属パラジウ
ム、パラジウム／炭素触媒等）を用いて加水分解するこ
とにより保護基を除去することができる。この反応にお
いて、酸処理を行う場合、反応温度は、約−２０ないし
１００℃、好ましくは約０ないし３０℃であり、反応時
間は、約０．１ないし５時間、好ましくは約０．５ない
し１時間程度である。この反応において、加水分解する
場合、反応温度は、−２０ないし１５０℃、好ましくは
約０ないし５０℃であり、反応時間は、約０．１ないし
１０時間、好ましくは約０．５ないし３時間であり、水
素圧は約１ないし１００気圧、好ましくは約１ないし３
気圧である。このとき用いる触媒は、一般式（Ia）で表
される化合物又はその塩１モルに対し、約０．００１な
いし０．５モル当量、好ましくは約０．０１ないし０．
１モル当量である。
【００５４】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（Ir）：
のうち、一般式（Ir）：
【化６９】 〔式中、Ｙ1は酸素原子又は−Ｎ（Ｒ4a）−（Ｒ4aは置
換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、その他の
記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はそ
の塩は、一般式（Is）：
換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、その他の
記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はそ
の塩は、一般式（Is）：
【化７０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩と、一般式（XX）又は（XXI）：
物又はその塩と、一般式（XX）又は（XXI）：
【化７１】 〔式中、Ｒ2c及びＲ2dはそれぞれ置換基を有していても
よい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基又
はアシル基、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で
表される化合物又はその塩とを反応させることにより製
造することができる。一般式（Is）で表される化合物又
はその塩と一般式（XX）で表される化合物又はその塩と
の反応は、前記（方法Ａ）における、一般式（IIIa−
２）で表される化合物又はその塩と一般式（IIIa−３）
で表される化合物又はその塩との反応と同様の条件で行
うことができる。また、一般式（Is）で表される化合物
又はその塩と一般式（XXI）で表される化合物又はその
塩との反応は、一般式（Ic）で表される化合物又はその
塩と一般式（IVb）で表される化合物又はその塩とを反
応させ、一般式（Id）で表される化合物又はその塩を製
造するのと同様の条件で行うことができる。
よい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基又
はアシル基、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で
表される化合物又はその塩とを反応させることにより製
造することができる。一般式（Is）で表される化合物又
はその塩と一般式（XX）で表される化合物又はその塩と
の反応は、前記（方法Ａ）における、一般式（IIIa−
２）で表される化合物又はその塩と一般式（IIIa−３）
で表される化合物又はその塩との反応と同様の条件で行
うことができる。また、一般式（Is）で表される化合物
又はその塩と一般式（XXI）で表される化合物又はその
塩との反応は、一般式（Ic）で表される化合物又はその
塩と一般式（IVb）で表される化合物又はその塩とを反
応させ、一般式（Id）で表される化合物又はその塩を製
造するのと同様の条件で行うことができる。
【００５５】一般式（I）で表される化合物又はその塩
のうち、一般式（It）：
のうち、一般式（It）：
【化７２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩は、一般式（I）において、Ｘが酸素原子
である化合物又はその塩を、例えばエーテル系溶媒（例
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ハロ
ゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
等）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ジメチル
スルホキシド等の溶媒中、ローソン試薬や五硫化リンを
反応させることにより製造することができる。このとき
用いられるローソン試薬又は五硫化リンは、一般式
（I）において、Ｘが酸素原子である化合物又はその塩
１モルに対し、約１ないし１０モル当量、好ましくは約
１ないし３モル当量である。このときの反応温度は、約
０ないし１５０℃、好ましくは約５０ないし１００℃程
度であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ましく
は約３ないし１０時間程度である。
物又はその塩は、一般式（I）において、Ｘが酸素原子
である化合物又はその塩を、例えばエーテル系溶媒（例
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ハロ
ゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
等）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ジメチル
スルホキシド等の溶媒中、ローソン試薬や五硫化リンを
反応させることにより製造することができる。このとき
用いられるローソン試薬又は五硫化リンは、一般式
（I）において、Ｘが酸素原子である化合物又はその塩
１モルに対し、約１ないし１０モル当量、好ましくは約
１ないし３モル当量である。このときの反応温度は、約
０ないし１５０℃、好ましくは約５０ないし１００℃程
度であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ましく
は約３ないし１０時間程度である。
【００５６】一般式（Iu）で表される化合物は、製造中
間体（IIIe）と一般式（IV）の化合物を用いて、前記
（Ia）で示される化合物の製造法と同様の方法で得るこ
とができる。
間体（IIIe）と一般式（IV）の化合物を用いて、前記
（Ia）で示される化合物の製造法と同様の方法で得るこ
とができる。
【化７３】 この時、一般式（IIIe）で表される製造中間体は、以下
の方法で得ることができる。即ち、一般式（IIIa−５）
で表される化合物又はその塩から一般式（IIIe−１）で
表される化合物又はその塩への反応は、炭化水素系溶媒
（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）中で、有
機酸（例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、シュウ酸等）の存在下に、メルカプトコハク酸と反
応させることにより製造することができる。この時有機
酸は、一般式（IIIa−５）１当量に対して、０．０５当
量ないし５当量、好ましくは（０．０５当量ないし０．
１当量）を用い、反応時間は１ないし２４時間、好まし
くは１ないし２時間である。又、反応温度は２０℃から
１４０℃、好ましくは８０℃から１００℃である。
の方法で得ることができる。即ち、一般式（IIIa−５）
で表される化合物又はその塩から一般式（IIIe−１）で
表される化合物又はその塩への反応は、炭化水素系溶媒
（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）中で、有
機酸（例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、シュウ酸等）の存在下に、メルカプトコハク酸と反
応させることにより製造することができる。この時有機
酸は、一般式（IIIa−５）１当量に対して、０．０５当
量ないし５当量、好ましくは（０．０５当量ないし０．
１当量）を用い、反応時間は１ないし２４時間、好まし
くは１ないし２時間である。又、反応温度は２０℃から
１４０℃、好ましくは８０℃から１００℃である。
【化７４】 又、一般式（IIIe−１）で表される化合物又はその塩か
ら一般式（IIIe）で表される化合物又はその塩への反応
は、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等）中で反応させることにより、製造することが
できる。この時反応温度は、４０℃ないし１５０℃で、
好ましくは１００℃ないし１４０℃で、反応時間は、１
時間ないし２４時間で好ましくは１２時間ないし２０時
間である。
ら一般式（IIIe）で表される化合物又はその塩への反応
は、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等）中で反応させることにより、製造することが
できる。この時反応温度は、４０℃ないし１５０℃で、
好ましくは１００℃ないし１４０℃で、反応時間は、１
時間ないし２４時間で好ましくは１２時間ないし２０時
間である。
【００５７】又、一般式（Iv，Iw）で表される化合物
は、一般式（Iu）で表される化合物の酸化反応により製
造することができる。この反応は、エーテル系溶媒（例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等）、炭化水素系溶媒（例えばベンゼン、トルエン、
ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えばジク
ロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム等）の溶媒
中で一般式（Iu）で示される化合物１モルに対して、メ
タクロル過安息香酸（１当量ないし１．２当量）を使用
し、反応温度（−１０℃ないし５℃）好ましくは０℃
で、反応時間は（１分間ないし１０分間）反応させた場
合は、一般式（Iv）で表される化合物が得られ、一般式
（Iu）１モルに対して、メタクロル過安息香酸（２ない
し２．５当量）使用し、反応温度（１０℃ないし５０
℃）好ましくは（１０℃ないし２０℃）で２時間ないし
５時間反応させた場合においては、一般式（Iw）で表さ
れる化合物が得られた。
は、一般式（Iu）で表される化合物の酸化反応により製
造することができる。この反応は、エーテル系溶媒（例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等）、炭化水素系溶媒（例えばベンゼン、トルエン、
ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えばジク
ロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム等）の溶媒
中で一般式（Iu）で示される化合物１モルに対して、メ
タクロル過安息香酸（１当量ないし１．２当量）を使用
し、反応温度（−１０℃ないし５℃）好ましくは０℃
で、反応時間は（１分間ないし１０分間）反応させた場
合は、一般式（Iv）で表される化合物が得られ、一般式
（Iu）１モルに対して、メタクロル過安息香酸（２ない
し２．５当量）使用し、反応温度（１０℃ないし５０
℃）好ましくは（１０℃ないし２０℃）で２時間ないし
５時間反応させた場合においては、一般式（Iw）で表さ
れる化合物が得られた。
【化７５】
【００５８】本発明の原料化合物及び製造中間体は、塩
を形成していてもよく、反応が進行するかぎりにおいて
は、特に限定されるものではない。これらの化合物の塩
としては、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
等）、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、エタノー
ルアミン塩等）、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が
用いられる。また、本発明の原料化合物及び製造中間体
は、常法にしたがって単離することができるが、単離す
ることなくそのまま次の反応工程の原料として用いるこ
ともできる。前記本発明の各反応において、化合物が置
換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有
する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用い
られているような保護基が導入されていてもよく、反応
後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合
物を得ることができる。アミノ基の保護基としては、例
えばホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例え
ば、アセチル、エチルカルボニル等）、ベンジル基、t
−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ア
リルオキシカルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ
1-6アルキルオキシ−カルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ7-10アラルキ
ル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、
トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チレン基等が用いられる。これらの基は１ないし３個の
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、ニト
ロ基等で置換されていてもよい。
を形成していてもよく、反応が進行するかぎりにおいて
は、特に限定されるものではない。これらの化合物の塩
としては、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
等）、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、エタノー
ルアミン塩等）、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が
用いられる。また、本発明の原料化合物及び製造中間体
は、常法にしたがって単離することができるが、単離す
ることなくそのまま次の反応工程の原料として用いるこ
ともできる。前記本発明の各反応において、化合物が置
換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有
する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用い
られているような保護基が導入されていてもよく、反応
後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合
物を得ることができる。アミノ基の保護基としては、例
えばホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例え
ば、アセチル、エチルカルボニル等）、ベンジル基、t
−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ア
リルオキシカルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ
1-6アルキルオキシ−カルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ7-10アラルキ
ル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、
トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チレン基等が用いられる。これらの基は１ないし３個の
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、ニト
ロ基等で置換されていてもよい。
【００５９】カルボキシ基の保護基としては、例えばＣ
1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、t−ブチル等）、フェニル基、
シリル基、ベンジル基、アリル基等が用いられる。これ
らの基は１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素等）、ニトロ基等で置換されていてもよ
い。ヒドロキシ基の保護基としては、例えばメトキシメ
チル基、アリル基、t−ブチル基、Ｃ7-10アラルキル基
（例えば、ベンジル等）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル
等）、ベンゾイル基、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル基
（例えば、ベンジルカルボニル等）、ピラニル基、フラ
ニル基、トリアルキルシリル基等が用いられる。これら
の基は、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素等）、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブ
チル等）、フェニル基、Ｃ7-10アラルキル基（例えば、
ベンジル等）、ニトロ基等で置換されていてもよい。こ
れらの保護基の除去方法としては、自体公知又はこれに
準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫
外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジ
チオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド、酢酸パラジウム等を使用する方法等が用
いられる。前記本発明の各反応によって化合物が遊離の
状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換しても
よく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊
離体又はその他の塩に変換することもできる。かくして
得られる本発明の化合物（I）又はその塩は、公知の手
段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結
晶、クロマトグラフィー等により反応溶媒から単離、精
製することができる。なお、本発明の化合物（I）又は
その塩がジアステレオマー、コンフォーマー等として存
在する場合には、所望により、通常の分離、精製手段に
よりそれぞれを単離することができる。また、本発明の
化合物（I）又はその塩がラセミ体である場合には、通
常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することがで
きる。
1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、t−ブチル等）、フェニル基、
シリル基、ベンジル基、アリル基等が用いられる。これ
らの基は１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素等）、ニトロ基等で置換されていてもよ
い。ヒドロキシ基の保護基としては、例えばメトキシメ
チル基、アリル基、t−ブチル基、Ｃ7-10アラルキル基
（例えば、ベンジル等）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル
等）、ベンゾイル基、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル基
（例えば、ベンジルカルボニル等）、ピラニル基、フラ
ニル基、トリアルキルシリル基等が用いられる。これら
の基は、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素等）、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブ
チル等）、フェニル基、Ｃ7-10アラルキル基（例えば、
ベンジル等）、ニトロ基等で置換されていてもよい。こ
れらの保護基の除去方法としては、自体公知又はこれに
準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫
外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジ
チオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド、酢酸パラジウム等を使用する方法等が用
いられる。前記本発明の各反応によって化合物が遊離の
状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換しても
よく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊
離体又はその他の塩に変換することもできる。かくして
得られる本発明の化合物（I）又はその塩は、公知の手
段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結
晶、クロマトグラフィー等により反応溶媒から単離、精
製することができる。なお、本発明の化合物（I）又は
その塩がジアステレオマー、コンフォーマー等として存
在する場合には、所望により、通常の分離、精製手段に
よりそれぞれを単離することができる。また、本発明の
化合物（I）又はその塩がラセミ体である場合には、通
常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することがで
きる。
【００６０】本発明の化合物（I）が、塩基性基を含む
場合は、自体公知又はそれに準じた方法により、医薬的
に許容される酸付加塩として得ることができる。このよ
うな酸付加塩を形成させるために用いられる酸として
は、例えば無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸等）、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢
酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、プロピオン
酸、クエン酸、酒石酸、りんご酸、乳酸、蓚酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）及びアミノ酸
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等が挙げ
られる。また、本発明の化合物（I）が、酸性基を含む
場合は、自体公知又はそれに準じた方法により、医薬的
に許容される塩基との塩とすることができる。このよう
な塩基との塩を形成させるために用いられる塩基として
は、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウ
ム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグ
ネシウム等）、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、エタノール
アミン等）、アルミニウム、アンモニウム等が挙げられ
る。
場合は、自体公知又はそれに準じた方法により、医薬的
に許容される酸付加塩として得ることができる。このよ
うな酸付加塩を形成させるために用いられる酸として
は、例えば無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸等）、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢
酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、プロピオン
酸、クエン酸、酒石酸、りんご酸、乳酸、蓚酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）及びアミノ酸
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等が挙げ
られる。また、本発明の化合物（I）が、酸性基を含む
場合は、自体公知又はそれに準じた方法により、医薬的
に許容される塩基との塩とすることができる。このよう
な塩基との塩を形成させるために用いられる塩基として
は、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウ
ム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグ
ネシウム等）、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、エタノール
アミン等）、アルミニウム、アンモニウム等が挙げられ
る。
【００６１】本発明の化合物（I）又はその塩は、毒性
が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウ
シ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特に
ヒト）の様々な予防薬として、診断薬として、あるいは
治療薬として用いることができる。本発明の化合物
（I）又はその塩は、様々なホルモン、増殖因子、生理
活性物質等の産生あるいは分泌を抑制あるいは調節す
る。該「ホルモン」としては、例えば成長ホルモン（Ｇ
Ｈ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プロラクチン、
インスリン、グルカゴン等が挙げられる。該「増殖因
子」としては、例えばＩＧＦ−１等が挙げられる。該
「生理活性物質」としては、例えばバソアクティブイン
テスティナルポリペプチド（ＶＩＰ）、ガストリン、グ
ルカゴン様ペプチド−１、アミリン、サブスタンス−
Ｐ、ＣＧＲＰ、ＣＣＫ（コレシストキニン）、アミラー
ゼ等が挙げられる。また、該「生理活性物質」にはイン
ターロイキン類やＴＮＦ−α等のサイカインが含まれ
る。また、これらの化合物はソマトスタチンが関与する
様々な細胞内情報伝達系を介して作用する。これらの細
胞内情報伝達系としては、アデニレートシクラーゼ、Ｋ
+チャンネル、Ｃa2+チャンネル、蛋白質脱りん酸化、ホ
スホリパーゼＣ／イノシトール３−リン酸産生系、ＭＡ
Ｐキナーゼ、Ｎa+／Ｈ+交換系、ホスホリパーゼＡ２、
ＮＦ−κＢ等の転写因子が関与する細胞内情報伝達系等
が含まれる。また、これらの化合物及びその塩はソマト
スタチンが関与する直接的あるいは間接的な細胞増殖抑
制作用あるいはアポトーシス作用を調節する。したがっ
て、本発明の化合物（I）又はその塩は、これらのホル
モン、増殖因子、生理活性物質等の産生あるいは分泌の
異常を伴う疾患、これら細胞内情報伝達系の異常（例え
ば過度の亢進あるいは抑制を伴う疾患）、あるいは細胞
増殖制御の異常を伴う疾患に有用である。具体的には、
例えば（１）先端巨大症、ＴＳＨ産生腫瘍、非分泌性
（非機能性）下垂体腫瘍、異所性ＡＣＴＨ（アドレノコ
ルチコトロピン）産生腫瘍、髄様甲状腺癌、ＶＩＰ産生
腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、イン
スリノーマ、カルチノイド等の腫瘍の治療薬、（２）イ
ンスリン依存性あるいは非依存性糖尿病あるいはこれら
の糖尿病に関連した種々の疾患、例えば糖尿病性網膜
症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ドーン症候群、
起立性低血圧症等の治療薬、（３）高インスリン血症の
改善あるいは食欲の抑制等による肥満、過食症等の治療
薬、（４）消化管における外分泌を抑制あるいは調節す
ることから、例えば急性膵炎、慢性膵炎、膵臓・腸フィ
ステル、出血性潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、胃酸過多症等
の治療薬、（５）ヘリコバクター・ピロリ菌感染に伴う
様々な症状の改善剤、例えばガストリン分泌昂進の抑制
剤、（６）内視鏡胆道膵管造影に伴うアミラーゼの分泌
抑制剤、さらには膵臓外科手術の予後治療薬、（７）小
腸の吸収能低下、分泌昂進あるいは消化管の運動能異常
に起因する下痢（例えば、short bowel 症候群等)、癌
化学療法等の薬物に起因する下痢、先天性小腸萎縮に起
因する下痢、ＶＩＰ産生腫瘍等の神経内分泌腫瘍に起因
する下痢、ＡＩＤＳに起因する下痢、骨髄移植等に伴う
対宿主移植片反応に起因する下痢、糖尿病に起因する下
痢、腹腔神経叢遮断に起因する下痢、全身性硬化症に起
因する下痢及び好酸球増加症に起因する下痢等の治療
薬、（８）ダンピング症候群、過敏性大腸炎、クローン
病、炎症性腸疾患等の治療薬、（９）インスリンあるい
はＩＧＦ−１あるいはその他の増殖因子に増殖依存性を
有する種々の癌、あるいはその他の理由に起因する細胞
増殖抑制の異常による腫瘍あるいは癌（例えば、甲状腺
癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺
癌、膵臓癌、胃癌、胆管癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、
子宮癌、メラノーマ、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性褐色細胞
腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、胸腺腫、腎臓癌等）、白血
病（例えば、好塩基性白血球の白血病、慢性リンパ性白
血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキン性リ
ンパ腫等）等の治療薬（これらの癌に用いられる治療薬
は、単独あるいは他の制癌剤、例えばタモキシフェン、
ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、インタ
ーフェロン−α、インターフェロン−β及びインダーフ
ェロン−γ、インターロイキン−２等と併用して用いる
ことができる）、（１０）肥大性心筋症、動脈硬化、心
弁膜症、心筋梗塞（特に、経皮経管冠動脈形成術後の心
筋梗塞）、再血管形成の予防・治療薬、（１１）食道静
脈瘤出血、肝硬変、末梢血管疾患の治療薬、（１２）免
疫系に作用する生理活性物質（例えば、サブスタンス
Ｐ、タヒキニン、サイトカイン等）の分泌の抑制あるい
は調節することから、例えば全身性あるいは局所性の炎
症に伴う疾患、例えば、多発性動脈炎、リュウマチ性関
節炎、乾せん、日焼け、湿疹、アレルギー（例えば、喘
息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）等の治療
薬、（１３）神経調節因子の産生・分泌に影響を及ぼす
ことから、例えば痴呆症（例えば、アルツハイマー病、
アルツハイマー型老年期痴呆、血管性・多発性痴呆
等）、頭痛、片頭痛、精神分裂症、てんかん、うつ病、
一般不安傷害、睡眠傷害、多発性硬化症等の治療薬、
（１４）鎮痛薬、（１５）急性バクテリア髄膜炎、急性
ウイルス脳炎、成人呼吸促迫症候群、バクテリア肺炎、
重症全身性真菌感染症、結核、脊髄損傷、骨折、肝不
全、肺炎、アルコール性肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ
型肝炎、ＡＩＤＳ感染症、ヒトパピローマウイルス感染
症、インフルエンザ感染症、癌転移、多発性骨髄腫、骨
軟化症、骨粗鬆症、骨ペーチェット症、逆流性食道炎、
腎炎、腎不全、敗血症、敗血症ショック、高カルシウム
血症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂
血症、全身性エリテマトーサス、一過性脳虚血発作、ア
ルコール性肝炎等の治療薬、（１６）臓器移植、火傷、
創傷、脱毛症等の治癒、（１７）眼疾患（例えば、緑内
障等）、（１８）本化合物に直接あるいは適当なスペー
サーを介して放射性物質（例えば、123Ι、125Ι、111
Ιｎ等）を導入し、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍
のイメージング、及び（１９）本化合物に直接あるいは
適当なスペーサーを介して制癌剤を導入し、ソマトスタ
チン受容体を有する腫瘍のターゲッティング等に用いる
ことができる。
が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウ
シ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特に
ヒト）の様々な予防薬として、診断薬として、あるいは
治療薬として用いることができる。本発明の化合物
（I）又はその塩は、様々なホルモン、増殖因子、生理
活性物質等の産生あるいは分泌を抑制あるいは調節す
る。該「ホルモン」としては、例えば成長ホルモン（Ｇ
Ｈ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プロラクチン、
インスリン、グルカゴン等が挙げられる。該「増殖因
子」としては、例えばＩＧＦ−１等が挙げられる。該
「生理活性物質」としては、例えばバソアクティブイン
テスティナルポリペプチド（ＶＩＰ）、ガストリン、グ
ルカゴン様ペプチド−１、アミリン、サブスタンス−
Ｐ、ＣＧＲＰ、ＣＣＫ（コレシストキニン）、アミラー
ゼ等が挙げられる。また、該「生理活性物質」にはイン
ターロイキン類やＴＮＦ−α等のサイカインが含まれ
る。また、これらの化合物はソマトスタチンが関与する
様々な細胞内情報伝達系を介して作用する。これらの細
胞内情報伝達系としては、アデニレートシクラーゼ、Ｋ
+チャンネル、Ｃa2+チャンネル、蛋白質脱りん酸化、ホ
スホリパーゼＣ／イノシトール３−リン酸産生系、ＭＡ
Ｐキナーゼ、Ｎa+／Ｈ+交換系、ホスホリパーゼＡ２、
ＮＦ−κＢ等の転写因子が関与する細胞内情報伝達系等
が含まれる。また、これらの化合物及びその塩はソマト
スタチンが関与する直接的あるいは間接的な細胞増殖抑
制作用あるいはアポトーシス作用を調節する。したがっ
て、本発明の化合物（I）又はその塩は、これらのホル
モン、増殖因子、生理活性物質等の産生あるいは分泌の
異常を伴う疾患、これら細胞内情報伝達系の異常（例え
ば過度の亢進あるいは抑制を伴う疾患）、あるいは細胞
増殖制御の異常を伴う疾患に有用である。具体的には、
例えば（１）先端巨大症、ＴＳＨ産生腫瘍、非分泌性
（非機能性）下垂体腫瘍、異所性ＡＣＴＨ（アドレノコ
ルチコトロピン）産生腫瘍、髄様甲状腺癌、ＶＩＰ産生
腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、イン
スリノーマ、カルチノイド等の腫瘍の治療薬、（２）イ
ンスリン依存性あるいは非依存性糖尿病あるいはこれら
の糖尿病に関連した種々の疾患、例えば糖尿病性網膜
症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ドーン症候群、
起立性低血圧症等の治療薬、（３）高インスリン血症の
改善あるいは食欲の抑制等による肥満、過食症等の治療
薬、（４）消化管における外分泌を抑制あるいは調節す
ることから、例えば急性膵炎、慢性膵炎、膵臓・腸フィ
ステル、出血性潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、胃酸過多症等
の治療薬、（５）ヘリコバクター・ピロリ菌感染に伴う
様々な症状の改善剤、例えばガストリン分泌昂進の抑制
剤、（６）内視鏡胆道膵管造影に伴うアミラーゼの分泌
抑制剤、さらには膵臓外科手術の予後治療薬、（７）小
腸の吸収能低下、分泌昂進あるいは消化管の運動能異常
に起因する下痢（例えば、short bowel 症候群等)、癌
化学療法等の薬物に起因する下痢、先天性小腸萎縮に起
因する下痢、ＶＩＰ産生腫瘍等の神経内分泌腫瘍に起因
する下痢、ＡＩＤＳに起因する下痢、骨髄移植等に伴う
対宿主移植片反応に起因する下痢、糖尿病に起因する下
痢、腹腔神経叢遮断に起因する下痢、全身性硬化症に起
因する下痢及び好酸球増加症に起因する下痢等の治療
薬、（８）ダンピング症候群、過敏性大腸炎、クローン
病、炎症性腸疾患等の治療薬、（９）インスリンあるい
はＩＧＦ−１あるいはその他の増殖因子に増殖依存性を
有する種々の癌、あるいはその他の理由に起因する細胞
増殖抑制の異常による腫瘍あるいは癌（例えば、甲状腺
癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺
癌、膵臓癌、胃癌、胆管癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、
子宮癌、メラノーマ、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性褐色細胞
腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、胸腺腫、腎臓癌等）、白血
病（例えば、好塩基性白血球の白血病、慢性リンパ性白
血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキン性リ
ンパ腫等）等の治療薬（これらの癌に用いられる治療薬
は、単独あるいは他の制癌剤、例えばタモキシフェン、
ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、インタ
ーフェロン−α、インターフェロン−β及びインダーフ
ェロン−γ、インターロイキン−２等と併用して用いる
ことができる）、（１０）肥大性心筋症、動脈硬化、心
弁膜症、心筋梗塞（特に、経皮経管冠動脈形成術後の心
筋梗塞）、再血管形成の予防・治療薬、（１１）食道静
脈瘤出血、肝硬変、末梢血管疾患の治療薬、（１２）免
疫系に作用する生理活性物質（例えば、サブスタンス
Ｐ、タヒキニン、サイトカイン等）の分泌の抑制あるい
は調節することから、例えば全身性あるいは局所性の炎
症に伴う疾患、例えば、多発性動脈炎、リュウマチ性関
節炎、乾せん、日焼け、湿疹、アレルギー（例えば、喘
息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）等の治療
薬、（１３）神経調節因子の産生・分泌に影響を及ぼす
ことから、例えば痴呆症（例えば、アルツハイマー病、
アルツハイマー型老年期痴呆、血管性・多発性痴呆
等）、頭痛、片頭痛、精神分裂症、てんかん、うつ病、
一般不安傷害、睡眠傷害、多発性硬化症等の治療薬、
（１４）鎮痛薬、（１５）急性バクテリア髄膜炎、急性
ウイルス脳炎、成人呼吸促迫症候群、バクテリア肺炎、
重症全身性真菌感染症、結核、脊髄損傷、骨折、肝不
全、肺炎、アルコール性肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ
型肝炎、ＡＩＤＳ感染症、ヒトパピローマウイルス感染
症、インフルエンザ感染症、癌転移、多発性骨髄腫、骨
軟化症、骨粗鬆症、骨ペーチェット症、逆流性食道炎、
腎炎、腎不全、敗血症、敗血症ショック、高カルシウム
血症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂
血症、全身性エリテマトーサス、一過性脳虚血発作、ア
ルコール性肝炎等の治療薬、（１６）臓器移植、火傷、
創傷、脱毛症等の治癒、（１７）眼疾患（例えば、緑内
障等）、（１８）本化合物に直接あるいは適当なスペー
サーを介して放射性物質（例えば、123Ι、125Ι、111
Ιｎ等）を導入し、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍
のイメージング、及び（１９）本化合物に直接あるいは
適当なスペーサーを介して制癌剤を導入し、ソマトスタ
チン受容体を有する腫瘍のターゲッティング等に用いる
ことができる。
【００６２】本発明の化合物（I）又はその塩は、原末
のままでも用いられるが、通常、適量の医薬製剤用担体
とともに、常法に従って製剤化される。該「医薬製剤用
担体」としては、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウ
ム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、Ｄ−マンニ
トール、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー
糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、
ゴム類、アルファ化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
プルラン等）、増粘剤（例えば、天然ガム類、セルロー
ス誘導体、アクリル酸誘導体等）、崩壊剤（例えば、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、部分アルファ化澱粉等）、溶剤
（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等）、分散
剤（例えば、ツイーン８０、ＨＣＯ６０、ポリエチレン
グリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、
安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、
トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノ
ールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコ
ニウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシメチルセルロース等）、無痛化剤（例え
ば、ベンジルアルコール等）、等張化剤（例えば、塩化
ナトリウム、グリセリン等）、緩衝剤（例えば、リン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、滑沢剤（例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤
（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チ
タン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、
香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコ
ルビン酸等）及び保存剤（例えば、パラベン類、ソルビ
ン酸等）等が用いられる。前記医薬製剤用担体を含んで
いてもよい本発明の医療用の予防・治療剤は、各種疾病
を予防・治療するために必要な量の本発明の化合物
（I）又はその医薬的に許容される塩を含有する。本発
明の化合物（I）又はその医薬的に許容される塩の本発
明製剤中の含有量は、通常、製剤全体の約０．１ないし
約１００重量％である。剤型の具体例としては、例えば
錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸
剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、
細粒剤、散剤、点滴剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注
射剤、吸入剤、軟膏剤、座剤、トローチ剤、パップ剤等
が用いられる。これらの製剤は常法（例えば、日本薬局
方第１２改正に記載の方法等）に従って調製される。
のままでも用いられるが、通常、適量の医薬製剤用担体
とともに、常法に従って製剤化される。該「医薬製剤用
担体」としては、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウ
ム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、Ｄ−マンニ
トール、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー
糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、
ゴム類、アルファ化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
プルラン等）、増粘剤（例えば、天然ガム類、セルロー
ス誘導体、アクリル酸誘導体等）、崩壊剤（例えば、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、部分アルファ化澱粉等）、溶剤
（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等）、分散
剤（例えば、ツイーン８０、ＨＣＯ６０、ポリエチレン
グリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、
安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、
トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノ
ールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコ
ニウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシメチルセルロース等）、無痛化剤（例え
ば、ベンジルアルコール等）、等張化剤（例えば、塩化
ナトリウム、グリセリン等）、緩衝剤（例えば、リン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、滑沢剤（例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤
（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チ
タン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、
香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコ
ルビン酸等）及び保存剤（例えば、パラベン類、ソルビ
ン酸等）等が用いられる。前記医薬製剤用担体を含んで
いてもよい本発明の医療用の予防・治療剤は、各種疾病
を予防・治療するために必要な量の本発明の化合物
（I）又はその医薬的に許容される塩を含有する。本発
明の化合物（I）又はその医薬的に許容される塩の本発
明製剤中の含有量は、通常、製剤全体の約０．１ないし
約１００重量％である。剤型の具体例としては、例えば
錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸
剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、
細粒剤、散剤、点滴剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注
射剤、吸入剤、軟膏剤、座剤、トローチ剤、パップ剤等
が用いられる。これらの製剤は常法（例えば、日本薬局
方第１２改正に記載の方法等）に従って調製される。
【００６３】本発明中の主な製剤の製造法を以下に示す
が、もちろんこれらに限定されるものではない。 （１）錠剤 本発明の化合物をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊
剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和
したものを、適当な方法で顆粒状とした後、滑沢剤等を
加え、圧縮成型する。次いで、必要により、味のマスキ
ング、腸溶性あるいは持続性等の目的のために、適当な
コーティング剤で剤皮を施されていてもよい。 （２）注射剤 本発明の化合物の一定量を、必要により安定剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を加えて、
注射用水等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定用量とす
る。 （３）座剤 油脂性基剤、水溶性基剤又はそのほかの適当な物質を基
剤とし、必要ならば乳化剤、懸濁剤等を加え、これに本
発明の化合物を加え、混和して均等にした後、適当な形
状とする。 （４）カプセル剤 本件の化合物及び適当な賦形剤等の添加剤を均等に混和
したもの、又は適当な方法で粒状としたもの、もしくは
粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施した
ものを、そのまま又は軽くカプセルに充填する。
が、もちろんこれらに限定されるものではない。 （１）錠剤 本発明の化合物をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊
剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和
したものを、適当な方法で顆粒状とした後、滑沢剤等を
加え、圧縮成型する。次いで、必要により、味のマスキ
ング、腸溶性あるいは持続性等の目的のために、適当な
コーティング剤で剤皮を施されていてもよい。 （２）注射剤 本発明の化合物の一定量を、必要により安定剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を加えて、
注射用水等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定用量とす
る。 （３）座剤 油脂性基剤、水溶性基剤又はそのほかの適当な物質を基
剤とし、必要ならば乳化剤、懸濁剤等を加え、これに本
発明の化合物を加え、混和して均等にした後、適当な形
状とする。 （４）カプセル剤 本件の化合物及び適当な賦形剤等の添加剤を均等に混和
したもの、又は適当な方法で粒状としたもの、もしくは
粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施した
ものを、そのまま又は軽くカプセルに充填する。
【００６４】本発明の医薬製剤は、低毒性で安全性が高
く、優れたソマトスタチン受容体作動作用を有するの
で、前記疾患の予防・治療薬として有用である。前記医
薬製剤における本発明の化合物の使用量は、選択される
化合物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数等に
より変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。
例えば、成人の先端巨大症患者、糖尿病合併症、難治性
下剤、糖尿病又は肥満に対して、本発明の医薬製剤を経
口投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の化合
物（I）の有効量として、通常、約０．００１ないし約
２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．２ないし約３
ｍｇ／ｋｇ体重であるが、非経口投与の場合、他の活性
成分との合剤あるいは他の医薬製剤と併用される場合
は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。しか
し、実際に投与される化合物の量は、化合物の選択、各
種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程度、投
与経路、その投与を実施する期間及び間隔等の状況によ
って決定されるものであり、医者の判断によって随時変
更が可能である。前記医薬製剤の投与経路は、種々の状
況により特に制限されないが、例えば経口あるいは非経
口経路で投与することができる。ここで使用される「非
経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、
膣内及び腹腔内等への投与を含む。前記医薬製剤の投与
期間及び間隔は、種々の状況に応じて変更されるもので
あり、医師の判断により随時判断されるものであるが、
分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投
与等の方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１
ないし数回（特に１日１ないし３回）に分割して投与す
ることが望ましい。また、長時間かけて点滴静注するこ
とも可能である。
く、優れたソマトスタチン受容体作動作用を有するの
で、前記疾患の予防・治療薬として有用である。前記医
薬製剤における本発明の化合物の使用量は、選択される
化合物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数等に
より変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。
例えば、成人の先端巨大症患者、糖尿病合併症、難治性
下剤、糖尿病又は肥満に対して、本発明の医薬製剤を経
口投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の化合
物（I）の有効量として、通常、約０．００１ないし約
２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．２ないし約３
ｍｇ／ｋｇ体重であるが、非経口投与の場合、他の活性
成分との合剤あるいは他の医薬製剤と併用される場合
は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。しか
し、実際に投与される化合物の量は、化合物の選択、各
種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程度、投
与経路、その投与を実施する期間及び間隔等の状況によ
って決定されるものであり、医者の判断によって随時変
更が可能である。前記医薬製剤の投与経路は、種々の状
況により特に制限されないが、例えば経口あるいは非経
口経路で投与することができる。ここで使用される「非
経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、
膣内及び腹腔内等への投与を含む。前記医薬製剤の投与
期間及び間隔は、種々の状況に応じて変更されるもので
あり、医師の判断により随時判断されるものであるが、
分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投
与等の方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１
ないし数回（特に１日１ないし３回）に分割して投与す
ることが望ましい。また、長時間かけて点滴静注するこ
とも可能である。
【００６５】
【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の実施例、
実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施
であって本発明を限定するものではなく、また本発明の
範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考例、実
施例中の略号は次の意味を有する。 ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄ
ｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：
幅広い、ｊ：カップリング定数、室温：０〜３０℃
実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施
であって本発明を限定するものではなく、また本発明の
範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考例、実
施例中の略号は次の意味を有する。 ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄ
ｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：
幅広い、ｊ：カップリング定数、室温：０〜３０℃
【００６６】
【実施例】実施例１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−ベンジル−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド（Ａ），３,５−シス−Ｎ−（２−フル
オロベンジル）−１−ベンジル−５−（３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド（Ｂ） （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（２４.８ｇ）とＮ−tert−ブト
キシカルボニル−３−ブロモベンジルアミン（２２.０
ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ml）溶液を−７８℃
に冷却し、それにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（１.６mol／L）（２４０ml）を徐々に滴下した。滴下
終了後、水（３００ml）と酢酸エチルエステル（３００
ml）を加えた。有機層を水洗合、無水ＭgＳＯ4 で乾燥
し、溶媒を留去した。残った油状化合物にヘキサン（４
００ml）を加え、結晶化させ、それを濾取することによ
り淡黄色結晶の２−アミノ−３'−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（１
２.５ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−３'−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（７ｇ）のメタ
ノール（７０ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
（１.１ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エ
チルエステル（１００ml）を加え、水洗後、無水ＭgＳ
Ｏ4 で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的とする無色
油状化合物２−アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルア
ルコール（６.９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.44(9H,s), 4.30(2H,d,J=5.8H
z), 4.80-4.95(1H,br),5.77(1H,s), 6.58(1H,d,J=8.4H
z), 7.04-7.38(6H,m)
−ベンジル−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド（Ａ），３,５−シス−Ｎ−（２−フル
オロベンジル）−１−ベンジル−５−（３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド（Ｂ） （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（２４.８ｇ）とＮ−tert−ブト
キシカルボニル−３−ブロモベンジルアミン（２２.０
ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ml）溶液を−７８℃
に冷却し、それにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（１.６mol／L）（２４０ml）を徐々に滴下した。滴下
終了後、水（３００ml）と酢酸エチルエステル（３００
ml）を加えた。有機層を水洗合、無水ＭgＳＯ4 で乾燥
し、溶媒を留去した。残った油状化合物にヘキサン（４
００ml）を加え、結晶化させ、それを濾取することによ
り淡黄色結晶の２−アミノ−３'−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（１
２.５ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−３'−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（７ｇ）のメタ
ノール（７０ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
（１.１ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エ
チルエステル（１００ml）を加え、水洗後、無水ＭgＳ
Ｏ4 で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的とする無色
油状化合物２−アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルア
ルコール（６.９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.44(9H,s), 4.30(2H,d,J=5.8H
z), 4.80-4.95(1H,br),5.77(1H,s), 6.58(1H,d,J=8.4H
z), 7.04-7.38(6H,m)
【００６７】（３）２−アミノ−５−クロロ−α−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベ
ンジルアルコール（０.７ｇ）のメタノール（７ml）溶
液に、ベンズアルデヒド（２２９mg）と酢酸（１３０m
g）を加え、室温で１０分間撹拌した。それにシアノ水
素化ホウ素ナトリウム（１３５mg）を加え、室温で３０
分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、
水洗後、無水ＭgＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、目的とする無色油状化合物２−ベンジルアミノ−５
−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）ベンジルアルコール（０.９１ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.44(9H,m), 2.55-2.65(1H,b
r), 4.24(2H,s), 4.28(2H,d,J=5.8Hz), 4.70-4.97(2H,b
r), 5.80(1H,s), 6.52(1H,d,J=8.8Hz), 7.01-7.38(1H,
m) （４）２−ベンジルアミノ−５−クロロ−α−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジ
ルアルコール（０.９１ｇ）の酢酸エチルエステル（１
０ml）に水（４ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶液
（３ml）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステル（３
３０mg）を加え、氷冷下１時間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（３０ml）を加え、有機層を水洗後、無水ＭgＳ
Ｏ4 で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール
（１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（４００mg）を加
え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾取し、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、無色油状化合物の１−ベンジル−５−（３−
tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステ
ル（１.０６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.24(3/10×3H,t,J=7.0Hz), 1.
25(7/10×3H,t,J=7.0Hz), 2.76(7/10×1H,dd,J=5.4,16.
8Hz), 2.88(3/10×1H,dd,J=5.4,16.8Hz), 3.13(7/10×1
H,dd,J=8.4,16.8Hz), 3.22(3/10×1H,dd,J=8.4,16.8H
z), 3.68(3/10×1H,d,J=15.6Hz), 4.14(2H,q,J=7.0Hz),
4.20-4.32(2H,m), 4.44-4.90(3H,m), 5.37(7/10×1H,
s), 5.44(7/10×1H,d,J=14.6Hz), 5.89(3/10×1H,s),
6.50(7/10×1H,d,J=2.0Hz), 6.97-7.39(11H＋3/10×1H,
m)
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベ
ンジルアルコール（０.７ｇ）のメタノール（７ml）溶
液に、ベンズアルデヒド（２２９mg）と酢酸（１３０m
g）を加え、室温で１０分間撹拌した。それにシアノ水
素化ホウ素ナトリウム（１３５mg）を加え、室温で３０
分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、
水洗後、無水ＭgＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、目的とする無色油状化合物２−ベンジルアミノ−５
−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）ベンジルアルコール（０.９１ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.44(9H,m), 2.55-2.65(1H,b
r), 4.24(2H,s), 4.28(2H,d,J=5.8Hz), 4.70-4.97(2H,b
r), 5.80(1H,s), 6.52(1H,d,J=8.8Hz), 7.01-7.38(1H,
m) （４）２−ベンジルアミノ−５−クロロ−α−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジ
ルアルコール（０.９１ｇ）の酢酸エチルエステル（１
０ml）に水（４ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶液
（３ml）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステル（３
３０mg）を加え、氷冷下１時間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（３０ml）を加え、有機層を水洗後、無水ＭgＳ
Ｏ4 で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール
（１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（４００mg）を加
え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾取し、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、無色油状化合物の１−ベンジル−５−（３−
tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステ
ル（１.０６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.24(3/10×3H,t,J=7.0Hz), 1.
25(7/10×3H,t,J=7.0Hz), 2.76(7/10×1H,dd,J=5.4,16.
8Hz), 2.88(3/10×1H,dd,J=5.4,16.8Hz), 3.13(7/10×1
H,dd,J=8.4,16.8Hz), 3.22(3/10×1H,dd,J=8.4,16.8H
z), 3.68(3/10×1H,d,J=15.6Hz), 4.14(2H,q,J=7.0Hz),
4.20-4.32(2H,m), 4.44-4.90(3H,m), 5.37(7/10×1H,
s), 5.44(7/10×1H,d,J=14.6Hz), 5.89(3/10×1H,s),
6.50(7/10×1H,d,J=2.0Hz), 6.97-7.39(11H＋3/10×1H,
m)
【００６８】（５）（４）で得た化合物（０.９８ｇ）
のエタノール（１０ml）溶媒に１規定水酸化ナトリウム
水溶液（２ml）を加え、６０℃で３時間撹拌した。酢酸
エチルエステル（５０ml）と１規定塩酸（５０ml）を加
えて抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水ＭgＳＯ4
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製し、無色の非結晶性固
体１−ベンジル−５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０.７４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：1.39-1.45(9H,m), 2.72(1H,d
d,J=5.6,17.0Hz), 3.01(1H,dd,J=8.4,17.0Hz), 4.15-4.
96(5H,m), 5.33(7/10×1H,s), 5.50(7/10×1H,d,J=13.8
Hz), 5.70(3/10×1H,d,J=13.8Hz), 6.39(7/10×1H,s),
6.94-7.54(11H＋3/10×1H,m) （６）（５）で得た化合物（０.７４ｇ）と２−フルオ
ロベンジルアミン（１８４mg）のジメチルホルムアミド
（７ml）溶液に、シアノりん酸ジエチル（２６２mg）と
トリエチルアミン（２０３mg）を加え、室温で３０分間
撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、無水ＭgＳＯ4 で乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
２種の無色油状化合物３,５−トランス−Ｎ−（２−フ
ルオロベンジル）−１−ベンジル−５−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（Ａ）（０.４４
ｇ），３,５−シス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−
１−ベンジル−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド（Ｂ）（０.０７ｇ）を得た。 （Ａ），ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.45(9H,s), 2.70(1H,
dd,J=5.8,14.4Hz), 2.93(1H,dd,J=7.4,14.4Hz), 4.27(2
H,d,J=5.4Hz), 4.37-4.61(3H,m), 4.76-4.84(1H,br),
4.80(1H,d,J=14.6Hz), 5.34(1H,s), 5.46(1H,d,J=14.6H
z), 6.23-6.30(1H,br), 6.48(1H,d,J=2.2Hz), 6.93-7.3
4(15H,m) （Ｂ），ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.42(9H,s), 2.83(1H,
dd,J=5.8,14.2Hz), 3.04(1H,dd,J=7.2,14.2Hz), 3.70(1
H,d,J=13.8Hz), 4.24(2H,d,J=5.8Hz), 4.48(2H,d,J=6.2
Hz), 4.60-4.72(2H,m), 4.80-4.93(1H,br), 5.88(1H,
s), 6.35-8.45(1H,br), 6.93-7.44(15H,m)
のエタノール（１０ml）溶媒に１規定水酸化ナトリウム
水溶液（２ml）を加え、６０℃で３時間撹拌した。酢酸
エチルエステル（５０ml）と１規定塩酸（５０ml）を加
えて抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水ＭgＳＯ4
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製し、無色の非結晶性固
体１−ベンジル−５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０.７４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：1.39-1.45(9H,m), 2.72(1H,d
d,J=5.6,17.0Hz), 3.01(1H,dd,J=8.4,17.0Hz), 4.15-4.
96(5H,m), 5.33(7/10×1H,s), 5.50(7/10×1H,d,J=13.8
Hz), 5.70(3/10×1H,d,J=13.8Hz), 6.39(7/10×1H,s),
6.94-7.54(11H＋3/10×1H,m) （６）（５）で得た化合物（０.７４ｇ）と２−フルオ
ロベンジルアミン（１８４mg）のジメチルホルムアミド
（７ml）溶液に、シアノりん酸ジエチル（２６２mg）と
トリエチルアミン（２０３mg）を加え、室温で３０分間
撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、無水ＭgＳＯ4 で乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
２種の無色油状化合物３,５−トランス−Ｎ−（２−フ
ルオロベンジル）−１−ベンジル−５−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（Ａ）（０.４４
ｇ），３,５−シス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−
１−ベンジル−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド（Ｂ）（０.０７ｇ）を得た。 （Ａ），ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.45(9H,s), 2.70(1H,
dd,J=5.8,14.4Hz), 2.93(1H,dd,J=7.4,14.4Hz), 4.27(2
H,d,J=5.4Hz), 4.37-4.61(3H,m), 4.76-4.84(1H,br),
4.80(1H,d,J=14.6Hz), 5.34(1H,s), 5.46(1H,d,J=14.6H
z), 6.23-6.30(1H,br), 6.48(1H,d,J=2.2Hz), 6.93-7.3
4(15H,m) （Ｂ），ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.42(9H,s), 2.83(1H,
dd,J=5.8,14.2Hz), 3.04(1H,dd,J=7.2,14.2Hz), 3.70(1
H,d,J=13.8Hz), 4.24(2H,d,J=5.8Hz), 4.48(2H,d,J=6.2
Hz), 4.60-4.72(2H,m), 4.80-4.93(1H,br), 5.88(1H,
s), 6.35-8.45(1H,br), 6.93-7.44(15H,m)
【００６９】実施例２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−ベンジル−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１で得た３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロ
ベンジル）−１−ベンジル−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド（０.４４ｇ）を４規定
の塩化水素の酢酸エチルエステル溶液（５ml）に溶解さ
せ、室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジ
エチルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、不溶物を濾取
することにより、無色非結晶性固体（０.３９ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．８，１５．０Ｈｚ）， ２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．８，１５．０Ｈｚ）， ４．０５（２Ｈ，ｓ），
４．４３（２Ｈ，ｓ）， ４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）， ４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈ
ｚ）， ５．４５（１Ｈ，ｓ）， ５．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ）， ７．０１−７．５６（１５Ｈ，ｍ）
−（３−アミノメチルフェニル）−１−ベンジル−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１で得た３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロ
ベンジル）−１−ベンジル−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド（０.４４ｇ）を４規定
の塩化水素の酢酸エチルエステル溶液（５ml）に溶解さ
せ、室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジ
エチルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、不溶物を濾取
することにより、無色非結晶性固体（０.３９ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．８，１５．０Ｈｚ）， ２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．８，１５．０Ｈｚ）， ４．０５（２Ｈ，ｓ），
４．４３（２Ｈ，ｓ）， ４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）， ４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈ
ｚ）， ５．４５（１Ｈ，ｓ）， ５．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ）， ７．０１−７．５６（１５Ｈ，ｍ）
【００７０】実施例３ ３，５−シス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
（３−アミノメチルフェニル）−１−ベンジル−７−ク
ロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１で得た３,５−シス−Ｎ−（２−フルオロベン
ジル）−１−ベンジル−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（０.０７ｇ）を４規定の塩
化水素の酢酸エチルエステル溶液（１ml）に溶解させ、
以下実施例２と同様の操作により、無色非結晶性固体
（０.０４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：2.89(1H,dd,J=6.6,15.4Hz),
3.04(1H,dd,J=7.2,15.4Hz), 3.89(1H,d,J=15.6Hz), 4.0
6(2H,s), 4.37(1H,d,J=15.0Hz), 4.49(1H,d,J=15.0Hz),
4.60(1H,d,J=15.6Hz), 4.74(1H,t,J=6.8Hz), 6.02(1H,
s), 6.97-7.66(1H,dd,J=6.6,7.2Hz)
（３−アミノメチルフェニル）−１−ベンジル−７−ク
ロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１で得た３,５−シス−Ｎ−（２−フルオロベン
ジル）−１−ベンジル−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（０.０７ｇ）を４規定の塩
化水素の酢酸エチルエステル溶液（１ml）に溶解させ、
以下実施例２と同様の操作により、無色非結晶性固体
（０.０４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：2.89(1H,dd,J=6.6,15.4Hz),
3.04(1H,dd,J=7.2,15.4Hz), 3.89(1H,d,J=15.6Hz), 4.0
6(2H,s), 4.37(1H,d,J=15.0Hz), 4.49(1H,d,J=15.0Hz),
4.60(1H,d,J=15.6Hz), 4.74(1H,t,J=6.8Hz), 6.02(1H,
s), 6.97-7.66(1H,dd,J=6.6,7.2Hz)
【００７１】実施例４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド （１）実施例１−（２）で得た２−アミノ−５−クロロ
−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）ベンジルアルコール（４.０ｇ）のメタノール
（８０ml）溶液に、４−ビフェニルカルボキシアルデヒ
ド（２.２ｇ）と酢酸（０.８ｇ）を加え、室温で１０分
間撹拌した。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（０.８３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸
エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭgＳ
Ｏ4 で乾燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルエ
ステル（５０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水
溶液（３０ml）を加えた。これに塩化フマル酸モノエチ
ルエステル（１.９ｇ）の酢酸エチルエステル（４ml）
溶液を室温で撹拌しながら滴下した。滴下終了後、室温
で１時間撹拌し、水洗し、無水ＭgＳＯ4 で乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、油状化合物（５.０ｇ）を得た。
この油状化合物をエタノール（１２０ml）に溶解し、こ
れに炭酸カリウム（２.５ｇ）を加え、６０℃で２時間
加熱撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去後、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
無色油状化合物の３,５−トランス−１−（４−ビフェ
ニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−酢酸 エチルエステル（２.４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.26(3H,t,J=7Hz), 1.44(9H,
s), 2.77(1H,dd,J=5.2,15Hz), 3.15(1H,dd,J=8.6,14.6H
z), 4.0-4.3(4H,m), 4.5(1H,dd,), 4.25(1H,m), 4.96(1
H,d,J=14.6Hz), 5.45(1H,d,J=15Hz), 5.39(1H,s), 6.50
(1H,br s), 6.9-7.65(15H,m) （２）（１）で得た３,５−トランス体（２.０ｇ）をテ
トラヒドロフラン（２０ml）とメタノール（１２０ml）
の混合溶媒に溶かし、これに１規定水酸化ナトリウム水
溶液（１５ml）を加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。
冷却後、水（２００ml）を加えた後、硫酸水素カリウム
で中和した。酢酸エチルエステル（５０ml×２）で抽出
し、無水ＭgＳＯ4 で乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
ジエチルエーテルで再結晶し、融点１４０−１４２℃の
無色結晶、３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメ
チル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸（０.９１ｇ）を得た。 （３）（２）で得た化合物（０.９ｇ），２−フルオロ
ベンジルアミン（０.２１ｇ），トリエチルアミン（０.
２７ｇ）のジメチルホルムアミド（９ml）溶液に、シア
ノりん酸ジエチルエステル（０.３ｇ）を加え、室温で
２０分間撹拌した。水（５０ml）を加え、酢酸エチルエ
ステルで抽出した。水洗後、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、溶
媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、無色非結晶性固体（０.９３ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.43(9H,s), 2.72(1H,dd,), 2.
96(1H,dd), 4.2(2H,m),4.35-4.65(3H,m), 4.25(1H,m),
4.92(1H,d,J=15Hz), 5.36(1H,s), 5.48(1H,d,J=16Hz),
6.26(1H,t), 6.49(1H,d,J=1.8Hz), 6.9-7.7(19H,m)
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド （１）実施例１−（２）で得た２−アミノ−５−クロロ
−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）ベンジルアルコール（４.０ｇ）のメタノール
（８０ml）溶液に、４−ビフェニルカルボキシアルデヒ
ド（２.２ｇ）と酢酸（０.８ｇ）を加え、室温で１０分
間撹拌した。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（０.８３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸
エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭgＳ
Ｏ4 で乾燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルエ
ステル（５０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水
溶液（３０ml）を加えた。これに塩化フマル酸モノエチ
ルエステル（１.９ｇ）の酢酸エチルエステル（４ml）
溶液を室温で撹拌しながら滴下した。滴下終了後、室温
で１時間撹拌し、水洗し、無水ＭgＳＯ4 で乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、油状化合物（５.０ｇ）を得た。
この油状化合物をエタノール（１２０ml）に溶解し、こ
れに炭酸カリウム（２.５ｇ）を加え、６０℃で２時間
加熱撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去後、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
無色油状化合物の３,５−トランス−１−（４−ビフェ
ニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−酢酸 エチルエステル（２.４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.26(3H,t,J=7Hz), 1.44(9H,
s), 2.77(1H,dd,J=5.2,15Hz), 3.15(1H,dd,J=8.6,14.6H
z), 4.0-4.3(4H,m), 4.5(1H,dd,), 4.25(1H,m), 4.96(1
H,d,J=14.6Hz), 5.45(1H,d,J=15Hz), 5.39(1H,s), 6.50
(1H,br s), 6.9-7.65(15H,m) （２）（１）で得た３,５−トランス体（２.０ｇ）をテ
トラヒドロフラン（２０ml）とメタノール（１２０ml）
の混合溶媒に溶かし、これに１規定水酸化ナトリウム水
溶液（１５ml）を加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。
冷却後、水（２００ml）を加えた後、硫酸水素カリウム
で中和した。酢酸エチルエステル（５０ml×２）で抽出
し、無水ＭgＳＯ4 で乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
ジエチルエーテルで再結晶し、融点１４０−１４２℃の
無色結晶、３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメ
チル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸（０.９１ｇ）を得た。 （３）（２）で得た化合物（０.９ｇ），２−フルオロ
ベンジルアミン（０.２１ｇ），トリエチルアミン（０.
２７ｇ）のジメチルホルムアミド（９ml）溶液に、シア
ノりん酸ジエチルエステル（０.３ｇ）を加え、室温で
２０分間撹拌した。水（５０ml）を加え、酢酸エチルエ
ステルで抽出した。水洗後、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、溶
媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、無色非結晶性固体（０.９３ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.43(9H,s), 2.72(1H,dd,), 2.
96(1H,dd), 4.2(2H,m),4.35-4.65(3H,m), 4.25(1H,m),
4.92(1H,d,J=15Hz), 5.36(1H,s), 5.48(1H,d,J=16Hz),
6.26(1H,t), 6.49(1H,d,J=1.8Hz), 6.9-7.7(19H,m)
【００７２】実施例５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド・１塩酸塩 実施例４で得た化合物（０.９ｇ）を４規定の塩化水素
の酢酸エチルエステル溶液（１５ml）に溶かし、室温で
１時間撹拌した。溶媒を留去し、ジエチルエーテルより
再結晶することにより、融点２５０−２５２℃の無色結
晶（０.８４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.66(1H,dd,J=5.6,15.0H
z), 2.886(1H,dd,J=7.8,15.0Hz), 4.000(2H,s), 4.316
(2H,d,J=5.6Hz), 4.488(1H,t,J=5.8Hz), 5.10(1H,d,J=1
5.2Hz), 5.387(1H,d,J=15.2Hz), 5.555(1H,s), 6.395(1
H,d,J=2.2Hz), 7.03-7.68(19H,m), 8.25-8.62(3H,m)
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド・１塩酸塩 実施例４で得た化合物（０.９ｇ）を４規定の塩化水素
の酢酸エチルエステル溶液（１５ml）に溶かし、室温で
１時間撹拌した。溶媒を留去し、ジエチルエーテルより
再結晶することにより、融点２５０−２５２℃の無色結
晶（０.８４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.66(1H,dd,J=5.6,15.0H
z), 2.886(1H,dd,J=7.8,15.0Hz), 4.000(2H,s), 4.316
(2H,d,J=5.6Hz), 4.488(1H,t,J=5.8Hz), 5.10(1H,d,J=1
5.2Hz), 5.387(1H,d,J=15.2Hz), 5.555(1H,s), 6.395(1
H,d,J=2.2Hz), 7.03-7.68(19H,m), 8.25-8.62(3H,m)
【００７３】実施例６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 （１）実施例１−（２）で得た２−アミノ−５−クロロ
−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）ベンジルアルコール（４.０ｇ）のメタノール
（８０ml）溶液に、トリメチルアセトアルデヒド（１.
０４ｇ）と酢酸（０.８ｇ）を加え、室温で１０分間撹
拌した。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.８
３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭgＳＯ4 で乾
燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルエステル
（５０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）を加えた。これに塩化フマル酸モノエチル
エステル（１．９ｇ）の酢酸エチルエステル（４ml）溶
液を室温で撹拌しながら滴下した。滴下終了後、室温で
１時間撹拌し、水洗し、無水ＭgＳＯ4 で乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、油状化合物（４.３ｇ）を得た。こ
の油状化合物をエタノール（１２０ml）に溶解し、これ
に炭酸カリウム（２.５ｇ）を加え、６０℃で２時間加
熱撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無
色油状化合物の３,５−トランス−５−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エ
チルエステル（２.６ｇ）を得た。この化合物（２.６
ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ml）とメタノール（１
２０ml）の混合溶媒に溶かし、これに１規定水酸化ナト
リウム水溶液（１５ml）を加え、６０℃で２時間加熱撹
拌した。冷却後、水（２００ml）を加えた後、硫酸水素
カリウムで中和した。酢酸エチルエステル（５０ml×
２）で抽出し、無水ＭgＳＯ4 で乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をジエチルエーテルで再結晶し、融点２１７−
２１９℃の無色結晶、３,５−トランス−５−（３−ter
t−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−
クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸（２.２ｇ）を得た。
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 （１）実施例１−（２）で得た２−アミノ−５−クロロ
−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）ベンジルアルコール（４.０ｇ）のメタノール
（８０ml）溶液に、トリメチルアセトアルデヒド（１.
０４ｇ）と酢酸（０.８ｇ）を加え、室温で１０分間撹
拌した。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.８
３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭgＳＯ4 で乾
燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルエステル
（５０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）を加えた。これに塩化フマル酸モノエチル
エステル（１．９ｇ）の酢酸エチルエステル（４ml）溶
液を室温で撹拌しながら滴下した。滴下終了後、室温で
１時間撹拌し、水洗し、無水ＭgＳＯ4 で乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、油状化合物（４.３ｇ）を得た。こ
の油状化合物をエタノール（１２０ml）に溶解し、これ
に炭酸カリウム（２.５ｇ）を加え、６０℃で２時間加
熱撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無
色油状化合物の３,５−トランス−５−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エ
チルエステル（２.６ｇ）を得た。この化合物（２.６
ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ml）とメタノール（１
２０ml）の混合溶媒に溶かし、これに１規定水酸化ナト
リウム水溶液（１５ml）を加え、６０℃で２時間加熱撹
拌した。冷却後、水（２００ml）を加えた後、硫酸水素
カリウムで中和した。酢酸エチルエステル（５０ml×
２）で抽出し、無水ＭgＳＯ4 で乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をジエチルエーテルで再結晶し、融点２１７−
２１９℃の無色結晶、３,５−トランス−５−（３−ter
t−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−
クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸（２.２ｇ）を得た。
【００７４】（２）（１）で得た化合物（０.３２
ｇ），２−フルオロベンジルアミン（０.１１ｇ），ト
リエチルアミン（０.１１ｇ）のジメチルホルムアミド
（５ml）溶液に、シアノりん酸ジエチルエステル（０.
１２ｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した。水（５０m
l）を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。水洗後、
無水ＭgＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去後、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色非
結晶性固体（０.３７ｇ）を得た。この化合物（０.２４
ｇ）を４規定の塩化水素の酢酸エチルエステル溶液（５
ml）に溶解し、０.５時間室温で撹拌した。溶媒を除く
ことにより、無色の非結晶性固体（０.２３ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：0.88(9H,s), 2.60-2.80(2
H,m), 3.26(1H,d,J=13.4Hz), 4.00-4.10(2H,m), 4.26-
4.20(4H,m), 5.08(1H,s), 6.41(1H,s), 7.13-7.80(11H,
m), 8.15-8.60(3H,br)
ｇ），２−フルオロベンジルアミン（０.１１ｇ），ト
リエチルアミン（０.１１ｇ）のジメチルホルムアミド
（５ml）溶液に、シアノりん酸ジエチルエステル（０.
１２ｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した。水（５０m
l）を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。水洗後、
無水ＭgＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去後、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色非
結晶性固体（０.３７ｇ）を得た。この化合物（０.２４
ｇ）を４規定の塩化水素の酢酸エチルエステル溶液（５
ml）に溶解し、０.５時間室温で撹拌した。溶媒を除く
ことにより、無色の非結晶性固体（０.２３ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：0.88(9H,s), 2.60-2.80(2
H,m), 3.26(1H,d,J=13.4Hz), 4.00-4.10(2H,m), 4.26-
4.20(4H,m), 5.08(1H,s), 6.41(1H,s), 7.13-7.80(11H,
m), 8.15-8.60(3H,br)
【００７５】実施例７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−
７−（３−フェニルプロピルオキシ）−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド （１）２−アミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸（３.０
ｇ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に溶解
した溶液に、カルボベンジルオキシクロライド（３.５
ｇ）を滴下した。室温で１時間かきまぜた後、１規定塩
酸で中和し、酢酸エチル（１００ml）で抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去した。残留物から２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−５−ヒドロキシ安息香酸の黒褐色結晶（２.
９ｇ）が得られた。２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−５−ヒドロキシ安息香酸（６.０ｇ）とＮ,Ｏ−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（２.５ｇ）を塩化メチ
レン（８０ml）に溶解した溶液に、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸
塩（４.６ｇ）及びトリエチルアミン（５ml）を加えて
室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に
水を加えて酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシベンズア
ミドの黄色油状物（５.０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.322(3H,s), 3.520(3H,s), 5.
171(2H,s), 6.10(1H,m),6.8-7.5(6H,m), 7.70-8.10(2H,
m) （２）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシベンズアミド
（１.５ｇ），３−フェニルプロピルブロマイド（０.９
ｇ），炭酸カリウム（０.６ｇ），Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）溶液を７０℃で３時間撹拌した。
反応液を氷水中に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−５−（３−フェニルプロピルオ
キシ）ベンズアミドの黄色油状物（１．４ｇ）が得られ
た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：2.0-2.2(2H,m), 2.803(2H,t,J=8H
z), 3.34(3H,s), 3.526(3H,s), 3.934(2H,t,J=6.2Hz),
5.176(2H,s), 6.9-7.5(11H,m), 7.9-8.3(2H,m)
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−
７−（３−フェニルプロピルオキシ）−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド （１）２−アミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸（３.０
ｇ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に溶解
した溶液に、カルボベンジルオキシクロライド（３.５
ｇ）を滴下した。室温で１時間かきまぜた後、１規定塩
酸で中和し、酢酸エチル（１００ml）で抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去した。残留物から２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−５−ヒドロキシ安息香酸の黒褐色結晶（２.
９ｇ）が得られた。２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−５−ヒドロキシ安息香酸（６.０ｇ）とＮ,Ｏ−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（２.５ｇ）を塩化メチ
レン（８０ml）に溶解した溶液に、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸
塩（４.６ｇ）及びトリエチルアミン（５ml）を加えて
室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に
水を加えて酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシベンズア
ミドの黄色油状物（５.０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.322(3H,s), 3.520(3H,s), 5.
171(2H,s), 6.10(1H,m),6.8-7.5(6H,m), 7.70-8.10(2H,
m) （２）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシベンズアミド
（１.５ｇ），３−フェニルプロピルブロマイド（０.９
ｇ），炭酸カリウム（０.６ｇ），Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）溶液を７０℃で３時間撹拌した。
反応液を氷水中に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−５−（３−フェニルプロピルオ
キシ）ベンズアミドの黄色油状物（１．４ｇ）が得られ
た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：2.0-2.2(2H,m), 2.803(2H,t,J=8H
z), 3.34(3H,s), 3.526(3H,s), 3.934(2H,t,J=6.2Hz),
5.176(2H,s), 6.9-7.5(11H,m), 7.9-8.3(2H,m)
【００７６】（３）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−フェニ
ルプロピルオキシ）ベンズアミド（１.４ｇ）を酢酸エ
チル（１０ml）とメタノール（１０ml）に溶解し、１０
％パラジウム炭素（０.３ｇ）を加えて水素雰囲気下に
室温で２４時間撹拌した。反応液を濾過し、留去した。
残留物からＮ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ
−５−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンズアミドの
橙色油状物（１.０ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.05(2H,m), 2.794(2H,t,J=8H
z), 3.342(3H,s), 3.595(3H,s), 3.890(2H,t,J=6.2Hz),
6.6-7.4(8H,m) （４）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンズアミド（１.
０ｇ）とＮ−tert−ブトキシカルボニル ３−ブロモベ
ンジルアミン（０.９２ｇ）をテトラヒドロフラン（２
０ml）に溶解した溶液を−７０℃に冷却し、撹拌しなが
らｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol／L）
１２mlを２０分間で滴下した。滴下後、水（５０ml）と
酢酸エチル（５０ml）を加えた。有機層を水洗いし、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２−アミ
ノ−３’−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−５
−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンゾフェノンの黄
色油状物（０.７５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.451(9H,s), 1.9-2.1(2H,m),
2.751(2H,t,J=8.2Hz), 3.779(2H,t,J=6.2Hz), 4.37(2H,
d,J=6.2Hz), 4.87(1H,m), 5.719(2H,m), 6.7-7.6(12H,
m) （５）２−アミノ−３'−tert−ブトキシアミノメチル
−５−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンゾフェノン
（０.７５ｇ）をメタノール（２０ml）に溶解し、水素
化ホウ素ナトリウム（０.１５ｇ）を加えた。反応液を
濃縮し、水を加えて酢酸エチル（８０ml）で抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物から２−アミノ−α−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−５−（３−フェ
ニルプロピルオキシ）ベンジルアルコールの黄色油状物
（０.７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.445(9H,s), 2.05(2H,m), 2.7
86(2H,t,J=8Hz), 3.883(2H,t,J=6.4Hz), 4.30(2H,d,J=
5.8Hz), 4.85(1H,m), 5.801(1H,s), 6.6-7.4(12H,m)
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−フェニ
ルプロピルオキシ）ベンズアミド（１.４ｇ）を酢酸エ
チル（１０ml）とメタノール（１０ml）に溶解し、１０
％パラジウム炭素（０.３ｇ）を加えて水素雰囲気下に
室温で２４時間撹拌した。反応液を濾過し、留去した。
残留物からＮ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ
−５−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンズアミドの
橙色油状物（１.０ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.05(2H,m), 2.794(2H,t,J=8H
z), 3.342(3H,s), 3.595(3H,s), 3.890(2H,t,J=6.2Hz),
6.6-7.4(8H,m) （４）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンズアミド（１.
０ｇ）とＮ−tert−ブトキシカルボニル ３−ブロモベ
ンジルアミン（０.９２ｇ）をテトラヒドロフラン（２
０ml）に溶解した溶液を−７０℃に冷却し、撹拌しなが
らｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol／L）
１２mlを２０分間で滴下した。滴下後、水（５０ml）と
酢酸エチル（５０ml）を加えた。有機層を水洗いし、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２−アミ
ノ−３’−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−５
−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンゾフェノンの黄
色油状物（０.７５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.451(9H,s), 1.9-2.1(2H,m),
2.751(2H,t,J=8.2Hz), 3.779(2H,t,J=6.2Hz), 4.37(2H,
d,J=6.2Hz), 4.87(1H,m), 5.719(2H,m), 6.7-7.6(12H,
m) （５）２−アミノ−３'−tert−ブトキシアミノメチル
−５−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンゾフェノン
（０.７５ｇ）をメタノール（２０ml）に溶解し、水素
化ホウ素ナトリウム（０.１５ｇ）を加えた。反応液を
濃縮し、水を加えて酢酸エチル（８０ml）で抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物から２−アミノ−α−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−５−（３−フェ
ニルプロピルオキシ）ベンジルアルコールの黄色油状物
（０.７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.445(9H,s), 2.05(2H,m), 2.7
86(2H,t,J=8Hz), 3.883(2H,t,J=6.4Hz), 4.30(2H,d,J=
5.8Hz), 4.85(1H,m), 5.801(1H,s), 6.6-7.4(12H,m)
【００７７】（６）２−アミノ−α−（３−tert−ブト
キシカルボニルアミノフェニル）−５−（３−フェニル
プロピルオキシ）ベンジルアルコール（０.７ｇ）と４
−ベンジルオキシベンズアルデヒド（０.３８ｇ）及び
酢酸（０.１ｇ）をメタノール（１２ml）に溶解し、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１１ｇ）を加えて６
０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
（５０ml）と水（１００ml）を加えた。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物か
ら２−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−５−
（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジルアルコールの
黄色油状物（０.９５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.442(9H,s), 2.05(sH,m), 2.7
81(2H,t,J=8.2Hz), 3.877(2H,t,J=6.4Hz), 4.12(2H,m),
4.28(1H,m), 5.05(2H,s), 5.817(1H,s), 6.6-7.5(21H,
m) （７）２−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
５−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジルアルコー
ル（０.９５ｇ），１規定水酸化ナトリウム（５ml），
及び酢酸エチル（１５ml）の溶液を室温で撹拌しなが
ら、塩化フマル酸モノエチル（０.２５ｇ）を滴下し
た。２０分間撹拌した後、有機層を分離し、水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をエタ
ノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.６ｇ）
を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、水（５０ml）と酢酸エチル（６０ml）を加えて抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、３,５−トランス−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−７−
（３−フェニルプロピルオキシ）−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチ
ルエステルの無色油状物（０.４２ｇ）を得た。
キシカルボニルアミノフェニル）−５−（３−フェニル
プロピルオキシ）ベンジルアルコール（０.７ｇ）と４
−ベンジルオキシベンズアルデヒド（０.３８ｇ）及び
酢酸（０.１ｇ）をメタノール（１２ml）に溶解し、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１１ｇ）を加えて６
０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
（５０ml）と水（１００ml）を加えた。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物か
ら２−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−５−
（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジルアルコールの
黄色油状物（０.９５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.442(9H,s), 2.05(sH,m), 2.7
81(2H,t,J=8.2Hz), 3.877(2H,t,J=6.4Hz), 4.12(2H,m),
4.28(1H,m), 5.05(2H,s), 5.817(1H,s), 6.6-7.5(21H,
m) （７）２−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
５−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジルアルコー
ル（０.９５ｇ），１規定水酸化ナトリウム（５ml），
及び酢酸エチル（１５ml）の溶液を室温で撹拌しなが
ら、塩化フマル酸モノエチル（０.２５ｇ）を滴下し
た。２０分間撹拌した後、有機層を分離し、水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をエタ
ノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.６ｇ）
を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、水（５０ml）と酢酸エチル（６０ml）を加えて抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、３,５−トランス−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−７−
（３−フェニルプロピルオキシ）−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチ
ルエステルの無色油状物（０.４２ｇ）を得た。
【００７８】ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.246(3H,t,J=7.2
Hz), 1.437(9H,s), 2.0(2H,m), 2.6-2.85(3H,m), 3.11
(1H,dd,J=8.4Hz,16Hz), 3.75(2H,m), 4.0-4.35(4H,m),
4.47(1H,dd,J=5.6Hz,8.2Hz), 4.73(1H,d,J=14.6Hz), 5.
046(2H,s), 5.38(1H,d,J=14.6Hz), 6.03(1H, ,J=3Hz),
6.8-7.5(20H,m) （８）３,５−トランス−１−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−２−オキソ−７−（３−フェニルプ
ロピルオキシ）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.４
ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０
ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（４ml）を加え
て６０℃で４０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、５
％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１０ml）に溶解し、２−フルオロベンジルアミン（７
０mg）を加えて、氷冷下に撹拌しながらシアノりん酸ジ
エチル（０.１ｇ）とトリエチルアミン（０.１ml）を加
えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、水を加えて
酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、３,５
−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４
−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−７
−（３−フェニルプロピルオキシ）−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミドの無色油状物（０.３８ｇ）を得た。
Hz), 1.437(9H,s), 2.0(2H,m), 2.6-2.85(3H,m), 3.11
(1H,dd,J=8.4Hz,16Hz), 3.75(2H,m), 4.0-4.35(4H,m),
4.47(1H,dd,J=5.6Hz,8.2Hz), 4.73(1H,d,J=14.6Hz), 5.
046(2H,s), 5.38(1H,d,J=14.6Hz), 6.03(1H, ,J=3Hz),
6.8-7.5(20H,m) （８）３,５−トランス−１−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−２−オキソ−７−（３−フェニルプ
ロピルオキシ）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.４
ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０
ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（４ml）を加え
て６０℃で４０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、５
％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１０ml）に溶解し、２−フルオロベンジルアミン（７
０mg）を加えて、氷冷下に撹拌しながらシアノりん酸ジ
エチル（０.１ｇ）とトリエチルアミン（０.１ml）を加
えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、水を加えて
酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、３,５
−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４
−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−７
−（３−フェニルプロピルオキシ）−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミドの無色油状物（０.３８ｇ）を得た。
【００７９】ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.429(9H,s), 2.0
0(2H,m), 2.6-2.8(3H,m), 2.93(1H,dd,J=7.2Hz,16Hz),
3.75(2H,m), 4.2-4.6(5H,m), 4.67(1H,d,J=14.4Hz), 5.
04(2H,s), 5.303(1H,s), 5.40(1H,d,J=14.4Hz), 6.02(1
H,d,J=2.6Hz), 6.38(1H,m), 6.8-7.5(24H,m) （９）３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
２−オキソ−７−（３−フェニルプロピルオキシ）−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.３８ｇ）を酢酸エチル（１
０ml）とメタノール（１０ml）に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素（０.１ｇ）を加えて水素雰囲気下に室温で２
時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧留去した。残留物
から３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキ
ソ−７−（３−フェニルプロピルオキシ）−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミドの無色非結晶性固体（０.３３ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.43(9H,m), 2.05(2H,m), 2.6-
3.0(4H,m), 3.78(2H,m),4.0-4.6(6H,m), 4.87(1H,s),
5.0(1H,m), 5.8(1H,m), 5.95(1H,d,J=2Hz), 6.18(1H,
m), 6.6-7.5(19H,m)
0(2H,m), 2.6-2.8(3H,m), 2.93(1H,dd,J=7.2Hz,16Hz),
3.75(2H,m), 4.2-4.6(5H,m), 4.67(1H,d,J=14.4Hz), 5.
04(2H,s), 5.303(1H,s), 5.40(1H,d,J=14.4Hz), 6.02(1
H,d,J=2.6Hz), 6.38(1H,m), 6.8-7.5(24H,m) （９）３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
２−オキソ−７−（３−フェニルプロピルオキシ）−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.３８ｇ）を酢酸エチル（１
０ml）とメタノール（１０ml）に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素（０.１ｇ）を加えて水素雰囲気下に室温で２
時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧留去した。残留物
から３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキ
ソ−７−（３−フェニルプロピルオキシ）−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミドの無色非結晶性固体（０.３３ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.43(9H,m), 2.05(2H,m), 2.6-
3.0(4H,m), 3.78(2H,m),4.0-4.6(6H,m), 4.87(1H,s),
5.0(1H,m), 5.8(1H,m), 5.95(1H,d,J=2Hz), 6.18(1H,
m), 6.6-7.5(19H,m)
【００８０】実施例６と同様の操作により実施例８ない
し２４に示す化合物を得た。 実施例８ ３,５−トランス−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：０．８３（９Ｈ，ｓ）， ２．
７０−２．９６（４Ｈ，ｍ）， ３．３３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．８０−３．９２（２Ｈ，
ｍ）， ４．１１−４．４４（４Ｈ，ｍ）， ５．９１
（１Ｈ，ｓ）， ６．５３（１Ｈ，ｓ）， ６．８１−
７．５９（１１Ｈ，ｍ） 実施例９ ３，５−トランス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.84(9H,s), 2.70-2.90(2H,m),
3.31(1H,d,J=13.0Hz),3.78-3.96(2H,m), 4.08-4.15(1
H,m), 4.30-4.46(3H,m), 5.89(1H,s), 6.52(1H,s), 6.8
4-7.56(11H,m) 実施例１０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロフェニルエチ
ル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.87(9H,s), 2.60-2.83(4H,m),
3.29-3.45(3H,m), 4.00-4.10(2H,m), 4.35-4.46(2H,
m), 5.94(1H,s), 6.54(1H,s), 6.67(1H,br), 6.29-7.59
(11H,m)
し２４に示す化合物を得た。 実施例８ ３,５−トランス−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：０．８３（９Ｈ，ｓ）， ２．
７０−２．９６（４Ｈ，ｍ）， ３．３３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．８０−３．９２（２Ｈ，
ｍ）， ４．１１−４．４４（４Ｈ，ｍ）， ５．９１
（１Ｈ，ｓ）， ６．５３（１Ｈ，ｓ）， ６．８１−
７．５９（１１Ｈ，ｍ） 実施例９ ３，５−トランス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.84(9H,s), 2.70-2.90(2H,m),
3.31(1H,d,J=13.0Hz),3.78-3.96(2H,m), 4.08-4.15(1
H,m), 4.30-4.46(3H,m), 5.89(1H,s), 6.52(1H,s), 6.8
4-7.56(11H,m) 実施例１０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロフェニルエチ
ル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.87(9H,s), 2.60-2.83(4H,m),
3.29-3.45(3H,m), 4.00-4.10(2H,m), 4.35-4.46(2H,
m), 5.94(1H,s), 6.54(1H,s), 6.67(1H,br), 6.29-7.59
(11H,m)
【００８１】実施例１１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−クロロベンジル）−５−
（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩
酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.85(9H,s), 2.70-3.00(2H,m),
3.32(1H,d,J=14.8Hz),3.90-4.00(2H,m), 4.35-4.50(4
H,m), 5.92(1H,s), 6.53(1H,s), 7.09-7.57(10H,m) 実施例１２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.87(9H,s), 2.64-2.92(2H,m),
3.32(1H,d,J=11.8Hz),3.76(3H,s), 3.84-4.02(2H,m),
4.24-4.50(4H,m), 5.95(1H,s), 6.53(1H,s), 6.79-7.50
(10H,m) 実施例１３ ３,５−トランス−Ｎ−（２,４−ジフルオロベンジル）
−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.85(9H,s), 2.66-2.96(2H,m),
3.32(1H,d,J=13.8Hz),3.92-4.02(2H,m), 4.20-4.44(4
H,m), 5.89(1H,s), 6.52(1H,s), 6.67-7.58(9H,m)
（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩
酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.85(9H,s), 2.70-3.00(2H,m),
3.32(1H,d,J=14.8Hz),3.90-4.00(2H,m), 4.35-4.50(4
H,m), 5.92(1H,s), 6.53(1H,s), 7.09-7.57(10H,m) 実施例１２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.87(9H,s), 2.64-2.92(2H,m),
3.32(1H,d,J=11.8Hz),3.76(3H,s), 3.84-4.02(2H,m),
4.24-4.50(4H,m), 5.95(1H,s), 6.53(1H,s), 6.79-7.50
(10H,m) 実施例１３ ３,５−トランス−Ｎ−（２,４−ジフルオロベンジル）
−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.85(9H,s), 2.66-2.96(2H,m),
3.32(1H,d,J=13.8Hz),3.92-4.02(2H,m), 4.20-4.44(4
H,m), 5.89(1H,s), 6.52(1H,s), 6.67-7.58(9H,m)
【００８２】実施例１４ ３,５−トランス−Ｎ−［３,５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−５−（３−アミノメチルフェニル）
−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.90(9H,s), 2.80(1H,dd,J=5.
8,14.2Hz), 2.96(1H,dd,J=7.8,14.2Hz), 3.34(1H,d,J=1
3.6Hz), 4.04(2H,s), 4.30-4.74(4H,m), 5.99(1H,s),
6.57(1H,d,J=2.0Hz), 7.19-7.76(9H,m) 融点：１６５−１７０℃ 実施例１５ ３,５−トランス−Ｎ−（ベンジル）−５−（３−アミ
ノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩（非結晶
性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.84(9H,s), 2.7-2.9(2H,m),
3.32(1H,d,J=14.0Hz), 4.08-4.20(2H,m), 4.32-4.50(4
H,m), 5.91(1H,s), 6.52(1H,s), 7.09-7.48(11H,m) 実施例１６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ
−メチル−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−ク
ロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド・１塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.93,0.94(total 9H,各s), 2.7
2-2.85(1H,m), 2.89(3/10×3H,s), 3.03(6/10×3H,s),
3.18-3.31(1H,m), 3.39(1H,d,J=14.2Hz), 3.85-4.05(2
H,br), 4.44-4.80(4H,m), 6.00,6.02(total 1H,各s),
6.59(1H,s), 6.98-7.42(10H,m)
チル）ベンジル］−５−（３−アミノメチルフェニル）
−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.90(9H,s), 2.80(1H,dd,J=5.
8,14.2Hz), 2.96(1H,dd,J=7.8,14.2Hz), 3.34(1H,d,J=1
3.6Hz), 4.04(2H,s), 4.30-4.74(4H,m), 5.99(1H,s),
6.57(1H,d,J=2.0Hz), 7.19-7.76(9H,m) 融点：１６５−１７０℃ 実施例１５ ３,５−トランス−Ｎ−（ベンジル）−５−（３−アミ
ノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩（非結晶
性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.84(9H,s), 2.7-2.9(2H,m),
3.32(1H,d,J=14.0Hz), 4.08-4.20(2H,m), 4.32-4.50(4
H,m), 5.91(1H,s), 6.52(1H,s), 7.09-7.48(11H,m) 実施例１６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ
−メチル−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−ク
ロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド・１塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.93,0.94(total 9H,各s), 2.7
2-2.85(1H,m), 2.89(3/10×3H,s), 3.03(6/10×3H,s),
3.18-3.31(1H,m), 3.39(1H,d,J=14.2Hz), 3.85-4.05(2
H,br), 4.44-4.80(4H,m), 6.00,6.02(total 1H,各s),
6.59(1H,s), 6.98-7.42(10H,m)
【００８３】実施例１７ ３,５−トランス−Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチル
−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
・２塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：0.95(9H,s), 2.86(2H,d,J=5.
6,15.0Hz), 3.02(2H,dd,J=8.2,15.0Hz), 3.57(1H,d,J=1
4.2Hz), 4.18(2H,s), 4.37-4.48(2H,m), 4.64(1H,d,J=1
6.4Hz), 4.79(1H,d,J=16.4Hz), 6.06(1H,s), 6.51(1H,
d,J=2.2Hz), 7.44-7.61(6H,m), 7.87-8.04(2H,m), 8.53
-8.77(2H,m) 実施例１８ ３,５−トランス−Ｎ−（フラン−２−イル）メチル−
５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・
１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：0.94(9H,s), 2.74(2H,d,J=6.6
Hz), 3.58(1H,d,J=14.0Hz), 4.15(2H,s), 4.33-4.47(4
H,m), 6.04(1H,s), 6.21-6.35(2H,m), 6.49(1H,d,J=2.6
Hz), 7.40-7.65(7H,m) 実施例１９ ３,５−トランス−Ｎ−（チオフェン−２−イル）メチ
ル−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.94(9H,s), 2.74(2H,d,J=6.6H
z), 3.58(1H,d,J=13.6Hz), 4.13(2H,s), 4.40-4.54(4H,
m), 6.04(1H,s), 6.49(1H,d,J=2.2Hz), 6.90-6.94(2H,
m), 7.21-7.65(7H,m)
−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
・２塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：0.95(9H,s), 2.86(2H,d,J=5.
6,15.0Hz), 3.02(2H,dd,J=8.2,15.0Hz), 3.57(1H,d,J=1
4.2Hz), 4.18(2H,s), 4.37-4.48(2H,m), 4.64(1H,d,J=1
6.4Hz), 4.79(1H,d,J=16.4Hz), 6.06(1H,s), 6.51(1H,
d,J=2.2Hz), 7.44-7.61(6H,m), 7.87-8.04(2H,m), 8.53
-8.77(2H,m) 実施例１８ ３,５−トランス−Ｎ−（フラン−２−イル）メチル−
５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・
１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：0.94(9H,s), 2.74(2H,d,J=6.6
Hz), 3.58(1H,d,J=14.0Hz), 4.15(2H,s), 4.33-4.47(4
H,m), 6.04(1H,s), 6.21-6.35(2H,m), 6.49(1H,d,J=2.6
Hz), 7.40-7.65(7H,m) 実施例１９ ３,５−トランス−Ｎ−（チオフェン−２−イル）メチ
ル−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.94(9H,s), 2.74(2H,d,J=6.6H
z), 3.58(1H,d,J=13.6Hz), 4.13(2H,s), 4.40-4.54(4H,
m), 6.04(1H,s), 6.49(1H,d,J=2.2Hz), 6.90-6.94(2H,
m), 7.21-7.65(7H,m)
【００８４】実施例２０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベン
ジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：0.94(9H,s), 2.85(2H,d,J=6.6H
z), 3.58(1H,d,J=14.6Hz),4.11(2H,s), 4.42-4.57(4H,
m), 6.06(1H,s), 6.50(1H,s), 7.36-7.70(10H,m) 実施例２１ ３,５−トランス−Ｎ−（２,６−ジフルオロベンジル）
−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：0.93(9H,s), 2.71(2H,d,J=6.6H
z), 3.57(1H,d,J=13.2Hz), 4.17(2H,s), 4.38-4.45(4H,
m), 6.02(1H,s), 6.48(1H,s), 6.91-7.36(9H,m) 実施例２２ ３,５−トランス−Ｎ−（インドール−３−イル）メチ
ル］−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９０（９Ｈ，ｓ），
２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ２．９３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ３．４２−３．６６
（３Ｈ，ｍ）， ４．１２（２Ｈ，ｓ）， ４．３９−
４．４８（２Ｈ，ｍ）， ６．０５（１Ｈ，ｓ），
６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ６．９８−
７．６２（１１Ｈ，ｍ）
ジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：0.94(9H,s), 2.85(2H,d,J=6.6H
z), 3.58(1H,d,J=14.6Hz),4.11(2H,s), 4.42-4.57(4H,
m), 6.06(1H,s), 6.50(1H,s), 7.36-7.70(10H,m) 実施例２１ ３,５−トランス−Ｎ−（２,６−ジフルオロベンジル）
−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：0.93(9H,s), 2.71(2H,d,J=6.6H
z), 3.57(1H,d,J=13.2Hz), 4.17(2H,s), 4.38-4.45(4H,
m), 6.02(1H,s), 6.48(1H,s), 6.91-7.36(9H,m) 実施例２２ ３,５−トランス−Ｎ−（インドール−３−イル）メチ
ル］−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９０（９Ｈ，ｓ），
２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ２．９３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ３．４２−３．６６
（３Ｈ，ｍ）， ４．１２（２Ｈ，ｓ）， ４．３９−
４．４８（２Ｈ，ｍ）， ６．０５（１Ｈ，ｓ），
６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ６．９８−
７．６２（１１Ｈ，ｍ）
【００８５】実施例２３ ３，５−トランス−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：0.94(9H,s), 1.16-1.73(11H,
m), 2.72(2H,d,J=6.8Hz),3.00(2H,d,J=6.6Hz), 3.59(1
H,d,J=14.0Hz), 4.18(2H,s), 4.40-4.47(2H,m), 6.05(1
H,s), 6.50(1H,d,J=2.4Hz), 7.42-7.56(6H,m) 実施例２４ ３,５−トランス−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イ
ル）エチル］−５−（３−アミノメチルフェニル）−７
−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・２塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：0.87(9H,s), 1.75-2.10(4
H,m), 2.67(2H,m), 2.96(2H,m), 3.15(2H,m), 3.34-3.7
0(5H,m), 4.08(2H,m), 4.20-4.40(2H,m), 5.88(1H,s),
6.44(1H,d,J=2.4Hz), 7.30-7.80(6H,m), 8.3-8.6(4H,m)
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：0.94(9H,s), 1.16-1.73(11H,
m), 2.72(2H,d,J=6.8Hz),3.00(2H,d,J=6.6Hz), 3.59(1
H,d,J=14.0Hz), 4.18(2H,s), 4.40-4.47(2H,m), 6.05(1
H,s), 6.50(1H,d,J=2.4Hz), 7.42-7.56(6H,m) 実施例２４ ３,５−トランス−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イ
ル）エチル］−５−（３−アミノメチルフェニル）−７
−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・２塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：0.87(9H,s), 1.75-2.10(4
H,m), 2.67(2H,m), 2.96(2H,m), 3.15(2H,m), 3.34-3.7
0(5H,m), 4.08(2H,m), 4.20-4.40(2H,m), 5.88(1H,s),
6.44(1H,d,J=2.4Hz), 7.30-7.80(6H,m), 8.3-8.6(4H,m)
【００８６】実施例２５ （３Ｓ,５Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩
酸塩 （１）実施例６の（１）で得た３,５−トランス−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０.６ｇ）とＬ−ロイシン メチルエス
テル・１塩酸塩（０.２２ｇ）のジメチルホルムアミド
（６ml）溶液に、シアノりん酸ジエチルエステル（０.
２０ｇ）とトリエチルアミン（０.２５ｇ）を加え、０
℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）
を加え、水洗後、有機層を無水ＭgＳＯ4 で乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、（３Ｒ,５Ｒ）−Ｎ−［５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセチル］−Ｌ−ロイシン メチルエステル（０.３
７ｇ）及び（３Ｓ,５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチ
ル］−Ｌ−ロイシン メチルエステル（０.４０ｇ）を
得た。 （３Ｒ,５Ｒ）体： ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.92(15H,s), 1.44(9H,s), 1.5
5-1.65(3H,m), 2.70(1H,dd,J=6.8,14.8Hz), 2.87(1H,d
d,J=6.8,14.8Hz), 3.35(1H,d,J=13.8Hz), 3.72(3H,s),
4.33-4.57(5H,m), 5.13-5.22(1H,br), 6.01(1H,s), 6.2
1(1H,d,J=7.6Hz),6.57(1H,d,J=2.0Hz), 7.18-7.64(6H,
m) （３Ｓ,５Ｓ）体： ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.88-0.92(15H,m), 1.45(9H,
s), 1.55-1.65(3H,m), 2.69(1H,dd,J=6.0,14.6Hz), 2.9
2(1H,dd,J=6.8,14.6Hz), 3.37(1H,d,J=14.0Hz), 3.71(3
H,s), 4.33-4.60(5H,m), 4.85-5.00(1H,br), 6.00(1H,
s), 6.43(1H,d,J=8.4Hz), 6.58(1H.s), 7.23-7.41(6H,
m)
（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩
酸塩 （１）実施例６の（１）で得た３,５−トランス−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０.６ｇ）とＬ−ロイシン メチルエス
テル・１塩酸塩（０.２２ｇ）のジメチルホルムアミド
（６ml）溶液に、シアノりん酸ジエチルエステル（０.
２０ｇ）とトリエチルアミン（０.２５ｇ）を加え、０
℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）
を加え、水洗後、有機層を無水ＭgＳＯ4 で乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、（３Ｒ,５Ｒ）−Ｎ−［５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセチル］−Ｌ−ロイシン メチルエステル（０.３
７ｇ）及び（３Ｓ,５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチ
ル］−Ｌ−ロイシン メチルエステル（０.４０ｇ）を
得た。 （３Ｒ,５Ｒ）体： ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.92(15H,s), 1.44(9H,s), 1.5
5-1.65(3H,m), 2.70(1H,dd,J=6.8,14.8Hz), 2.87(1H,d
d,J=6.8,14.8Hz), 3.35(1H,d,J=13.8Hz), 3.72(3H,s),
4.33-4.57(5H,m), 5.13-5.22(1H,br), 6.01(1H,s), 6.2
1(1H,d,J=7.6Hz),6.57(1H,d,J=2.0Hz), 7.18-7.64(6H,
m) （３Ｓ,５Ｓ）体： ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.88-0.92(15H,m), 1.45(9H,
s), 1.55-1.65(3H,m), 2.69(1H,dd,J=6.0,14.6Hz), 2.9
2(1H,dd,J=6.8,14.6Hz), 3.37(1H,d,J=14.0Hz), 3.71(3
H,s), 4.33-4.60(5H,m), 4.85-5.00(1H,br), 6.00(1H,
s), 6.43(1H,d,J=8.4Hz), 6.58(1H.s), 7.23-7.41(6H,
m)
【００８７】（２）（１）で得た（３Ｓ,５Ｓ）体（０.
４０ｇ）のメタノール（４ml）溶液に、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液（０.６５ml）を加え、６０℃で１時間
加熱撹拌した。水（５０ml）を加え、１規定塩酸で中和
し、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を無水Ｎa2
ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去することにより、無色の非
結晶性固体（３Ｓ,５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチ
ル］−Ｌ−ロイシン（０.２５ｇ）を得た。 （３）（２）で得た化合物（０.１０ｇ）のメタノール
（２ml）溶液に濃塩酸（１ml）を加え、３日間加熱還流
した。水（５０ml）を加え、水酸化ナトリウム水溶液で
塩基性とした後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出
液を無水Ｎa2ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去し、無色の油
状化合物（３Ｓ,５Ｓ）−５−（３−アミノメチルフェ
ニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸メチルエステル（８０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.93(9H,s), 2.79(1H,dd,J=5.
8,16.4Hz), 3.07(1H,dd,J=8.0,16.4Hz), 3.37(1H,d,J=1
4.0Hz), 3.67(3H,s), 3.9-4.0(2H,br), 4.41(1H,dd,J=
5.8,8.0Hz), 4.50(1H,d,J=14.0Hz), 6.02(1H,s), 6.61
(1H,d,J=1.8Hz), 7.19-7.45(6H,m)
４０ｇ）のメタノール（４ml）溶液に、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液（０.６５ml）を加え、６０℃で１時間
加熱撹拌した。水（５０ml）を加え、１規定塩酸で中和
し、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を無水Ｎa2
ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去することにより、無色の非
結晶性固体（３Ｓ,５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチ
ル］−Ｌ−ロイシン（０.２５ｇ）を得た。 （３）（２）で得た化合物（０.１０ｇ）のメタノール
（２ml）溶液に濃塩酸（１ml）を加え、３日間加熱還流
した。水（５０ml）を加え、水酸化ナトリウム水溶液で
塩基性とした後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出
液を無水Ｎa2ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去し、無色の油
状化合物（３Ｓ,５Ｓ）−５−（３−アミノメチルフェ
ニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸メチルエステル（８０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.93(9H,s), 2.79(1H,dd,J=5.
8,16.4Hz), 3.07(1H,dd,J=8.0,16.4Hz), 3.37(1H,d,J=1
4.0Hz), 3.67(3H,s), 3.9-4.0(2H,br), 4.41(1H,dd,J=
5.8,8.0Hz), 4.50(1H,d,J=14.0Hz), 6.02(1H,s), 6.61
(1H,d,J=1.8Hz), 7.19-7.45(6H,m)
【００８８】（４）（３）で得た化合物（８０mg）の酢
酸エチルエステル（１ml）溶液に二炭酸ジ−tert−ブチ
ル（０.０３ml）とジメチルアミノピリジン（１０mg）
を加え、室温で３０分撹拌した。反応終了後、酢酸エチ
ルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水Ｎa2ＳＯ4
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物（６
０mg）を得た。この油状化合物（６０mg）のメタノール
（１ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０.
２５ml）を加え、６０℃で３０分間加熱撹拌した。水
（５０ml）を加え、１規定塩酸で酸性にし、酢酸エチル
エステルで抽出した。抽出液を水洗後、無水Ｎa2ＳＯ4
で乾燥し、溶媒を留去することにより無色油状化合物
（４０mg）を得た。この化合物（４０mg）のジメチルホ
ルムアミド（１ml）溶液に２−フルオロベンジルアミン
（２０mg）とシアノりん酸ジエチルエステル（２０m
g），トリエチルアミン（３０mg）を加え、室温で３０
分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、
水洗後、有機層を無水Ｎa2ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、無色の非結晶性固体（４０mg）を得た。こ
の化合物（４０mg）を４規定の塩化水素の酢酸エチルエ
ステル溶液（１ml）に溶かし、室温で３０分間放置後、
溶媒を留去することにより、無色の非結晶性固体（３３
mg）を得た。 施光度［α］D 22 ＋１６５.６°（ｃ＝０.１５，メタノ
ール）
酸エチルエステル（１ml）溶液に二炭酸ジ−tert−ブチ
ル（０.０３ml）とジメチルアミノピリジン（１０mg）
を加え、室温で３０分撹拌した。反応終了後、酢酸エチ
ルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水Ｎa2ＳＯ4
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物（６
０mg）を得た。この油状化合物（６０mg）のメタノール
（１ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０.
２５ml）を加え、６０℃で３０分間加熱撹拌した。水
（５０ml）を加え、１規定塩酸で酸性にし、酢酸エチル
エステルで抽出した。抽出液を水洗後、無水Ｎa2ＳＯ4
で乾燥し、溶媒を留去することにより無色油状化合物
（４０mg）を得た。この化合物（４０mg）のジメチルホ
ルムアミド（１ml）溶液に２−フルオロベンジルアミン
（２０mg）とシアノりん酸ジエチルエステル（２０m
g），トリエチルアミン（３０mg）を加え、室温で３０
分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、
水洗後、有機層を無水Ｎa2ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、無色の非結晶性固体（４０mg）を得た。こ
の化合物（４０mg）を４規定の塩化水素の酢酸エチルエ
ステル溶液（１ml）に溶かし、室温で３０分間放置後、
溶媒を留去することにより、無色の非結晶性固体（３３
mg）を得た。 施光度［α］D 22 ＋１６５.６°（ｃ＝０.１５，メタノ
ール）
【００８９】実施例２６ （３Ｒ,５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩
酸塩 実施例２５の（１）で得た（３Ｒ,５Ｒ）体（０.３７
ｇ）を原料とし、実施例２５と同様の操作により、非結
晶性固体（２０mg）を得た。 施光度［α］D 22 −１６６.０°（ｃ＝０.１３，メタノ
ール） 実施例４の（２）で得た３,５−トランス−１−（４−
ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−酢酸を原料とし、実施例４の（３）、続いて
実施例５と同様の操作により、以下に示す化合物を得
た。 実施例２７ ３,５−トランス−Ｎ−［３,５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−５−（３−アミノメチルフェニル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩（無色結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.77(1H,dd), 3.04(1H,dd), 3.
75(2H,br), 4.3-4.7(3H,m), 4.78(1H,d), 5.33(1H,s),
5.55(1H,d), 6.52(1H,d), 6.8-7.8(19H,m) 融点：２３８−２４０℃
（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩
酸塩 実施例２５の（１）で得た（３Ｒ,５Ｒ）体（０.３７
ｇ）を原料とし、実施例２５と同様の操作により、非結
晶性固体（２０mg）を得た。 施光度［α］D 22 −１６６.０°（ｃ＝０.１３，メタノ
ール） 実施例４の（２）で得た３,５−トランス−１−（４−
ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−酢酸を原料とし、実施例４の（３）、続いて
実施例５と同様の操作により、以下に示す化合物を得
た。 実施例２７ ３,５−トランス−Ｎ−［３,５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−５−（３−アミノメチルフェニル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩（無色結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.77(1H,dd), 3.04(1H,dd), 3.
75(2H,br), 4.3-4.7(3H,m), 4.78(1H,d), 5.33(1H,s),
5.55(1H,d), 6.52(1H,d), 6.8-7.8(19H,m) 融点：２３８−２４０℃
【００９０】実施例２８ ３,５−トランス−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシベン
ジル)−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４
−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド・１塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.75(1H,dd), 2.96(1H,dd), 3.
6-3.9(11H,m), 4.37(2H,dd), 4.57(1H,dd), 4.87(1H,
d), 5.38(1H,s), 5.45(1H,d), 6.32(1H,t), 6.49(2H,
s), 6.52(1H,d), 6.85-7.6(15H,m) 実施例２９ ３,５−トランス−Ｎ−ベンズヒドリル−５−（３−ア
ミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・
１塩酸塩（無色結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.78(1H,dd), 3.0(1H,dd), 3.7
2(2H,s), 4.52(1H,dd),4.83(1H,d), 5.36(1H,s), 5.53
(1H,d), 6.23(1H,d), 6.52(1H,d), 6.65(1H,s),6.85-7.
7(25H,m) 融点：２００−２０２℃ 実施例３０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−ビフェニルメチル)−５−
（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.65(1H,dd), 2.87(1H,dd), 3.
73(2H,s), 4.25-4.6(3H,m), 4.85(1H,d), 5.35(1H,s),
5.48(1H,d), 6.06(1H,t), 6.50(1H,d), 6.8-7.7(24H,m)
ジル)−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４
−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド・１塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.75(1H,dd), 2.96(1H,dd), 3.
6-3.9(11H,m), 4.37(2H,dd), 4.57(1H,dd), 4.87(1H,
d), 5.38(1H,s), 5.45(1H,d), 6.32(1H,t), 6.49(2H,
s), 6.52(1H,d), 6.85-7.6(15H,m) 実施例２９ ３,５−トランス−Ｎ−ベンズヒドリル−５−（３−ア
ミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・
１塩酸塩（無色結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.78(1H,dd), 3.0(1H,dd), 3.7
2(2H,s), 4.52(1H,dd),4.83(1H,d), 5.36(1H,s), 5.53
(1H,d), 6.23(1H,d), 6.52(1H,d), 6.65(1H,s),6.85-7.
7(25H,m) 融点：２００−２０２℃ 実施例３０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−ビフェニルメチル)−５−
（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.65(1H,dd), 2.87(1H,dd), 3.
73(2H,s), 4.25-4.6(3H,m), 4.85(1H,d), 5.35(1H,s),
5.48(1H,d), 6.06(1H,t), 6.50(1H,d), 6.8-7.7(24H,m)
【００９１】実施例３１ ３,５−トランス−Ｎ−（４−ビフェニルメチル)−５−
（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.77(1H,dd), 2.98(1H,dd), 3.
75(2H,s), 4.35-4.65(3H,m), 4.87(1H,d), 5.39(1H,s),
5.50(1H,d), 6.32(1H,t), 6.53(1H,d), 6.9-7.6(24H,
m) 実施例３２ ３,５−トランス−Ｎ−（４−エトキシカルボニルベン
ジル)−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４
−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド・１塩酸塩（無色結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.37(3H,t), 2.77(1H,dd), 2.9
8(1H,dd), 3.76(2H,br),4.34(2H,q), 4.44-4.62(2H,m),
4.88(1H.d), 5.38(1H,s), 5.47(1H,d), 6.34(1H,t),
6.53(1H,d), 6.9-8.0(19H,m) 融点：２２０−２２２℃
（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.77(1H,dd), 2.98(1H,dd), 3.
75(2H,s), 4.35-4.65(3H,m), 4.87(1H,d), 5.39(1H,s),
5.50(1H,d), 6.32(1H,t), 6.53(1H,d), 6.9-7.6(24H,
m) 実施例３２ ３,５−トランス−Ｎ−（４−エトキシカルボニルベン
ジル)−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４
−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド・１塩酸塩（無色結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.37(3H,t), 2.77(1H,dd), 2.9
8(1H,dd), 3.76(2H,br),4.34(2H,q), 4.44-4.62(2H,m),
4.88(1H.d), 5.38(1H,s), 5.47(1H,d), 6.34(1H,t),
6.53(1H,d), 6.9-8.0(19H,m) 融点：２２０−２２２℃
【００９２】実施例３３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル)−５−
（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−２−オキソ−７−（３−フェニルプロピル
オキシ）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例７で得た３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロ
ベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）
−２−オキソ−７−（３−フェニルプロピルオキシ）−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.２８ｇ）を酢酸エチル（５m
l）に溶解し、４規定塩酸（酢酸エチル溶液）（３ml）
を加えて２時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残留物
から標題化合物の無非結晶性固体（０.２２ｇ）が得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.95(2H,m), 2.6-2.9(4H,m),
3.6-4.6(8H,m), 4.808(1H,s), 5.63(1H,d,J=13.8Hz),
5.95(1H,d,J=2.8Hz), 6.3-7.4(20H,m)
（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−２−オキソ−７−（３−フェニルプロピル
オキシ）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例７で得た３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロ
ベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）
−２−オキソ−７−（３−フェニルプロピルオキシ）−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.２８ｇ）を酢酸エチル（５m
l）に溶解し、４規定塩酸（酢酸エチル溶液）（３ml）
を加えて２時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残留物
から標題化合物の無非結晶性固体（０.２２ｇ）が得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.95(2H,m), 2.6-2.9(4H,m),
3.6-4.6(8H,m), 4.808(1H,s), 5.63(1H,d,J=13.8Hz),
5.95(1H,d,J=2.8Hz), 6.3-7.4(20H,m)
【００９３】実施例３４ ３,５−トランス−５−（３−アミノメチルフェニル）
−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸 ２−フルオロベンジルエステル・塩酸塩 実施例６の（１）で得た３,５−トランス−５−（３−t
ert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７
−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸（１００mg）と２−フルオロベンジルクロリド（３
０mg）のジメチルホルムアミド（１ml）溶液に、炭酸カ
リウム（３９mg）を加え、６０℃で１時間加熱撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗し、有
機層を無水Ｎa2ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油
状化合物を得た。これを４規定塩化水素の酢酸エチルエ
ステル溶液（１ml）に溶かし、室温で１時間撹拌した。
溶媒を留去することにより、無色の非結晶性固体（５８
mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.90(9H,s), 2.86(1H,dd,J=6.
4,15.6Hz), 3.10(1H,dd,J=8.0,15.6Hz), 3.33(1H,d,J=1
4.0Hz), 4.08(2H,br), 4.35-4.50(2H,m), 5.11(1H,d,J=
11.6Hz), 5.20(1H,d,J=11.6Hz), 5.99(1H,s), 6.55(1H,
s), 6.98-7.55(10H,m)
−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸 ２−フルオロベンジルエステル・塩酸塩 実施例６の（１）で得た３,５−トランス−５−（３−t
ert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７
−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸（１００mg）と２−フルオロベンジルクロリド（３
０mg）のジメチルホルムアミド（１ml）溶液に、炭酸カ
リウム（３９mg）を加え、６０℃で１時間加熱撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗し、有
機層を無水Ｎa2ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油
状化合物を得た。これを４規定塩化水素の酢酸エチルエ
ステル溶液（１ml）に溶かし、室温で１時間撹拌した。
溶媒を留去することにより、無色の非結晶性固体（５８
mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.90(9H,s), 2.86(1H,dd,J=6.
4,15.6Hz), 3.10(1H,dd,J=8.0,15.6Hz), 3.33(1H,d,J=1
4.0Hz), 4.08(2H,br), 4.35-4.50(2H,m), 5.11(1H,d,J=
11.6Hz), 5.20(1H,d,J=11.6Hz), 5.99(1H,s), 6.55(1H,
s), 6.98-7.55(10H,m)
【００９４】実施例３５ ３,５−トランス−５−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−３−（２−フ
ルオロフェニルアセチル）アミノメチル−１−ネオペン
チル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−２−オン （１）実施例６の（１）で得た３,５−トランス−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０.２ｇ）のジメチルホルムアミド（２m
l）溶液に、トリエチルアミン（４４mg），アジ化 ジ
フェニルホスホリル（１１４mg）を加え、３０分間室温
で撹拌した。水を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、
水洗後、無水Ｎa2ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を除き、残留
物をトルエン（２ml）に溶解した。溶液を１時間加熱還
流した後、９−フルオレニルメタノール（８９mg）を加
え、更に終夜加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色
の非結晶性固体３,５−トランス−５−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−３−（フルオレン−９−イル）オキシカルボニルアミ
ノメチル−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン（０.２４
ｇ）を得た。 （２）実施例（１）で得た化合物（０.２４ｇ）をピペ
リジン（０.１５ml）のジメチルホルムアミド（３ml）
溶液を室温で１０分間撹拌した。酢酸エチルエステル
（５０ml）を加え、水洗後、有機層を無水Ｎa2ＳＯ4 で
乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、無色の非結晶性固体
３,５−トランス−３−アミノメチル−５−（３−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−ク
ロロ−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン（０.１７ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.93(9H,s), 1.45(9H,s), 3.36
(1H,d,J=14.0Hz), 3.55-3.70(2H,m), 3.95(1H,t,J=5.8H
z), 4.16-4.40(5H,m), 4.51(1H,d,J=14.0Hz), 4.83-4.9
0(1H,br), 5.25-5.30(1H,br), 5.99(1H,s), 6.60(1H,
s), 7.26-7.77(14H,m) （３）（２）で得た化合物（０.１ｇ）と２−フルオロ
フェニル酢酸（３４mg）のジメチルホルムアミド（１m
g）溶液に、シアノりん酸ジエチル（３６mg）とトリエ
チルアミン（３０mg）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無
水Ｎa2ＳＯ4 で有機層を乾燥した。溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、無色の非結晶性固体（０.１３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.9(9H,s), 1.45(9H,s), 3.33
(1H,d,J=14.2Hz), 3.54(2H,s), 3.64-3.70(2H,m), 3.92
(1H,d,J=6.1Hz), 4.35(1H,d,J=5.6Hz), 4.45(1H,d,J=1
4.2Hz), 4.85-4.95(1H,br), 5.93(1H,s), 6.05-6.11(1
H,br), 6.57(1H,d,J=2.2Hz), 7.03-7.41(10H,m)
ルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−３−（２−フ
ルオロフェニルアセチル）アミノメチル−１−ネオペン
チル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−２−オン （１）実施例６の（１）で得た３,５−トランス−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０.２ｇ）のジメチルホルムアミド（２m
l）溶液に、トリエチルアミン（４４mg），アジ化 ジ
フェニルホスホリル（１１４mg）を加え、３０分間室温
で撹拌した。水を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、
水洗後、無水Ｎa2ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を除き、残留
物をトルエン（２ml）に溶解した。溶液を１時間加熱還
流した後、９−フルオレニルメタノール（８９mg）を加
え、更に終夜加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色
の非結晶性固体３,５−トランス−５−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−３−（フルオレン−９−イル）オキシカルボニルアミ
ノメチル−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン（０.２４
ｇ）を得た。 （２）実施例（１）で得た化合物（０.２４ｇ）をピペ
リジン（０.１５ml）のジメチルホルムアミド（３ml）
溶液を室温で１０分間撹拌した。酢酸エチルエステル
（５０ml）を加え、水洗後、有機層を無水Ｎa2ＳＯ4 で
乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、無色の非結晶性固体
３,５−トランス−３−アミノメチル−５−（３−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−ク
ロロ−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン（０.１７ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.93(9H,s), 1.45(9H,s), 3.36
(1H,d,J=14.0Hz), 3.55-3.70(2H,m), 3.95(1H,t,J=5.8H
z), 4.16-4.40(5H,m), 4.51(1H,d,J=14.0Hz), 4.83-4.9
0(1H,br), 5.25-5.30(1H,br), 5.99(1H,s), 6.60(1H,
s), 7.26-7.77(14H,m) （３）（２）で得た化合物（０.１ｇ）と２−フルオロ
フェニル酢酸（３４mg）のジメチルホルムアミド（１m
g）溶液に、シアノりん酸ジエチル（３６mg）とトリエ
チルアミン（３０mg）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無
水Ｎa2ＳＯ4 で有機層を乾燥した。溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、無色の非結晶性固体（０.１３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.9(9H,s), 1.45(9H,s), 3.33
(1H,d,J=14.2Hz), 3.54(2H,s), 3.64-3.70(2H,m), 3.92
(1H,d,J=6.1Hz), 4.35(1H,d,J=5.6Hz), 4.45(1H,d,J=1
4.2Hz), 4.85-4.95(1H,br), 5.93(1H,s), 6.05-6.11(1
H,br), 6.57(1H,d,J=2.2Hz), 7.03-7.41(10H,m)
【００９５】実施例３６ ３,５−トランス−５−（３−アミノメチルフェニル）
−７−クロロ−３−（２−フルオロフェニルアセチル）
アミノメチル−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン・１
塩酸塩 実施例３５で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定塩化水
素の酢酸エチルエステル（１ml）溶液に溶かし、室温で
３０分間放置した。溶媒を留去することにより、無色非
結晶性固体（６９mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.94(9H,s), 3.47-3.72(5H,m),
3.99(1H,t,J=5.8Hz), 4.17(2H,s), 4.44(1H,d,J=14.2H
z), 6.02(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 6.98-7.61(10H,
m)
−７−クロロ−３−（２−フルオロフェニルアセチル）
アミノメチル−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン・１
塩酸塩 実施例３５で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定塩化水
素の酢酸エチルエステル（１ml）溶液に溶かし、室温で
３０分間放置した。溶媒を留去することにより、無色非
結晶性固体（６９mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.94(9H,s), 3.47-3.72(5H,m),
3.99(1H,t,J=5.8Hz), 4.17(2H,s), 4.44(1H,d,J=14.2H
z), 6.02(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 6.98-7.61(10H,
m)
【００９６】実施例３７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−７−（イソブ
チルオキシ）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシベンズアミド
（３.０ｇ），ヨウ化イソブチル（２.２ｇ），炭酸カリ
ウム（２.０ｇ），Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０
ml）の溶液を７０℃で１５時間撹拌した。反応液を水に
加えて酢酸エチル（８０ml）で抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、Ｎ
−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−５−イソブチルオキシベンズアミドの橙
色油状物（１.０ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.01(6H,d,J=6.8Hz), 2.05(1H,
m), 3.345(3H,s), 3.542(3H,s), 3.69(2H,d,J=6.6Hz),
5.175(2H,s), 6.9-7.5(7H,m), 7.8-8.3(2H,m) （２）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−５−イソブチルオキシベンズア
ミド（１.０ｇ）を酢酸エチル（１０ml）とメタノール
（１０ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０.２
ｇ）を加えて、水素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。
反応液を濾過し、留去してＮ−メチル−Ｎ−メチルオキ
シ−２−アミノ−５−イソブチルオキシベンズアミドが
黄色油状物（０.６ｇ）として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）， ２．０５（１Ｈ，ｍ）， ３．３５（３
Ｈ，ｓ）， ３．６１４（３Ｈ，ｓ）， ３．６４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ６．６５−６．９５（３
Ｈ，ｍ）
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−７−（イソブ
チルオキシ）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシベンズアミド
（３.０ｇ），ヨウ化イソブチル（２.２ｇ），炭酸カリ
ウム（２.０ｇ），Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０
ml）の溶液を７０℃で１５時間撹拌した。反応液を水に
加えて酢酸エチル（８０ml）で抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、Ｎ
−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−５−イソブチルオキシベンズアミドの橙
色油状物（１.０ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.01(6H,d,J=6.8Hz), 2.05(1H,
m), 3.345(3H,s), 3.542(3H,s), 3.69(2H,d,J=6.6Hz),
5.175(2H,s), 6.9-7.5(7H,m), 7.8-8.3(2H,m) （２）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−５−イソブチルオキシベンズア
ミド（１.０ｇ）を酢酸エチル（１０ml）とメタノール
（１０ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０.２
ｇ）を加えて、水素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。
反応液を濾過し、留去してＮ−メチル−Ｎ−メチルオキ
シ−２−アミノ−５−イソブチルオキシベンズアミドが
黄色油状物（０.６ｇ）として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）， ２．０５（１Ｈ，ｍ）， ３．３５（３
Ｈ，ｓ）， ３．６１４（３Ｈ，ｓ）， ３．６４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ６．６５−６．９５（３
Ｈ，ｍ）
【００９７】（３）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２
−アミノ−５−イソブチルオキシベンズアミド（０．６
ｇ）とＮ−tert−ブトキシカルボニル ３−ブロモベン
ジルアミン（０.７６ｇ）をテトラヒドロフラン（１８m
l）に溶解した溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながら
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/L）９ml
を２０分間で滴下した。反応液を水（５０ml）と酢酸エ
チル（５０ml）を加えた。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−３'−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチル−５−イソブチルオ
キシ−ベンゾフェノンの黄色油状物（０.３８ｇ）が得
られた。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：0.95(6H,d,J=6.6Hz), 1.455(9H,
s), 2.0(1H,m), 3.56(2H,d,J=6.6Hz), 4.41(2H,d,J=6.2
Hz), 4.90(1H,m), 5.70(2H,m), 6.65-7.6(7H,m) （４）２−アミノ−３'−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−５−イソブチルオキシ−ベンゾフェノン
（０.３８ｇ）をメタノール（１２ml）に溶解し、室温
で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（５０mg）を加
えた。反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル（５０m
l）で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、留去し、２−アミノ−α−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−５−イソブチル
オキシベンジルアルコールの黄色油状物（０.３６ｇ）
を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.449(9H,
s), 2.05(1H,m), 3.64(2H,d,J=6.6Hz), 4.31(2H,d,J=5.
6Hz), 4.85(1H,m), 6.797(1H,s), 6.6-7.5(7H,M)
−アミノ−５−イソブチルオキシベンズアミド（０．６
ｇ）とＮ−tert−ブトキシカルボニル ３−ブロモベン
ジルアミン（０.７６ｇ）をテトラヒドロフラン（１８m
l）に溶解した溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながら
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/L）９ml
を２０分間で滴下した。反応液を水（５０ml）と酢酸エ
チル（５０ml）を加えた。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−３'−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチル−５−イソブチルオ
キシ−ベンゾフェノンの黄色油状物（０.３８ｇ）が得
られた。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：0.95(6H,d,J=6.6Hz), 1.455(9H,
s), 2.0(1H,m), 3.56(2H,d,J=6.6Hz), 4.41(2H,d,J=6.2
Hz), 4.90(1H,m), 5.70(2H,m), 6.65-7.6(7H,m) （４）２−アミノ−３'−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−５−イソブチルオキシ−ベンゾフェノン
（０.３８ｇ）をメタノール（１２ml）に溶解し、室温
で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（５０mg）を加
えた。反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル（５０m
l）で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、留去し、２−アミノ−α−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−５−イソブチル
オキシベンジルアルコールの黄色油状物（０.３６ｇ）
を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.449(9H,
s), 2.05(1H,m), 3.64(2H,d,J=6.6Hz), 4.31(2H,d,J=5.
6Hz), 4.85(1H,m), 6.797(1H,s), 6.6-7.5(7H,M)
【００９８】（５）２−アミノ−α−（３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−５−イソブチ
ルオキシベンジルアルコール（０.３６ｇ），４−ベン
ジルオキシ−ベンズアルデヒド（０.２ｇ），酢酸（０.
０５ｇ），メタノール（１２ml）の溶液にシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（０.０６５ｇ）を加えて６０℃で２
０分間撹拌した。反応液に水（６０ml）を加えて酢酸エ
チル（６０ml）で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、留去し、２−（４−ベンジルオキシ
ベンジルアミノ）−α−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−５−イソブチルオキシベン
ジルアルコールが黄色油状物（０.４５ｇ）として得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.99(6H,d,J=6.8Hz), 1.443(9
H,s), 2.05(1H,m), 3.63(2H,d,J=6.4Hz), 4.11(2H,s),
4.28(2H,m), 5.094(2H,s), 5.815(1H,s), 6.6-7.5(16H,
m) （６）２−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
５−イソブチルオキシベンジルアルコール（０.４５
ｇ）を酢酸エチル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（３ml）を加えて、室温で撹拌しながら、塩化
フマル酸モノエチル（０.１３ｇ）を加えた。有機層を
分離、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、エタノール（１５ml）に溶解し、炭酸カリウム
（０.３ｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液
を留去し、酢酸エチル（５０ml）と水（６０ml）を加え
た。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、３,５−トランス−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−イソブチルオキ
シ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステルの無色油
状物（０.２ｇ）と３,５−シス体（６０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.93(6H,d,J=6.6Hz), 1.27(3H,
t,J=7Hz), 1.95(1H,m),2.75(1H,dd,J=5.2Hz,16.6Hz),
3.10(1H,dd,J=8Hz,16.6Hz), 3.53(2H,dd,J=2Hz,6.7Hz),
4.13(2H,q,J=7Hz), 4.2-4.5(3H,m), 4.73(1H,d,J=14.4
Hz), 5.043(2H,s), 5.319(1H,s), 5.40(1H,d,J=14.4H
z), 6.02(1H,d,J=2.8Hz), 6.8-7.5(15H,m)
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−５−イソブチ
ルオキシベンジルアルコール（０.３６ｇ），４−ベン
ジルオキシ−ベンズアルデヒド（０.２ｇ），酢酸（０.
０５ｇ），メタノール（１２ml）の溶液にシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（０.０６５ｇ）を加えて６０℃で２
０分間撹拌した。反応液に水（６０ml）を加えて酢酸エ
チル（６０ml）で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、留去し、２−（４−ベンジルオキシ
ベンジルアミノ）−α−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−５−イソブチルオキシベン
ジルアルコールが黄色油状物（０.４５ｇ）として得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.99(6H,d,J=6.8Hz), 1.443(9
H,s), 2.05(1H,m), 3.63(2H,d,J=6.4Hz), 4.11(2H,s),
4.28(2H,m), 5.094(2H,s), 5.815(1H,s), 6.6-7.5(16H,
m) （６）２−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
５−イソブチルオキシベンジルアルコール（０.４５
ｇ）を酢酸エチル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（３ml）を加えて、室温で撹拌しながら、塩化
フマル酸モノエチル（０.１３ｇ）を加えた。有機層を
分離、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、エタノール（１５ml）に溶解し、炭酸カリウム
（０.３ｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液
を留去し、酢酸エチル（５０ml）と水（６０ml）を加え
た。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、３,５−トランス−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−イソブチルオキ
シ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステルの無色油
状物（０.２ｇ）と３,５−シス体（６０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.93(6H,d,J=6.6Hz), 1.27(3H,
t,J=7Hz), 1.95(1H,m),2.75(1H,dd,J=5.2Hz,16.6Hz),
3.10(1H,dd,J=8Hz,16.6Hz), 3.53(2H,dd,J=2Hz,6.7Hz),
4.13(2H,q,J=7Hz), 4.2-4.5(3H,m), 4.73(1H,d,J=14.4
Hz), 5.043(2H,s), 5.319(1H,s), 5.40(1H,d,J=14.4H
z), 6.02(1H,d,J=2.8Hz), 6.8-7.5(15H,m)
【００９９】（７）３，５−トランス−１−（４−ベン
ジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−イソブチルオキシ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.４
ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０
ml）に溶解し１規定水酸化ナトリウム３mlを加えて６０
℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、水（２０ml）
を加えて、５％硫酸水素カリウムで中和し、酢酸エチル
（５０ml）で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（６ml）に溶解し、２−フルオロベンジル
アミン（７３mg）を加えて、０℃で撹拌しながら、シア
ノりん酸ジエチル（９５mg）とトリエチルアミン（０.
１ml）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、
氷水を加えて酢酸エチル（６０ml）で抽出した。有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−
イソブチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ドの無色油状物（０.２１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.94(6H,d,J=6.6Hz), 1.432(9
H,s), 1.95(1H,m), 2.70(1H,dd,J=5.9Hz,15.8Hz), 2.93
(1H,dd,J=7.2Hz,15.8Hz), 3.53(2H,dd,J=2.2Hz,6.4Hz),
4.25(2H,d,J=5.9Hz), 4.3-4.6(3H,m), 4.67(1H,d,J=1
4.3Hz), 4.83(1H,m), 5.04(2H,s), 5.29(1H,s), 5.41(1
H,d,J=14.3Hz), 6.00(1H,d,J=2.8Hz), 6.37(1H,m), 6.8
-7.5(19H,m)
ジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−イソブチルオキシ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.４
ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０
ml）に溶解し１規定水酸化ナトリウム３mlを加えて６０
℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、水（２０ml）
を加えて、５％硫酸水素カリウムで中和し、酢酸エチル
（５０ml）で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（６ml）に溶解し、２−フルオロベンジル
アミン（７３mg）を加えて、０℃で撹拌しながら、シア
ノりん酸ジエチル（９５mg）とトリエチルアミン（０.
１ml）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、
氷水を加えて酢酸エチル（６０ml）で抽出した。有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−
イソブチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ドの無色油状物（０.２１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.94(6H,d,J=6.6Hz), 1.432(9
H,s), 1.95(1H,m), 2.70(1H,dd,J=5.9Hz,15.8Hz), 2.93
(1H,dd,J=7.2Hz,15.8Hz), 3.53(2H,dd,J=2.2Hz,6.4Hz),
4.25(2H,d,J=5.9Hz), 4.3-4.6(3H,m), 4.67(1H,d,J=1
4.3Hz), 4.83(1H,m), 5.04(2H,s), 5.29(1H,s), 5.41(1
H,d,J=14.3Hz), 6.00(1H,d,J=2.8Hz), 6.37(1H,m), 6.8
-7.5(19H,m)
【０１００】（８）３,５−トランス−Ｎ−（２−フル
オロベンジル）−１−（４−ベンジルオキシベンジル）
−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−イソブチルオキシ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド（０.２１ｇ）を酢酸エチル（６ml）と
メタノール（１０ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（０.０６ｇ）を加えて、水素ガス雰囲気下に３時間撹
拌した。反応液を濾過し、留去して残留物に水を加え
て、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物から３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−７−
イソブチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ドの無色油状物（０.１６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.95(6H,d,J=6.6Hz), 1.45(9H,
s), 2.0(1H,m), 2.67(1H,dd,J=6.2Hz,16Hz), 2.86(1H,d
d,J=7.2Hz,16Hz), 3.56(1H,dd,J=3.8Hz,6.4Hz),4.0-4.7
(6H,m), 4.87(1H,s), 5.02(1H,m), 5.7-7.5(14H,m)
オロベンジル）−１−（４−ベンジルオキシベンジル）
−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−イソブチルオキシ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド（０.２１ｇ）を酢酸エチル（６ml）と
メタノール（１０ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（０.０６ｇ）を加えて、水素ガス雰囲気下に３時間撹
拌した。反応液を濾過し、留去して残留物に水を加え
て、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物から３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−７−
イソブチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ドの無色油状物（０.１６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.95(6H,d,J=6.6Hz), 1.45(9H,
s), 2.0(1H,m), 2.67(1H,dd,J=6.2Hz,16Hz), 2.86(1H,d
d,J=7.2Hz,16Hz), 3.56(1H,dd,J=3.8Hz,6.4Hz),4.0-4.7
(6H,m), 4.87(1H,s), 5.02(1H,m), 5.7-7.5(14H,m)
【０１０１】実施例３８ ３,５−トランス−５−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−３−［３−
（２−フルオロベンジル）ウレイド］メチル−１−ネオ
ペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−２−オン 実施例３５の９−フルオレニルメタノールのかわりに、
２−フルオロベンジルアミンを用い、実施例３７と同様
の操作により、無色非結晶性固体（０.２６ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.91(9H,s), 1.40(9H,s), 3.32
(1H,d,J=13.6Hz), 3.45-3.65(1H,m), 3.71-3.85(1H,m),
3.96(1H,t,J=6.1Hz), 4.10-4.22(1H,m), 4.30-4.51(4
H,m), 4.95-5.05(1H,br), 5.35-5.45(1H,br), 5.98(1H,
s), 6.55(1H,d,J=2.0Hz), 6.95-7.48(11H,m)
ルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−３−［３−
（２−フルオロベンジル）ウレイド］メチル−１−ネオ
ペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−２−オン 実施例３５の９−フルオレニルメタノールのかわりに、
２−フルオロベンジルアミンを用い、実施例３７と同様
の操作により、無色非結晶性固体（０.２６ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.91(9H,s), 1.40(9H,s), 3.32
(1H,d,J=13.6Hz), 3.45-3.65(1H,m), 3.71-3.85(1H,m),
3.96(1H,t,J=6.1Hz), 4.10-4.22(1H,m), 4.30-4.51(4
H,m), 4.95-5.05(1H,br), 5.35-5.45(1H,br), 5.98(1H,
s), 6.55(1H,d,J=2.0Hz), 6.95-7.48(11H,m)
【０１０２】実施例３９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキ
シベンジル）−７−イソブチルオキシ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド 塩酸塩 実施例３７で得た３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオ
ロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−７−イソブチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（０.１６ｇ）を酢酸エチル
（２ml）に溶解し、４規定塩酸（酢酸エチル溶液）（２
ml）を加えて２時間撹拌した。反応液を留去し、残留物
から標題化合物の無色非結晶性固体（０.１１ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.93(6H,d,J=6.6Hz), 1.95(1H,
m), 2.6-2.9(2H,m), 3.4-3.6(2H,m), 3.80(2H,br), 4.0
-4.65(6H,m), 4.795(1H,s), 5.63(1H,d,J=13.8Hz), 5.9
5(1H,d,J=2.8Hz), 6.39(1H,br), 6.5-7.4(14H,m)
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキ
シベンジル）−７−イソブチルオキシ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド 塩酸塩 実施例３７で得た３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオ
ロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−７−イソブチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（０.１６ｇ）を酢酸エチル
（２ml）に溶解し、４規定塩酸（酢酸エチル溶液）（２
ml）を加えて２時間撹拌した。反応液を留去し、残留物
から標題化合物の無色非結晶性固体（０.１１ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.93(6H,d,J=6.6Hz), 1.95(1H,
m), 2.6-2.9(2H,m), 3.4-3.6(2H,m), 3.80(2H,br), 4.0
-4.65(6H,m), 4.795(1H,s), 5.63(1H,d,J=13.8Hz), 5.9
5(1H,d,J=2.8Hz), 6.39(1H,br), 6.5-7.4(14H,m)
【０１０３】実施例４０ ３,５−トランス−５−（３−アミノメチルフェニル）
−７−クロロ−３−［３−（２−フルオロベンジル）ウ
レイド］メチル−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン・
１塩酸塩 実施例３８で得た化合物（０.２０ｇ）を用い、実施例
３６と同様の操作により、無色非結晶性固体（０.１５
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：0.94(9H,s), 3.56(1H,d,J=13.
8Hz), 3.57(1H,d,J=6.0Hz), 3.95(1H,t,J=6.0Hz), 4.18
(2H,s), 4.32(2H,s), 4.47(1H,d,J=13.8Hz), 6.05(1H,
s), 6.51(1H,d,J=2.4Hz), 7.00-7.64(10H,m)
−７−クロロ−３−［３−（２−フルオロベンジル）ウ
レイド］メチル−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン・
１塩酸塩 実施例３８で得た化合物（０.２０ｇ）を用い、実施例
３６と同様の操作により、無色非結晶性固体（０.１５
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：0.94(9H,s), 3.56(1H,d,J=13.
8Hz), 3.57(1H,d,J=6.0Hz), 3.95(1H,t,J=6.0Hz), 4.18
(2H,s), 4.32(2H,s), 4.47(1H,d,J=13.8Hz), 6.05(1H,
s), 6.51(1H,d,J=2.4Hz), 7.00-7.64(10H,m)
【０１０４】実施例４１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−ベンジルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩 （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（２ｇ）と２−（３−ブロモフェ
ニル）−１,３−ジオキソラン（２.１ｇ）のテトラヒド
ロフラン（６５ml）溶液を−７８℃に冷却し、それにｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/L）（１
１.６ml）を徐々に滴下した、滴下終了後、水（３００m
l）と酢酸エチルエステル（５０ml）を加えた。有機層
を水洗後、無水Ｎa2ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、無色油状化合物の２−［３−（２−アミノ−５−
クロロベンゾイル）フェニル−１,３−ジオキソラン
（１.６１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：4.00-4.18(4H,m), 6.08(2H,b
r), 6.69(1H,d,J=8.8Hz),7.21-7.76(6H,m) （２）（１）の工程を何度か繰り返すことによって得ら
れた化合物（１５.８ｇ）のメタノール（１００ml）溶
液に、水素化ホウ素ナトリウム（２.５ｇ）を加え、０
℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（２００m
l）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製し、目的とする無色油状化合物２−〔３−
（２−アミノ−５−クロロ−α−ヒドロキシベンジル）
フェニル〕−１,３−ジオキソラン（９.５ｇ）を得た。
−（３−ベンジルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩 （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（２ｇ）と２−（３−ブロモフェ
ニル）−１,３−ジオキソラン（２.１ｇ）のテトラヒド
ロフラン（６５ml）溶液を−７８℃に冷却し、それにｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/L）（１
１.６ml）を徐々に滴下した、滴下終了後、水（３００m
l）と酢酸エチルエステル（５０ml）を加えた。有機層
を水洗後、無水Ｎa2ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、無色油状化合物の２−［３−（２−アミノ−５−
クロロベンゾイル）フェニル−１,３−ジオキソラン
（１.６１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：4.00-4.18(4H,m), 6.08(2H,b
r), 6.69(1H,d,J=8.8Hz),7.21-7.76(6H,m) （２）（１）の工程を何度か繰り返すことによって得ら
れた化合物（１５.８ｇ）のメタノール（１００ml）溶
液に、水素化ホウ素ナトリウム（２.５ｇ）を加え、０
℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（２００m
l）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製し、目的とする無色油状化合物２−〔３−
（２−アミノ−５−クロロ−α−ヒドロキシベンジル）
フェニル〕−１,３−ジオキソラン（９.５ｇ）を得た。
【０１０５】（３）（２）で得た化合物（０.６ｇ）の
メタノール（１０ml）溶液に、ピバルアルデヒド（１９
０mg）と酢酸（１５０mg）を加え、室温で１０分間撹拌
した。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０m
g）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（５０ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、目的とする無色油状化合
物２−〔３−（５−クロロ−α−ヒドロキシ−２−ネオ
ペンチルアミノベンジルフェニル〕−１,３−ジオキソ
ラン（０.８６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.82(9H,s), 2.73(2H,s), 3.9
7-4.15(4H,m), 5.76(1H,s), 5.78(1H,s), 6.55(1H,d,J=
9.8Hz), 7.04(1H,d,J=2.6Hz), 7.14(1H,dd,J=2.6, 8.4H
z), 7.35-7.53(4H,m) （４）（３）で得た化合物（０.８６ｇ）の酢酸エチル
エステル（１０ml）に炭酸水素ナトリウム（０.２９
ｇ）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステル（３７０
mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。酢酸エチルエス
テル（３０ml）を加え、有機層を水洗後、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール
（１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（２７０mg）を加
え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサンより再
結晶し、融点１６２−１６４℃の無色結晶３,５−トラ
ンス−７−クロロ−５−〔３−（１,３−ジオキソラン
−２−イル）フェニル〕−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.６２ｇ）を得
た。
メタノール（１０ml）溶液に、ピバルアルデヒド（１９
０mg）と酢酸（１５０mg）を加え、室温で１０分間撹拌
した。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０m
g）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（５０ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、目的とする無色油状化合
物２−〔３−（５−クロロ−α−ヒドロキシ−２−ネオ
ペンチルアミノベンジルフェニル〕−１,３−ジオキソ
ラン（０.８６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.82(9H,s), 2.73(2H,s), 3.9
7-4.15(4H,m), 5.76(1H,s), 5.78(1H,s), 6.55(1H,d,J=
9.8Hz), 7.04(1H,d,J=2.6Hz), 7.14(1H,dd,J=2.6, 8.4H
z), 7.35-7.53(4H,m) （４）（３）で得た化合物（０.８６ｇ）の酢酸エチル
エステル（１０ml）に炭酸水素ナトリウム（０.２９
ｇ）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステル（３７０
mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。酢酸エチルエス
テル（３０ml）を加え、有機層を水洗後、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール
（１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（２７０mg）を加
え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサンより再
結晶し、融点１６２−１６４℃の無色結晶３,５−トラ
ンス−７−クロロ−５−〔３−（１,３−ジオキソラン
−２−イル）フェニル〕−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.６２ｇ）を得
た。
【０１０６】（５）（４）の操作を繰り返すことにより
得た化合物（２ｇ）のエタノール（２０ml）溶液に１規
定水酸化ナトリウム水溶液（４ml）を加え、６０℃で３
時間撹拌した。中和後酢酸エチルエステル（１００ml）
を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、無色の非結晶性固体３,５−トランス−７
−クロロ−５−〔３−（１,３−ジオキソラン−２−イ
ル）フェニル〕−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−酢酸（１.７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.93(9H,s), 2.83(1H,dd,J=5.
2,16.4Hz), 3.09(1H,dd,J=7.6,16.4Hz), 3.38(1H,d,J=1
4.4Hz), 4.00-4.19(4H,m), 4.35(1H,dd,J=5.2,7.6Hz),
4.50(1H,d,J=14.4Hz), 5.86(1H,s), 6.03(1H,s), 6.61
(1H,d,J=2.0Hz), 7.17-7.53(6H,m) （６）（５）で得た化合物（１.７ｇ）と２−フルオロ
ベンジルアミン（０.５２ｇ）のジメチルホルムアミド
（２０ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（０.７３
ｇ）とトリエチルアミン（０.５ｇ）を加え、室温で３
０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）を加
え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベン
ジル）−７−クロロ−５−〔３−（１,３−ジオキソラ
ン−２−イル）フェニル〕−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド（２.０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 2.69(1H,d,J=6.
2,14.8Hz), 2.88(1H,dd,J=7.0,14.8Hz), 3.35(1H,d,J=1
4.0Hz), 4.00-4.18(4H,m), 4.38-4.50(4H,m), 5.83(1H,
s), 6.11(1H,s), 6.30(1H,br), 6.58(1H,d,J=2.2Hz),
6.98-7.55(10H,m)
得た化合物（２ｇ）のエタノール（２０ml）溶液に１規
定水酸化ナトリウム水溶液（４ml）を加え、６０℃で３
時間撹拌した。中和後酢酸エチルエステル（１００ml）
を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、無色の非結晶性固体３,５−トランス−７
−クロロ−５−〔３−（１,３−ジオキソラン−２−イ
ル）フェニル〕−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−酢酸（１.７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.93(9H,s), 2.83(1H,dd,J=5.
2,16.4Hz), 3.09(1H,dd,J=7.6,16.4Hz), 3.38(1H,d,J=1
4.4Hz), 4.00-4.19(4H,m), 4.35(1H,dd,J=5.2,7.6Hz),
4.50(1H,d,J=14.4Hz), 5.86(1H,s), 6.03(1H,s), 6.61
(1H,d,J=2.0Hz), 7.17-7.53(6H,m) （６）（５）で得た化合物（１.７ｇ）と２−フルオロ
ベンジルアミン（０.５２ｇ）のジメチルホルムアミド
（２０ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（０.７３
ｇ）とトリエチルアミン（０.５ｇ）を加え、室温で３
０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）を加
え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベン
ジル）−７−クロロ−５−〔３−（１,３−ジオキソラ
ン−２−イル）フェニル〕−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド（２.０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 2.69(1H,d,J=6.
2,14.8Hz), 2.88(1H,dd,J=7.0,14.8Hz), 3.35(1H,d,J=1
4.0Hz), 4.00-4.18(4H,m), 4.38-4.50(4H,m), 5.83(1H,
s), 6.11(1H,s), 6.30(1H,br), 6.58(1H,d,J=2.2Hz),
6.98-7.55(10H,m)
【０１０７】（７）（６）で得た化合物（２.０ｇ）の
アセトン（８ml）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１
水和物（０.２ｇ）と水（１ml）を加え、室温で４時間
撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去す
ることにより、無色非結晶性固体の３,５−トランス−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７−クロロ−５−（３
−ホルミルフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド（１.７６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.93(9H,s), 2.71(1H,dd,J=6.
4,14.8Hz), 2.90(1H,dd,J=7.2,14.8Hz), 3.37(1H,d,J=1
4.8Hz), 4.37-4.62(4H,m), 6.08(1H,s), 6.24-6.30(1H,
br), 6.49(1H,d,J=2.0Hz), 6.98-7.96(10H,m), 10.04(1
H,s) （８）（７）で得た化合物（０.１ｇ）のメタノール
（１ml）溶液に、ベンジルアミン（２２mg）、酢酸（１
３mg）を加え、１０分間室温で撹拌した。この溶液にシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（１４mg）を加え、室温で
１時間撹拌した。水（１０ml）を加え、酢酸エチルエス
テル（５０ml）で抽出した。抽出液を水洗後、無水Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物
を得た。これを４規定塩化水素の酢酸エチルエステル
（０.２ml）に溶かし、溶媒を留去することにより、無
色非結晶性固体（８３mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 2.69(1H,dd,J=5.
8,14.8Hz), 2.89(1H,dd,J=7.4,14.8Hz), 3.35(1H,d,J=1
3.6Hz), 3.73-3.83(4H,m), 4.39-4.51(4H,m), 6.00(1H,
s), 6.26-6.36(1H,br), 6.58(1H,d,J=2.2Hz), 6.97-7.3
9(15H,m) ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−５−（３−ホルミルフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミドを用い、実
施例４１の（８）と同様の操作で各種アミンとの還元的
アミノ化反応により以下に示す実施例化合物４２−４４
を合成した。
アセトン（８ml）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１
水和物（０.２ｇ）と水（１ml）を加え、室温で４時間
撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去す
ることにより、無色非結晶性固体の３,５−トランス−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７−クロロ−５−（３
−ホルミルフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド（１.７６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.93(9H,s), 2.71(1H,dd,J=6.
4,14.8Hz), 2.90(1H,dd,J=7.2,14.8Hz), 3.37(1H,d,J=1
4.8Hz), 4.37-4.62(4H,m), 6.08(1H,s), 6.24-6.30(1H,
br), 6.49(1H,d,J=2.0Hz), 6.98-7.96(10H,m), 10.04(1
H,s) （８）（７）で得た化合物（０.１ｇ）のメタノール
（１ml）溶液に、ベンジルアミン（２２mg）、酢酸（１
３mg）を加え、１０分間室温で撹拌した。この溶液にシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（１４mg）を加え、室温で
１時間撹拌した。水（１０ml）を加え、酢酸エチルエス
テル（５０ml）で抽出した。抽出液を水洗後、無水Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物
を得た。これを４規定塩化水素の酢酸エチルエステル
（０.２ml）に溶かし、溶媒を留去することにより、無
色非結晶性固体（８３mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 2.69(1H,dd,J=5.
8,14.8Hz), 2.89(1H,dd,J=7.4,14.8Hz), 3.35(1H,d,J=1
3.6Hz), 3.73-3.83(4H,m), 4.39-4.51(4H,m), 6.00(1H,
s), 6.26-6.36(1H,br), 6.58(1H,d,J=2.2Hz), 6.97-7.3
9(15H,m) ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−５−（３−ホルミルフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミドを用い、実
施例４１の（８）と同様の操作で各種アミンとの還元的
アミノ化反応により以下に示す実施例化合物４２−４４
を合成した。
【０１０８】実施例４２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−５−〔３−
（ピペリジン−１−イル）メチルフェニル〕−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.40-1.63(6H,
m), 2.35-2.45(4H,m), 2.70(1H,dd,J=5.8,14.2Hz), 2.8
9(1H,dd,J=7.0,14.2Hz), 3.35(1H,d,J=13.6Hz), 3.51(2
H,s), 4.39-4.51(4H,m), 5.99(1H,s), 6.30-6.40(1H,b
r), 6.60(1H,d,J=2.0Hz), 6.95-7.39(10H,m) 実施例４３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−５−（３−メチルアミノメチルフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 2.47(3H,s), 2.7
0(1H,dd,J=5.4,13.8Hz),2.88(1H,dd,J=7.4,13.8Hz), 3.
35(1H,d,J=14.4Hz), 3.77(2H,s), 4.39-4.51(4H,m), 5.
99(1H,s), 6.30-6.40(1H,br), 6.58(1H,d,J=2.2Hz), 6.
98-7.39(10H,m)
−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−５−〔３−
（ピペリジン−１−イル）メチルフェニル〕−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.40-1.63(6H,
m), 2.35-2.45(4H,m), 2.70(1H,dd,J=5.8,14.2Hz), 2.8
9(1H,dd,J=7.0,14.2Hz), 3.35(1H,d,J=13.6Hz), 3.51(2
H,s), 4.39-4.51(4H,m), 5.99(1H,s), 6.30-6.40(1H,b
r), 6.60(1H,d,J=2.0Hz), 6.95-7.39(10H,m) 実施例４３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−５−（３−メチルアミノメチルフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド・１塩酸塩（非結晶性固体） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 2.47(3H,s), 2.7
0(1H,dd,J=5.4,13.8Hz),2.88(1H,dd,J=7.4,13.8Hz), 3.
35(1H,d,J=14.4Hz), 3.77(2H,s), 4.39-4.51(4H,m), 5.
99(1H,s), 6.30-6.40(1H,br), 6.58(1H,d,J=2.2Hz), 6.
98-7.39(10H,m)
【０１０９】実施例４４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−５−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.92(9H,s), 2.25(6H,s), 2.70
(1H,dd,J=6.0,14.4Hz), 2.89(1H,dd,J=7.4,14.4Hz), 3.
35(1H,d,J=13.8Hz), 3.46(2H,s), 4.38-4.50(4H,m), 6.
00(1H,s), 6.30-6.40(1H,br), 6.58(1H,d,J=1.8Hz), 7.
02-7.42(10H,m)
−クロロ−５−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.92(9H,s), 2.25(6H,s), 2.70
(1H,dd,J=6.0,14.4Hz), 2.89(1H,dd,J=7.4,14.4Hz), 3.
35(1H,d,J=13.8Hz), 3.46(2H,s), 4.38-4.50(4H,m), 6.
00(1H,s), 6.30-6.40(1H,br), 6.58(1H,d,J=1.8Hz), 7.
02-7.42(10H,m)
【０１１０】実施例１と同様の操作により〔表１〕ない
し〔表４〕に示す化合物を得た。
し〔表４〕に示す化合物を得た。
【表１】
【０１１１】
【表２】
【０１１２】
【表３】
【０１１３】
【表４】
【０１１４】実施例７５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（４.３ｇ）とＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−ブロモベンジルアミン（３.８２
ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液を−７８℃に
冷却し、それにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（１.６mol/l）（４２ml）を徐々に滴下した。滴下終了
後、水（１００ml）と酢酸エチルエステル（１００ml）
を加えた。有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、
溶媒を留去した。残った油状化合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製し、黄色固体をｎ−ヘキ
サン−イソプロピルエーテルより再結晶化させ、それを
濾取することにより淡黄色結晶の２−アミノ−２'−ter
t−ブトキシカルボニルアミノメチル−５−クロロベン
ゾフェノン（１.３ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−２'−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（０.５ｇ）の
メタノール（５ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
（７９mg）を加え、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル
エステル（１００ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4
で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製し、目的とする無色油状
化合物２−アミノ−５−クロロ−α−（２−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコ
ール（０.５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.40(9H,s), 3.95-4.10(2H,b
r), 4.30(1H,dd,J=6.6,15.0Hz), 4.41(1H,dd,J=5.8,15.
0Hz), 5.00-5.10(1H,br), 6.10(1H,s), 6.62(1H,d,J=8.
4Hz), 6.95(1H,d,J=2.2Hz), 7.07(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),
7.26-7.38(5H,m)
−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（４.３ｇ）とＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−ブロモベンジルアミン（３.８２
ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液を−７８℃に
冷却し、それにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（１.６mol/l）（４２ml）を徐々に滴下した。滴下終了
後、水（１００ml）と酢酸エチルエステル（１００ml）
を加えた。有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、
溶媒を留去した。残った油状化合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製し、黄色固体をｎ−ヘキ
サン−イソプロピルエーテルより再結晶化させ、それを
濾取することにより淡黄色結晶の２−アミノ−２'−ter
t−ブトキシカルボニルアミノメチル−５−クロロベン
ゾフェノン（１.３ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−２'−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（０.５ｇ）の
メタノール（５ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
（７９mg）を加え、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル
エステル（１００ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4
で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製し、目的とする無色油状
化合物２−アミノ−５−クロロ−α−（２−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコ
ール（０.５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.40(9H,s), 3.95-4.10(2H,b
r), 4.30(1H,dd,J=6.6,15.0Hz), 4.41(1H,dd,J=5.8,15.
0Hz), 5.00-5.10(1H,br), 6.10(1H,s), 6.62(1H,d,J=8.
4Hz), 6.95(1H,d,J=2.2Hz), 7.07(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),
7.26-7.38(5H,m)
【０１１５】（３）２−アミノ−５−クロロ−α−（２
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベ
ンジルアルコール（０.５ｇ）のメタノール（５ml）溶
液に、トリメチルアセトアルデヒド（１３２mg）と酢酸
（９２mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。それにシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（９７mg）を加え、室温で
１時間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加
え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、目的とする無色油状化合物５−クロロ−α−
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−２−ネオペンチルアミノベンジルアルコール
（０.６１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.85(9H,s), 1.40(9H,s), 1.5
9-1.70(1H,br), 2.79(2H,s), 4.29(1H,dd,J=6.0,14.8H
z), 4.45(1H,dd,J=6.2,14.8Hz), 4.98-5.09(1H,br), 6.
05(1H,s), 6.59(1H,d,J=8.8Hz), 6.97-7.39(6H,m) （４）５−クロロ−α−（２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−２−ネオペンチルアミノベ
ンジルアルコール（０.６１ｇ）の酢酸エチルエステル
（６ml）に水（３ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶液
（１.５ml）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステル
（２３６mg）を加え、氷冷下１時間撹拌した。酢酸エチ
ルエステル（３０ml）を加え、有機層を水洗後、無水Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノー
ル（１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（３６０mg）を加
え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、ヘキサンより再結晶し、融点１５３−１５６
℃の無色結晶３,５−トランス−５−（２−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
エステル（０.７５ｇ）を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.93(9H,s), 1.24(3H,t,J=7.2H
z), 1.40(9H,s), 2.78(1H,dd,J=6.2,16.4Hz), 3.04(1H,
dd,J=7.4,16.4Hz), 3.40(1H,d,J=13.8Hz), 4.01-4.21(4
H,m), 4.43-4.60(3H,m), 6.14(1H,s), 6.57(1H,s), 7.3
4-7.57(6H,m)
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベ
ンジルアルコール（０.５ｇ）のメタノール（５ml）溶
液に、トリメチルアセトアルデヒド（１３２mg）と酢酸
（９２mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。それにシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（９７mg）を加え、室温で
１時間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加
え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、目的とする無色油状化合物５−クロロ−α−
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−２−ネオペンチルアミノベンジルアルコール
（０.６１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.85(9H,s), 1.40(9H,s), 1.5
9-1.70(1H,br), 2.79(2H,s), 4.29(1H,dd,J=6.0,14.8H
z), 4.45(1H,dd,J=6.2,14.8Hz), 4.98-5.09(1H,br), 6.
05(1H,s), 6.59(1H,d,J=8.8Hz), 6.97-7.39(6H,m) （４）５−クロロ−α−（２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−２−ネオペンチルアミノベ
ンジルアルコール（０.６１ｇ）の酢酸エチルエステル
（６ml）に水（３ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶液
（１.５ml）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステル
（２３６mg）を加え、氷冷下１時間撹拌した。酢酸エチ
ルエステル（３０ml）を加え、有機層を水洗後、無水Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノー
ル（１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（３６０mg）を加
え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、ヘキサンより再結晶し、融点１５３−１５６
℃の無色結晶３,５−トランス−５−（２−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
エステル（０.７５ｇ）を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.93(9H,s), 1.24(3H,t,J=7.2H
z), 1.40(9H,s), 2.78(1H,dd,J=6.2,16.4Hz), 3.04(1H,
dd,J=7.4,16.4Hz), 3.40(1H,d,J=13.8Hz), 4.01-4.21(4
H,m), 4.43-4.60(3H,m), 6.14(1H,s), 6.57(1H,s), 7.3
4-7.57(6H,m)
【０１１６】（５）（４）で得た化合物（０.７５ｇ）
のエタノール（８ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水
溶液（１.５ml）を加え、６０℃で１時間撹拌した。中
和した後酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、有機層
を水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、融
点１４９−１５２℃の無色結晶（０.２３ｇ）を得た。 （６）（５）で得た化合物（０.１ｇ）と２−フルオロ
ベンジルアミン（２６mg）のジメチルホルムアミド（１
ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（３７mg）とトリエ
チルアミン（２８mg）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色の
非結晶性固体（０.１２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.40(9H,s), 2.6
9(1H,dd,J=6.2,14.6Hz),2.87(1H,dd,J=6.6,14.6Hz), 3.
39(1H,d,J=14.0Hz), 3.90-4.15(2H,m), 4.37-4.65(5H,
m), 6.11(1H,s), 6.28(1H,br), 6.54(1H,s), 6.98-7.5
0(10H,m)
のエタノール（８ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水
溶液（１.５ml）を加え、６０℃で１時間撹拌した。中
和した後酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、有機層
を水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、融
点１４９−１５２℃の無色結晶（０.２３ｇ）を得た。 （６）（５）で得た化合物（０.１ｇ）と２−フルオロ
ベンジルアミン（２６mg）のジメチルホルムアミド（１
ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（３７mg）とトリエ
チルアミン（２８mg）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色の
非結晶性固体（０.１２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.40(9H,s), 2.6
9(1H,dd,J=6.2,14.6Hz),2.87(1H,dd,J=6.6,14.6Hz), 3.
39(1H,d,J=14.0Hz), 3.90-4.15(2H,m), 4.37-4.65(5H,
m), 6.11(1H,s), 6.28(1H,br), 6.54(1H,s), 6.98-7.5
0(10H,m)
【０１１７】実施例７６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（２−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 実施例７５で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定の塩化
水素の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、室温
で３０分間放置した。溶媒を留去することにより無色非
結晶性固体（８０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.93(9H,s), 2.81(2H,d,J=6.2
Hz), 3.60(1H,d,J=14.4Hz), 3.97(1H,d,J=13.6Hz), 4.1
3(1H,d,J=13.6Hz), 4.41(2H,s), 4.52(1H,t,J=6.2Hz),
6.15(1H,s), 6.47(1H,s), 6.99-7.68(10H,m) 実施例７７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（２−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例７５の（２）で得た２−アミノ−５−クロロ−α
−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコールを用い、実施例４と同様の操作
により、無色油状化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.30(9H,s), 2.76(1H,dd,J=5.
2,14.8Hz), 2.95(1H,dd,J=7.0,15.0Hz), 3.55(2H,m),
4.3-4.65(3H,m), 4.92(1H,d,J=17.0Hz), 5.53(1H,d,J=1
6.8Hz), 6.3-6.5(2H,m), 6.9-7.6(19H,m)
−（２−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 実施例７５で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定の塩化
水素の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、室温
で３０分間放置した。溶媒を留去することにより無色非
結晶性固体（８０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.93(9H,s), 2.81(2H,d,J=6.2
Hz), 3.60(1H,d,J=14.4Hz), 3.97(1H,d,J=13.6Hz), 4.1
3(1H,d,J=13.6Hz), 4.41(2H,s), 4.52(1H,t,J=6.2Hz),
6.15(1H,s), 6.47(1H,s), 6.99-7.68(10H,m) 実施例７７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（２−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例７５の（２）で得た２−アミノ−５−クロロ−α
−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコールを用い、実施例４と同様の操作
により、無色油状化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.30(9H,s), 2.76(1H,dd,J=5.
2,14.8Hz), 2.95(1H,dd,J=7.0,15.0Hz), 3.55(2H,m),
4.3-4.65(3H,m), 4.92(1H,d,J=17.0Hz), 5.53(1H,d,J=1
6.8Hz), 6.3-6.5(2H,m), 6.9-7.6(19H,m)
【０１１８】実施例７８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（２−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン・１塩酸塩 実施例７７で得た化合物（０.１８ｇ）を実施例２と同
様の操作により、無色非結晶性固体（０.１４ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.8-3.2(2H,m), 3.9-4.6(5H,
m), 4.73(1H,d), 5.37(1H,s), 5.57(1H,d), 6.38(1H,
d), 6.47(1H,d), 6.8-7.8(19H,m) 実施例７９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−
７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（４.３ｇ）とＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−３−ブロモアニリン（３.７９ｇ）のテ
トラヒドロフラン（３０ml）溶液を−７８℃に冷却し、
それにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/
l）（４２ml）を徐々に滴下した。滴下終了後、水（１
００ml）と酢酸エチルエステル（３００ml）を加えた。
有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、黄色油状化合物の２−アミノ−３'−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロベンゾフェノ
ン（０.７ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−３'−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−クロロベンゾフェノン（０.４ｇ）のメタノ
ール（５ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６６m
g）を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルエステ
ル（１００ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥
し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、目的とする無色油状化合物
２−アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノフェニル）ベンジルアルコール（０.４
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.50(9H,s), 3.91-3.99(2H,b
r), 5.74(1H,s), 6.52(1H,br), 6.58(1H,d,J=8.8Hz),
7.00-7.40(6H,m)
−（２−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン・１塩酸塩 実施例７７で得た化合物（０.１８ｇ）を実施例２と同
様の操作により、無色非結晶性固体（０.１４ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.8-3.2(2H,m), 3.9-4.6(5H,
m), 4.73(1H,d), 5.37(1H,s), 5.57(1H,d), 6.38(1H,
d), 6.47(1H,d), 6.8-7.8(19H,m) 実施例７９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−
７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（４.３ｇ）とＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−３−ブロモアニリン（３.７９ｇ）のテ
トラヒドロフラン（３０ml）溶液を−７８℃に冷却し、
それにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/
l）（４２ml）を徐々に滴下した。滴下終了後、水（１
００ml）と酢酸エチルエステル（３００ml）を加えた。
有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、黄色油状化合物の２−アミノ−３'−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロベンゾフェノ
ン（０.７ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−３'−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−クロロベンゾフェノン（０.４ｇ）のメタノ
ール（５ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６６m
g）を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルエステ
ル（１００ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥
し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、目的とする無色油状化合物
２−アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノフェニル）ベンジルアルコール（０.４
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.50(9H,s), 3.91-3.99(2H,b
r), 5.74(1H,s), 6.52(1H,br), 6.58(1H,d,J=8.8Hz),
7.00-7.40(6H,m)
【０１１９】（３）２−アミノ−５−クロロ−α−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジル
アルコール（０.４ｇ）のメタノール（４ml）溶液に、
トリメチルアセトアルデヒド（１０９mg）と酢酸（７６
mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。それにシアノ水
素化ホウ素ナトリウム（７９mg）を加え、室温で１時間
撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
目的とする無色非結晶性固体の５−クロロ−α−（３−
tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−２−ネオ
ペンチルアミノベンジルアルコール（０.４８ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.84(9H,s), 1.50(9H,s), 2.7
4(2H,s), 4.11(1H,br),5.74(1H,s), 6.47(1H,br), 6.55
(1H,d,J=8.8Hz), 7.04-7.36(6H,m) （４）５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノフェニル）−２−ネオペンチルアミノベンジル
アルコール（０.４８ｇ）の酢酸エチルエステル（５m
l）に水（２ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１.
５ml）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステル（１９
５mg）を加え、氷冷下１０分間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（１００ml）を加え、有機層を水洗後、無水Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール
（１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（２００mg）を加
え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、非結晶性固体の３,５−トランス−５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−７−ク
ロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
エチルエステル（０.５５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.24(3H,t,J=7.0
Hz), 1.52(9H,s), 2.76(1H,dd,J=5.6,16.6Hz), 3.05(1
H,dd,J=7.8,16.6Hz), 3.36(1H,d,J=14.0Hz), 4.12(2H,d
q,J=1.0,7.0Hz), 4.38(1H,dd,J=5.6,7.8Hz), 4.50(1H,
d,J=14.0Hz), 5.97(1H,s), 6.55(1H,s), 6.65(1H,d,J=
1.8Hz), 6.14-7.60(6H,m)
−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジル
アルコール（０.４ｇ）のメタノール（４ml）溶液に、
トリメチルアセトアルデヒド（１０９mg）と酢酸（７６
mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。それにシアノ水
素化ホウ素ナトリウム（７９mg）を加え、室温で１時間
撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
目的とする無色非結晶性固体の５−クロロ−α−（３−
tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−２−ネオ
ペンチルアミノベンジルアルコール（０.４８ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.84(9H,s), 1.50(9H,s), 2.7
4(2H,s), 4.11(1H,br),5.74(1H,s), 6.47(1H,br), 6.55
(1H,d,J=8.8Hz), 7.04-7.36(6H,m) （４）５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノフェニル）−２−ネオペンチルアミノベンジル
アルコール（０.４８ｇ）の酢酸エチルエステル（５m
l）に水（２ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１.
５ml）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステル（１９
５mg）を加え、氷冷下１０分間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（１００ml）を加え、有機層を水洗後、無水Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール
（１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（２００mg）を加
え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、非結晶性固体の３,５−トランス−５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−７−ク
ロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
エチルエステル（０.５５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.24(3H,t,J=7.0
Hz), 1.52(9H,s), 2.76(1H,dd,J=5.6,16.6Hz), 3.05(1
H,dd,J=7.8,16.6Hz), 3.36(1H,d,J=14.0Hz), 4.12(2H,d
q,J=1.0,7.0Hz), 4.38(1H,dd,J=5.6,7.8Hz), 4.50(1H,
d,J=14.0Hz), 5.97(1H,s), 6.55(1H,s), 6.65(1H,d,J=
1.8Hz), 6.14-7.60(6H,m)
【０１２０】（５）（４）で得た化合物（０.５５ｇ）
のエタノール（５ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水
溶液（１.２ml）を加え、６０℃で１時間撹拌した。中
和後酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、有機層を水
洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、無色の非結晶性固体（０.５３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.52(9H,s), 2.8
6(1H,dd,J=6.2,16.4Hz),3.04(1H,dd,J=7.2,16.4Hz), 3.
36(1H,d,J=14.0Hz), 4.35(1H,dd,J=6.2,7.2Hz),4.50(1
H,d,J=14.0Hz), 5.99(1H,s), 6.65(1H,d,J=1.8Hz), 6.7
5-6.80(1H,br),6.93(1H,d,J=7.8Hz), 7.27-7.60(5H,m) （６）（５）で得た化合物（０.１ｇ）と２−フルオロ
ベンジルアミン（２７mg）のジメチルホルムアミド（１
ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（３５mg）とトリエ
チルアミン（２９mg）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色の
非結晶性固体の３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロ
ベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノフェニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド（０.１２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.91(9H,s), 1.51(9H,s), 2.7
0(1H,dd,J=6.4,14.6Hz),2.86(1H,dd,J=6.8,14.6Hz), 3.
35(1H,d,J=14.0Hz), 4.37-4.55(4H,m), 5.96(1H,s), 6.
31-6.39(1H,br), 6.53-6.57(1H,br), 6.63(1H,d,J=2.4H
z), 6.88-7.61(10H,m)
のエタノール（５ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水
溶液（１.２ml）を加え、６０℃で１時間撹拌した。中
和後酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、有機層を水
洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、無色の非結晶性固体（０.５３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.52(9H,s), 2.8
6(1H,dd,J=6.2,16.4Hz),3.04(1H,dd,J=7.2,16.4Hz), 3.
36(1H,d,J=14.0Hz), 4.35(1H,dd,J=6.2,7.2Hz),4.50(1
H,d,J=14.0Hz), 5.99(1H,s), 6.65(1H,d,J=1.8Hz), 6.7
5-6.80(1H,br),6.93(1H,d,J=7.8Hz), 7.27-7.60(5H,m) （６）（５）で得た化合物（０.１ｇ）と２−フルオロ
ベンジルアミン（２７mg）のジメチルホルムアミド（１
ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（３５mg）とトリエ
チルアミン（２９mg）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色の
非結晶性固体の３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロ
ベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノフェニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド（０.１２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.91(9H,s), 1.51(9H,s), 2.7
0(1H,dd,J=6.4,14.6Hz),2.86(1H,dd,J=6.8,14.6Hz), 3.
35(1H,d,J=14.0Hz), 4.37-4.55(4H,m), 5.96(1H,s), 6.
31-6.39(1H,br), 6.53-6.57(1H,br), 6.63(1H,d,J=2.4H
z), 6.88-7.61(10H,m)
【０１２１】実施例８０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノフェニル）−７−クロロ−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例７９で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定塩化水
素の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、室温で
３０分間放置した。溶媒を留去することにより無色非結
晶性固体（０.０９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.94(9H,s), 2.74(1H,d,J=4.
6,15Hz), 2.85(1H,dd,J=4.2,15.4Hz), 3.58(1H,d,J=14.
2Hz), 4.41-4.94(3H,m), 6.07(1H,s), 6.46(1H,d,J=2.4
Hz), 7.05-7.68(10H,m)
−（３−アミノフェニル）−７−クロロ−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例７９で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定塩化水
素の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、室温で
３０分間放置した。溶媒を留去することにより無色非結
晶性固体（０.０９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.94(9H,s), 2.74(1H,d,J=4.
6,15Hz), 2.85(1H,dd,J=4.2,15.4Hz), 3.58(1H,d,J=14.
2Hz), 4.41-4.94(3H,m), 6.07(1H,s), 6.46(1H,d,J=2.4
Hz), 7.05-7.68(10H,m)
【０１２２】実施例８１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（３.２１ｇ）とＮ−tert−ブト
キシカルボニル−４−ブロモベンジルアミン（２.８６
ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液を−７８℃に
冷却し、それにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（１.６mol/l）（３１ml）を徐々に滴下した。滴下終了
後、水（１００ml）と酢酸エチルエステル（１００ml）
を加えた。有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製し、結晶化させ、それを濾取するこ
とにより淡黄色結晶の２−アミノ−４'−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチル−５−クロロベンゾフェノン
（０.９ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−４'−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（０.９ｇ）の
メタノール（１０ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
（０.２８ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸
エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的とする無
色油状化合物２−アミノ−５−クロロ−α−（４−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジル
アルコール（０.８５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.46(9H,s), 2.6-2.8(1H,br),
3.80-4.00(1H,br), 4.31(2H,d,J=6.0Hz), 4.80-4.95(1
H,br), 5.78(1H,s), 6.59(1H,d,J=8.8Hz), 7.05-7.37(6
H,m)
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（３.２１ｇ）とＮ−tert−ブト
キシカルボニル−４−ブロモベンジルアミン（２.８６
ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液を−７８℃に
冷却し、それにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（１.６mol/l）（３１ml）を徐々に滴下した。滴下終了
後、水（１００ml）と酢酸エチルエステル（１００ml）
を加えた。有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製し、結晶化させ、それを濾取するこ
とにより淡黄色結晶の２−アミノ−４'−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチル−５−クロロベンゾフェノン
（０.９ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−４'−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（０.９ｇ）の
メタノール（１０ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
（０.２８ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸
エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的とする無
色油状化合物２−アミノ−５−クロロ−α−（４−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジル
アルコール（０.８５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.46(9H,s), 2.6-2.8(1H,br),
3.80-4.00(1H,br), 4.31(2H,d,J=6.0Hz), 4.80-4.95(1
H,br), 5.78(1H,s), 6.59(1H,d,J=8.8Hz), 7.05-7.37(6
H,m)
【０１２３】（３）２−アミノ−５−クロロ−α−（４
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベ
ンジルアルコール（０.８３ｇ）のメタノール（８ml）
溶液に、トリメチルアセトアルデヒド（２２０mg）と酢
酸（１７０mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。それ
にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６０mg）を加え、
室温で終夜撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）
を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、目的とする無色油状化合物５−クロロ−α
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−２−ネオペンチルアミノベンジルアルコール
（０.９９ｇ）を得た。 NMR (CDCl3) δ：0.83(9H,s), 1.45(9H,s), 2.74(2H,
s), 4.29(2H,d,J=6.2Hz),4.75-4.85(1H,br), 5.77(1H,
s), 6.56(1H,d,J=8.8Hz), 7.05-7.39(6H,m) （４）５−クロロ−α−（４−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−２−ネオペンチルアミノベ
ンジルアルコール（０.９９ｇ）の酢酸エチルエステル
（１０ml）に水（３ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶
液（２.５ml）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステ
ル（３７０mg）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。酢酸
エチルエステル（３０ml）を加え、有機層を水洗後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタ
ノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（７００mg）
を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、無色油状化合物の３,５−トランス−５
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 エチルエステル（１.０８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.24(3H,t,J=7.2
Hz), 1.48(9H,s), 2.76(1H,dd,J=6.2,16.4Hz), 3.03(1
H,dd,J=7.4,16.4Hz), 3.36(1H,d,J=14.2Hz), 4.12(2H,d
q,J=1.6,7.2Hz), 4.36-4.43(3H,m), 4.50(1H,d,J=14.2H
z), 4.85-4.95(1H,br), 6.00(1H,s), 6.60(1H,s), 7.20
-7.38(6H,m)
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベ
ンジルアルコール（０.８３ｇ）のメタノール（８ml）
溶液に、トリメチルアセトアルデヒド（２２０mg）と酢
酸（１７０mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。それ
にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６０mg）を加え、
室温で終夜撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）
を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、目的とする無色油状化合物５−クロロ−α
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−２−ネオペンチルアミノベンジルアルコール
（０.９９ｇ）を得た。 NMR (CDCl3) δ：0.83(9H,s), 1.45(9H,s), 2.74(2H,
s), 4.29(2H,d,J=6.2Hz),4.75-4.85(1H,br), 5.77(1H,
s), 6.56(1H,d,J=8.8Hz), 7.05-7.39(6H,m) （４）５−クロロ−α−（４−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−２−ネオペンチルアミノベ
ンジルアルコール（０.９９ｇ）の酢酸エチルエステル
（１０ml）に水（３ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶
液（２.５ml）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステ
ル（３７０mg）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。酢酸
エチルエステル（３０ml）を加え、有機層を水洗後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタ
ノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（７００mg）
を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、無色油状化合物の３,５−トランス−５
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 エチルエステル（１.０８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.24(3H,t,J=7.2
Hz), 1.48(9H,s), 2.76(1H,dd,J=6.2,16.4Hz), 3.03(1
H,dd,J=7.4,16.4Hz), 3.36(1H,d,J=14.2Hz), 4.12(2H,d
q,J=1.6,7.2Hz), 4.36-4.43(3H,m), 4.50(1H,d,J=14.2H
z), 4.85-4.95(1H,br), 6.00(1H,s), 6.60(1H,s), 7.20
-7.38(6H,m)
【０１２４】（５）（４）で得た化合物（１.０８ｇ）
のエタノール（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム
水溶液（２ml）を加え、６０℃で２時間撹拌した。酢酸
エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエチルエーテ
ル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、融点２３７−２３８℃
の無色結晶（０.９０ｇ）を得た。 （６）（５）で得た化合物（０.２ｇ）と２−フルオロ
ベンジルアミン（５２mg）のジメチルホルムアミド（２
ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（７４mg）とトリエ
チルアミン（５７mg）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、残渣を
ヘキサンより再結晶し、融点１８３−１８５℃の無色結
晶（０.２５ｇ）を得た。
のエタノール（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム
水溶液（２ml）を加え、６０℃で２時間撹拌した。酢酸
エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエチルエーテ
ル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、融点２３７−２３８℃
の無色結晶（０.９０ｇ）を得た。 （６）（５）で得た化合物（０.２ｇ）と２−フルオロ
ベンジルアミン（５２mg）のジメチルホルムアミド（２
ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（７４mg）とトリエ
チルアミン（５７mg）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、残渣を
ヘキサンより再結晶し、融点１８３−１８５℃の無色結
晶（０.２５ｇ）を得た。
【０１２５】実施例８２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（４−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 実施例８１で得た化合物（０.１５ｇ）を４規定塩化水
素の酢酸エチルエステル（３ml）に溶かし、室温で３０
分間放置した。溶媒を留去することにより無色非結晶性
固体（１３５mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：0.93(9H,s), 2.77(2H,d,J=6.
6Hz), 3.56(1H,d,J=14.0Hz), 4.19(2H,s), 4.41-4.48(4
H,m), 6.04(1H,s), 6.45(1H,d,J=2.2Hz), 7.02-7.63(10
H,m)
−（４−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 実施例８１で得た化合物（０.１５ｇ）を４規定塩化水
素の酢酸エチルエステル（３ml）に溶かし、室温で３０
分間放置した。溶媒を留去することにより無色非結晶性
固体（１３５mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：0.93(9H,s), 2.77(2H,d,J=6.
6Hz), 3.56(1H,d,J=14.0Hz), 4.19(2H,s), 4.41-4.48(4
H,m), 6.04(1H,s), 6.45(1H,d,J=2.2Hz), 7.02-7.63(10
H,m)
【０１２６】実施例８３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩 （１）実施例４１で得た３,５−トランス−Ｎ−（２−
フルオロベンジル）−７−クロロ−−５−（３−ホルミ
ルフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド（０.５ｇ）のテトラヒドロフラン（５m
l）溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニル
ホスホラン（０.３５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗し、有
機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色
油状化合物（０.５３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.93(9H,s), 1.32(3H,t,J=7.0
Hz), 2.70(1H,dd,J=5.8,14.2Hz), 2.90(1H,dd,J=7.0,1
4.2Hz), 3.36(1H,d,J=13.8Hz), 4.26(2H,q,J=7.0Hz),
4.38-4.52(4H,m), 6.00(1H,s), 6.25-6.40(1H,br), 6.4
6(1H,d,J=16.2Hz),6.55(1H,d,J=2.2Hz), 6.97-7.73(11
H,m) （２）（１）で得た化合物（０.５３ｇ）の酢酸エチル
エステル（１０ml）溶液に、１０％ パラジウム−炭素
触媒を用い、常温常圧で接触還元反応を行った。触媒を
除き、濾液の溶媒を留去することにより、無色非結晶性
固体（０.４８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.21(3H,t,J=7.2
Hz), 2.59-2.74(3H,m),2.84-3.01(3H,m), 3.35(1H,d,J=
14.0Hz), 4.11(2H,q,J=7.2Hz), 4.38-4.55(4H,m), 5.97
(1H,s), 6.25-6.35(1H,br), 6.58(1H,d,J=1.8Hz), 6.98
-7.33(10H,m) （３）（２）で得た化合物（０.４８ｇ）のエタノール
（５ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０.
８ml）を加え、６０℃で３時間加熱撹拌した。中和後、
酢酸エチルエステル（１００ml）で抽出し、抽出液を水
洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去すること
により無色非結晶性固体（０.３９ｇ）を得た。
−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩 （１）実施例４１で得た３,５−トランス−Ｎ−（２−
フルオロベンジル）−７−クロロ−−５−（３−ホルミ
ルフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド（０.５ｇ）のテトラヒドロフラン（５m
l）溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニル
ホスホラン（０.３５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗し、有
機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色
油状化合物（０.５３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.93(9H,s), 1.32(3H,t,J=7.0
Hz), 2.70(1H,dd,J=5.8,14.2Hz), 2.90(1H,dd,J=7.0,1
4.2Hz), 3.36(1H,d,J=13.8Hz), 4.26(2H,q,J=7.0Hz),
4.38-4.52(4H,m), 6.00(1H,s), 6.25-6.40(1H,br), 6.4
6(1H,d,J=16.2Hz),6.55(1H,d,J=2.2Hz), 6.97-7.73(11
H,m) （２）（１）で得た化合物（０.５３ｇ）の酢酸エチル
エステル（１０ml）溶液に、１０％ パラジウム−炭素
触媒を用い、常温常圧で接触還元反応を行った。触媒を
除き、濾液の溶媒を留去することにより、無色非結晶性
固体（０.４８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.92(9H,s), 1.21(3H,t,J=7.2
Hz), 2.59-2.74(3H,m),2.84-3.01(3H,m), 3.35(1H,d,J=
14.0Hz), 4.11(2H,q,J=7.2Hz), 4.38-4.55(4H,m), 5.97
(1H,s), 6.25-6.35(1H,br), 6.58(1H,d,J=1.8Hz), 6.98
-7.33(10H,m) （３）（２）で得た化合物（０.４８ｇ）のエタノール
（５ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０.
８ml）を加え、６０℃で３時間加熱撹拌した。中和後、
酢酸エチルエステル（１００ml）で抽出し、抽出液を水
洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去すること
により無色非結晶性固体（０.３９ｇ）を得た。
【０１２７】（４）（３）で得た化合物（０.２ｇ）の
ジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、トリエチルアミ
ン（４０mg）とアジ化ジフェニルホスホリル（１０４m
g）を加え、室温で３０分撹拌した後、水（５０ml）を
加えた。酢酸エチルエステル（５０ml）で抽出し、抽出
液を水洗後、無色Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除き、
残留物をトルエン（２ml）に溶かし、１時間加熱還流し
た。その溶液に９−フルオレニルメタノール（１３５m
g）を加え、更に終夜加熱還流した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、無色非結晶性固体（０.１２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.91(9H,s), 2.67(1H,dd,J=5.
2,14.6Hz), 2.82-2.92(3H,m), 3.35(1H,d,J=14.2Hz),
3.40-3.55(2H,m), 4.20(1H,t,J=7.0Hz), 4.37-4.54(6H,
m), 4.75-4.85(1H,br), 5.97(1H,s), 6.20-6.30(1H,b
r), 6.59(1H,d,J=1.8Hz), 7.04-7.78(18H,m) （５）（４）で得た化合物（０.１２ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（１.５ml）溶液に、ピペリジン（０.１ml）
を加え、３０分間室温で撹拌した。酢酸エチルエステル
（５０ml）を加え、水洗後、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製して得られた油状化合物
を、４規定の塩化水素の酢酸エチルエステル（１ml）に
溶かし、溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体
（５３mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.94(9H,s), 2.78(2H,d,J=7.2
Hz), 2.95-3.02(2H,m),3.15-3.24(2H,m), 3.57(1H,d,J=
14.2Hz), 4.41-4.48(4H,m), 6.02(1H,s), 6.52(1H,d,J=
2.2Hz), 7.01-7.63(6H,m)
ジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、トリエチルアミ
ン（４０mg）とアジ化ジフェニルホスホリル（１０４m
g）を加え、室温で３０分撹拌した後、水（５０ml）を
加えた。酢酸エチルエステル（５０ml）で抽出し、抽出
液を水洗後、無色Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除き、
残留物をトルエン（２ml）に溶かし、１時間加熱還流し
た。その溶液に９−フルオレニルメタノール（１３５m
g）を加え、更に終夜加熱還流した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、無色非結晶性固体（０.１２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.91(9H,s), 2.67(1H,dd,J=5.
2,14.6Hz), 2.82-2.92(3H,m), 3.35(1H,d,J=14.2Hz),
3.40-3.55(2H,m), 4.20(1H,t,J=7.0Hz), 4.37-4.54(6H,
m), 4.75-4.85(1H,br), 5.97(1H,s), 6.20-6.30(1H,b
r), 6.59(1H,d,J=1.8Hz), 7.04-7.78(18H,m) （５）（４）で得た化合物（０.１２ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（１.５ml）溶液に、ピペリジン（０.１ml）
を加え、３０分間室温で撹拌した。酢酸エチルエステル
（５０ml）を加え、水洗後、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製して得られた油状化合物
を、４規定の塩化水素の酢酸エチルエステル（１ml）に
溶かし、溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体
（５３mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.94(9H,s), 2.78(2H,d,J=7.2
Hz), 2.95-3.02(2H,m),3.15-3.24(2H,m), 3.57(1H,d,J=
14.2Hz), 4.41-4.48(4H,m), 6.02(1H,s), 6.52(1H,d,J=
2.2Hz), 7.01-7.63(6H,m)
【０１２８】実施例８４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−〔４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）フェニル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（６.４ｇ）とＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−３−ブロモフェネチルアミン（６.０
ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ml）溶液を−７８℃に
冷却し、それにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（１.６mol/l）（６７ml）を徐々に滴下した。滴下終了
後、水（３００ml）と酢酸エチルエステル（３００ml）
を加えた。有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、
溶媒を留去した。残った油状化合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製し、残渣をヘキサンより
再結晶することにより、淡黄色結晶の２−アミノ−４'
−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５
−クロロベンゾフェノン（３.９７ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−４'−（２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノエチル）−５−クロロベンゾフェノン（２.
０ｇ）のメタノール（４０ml）溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム（０.５ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的
とする無色油状化合物２−アミノ−５−クロロ−α−
〔４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）
フェニル〕ベンジルアルコール（２.２ｇ）を得た。 （３）２−アミノ−５−クロロ−α−〔４−（２−tert
−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル〕ベンジ
ルアルコール（１.０ｇ）のメタノール（２０ml）溶液
に、４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（０.５３
ｇ）と酢酸（２００mg）を加え、室温で１０分間撹拌し
た。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８０mg）
を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル
（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製し、目的とする無色油状化合物２−
（４−ビフェニルメチルアミノ）−５−クロロ−α−
〔４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）
フェニル〕ベンジルアルコール（１.２ｇ）を得た。
−〔４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）フェニル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（６.４ｇ）とＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−３−ブロモフェネチルアミン（６.０
ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ml）溶液を−７８℃に
冷却し、それにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（１.６mol/l）（６７ml）を徐々に滴下した。滴下終了
後、水（３００ml）と酢酸エチルエステル（３００ml）
を加えた。有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、
溶媒を留去した。残った油状化合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製し、残渣をヘキサンより
再結晶することにより、淡黄色結晶の２−アミノ−４'
−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５
−クロロベンゾフェノン（３.９７ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−４'−（２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノエチル）−５−クロロベンゾフェノン（２.
０ｇ）のメタノール（４０ml）溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム（０.５ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的
とする無色油状化合物２−アミノ−５−クロロ−α−
〔４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）
フェニル〕ベンジルアルコール（２.２ｇ）を得た。 （３）２−アミノ−５−クロロ−α−〔４−（２−tert
−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル〕ベンジ
ルアルコール（１.０ｇ）のメタノール（２０ml）溶液
に、４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（０.５３
ｇ）と酢酸（２００mg）を加え、室温で１０分間撹拌し
た。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８０mg）
を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル
（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製し、目的とする無色油状化合物２−
（４−ビフェニルメチルアミノ）−５−クロロ−α−
〔４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）
フェニル〕ベンジルアルコール（１.２ｇ）を得た。
【０１２９】（４）２−（４−ビフェニルメチルアミ
ノ）−５−クロロ−α−〔４−（２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノエチル）フェニル〕ベンジルアルコール
（１.２ｇ）の酢酸エチルエステル（２０ml）に１規定
水酸化ナトリウム水溶液（８ml）を加え、塩化フマル酸
モノエチルエステル（４００mg）を加え、氷冷下１時間
撹拌した。酢酸エチルエステル（３０ml）を加え、有機
層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をエタノール（２５ml）に溶解し、炭酸カリ
ウム（８００mg）を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物
を濾去し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、残渣をヘキサンより再
結晶し、融点１７８−１８０℃の無色結晶 ３,５−ト
ランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−〔４−
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニ
ル〕−７−クロロ−−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エ
チルエステル（０.６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.26(3H,t,J=7.2Hz), 1.43(9
H,s), 2.8(3H,m), 3.13(1H,dd,J=8.2,16.2Hz), 3.35(2
H,m), 4.15(2H,q,J=7.3,12Hz), 4.5(1H,dd,J=5.4,10H
z),4.92(1H,d,J=14.8Hz), 5.40(1H,s), 5.48(1H,d,J=1
4.6Hz), 6.55(1H,d,J=1.4Hz), 7.0-7.6(15H,m) （５）（４）で得た化合物（０.６ｇ）のエタノール
（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４m
l）を加え、６０℃で２時間撹拌した。中和後酢酸エチ
ルエステル（５０ml）を加え、有機層を水洗後、無水Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、融点２２４
−２２５℃の無色結晶（０.３４ｇ）を得た。 （６）（５）で得た化合物（０.３３ｇ）と２−フルオ
ロベンジルアミン（８０mg）のジメチルホルムアミド
（８ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（１１０mg）と
トリエチルアミン（１００mg）を加え、室温で３０分間
撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
無色油状化合物（０.２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.43(9H,s), 2.1-3.0(4H,m),
3.35(2H,m), 4.3-4.7(3H,m), 4.83(1H,d,J=14.8Hz), 5.
36(1H,s), 5.49(1H,d,J=14.8Hz), 6.40(1H,m), 6.50(1
H,d,J=1.8Hz), 6.9-7.6(19H,m)
ノ）−５−クロロ−α−〔４−（２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノエチル）フェニル〕ベンジルアルコール
（１.２ｇ）の酢酸エチルエステル（２０ml）に１規定
水酸化ナトリウム水溶液（８ml）を加え、塩化フマル酸
モノエチルエステル（４００mg）を加え、氷冷下１時間
撹拌した。酢酸エチルエステル（３０ml）を加え、有機
層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をエタノール（２５ml）に溶解し、炭酸カリ
ウム（８００mg）を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物
を濾去し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、残渣をヘキサンより再
結晶し、融点１７８−１８０℃の無色結晶 ３,５−ト
ランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−〔４−
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニ
ル〕−７−クロロ−−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エ
チルエステル（０.６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.26(3H,t,J=7.2Hz), 1.43(9
H,s), 2.8(3H,m), 3.13(1H,dd,J=8.2,16.2Hz), 3.35(2
H,m), 4.15(2H,q,J=7.3,12Hz), 4.5(1H,dd,J=5.4,10H
z),4.92(1H,d,J=14.8Hz), 5.40(1H,s), 5.48(1H,d,J=1
4.6Hz), 6.55(1H,d,J=1.4Hz), 7.0-7.6(15H,m) （５）（４）で得た化合物（０.６ｇ）のエタノール
（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４m
l）を加え、６０℃で２時間撹拌した。中和後酢酸エチ
ルエステル（５０ml）を加え、有機層を水洗後、無水Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、融点２２４
−２２５℃の無色結晶（０.３４ｇ）を得た。 （６）（５）で得た化合物（０.３３ｇ）と２−フルオ
ロベンジルアミン（８０mg）のジメチルホルムアミド
（８ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（１１０mg）と
トリエチルアミン（１００mg）を加え、室温で３０分間
撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
無色油状化合物（０.２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.43(9H,s), 2.1-3.0(4H,m),
3.35(2H,m), 4.3-4.7(3H,m), 4.83(1H,d,J=14.8Hz), 5.
36(1H,s), 5.49(1H,d,J=14.8Hz), 6.40(1H,m), 6.50(1
H,d,J=1.8Hz), 6.9-7.6(19H,m)
【０１３０】実施例８５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−〔４−（２−アミノエチル）フェニル〕−１−（４−
ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩 実施例８４で得た化合物（０.２ｇ）を４規定塩化水素
の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、３０分間
放置した後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（０.１
４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.10(2H,m), 2.6-3.1(6H,m),
4.3-4.6(3H,m), 4.83(1H,d,J=15.0Hz), 5.36(1H,s), 5.
48(1H,d,J=14.8Hz), 6.46(1H,m), 6.53(1H,d,J=2Hz),
6.9-7.6(19H,m) 実施例８６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例８１の（２）で得た２−アミノ−５−クロロ−α
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコールを用い、実施例４と同様の操作
により、融点１９４−１９５℃の無色結晶を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.47(9H,s), 2.73(1H,dd,J=6.
2,17Hz), 2.93(1H,dd,J=7.0,16.8Hz), 4.31(2H,d,J=5.4
Hz), 4.35-4.65(3H,m), 4.65(1H,d,J=14.4Hz), 5.36(1
H,s), 5.51(1H,d,J=14.6Hz), 6.23(1H,m), 6.50(1H,d,J
=1.8Hz), 6.9-7.6(19H,m)
−〔４−（２−アミノエチル）フェニル〕−１−（４−
ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩 実施例８４で得た化合物（０.２ｇ）を４規定塩化水素
の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、３０分間
放置した後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（０.１
４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.10(2H,m), 2.6-3.1(6H,m),
4.3-4.6(3H,m), 4.83(1H,d,J=15.0Hz), 5.36(1H,s), 5.
48(1H,d,J=14.8Hz), 6.46(1H,m), 6.53(1H,d,J=2Hz),
6.9-7.6(19H,m) 実施例８６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例８１の（２）で得た２−アミノ−５−クロロ−α
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコールを用い、実施例４と同様の操作
により、融点１９４−１９５℃の無色結晶を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.47(9H,s), 2.73(1H,dd,J=6.
2,17Hz), 2.93(1H,dd,J=7.0,16.8Hz), 4.31(2H,d,J=5.4
Hz), 4.35-4.65(3H,m), 4.65(1H,d,J=14.4Hz), 5.36(1
H,s), 5.51(1H,d,J=14.6Hz), 6.23(1H,m), 6.50(1H,d,J
=1.8Hz), 6.9-7.6(19H,m)
【０１３１】実施例８７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（４−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド・１塩酸塩 実施例８６で得た化合物（０.２ｇ）を４規定塩化水素
の酢酸エチルエステル（３ml）に溶かし、３時間室温で
放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（０.１６
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.73(1H,dd,J=6.0,16.0Hz),
2.94(1H,dd,J=7.0,16.0Hz), 3.87(2H,s), 4.3-4.65(3H,
m), 4.85(1H,d,J=14.8Hz), 5.38(1H,s), 5.50(1H,d,J=1
4.6Hz), 6.33(1H,m), 6.53(1H,d,J=2Hz), 6.9-7.6(19H,
m) 実施例８８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（２−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルチオフェン−５−イル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
（Ａ），３,５−シス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（２−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルチオフェン−５−イル）
−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
（Ｂ） （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（４.９６ｇ）と２−ブロモ−５
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルチオフェン
（５.４５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ml）溶液を
−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液（１.６mol/l）（４７ml）を徐々に滴下した。滴
下終了後、水（２００ml）と酢酸エチルエステル（２０
０ml）を加えた。有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾
燥し、溶媒を留去した。残った油状化合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製し、黄色油状化合
物の２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル
チオフェン−５−イル）カルボニル−４−クロロアニリ
ン（０.５ｇ）を得た。この化合物（０.１５ｇ）のメタ
ノール（８ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６０
mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエス
テル（１００ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾
燥し、溶媒を留去した。残留物のメタノール（５ml）溶
液に、４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（１００m
g）と酢酸（４０mg）を加え、室温で１０分間撹拌し
た。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０mg）を
加え、６０℃で３０分間加熱撹拌した。酢酸エチルエス
テル（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥
し、溶媒を留去し、残留物０.２ｇを得た。
−（４−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド・１塩酸塩 実施例８６で得た化合物（０.２ｇ）を４規定塩化水素
の酢酸エチルエステル（３ml）に溶かし、３時間室温で
放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（０.１６
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.73(1H,dd,J=6.0,16.0Hz),
2.94(1H,dd,J=7.0,16.0Hz), 3.87(2H,s), 4.3-4.65(3H,
m), 4.85(1H,d,J=14.8Hz), 5.38(1H,s), 5.50(1H,d,J=1
4.6Hz), 6.33(1H,m), 6.53(1H,d,J=2Hz), 6.9-7.6(19H,
m) 実施例８８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（２−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルチオフェン−５−イル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
（Ａ），３,５−シス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（２−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルチオフェン−５−イル）
−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
（Ｂ） （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（４.９６ｇ）と２−ブロモ−５
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルチオフェン
（５.４５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ml）溶液を
−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液（１.６mol/l）（４７ml）を徐々に滴下した。滴
下終了後、水（２００ml）と酢酸エチルエステル（２０
０ml）を加えた。有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾
燥し、溶媒を留去した。残った油状化合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製し、黄色油状化合
物の２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル
チオフェン−５−イル）カルボニル−４−クロロアニリ
ン（０.５ｇ）を得た。この化合物（０.１５ｇ）のメタ
ノール（８ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６０
mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエス
テル（１００ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾
燥し、溶媒を留去した。残留物のメタノール（５ml）溶
液に、４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（１００m
g）と酢酸（４０mg）を加え、室温で１０分間撹拌し
た。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０mg）を
加え、６０℃で３０分間加熱撹拌した。酢酸エチルエス
テル（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥
し、溶媒を留去し、残留物０.２ｇを得た。
【０１３２】この化合物を酢酸エチルエステル（８ml）
に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）を加え、塩化
フマル酸モノエチルエステル（４０mg）を加え、氷冷下
２０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（３０ml）を加
え、有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をエタノール（６ml）に溶解し、炭酸
カリウム（１００mg）を加え、６０℃で３０分間加熱撹
拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油
状化合物（０.４ｇ）を得た。この化合物（０.２ｇ）を
エタノール（１０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（２ml）を加え、６０℃で１時間撹拌した。中
和後酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、有機層を水
洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留
物をジメチルホルムアミド（４ml）に溶解し、それに２
−フルオロベンジルアミン（４０mg）、シアノリン酸ジ
エチル（８０mg）とトリエチルアミン（６０mg）を加
え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５
０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製することにより、無色油状化合物の３,
５−シス体（２０mg）と３,５−トランス体（５０mg）
を得た。 ３,５−シス体（Ｂ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.44(9H,s), 2.78(1H,dd), 3.
0(1H,dd), 4.05(1H,d),4.35(2H,d), 4.48(2H,d), 4.77
(1H,dd), 4.86(1H,m), 5.03(1H,d), 6.01(1H,s),6.40(1
H,t), 6.52(1H,m), 6.73(1H,d), 6.9-7.6(16H,m) ３,５−トランス体（Ａ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.45(9H,s), 2.70(1H,dd), 2.
93(1H,dd), 4.3-4.6(5H,m), 4.95(1H,d), 5.36(1H,d),
5.64(1H,s), 6.35(1H,t), 6.57(1H,d), 6.8-7.6(17H,m)
に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）を加え、塩化
フマル酸モノエチルエステル（４０mg）を加え、氷冷下
２０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（３０ml）を加
え、有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をエタノール（６ml）に溶解し、炭酸
カリウム（１００mg）を加え、６０℃で３０分間加熱撹
拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油
状化合物（０.４ｇ）を得た。この化合物（０.２ｇ）を
エタノール（１０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（２ml）を加え、６０℃で１時間撹拌した。中
和後酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、有機層を水
洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留
物をジメチルホルムアミド（４ml）に溶解し、それに２
−フルオロベンジルアミン（４０mg）、シアノリン酸ジ
エチル（８０mg）とトリエチルアミン（６０mg）を加
え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５
０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製することにより、無色油状化合物の３,
５−シス体（２０mg）と３,５−トランス体（５０mg）
を得た。 ３,５−シス体（Ｂ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.44(9H,s), 2.78(1H,dd), 3.
0(1H,dd), 4.05(1H,d),4.35(2H,d), 4.48(2H,d), 4.77
(1H,dd), 4.86(1H,m), 5.03(1H,d), 6.01(1H,s),6.40(1
H,t), 6.52(1H,m), 6.73(1H,d), 6.9-7.6(16H,m) ３,５−トランス体（Ａ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.45(9H,s), 2.70(1H,dd), 2.
93(1H,dd), 4.3-4.6(5H,m), 4.95(1H,d), 5.36(1H,d),
5.64(1H,s), 6.35(1H,t), 6.57(1H,d), 6.8-7.6(17H,m)
【０１３３】実施例８９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（２−アミノメチルチオフェン−５−イル）−１−
（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例８８で得た３,５−トランス体（Ａ）（５０mg）
を４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液に溶かし、
室温で３０分間放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固
体（３０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.72(1H,dd), 2.93(1H,dd),
4.00(2H,s), 4.3-4.65(3H,m), 4.93(1H,d), 5.4(1H,d),
5.63(1H,s), 6.27(1H,t), 6.57(1H,d), 6.75-7.7(17H,
m) 実施例９０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルチオフ
ェン−５−イル）−７−クロロ−１−（４−メトキシベ
ンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例８８と同様の操作により、無色油状化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.46(9H,s), 2.68(1H,dd,J=6.
2,16.0Hz), 2.88(1H,dd,J=7.2,15.8Hz), 3.77(3H,s),
4.3-4.6(5H,m), 4.73(1H,d,J=14.6Hz), 4.9(1H,m), 5.3
3(1H,d,J=14.6Hz), 5.55(1H,s), 6.33(1H,m), 6.55(1H,
d,J=3.8Hz), 6.7-7.5(12H,m)
−（２−アミノメチルチオフェン−５−イル）−１−
（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例８８で得た３,５−トランス体（Ａ）（５０mg）
を４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液に溶かし、
室温で３０分間放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固
体（３０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.72(1H,dd), 2.93(1H,dd),
4.00(2H,s), 4.3-4.65(3H,m), 4.93(1H,d), 5.4(1H,d),
5.63(1H,s), 6.27(1H,t), 6.57(1H,d), 6.75-7.7(17H,
m) 実施例９０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルチオフ
ェン−５−イル）−７−クロロ−１−（４−メトキシベ
ンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例８８と同様の操作により、無色油状化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.46(9H,s), 2.68(1H,dd,J=6.
2,16.0Hz), 2.88(1H,dd,J=7.2,15.8Hz), 3.77(3H,s),
4.3-4.6(5H,m), 4.73(1H,d,J=14.6Hz), 4.9(1H,m), 5.3
3(1H,d,J=14.6Hz), 5.55(1H,s), 6.33(1H,m), 6.55(1H,
d,J=3.8Hz), 6.7-7.5(12H,m)
【０１３４】実施例９１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（２−アミノメチルチオフェン−５−イル）−７−ク
ロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例９０で得た化合物（０.１ｇ）を４規定塩化水素
の酢酸エチルエステル溶液（１ml）に溶かし、３０分間
放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（７０mg）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.1-3.0(2H,m), 3.71(3H,s),
4.0-4.6(5H,m), 4.8(1H,d,J=15Hz), 5.11(1H,d,J=14.8H
z), 5.62(1H,s), 6.55(1H,br), 6.7-7.5(12H,m)
−（２−アミノメチルチオフェン−５−イル）−７−ク
ロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例９０で得た化合物（０.１ｇ）を４規定塩化水素
の酢酸エチルエステル溶液（１ml）に溶かし、３０分間
放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（７０mg）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.1-3.0(2H,m), 3.71(3H,s),
4.0-4.6(5H,m), 4.8(1H,d,J=15Hz), 5.11(1H,d,J=14.8H
z), 5.62(1H,s), 6.55(1H,br), 6.7-7.5(12H,m)
【０１３５】実施例９２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−〔３−〔（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル〕フェニル〕−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド（Ａ），３,５−シス−Ｎ−（２−フルオロベン
ジル）−５−〔３−〔（１−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−１−メチル）エチル〕フェニル〕−１−（４−
ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド（Ｂ） （１）３−ブロモベンゾニトリル（１８ｇ）のトルエン
（２００ml）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３
mol/lのエチルエーテル溶液）（１２０ml）を加え、エ
チルエーテルを常圧で留去した後、６時間加熱還流し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルエ
ステル（２００ml）で抽出した。抽出液を１規定塩酸
（１５０ml）で洗った後、水層を１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（２００ml）で塩基性にした後、酢酸エチルエ
ステル（２００ml）で抽出した。抽出液を無水ＭｇＳＯ
4で乾燥し、溶媒を留去後、残留物をエチルエーテル
（１００ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液
（１００ml）を加えた後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５
ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。エチルエーテル
（１００ml）を追加し、有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ
4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物で
ある１−〔（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル〕−３−ブロモベンゼン（７.０ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.37(9H,s,br), 1.59(6H,s),
4.95(1H,s,br), 7.15-7.38(3H,m), 7.50-7.55(1H,m)
−〔３−〔（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル〕フェニル〕−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド（Ａ），３,５−シス−Ｎ−（２−フルオロベン
ジル）−５−〔３−〔（１−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−１−メチル）エチル〕フェニル〕−１−（４−
ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド（Ｂ） （１）３−ブロモベンゾニトリル（１８ｇ）のトルエン
（２００ml）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３
mol/lのエチルエーテル溶液）（１２０ml）を加え、エ
チルエーテルを常圧で留去した後、６時間加熱還流し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルエ
ステル（２００ml）で抽出した。抽出液を１規定塩酸
（１５０ml）で洗った後、水層を１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（２００ml）で塩基性にした後、酢酸エチルエ
ステル（２００ml）で抽出した。抽出液を無水ＭｇＳＯ
4で乾燥し、溶媒を留去後、残留物をエチルエーテル
（１００ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液
（１００ml）を加えた後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５
ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。エチルエーテル
（１００ml）を追加し、有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ
4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物で
ある１−〔（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル〕−３−ブロモベンゼン（７.０ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.37(9H,s,br), 1.59(6H,s),
4.95(1H,s,br), 7.15-7.38(3H,m), 7.50-7.55(1H,m)
【０１３６】（２）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２
−アミノ−５−クロロベンズアミド（３.２１ｇ）と
（１）で得た化合物（３.１４ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（５０ml）溶液を−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/l）（３２ml）を
徐々に滴下した。滴下終了後、水（１００ml）と酢酸エ
チルエステル（１００ml）を加えた。有機層を水洗後、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残った油状
化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、淡黄色油状化合物の２−アミノ−３’−（１−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル−
５−クロロベンゾフェノン（１.５ｇ）を得た。 （３）２−アミノ−３'−（１−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−メチル）エチル−５−クロロベンゾフ
ェノン（１.２ｇ）のメタノール（２０ml）溶液に、水
素化ホウ素ナトリウム（０.３ｇ）を加え、室温で３０
分間撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）を加
え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し
た。残留物をメタノール（２０ml）に溶解し、４−ビフ
ェニルカルボキシアルデヒド（０.７３ｇ）と酢酸（０.
２５ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。それにシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２５ｇ）を加え、６０
℃で４０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）
を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、目的とする無色油状化合物２−（４−ビフ
ェニルメチルアミノ）−５−クロロ−α−〔３−〔（１
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕フェニル〕ベンジルアルコール（１.５ｇ）を得
た。この化合物（１.５ｇ）の酢酸エチルエステル（２
０ml）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）を加
え、塩化フマル酸モノエチルエステル（６００mg）を加
え、氷冷下１時間撹拌した。酢酸エチルエステル（３０
ml）を加え、有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をエタノール（２５ml）に溶
解し、炭酸カリウム（１ｇ）を加え、６０℃で２時間撹
拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油
状化合物の３,５−トランス−５−〔３−〔（１−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル〕フ
ェニル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０.１
６ｇ）及び３,５−シス−５−〔３−〔（１−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル〕フェニ
ル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０.２５
ｇ）及びそれらの混合物（１.１ｇ）を無色油状化合物
として得た。 ３,５−トランス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.1-1.5(18H,m), 2.90(1H,d
d), 3.28(1H,dd), 3.63(1H,d), 4.15(2H,q), 4.6-4.75
(2H,m), 5.00(1H,m), 5.91(1H,s), 6.8-7.7(16H,m)３，
５−シス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.0-1.5(18H,m), 2.77(1H,d
d), 3.13(1H,d), 4.13(2H,q), 3.47(1H,dd), 4.84(1H,
d), 5.28(1H,s), 5.53(1H,d), 6.56(1H,s), 6.9-7.7(15
H,m)
−アミノ−５−クロロベンズアミド（３.２１ｇ）と
（１）で得た化合物（３.１４ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（５０ml）溶液を−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/l）（３２ml）を
徐々に滴下した。滴下終了後、水（１００ml）と酢酸エ
チルエステル（１００ml）を加えた。有機層を水洗後、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残った油状
化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、淡黄色油状化合物の２−アミノ−３’−（１−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル−
５−クロロベンゾフェノン（１.５ｇ）を得た。 （３）２−アミノ−３'−（１−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−メチル）エチル−５−クロロベンゾフ
ェノン（１.２ｇ）のメタノール（２０ml）溶液に、水
素化ホウ素ナトリウム（０.３ｇ）を加え、室温で３０
分間撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）を加
え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し
た。残留物をメタノール（２０ml）に溶解し、４−ビフ
ェニルカルボキシアルデヒド（０.７３ｇ）と酢酸（０.
２５ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。それにシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２５ｇ）を加え、６０
℃で４０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）
を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、目的とする無色油状化合物２−（４−ビフ
ェニルメチルアミノ）−５−クロロ−α−〔３−〔（１
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕フェニル〕ベンジルアルコール（１.５ｇ）を得
た。この化合物（１.５ｇ）の酢酸エチルエステル（２
０ml）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）を加
え、塩化フマル酸モノエチルエステル（６００mg）を加
え、氷冷下１時間撹拌した。酢酸エチルエステル（３０
ml）を加え、有機層を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をエタノール（２５ml）に溶
解し、炭酸カリウム（１ｇ）を加え、６０℃で２時間撹
拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油
状化合物の３,５−トランス−５−〔３−〔（１−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル〕フ
ェニル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０.１
６ｇ）及び３,５−シス−５−〔３−〔（１−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル〕フェニ
ル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０.２５
ｇ）及びそれらの混合物（１.１ｇ）を無色油状化合物
として得た。 ３,５−トランス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.1-1.5(18H,m), 2.90(1H,d
d), 3.28(1H,dd), 3.63(1H,d), 4.15(2H,q), 4.6-4.75
(2H,m), 5.00(1H,m), 5.91(1H,s), 6.8-7.7(16H,m)３，
５−シス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.0-1.5(18H,m), 2.77(1H,d
d), 3.13(1H,d), 4.13(2H,q), 3.47(1H,dd), 4.84(1H,
d), 5.28(1H,s), 5.53(1H,d), 6.56(1H,s), 6.9-7.7(15
H,m)
【０１３７】（４）（３）で得た３,５−トランス体と
３,５−シス体の混合物（１.１ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（６ml）とメタノール（１５ml）の混合溶媒に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８ml）を加え、６
０℃で４０分間撹拌した。中和後酢酸エチルエステル
（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶媒で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製し、無色の非結晶性固体（０.６
５ｇ）を得た。この化合物（０.２５ｇ）と２−フルオ
ロベンジルアミン（６０mg）のジメチルホルムアミド
（６ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（７５mg）とト
リエチルアミン（６０mg）を加え、室温で３０分間撹拌
した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２種
の無色油状化合物３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオ
ロベンジル）−５−〔３−〔（１−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−メチル）エチル〕フェニル〕−１−
（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（Ａ）（０．２ｇ），３,５−シ
ス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−〔（１
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕フェニル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（Ｂ）（６
０mg）を得た。 ３,５−トランス体（Ａ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.0-1.6(15H,m), 2.72(1H,d
d), 2.94(1H,dd), 4.5(3H,m), 4.78(1H,d), 5.24(1H,
s), 5.54(1H,d), 6.33(1H,t), 6.55(1H,s), 6.8-7.7(19
H,m) ３,５−シス体（Ｂ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.34(9H,brs), 1.58,1.59(各3
H,s), 2.87(1H,dd), 3.08(1H,dd), 3.64(1H,d), 4.35-
4.8(4H,m), 4.98(1H,s), 5.91(1H,s), 6.5(1H,m),5.8-
7.6(20H,m)
３,５−シス体の混合物（１.１ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（６ml）とメタノール（１５ml）の混合溶媒に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８ml）を加え、６
０℃で４０分間撹拌した。中和後酢酸エチルエステル
（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶媒で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製し、無色の非結晶性固体（０.６
５ｇ）を得た。この化合物（０.２５ｇ）と２−フルオ
ロベンジルアミン（６０mg）のジメチルホルムアミド
（６ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（７５mg）とト
リエチルアミン（６０mg）を加え、室温で３０分間撹拌
した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２種
の無色油状化合物３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオ
ロベンジル）−５−〔３−〔（１−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−メチル）エチル〕フェニル〕−１−
（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（Ａ）（０．２ｇ），３,５−シ
ス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−〔（１
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル〕フェニル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（Ｂ）（６
０mg）を得た。 ３,５−トランス体（Ａ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.0-1.6(15H,m), 2.72(1H,d
d), 2.94(1H,dd), 4.5(3H,m), 4.78(1H,d), 5.24(1H,
s), 5.54(1H,d), 6.33(1H,t), 6.55(1H,s), 6.8-7.7(19
H,m) ３,５−シス体（Ｂ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.34(9H,brs), 1.58,1.59(各3
H,s), 2.87(1H,dd), 3.08(1H,dd), 3.64(1H,d), 4.35-
4.8(4H,m), 4.98(1H,s), 5.91(1H,s), 6.5(1H,m),5.8-
7.6(20H,m)
【０１３８】実施例９３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−〔３−〔（１−アミノ−１−メチル）エチル〕フェニ
ル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例９２で得られた化合物Ａ（０.２ｇ）の４規定の
塩化水素の酢酸エチルエステル（３ml）を３０分間室温
に放置後、溶媒で留去することにより、無色非結晶性固
体（１００mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.36,1.37(各3H,s), 2.73(1H,
dd), 3.97(1H,dd), 4.35-4.6(3H,m), 4.9(1H,d), 5.41
(1H,s), 5.46(1H,d), 6.33(1H,t), 6.54(1H,d), 6.9-7.
6(19H,m) 実施例９４ ３,５−シス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
〔３−〔（１−アミノ−１−メチル）エチル〕フェニ
ル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例９２で得られた化合物Ｂ（６０mg）を実施例９３
と同様の操作により、無色非結晶性固体（４５mg）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.51(6H,s), 2.7-3.2(4H,m),
3.63(1H,d), 4.48(2H,d), 4.62(1H,d), 4.72(1H,t), 5.
92(1H,s), 6.65-7.7(20H,m)
−〔３−〔（１−アミノ−１−メチル）エチル〕フェニ
ル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例９２で得られた化合物Ａ（０.２ｇ）の４規定の
塩化水素の酢酸エチルエステル（３ml）を３０分間室温
に放置後、溶媒で留去することにより、無色非結晶性固
体（１００mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.36,1.37(各3H,s), 2.73(1H,
dd), 3.97(1H,dd), 4.35-4.6(3H,m), 4.9(1H,d), 5.41
(1H,s), 5.46(1H,d), 6.33(1H,t), 6.54(1H,d), 6.9-7.
6(19H,m) 実施例９４ ３,５−シス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
〔３−〔（１−アミノ−１−メチル）エチル〕フェニ
ル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例９２で得られた化合物Ｂ（６０mg）を実施例９３
と同様の操作により、無色非結晶性固体（４５mg）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.51(6H,s), 2.7-3.2(4H,m),
3.63(1H,d), 4.48(2H,d), 4.62(1H,d), 4.72(1H,t), 5.
92(1H,s), 6.65-7.7(20H,m)
【０１３９】実施例９５ ３,５−トランス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例４（２）で得た、３,５−トランス−１−（４−
ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−酢酸（０.２ｇ）と４−フルオロベンジルア
ミン（０.０５ｇ）を実施例４（３）と同様に反応処理
し、無色油状物の標記化合物（０.２２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.433(9H,s), 2.73(1H,dd,J=
5.6,15.8Hz), 2.95(1H,dd,J=7.6,15.8Hz), 4.0-4.6(5H,
m), 4.73(1H,m), 4.90(1H,d,J=14.4Hz), 5.362(1H,s),
5.45(1H,d,J=14.8Hz), 6.24(1H,m), 6.50(1H,d,J=2Hz),
6.8-7.7(19H,m) 実施例９６ ３,５−トランス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−アミノメチル
フェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド・塩酸塩実施例９５で得た化合物（０.２２
ｇ）を酢酸エチル（３ml）に溶解し、４規定塩酸（酢酸
エチル溶液）（２ml）を加えて１時間かきまぜた。反応
液を濃縮し、残留物から得られる結晶を、エタノールと
酢酸エチルから再結晶して標記化合物（０.１８ｇ）を
得た。 融点 ２６８−２７０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.67(1H,dd,J=6.4,18Hz), 2.9
2(1H,dd,J=8.6,15.8Hz),4.04(2H,s), 4.27(2H,d,J=5.2H
z), 4.49(1H,m), 5.18(1H,d,J=15.8Hz), 5.40(1H,d,J=1
5.8Hz), 5.568(1H,s), 6.40(1H,d,J=2Hz), 7.0-7.7(19
H,m), 8.32(2H,m),8.58(1H,m)
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例４（２）で得た、３,５−トランス−１−（４−
ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−酢酸（０.２ｇ）と４−フルオロベンジルア
ミン（０.０５ｇ）を実施例４（３）と同様に反応処理
し、無色油状物の標記化合物（０.２２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.433(9H,s), 2.73(1H,dd,J=
5.6,15.8Hz), 2.95(1H,dd,J=7.6,15.8Hz), 4.0-4.6(5H,
m), 4.73(1H,m), 4.90(1H,d,J=14.4Hz), 5.362(1H,s),
5.45(1H,d,J=14.8Hz), 6.24(1H,m), 6.50(1H,d,J=2Hz),
6.8-7.7(19H,m) 実施例９６ ３,５−トランス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−アミノメチル
フェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド・塩酸塩実施例９５で得た化合物（０.２２
ｇ）を酢酸エチル（３ml）に溶解し、４規定塩酸（酢酸
エチル溶液）（２ml）を加えて１時間かきまぜた。反応
液を濃縮し、残留物から得られる結晶を、エタノールと
酢酸エチルから再結晶して標記化合物（０.１８ｇ）を
得た。 融点 ２６８−２７０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.67(1H,dd,J=6.4,18Hz), 2.9
2(1H,dd,J=8.6,15.8Hz),4.04(2H,s), 4.27(2H,d,J=5.2H
z), 4.49(1H,m), 5.18(1H,d,J=15.8Hz), 5.40(1H,d,J=1
5.8Hz), 5.568(1H,s), 6.40(1H,d,J=2Hz), 7.0-7.7(19
H,m), 8.32(2H,m),8.58(1H,m)
【０１４０】実施例９７ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−アセ
トアミド （１）Ｎ−（９−フルオレニルメチル）オキシカルボニ
ル−Ｄ,Ｌ−アスパラギン酸 β−メチルエステル（０.
５ｇ）のテトラヒドロフラン（２.５ml）溶液を氷冷
し、それにＮ−メチルモルホリン（０.２ｇ）、クロロ
ギ酸エチル（０.２ｇ）を加え、０℃で２０分間撹拌し
た。その後２−アミノ−３’−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（０.４
ｇ）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液を加え、室温で
終夜撹拌した。水（１００ml）を加え、酢酸エチルエス
テルで抽出後、抽出液を水洗し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、無色油状化合物（０.２７
ｇ）を得た。この化合物（０.２７ｇ）とピペリジン
（０.１５ml）のジメチルホルムアミド（３ml）溶液を
室温で１０分間撹拌し、酢酸エチルエステル（５０ml）
を加え、水洗し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶
媒を留去した。残留物をジメチルホルムアミド（３ml）
に溶解し、酢酸（０.１５ml）を加え、６０℃で１時間
撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水
洗し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
無色非結晶性固体５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−酢酸 メチルエステル（９０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.45(9H,s), 3.19(1H,dd,J=6.
4,17.0Hz), 3.45(1H,dd,J=7.6,17.0Hz), 3.74(3H,s),
4.16(1H,dd,J=6.4,7.6Hz), 4.34(2H,d,J=6.0Hz),4.85-
5.00(1H,br), 7.12(1H,d,J=8.6Hz), 7.27-7.52(5H,m),
8.01(1H,s), 8.7-8.9(1H,br)
メチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−アセ
トアミド （１）Ｎ−（９−フルオレニルメチル）オキシカルボニ
ル−Ｄ,Ｌ−アスパラギン酸 β−メチルエステル（０.
５ｇ）のテトラヒドロフラン（２.５ml）溶液を氷冷
し、それにＮ−メチルモルホリン（０.２ｇ）、クロロ
ギ酸エチル（０.２ｇ）を加え、０℃で２０分間撹拌し
た。その後２−アミノ−３’−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（０.４
ｇ）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液を加え、室温で
終夜撹拌した。水（１００ml）を加え、酢酸エチルエス
テルで抽出後、抽出液を水洗し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、無色油状化合物（０.２７
ｇ）を得た。この化合物（０.２７ｇ）とピペリジン
（０.１５ml）のジメチルホルムアミド（３ml）溶液を
室温で１０分間撹拌し、酢酸エチルエステル（５０ml）
を加え、水洗し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶
媒を留去した。残留物をジメチルホルムアミド（３ml）
に溶解し、酢酸（０.１５ml）を加え、６０℃で１時間
撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水
洗し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
無色非結晶性固体５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−酢酸 メチルエステル（９０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.45(9H,s), 3.19(1H,dd,J=6.
4,17.0Hz), 3.45(1H,dd,J=7.6,17.0Hz), 3.74(3H,s),
4.16(1H,dd,J=6.4,7.6Hz), 4.34(2H,d,J=6.0Hz),4.85-
5.00(1H,br), 7.12(1H,d,J=8.6Hz), 7.27-7.52(5H,m),
8.01(1H,s), 8.7-8.9(1H,br)
【０１４１】（２）（１）で得た化合物（１２０mg）の
ジメチルホルムアミド（１ml）溶液に、４−クロロメチ
ルビフェニル（５７mg）、ヨウ化ナトリウム（８mg）、
炭酸カリウム（５３mg）を加え、６０℃で１時間加熱撹
拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、無色油状化合物（０.１０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），
３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．０Ｈｚ），
３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１７．０Ｈ
ｚ）， ３．７５（３Ｈ，ｓ）， ４．２１−４．２８
（３Ｈ，ｍ）， ４．７２−４．８３（１Ｈ，ｂｒ），
４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ５．６
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ６．９８−７．
５１（１６Ｈ，ｍ） （３）（２）で得た化合物（０．１ｇ）のメタノール
（１ml）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２ml）
を加え、６０℃で１時間撹拌した。中和後酢酸エチルエ
ステル（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾
燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、無色の非結晶性固体
（０.１０ｇ）を得た。この化合物（０.１ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（２２mg）のジメチルホルムアミ
ド（１ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（２９mg）と
トリエチルアミン（２４mg）を加え、室温で３０分間撹
拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
非結晶性固体（０.１２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.44(9H,s), 3.12(1H,dd,J=6.
6,14.8Hz), 3.31(1H,dd,J=7.0,14.8Hz), 4.11-4.30(3H,
m), 4.47(1H,dd,J=5.0,15.0Hz), 4.63(1H,dd,J=5.8,15.
0Hz), 4.65-4.75(1H,br), 4.76(1H,d,15.4Hz), 5.62(1
H,d,J=15.4Hz), 6.55-6.65(1H,br), 6.97-7.44(20H,m)
ジメチルホルムアミド（１ml）溶液に、４−クロロメチ
ルビフェニル（５７mg）、ヨウ化ナトリウム（８mg）、
炭酸カリウム（５３mg）を加え、６０℃で１時間加熱撹
拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、無色油状化合物（０.１０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），
３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．０Ｈｚ），
３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１７．０Ｈ
ｚ）， ３．７５（３Ｈ，ｓ）， ４．２１−４．２８
（３Ｈ，ｍ）， ４．７２−４．８３（１Ｈ，ｂｒ），
４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ５．６
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ６．９８−７．
５１（１６Ｈ，ｍ） （３）（２）で得た化合物（０．１ｇ）のメタノール
（１ml）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２ml）
を加え、６０℃で１時間撹拌した。中和後酢酸エチルエ
ステル（５０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾
燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、無色の非結晶性固体
（０.１０ｇ）を得た。この化合物（０.１ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（２２mg）のジメチルホルムアミ
ド（１ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（２９mg）と
トリエチルアミン（２４mg）を加え、室温で３０分間撹
拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
非結晶性固体（０.１２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.44(9H,s), 3.12(1H,dd,J=6.
6,14.8Hz), 3.31(1H,dd,J=7.0,14.8Hz), 4.11-4.30(3H,
m), 4.47(1H,dd,J=5.0,15.0Hz), 4.63(1H,dd,J=5.8,15.
0Hz), 4.65-4.75(1H,br), 4.76(1H,d,15.4Hz), 5.62(1
H,d,J=15.4Hz), 6.55-6.65(1H,br), 6.97-7.44(20H,m)
【０１４２】実施例９８ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチ
ルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例９７で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定塩化水
素の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、３０分
間放置した後、溶媒を留去することにより、無色非結晶
性固体（８４mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.18-3.32(2H,m), 4.04(2H,
s), 4.42(1H,t,J=7.0Hz),4.47(2H,s), 4.93(1H,d,J=15.
4Hz), 5.68(1H,d,J=15.4Hz), 7.03-7.77(20H,m) 実施例９９ ３,５−トランス−５−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−３−（２−フ
ルオロベンジル）アミノメチル−１−ネオペンチル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−２−オン 実施例３５の（２）で得た３,５−トランス−３−アミ
ノメチル−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−２−オン（０.１１ｇ）のメタノール（２ml）溶液
に酢酸（２７mg）と２−フルオロベンズアルデヒド（８
０mg）を加え、それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（２９mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチ
ルエステル（５０ml）を加え、水洗後、有機層を無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化
合物（４０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.91(9H,s), 1.45(9H,s), 2.9
7(1H,dd,J=6.2,12.0Hz),3.10(1H,dd,J=6.0,12.0Hz), 3.
32(1H,d,J=14.0Hz), 3.85(2H,s), 4.01(1H,t,J=6.2Hz),
4.36(2H,d,J=6.2Hz), 4.49(1H,d,J=14.0Hz), 4.87-4.9
5(1H,br), 5.99(1H,s), 6.57(1H,d,J=2.2Hz), 6.96-7.4
1(10H,m)
ルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例９７で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定塩化水
素の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、３０分
間放置した後、溶媒を留去することにより、無色非結晶
性固体（８４mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.18-3.32(2H,m), 4.04(2H,
s), 4.42(1H,t,J=7.0Hz),4.47(2H,s), 4.93(1H,d,J=15.
4Hz), 5.68(1H,d,J=15.4Hz), 7.03-7.77(20H,m) 実施例９９ ３,５−トランス−５−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−３−（２−フ
ルオロベンジル）アミノメチル−１−ネオペンチル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−２−オン 実施例３５の（２）で得た３,５−トランス−３−アミ
ノメチル−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−２−オン（０.１１ｇ）のメタノール（２ml）溶液
に酢酸（２７mg）と２−フルオロベンズアルデヒド（８
０mg）を加え、それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（２９mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチ
ルエステル（５０ml）を加え、水洗後、有機層を無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化
合物（４０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.91(9H,s), 1.45(9H,s), 2.9
7(1H,dd,J=6.2,12.0Hz),3.10(1H,dd,J=6.0,12.0Hz), 3.
32(1H,d,J=14.0Hz), 3.85(2H,s), 4.01(1H,t,J=6.2Hz),
4.36(2H,d,J=6.2Hz), 4.49(1H,d,J=14.0Hz), 4.87-4.9
5(1H,br), 5.99(1H,s), 6.57(1H,d,J=2.2Hz), 6.96-7.4
1(10H,m)
【０１４３】実施例１００ ３,５−トランス−５−（３−アミノメチルフェニル）
−７−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）アミノメ
チル−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン・２塩酸塩 実施例９９で得た化合物（４０mg）を４規定塩化水素の
酢酸エチルエステル溶液（１ml）に溶かし、３０分間放
置後、溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体
（３５mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.95(9H,s), 3.42-3.62(3H,
m), 4.20(2H,s), 4.28-4.33(1H,m), 4.37(2H,s), 4.38-
4.49(1H,m), 6.13(1H,s), 6.57(1H,s), 7.23-7.63(10H,
m) 実施例１０１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例５７で得た化合物（０.６５ｇ）を酢酸エチルエ
ステル（２０ml）とメタノール（１０ml）の混合溶媒に
溶かし、１０％パラジウム−炭素（０.１ｇ）を触媒と
して、常温常圧で接触水素還元反応を行った。触媒を濾
去し、水洗後、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒
を留去することにより、無色非結晶性固体（０.４８
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.4(9H,m), 2.68(1H,dd), 2.8
8(1H,dd), 4.0-4.65(5H,m), 4.81(1H,s), 4.9-5.1(2H,
m), 5.7-6.5(4H,m), 6.65-7.6(14H,m)
−７−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）アミノメ
チル−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン・２塩酸塩 実施例９９で得た化合物（４０mg）を４規定塩化水素の
酢酸エチルエステル溶液（１ml）に溶かし、３０分間放
置後、溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体
（３５mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.95(9H,s), 3.42-3.62(3H,
m), 4.20(2H,s), 4.28-4.33(1H,m), 4.37(2H,s), 4.38-
4.49(1H,m), 6.13(1H,s), 6.57(1H,s), 7.23-7.63(10H,
m) 実施例１０１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例５７で得た化合物（０.６５ｇ）を酢酸エチルエ
ステル（２０ml）とメタノール（１０ml）の混合溶媒に
溶かし、１０％パラジウム−炭素（０.１ｇ）を触媒と
して、常温常圧で接触水素還元反応を行った。触媒を濾
去し、水洗後、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒
を留去することにより、無色非結晶性固体（０.４８
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.4(9H,m), 2.68(1H,dd), 2.8
8(1H,dd), 4.0-4.65(5H,m), 4.81(1H,s), 4.9-5.1(2H,
m), 5.7-6.5(4H,m), 6.65-7.6(14H,m)
【０１４４】実施例１０２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（０.２２ｇ）を４規定塩化
水素の酢酸エチルエステル溶液（５ml）に溶かし、３０
分間放置後、溶媒を留去することにより、無色非結晶性
固体（０.２１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.8(2H,m), 3.7-4.1(4H,m),
4.3-4.65(4H,m), 4.85(1H,s), 4.91(1H,d), 5.63(1H,
d), 6.41(1H,d), 6.5-7.5(14H,m) 実施例１０３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−アセチルオキシベンジル）−５−（３−アミノ
メチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１００mg）のジクロロメタ
ン（８ml）溶液に、無水酢酸（０.２ml）とトリエチル
アミン（０.２ml）を加え、室温で４０分間撹拌した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、油状化合物（８０ｍｇ）を得た。
これを４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液（２m
l）に溶かし、３０分間放置した後、溶媒を留去するこ
とにより無色非結晶性固体（７０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.30,2.29(3H,各s), 2.5-3.0
(2H,m), 3.83(2H,m), 4.2-4.6(3H,m), 4.73,4.92(1H,各
d,J=15.0Hz), 5.23,5.29(1H,各ｓ）， ５．４７，５．
６８（１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ６．３−
７．５（１５Ｈ，ｍ）
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（０.２２ｇ）を４規定塩化
水素の酢酸エチルエステル溶液（５ml）に溶かし、３０
分間放置後、溶媒を留去することにより、無色非結晶性
固体（０.２１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.8(2H,m), 3.7-4.1(4H,m),
4.3-4.65(4H,m), 4.85(1H,s), 4.91(1H,d), 5.63(1H,
d), 6.41(1H,d), 6.5-7.5(14H,m) 実施例１０３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−アセチルオキシベンジル）−５−（３−アミノ
メチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１００mg）のジクロロメタ
ン（８ml）溶液に、無水酢酸（０.２ml）とトリエチル
アミン（０.２ml）を加え、室温で４０分間撹拌した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、油状化合物（８０ｍｇ）を得た。
これを４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液（２m
l）に溶かし、３０分間放置した後、溶媒を留去するこ
とにより無色非結晶性固体（７０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.30,2.29(3H,各s), 2.5-3.0
(2H,m), 3.83(2H,m), 4.2-4.6(3H,m), 4.73,4.92(1H,各
d,J=15.0Hz), 5.23,5.29(1H,各ｓ）， ５．４７，５．
６８（１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ６．３−
７．５（１５Ｈ，ｍ）
【０１４５】実施例１０４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１−〔４−〔（３−フェノキシプロピル）オキ
シ〕ベンジル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１００mg）のジメチルホル
ムアミド（４ml）溶液に３−フェノキシプロピルブロミ
ド（４０mg）、炭酸カリウム（５０mg）を加え、７０〜
８０℃で１時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（５
０ml）を加え、水洗し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、無色油状化合物（０.０９ｇ）を得
た。これを４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液
（２ml）に溶かし、室温で３０分間放置後、溶媒を留去
することにより、無色非結晶性固体（６５mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.82(2H,br), 1.97(4H,m), 2.
72(1H,dd), 2.92(1H,dd), 3.83(2H,s), 4.02(4H,m), 4.
35-4.6(3H,m), 4.7(1H,d), 5.33(1H,s), 5.43(1H,d),
6.33(1H,t), 6.49(1H,d), 6.75-7.4(19H,m) 実施例１０５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１−（４−ピバロイルオキシベンジル）−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１１０mg）のジクロロメタ
ン（１０ml）溶液に、塩化ピバロイル（３０mg）とトリ
エチルアミン（３０mg）を加え、室温で２０分間撹拌し
た。以下実施例１０４と同様の操作により、無色非結晶
性固体（７８mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），
２．６３（１Ｈ，ｄｄ）， ２．８７（１Ｈ，ｄｄ），
４．０３（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ），
４．４４（１Ｈ，ｔ）， ４．９８（１Ｈ，ｄ），
５．４３（１Ｈ，ｄ）， ５．４４（１Ｈ，ｓ），
６．３６（１Ｈ，ｄ），７．０−７．７（１４Ｈ，
ｍ）， ８．２−８．７（３Ｈ，ｍ）
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１−〔４−〔（３−フェノキシプロピル）オキ
シ〕ベンジル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１００mg）のジメチルホル
ムアミド（４ml）溶液に３−フェノキシプロピルブロミ
ド（４０mg）、炭酸カリウム（５０mg）を加え、７０〜
８０℃で１時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（５
０ml）を加え、水洗し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、無色油状化合物（０.０９ｇ）を得
た。これを４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液
（２ml）に溶かし、室温で３０分間放置後、溶媒を留去
することにより、無色非結晶性固体（６５mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.82(2H,br), 1.97(4H,m), 2.
72(1H,dd), 2.92(1H,dd), 3.83(2H,s), 4.02(4H,m), 4.
35-4.6(3H,m), 4.7(1H,d), 5.33(1H,s), 5.43(1H,d),
6.33(1H,t), 6.49(1H,d), 6.75-7.4(19H,m) 実施例１０５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１−（４−ピバロイルオキシベンジル）−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１１０mg）のジクロロメタ
ン（１０ml）溶液に、塩化ピバロイル（３０mg）とトリ
エチルアミン（３０mg）を加え、室温で２０分間撹拌し
た。以下実施例１０４と同様の操作により、無色非結晶
性固体（７８mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），
２．６３（１Ｈ，ｄｄ）， ２．８７（１Ｈ，ｄｄ），
４．０３（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ），
４．４４（１Ｈ，ｔ）， ４．９８（１Ｈ，ｄ），
５．４３（１Ｈ，ｄ）， ５．４４（１Ｈ，ｓ），
６．３６（１Ｈ，ｄ），７．０−７．７（１４Ｈ，
ｍ）， ８．２−８．７（３Ｈ，ｍ）
【０１４６】実施例１０６ ３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−エトキシカルボニルメチルオキシベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１００mg）のアセトニトリ
ル（５ml）溶液に、ブロモ酢酸エチル（３０mg）、炭酸
カリウム（３５mg）を加え、１.５時間加熱還流した。
以下実施例１０４と同様の操作により、無色非結晶性固
体（５５mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.27(3H,s), 2.5-3.0(4H,m),
3.85(2H,s), 4.25(2H,q), 4.5(3H,m), 4.59(2H,s), 4.7
2(1H,d), 5.31(1H,s), 5.42(1H,d), 6.49(1H,d),6.75-
7.5(14H,m)
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−エトキシカルボニルメチルオキシベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１００mg）のアセトニトリ
ル（５ml）溶液に、ブロモ酢酸エチル（３０mg）、炭酸
カリウム（３５mg）を加え、１.５時間加熱還流した。
以下実施例１０４と同様の操作により、無色非結晶性固
体（５５mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.27(3H,s), 2.5-3.0(4H,m),
3.85(2H,s), 4.25(2H,q), 4.5(3H,m), 4.59(2H,s), 4.7
2(1H,d), 5.31(1H,s), 5.42(1H,d), 6.49(1H,d),6.75-
7.5(14H,m)
【０１４７】実施例１０７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
〔４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルオキシ）
ベンジル〕−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１３０mg）のアセトニトリ
ル（１０ml）溶液に、塩化ジメチルカルバモイル（３０
mg）と炭酸カリウム（５０mg）を加え、５０−７０℃で
３時間撹拌した。以下実施例１０４と同様の操作によ
り、無色非結晶性固体（９０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.3(2H,br), 2.72(1H,dd), 2.
93(1H,dd), 3.00(3H,s),3.08(3H,s), 3.83(2H,br), 4.3
-4.6(3H,m), 4.67(1H,d), 5.29(1H,s), 5.52(1H,d), 6.
5(2H,m), 6.9-7.4(14H,m) 実施例１０８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−〔４−（２−アセトキシエチルオキシ）ベンジル〕−
５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１００mg）と酢酸 ２−ブ
ロモエチルエステル（３０mg）のジメチルホルムアミド
（８ml）溶液に水素化ナトリウム（６０％ inoil, ８m
g)を加え、７０℃で３０分間撹拌した。以下実施例１０
４と同様の操作により、無色非結晶性固体（１８mg）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.09(3H,s), 2.73(1H,dd),
2.93(1H,dd), 4.1-4.6(9H,m), 4.73(1H,d), 5.36(1H,
s), 5.40(1H,d), 6.48(1H,t), 6.5(1H,d), 6.8-7.5(14
H,m)
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
〔４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルオキシ）
ベンジル〕−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１３０mg）のアセトニトリ
ル（１０ml）溶液に、塩化ジメチルカルバモイル（３０
mg）と炭酸カリウム（５０mg）を加え、５０−７０℃で
３時間撹拌した。以下実施例１０４と同様の操作によ
り、無色非結晶性固体（９０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.3(2H,br), 2.72(1H,dd), 2.
93(1H,dd), 3.00(3H,s),3.08(3H,s), 3.83(2H,br), 4.3
-4.6(3H,m), 4.67(1H,d), 5.29(1H,s), 5.52(1H,d), 6.
5(2H,m), 6.9-7.4(14H,m) 実施例１０８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−〔４−（２−アセトキシエチルオキシ）ベンジル〕−
５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（１００mg）と酢酸 ２−ブ
ロモエチルエステル（３０mg）のジメチルホルムアミド
（８ml）溶液に水素化ナトリウム（６０％ inoil, ８m
g)を加え、７０℃で３０分間撹拌した。以下実施例１０
４と同様の操作により、無色非結晶性固体（１８mg）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.09(3H,s), 2.73(1H,dd),
2.93(1H,dd), 4.1-4.6(9H,m), 4.73(1H,d), 5.36(1H,
s), 5.40(1H,d), 6.48(1H,t), 6.5(1H,d), 6.8-7.5(14
H,m)
【０１４８】実施例１０９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
〔４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）ベンジル〕−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０８で得た中間体３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−〔４−（２−アセトキシエ
チルオキシ）ベンジル〕−５−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド（７０mg）をテトラヒドロ
フラン（１ml）とメタノール（４ml）の混合溶媒に、１
規定水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を加え、６０℃で
３０分間撹拌した。酢酸エチルエステルを加え、水洗
後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去することによ
り、融点１７０−１７２℃の無色結晶（５２mg）を得
た。この化合物を実施例１０４と同様の操作により、無
色非結晶性固体（３６mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.24(2H,m), 2.73(1H,dd),
2.93(1H,dd), 3.7-4.6(9H,m), 4.73(1H,d), 5.35(1H,
s), 5.40(1H,d), 6.38(1H,t), 6.5(1H,d), 6.7-7.5(14
H,m)
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
〔４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）ベンジル〕−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０８で得た中間体３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−〔４−（２−アセトキシエ
チルオキシ）ベンジル〕−５−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド（７０mg）をテトラヒドロ
フラン（１ml）とメタノール（４ml）の混合溶媒に、１
規定水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を加え、６０℃で
３０分間撹拌した。酢酸エチルエステルを加え、水洗
後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去することによ
り、融点１７０−１７２℃の無色結晶（５２mg）を得
た。この化合物を実施例１０４と同様の操作により、無
色非結晶性固体（３６mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.24(2H,m), 2.73(1H,dd),
2.93(1H,dd), 3.7-4.6(9H,m), 4.73(1H,d), 5.35(1H,
s), 5.40(1H,d), 6.38(1H,t), 6.5(1H,d), 6.7-7.5(14
H,m)
【０１４９】実施例１１０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−カルボキ
シメチルオキシベンジル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０６で得た中間体３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（４
−エトキシカルボニルメチルオキシベンジル）−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド（０．１２ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（２ml）とメタノール（５ml）の混合溶媒に
溶かし、それに１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）
を加え、６０℃で４０分間撹拌した。中和後、酢酸エチ
ルエステルで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を
留去した。残留物を実施例１０４と同様の操作により、
無色非結晶性固体（５８mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.4-3.0(2H,m), 3.70(2H,m),
4.0-4.6(4H,m), 4.77(2H,s), 5.72(1H,d,J=15Hz), 6.2
-7.6(15H,m) 実施例１１１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−メトキシカルボニルメチルオキシベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（２００mg）のアセトニトリ
ル（８ml）溶液に、ブロモ酢酸メチル（５５mg）と炭酸
カリウム（１００mg）を加え、７０℃で１.５時間撹拌
した。以下実施例１０４と同様の操作により、無色非結
晶性固体（４３mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.72(1H,dd), 2.92(1H,dd),
3.78(3H,s), 3.85(2H,br), 4.3-4.55(3H,m), 4.61(2H,
s), 4.7(1H,d), 5.31(1H,s), 5.43(1H,d), 6.4(1H,t),
6.5(1H,d), 6.75-7.4(14H,m)
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−カルボキ
シメチルオキシベンジル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０６で得た中間体３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（４
−エトキシカルボニルメチルオキシベンジル）−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド（０．１２ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（２ml）とメタノール（５ml）の混合溶媒に
溶かし、それに１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）
を加え、６０℃で４０分間撹拌した。中和後、酢酸エチ
ルエステルで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を
留去した。残留物を実施例１０４と同様の操作により、
無色非結晶性固体（５８mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.4-3.0(2H,m), 3.70(2H,m),
4.0-4.6(4H,m), 4.77(2H,s), 5.72(1H,d,J=15Hz), 6.2
-7.6(15H,m) 実施例１１１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−メトキシカルボニルメチルオキシベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１０１で得た化合物（２００mg）のアセトニトリ
ル（８ml）溶液に、ブロモ酢酸メチル（５５mg）と炭酸
カリウム（１００mg）を加え、７０℃で１.５時間撹拌
した。以下実施例１０４と同様の操作により、無色非結
晶性固体（４３mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.72(1H,dd), 2.92(1H,dd),
3.78(3H,s), 3.85(2H,br), 4.3-4.55(3H,m), 4.61(2H,
s), 4.7(1H,d), 5.31(1H,s), 5.43(1H,d), 6.4(1H,t),
6.5(1H,d), 6.75-7.4(14H,m)
【０１５０】実施例１１２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド 実施例６で得た化合物（０.１ｇ）のピリジン（１ml）
溶液に、無水酢酸（２０mg）とジメチルアミノピリジン
（５mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル
エステル（５０ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、無色非結晶性固体（７
２mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.91(9H,s), 2.04(3H,s), 2.
69(1H,dd,J=6.0,14.8Hz), 2.88(1H,dd,J=7.2,14.8Hz),
3.35(1H,d,J=14.0Hz), 4.35-4.59(6H,m), 5.75-5.88(1
H,br), 5.98(1H,s), 6.27-6.39(1H,br), 6.57(1H,d,J=
2.2Hz), 6.97-7.40(10H,m) 実施例１１３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−５−（３−メタンスルホニルアミノメチルフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド 実施例６で得た化合物（０.１ｇ）の酢酸エチルエステ
ル（１ml）溶液に、トリエチルアミン（４４mg）と塩化
メタンスルホニル（２２mg）を加え、室温で３０分間撹
拌した。以下実施例１１２と同様の操作により、無色非
結晶性固体（７５mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(9H,s), 2.70(1H,dd,J=
5.4,14.6Hz), 2.88(3H,s), 2.88(1H,dd,J=7.0,14.6Hz),
3.36(1H,d,J=14.0Hz), 4.33-4.59(6H,m), 4.75-4.85(1
H,br), 6.00(1H,s), 6.28-6.38(1H,br), 6.51(1H,d,J=
1.8Hz), 7.03-7.40(10H,m)
−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−７−クロロ
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド 実施例６で得た化合物（０.１ｇ）のピリジン（１ml）
溶液に、無水酢酸（２０mg）とジメチルアミノピリジン
（５mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル
エステル（５０ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、無色非結晶性固体（７
２mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.91(9H,s), 2.04(3H,s), 2.
69(1H,dd,J=6.0,14.8Hz), 2.88(1H,dd,J=7.2,14.8Hz),
3.35(1H,d,J=14.0Hz), 4.35-4.59(6H,m), 5.75-5.88(1
H,br), 5.98(1H,s), 6.27-6.39(1H,br), 6.57(1H,d,J=
2.2Hz), 6.97-7.40(10H,m) 実施例１１３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−５−（３−メタンスルホニルアミノメチルフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド 実施例６で得た化合物（０.１ｇ）の酢酸エチルエステ
ル（１ml）溶液に、トリエチルアミン（４４mg）と塩化
メタンスルホニル（２２mg）を加え、室温で３０分間撹
拌した。以下実施例１１２と同様の操作により、無色非
結晶性固体（７５mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(9H,s), 2.70(1H,dd,J=
5.4,14.6Hz), 2.88(3H,s), 2.88(1H,dd,J=7.0,14.6Hz),
3.36(1H,d,J=14.0Hz), 4.33-4.59(6H,m), 4.75-4.85(1
H,br), 6.00(1H,s), 6.28-6.38(1H,br), 6.51(1H,d,J=
1.8Hz), 7.03-7.40(10H,m)
【０１５１】実施例１１４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−５−（３−
トリフルオロアセチルアミノメチルフェニル）−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド 実施例６で得た化合物（１００mg）と無水トリフルオロ
酢酸（４０mg）を用い、実施例１１２と同様の操作によ
り、無色非結晶性固体（６４mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.91(9H,s), 2.69(1H,d,J=6.
0,14.4Hz), 2.88(1H,dd,J=7.2,14.4Hz), 3.35(1H,d,J=1
3.6Hz), 4.38-4.57(6H,m), 5.98(1H,s), 6.28-6.38(1H,
br), 6.54(1H,d,J=2.2Hz), 6.65-6.75(1H,br), 6.96-7.
41(10H,m) 実施例１１５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−５−（３−メトキシカルボニルアミノメチル
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド 実施例６で得た化合物（１００mg）のテトラヒドロフラ
ン（１ml）溶液に、トリエチルアミン（４４mg）と塩化
メトキシカルボニル（１８mg）を加え、０℃で３０分間
撹拌した。以下実施例１１２と同様の操作により、無色
非結晶性固体（６７mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(9H,s), 2.69(1H,dd,J=
5.8,14.2Hz), 2.88(1H,dd,J=7.2,14.2Hz), 3.35(1H,d,J
=14.0Hz), 3.70(3H,s), 4.37-4.51(6H,m), 4.95-5.05(1
H,br), 5.98(1H,s), 6.25-6.35(1H,br), 6.56(1H,d,J=
2.2Hz), 6.98-7.39(10H,m)
−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−５−（３−
トリフルオロアセチルアミノメチルフェニル）−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド 実施例６で得た化合物（１００mg）と無水トリフルオロ
酢酸（４０mg）を用い、実施例１１２と同様の操作によ
り、無色非結晶性固体（６４mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.91(9H,s), 2.69(1H,d,J=6.
0,14.4Hz), 2.88(1H,dd,J=7.2,14.4Hz), 3.35(1H,d,J=1
3.6Hz), 4.38-4.57(6H,m), 5.98(1H,s), 6.28-6.38(1H,
br), 6.54(1H,d,J=2.2Hz), 6.65-6.75(1H,br), 6.96-7.
41(10H,m) 実施例１１５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−５−（３−メトキシカルボニルアミノメチル
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド 実施例６で得た化合物（１００mg）のテトラヒドロフラ
ン（１ml）溶液に、トリエチルアミン（４４mg）と塩化
メトキシカルボニル（１８mg）を加え、０℃で３０分間
撹拌した。以下実施例１１２と同様の操作により、無色
非結晶性固体（６７mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(9H,s), 2.69(1H,dd,J=
5.8,14.2Hz), 2.88(1H,dd,J=7.2,14.2Hz), 3.35(1H,d,J
=14.0Hz), 3.70(3H,s), 4.37-4.51(6H,m), 4.95-5.05(1
H,br), 5.98(1H,s), 6.25-6.35(1H,br), 6.56(1H,d,J=
2.2Hz), 6.98-7.39(10H,m)
【０１５２】実施例１１６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−５−（３−メチルウレイドメチルフェニル）
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド 実施例６で得た化合物（１００mg）のテトラヒドロフラ
ン（３ml）溶液に、トリエチルアミン（４４mg）を加
え、０℃で撹拌しながら、トリホスゲン（２８mg）を加
えた。更に０℃で３０分撹拌し、３０％メチルアミン水
溶液（０．０３８ml）を加え、更に０℃で３０分間撹拌
した。以下実施例１１２と同様の操作により、無色非結
晶性固体（８０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.91(9H,s), 2.70(1H,dd,J=
5.4,13.8Hz), 2.75,2.78(3H,各s), 2.86(1H,dd,J=7.2,1
3.8Hz), 3.35(1H,d,J=13.6Hz), 4.38-4.50(7H,m),4.75-
4.85(1H,br), 5.97(1H,s), 6.35-6.50(1H,br), 6.57(1
H,d,J=2.2Hz), 6.96-7.34(10H,m) 実施例１１７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−１−（４−
ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド 実施例５で得た化合物（４０mg）と無水酢酸（０．１m
l）を用い、実施例１１２と同様の操作により、融点が
１６８−１７０℃の無色結晶（３８mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.95(3H,s), 2.73(1H,dd,J=
5.8,16Hz), 2.95(1H,dd,J=7.4,15.8Hz), 4.34(2H,d,J=
5.8Hz), 4.35-4.65(3H,m), 4.87(1H,d,J=14.6Hz),5.37
(1H,s), 5.47(1H,d,J=14.6Hz), 5.63(1H,m), 6.38(1H,
m), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 6.9-7.7(21H,m)
−クロロ−５−（３−メチルウレイドメチルフェニル）
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド 実施例６で得た化合物（１００mg）のテトラヒドロフラ
ン（３ml）溶液に、トリエチルアミン（４４mg）を加
え、０℃で撹拌しながら、トリホスゲン（２８mg）を加
えた。更に０℃で３０分撹拌し、３０％メチルアミン水
溶液（０．０３８ml）を加え、更に０℃で３０分間撹拌
した。以下実施例１１２と同様の操作により、無色非結
晶性固体（８０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.91(9H,s), 2.70(1H,dd,J=
5.4,13.8Hz), 2.75,2.78(3H,各s), 2.86(1H,dd,J=7.2,1
3.8Hz), 3.35(1H,d,J=13.6Hz), 4.38-4.50(7H,m),4.75-
4.85(1H,br), 5.97(1H,s), 6.35-6.50(1H,br), 6.57(1
H,d,J=2.2Hz), 6.96-7.34(10H,m) 実施例１１７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−１−（４−
ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド 実施例５で得た化合物（４０mg）と無水酢酸（０．１m
l）を用い、実施例１１２と同様の操作により、融点が
１６８−１７０℃の無色結晶（３８mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.95(3H,s), 2.73(1H,dd,J=
5.8,16Hz), 2.95(1H,dd,J=7.4,15.8Hz), 4.34(2H,d,J=
5.8Hz), 4.35-4.65(3H,m), 4.87(1H,d,J=14.6Hz),5.37
(1H,s), 5.47(1H,d,J=14.6Hz), 5.63(1H,m), 6.38(1H,
m), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 6.9-7.7(21H,m)
【０１５３】実施例１１８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−アミノベンジル）−５−（３−Ｎ−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例５８で得た化合物（１ｇ）の酢酸エチルエステル
（２０ml）溶液に、１０％パラジウム−炭素（０.１
ｇ）を触媒として、常温常圧で接触水素還元反応を行っ
た。触媒を濾去し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物（０.
７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.28(9H,s), 2.69(1H,dd),
2.89(1H,dd), 3.7-4.6(6H,m), 5.13(1H,s), 5.27(1H,
m), 5.60(1H,d), 6.34(1H,m), 6.47(1H,d), 6.5-7.5(14
H,m) 実施例１１９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−アセチルアミノベンジル）−５−（３−アミノ
メチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１１８で得た化合物（０．１５ｇ）のジクロロメ
タン（５ml）溶液に、無水酢酸（０.１ml）とトリエチ
ルアミン（０.１ml）を加え、室温で１時間撹拌後、溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、無色油状物（０.１２ｇ）を得た。
この化合物を４規定塩化水素の酢酸エチルエステル（１
ml）を加え、室温で４０分間放置し、溶媒を留去し、無
色非結晶性固体（５４mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.14(3H,s), 2.72(1H,dd),
2.90(1H,dd), 3.85(2H,br), 4.3-4.6(3H,m), 4.67(1H,
d), 5.25(1H,s), 5.48(1H,d), 6.41(1H,t), 6.48(1H,
d), 6.8-7.9(15H,m)
−（４−アミノベンジル）−５−（３−Ｎ−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例５８で得た化合物（１ｇ）の酢酸エチルエステル
（２０ml）溶液に、１０％パラジウム−炭素（０.１
ｇ）を触媒として、常温常圧で接触水素還元反応を行っ
た。触媒を濾去し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物（０.
７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.28(9H,s), 2.69(1H,dd),
2.89(1H,dd), 3.7-4.6(6H,m), 5.13(1H,s), 5.27(1H,
m), 5.60(1H,d), 6.34(1H,m), 6.47(1H,d), 6.5-7.5(14
H,m) 実施例１１９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−アセチルアミノベンジル）−５−（３−アミノ
メチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１１８で得た化合物（０．１５ｇ）のジクロロメ
タン（５ml）溶液に、無水酢酸（０.１ml）とトリエチ
ルアミン（０.１ml）を加え、室温で１時間撹拌後、溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、無色油状物（０.１２ｇ）を得た。
この化合物を４規定塩化水素の酢酸エチルエステル（１
ml）を加え、室温で４０分間放置し、溶媒を留去し、無
色非結晶性固体（５４mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.14(3H,s), 2.72(1H,dd),
2.90(1H,dd), 3.85(2H,br), 4.3-4.6(3H,m), 4.67(1H,
d), 5.25(1H,s), 5.48(1H,d), 6.41(1H,t), 6.48(1H,
d), 6.8-7.9(15H,m)
【０１５４】実施例１２０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１１８で得た化合物（０.１５ｇ）のジクロロメ
タン（５ml）溶液に、塩化メタンスルホニル（０.０５
ｇ）とトリエチルアミン（０.０４ｇ）を加え、室温で
３０分間撹拌した。以下実施例１１９と同様の操作によ
り、無色非結晶性固体（７０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.72(1H,dd), 2.94(1H,dd),
3.39(3H,s), 3.83(2H,br), 4.3-4.6(3H,m), 4.85(1H,
d), 5.34(1H,s), 5.47(1H,d), 6.33(1H,t), 6.53(1H,
t), 6.9-7.5(14H,m) 実施例１２１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−クロロ−１−（４−ジメチルアミノベン
ジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１で得た２−アミノ−５−クロロ−α−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジ
ルアルコール（０.５ｇ）と４−ジメチルアミノベンズ
アルデヒド（０.２３ｇ）を用い、実施例１と同様の操
作により、無色油状化合物（０．２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.44(9H,s), 2.6-3.0(2H,m),
2.93(6H,s), 4.23(2H,d,J=5.8Hz), 4.35-4.7(4H,m),
4.95(1H,m), 5.25(1H,s), 5.47(1H,d,J=14.2Hz),6.40(1
H,t), 6.45(1H,d,J=1.6Hz), 6.6-7.4(14H,m)
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１１８で得た化合物（０.１５ｇ）のジクロロメ
タン（５ml）溶液に、塩化メタンスルホニル（０.０５
ｇ）とトリエチルアミン（０.０４ｇ）を加え、室温で
３０分間撹拌した。以下実施例１１９と同様の操作によ
り、無色非結晶性固体（７０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.72(1H,dd), 2.94(1H,dd),
3.39(3H,s), 3.83(2H,br), 4.3-4.6(3H,m), 4.85(1H,
d), 5.34(1H,s), 5.47(1H,d), 6.33(1H,t), 6.53(1H,
t), 6.9-7.5(14H,m) 実施例１２１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−クロロ−１−（４−ジメチルアミノベン
ジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１で得た２−アミノ−５−クロロ−α−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジ
ルアルコール（０.５ｇ）と４−ジメチルアミノベンズ
アルデヒド（０.２３ｇ）を用い、実施例１と同様の操
作により、無色油状化合物（０．２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.44(9H,s), 2.6-3.0(2H,m),
2.93(6H,s), 4.23(2H,d,J=5.8Hz), 4.35-4.7(4H,m),
4.95(1H,m), 5.25(1H,s), 5.47(1H,d,J=14.2Hz),6.40(1
H,t), 6.45(1H,d,J=1.6Hz), 6.6-7.4(14H,m)
【０１５５】実施例１２２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−ジメチルアミノベンジル）−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・２塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.72(1H,dd), 2.93(6H,s),
3.82(2H,m), 4.35-4.7(4H,m), 5.28(1H,s), 5.47(1H,d,
J=14.4Hz), 6.42(1H,t), 6.47(1H,d,J=2Hz), 6.55-7.5
(14H,m) 実施例１２３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−〔３−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピ
ル）アミノメチルフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例４１の（７）で得た化合物３,５−トランス−Ｎ
−（２−フルオロベンジル）−７−クロロ−５−（３−
ホルミルフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.２ｇ）とＮ−Ｂｏｃ−１,３
−ジアミノプロパン（７１mg）を用い、実施例４１の
（８）と同様の操作により、無色非結晶性固体（０.２
８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(9H,s), 1.43(9H,s), 1.
61-1.70(2H,m), 2.66-2.75(3H,m), 2.89(1H,dd,J=7.0,1
4.2Hz), 3.18-3.26(2H,m), 3.35(1H,d,J=13.8Hz), 3.79
(2H,s), 4.38-4.51(4H,m), 5.10-5.15(1H,br), 5.99(1
H,s), 6.30-6.45(1H,br), 6.59(1H,d,J=2.2Hz), 7.02-
7.38(10H,m)
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−ジメチルアミノベンジル）−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・２塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.72(1H,dd), 2.93(6H,s),
3.82(2H,m), 4.35-4.7(4H,m), 5.28(1H,s), 5.47(1H,d,
J=14.4Hz), 6.42(1H,t), 6.47(1H,d,J=2Hz), 6.55-7.5
(14H,m) 実施例１２３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−〔３−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピ
ル）アミノメチルフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例４１の（７）で得た化合物３,５−トランス−Ｎ
−（２−フルオロベンジル）−７−クロロ−５−（３−
ホルミルフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.２ｇ）とＮ−Ｂｏｃ−１,３
−ジアミノプロパン（７１mg）を用い、実施例４１の
（８）と同様の操作により、無色非結晶性固体（０.２
８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(9H,s), 1.43(9H,s), 1.
61-1.70(2H,m), 2.66-2.75(3H,m), 2.89(1H,dd,J=7.0,1
4.2Hz), 3.18-3.26(2H,m), 3.35(1H,d,J=13.8Hz), 3.79
(2H,s), 4.38-4.51(4H,m), 5.10-5.15(1H,br), 5.99(1
H,s), 6.30-6.45(1H,br), 6.59(1H,d,J=2.2Hz), 7.02-
7.38(10H,m)
【０１５６】実施例１２４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−〔３−（３−アミノプロピル）アミノメチルフェニ
ル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・２塩酸塩 実施例１２３で得た化合物（０.２０ｇ）を４規定塩化
水素の酢酸エチルエステル溶液（３ml）に溶解し、室温
で３０分間放置後、溶媒を留去することにより、無色非
結晶性固体（０.１６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.95(9H,s), 2.01-2.20(2H,
m), 2.77-2.85(2H,m), 3.20-3.22(4H,m), 3.75(1H,d,J=
14.6Hz), 4.24(2H,s), 4.42-4.48(4H,m), 6.06(1H,s),
6.49(1H,d,J=2.2Hz), 7.01-7.59(10H,m) 実施例１２５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノアセチルアミノメチルフェニル）−１−
ベンジル−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・１塩酸塩実施例２で得た化合物（８０mg）とＮ
−Ｂｏｃ−グリシン（４０mg）のジメチルホルムアミド
（３ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（５０mg）とト
リエチルアミン（０.０５ml）を加え、室温で２０分間
撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た油状化合物（７０mg）を、４規定の塩化水素の酢酸エ
チルエステル溶液（２ml）に溶かし、室温で３０分間放
置し、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（４７mg）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.72(1H,dd), 2.93(1H,dd),
3.41(2H,s), 4.3-4.6(5H,m), 4.85(1H,d), 5.37(1H,s),
5.93(1H,d), 6.41(1H,t), 6.50(1H,d), 6.9-7.7(16H,
m)
−〔３−（３−アミノプロピル）アミノメチルフェニ
ル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・２塩酸塩 実施例１２３で得た化合物（０.２０ｇ）を４規定塩化
水素の酢酸エチルエステル溶液（３ml）に溶解し、室温
で３０分間放置後、溶媒を留去することにより、無色非
結晶性固体（０.１６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.95(9H,s), 2.01-2.20(2H,
m), 2.77-2.85(2H,m), 3.20-3.22(4H,m), 3.75(1H,d,J=
14.6Hz), 4.24(2H,s), 4.42-4.48(4H,m), 6.06(1H,s),
6.49(1H,d,J=2.2Hz), 7.01-7.59(10H,m) 実施例１２５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノアセチルアミノメチルフェニル）−１−
ベンジル−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・１塩酸塩実施例２で得た化合物（８０mg）とＮ
−Ｂｏｃ−グリシン（４０mg）のジメチルホルムアミド
（３ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（５０mg）とト
リエチルアミン（０.０５ml）を加え、室温で２０分間
撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た油状化合物（７０mg）を、４規定の塩化水素の酢酸エ
チルエステル溶液（２ml）に溶かし、室温で３０分間放
置し、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（４７mg）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.72(1H,dd), 2.93(1H,dd),
3.41(2H,s), 4.3-4.6(5H,m), 4.85(1H,d), 5.37(1H,s),
5.93(1H,d), 6.41(1H,t), 6.50(1H,d), 6.9-7.7(16H,
m)
【０１５７】実施例１２６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ
−５−〔３−〔（ピペリジン−４−イル）カルボニルア
ミノメチル〕フェニル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 実施例５で得た化合物（０.１ｇ）とＮ−Ｂｏｃ−ピペ
リジン−４−カルボン酸（４２mg）のジメチルホルムア
ミド（５ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（３０mg）
とトリエチルアミン（０.０３ml）を加え、室温で２０
分間撹拌した。以下実施例１２５と同様の操作により、
無色非結晶性固体（７０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.4-2.3(5H,m), 2.5-3.2(6H,
m), 4.2-4.6(5H,m), 4.88(1H,d,J=14.6Hz), 5.37(1H,
s), 5.45(1H,d,J=14.6Hz), 5.86(1H,m), 6.48(1H,d,J=
1.8Hz), 6.55(1H,m), 6.8-7.7(19H,m)
−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ
−５−〔３−〔（ピペリジン−４−イル）カルボニルア
ミノメチル〕フェニル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 実施例５で得た化合物（０.１ｇ）とＮ−Ｂｏｃ−ピペ
リジン−４−カルボン酸（４２mg）のジメチルホルムア
ミド（５ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（３０mg）
とトリエチルアミン（０.０３ml）を加え、室温で２０
分間撹拌した。以下実施例１２５と同様の操作により、
無色非結晶性固体（７０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.4-2.3(5H,m), 2.5-3.2(6H,
m), 4.2-4.6(5H,m), 4.88(1H,d,J=14.6Hz), 5.37(1H,
s), 5.45(1H,d,J=14.6Hz), 5.86(1H,m), 6.48(1H,d,J=
1.8Hz), 6.55(1H,m), 6.8-7.7(19H,m)
【０１５８】実施例１２７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−〔２−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル〕−７
−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド・１塩酸塩 （１）３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−ヒド
ロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−酢酸 エチルエステル（０.８ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（１５ml）溶液に、ブロモプロピルフタルイ
ミド（０.６ｇ）、炭酸カリウム（０.３８ｇ）を加え、
６０℃で４時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（５
０ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒
を留去し、残留物（１.１ｇ）を得た。これをエタノー
ル（２０ml）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０.２m
l）を加え６０〜７０℃で３時間加熱撹拌した。不溶物
を濾去し、濾液の溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロ
フラン（２０ml）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル
（０.４６ｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応
液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製し、無色油状化合物の３,５−トラ
ンス−５−〔２−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノプロピルオキシ）フェニル〕−１−イソブチル−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（１.０ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(3H,d), 0.99(3H,d), 1.
26(3H,t), 1.42(9H,s),1.66(2H,m), 2.0(1H,m), 2.5-3.
0(3H,m), 3.45(1H,dd), 3.7-4.0(2H,m), 4.15(2H,dq),
4.28(1H,m), 4.42(1H,dd), 6.09(1H,s), 6.65(1H,d),
6.8-7.7(6H,m)
−〔２−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル〕−７
−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド・１塩酸塩 （１）３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−ヒド
ロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−酢酸 エチルエステル（０.８ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（１５ml）溶液に、ブロモプロピルフタルイ
ミド（０.６ｇ）、炭酸カリウム（０.３８ｇ）を加え、
６０℃で４時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（５
０ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒
を留去し、残留物（１.１ｇ）を得た。これをエタノー
ル（２０ml）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０.２m
l）を加え６０〜７０℃で３時間加熱撹拌した。不溶物
を濾去し、濾液の溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロ
フラン（２０ml）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル
（０.４６ｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応
液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製し、無色油状化合物の３,５−トラ
ンス−５−〔２−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノプロピルオキシ）フェニル〕−１−イソブチル−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（１.０ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(3H,d), 0.99(3H,d), 1.
26(3H,t), 1.42(9H,s),1.66(2H,m), 2.0(1H,m), 2.5-3.
0(3H,m), 3.45(1H,dd), 3.7-4.0(2H,m), 4.15(2H,dq),
4.28(1H,m), 4.42(1H,dd), 6.09(1H,s), 6.65(1H,d),
6.8-7.7(6H,m)
【０１５９】（２）（１）で得た化合物（０.８ｇ）を
テトラヒドロフラン（８ml）とメタノール（１０ml）の
混合溶媒に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４
ml）を加え、６０−７０℃で１時間加熱撹拌した。中和
後、酢酸エチルエステル（３０ml）で抽出し、抽出液を
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。得られた非
結晶性固体（０.１５ｇ）のジメチルホルムアミド（６m
l）溶液に、２−フルオロベンジルアミン（４０mg）と
トリエチルアミン（０.０５ml）とシアノリン酸ジエチ
ル（６０mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エ
チルエステル（３０ml）を加え、水洗後、有機層を無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状
化合物（０.１８ｇ）を得た。この化合物（０.１８ｇ）
を４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液（４ml）に
溶かし、３０分間放置後、溶媒を留去することにより、
無色非結晶性固体（０.１ｇ）を得た。 フリー体のＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(3H,d), 0.98
(3H,d), 1.5-2.5(5H,m),2.72(1H,dd), 2.87(1H,dd), 3.
42(1H,m), 3.8-4.7(8H,m), 6.07(1H,s), 6.57(1H,m),
6.62(1H,d), 6.8-7.6(10H,m)
テトラヒドロフラン（８ml）とメタノール（１０ml）の
混合溶媒に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４
ml）を加え、６０−７０℃で１時間加熱撹拌した。中和
後、酢酸エチルエステル（３０ml）で抽出し、抽出液を
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。得られた非
結晶性固体（０.１５ｇ）のジメチルホルムアミド（６m
l）溶液に、２−フルオロベンジルアミン（４０mg）と
トリエチルアミン（０.０５ml）とシアノリン酸ジエチ
ル（６０mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エ
チルエステル（３０ml）を加え、水洗後、有機層を無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状
化合物（０.１８ｇ）を得た。この化合物（０.１８ｇ）
を４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液（４ml）に
溶かし、３０分間放置後、溶媒を留去することにより、
無色非結晶性固体（０.１ｇ）を得た。 フリー体のＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(3H,d), 0.98
(3H,d), 1.5-2.5(5H,m),2.72(1H,dd), 2.87(1H,dd), 3.
42(1H,m), 3.8-4.7(8H,m), 6.07(1H,s), 6.57(1H,m),
6.62(1H,d), 6.8-7.6(10H,m)
【０１６０】実施例１２８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−〔４−（３−アミノプロピルオキシ）−２−メトキシ
フェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 （１）３,５−トランス−７−クロロ−５−（４−ヒド
ロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（３.０
ｇ）とブロモプロピルフタルイミド（１．８ｇ）を用
い、実施例１２７の（１）と同様の操作により、融点１
１８−１２０℃の無色結晶 ３,５−トランス−５−
〔４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル
オキシ）−２−メトキシフェニル〕−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（１.７
ｇ）を得た。 （２）（１）で得た化合物（１.０ｇ）を実施例１２７
の（２）と同様の操作により、エステルを加水分解して
得られた、融点１５８−１６０℃の化合物（０．１５
ｇ）と２−フルオロベンジルアミン（４０mg）を用い、
実施例１２７の（２）と同様の操作により、無色非結晶
性固体（０.１２５ｇ）を得た。 フリー体のＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.91(9H,s), 1.8-
2.2(4H,m), 2.6-3.1(4H,m), 3.33(1H,d), 3.59(3H,s),
4.3-4.6(4H,m), 6.18(1H,s), 6.4-7.5(10H,m) フリー体の融点：９０−９５℃
−〔４−（３−アミノプロピルオキシ）−２−メトキシ
フェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 （１）３,５−トランス−７−クロロ−５−（４−ヒド
ロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（３.０
ｇ）とブロモプロピルフタルイミド（１．８ｇ）を用
い、実施例１２７の（１）と同様の操作により、融点１
１８−１２０℃の無色結晶 ３,５−トランス−５−
〔４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル
オキシ）−２−メトキシフェニル〕−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（１.７
ｇ）を得た。 （２）（１）で得た化合物（１.０ｇ）を実施例１２７
の（２）と同様の操作により、エステルを加水分解して
得られた、融点１５８−１６０℃の化合物（０．１５
ｇ）と２−フルオロベンジルアミン（４０mg）を用い、
実施例１２７の（２）と同様の操作により、無色非結晶
性固体（０.１２５ｇ）を得た。 フリー体のＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.91(9H,s), 1.8-
2.2(4H,m), 2.6-3.1(4H,m), 3.33(1H,d), 3.59(3H,s),
4.3-4.6(4H,m), 6.18(1H,s), 6.4-7.5(10H,m) フリー体の融点：９０−９５℃
【０１６１】実施例１２９ ３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−３−〔１−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−４−イル−カルボニルメチル〕−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−２−オン 実施例４の（２）で得た化合物（０.１５ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（６ml）溶液に、１−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン（５２mg）、トリエチルアミン
（０.０４ｇ）とシアノリン酸ジエチル（５０mg）を加
え、室温で２０分撹拌した。酢酸エチルエステル（５０
ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製し、無色無色非結晶性固体（０.１３ｇ）
を得た。 フリー体のＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.44(9H,s), 2.80
(1H,dd), 2.9-3.4(5H,m), 3.6-3.9(4H,m), 4.22(2H,d),
4.63(1H,dd), 4.90(1H,d,J= Hz), 5.36(1H,s),5.50(1
H,d,J=14.8Hz), 6.49(1H,s), 6.8-7.7(19H,m) 実施例１３０ ３,５−トランス−５−（３−アミノメチルフェニル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−３−
〔１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−４−イル
−カルボニルメチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン・１塩酸塩 実施例１２９で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定塩化
水素の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、室温
で３０分間放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体
（０.１１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.5-3.4(8H,m), 3.6-3.9(6H,
m), 4.63(1H,dd), 4.90(1H,d,J=14.8Hz), 5.38(1H,s),
5.50(1H,d,J=14.8Hz), 6.51(1H,s), 6.8-7.6(19H,m)
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−３−〔１−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−４−イル−カルボニルメチル〕−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−２−オン 実施例４の（２）で得た化合物（０.１５ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（６ml）溶液に、１−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン（５２mg）、トリエチルアミン
（０.０４ｇ）とシアノリン酸ジエチル（５０mg）を加
え、室温で２０分撹拌した。酢酸エチルエステル（５０
ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製し、無色無色非結晶性固体（０.１３ｇ）
を得た。 フリー体のＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.44(9H,s), 2.80
(1H,dd), 2.9-3.4(5H,m), 3.6-3.9(4H,m), 4.22(2H,d),
4.63(1H,dd), 4.90(1H,d,J= Hz), 5.36(1H,s),5.50(1
H,d,J=14.8Hz), 6.49(1H,s), 6.8-7.7(19H,m) 実施例１３０ ３,５−トランス−５−（３−アミノメチルフェニル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−３−
〔１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−４−イル
−カルボニルメチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン・１塩酸塩 実施例１２９で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定塩化
水素の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、室温
で３０分間放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体
（０.１１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.5-3.4(8H,m), 3.6-3.9(6H,
m), 4.63(1H,dd), 4.90(1H,d,J=14.8Hz), 5.38(1H,s),
5.50(1H,d,J=14.8Hz), 6.51(1H,s), 6.8-7.6(19H,m)
【０１６２】実施例１３１ ３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−３−（４−フェニルピペリジン−１
−イル−カルボニルメチル）−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン 実施例４の（２）で得た化合物（０.１５ｇ）と４−フ
ェニルピペリジン（４２mg）を用い、実施例１２８と同
様の操作により、無色非結晶性固体（０.１４ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.1-2.0(4H,m), 1.44(9H,s),
2.5-3.4(5H,m), 4.0-4.3(3H,m), 4.6-5.0(3H,m), 5.37
(1H,s), 5.53(1H,m), 6.49(1H,s), 6.9-7.7(20H,m) 実施例１３２ ３,５−トランス−５−（３−アミノメチルフェニル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−３−
（４−フェニルピペリジン−１−イル−カルボニルメチ
ル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−２−オン・１塩酸塩 実施例１３１で得た（０.１ｇ）実施例１２９と同様の
操作により、無色非結晶性固体（０.０７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.4-2.0(4H,m), 2.55-3.4(6
H,m), 3.79(2H,br), 4.65(1H,m), 4.9(1H,dd), 5.40(1
H,s), 5.55(1H,dd), 6.52(1H,d,J=1.8Hz), 6.9-7.65(20
H,m)
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−３−（４−フェニルピペリジン−１
−イル−カルボニルメチル）−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン 実施例４の（２）で得た化合物（０.１５ｇ）と４−フ
ェニルピペリジン（４２mg）を用い、実施例１２８と同
様の操作により、無色非結晶性固体（０.１４ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.1-2.0(4H,m), 1.44(9H,s),
2.5-3.4(5H,m), 4.0-4.3(3H,m), 4.6-5.0(3H,m), 5.37
(1H,s), 5.53(1H,m), 6.49(1H,s), 6.9-7.7(20H,m) 実施例１３２ ３,５−トランス−５−（３−アミノメチルフェニル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−３−
（４−フェニルピペリジン−１−イル−カルボニルメチ
ル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−２−オン・１塩酸塩 実施例１３１で得た（０.１ｇ）実施例１２９と同様の
操作により、無色非結晶性固体（０.０７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.4-2.0(4H,m), 2.55-3.4(6
H,m), 3.79(2H,br), 4.65(1H,m), 4.9(1H,dd), 5.40(1
H,s), 5.55(1H,dd), 6.52(1H,d,J=1.8Hz), 6.9-7.65(20
H,m)
【０１６３】実施例１３３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキ
ソ−５−（３−トリチルアミノメチルフェニル）−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド（Ａ），３,５−シス−Ｎ−（２−
フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（３，３−ジメ
チルブチル）−２−オキソ−５−（３−トリチルアミノ
メチルフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（Ｂ） （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（３.２２ｇ）とＮ−トリチル−
３−ブロモベンジルアミン（４.２８ｇ）のテトラヒド
ロフラン（３０ml）溶液を−７８℃に冷却し、それにｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/l）（３１
ml）を徐々に滴下した。滴下終了後、水（７０ml）と酢
酸エチルエステル（１００ml）を加えた。有機層を水洗
後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残った
油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、黄色油状化合物の２−アミノ−３'−トリチ
ルアミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（２.２
ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−３'−トリチルアミノメチル−５−
クロロベンゾフェノン（２ｇ）のメタノール（２０ml）
溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２７mg）を加え、
室温で３時間撹拌した。酢酸エチルエステル（１００m
l）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、目的とする無色油状化合物２−アミノ−
５−クロロ−α−（３−トリチルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコール（２.０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３４（２Ｈ，ｓ），
５．７７（１Ｈ，ｓ）， ６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ）， ７．０５−７．５５（２１Ｈ，ｍ）
−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキ
ソ−５−（３−トリチルアミノメチルフェニル）−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド（Ａ），３,５−シス−Ｎ−（２−
フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（３，３−ジメ
チルブチル）−２−オキソ−５−（３−トリチルアミノ
メチルフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（Ｂ） （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５
−クロロベンズアミド（３.２２ｇ）とＮ−トリチル−
３−ブロモベンジルアミン（４.２８ｇ）のテトラヒド
ロフラン（３０ml）溶液を−７８℃に冷却し、それにｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/l）（３１
ml）を徐々に滴下した。滴下終了後、水（７０ml）と酢
酸エチルエステル（１００ml）を加えた。有機層を水洗
後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残った
油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、黄色油状化合物の２−アミノ−３'−トリチ
ルアミノメチル−５−クロロベンゾフェノン（２.２
ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−３'−トリチルアミノメチル−５−
クロロベンゾフェノン（２ｇ）のメタノール（２０ml）
溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２７mg）を加え、
室温で３時間撹拌した。酢酸エチルエステル（１００m
l）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、目的とする無色油状化合物２−アミノ−
５−クロロ−α−（３−トリチルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコール（２.０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３４（２Ｈ，ｓ），
５．７７（１Ｈ，ｓ）， ６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ）， ７．０５−７．５５（２１Ｈ，ｍ）
【０１６４】（３）（２）で得た化合物（２ｇ）の酢酸
エチルエステル（２０ｍｌ）溶液に、水（８ml）と１規
定の水酸化ナトリウム水溶液（５ml）を加え、０℃でte
rt−ブチルアセチルクロリド（０．５９ｇ）の酢酸エチ
ルエステル（３ml）溶液を加え、更に３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色
油状化合物のＮ−〔４−クロロ−２−（３−トリチルア
ミノメチル−α−ヒドロキシベンジル）フェニル〕−
３，３−ジメチルブタンアミド（２.２ｇ）を得た。こ
の化合物（２ｇ）のジクロロメタン（２０ml）溶液に、
水素化ホウ素、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２.
６ｇ）を加え、１２時間加熱還流させた。酢酸エチルエ
ステル（１００ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物の５−
クロロ−２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−α−
（３−トリチルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコ
ール（１.９３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.88(9H,s), 1.34-1.42(2H,
m), 2.97-3.05(2H,m), 3.34(2H,s), 5.77(1H,s), 6.58
(1H,d,J=8.4Hz), 6.99(1H,d,J=2.6Hz), 7.13-7.51(20H,
m) （４）５−クロロ−２−（３，３−ジメチルブチルアミ
ノ）−α−（３−トリチルアミノメチルフェニル）ベン
ジルアルコール（１.９７ｇ）の酢酸エチルエステル
（２０ml）に水（７ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶
液（４ml）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステル
（０．５５ｇ）を加え、氷冷下１時間撹拌した。酢酸エ
チルエステル（３０ml）を加え、有機層を水洗後、無水
ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノ
ール（５０ml）に溶解し、炭酸カリウム（５００mg）を
加え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、無色油状化合物の７−クロロ−１−（３，
３−ジメチルブチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ
−５−（３−トリチルアミノメチルフェニル）−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（２.０ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.63(1/2x9H,s), 0.97(1/2x9
H,s), 1.17-1.29(5H,m),2.69-3.22(3H,m), 3.27(1/2x2
H,s), 3.37(1/2x2H,s), 3.18-3.81(1/2x2H,m), 4.04-4.
19(2H,m), 4.41(1/2x1H,dd, J=5.8,8.0Hz), 4.51(1/2x1
H,t,J=6.8Hz), 5.72(1/2x1H,s), ), 5.88(1/2x1H,s),
6.64(1/2x1H,d,J=2.2Hz), 7.00-7.57(21H+1/2x1H,m)
エチルエステル（２０ｍｌ）溶液に、水（８ml）と１規
定の水酸化ナトリウム水溶液（５ml）を加え、０℃でte
rt−ブチルアセチルクロリド（０．５９ｇ）の酢酸エチ
ルエステル（３ml）溶液を加え、更に３０分間撹拌し
た。酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色
油状化合物のＮ−〔４−クロロ−２−（３−トリチルア
ミノメチル−α−ヒドロキシベンジル）フェニル〕−
３，３−ジメチルブタンアミド（２.２ｇ）を得た。こ
の化合物（２ｇ）のジクロロメタン（２０ml）溶液に、
水素化ホウ素、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２.
６ｇ）を加え、１２時間加熱還流させた。酢酸エチルエ
ステル（１００ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物の５−
クロロ−２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−α−
（３−トリチルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコ
ール（１.９３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.88(9H,s), 1.34-1.42(2H,
m), 2.97-3.05(2H,m), 3.34(2H,s), 5.77(1H,s), 6.58
(1H,d,J=8.4Hz), 6.99(1H,d,J=2.6Hz), 7.13-7.51(20H,
m) （４）５−クロロ−２−（３，３−ジメチルブチルアミ
ノ）−α−（３−トリチルアミノメチルフェニル）ベン
ジルアルコール（１.９７ｇ）の酢酸エチルエステル
（２０ml）に水（７ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶
液（４ml）を加え、塩化フマル酸モノエチルエステル
（０．５５ｇ）を加え、氷冷下１時間撹拌した。酢酸エ
チルエステル（３０ml）を加え、有機層を水洗後、無水
ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノ
ール（５０ml）に溶解し、炭酸カリウム（５００mg）を
加え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、無色油状化合物の７−クロロ−１−（３，
３−ジメチルブチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ
−５−（３−トリチルアミノメチルフェニル）−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（２.０ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.63(1/2x9H,s), 0.97(1/2x9
H,s), 1.17-1.29(5H,m),2.69-3.22(3H,m), 3.27(1/2x2
H,s), 3.37(1/2x2H,s), 3.18-3.81(1/2x2H,m), 4.04-4.
19(2H,m), 4.41(1/2x1H,dd, J=5.8,8.0Hz), 4.51(1/2x1
H,t,J=6.8Hz), 5.72(1/2x1H,s), ), 5.88(1/2x1H,s),
6.64(1/2x1H,d,J=2.2Hz), 7.00-7.57(21H+1/2x1H,m)
【０１６５】（５）（４）で得た化合物（１.９ｇ）の
エタノール（２０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水
溶液（３ml）を加え、６０℃で１時間撹拌した。中和し
た後酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無
水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色の
非結晶性固体（１.４ｇ）を得た。この化合物（０.８０
ｇ）と２−フルオロベンジルアミン（０．１６ｇ）のジ
メチルホルムアミド（８ml）溶液に、シアノリン酸ジエ
チル（２２７mg）とトリエチルアミン（１７６mg）を加
え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５
０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、２種の無色油状化合物３，５−トラ
ンス体（０.２２ｇ）、３，５−シス体（０.２８ｇ）を
得た。 ３，５−シス体（Ｂ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.10-0.25(1H,m), 0.45-0.58
(1H,m), 0.62(9H,s), 2.79(1H,dd,J=6.0,14.4Hz), 2.95
-3.12(2H,m), 3.27(2H,s), 3.61-3.78(1H,m), 4.45-4.5
4(3H,m), 5.88(1H,s), 6.34-6.40(1H,br), 6.97-7.54(2
6H,m) ３，５−トランス体（Ａ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.97(9H,s), 1.47-1.68(2H,
m), 2.66(1H,dd,J=6.2,14.6Hz), 2.88(1H,dd,J=7.4,14.
6Hz), 3.36(2H,s), 3.62-3.78(1H,m), 4.18-4.33(1H,
m), 4.39-4.45(3H,m), 5.70(1H,s), 6.23-6.29(1H,br),
6.62(1H,d,J=2.2Hz), 6.95-7.58(25H,m)
エタノール（２０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水
溶液（３ml）を加え、６０℃で１時間撹拌した。中和し
た後酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無
水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色の
非結晶性固体（１.４ｇ）を得た。この化合物（０.８０
ｇ）と２−フルオロベンジルアミン（０．１６ｇ）のジ
メチルホルムアミド（８ml）溶液に、シアノリン酸ジエ
チル（２２７mg）とトリエチルアミン（１７６mg）を加
え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５
０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、２種の無色油状化合物３，５−トラ
ンス体（０.２２ｇ）、３，５−シス体（０.２８ｇ）を
得た。 ３，５−シス体（Ｂ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.10-0.25(1H,m), 0.45-0.58
(1H,m), 0.62(9H,s), 2.79(1H,dd,J=6.0,14.4Hz), 2.95
-3.12(2H,m), 3.27(2H,s), 3.61-3.78(1H,m), 4.45-4.5
4(3H,m), 5.88(1H,s), 6.34-6.40(1H,br), 6.97-7.54(2
6H,m) ３，５−トランス体（Ａ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.97(9H,s), 1.47-1.68(2H,
m), 2.66(1H,dd,J=6.2,14.6Hz), 2.88(1H,dd,J=7.4,14.
6Hz), 3.36(2H,s), 3.62-3.78(1H,m), 4.18-4.33(1H,
m), 4.39-4.45(3H,m), 5.70(1H,s), 6.23-6.29(1H,br),
6.62(1H,d,J=2.2Hz), 6.95-7.58(25H,m)
【０１６６】実施例１３４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・１塩酸塩 実施例１３３で得た化合物３，５−トランス体（Ｂ）
（０.１５ｇ）のアセトン（１．８ml）溶液に、濃塩酸
（０．２ml）を加え、６０℃で１時間撹拌した。１規定
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチル
エステル溶液（５０ml）を加え、有機層を水洗後、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、得られた
油状化合物を４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液
（０.１ml）に溶かし、溶媒を留去することにより、無
色非結晶性固体（８３mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.99(9H,s), 1.45-1.79(2H,
m), 2.77-2.82(2H,m), 3.73-3.88(1H,m), 4.12(2H,s),
4.22-4.35(1H,m), 4.42-4.49(3H,m), 5.79(1H,s),6.49
(1H,s), 7.01-7.51(10H,m)
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・１塩酸塩 実施例１３３で得た化合物３，５−トランス体（Ｂ）
（０.１５ｇ）のアセトン（１．８ml）溶液に、濃塩酸
（０．２ml）を加え、６０℃で１時間撹拌した。１規定
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチル
エステル溶液（５０ml）を加え、有機層を水洗後、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、得られた
油状化合物を４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液
（０.１ml）に溶かし、溶媒を留去することにより、無
色非結晶性固体（８３mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.99(9H,s), 1.45-1.79(2H,
m), 2.77-2.82(2H,m), 3.73-3.88(1H,m), 4.12(2H,s),
4.22-4.35(1H,m), 4.42-4.49(3H,m), 5.79(1H,s),6.49
(1H,s), 7.01-7.51(10H,m)
【０１６７】実施例１３５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−〔４−（アセチルオキシメチル）ベンジル〕−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド （１）２−アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコ
ール（０.４５ｇ）と４−ホルミル安息香酸 メチルエ
ステル（０.２４ｇ）のメタノール（１２ml）溶液に、
酢酸（０.１ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。そ
れにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２０mg）を加
え、６０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルエステル（５
０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、目的とする無色油状化合物５−クロ
ロ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−α−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコール（０.７ｇ）を得た。この化合
物（０.７ｇ）のテトラヒドロフラン（８ml）溶液を、
水素化リチウムアルミニウム（０.１４ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２０ml）懸濁溶液に滴下した。３０分間室
温で撹拌し、水（０.１５ml）と１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（０.３ml）を加え、不溶物を濾去し、濾液を
濃縮することにより、無色油状化合物５−クロロ−２−
（４−ヒドロキシメチルベンジルアミノ）−α−（３−
tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベン
ジルアルコール（０.６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.45(9H,s), 4.0-4.4(4H,m),
4.69(2H,d,J=8.8Hz), 4.8(1H,m), 5.78(1H,s), 6.55(1
H,m), 6.9-7.5(11H,m)
−〔４−（アセチルオキシメチル）ベンジル〕−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド （１）２−アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコ
ール（０.４５ｇ）と４−ホルミル安息香酸 メチルエ
ステル（０.２４ｇ）のメタノール（１２ml）溶液に、
酢酸（０.１ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。そ
れにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２０mg）を加
え、６０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルエステル（５
０ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、目的とする無色油状化合物５−クロ
ロ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−α−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコール（０.７ｇ）を得た。この化合
物（０.７ｇ）のテトラヒドロフラン（８ml）溶液を、
水素化リチウムアルミニウム（０.１４ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２０ml）懸濁溶液に滴下した。３０分間室
温で撹拌し、水（０.１５ml）と１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（０.３ml）を加え、不溶物を濾去し、濾液を
濃縮することにより、無色油状化合物５−クロロ−２−
（４−ヒドロキシメチルベンジルアミノ）−α−（３−
tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベン
ジルアルコール（０.６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.45(9H,s), 4.0-4.4(4H,m),
4.69(2H,d,J=8.8Hz), 4.8(1H,m), 5.78(1H,s), 6.55(1
H,m), 6.9-7.5(11H,m)
【０１６８】（２）（１）で得た化合物（０.６ｇ）の
酢酸エチルエステル（１５ml）溶液に１規定水酸化ナト
リウム水溶液（５ml）を加え、塩化フマル酸モノエチル
エステル（３００mg）を加え、氷冷下１時間撹拌した。
酢酸エチルエステル（３０ml）を加え、有機層を水洗
後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をエタノール（１５ml）に溶解し、炭酸カリウム（４０
０mg）を加え、５０−６０℃で５時間撹拌した。不溶物
を濾去し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25(3H,dt), 2.6-3.3(2H,
m), 4.0-4.3(4H,m), 4.44(2/3x1H,dt), 4.6-4.8(3H,m),
5.0(1H,m), 5.24(2/3x1H,s), 5.63(2/3x1H,d), 5.90(2
/3x1H,s), 6.46(2/3x1H,s), 6.6-7.5(10H,m) （３）（２）で得た化合物（０.４ｇ）のエタノール
（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３m
l）を加え、６０℃で０.５時間撹拌した。中和後酢酸エ
チルエステル（５０ml）を加え、有機層を水洗後、無水
ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色の非
結晶性固体（０.３ｇ）を得た。この化合物（０.３ｇ）
と２−フルオロベンジルアミン（８０mg）のジメチルホ
ルムアミド（８ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（１
００mg）とトリエチルアミン（１００mg）を加え、室温
で２０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を
加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をピリジン（２ml）に溶解し、無水酢酸（２
ml）を加え、室温で１．５時間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（５０ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物（０.１
８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.44(9H,s), 2.09(3H,s), 2.
70(1H,dd), 2.93(1H,dd), 4.27(2H,d,J=6Hz), 4.35-4.6
(3H,m), 4.27(1H,d,J=14.8Hz), 5.09(2H,s), 5.3-5.5(2
H,m), 6.32(1H,t), 6.5(1H,d,J=2.2Hz), 6.9-7.4(14H,
m)
酢酸エチルエステル（１５ml）溶液に１規定水酸化ナト
リウム水溶液（５ml）を加え、塩化フマル酸モノエチル
エステル（３００mg）を加え、氷冷下１時間撹拌した。
酢酸エチルエステル（３０ml）を加え、有機層を水洗
後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をエタノール（１５ml）に溶解し、炭酸カリウム（４０
０mg）を加え、５０−６０℃で５時間撹拌した。不溶物
を濾去し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25(3H,dt), 2.6-3.3(2H,
m), 4.0-4.3(4H,m), 4.44(2/3x1H,dt), 4.6-4.8(3H,m),
5.0(1H,m), 5.24(2/3x1H,s), 5.63(2/3x1H,d), 5.90(2
/3x1H,s), 6.46(2/3x1H,s), 6.6-7.5(10H,m) （３）（２）で得た化合物（０.４ｇ）のエタノール
（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３m
l）を加え、６０℃で０.５時間撹拌した。中和後酢酸エ
チルエステル（５０ml）を加え、有機層を水洗後、無水
ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色の非
結晶性固体（０.３ｇ）を得た。この化合物（０.３ｇ）
と２−フルオロベンジルアミン（８０mg）のジメチルホ
ルムアミド（８ml）溶液に、シアノリン酸ジエチル（１
００mg）とトリエチルアミン（１００mg）を加え、室温
で２０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を
加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をピリジン（２ml）に溶解し、無水酢酸（２
ml）を加え、室温で１．５時間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（５０ml）を加え、水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物（０.１
８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.44(9H,s), 2.09(3H,s), 2.
70(1H,dd), 2.93(1H,dd), 4.27(2H,d,J=6Hz), 4.35-4.6
(3H,m), 4.27(1H,d,J=14.8Hz), 5.09(2H,s), 5.3-5.5(2
H,m), 6.32(1H,t), 6.5(1H,d,J=2.2Hz), 6.9-7.4(14H,
m)
【０１６９】実施例１３６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−〔４−（アセチルオキシメチル）ベンジル〕−５−
（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１３５で得た化合物（０.１６ｇ）を４規定塩化
水素の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、３０
分間放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（８０m
g）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.08(3H,s), 2.73(1H,dd),
2.93(1H,dd), 3.6(2H,m),3.85(2H,m), 4.3-4.6(3H,m),
4.88(1H,d,J=15Hz), 5.07(2H,s), 5.33(1H,d,J=14.6H
z), 5.39(1H,s), 6.49(1H,d,J=2.2Hz), 6.62(1H,t), 6.
8-7.5(14H,m) 実施例１３７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
〔４−（ヒドロキシメチル）ベンジル〕−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド 実施例１３６で得た化合物（４０mg）のメタノール（２
ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０.５m
l）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（２０ml）を加え水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
した。溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体
（２０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.37(2H,m), 2.68(1H,dd),
2.88(1H,dd), 3.83(2H,s), 4.3-4.55(3H,m), 4.61(2H,
s), 4.95(1H,s), 5.72(1H,d,J=14Hz), 6.2-6.6(3H,m),
6.8-7.5(14H,m)
−〔４−（アセチルオキシメチル）ベンジル〕−５−
（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１３５で得た化合物（０.１６ｇ）を４規定塩化
水素の酢酸エチルエステル溶液（２ml）に溶かし、３０
分間放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（８０m
g）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.08(3H,s), 2.73(1H,dd),
2.93(1H,dd), 3.6(2H,m),3.85(2H,m), 4.3-4.6(3H,m),
4.88(1H,d,J=15Hz), 5.07(2H,s), 5.33(1H,d,J=14.6H
z), 5.39(1H,s), 6.49(1H,d,J=2.2Hz), 6.62(1H,t), 6.
8-7.5(14H,m) 実施例１３７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
〔４−（ヒドロキシメチル）ベンジル〕−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド 実施例１３６で得た化合物（４０mg）のメタノール（２
ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０.５m
l）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル（２０ml）を加え水洗後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
した。溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体
（２０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.37(2H,m), 2.68(1H,dd),
2.88(1H,dd), 3.83(2H,s), 4.3-4.55(3H,m), 4.61(2H,
s), 4.95(1H,s), 5.72(1H,d,J=14Hz), 6.2-6.6(3H,m),
6.8-7.5(14H,m)
【０１７０】実施例１３８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノベン
ズアミド（２.７０ｇ）とＮ−tert−ブトキシカルボニ
ル−３−ブロモベンジルアミン（２.８６ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（３０ml）溶液を−７８℃に冷却し、それ
にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/l）
（３１ml）を徐々に滴下した。滴下終了後、水（７０m
l）と酢酸エチルエステル（７０ml）を加えた。有機層
を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。
残った油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製し、黄色油状化合物の２−アミノ−３'−
（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾフェ
ノン（１.２ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−３'−（tert−ブトキシカルボニル
アミノメチル）ベンゾフェノン（１ｇ）のメタノール
（２０ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.３
ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエス
テル（１００ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、目的とする無色油状化合
物２−アミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）ベンジルアルコール（１.１ｇ）
を得た。 （３）以下実施例４と同様の操作により、無色油状化合
物（０.１２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.43(9H,s), 2.75(1H,dd,J=
5.8,16Hz), 2.95(1H,dd,J=7.2,16Hz), 4.1-4.8(5H,m),
4.97(1H,d,J=14.6Hz), 5.43(1H,s), 5.46(1H,d,J=14.6H
z), 6.54(1H,d,J=7.6Hz), 6.9-7.7(20H,m)
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド （１）Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノベン
ズアミド（２.７０ｇ）とＮ−tert−ブトキシカルボニ
ル−３−ブロモベンジルアミン（２.８６ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（３０ml）溶液を−７８℃に冷却し、それ
にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol/l）
（３１ml）を徐々に滴下した。滴下終了後、水（７０m
l）と酢酸エチルエステル（７０ml）を加えた。有機層
を水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。
残った油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製し、黄色油状化合物の２−アミノ−３'−
（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾフェ
ノン（１.２ｇ）を得た。 （２）２−アミノ−３'−（tert−ブトキシカルボニル
アミノメチル）ベンゾフェノン（１ｇ）のメタノール
（２０ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.３
ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエス
テル（１００ml）を加え、水洗後、無水ＭｇＳＯ4で乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、目的とする無色油状化合
物２−アミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）ベンジルアルコール（１.１ｇ）
を得た。 （３）以下実施例４と同様の操作により、無色油状化合
物（０.１２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.43(9H,s), 2.75(1H,dd,J=
5.8,16Hz), 2.95(1H,dd,J=7.2,16Hz), 4.1-4.8(5H,m),
4.97(1H,d,J=14.6Hz), 5.43(1H,s), 5.46(1H,d,J=14.6H
z), 6.54(1H,d,J=7.6Hz), 6.9-7.7(20H,m)
【０１７１】実施例１３９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 実施例１３８で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定塩化
水素の酢酸エチルエステル（２ml）に溶解し、室温で３
０分間放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（４５
mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.74(1H,dd,J=5.8,16Hz), 2.
97(1H,dd,J=7.2,16Hz),3.76(2H,s), 4.3-4.7(3H,m), 4.
94(1H,d,J=14.6Hz), 5.44(1H,s), 5.48(1H,d,J=14.6H
z), 6.43(1H,m), 6.57(1H,d,J=7.8Hz), 6.9-7.7(20H,m) 実施例１４０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 ２−アミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルフェニル）ベンジルアルコールを原料とし、実
施例６と同様の操作により、無色非結晶性固体（０.１
３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(9H,s), 2.72(1H,dd,J=
5.8,15.8Hz), 2.91(1H,dd,J=7.2,15.8Hz), 3.44(1H,d,J
=13.8Hz), 3.88(2H,s), 4.3-4.6(4H,m), 6.05(1H,s),
6.56(1H,m), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.9-7.5(11H,m)
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１
塩酸塩 実施例１３８で得た化合物（０.１２ｇ）を４規定塩化
水素の酢酸エチルエステル（２ml）に溶解し、室温で３
０分間放置後、溶媒を留去し、無色非結晶性固体（４５
mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.74(1H,dd,J=5.8,16Hz), 2.
97(1H,dd,J=7.2,16Hz),3.76(2H,s), 4.3-4.7(3H,m), 4.
94(1H,d,J=14.6Hz), 5.44(1H,s), 5.48(1H,d,J=14.6H
z), 6.43(1H,m), 6.57(1H,d,J=7.8Hz), 6.9-7.7(20H,m) 実施例１４０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 ２−アミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルフェニル）ベンジルアルコールを原料とし、実
施例６と同様の操作により、無色非結晶性固体（０.１
３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.92(9H,s), 2.72(1H,dd,J=
5.8,15.8Hz), 2.91(1H,dd,J=7.2,15.8Hz), 3.44(1H,d,J
=13.8Hz), 3.88(2H,s), 4.3-4.6(4H,m), 6.05(1H,s),
6.56(1H,m), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.9-7.5(11H,m)
【０１７２】実施例１４１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−７−メチルオ
キシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例７（１）で得た、Ｎ−メチル−Ｎ−メチ
ルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−
ヒドロキシベンズアミド（０.８ｇ），ヨウ化メチル
（０.２ｇ），炭酸カリウム（０.５ｇ），Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（８ml）の溶液を６０℃で３時間撹拌
した。反応液を氷水中に加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−５−メチルオキシ−ベン
ズアミドの黄色油状物（０.５５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 3.349(3H,s), 3.537(3H,s), 3.
798(3H,s), 5.178(2H,s), 6.9-8.3(9H,m). （２） Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−５−メチルオキシ−ベンズア
ミド（０.５５ｇ）を酢酸エチル（８ml）とメタノール
（１０ml）に溶解し、１０％−パラジウム炭素（０.１
ｇ）を加えて、水素気流中、常温、常圧下に４０分間か
きまぜる。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残留
物から、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−
５−メチルオキシ−ベンズアミド（０.３５ｇ）が得ら
れた。 NMR（CDCl3）δ: 3.354(3H,s), 3.610(3H,s), 3.753(3
H,s), 6.65-7.0(3H,s). （３） Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−
５−メチルオキシ−ベンズアミド（０.３５ｇ）とＮ−t
ert−ブトキシカルボニル−３−ブロモベンジルアミン
（０.４８ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ml）に溶解
した溶液を−７０℃に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１.６mol／L）６.２ml）を２
０分間で滴下した。滴下後、水（４０ml）と酢酸エチル
（４０ml）を加えた。有機層を水洗いし、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２−アミノ
−３−tert−ブトキカルボニルアミノメチル−５−メチ
ルオキシベンゾフェノンの黄色油状物（０.１８ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.453(9H,s), 3.66(3H,s), 4.3
8(2H,d,J=6.2Hz), 4.92(1H,m), 5.33(2H,m), 6.7-7.65
(7H,m). （４） ２−アミノ−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−５−メチルオキシベンゾフェノン（０.１
８ｇ）をメタノール（１０ml）に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム（０.０８ｇ）を加えた。反応液を濃縮し、
水を加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を
水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残
留物から２−アミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−５−メチルオキシベンジ
ルアルコールの油状物（０.１８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.450(9H,s), 3.739(3H,s), 4.
31(2H,d,J=6Hz), 4.83(1H,m), 5.815(1H,s), 6.6-7.4(7
H,s)．
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−７−メチルオ
キシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例７（１）で得た、Ｎ−メチル−Ｎ−メチ
ルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−
ヒドロキシベンズアミド（０.８ｇ），ヨウ化メチル
（０.２ｇ），炭酸カリウム（０.５ｇ），Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（８ml）の溶液を６０℃で３時間撹拌
した。反応液を氷水中に加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−５−メチルオキシ−ベン
ズアミドの黄色油状物（０.５５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 3.349(3H,s), 3.537(3H,s), 3.
798(3H,s), 5.178(2H,s), 6.9-8.3(9H,m). （２） Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−５−メチルオキシ−ベンズア
ミド（０.５５ｇ）を酢酸エチル（８ml）とメタノール
（１０ml）に溶解し、１０％−パラジウム炭素（０.１
ｇ）を加えて、水素気流中、常温、常圧下に４０分間か
きまぜる。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残留
物から、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−
５−メチルオキシ−ベンズアミド（０.３５ｇ）が得ら
れた。 NMR（CDCl3）δ: 3.354(3H,s), 3.610(3H,s), 3.753(3
H,s), 6.65-7.0(3H,s). （３） Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−
５−メチルオキシ−ベンズアミド（０.３５ｇ）とＮ−t
ert−ブトキシカルボニル−３−ブロモベンジルアミン
（０.４８ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ml）に溶解
した溶液を−７０℃に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１.６mol／L）６.２ml）を２
０分間で滴下した。滴下後、水（４０ml）と酢酸エチル
（４０ml）を加えた。有機層を水洗いし、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２−アミノ
−３−tert−ブトキカルボニルアミノメチル−５−メチ
ルオキシベンゾフェノンの黄色油状物（０.１８ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.453(9H,s), 3.66(3H,s), 4.3
8(2H,d,J=6.2Hz), 4.92(1H,m), 5.33(2H,m), 6.7-7.65
(7H,m). （４） ２−アミノ−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−５−メチルオキシベンゾフェノン（０.１
８ｇ）をメタノール（１０ml）に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム（０.０８ｇ）を加えた。反応液を濃縮し、
水を加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を
水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残
留物から２−アミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−５−メチルオキシベンジ
ルアルコールの油状物（０.１８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.450(9H,s), 3.739(3H,s), 4.
31(2H,d,J=6Hz), 4.83(1H,m), 5.815(1H,s), 6.6-7.4(7
H,s)．
【０１７３】（５） ２−アミノ−α−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−５−メチル
オキシベンジルアルコール（０.１８ｇ）と４−ベンジ
ルオキシ−ベンズアルデヒド（０.１２ｇ）及び酢酸
（０.０２ｇ）をメタノール（６ml）に溶解し、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（０.０２mg）を加えて６０℃
で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（３
０ml）と水（５０ml）を加えて振り混ぜた。有機層を水
洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、２−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−（３−
tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル−５−
メチルオキシベンジルアルコールの無色結晶（０.１７
ｇ）を得た。 融点：８６−８７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.433(9H,s), 3.721(3H,s), 4.
132(2H,s), 4.28(2H,d,J=6.2Hz), 4.78(1H,m), 5.05(2
H,s), 5.826(1H,s), 6.6-7.5(16H,m). （６） ２−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−
（３−tert−ブトキシカルボニルメチルフェニル）−５
−メチルオキシベンジルアルコール（０.１７ｇ）、１
規定水酸化ナトリウム（２ml）、及び酢酸エチル（６m
l）の混合液体を撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチ
ル（５３mg）を加えた。２０分間撹拌した後、有機層を
分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残留物をエタノール（６ml）に溶解
し、炭酸カリウム（５０mg）を加えて６０℃で２時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、水（３０ml）と酢酸エチ
ル（２０ml）を加えて振り混ぜた。有機層を分離し、水
洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留
物をテトラヒドロフラン（３ml）とメタノール（５ml）
に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（２ml）を加えて６
０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、５％硫
酸水素カリウム水溶液で pＨ３とし、酢酸エチル（３０
ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（４ml）に溶解し、２−フルオロベンジルアミ
ン（３２mg）を加えて、０℃で撹拌しながら、シアノり
ん酸ジエチル（４０mg）とトリエチルアミン（３5mg）
を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した後、水を加
えて酢酸エチル（２０ml）で抽出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５
−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４
−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキ
カルボニルアミノメチルフェニル）−５−メチルオキシ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミドの無色油状物
（０.１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.431(9H,s), 2.68(1H,dd,J=6.
2, 15.8Hz), 2.93(1H,dd,J=7.2, 15.8Hz), 3.621(3H,
s), 4.24(2H,d,J=6.4Hz), 4.30-4.60(3H,m), 4.68(1H,
d,J=14.2Hz), 4.83(1H,m), 5.043(2H,s), 5.308(1H,s),
5.40(1H,d,J=14.2Hz), 6.02(1H,d,J=2.8Hz), 6.35(1H,
m), 6.80-7.50(19H,m). （７） ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルオキシフェニ
ル）−７−メチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（０.１ｇ）を酢酸エチル（５ml）とメタノー
ル（５４ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素（３０m
g）を加えて水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。反
応液を濾過し、濾液を減圧留去した。残留物から３,５
−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
１−（４−ヒドロキシベンジル）−７−メチルオキシ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミドの無色油状物（７０
mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.448(9H,br), 2.69(1H,dd,J=6.
4, 16Hz), 2.87(1H,dd,J=7, 16Hz), 3.627(3H,s), 4.0-
4.60(5H,m), 4.85-5.20(2H,m), 5.50-5.90(1H,m), 5.96
(1H,br), 6.40-7.40(15H,m).
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）−５−メチル
オキシベンジルアルコール（０.１８ｇ）と４−ベンジ
ルオキシ−ベンズアルデヒド（０.１２ｇ）及び酢酸
（０.０２ｇ）をメタノール（６ml）に溶解し、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（０.０２mg）を加えて６０℃
で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（３
０ml）と水（５０ml）を加えて振り混ぜた。有機層を水
洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、２−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−（３−
tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル−５−
メチルオキシベンジルアルコールの無色結晶（０.１７
ｇ）を得た。 融点：８６−８７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.433(9H,s), 3.721(3H,s), 4.
132(2H,s), 4.28(2H,d,J=6.2Hz), 4.78(1H,m), 5.05(2
H,s), 5.826(1H,s), 6.6-7.5(16H,m). （６） ２−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−
（３−tert−ブトキシカルボニルメチルフェニル）−５
−メチルオキシベンジルアルコール（０.１７ｇ）、１
規定水酸化ナトリウム（２ml）、及び酢酸エチル（６m
l）の混合液体を撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチ
ル（５３mg）を加えた。２０分間撹拌した後、有機層を
分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残留物をエタノール（６ml）に溶解
し、炭酸カリウム（５０mg）を加えて６０℃で２時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、水（３０ml）と酢酸エチ
ル（２０ml）を加えて振り混ぜた。有機層を分離し、水
洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留
物をテトラヒドロフラン（３ml）とメタノール（５ml）
に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（２ml）を加えて６
０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、５％硫
酸水素カリウム水溶液で pＨ３とし、酢酸エチル（３０
ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（４ml）に溶解し、２−フルオロベンジルアミ
ン（３２mg）を加えて、０℃で撹拌しながら、シアノり
ん酸ジエチル（４０mg）とトリエチルアミン（３5mg）
を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した後、水を加
えて酢酸エチル（２０ml）で抽出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５
−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４
−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキ
カルボニルアミノメチルフェニル）−５−メチルオキシ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミドの無色油状物
（０.１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.431(9H,s), 2.68(1H,dd,J=6.
2, 15.8Hz), 2.93(1H,dd,J=7.2, 15.8Hz), 3.621(3H,
s), 4.24(2H,d,J=6.4Hz), 4.30-4.60(3H,m), 4.68(1H,
d,J=14.2Hz), 4.83(1H,m), 5.043(2H,s), 5.308(1H,s),
5.40(1H,d,J=14.2Hz), 6.02(1H,d,J=2.8Hz), 6.35(1H,
m), 6.80-7.50(19H,m). （７） ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルオキシフェニ
ル）−７−メチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（０.１ｇ）を酢酸エチル（５ml）とメタノー
ル（５４ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素（３０m
g）を加えて水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。反
応液を濾過し、濾液を減圧留去した。残留物から３,５
−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
１−（４−ヒドロキシベンジル）−７−メチルオキシ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミドの無色油状物（７０
mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.448(9H,br), 2.69(1H,dd,J=6.
4, 16Hz), 2.87(1H,dd,J=7, 16Hz), 3.627(3H,s), 4.0-
4.60(5H,m), 4.85-5.20(2H,m), 5.50-5.90(1H,m), 5.96
(1H,br), 6.40-7.40(15H,m).
【０１７４】実施例１４２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキ
シベンジル）−７−メチルオキシ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・塩酸塩 実施例１４１で得た３,５−トランス−Ｎ−（２−フル
オロベンジル） ５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−７−メチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（７０mg）を酢酸エチル（２ml）に溶解し、４
規定塩酸（酢酸エチル溶液，１ml）を加えて1時間撹拌
した。反応液を留去し、残留物から標題化合物の無色非
結晶性固体（５２mg）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.60-2.90(2H,m), 3.617(3H,
s), 3.775(2H,br), 4.10-4.70(4H,m), 4.831(1H,s), 5.
63(1H,d,J=14Hz), 5.96(1H,d,J=3Hz), 6.424(1H,br),
6.50-7.40(15H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキ
シベンジル）−７−メチルオキシ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・塩酸塩 実施例１４１で得た３,５−トランス−Ｎ−（２−フル
オロベンジル） ５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−７−メチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（７０mg）を酢酸エチル（２ml）に溶解し、４
規定塩酸（酢酸エチル溶液，１ml）を加えて1時間撹拌
した。反応液を留去し、残留物から標題化合物の無色非
結晶性固体（５２mg）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.60-2.90(2H,m), 3.617(3H,
s), 3.775(2H,br), 4.10-4.70(4H,m), 4.831(1H,s), 5.
63(1H,d,J=14Hz), 5.96(1H,d,J=3Hz), 6.424(1H,br),
6.50-7.40(15H,m).
【０１７５】実施例１４３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−８−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド （１） ２−アミノ−４−クロロ−安息香酸（３ｇ）と
Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１.９ｇ）
を塩化メチレン（４０ml）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（４ml）に溶解し、室温で撹拌しながら、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド・塩酸塩（３.６ｇ）とトリエチルアミン（１.４
ｇ）を加えた。９０分間撹拌した後、減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチル（１００ml）と水（１００ml）を加えて振
りまぜた。有期層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２
−アミノ−４−クロロベンズアミドの黄色油状物（３.
０ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 3.343(3H,s), 3.571(3H,s), 4.
83(1H,m), 6.67(2H,m),7.36(1H,d,J=8.4Hz). （２） Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−
４−クロロベンズアミド（３.６ｇ）とＮ−tert−ブト
キシカルボニル−３−ブロモベンジルアミン（５.５
ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ml）に溶解した溶液
を、−７８℃に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１.６モル／L, ６０ml）を４０分間
で滴下した。反応液に水を加えて酢酸エチル（１５０m
l）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、２−アミノ−３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチル−４−クロロベンゾフェノ
ンの黄色油状物（２.３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.456(9H,s), 4.37(2H,d,J=5.8
Hz), 4.92(1H,m), 6.197(2H,br), 6.50-6.80(2H,m), 7.
30-7.60(5H,m). （３） ２−アミノ−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−４−クロロベンゾフェノン（２.３ｇ）を
メタノール（３０ml）に溶解し、室温で撹拌しながら水
素化ホウ素ナトリウム（０.５ｇ）を加えた。３０分間
撹拌した後、減圧濃縮し、残渣に水（１００ml）と酢酸
エチル（８０ml）を加えて振り混ぜた。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物か
ら２−アミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−４−クロロベンジルアルコール
の無色結晶（１.９ｇ）が得られた。 融点：８８−８９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.463(9H,s), 2.43(1H,d,J=4.2
Hz), 4.10(2H,br), 4.30(2H,d,J=6.4Hz), 4.83(1H,m),
5.82(1H,d,J=3.6Hz), 6.60-7.40(7H,m). （４） ２−アミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−４−クロロベンジルアル
コール（１.０ｇ）と４−フェニルベンズアルデヒド
（０.５５ｇ）をメタノール（２０ml）に溶解し酢酸
（０.２ｇ）を加えて室温で撹拌しながらシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（０.２１ｇ）を加えた。反応液を６
０℃で４０分間撹拌した後、濃縮し、酢酸エチル（５０
ml）と水（８０ml）を加えて抽出する。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−
（４−ビフェニルメチル）アミノ−α−（３−tert−ブ
トキカルボニルアミノメチルフェニル）−４−クロロベ
ンジルアルコールの油状物（１.１ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.428(9H,s), 2.38(1H,d,J=3.8
Hz), 4.20-4.40(4H,m),4.76(1H,m), 5.86(1H,d,J=3.6H
z), 6.60-7.70(16H,m).
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−８−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド （１） ２−アミノ−４−クロロ−安息香酸（３ｇ）と
Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１.９ｇ）
を塩化メチレン（４０ml）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（４ml）に溶解し、室温で撹拌しながら、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド・塩酸塩（３.６ｇ）とトリエチルアミン（１.４
ｇ）を加えた。９０分間撹拌した後、減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチル（１００ml）と水（１００ml）を加えて振
りまぜた。有期層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２
−アミノ−４−クロロベンズアミドの黄色油状物（３.
０ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 3.343(3H,s), 3.571(3H,s), 4.
83(1H,m), 6.67(2H,m),7.36(1H,d,J=8.4Hz). （２） Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−
４−クロロベンズアミド（３.６ｇ）とＮ−tert−ブト
キシカルボニル−３−ブロモベンジルアミン（５.５
ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ml）に溶解した溶液
を、−７８℃に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１.６モル／L, ６０ml）を４０分間
で滴下した。反応液に水を加えて酢酸エチル（１５０m
l）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、２−アミノ−３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチル−４−クロロベンゾフェノ
ンの黄色油状物（２.３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.456(9H,s), 4.37(2H,d,J=5.8
Hz), 4.92(1H,m), 6.197(2H,br), 6.50-6.80(2H,m), 7.
30-7.60(5H,m). （３） ２−アミノ−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−４−クロロベンゾフェノン（２.３ｇ）を
メタノール（３０ml）に溶解し、室温で撹拌しながら水
素化ホウ素ナトリウム（０.５ｇ）を加えた。３０分間
撹拌した後、減圧濃縮し、残渣に水（１００ml）と酢酸
エチル（８０ml）を加えて振り混ぜた。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物か
ら２−アミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−４−クロロベンジルアルコール
の無色結晶（１.９ｇ）が得られた。 融点：８８−８９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.463(9H,s), 2.43(1H,d,J=4.2
Hz), 4.10(2H,br), 4.30(2H,d,J=6.4Hz), 4.83(1H,m),
5.82(1H,d,J=3.6Hz), 6.60-7.40(7H,m). （４） ２−アミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−４−クロロベンジルアル
コール（１.０ｇ）と４−フェニルベンズアルデヒド
（０.５５ｇ）をメタノール（２０ml）に溶解し酢酸
（０.２ｇ）を加えて室温で撹拌しながらシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（０.２１ｇ）を加えた。反応液を６
０℃で４０分間撹拌した後、濃縮し、酢酸エチル（５０
ml）と水（８０ml）を加えて抽出する。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−
（４−ビフェニルメチル）アミノ−α−（３−tert−ブ
トキカルボニルアミノメチルフェニル）−４−クロロベ
ンジルアルコールの油状物（１.１ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.428(9H,s), 2.38(1H,d,J=3.8
Hz), 4.20-4.40(4H,m),4.76(1H,m), 5.86(1H,d,J=3.6H
z), 6.60-7.70(16H,m).
【０１７６】（５） ２−（４−ビフェニルメチル）ア
ミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−４−クロロベンジルアルコール（１.１
ｇ）を酢酸エチル（１５ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（５ml）を加えて室温で撹拌しながら塩化フマ
ル酸モノエチル（０.３５ｇ）を滴下した。反応液を分
離し、有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、留去した。残留物をエタノール（２５ml）に溶解
し、炭酸カリウム（０.８ｇ）を加えて６０℃で２時間
撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（６０ml）と水
（１００ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、１−（４
−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−８−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸エチルエステルの無色油状物（０.７
ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.432(7.2H,s), 1.432(1.8H,
s), 2.70-3.30(2H,m), 4.0-4.40(5.4H,m), 4.48(4/5H,d
d,J=5.2Hz, 8.6Hz), 4.95(4/5H,d,J=14.6Hz), 5.348(4/
5,s), 5.46(4/5H,d,J=14.6Hz), 5.93(1/5H,s), 6.48(4/
5H,d,J=8.4Hz), 6.60-7.60(15.2H,m). （６） １−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−８−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル
（０.６５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とメタノ
ール（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（５
ml）を加えて６０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮
し、５％硫酸水素カリウムで中和後、酢酸エチル（３０
ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、１−（４−ビフェニルメチ
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−８−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５-
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
の非結晶性固体（０.４５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.423(9H,s), 2.80-3.40(2H,
m), 3.83(1/3H,d,J=15.2Hz), 4.10-4.70(10/3H,m), 4.9
5(1/3H,d,J=14.6Hz), 5.416(2/3H,s), 5.47(2/3H,d,J=1
4.6Hz), 5.947(1/3H,s), 6.49(2/3H,d,J=8Hz), 6.80-7.
70(15 1/3H,m). （７） １−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−８−
クロロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.３
ｇ）と２−フルオロベンジルアミン（７０mg）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（８ml）に溶解し、０℃で撹拌
しながらシアノりん酸ジエチル（０.１ｇ）とトリエチ
ルアミン（８０mg）を加えた。反応液を室温で２０分間
撹拌した後、水（５０ml）と酢酸エチル（８０ml）を加
えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−８−ク
ロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミドの非結晶性固
体（０.３５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.416(3H,s), 1.428(6H,s), 2.
60-3.20(2H,m), 3.87(1/3H,d,J=16.0Hz), 4.0-4.78(6 1
/3H,m), 4.88(2/3H,d,J=14.6Hz), 5.366(1/3H,s), 5.48
(2/3H,d,J=14.6Hz), 5.943(1/3H,s), 6.20-6.40(1H,m),
6.47(2/3H,d,J=8.4Hz), 6.90-7.70(19 1/3H,m).
ミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−４−クロロベンジルアルコール（１.１
ｇ）を酢酸エチル（１５ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（５ml）を加えて室温で撹拌しながら塩化フマ
ル酸モノエチル（０.３５ｇ）を滴下した。反応液を分
離し、有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、留去した。残留物をエタノール（２５ml）に溶解
し、炭酸カリウム（０.８ｇ）を加えて６０℃で２時間
撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（６０ml）と水
（１００ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、１−（４
−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−８−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸エチルエステルの無色油状物（０.７
ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.432(7.2H,s), 1.432(1.8H,
s), 2.70-3.30(2H,m), 4.0-4.40(5.4H,m), 4.48(4/5H,d
d,J=5.2Hz, 8.6Hz), 4.95(4/5H,d,J=14.6Hz), 5.348(4/
5,s), 5.46(4/5H,d,J=14.6Hz), 5.93(1/5H,s), 6.48(4/
5H,d,J=8.4Hz), 6.60-7.60(15.2H,m). （６） １−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−８−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル
（０.６５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とメタノ
ール（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（５
ml）を加えて６０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮
し、５％硫酸水素カリウムで中和後、酢酸エチル（３０
ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、１−（４−ビフェニルメチ
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−８−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５-
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
の非結晶性固体（０.４５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.423(9H,s), 2.80-3.40(2H,
m), 3.83(1/3H,d,J=15.2Hz), 4.10-4.70(10/3H,m), 4.9
5(1/3H,d,J=14.6Hz), 5.416(2/3H,s), 5.47(2/3H,d,J=1
4.6Hz), 5.947(1/3H,s), 6.49(2/3H,d,J=8Hz), 6.80-7.
70(15 1/3H,m). （７） １−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−８−
クロロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.３
ｇ）と２−フルオロベンジルアミン（７０mg）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（８ml）に溶解し、０℃で撹拌
しながらシアノりん酸ジエチル（０.１ｇ）とトリエチ
ルアミン（８０mg）を加えた。反応液を室温で２０分間
撹拌した後、水（５０ml）と酢酸エチル（８０ml）を加
えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−８−ク
ロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミドの非結晶性固
体（０.３５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.416(3H,s), 1.428(6H,s), 2.
60-3.20(2H,m), 3.87(1/3H,d,J=16.0Hz), 4.0-4.78(6 1
/3H,m), 4.88(2/3H,d,J=14.6Hz), 5.366(1/3H,s), 5.48
(2/3H,d,J=14.6Hz), 5.943(1/3H,s), 6.20-6.40(1H,m),
6.47(2/3H,d,J=8.4Hz), 6.90-7.70(19 1/3H,m).
【０１７７】実施例１４４ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチ
ルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−８−ク
ロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−８−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド（０.３５ｇ）を酢酸エチル（３ml）に
溶解し、４規定塩酸（酢酸エチル溶液，３ml）を加えて
室温で90分間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物から標
題化合物の非結晶固体（０.２４ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.60-3.20(2H,m), 3.75(2H,b
r), 3.87(1/3H,d,J=15.8Hz), 4.30-4.80(3 1/3H,m), 4.
86(2/3H,d,J=14.8Hz), 5.380(2/3H,s), 5.52(2/3H,d,J=
14.8Hz), 5.958(1/3H,s), 6.48(2/3H,d,J=8.2Hz), 6.80
-7.70(19 1/3H,m).
ルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−８−ク
ロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−８−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド（０.３５ｇ）を酢酸エチル（３ml）に
溶解し、４規定塩酸（酢酸エチル溶液，３ml）を加えて
室温で90分間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物から標
題化合物の非結晶固体（０.２４ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.60-3.20(2H,m), 3.75(2H,b
r), 3.87(1/3H,d,J=15.8Hz), 4.30-4.80(3 1/3H,m), 4.
86(2/3H,d,J=14.8Hz), 5.380(2/3H,s), 5.52(2/3H,d,J=
14.8Hz), 5.958(1/3H,s), 6.48(2/3H,d,J=8.2Hz), 6.80
-7.70(19 1/3H,m).
【０１７８】実施例１４５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［４−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド （１） 金属マグネシウム（２.３ｇ）とヨウ化メチル
（１５ｇ）から調製したグリニャール試薬（エチルエー
テル１００ml溶液）に、３−ブロモ安息香酸エチルエス
テル（１０ｇ）を滴下した。反応液を１時間加熱還流
後、氷冷下に飽和塩化アンモニウムを加えて分解し、有
機層を分離した。水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物（３ｇ）をトルエン（２０ml）に
溶解し、トリメチルシルアジド（１.６ｇ）を加えて室
温で撹拌しながら、３フッ化ホウ素エチルエーテル
（２.４ｇ）を１０分間で滴下した。反応液を室温で２
４時間撹拌した後、水を加えて有機層を分離した。水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
から１−［（１−アジド−１−メチル）エチル］−４−
ブロモベンゼンの黄色油状物（３.１ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.615(6H,s), 7.25-7.55(4H,
m). （２） ラネーニッケル（１５ｇ）をエタノール（１５
０ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら、１−［（１−ア
ジド−１−メチル）エチル］−４−ブロモベンゼン
（７.０ｇ）を滴下した。反応液を濾過し、濾液を濃縮
し、残留物に１規定塩酸（５０ml）とヘキサン（５０m
l）及びエーテル（３０ml）を加えて抽出した。水層を
分離し、１規定水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性と
して、酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。残留物をテトラヒドロフ
ラン（８０ml）に溶解し、二炭酸−ジ−tert−ブチル
（６.５ｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を
濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、水洗い後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物から
１−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メ
チル）エチル］−４−ブロモベンゼンの無色結晶（６.
７ｇ）が得られた。 融点：８９−９０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.37(9H,br), 1,591(6H,s), 4.
92(1H,m), 7.20-7.60(4H,m). （３） Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−
５−クロロベンズアミド（０.７４ｇ）と（２）で得た
化合物（１.０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶
液を−８０℃以下に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（１.６モル／l）（１０ml）を３
０分間で滴下した。反応液に水を加えて分解し、酢酸エ
チル（１００ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２−アミノ
−４−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メ
チル）エチル−５−クロロベンゾフェノンの淡黄色結晶
（０.３５ｇ）が得られた。 融点：１６５−１６６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.44(9H,br), 4.98(1H,br), 6.
005(2H,br), 6.71(1H,d,J=8.8Hz), 7.20-7.70(6H,m).
−［４−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド （１） 金属マグネシウム（２.３ｇ）とヨウ化メチル
（１５ｇ）から調製したグリニャール試薬（エチルエー
テル１００ml溶液）に、３−ブロモ安息香酸エチルエス
テル（１０ｇ）を滴下した。反応液を１時間加熱還流
後、氷冷下に飽和塩化アンモニウムを加えて分解し、有
機層を分離した。水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物（３ｇ）をトルエン（２０ml）に
溶解し、トリメチルシルアジド（１.６ｇ）を加えて室
温で撹拌しながら、３フッ化ホウ素エチルエーテル
（２.４ｇ）を１０分間で滴下した。反応液を室温で２
４時間撹拌した後、水を加えて有機層を分離した。水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
から１−［（１−アジド−１−メチル）エチル］−４−
ブロモベンゼンの黄色油状物（３.１ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.615(6H,s), 7.25-7.55(4H,
m). （２） ラネーニッケル（１５ｇ）をエタノール（１５
０ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら、１−［（１−ア
ジド−１−メチル）エチル］−４−ブロモベンゼン
（７.０ｇ）を滴下した。反応液を濾過し、濾液を濃縮
し、残留物に１規定塩酸（５０ml）とヘキサン（５０m
l）及びエーテル（３０ml）を加えて抽出した。水層を
分離し、１規定水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性と
して、酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。残留物をテトラヒドロフ
ラン（８０ml）に溶解し、二炭酸−ジ−tert−ブチル
（６.５ｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を
濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、水洗い後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物から
１−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メ
チル）エチル］−４−ブロモベンゼンの無色結晶（６.
７ｇ）が得られた。 融点：８９−９０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.37(9H,br), 1,591(6H,s), 4.
92(1H,m), 7.20-7.60(4H,m). （３） Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−
５−クロロベンズアミド（０.７４ｇ）と（２）で得た
化合物（１.０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶
液を−８０℃以下に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（１.６モル／l）（１０ml）を３
０分間で滴下した。反応液に水を加えて分解し、酢酸エ
チル（１００ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２−アミノ
−４−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メ
チル）エチル−５−クロロベンゾフェノンの淡黄色結晶
（０.３５ｇ）が得られた。 融点：１６５−１６６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.44(9H,br), 4.98(1H,br), 6.
005(2H,br), 6.71(1H,d,J=8.8Hz), 7.20-7.70(6H,m).
【０１７９】（４） （３）で得られた化合物（０.６
ｇ）のメタノール（２０ml）溶液を室温で撹拌しながら
水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ）を加えた。反応液
に酢酸エチル（５０ml）を加えて希釈し、水洗い後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ア
ミノ−α−［４−［（１−tert−ブトキシカルボヌルア
ミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−５−クロロ−
ベンジルアルコール（０.５ｇ）が無色結晶として得ら
れた。 融点：１２４−１２５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）: 1.37(9H,br), 1.617(6H,s), 2.55
(1H,m), 3.95(2H,m), 4.93(1H,br), 5.771(1H,s), 6.59
(1H,d,J=8.8Hz), 7.0-7.50(6H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.４ｇ）と４−ビ
フェニルカルボキシアルデヒド（０.２２ｇ）、及び酢
酸（０.０８ｇ）をメタノール（１０ml）に溶解し、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ）を加えて、６
０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
（５０ml）と水（８０ml）を加えて抽出し、有機層を水
洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−（４−ビフェニルメチルアミノ）−α−［４
−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−５−クロロ−ベンジルアルコ
ールの油状物（０.５５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.35(9H,br), 1.639(6H,s), 4.
313(2H,s), 4.93(1H,m),5.85(1H,br), 6.56(1H,d,J=9.2
Hz), 7.0-7.70(15H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.５５ｇ）の酢酸
エチル（１５ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム（５m
l）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.２４ｇ）の酢酸エチル（１ml）溶液
を滴下した。反応液を２０分間撹拌した後、分離し、有
機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をエタノール（１５ml）に溶解し、炭
酸カリウム（０.４ｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌し
た。酢酸エチル（５０ml）を加えて水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状物の
３,５−トランス−５−［４−［（１-tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−１
−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−酢酸エチルエステル（０.３５ｇ）が得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．２５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）， １．３４９（９Ｈ，ｂｒ）， １．６
０８（６Ｈ，ｓ）， ２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
４， １６．６Ｈｚ）， ３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．２， １６．６Ｈｚ）， ４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．２）， ４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，
８．４Ｈｚ）， ４．７０−５．０（２Ｈ，ｍ），
５．３４−５．５５（２Ｈ，ｍ）， ６．５９（１Ｈ，
ｓ）， ７．０−７．７０（１５Ｈ，ｍ）．
ｇ）のメタノール（２０ml）溶液を室温で撹拌しながら
水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ）を加えた。反応液
に酢酸エチル（５０ml）を加えて希釈し、水洗い後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ア
ミノ−α−［４−［（１−tert−ブトキシカルボヌルア
ミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−５−クロロ−
ベンジルアルコール（０.５ｇ）が無色結晶として得ら
れた。 融点：１２４−１２５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）: 1.37(9H,br), 1.617(6H,s), 2.55
(1H,m), 3.95(2H,m), 4.93(1H,br), 5.771(1H,s), 6.59
(1H,d,J=8.8Hz), 7.0-7.50(6H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.４ｇ）と４−ビ
フェニルカルボキシアルデヒド（０.２２ｇ）、及び酢
酸（０.０８ｇ）をメタノール（１０ml）に溶解し、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ）を加えて、６
０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
（５０ml）と水（８０ml）を加えて抽出し、有機層を水
洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−（４−ビフェニルメチルアミノ）−α−［４
−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−５−クロロ−ベンジルアルコ
ールの油状物（０.５５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.35(9H,br), 1.639(6H,s), 4.
313(2H,s), 4.93(1H,m),5.85(1H,br), 6.56(1H,d,J=9.2
Hz), 7.0-7.70(15H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.５５ｇ）の酢酸
エチル（１５ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム（５m
l）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.２４ｇ）の酢酸エチル（１ml）溶液
を滴下した。反応液を２０分間撹拌した後、分離し、有
機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をエタノール（１５ml）に溶解し、炭
酸カリウム（０.４ｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌し
た。酢酸エチル（５０ml）を加えて水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状物の
３,５−トランス−５−［４−［（１-tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−１
−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−酢酸エチルエステル（０.３５ｇ）が得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．２５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）， １．３４９（９Ｈ，ｂｒ）， １．６
０８（６Ｈ，ｓ）， ２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
４， １６．６Ｈｚ）， ３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．２， １６．６Ｈｚ）， ４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．２）， ４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，
８．４Ｈｚ）， ４．７０−５．０（２Ｈ，ｍ），
５．３４−５．５５（２Ｈ，ｍ）， ６．５９（１Ｈ，
ｓ）， ７．０−７．７０（１５Ｈ，ｍ）．
【０１８０】（７） （６）で得られた、３，５−トラ
ンス−５−［４−［（１−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−１−（４−ビ
フェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸エチルエステル（０.３５ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（３ml）とメタノール（１０ml）に溶解し、１規定
水酸化ナトリウム（３ml）を加えて、６０℃で４０分間
撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶
液で中和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３,５−トランス−５−［４−［（１−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２
−オキソー１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸の非結晶性固体（０.１４ｇ）
が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.30(9H,br), 1.599(6H,s), 2.
70-3.10(1H,m), 3.16(1H,dd,J=8.4, 16.0Hz), 4.47(1H,
m), 4.80-5.10(1H,m), 5.30-5.60(2H,m), 6.598(1H,s),
7.0-7.70(15H,m). （８） （７）で得られた、３,５−トランス−５−
［４−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル）エチル］フェニル］−１−（４−ビフェニルメ
チル）−７−クロロ−２−オキソ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸（０.１４ｇ）と２−フルオロベン
ジルアミン（３２mg）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、シアノリン酸
ジエチル（８０mg）とトリエチルアミン（０.０６ｇ）
を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、氷水と
酢酸エチル（３０ml）を加えて抽出する。有機層を水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,
５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
［４−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル）エチル］フェニル］−１−（４−ビフェニルメ
チル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミドの無色油状物（８０mg）が得られた。 NMR(CDCl3）δ: 1.342(9H,br), 1.604(6H,s), 2.73(1H,
dd,J=6.0, 14.4Hz), 2.93(1H,dd,J=7.0, 14.4Hz), 4.35
-5.0(5H,m), 5.380(1H,s), 5.50(1H,d,J=14.4Hz), 6.26
1(1H,t,J=6.0Hz), 6.562(1H,d,J=1.8Hz), 6.90-7.65(19
H,m).
ンス−５−［４−［（１−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−１−（４−ビ
フェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸エチルエステル（０.３５ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（３ml）とメタノール（１０ml）に溶解し、１規定
水酸化ナトリウム（３ml）を加えて、６０℃で４０分間
撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶
液で中和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３,５−トランス−５−［４−［（１−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２
−オキソー１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸の非結晶性固体（０.１４ｇ）
が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.30(9H,br), 1.599(6H,s), 2.
70-3.10(1H,m), 3.16(1H,dd,J=8.4, 16.0Hz), 4.47(1H,
m), 4.80-5.10(1H,m), 5.30-5.60(2H,m), 6.598(1H,s),
7.0-7.70(15H,m). （８） （７）で得られた、３,５−トランス−５−
［４−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル）エチル］フェニル］−１−（４−ビフェニルメ
チル）−７−クロロ−２−オキソ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸（０.１４ｇ）と２−フルオロベン
ジルアミン（３２mg）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、シアノリン酸
ジエチル（８０mg）とトリエチルアミン（０.０６ｇ）
を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、氷水と
酢酸エチル（３０ml）を加えて抽出する。有機層を水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,
５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
［４−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル）エチル］フェニル］−１−（４−ビフェニルメ
チル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミドの無色油状物（８０mg）が得られた。 NMR(CDCl3）δ: 1.342(9H,br), 1.604(6H,s), 2.73(1H,
dd,J=6.0, 14.4Hz), 2.93(1H,dd,J=7.0, 14.4Hz), 4.35
-5.0(5H,m), 5.380(1H,s), 5.50(1H,d,J=14.4Hz), 6.26
1(1H,t,J=6.0Hz), 6.562(1H,d,J=1.8Hz), 6.90-7.65(19
H,m).
【０１８１】実施例１４６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［４−［（１−アミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１４５で得られた化合物（８０mg）の４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（２ml）溶液を室温で２時間撹
拌した。反応液を留去し、残留物から標題化合物（７０
mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.489(6H,s), 2.73(1H,dd,J=6.
2, 14.5Hz), 2.93(1H,dd,J=7.2Hz, 14.5Hz), 4.35-4.63
(3H,m), 4.84(1H,d,J=14.8Hz), 5.379(1H,s), 5.49(1H,
d,J=14.8Hz), 6.35(1H,m), 6.566(1H,d,J=1.8Hz), 6.95
-7.62(19H,m).
−［４−［（１−アミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・１塩酸塩 実施例１４５で得られた化合物（８０mg）の４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（２ml）溶液を室温で２時間撹
拌した。反応液を留去し、残留物から標題化合物（７０
mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.489(6H,s), 2.73(1H,dd,J=6.
2, 14.5Hz), 2.93(1H,dd,J=7.2Hz, 14.5Hz), 4.35-4.63
(3H,m), 4.84(1H,d,J=14.8Hz), 5.379(1H,s), 5.49(1H,
d,J=14.8Hz), 6.35(1H,m), 6.566(1H,d,J=1.8Hz), 6.95
-7.62(19H,m).
【０１８２】実施例１４７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−［３−［（１
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル］フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド （１） 実施例９２で得られた、２−アミノ−α−［３
−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−５−クロロベンジルアルコー
ル（１.０ｇ）と４−ベンジルオキシベンズアルデヒド
（０.６ｇ）のメタノール（２０ml）溶液に酢酸（０.１
８ｇ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２ｇ）
を加えて６０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、
酢酸エチル（５０ml）と水（６０ml）を加えて抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）−α−
［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル）エチル］フェニル］−５−クロロベンジルアル
コール（１.３ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.356(9H,br), 1.562(6H,s),
4.187(2H,s), 4.90(1H,m), 5.04(2H,s), 5.807(1H,s),
6.53(1H,d,J=8.8Hz), 6.83-7.50(15H,m). （２） （１）で得られた化合物（１.３ｇ）の酢酸エ
チルエステル（２５ml）溶液と１規定水酸化ナトリウム
（１０ml）を室温で撹拌しながら塩化フマル酸モノエチ
ルエステル（０.３８ｇ）を加えた。反応液を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
エタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.８
ｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チルエステル（５０ml）で希釈し、水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、３,５−
シス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−［３
−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸エチルエステル（０.２１ｇ）（Ａ）と３,
５−トランス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−
５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１−メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸エチルエステル（１.０２ｇ）
（Ｂ）がそれぞれ無色油状物として得られた。 シス体（Ａ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.240(3H,t,J=7.2Hz), 1.363(9
H,br), 2.89(1H,dd,J=5.8, 16.7Hz), 3.23(1H,dd,J=7.
8, 16.7Hz), 3.53(1H,d,J=15.6Hz), 4.05-4.20(2H,m),
5.015(2H,s), 6.70-7.50(16H,m). トランス体（Ｂ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．２４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）， １．３１５（９Ｈ，ｂｒ）， ２．７
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６， １６．５Ｈｚ），
３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６， １６．５Ｈ
ｚ）， ４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４， ８．６Ｈｚ），
４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）， ５．０
（１Ｈ，ｍ）， ５．０５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ）， ５．２４８（１Ｈ，ｓ）， ５．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）， ６．５３９（１Ｈ，ｓ），
６．９−７．５（１５Ｈ，ｍ）．
−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−［３−［（１
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル］フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド （１） 実施例９２で得られた、２−アミノ−α−［３
−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−５−クロロベンジルアルコー
ル（１.０ｇ）と４−ベンジルオキシベンズアルデヒド
（０.６ｇ）のメタノール（２０ml）溶液に酢酸（０.１
８ｇ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２ｇ）
を加えて６０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、
酢酸エチル（５０ml）と水（６０ml）を加えて抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）−α−
［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル）エチル］フェニル］−５−クロロベンジルアル
コール（１.３ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.356(9H,br), 1.562(6H,s),
4.187(2H,s), 4.90(1H,m), 5.04(2H,s), 5.807(1H,s),
6.53(1H,d,J=8.8Hz), 6.83-7.50(15H,m). （２） （１）で得られた化合物（１.３ｇ）の酢酸エ
チルエステル（２５ml）溶液と１規定水酸化ナトリウム
（１０ml）を室温で撹拌しながら塩化フマル酸モノエチ
ルエステル（０.３８ｇ）を加えた。反応液を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
エタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.８
ｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チルエステル（５０ml）で希釈し、水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、３,５−
シス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−［３
−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸エチルエステル（０.２１ｇ）（Ａ）と３,
５−トランス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−
５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１−メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸エチルエステル（１.０２ｇ）
（Ｂ）がそれぞれ無色油状物として得られた。 シス体（Ａ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.240(3H,t,J=7.2Hz), 1.363(9
H,br), 2.89(1H,dd,J=5.8, 16.7Hz), 3.23(1H,dd,J=7.
8, 16.7Hz), 3.53(1H,d,J=15.6Hz), 4.05-4.20(2H,m),
5.015(2H,s), 6.70-7.50(16H,m). トランス体（Ｂ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．２４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）， １．３１５（９Ｈ，ｂｒ）， ２．７
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６， １６．５Ｈｚ），
３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６， １６．５Ｈ
ｚ）， ４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４， ８．６Ｈｚ），
４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）， ５．０
（１Ｈ，ｍ）， ５．０５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ）， ５．２４８（１Ｈ，ｓ）， ５．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）， ６．５３９（１Ｈ，ｓ），
６．９−７．５（１５Ｈ，ｍ）．
【０１８３】（３） （２）で得られたトランス体
（Ｂ）（１．０２ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）と
メタノール（１０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウ
ム（８ml）を加えて、６０℃で４０分間撹拌した。反応
液を濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢
酸エチルエステル（５０ml）で抽出し、水洗い後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−
トランス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−
［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−酢酸（０.５５ｇ）が無色非結晶性固体とし
て得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.24(9H,m), 2.70-3.20(2H,m),
1.509(3H,s), 1.586(3H,s), 4.42(1H,m), 4.70(1H,d,J
=13.0Hz), 5.05(2H,s), 5.31(1H,m), 5.50(1H,d,J=13.0
Hz), 6.51(1H,br), 6.80-7.50(15H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.５ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（０.１２ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.１５ｇ）とトリエチル
アミン（０.１１ｇ）を加えた。反応液を室温で２０分
間撹拌した後、水（５０ｍl）中に加えて酢酸エチル
（６０ml）で抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム
で洗浄後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、標題化合物である３,５−トランス−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ベンジルオ
キシベンジル）−５−［１−［（１−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）エチル］フェニル］−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド（０.４９ｇ）が無色
結晶として得られた。 融点：１２０−１２１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.29(9H,br), 1.573(3H,s), 1.
598(3H,s), 2.68(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz)，２．９３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０， １４．４Ｈｚ）， ４．３５
−４．７０（４Ｈ，ｍ）， ５．０４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ）， ５．２２２（１Ｈ，ｓ）， ５．５
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ６．２９（１
Ｈ，ｍ）， ６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），
６．８０−７．５０（１９Ｈ，ｍ）．
（Ｂ）（１．０２ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）と
メタノール（１０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウ
ム（８ml）を加えて、６０℃で４０分間撹拌した。反応
液を濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢
酸エチルエステル（５０ml）で抽出し、水洗い後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−
トランス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−
［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−酢酸（０.５５ｇ）が無色非結晶性固体とし
て得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.24(9H,m), 2.70-3.20(2H,m),
1.509(3H,s), 1.586(3H,s), 4.42(1H,m), 4.70(1H,d,J
=13.0Hz), 5.05(2H,s), 5.31(1H,m), 5.50(1H,d,J=13.0
Hz), 6.51(1H,br), 6.80-7.50(15H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.５ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（０.１２ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.１５ｇ）とトリエチル
アミン（０.１１ｇ）を加えた。反応液を室温で２０分
間撹拌した後、水（５０ｍl）中に加えて酢酸エチル
（６０ml）で抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム
で洗浄後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、標題化合物である３,５−トランス−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ベンジルオ
キシベンジル）−５−［１−［（１−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）エチル］フェニル］−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド（０.４９ｇ）が無色
結晶として得られた。 融点：１２０−１２１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.29(9H,br), 1.573(3H,s), 1.
598(3H,s), 2.68(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz)，２．９３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０， １４．４Ｈｚ）， ４．３５
−４．７０（４Ｈ，ｍ）， ５．０４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ）， ５．２２２（１Ｈ，ｓ）， ５．５
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ６．２９（１
Ｈ，ｍ）， ６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），
６．８０−７．５０（１９Ｈ，ｍ）．
【０１８４】実施例１４８ ３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［１−（１−アミノ）エチル］フェニル］−１−（４
−ベンジルオキシベンジル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１４７で得られた化合物（８０mg）を４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて室温で９０分
間撹拌した。反応液を留去し、残留物から標題化合物
（４８mg）が非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.479((3H,s), 1.500(3H,s),
2.72((1H,dd,J=6.0, 14.5Hz), 2.93(1H,dd,J=7.2, 14.5
Hz), 4.35-4.60(3H,m), 4.734(1H,d,J=14.6Hz), 5.013
(2H,s), 5.358(1H,s), 5.378(1H,d,J=14.6Hz), 6.444(1
H,m), 6.513(1H,d,J=2.0Hz), 6.85-7.60(19H,m).
−［１−（１−アミノ）エチル］フェニル］−１−（４
−ベンジルオキシベンジル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１４７で得られた化合物（８０mg）を４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて室温で９０分
間撹拌した。反応液を留去し、残留物から標題化合物
（４８mg）が非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.479((3H,s), 1.500(3H,s),
2.72((1H,dd,J=6.0, 14.5Hz), 2.93(1H,dd,J=7.2, 14.5
Hz), 4.35-4.60(3H,m), 4.734(1H,d,J=14.6Hz), 5.013
(2H,s), 5.358(1H,s), 5.378(1H,d,J=14.6Hz), 6.444(1
H,m), 6.513(1H,d,J=2.0Hz), 6.85-7.60(19H,m).
【０１８５】実施例１４９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−１−（４
−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド 実施例１４７で得られた化合物（０.３５ｇ）を酢酸エ
チル（１２ml）とメタノール（２ml）に溶解し１０％パ
ラジウム炭素（５０mg）を加えて水素雰囲気下に室温で
２時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した。残
留物を酢酸エチル（６０ml）で抽出し、有機層を水洗い
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物から標題化合物（０.３ｇ）が無色非結晶性固体と
して得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．０７５（９Ｈ，ｂｒ），
１．４３４（３Ｈ，ｓ，）， １．５５７（３Ｈ，
ｓ）， ２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４， １４．
４Ｈｚ）， ２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８， １
４．４Ｈｚ）， ４．３０−４．９０（５Ｈ，ｍ），
５．１９６（１Ｈ，ｓ）， ５．８８（１Ｈ，ｍ），
６．１０−６．３０（２Ｈ，ｍ）， ６．４３０（１
Ｈ，ｓ）， ６．６５−７．５０（１２Ｈ，ｍ），
８．５２（１Ｈ，ｍ）．
−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−１−（４
−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド 実施例１４７で得られた化合物（０.３５ｇ）を酢酸エ
チル（１２ml）とメタノール（２ml）に溶解し１０％パ
ラジウム炭素（５０mg）を加えて水素雰囲気下に室温で
２時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した。残
留物を酢酸エチル（６０ml）で抽出し、有機層を水洗い
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物から標題化合物（０.３ｇ）が無色非結晶性固体と
して得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．０７５（９Ｈ，ｂｒ），
１．４３４（３Ｈ，ｓ，）， １．５５７（３Ｈ，
ｓ）， ２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４， １４．
４Ｈｚ）， ２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８， １
４．４Ｈｚ）， ４．３０−４．９０（５Ｈ，ｍ），
５．１９６（１Ｈ，ｓ）， ５．８８（１Ｈ，ｍ），
６．１０−６．３０（２Ｈ，ｍ）， ６．４３０（１
Ｈ，ｓ）， ６．６５−７．５０（１２Ｈ，ｍ），
８．５２（１Ｈ，ｍ）．
【０１８６】実施例１５０ ３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［３−［（１−アミノ）エチル］フェニル］−７−ク
ロロ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１４９で得られた化合物（０.２５ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（４ml）を加えて室温で１
時間撹拌した。反応液を留去し、残留物から標題化合物
（０.２３ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.482(6H,s), 2.70-2.95(2H,
m), 4.20-4.80(5H,m), 5.613(1H,d,J=13.6Hz), 6.41(1
H,d,J=2.2Hz), 6.35-7.45(14H,m).
−［３−［（１−アミノ）エチル］フェニル］−７−ク
ロロ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１４９で得られた化合物（０.２５ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（４ml）を加えて室温で１
時間撹拌した。反応液を留去し、残留物から標題化合物
（０.２３ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.482(6H,s), 2.70-2.95(2H,
m), 4.20-4.80(5H,m), 5.613(1H,d,J=13.6Hz), 6.41(1
H,d,J=2.2Hz), 6.35-7.45(14H,m).
【０１８７】実施例１５１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−［２−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル］−７−ク
ロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−ブロモフ
ェネチルアミン（１.２ｇ）とＮ−メチル−Ｎ−メチル
オキシ−２−アミノ−５−クロロ−ベンズアミド（０.
８５ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ml）に溶解し、−
７８℃に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液（１.６mol／L）（１２ml）を３０分間で滴
下した。反応液に水（５０ml）を加えて酢酸エチル（６
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−２'−（２−t
ert−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−クロロ
−ベンゾフェノンの黄色油状物（０.７ｇ）が得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.407(9H,s), 2.777(2H,t,J=7H
z), 3.25-3.50(2H,m), 4.93(1H,m), 6.41(2H,br), 6.68
(1H,d,J=8.8Hz), 7.10-7.50(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.７ｇ）をメタノ
ール（２0ml）に溶解し、室温で撹拌しながら水素化ホ
ウ素ナトリウム（０.２ｇ）を加えた。反応液を２０分
間撹拌した後、水（５０ml）で希釈し、酢酸エチル（６
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物から２−アミノ−α−
［２'−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）フェニル］−５−クロロ−ベンジルアルコールの黄
色針状晶（０.５４ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.342(9H,s), 2.60-3.50(4H,
m), 4.75(1H,m), 6.08(1H,d,J=3.4Hz), 6.62(1H,d,J=8.
6Hz), 7.00-7.40(6H,m). （３） （２）で得られた化合物（０.３ｇ）と４−フ
ェニルベンズアルデヒド（０.１６ｇ）をメタノール
（１２ml）に溶解し、酢酸（０.０６ｇ）を加えて室温
で撹拌しながらシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.０
７ｇ）を加えた。反応液を６０℃で４０分間撹拌した
後、水（４０ml）で希釈し、酢酸エチル（６０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、２−（４−ビフェニルメチル）−α−
［２'−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）フェニル］−５−クロロ−ベンジルアルコール
（０.４ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.316(9H,s), 2.60-3.50(4H,
m), 4.35(2H,br), 6.10(1H.br), 6.58(1H,d,J=8.6Hz),
7.00-7.70(15H,m).
−（４−ビフェニルメチル）−５−［２−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル］−７−ク
ロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−ブロモフ
ェネチルアミン（１.２ｇ）とＮ−メチル−Ｎ−メチル
オキシ−２−アミノ−５−クロロ−ベンズアミド（０.
８５ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ml）に溶解し、−
７８℃に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液（１.６mol／L）（１２ml）を３０分間で滴
下した。反応液に水（５０ml）を加えて酢酸エチル（６
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−２'−（２−t
ert−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−クロロ
−ベンゾフェノンの黄色油状物（０.７ｇ）が得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.407(9H,s), 2.777(2H,t,J=7H
z), 3.25-3.50(2H,m), 4.93(1H,m), 6.41(2H,br), 6.68
(1H,d,J=8.8Hz), 7.10-7.50(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.７ｇ）をメタノ
ール（２0ml）に溶解し、室温で撹拌しながら水素化ホ
ウ素ナトリウム（０.２ｇ）を加えた。反応液を２０分
間撹拌した後、水（５０ml）で希釈し、酢酸エチル（６
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物から２−アミノ−α−
［２'−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）フェニル］−５−クロロ−ベンジルアルコールの黄
色針状晶（０.５４ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.342(9H,s), 2.60-3.50(4H,
m), 4.75(1H,m), 6.08(1H,d,J=3.4Hz), 6.62(1H,d,J=8.
6Hz), 7.00-7.40(6H,m). （３） （２）で得られた化合物（０.３ｇ）と４−フ
ェニルベンズアルデヒド（０.１６ｇ）をメタノール
（１２ml）に溶解し、酢酸（０.０６ｇ）を加えて室温
で撹拌しながらシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.０
７ｇ）を加えた。反応液を６０℃で４０分間撹拌した
後、水（４０ml）で希釈し、酢酸エチル（６０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、２−（４−ビフェニルメチル）−α−
［２'−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）フェニル］−５−クロロ−ベンジルアルコール
（０.４ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.316(9H,s), 2.60-3.50(4H,
m), 4.35(2H,br), 6.10(1H.br), 6.58(1H,d,J=8.6Hz),
7.00-7.70(15H,m).
【０１８８】（４） （３）で得られた化合物（０.４
ｇ）を酢酸エチル（１８ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（８ml）を加えて室温で撹拌しながら塩化フマ
ル酸モノエチルエステル（０.１３ｇ）の酢酸エチル
（１ml）溶液を滴下した。反応液を２０分間撹拌した
後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリ
ウム（０.３ｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反
応液を酢酸エチル（６０ml）で希釈し、水洗い後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−
トランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−［２−
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニ
ル］−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
エステルの無色油状物（０.４５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.262(3H,t,J=7.2Hz), 1.370(9
H,s), 2.00-2.20(2H,m),2.70-3.05(3H,m), 3.14(1H,dd,
J=7.4, 16.7Hz), 4.00-4.30(2H,m), 4.55(1H,dd,J=5.8,
7.3Hz), 4.94(1H,d,J=15.2Hz), 5.713(1H,s), 7.10-7.
70(15H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.４５ｇ）をテト
ラヒドロフラン（５ml）とメタノール（１５ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて６０℃で
５０分間撹拌した。反応液を水（４０ml）で希釈し、５
％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（６０
ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−１−
（４−ビフェニルメチル）−５−［２−（２−tert−ブ
トキシカルボニルアミノエチル］フェニル］−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸の無色非結晶性固体
（０.２１ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.384(9H,s), 2.00-2.40(2H,
m), 2.70-3.20(4H,m), 4.32(1H.m), 4.539(1H,t,J=6.6H
z), 4.93(1H,d,J=15Hz), 5.56(1H,d,J=15Hz), 5.67(1H,
br), 6.548(1H,s), 7.10-7.80(15H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.１５ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（３５mg）をＮ,Ｎ−ヂメチル
ホルムアミド（６ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（５０mg）及びトリエチルアミン
（３８mg）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した
後、水（３０ml）で希釈し、酢酸エチル（５０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、標題化合物である３,５−トランス−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−５−［２−（２−tert−ブトキシカルボニル
アミノエチル）フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.１６ｇ）が無色非結晶性固
体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．３６２（９Ｈ，ｓ），
２．００−２．３０（２Ｈ，ｍ）， ２．６０−３．１
０（４Ｈ，ｍ）， ４．３２（１Ｈ，ｍ）， ４．５０
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ４．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５．６Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｓ）， ６．２６
（１Ｈ，ｍ）， ６．５１５（１Ｈ，ｓ）， ７．００
−７．７０（１９Ｈ，ｍ）．
ｇ）を酢酸エチル（１８ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（８ml）を加えて室温で撹拌しながら塩化フマ
ル酸モノエチルエステル（０.１３ｇ）の酢酸エチル
（１ml）溶液を滴下した。反応液を２０分間撹拌した
後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリ
ウム（０.３ｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反
応液を酢酸エチル（６０ml）で希釈し、水洗い後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−
トランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−［２−
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニ
ル］−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
エステルの無色油状物（０.４５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.262(3H,t,J=7.2Hz), 1.370(9
H,s), 2.00-2.20(2H,m),2.70-3.05(3H,m), 3.14(1H,dd,
J=7.4, 16.7Hz), 4.00-4.30(2H,m), 4.55(1H,dd,J=5.8,
7.3Hz), 4.94(1H,d,J=15.2Hz), 5.713(1H,s), 7.10-7.
70(15H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.４５ｇ）をテト
ラヒドロフラン（５ml）とメタノール（１５ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて６０℃で
５０分間撹拌した。反応液を水（４０ml）で希釈し、５
％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（６０
ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−１−
（４−ビフェニルメチル）−５−［２−（２−tert−ブ
トキシカルボニルアミノエチル］フェニル］−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸の無色非結晶性固体
（０.２１ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.384(9H,s), 2.00-2.40(2H,
m), 2.70-3.20(4H,m), 4.32(1H.m), 4.539(1H,t,J=6.6H
z), 4.93(1H,d,J=15Hz), 5.56(1H,d,J=15Hz), 5.67(1H,
br), 6.548(1H,s), 7.10-7.80(15H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.１５ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（３５mg）をＮ,Ｎ−ヂメチル
ホルムアミド（６ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（５０mg）及びトリエチルアミン
（３８mg）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した
後、水（３０ml）で希釈し、酢酸エチル（５０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、標題化合物である３,５−トランス−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−５−［２−（２−tert−ブトキシカルボニル
アミノエチル）フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.１６ｇ）が無色非結晶性固
体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．３６２（９Ｈ，ｓ），
２．００−２．３０（２Ｈ，ｍ）， ２．６０−３．１
０（４Ｈ，ｍ）， ４．３２（１Ｈ，ｍ）， ４．５０
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ４．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５．６Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｓ）， ６．２６
（１Ｈ，ｍ）， ６．５１５（１Ｈ，ｓ）， ７．００
−７．７０（１９Ｈ，ｍ）．
【０１８９】実施例１５２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［２−（２−アミノエチル）フェニル］−１−（４−
ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド 実施例１５１で得られた化合物（０.１２ｇ）の酢酸エ
チル（２ml）溶液に、４規定塩化水素（酢酸エチル溶
液）（２ml）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を
留去し、残留物から標題化合物（９２mg）が無色非結晶
性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.95(2H,m), 2.35(2H,m), 2.74
(1H,dd,J=6.2, 14.6Hz),2.95(1H,dd,J=6.8, 14.6Hz),
4.35-4.62(3H,m), 4.73(1H,d,J=14.6Hz), 5.717(1H,d,J
=14.6Hz), 5.700(1H,s), 6.37(1H,m), 6.488(1H,s), 6.
90-7.70(19H,m).
−［２−（２−アミノエチル）フェニル］−１−（４−
ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド 実施例１５１で得られた化合物（０.１２ｇ）の酢酸エ
チル（２ml）溶液に、４規定塩化水素（酢酸エチル溶
液）（２ml）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を
留去し、残留物から標題化合物（９２mg）が無色非結晶
性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.95(2H,m), 2.35(2H,m), 2.74
(1H,dd,J=6.2, 14.6Hz),2.95(1H,dd,J=6.8, 14.6Hz),
4.35-4.62(3H,m), 4.73(1H,d,J=14.6Hz), 5.717(1H,d,J
=14.6Hz), 5.700(1H,s), 6.37(1H,m), 6.488(1H,s), 6.
90-7.70(19H,m).
【０１９０】実施例１５３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イ
ル−メチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド （１） 実施例１（２）で得られた、２−アミノ−５−
クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）ベンンジルアルコール（１.０ｇ）とＮ
−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボキ
サアルデヒド（０.８２ｇ）をメタノール（２０ml）に
溶解し、酢酸（０.２ｇ）を加えて、室温で撹拌しなが
らシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２ｇ）を添加し
た。反応液を６０℃で３０分間撹拌した後、濃縮し、水
（４０ml）を加えて酢酸エチル（６０ml）で抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジ
ン−４−イル−メチル）アミノ−５−クロロ−α−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベ
ンジルアルコール（１.５ｇ）が無色油状物として得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.446(9H,s), 1.30-2.00(4H,
m), 2.50-3.00(7H,m), 4.30(2H,m), 5.12(2H,s), 5.76
(1H,s), 7.00-7.50(12H,m). （２） （１）で得られた化合物（１.５ｇ）を酢酸エ
チル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１
０ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノ
エチルエステル（０.４５ｇ）の酢酸エチル（１ml）溶
液を滴下した。反応液を水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、留去した。残留物をエタノール（２０ml）に
溶解し、炭酸カリウム（０.８ｇ）を加えて６０℃で２
時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０ml）で希釈
し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、３,５−トランス−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルピペリジン−４−イル−メチル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
エステルの無色油状物（０.９ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.00-2.20(8H,m), 1.438(9H,
s), 2.60-2.90(3H,m), 3.08(1H,dd,J=8.2, 16.0Hz), 3.
50-3.70(1H,m), 4.00-4.50(7H,m), 5.107(2H,s), 5.777
(1H,s), 6.60(1H,d,J=2.4Hz), 7.10-7.50(11H,m). （３） （２）で得られた化合物（１.３ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（５ml）及びメタノール（１０ml）溶液に
１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて６０℃で４０
分間撹拌した。反応液を水（５０ml）で希釈し、５％硫
酸水素カリウムで中和し、酢酸エチル（６０ml）で抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（８ml）に溶解し、２−フルオロベンジルアミン（０.
２２ｇ）を加えて、０℃で撹拌しながら、シアノリン酸
ジエチル（０.３３ｇ）及びトリエチルアミン（０.２１
ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、水（４０m
l）を加えて酢酸エチル（６０ml）で抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、標題化合物である３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピペリジン−４−イル−メチル）−５−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.４６
ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.10-2.10(5H,m), 1.433(9H,
s), 2.60-3.00(4H,m), 3.55(1H,m), 4.00-4.60(8H,m),
5.107(2H,s), 5.756(1H,s), 6.23(1H,m), 6.58(1H,m),
6.90-7.50(15H,m).
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イ
ル−メチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド （１） 実施例１（２）で得られた、２−アミノ−５−
クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）ベンンジルアルコール（１.０ｇ）とＮ
−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボキ
サアルデヒド（０.８２ｇ）をメタノール（２０ml）に
溶解し、酢酸（０.２ｇ）を加えて、室温で撹拌しなが
らシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２ｇ）を添加し
た。反応液を６０℃で３０分間撹拌した後、濃縮し、水
（４０ml）を加えて酢酸エチル（６０ml）で抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジ
ン−４−イル−メチル）アミノ−５−クロロ−α−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベ
ンジルアルコール（１.５ｇ）が無色油状物として得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.446(9H,s), 1.30-2.00(4H,
m), 2.50-3.00(7H,m), 4.30(2H,m), 5.12(2H,s), 5.76
(1H,s), 7.00-7.50(12H,m). （２） （１）で得られた化合物（１.５ｇ）を酢酸エ
チル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１
０ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノ
エチルエステル（０.４５ｇ）の酢酸エチル（１ml）溶
液を滴下した。反応液を水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、留去した。残留物をエタノール（２０ml）に
溶解し、炭酸カリウム（０.８ｇ）を加えて６０℃で２
時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０ml）で希釈
し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、３,５−トランス−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルピペリジン−４−イル−メチル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
エステルの無色油状物（０.９ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.00-2.20(8H,m), 1.438(9H,
s), 2.60-2.90(3H,m), 3.08(1H,dd,J=8.2, 16.0Hz), 3.
50-3.70(1H,m), 4.00-4.50(7H,m), 5.107(2H,s), 5.777
(1H,s), 6.60(1H,d,J=2.4Hz), 7.10-7.50(11H,m). （３） （２）で得られた化合物（１.３ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（５ml）及びメタノール（１０ml）溶液に
１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて６０℃で４０
分間撹拌した。反応液を水（５０ml）で希釈し、５％硫
酸水素カリウムで中和し、酢酸エチル（６０ml）で抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（８ml）に溶解し、２−フルオロベンジルアミン（０.
２２ｇ）を加えて、０℃で撹拌しながら、シアノリン酸
ジエチル（０.３３ｇ）及びトリエチルアミン（０.２１
ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、水（４０m
l）を加えて酢酸エチル（６０ml）で抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、標題化合物である３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピペリジン−４−イル−メチル）−５−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.４６
ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.10-2.10(5H,m), 1.433(9H,
s), 2.60-3.00(4H,m), 3.55(1H,m), 4.00-4.60(8H,m),
5.107(2H,s), 5.756(1H,s), 6.23(1H,m), 6.58(1H,m),
6.90-7.50(15H,m).
【０１９１】実施例１５４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルピペリジン−４−イル−メチル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸
塩 実施例１５３で得られた化合物（０.１ｇ）の酢酸エチ
ル（２ml）溶液に、４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）
（１ml）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を留去
すると残留物から標題化合物（６０mg）が無色非結晶性
固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.00-2.20(5H,m), 2.60-3.00(4
H,m), 3.55(1H,m), 3.887(2H,s), 4.05-4.60(6H,m), 5.
109(2H,s), 5.768(1H,s), 6.37(1H,m), 6.60(1H,d,J=2.
4Hz), 6.80-7.50(15H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルピペリジン−４−イル−メチル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸
塩 実施例１５３で得られた化合物（０.１ｇ）の酢酸エチ
ル（２ml）溶液に、４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）
（１ml）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を留去
すると残留物から標題化合物（６０mg）が無色非結晶性
固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.00-2.20(5H,m), 2.60-3.00(4
H,m), 3.55(1H,m), 3.887(2H,s), 4.05-4.60(6H,m), 5.
109(2H,s), 5.768(1H,s), 6.37(1H,m), 6.60(1H,d,J=2.
4Hz), 6.80-7.50(15H,m).
【０１９２】実施例１５５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（３-ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例１（２）で得られた、２−アミノ−５−
クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）ベンジルアルコール（０.６ｇ）と３−
ベンジルオキシベンズアルデヒド（０.３８ｇ）をメタ
ノール（１５ml）に溶解し、酢酸（０.１２ｇ）を加え
て室温で撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（０.１３ｇ）を添加した。反応液を６０℃で１時間撹
拌した後、水（５０ml）を加えて酢酸エチル（８0ml）
で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、２−（３−ベンジルオキシベンジ
ル）−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコール（０.９
ｇ)が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.432(9H,s), 4.15-4.32(3H,
m), 4.996(2H,s), 5.790(1H,s), 6.489((1H,d,J=8.6H
z), 6.68-7.50(15H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.９ｇ）の酢酸エ
チル（２０ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム（１０
ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.２７ｇ）を加えた。２０分間撹拌し
た後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリ
ウム（０.６ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹拌した。
反応液に酢酸エチル（６０ml）を加えて希釈し、水洗い
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
３,５−トランス−１−（３−ベンジルオキシベンジ
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸エチルエステル（０.６２ｇ）が無色油状物として得
られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.261(3H,t,J=7.2Hz), 1.457(9
H,s), 2.77(1H,dd,J=5.2, 16.8Hz), 3.16(1H,d,J=8.6,
16.8Hz), 4.13(2H,q,J=7.2Hz), 4.49(1H,dd,J=5.2, 8.6
Hz), 4.73-4.87(1H,m), 4.986(1H,d,J=15.2Hz), 5.038
(2H,s), 5.261(1H,d,J=15.2Hz), 5.470(1H,s), 6.517(1
H,d,J=2.2Hz), 6.82-7.46(15H,m). （３） （２）で得られた化合物（０.６ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（４ml）を加えて６０℃で
１時間撹拌した。反応液を濃縮し、水（５０ml）を加え
て希釈し、５％硫酸水素カリウムで中和し、酢酸エチル
（６０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ml）に溶解し、２−フルオロベン
ジルアミン（０.１１ｇ）を加えて０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.１５ｇ）及びトリエチ
ルアミン（０.１ｇ）を加えた。反応液を室温で２０分
間撹拌した後、水（５０ml）を加えて酢酸エステル（６
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、標題化合物である３,５−トラン
ス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（３−ベンジ
ルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド（０.４７ｇ）が無色非結晶性
固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.450(9H,s), 2.82(1H,dd,J=5.
6, 14.5Hz), 2.95(1H,dd,J=7.4, 14.5Hz), 4.254(2H,d,
J=6.2Hz), 4.33-4.60(3H,m), 4.80(1H,m), 4.884(1H,d,
J=14.8Hz), 5.011(2H,s), 5.317(1H,d,J=14.8Hz), 5.43
8(1H,s), 6.244(1H,m), 6.498(1H,d,J=2.2Hz), 6.78-7.
40(19H,m).
−（３-ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例１（２）で得られた、２−アミノ−５−
クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）ベンジルアルコール（０.６ｇ）と３−
ベンジルオキシベンズアルデヒド（０.３８ｇ）をメタ
ノール（１５ml）に溶解し、酢酸（０.１２ｇ）を加え
て室温で撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（０.１３ｇ）を添加した。反応液を６０℃で１時間撹
拌した後、水（５０ml）を加えて酢酸エチル（８0ml）
で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、２−（３−ベンジルオキシベンジ
ル）−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコール（０.９
ｇ)が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.432(9H,s), 4.15-4.32(3H,
m), 4.996(2H,s), 5.790(1H,s), 6.489((1H,d,J=8.6H
z), 6.68-7.50(15H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.９ｇ）の酢酸エ
チル（２０ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム（１０
ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.２７ｇ）を加えた。２０分間撹拌し
た後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリ
ウム（０.６ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹拌した。
反応液に酢酸エチル（６０ml）を加えて希釈し、水洗い
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
３,５−トランス−１−（３−ベンジルオキシベンジ
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸エチルエステル（０.６２ｇ）が無色油状物として得
られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.261(3H,t,J=7.2Hz), 1.457(9
H,s), 2.77(1H,dd,J=5.2, 16.8Hz), 3.16(1H,d,J=8.6,
16.8Hz), 4.13(2H,q,J=7.2Hz), 4.49(1H,dd,J=5.2, 8.6
Hz), 4.73-4.87(1H,m), 4.986(1H,d,J=15.2Hz), 5.038
(2H,s), 5.261(1H,d,J=15.2Hz), 5.470(1H,s), 6.517(1
H,d,J=2.2Hz), 6.82-7.46(15H,m). （３） （２）で得られた化合物（０.６ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（４ml）を加えて６０℃で
１時間撹拌した。反応液を濃縮し、水（５０ml）を加え
て希釈し、５％硫酸水素カリウムで中和し、酢酸エチル
（６０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ml）に溶解し、２−フルオロベン
ジルアミン（０.１１ｇ）を加えて０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.１５ｇ）及びトリエチ
ルアミン（０.１ｇ）を加えた。反応液を室温で２０分
間撹拌した後、水（５０ml）を加えて酢酸エステル（６
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、標題化合物である３,５−トラン
ス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（３−ベンジ
ルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド（０.４７ｇ）が無色非結晶性
固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.450(9H,s), 2.82(1H,dd,J=5.
6, 14.5Hz), 2.95(1H,dd,J=7.4, 14.5Hz), 4.254(2H,d,
J=6.2Hz), 4.33-4.60(3H,m), 4.80(1H,m), 4.884(1H,d,
J=14.8Hz), 5.011(2H,s), 5.317(1H,d,J=14.8Hz), 5.43
8(1H,s), 6.244(1H,m), 6.498(1H,d,J=2.2Hz), 6.78-7.
40(19H,m).
【０１９３】実施例１５６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（３−ベンジル
オキシベンジル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・塩酸塩 実施例１５５で得られた化合物（８０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて、室温で１時
間撹拌した。反応液を留去すると残留物から標題化合物
（６３mg）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.73(1H,dd,J=5.8, 14.5Hz),
2.96(1H,dd,J=7.4, 14.5Hz), 3.65-3.95(2H,m), 4.839
(1H,d,J=15.0Hz), 5.002(2H,s), 5.301(1H,d,J=15.0H
z), 5.472(1H,s), 6.408(1H,t,J=6.0Hz), 6.515(1H,d,J
=2.2Hz), 6.75-7.40(18H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（３−ベンジル
オキシベンジル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・塩酸塩 実施例１５５で得られた化合物（８０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて、室温で１時
間撹拌した。反応液を留去すると残留物から標題化合物
（６３mg）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.73(1H,dd,J=5.8, 14.5Hz),
2.96(1H,dd,J=7.4, 14.5Hz), 3.65-3.95(2H,m), 4.839
(1H,d,J=15.0Hz), 5.002(2H,s), 5.301(1H,d,J=15.0H
z), 5.472(1H,s), 6.408(1H,t,J=6.0Hz), 6.515(1H,d,J
=2.2Hz), 6.75-7.40(18H,m).
【０１９４】実施例１５７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシベンジル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１５５で得られた３,５−トランス−Ｎ−（２−
フルオロベンジル）−１−（３−ベンジルオキシベンジ
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド（０.３５ｇ）を酢酸エチル（１０ml)とメタ
ノール（３ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０
mg）を加えて水素雰囲気下に１.５時間撹拌した。反応
液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（５
０ml）に溶解し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物から標題化合物（０.２９
ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.438(9H,s), 2.67(1H,dd,J=6.
0, 14.6Hz), 2.89(1H,dd,J=7.6, 14.6Hz), 4.15-4.62(5
H,m), 4.62-5.75(3H,m), 6.315(1H,m), 6.471(1H,br),
6.53-7.45(14H,m).
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシベンジル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１５５で得られた３,５−トランス−Ｎ−（２−
フルオロベンジル）−１−（３−ベンジルオキシベンジ
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド（０.３５ｇ）を酢酸エチル（１０ml)とメタ
ノール（３ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０
mg）を加えて水素雰囲気下に１.５時間撹拌した。反応
液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（５
０ml）に溶解し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物から標題化合物（０.２９
ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.438(9H,s), 2.67(1H,dd,J=6.
0, 14.6Hz), 2.89(1H,dd,J=7.6, 14.6Hz), 4.15-4.62(5
H,m), 4.62-5.75(3H,m), 6.315(1H,m), 6.471(1H,br),
6.53-7.45(14H,m).
【０１９５】実施例１５８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・塩酸塩 実施例１５７で得られた化合物（０.２４ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて室温で
１.５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物から標題
化合物（０.１７ｇ）が無色非結晶性固体として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.66(1H,dd,J=6.2, 14.6Hz),
2.87(1H,dd,J=7.2, 14.6Hz), 3.45-3.95(4H,m), 4.28-
4.58(3H,m), 4.643(1H,d,J=14.4Hz), 5.336(1H,s),5.41
6(1H,d,J=14.4Hz), 6.395(1H,m), 6.512((1H,d,J=1.2H
z), 6.64-7.42(14H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・塩酸塩 実施例１５７で得られた化合物（０.２４ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて室温で
１.５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物から標題
化合物（０.１７ｇ）が無色非結晶性固体として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.66(1H,dd,J=6.2, 14.6Hz),
2.87(1H,dd,J=7.2, 14.6Hz), 3.45-3.95(4H,m), 4.28-
4.58(3H,m), 4.643(1H,d,J=14.4Hz), 5.336(1H,s),5.41
6(1H,d,J=14.4Hz), 6.395(1H,m), 6.512((1H,d,J=1.2H
z), 6.64-7.42(14H,m).
【０１９６】実施例１５９ 3,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−［２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例１（２）で得られた２−アミノ−５−ク
ロロ−α−（３-tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）ベンジルアルコール（０.５ｇ）と４−ベ
ンジルオキシフェニルアセトアルデヒド（０.４ｇ）を
メタノール（１５ml）に溶解し、酢酸（０.１ｇ）次い
でシアノ水素化ナトリウム（０.１１ｇ）を加えて６０
℃で４０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ml）
で希釈し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留
去した。残留物から２−［２−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）エチル］アミノ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−５−クロロ−ベンジ
ルアルコール（０.４５ｇ）が無色油状物として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.443(9H,s), 2.70-2.85(2H,
m), 3.20-3.40(2H,m), 4.20-4.40(2H,m), 4.7-4.90(1H,
m), 5.053(2H,s), 5.662(1H,s), 6.61(1H,d,J=8.4Hz),
6.85-7.55(15H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.４５ｇ）を酢酸
エチル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム
（１０ml）を加えて室温で撹拌しながら塩化フマル酸モ
ノエチルエステル（０.１３ｇ）の酢酸エチル（１ml）
溶液を滴下した。反応液を２０分間撹拌した後、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。得られた油状物をエタノール（１５ml）に溶解し、
炭酸カリウム（０.３ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹
拌した。酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水洗い後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−１
−［２−（４-ベンジルオキシフェニル）エチル］−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンンゾオキサゼピン−３−酢酸エチ
ルエステル（０.３ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.247(3H,t,J=7.2Hz), 1.437(9
H,s), 2.65-3.15(4H,m),3.75-4.00(1H,m), 4.13(2H,q,J
=7.2Hz), 4.28(2H,br), 4.37(1H,dd,J=5.6, 7.6Hz), 4.
55-4.75(1H,m), 4.95(1H,m), 5.019(2H,s), 5.305(1H,
s), 6.512(1H,d,J=2.4Hz), 6.85-7.50(15H,m).
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−［２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例１（２）で得られた２−アミノ−５−ク
ロロ−α−（３-tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）ベンジルアルコール（０.５ｇ）と４−ベ
ンジルオキシフェニルアセトアルデヒド（０.４ｇ）を
メタノール（１５ml）に溶解し、酢酸（０.１ｇ）次い
でシアノ水素化ナトリウム（０.１１ｇ）を加えて６０
℃で４０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ml）
で希釈し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留
去した。残留物から２−［２−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）エチル］アミノ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−５−クロロ−ベンジ
ルアルコール（０.４５ｇ）が無色油状物として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.443(9H,s), 2.70-2.85(2H,
m), 3.20-3.40(2H,m), 4.20-4.40(2H,m), 4.7-4.90(1H,
m), 5.053(2H,s), 5.662(1H,s), 6.61(1H,d,J=8.4Hz),
6.85-7.55(15H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.４５ｇ）を酢酸
エチル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム
（１０ml）を加えて室温で撹拌しながら塩化フマル酸モ
ノエチルエステル（０.１３ｇ）の酢酸エチル（１ml）
溶液を滴下した。反応液を２０分間撹拌した後、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。得られた油状物をエタノール（１５ml）に溶解し、
炭酸カリウム（０.３ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹
拌した。酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水洗い後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−１
−［２−（４-ベンジルオキシフェニル）エチル］−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンンゾオキサゼピン−３−酢酸エチ
ルエステル（０.３ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.247(3H,t,J=7.2Hz), 1.437(9
H,s), 2.65-3.15(4H,m),3.75-4.00(1H,m), 4.13(2H,q,J
=7.2Hz), 4.28(2H,br), 4.37(1H,dd,J=5.6, 7.6Hz), 4.
55-4.75(1H,m), 4.95(1H,m), 5.019(2H,s), 5.305(1H,
s), 6.512(1H,d,J=2.4Hz), 6.85-7.50(15H,m).
【０１９７】（３） （２）で得られた化合物（０.３
ｇ）をテトラヒドロフラン（３ml）とメタノール（８m
l）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（２ml）を加え
て６０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫
酸水素カリウムで中和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（６ml）に溶解し、２−フルオロベンジルアミン
（４０mg）を加えて０℃で撹拌しながら、シアノリン酸
ジエチル（５５mg）とトリエチルアミン（５０mg）を加
えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、水に加えて
酢酸エチル（６０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,
５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−
［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド（０.２６ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43(9H,s), 2.62-3.05(4H,m),
2.85-3.98(1H,m), 4.27(2H,d,J=6.0Hz), 4.36-4.75(4
H,m), 4.85-5.00(1H,m), 5.018(2H,s), 5.286(1H,s),
6.297(1H,m), 6.50(1H,d,J=2.4Hz), 6.85-7.55(19H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.２６ｇ）を酢酸
エチル（１０ml）とメタノール（５ml）に溶解し、１０
％パラジウム炭素（３０mg）を加えて水素雰囲気下に２
時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮した。残留物を酢
酸エチル（３０ml）に溶解し、水洗い後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去すると標題化合物である
３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−［２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
（０.１９ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.436(9H,s), 2.55-3.28(4H,
m), 3.75-4.02(1H,m), 4.15-4.60(5H,m), 4.75-5.20(3
H,m), 6.39(1H,d,J=2.2Hz), 6.55-7.45(14H,m).
ｇ）をテトラヒドロフラン（３ml）とメタノール（８m
l）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（２ml）を加え
て６０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫
酸水素カリウムで中和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（６ml）に溶解し、２−フルオロベンジルアミン
（４０mg）を加えて０℃で撹拌しながら、シアノリン酸
ジエチル（５５mg）とトリエチルアミン（５０mg）を加
えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、水に加えて
酢酸エチル（６０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,
５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−
［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド（０.２６ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43(9H,s), 2.62-3.05(4H,m),
2.85-3.98(1H,m), 4.27(2H,d,J=6.0Hz), 4.36-4.75(4
H,m), 4.85-5.00(1H,m), 5.018(2H,s), 5.286(1H,s),
6.297(1H,m), 6.50(1H,d,J=2.4Hz), 6.85-7.55(19H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.２６ｇ）を酢酸
エチル（１０ml）とメタノール（５ml）に溶解し、１０
％パラジウム炭素（３０mg）を加えて水素雰囲気下に２
時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮した。残留物を酢
酸エチル（３０ml）に溶解し、水洗い後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去すると標題化合物である
３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−［２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
（０.１９ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.436(9H,s), 2.55-3.28(4H,
m), 3.75-4.02(1H,m), 4.15-4.60(5H,m), 4.75-5.20(3
H,m), 6.39(1H,d,J=2.2Hz), 6.55-7.45(14H,m).
【０１９８】実施例１６０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１５９で得られた化合物（０.１９ｇ）に4規定塩
化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて室温で５０
分間撹拌した。反応液を留去し、残留物から標題化合物
（０.１３ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.55-3.30(4H,m), 3.70-4.60(6
H,m), 4.639(1H,s), 4.86-5.05(1H,m), 6.44(1H,d,J=2.
6Hz), 6.42-6.75(14H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１５９で得られた化合物（０.１９ｇ）に4規定塩
化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて室温で５０
分間撹拌した。反応液を留去し、残留物から標題化合物
（０.１３ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.55-3.30(4H,m), 3.70-4.60(6
H,m), 4.639(1H,s), 4.86-5.05(1H,m), 6.44(1H,d,J=2.
6Hz), 6.42-6.75(14H,m).
【０１９９】実施例１６１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１０１で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（４−
ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド（０.１２ｇ）、ヨウ化メチル（０.１５ｇ）、炭
酸カリウム（０.１ｇ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４ml）の混合液を６０℃で２.５時間撹拌した。反応
液に水を加えて酢酸エチル（４０ml）で抽出した。有機
層を５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄後、水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
から表題化合物（０.１０５ｇ）が無色非結晶性固体と
して得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.445(9H,s), 2.71(1H,dd,J=6.
2, 14.6Hz), 2.93(1H,dd,J7.4, 14.6Hz), 3.792(3H,s),
4.22-4.63(5H,m), 4.699(1H,d,J=14.4Hz), 4.76-4.95
(1H,m), 5.300(1H,s), 5.435(1H,d,J=14.4Hz), 6.18-6.
33(1H,m), 6.476(1H,d,J=2.2Hz), 6.78-7.45(14H,m).
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１０１で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（４−
ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド（０.１２ｇ）、ヨウ化メチル（０.１５ｇ）、炭
酸カリウム（０.１ｇ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４ml）の混合液を６０℃で２.５時間撹拌した。反応
液に水を加えて酢酸エチル（４０ml）で抽出した。有機
層を５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄後、水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
から表題化合物（０.１０５ｇ）が無色非結晶性固体と
して得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.445(9H,s), 2.71(1H,dd,J=6.
2, 14.6Hz), 2.93(1H,dd,J7.4, 14.6Hz), 3.792(3H,s),
4.22-4.63(5H,m), 4.699(1H,d,J=14.4Hz), 4.76-4.95
(1H,m), 5.300(1H,s), 5.435(1H,d,J=14.4Hz), 6.18-6.
33(1H,m), 6.476(1H,d,J=2.2Hz), 6.78-7.45(14H,m).
【０２００】実施例１６２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド・塩酸塩 実施例１６１で得られた化合物（７０mg)を４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（２ml)に溶解し、室温で４０
分間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合
物（６５mg）が無色非結晶性固体として得られた. ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.73(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz),
2.93(1H,dd,J=7.2, 14.4Hz), 3.781(3H,s), 3.831(2H,b
r), 4.36-4.62(3H,m), 4.678(1H,d,J=14.4Hz), 5.307(1
H,s), 5.445(1H,d,J=14.4Hz), 6.44(1H,m), 6.482(1H,
d,J=2.2Hz), 6.78-7.42(14H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド・塩酸塩 実施例１６１で得られた化合物（７０mg)を４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（２ml)に溶解し、室温で４０
分間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合
物（６５mg）が無色非結晶性固体として得られた. ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.73(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz),
2.93(1H,dd,J=7.2, 14.4Hz), 3.781(3H,s), 3.831(2H,b
r), 4.36-4.62(3H,m), 4.678(1H,d,J=14.4Hz), 5.307(1
H,s), 5.445(1H,d,J=14.4Hz), 6.44(1H,m), 6.482(1H,
d,J=2.2Hz), 6.78-7.42(14H,m).
【０２０１】実施例１６３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［３−［１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル)エチル］フェニル］−７−クロロ−１−（４−
メトキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド （１） 実施例９２で得られた、２−アミノ−α−
［３'−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−５−クロロベンジルア
ルコール（２.０ｇ）、４−メトキシベンズアルデヒド
（０.８ｇ）、及び酢酸（０.３７ｇ）をメタノール（３
０ml）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.
３８ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹拌した。反応液
を濃縮し、水を加えて酢酸エチル（８０ml）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物から、２−（４−メトキシベンジル）
アミノ−α−［３'−［（１−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−５−クロ
ロベンジルアルコール（２.６ｇ）が黄色油状物として
得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.35(9H,br), 1.577(6H,s), 3.
784(3H,s), 4.183(2H,s), 5.798(1H,s), 6.5-7.5(11H,
m). （２） （１）で得られた化合物（２.６ｇ）を酢酸エ
チル（５０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１
５ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノ
エチルエステル（０.８５ｇ）を滴下した。１０分間撹
拌した後、有機層を分離し、水洗い後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール
（５０ml）に溶解し、炭酸カリウム（２.０ｇ）を加え
て７０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチ
ル（８０ml）に溶解して、水洗い後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物から ３,５−シ
ス及び３,５−トランス−５−［３−［１−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（２.９ｇ）が
油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.260(3H,t,J=7.2Hz), 1.0-1.4
5(9H,m), 1.584(4H,s),1.619(2H,s), 2.65-3.32(2H,m),
3.795(2H,s), 3.815(1H,s), 4.14(2H,dq), 4.43(2/3H,
dd,J=5.6, 8.3Hz), 5.18(2/3H,s), 5.534(2/3H,d,J=14.
2Hz), 5.885(1/3H,s), 6.75-7.50(10 1/3H,m).
−［３−［１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル)エチル］フェニル］−７−クロロ−１−（４−
メトキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド （１） 実施例９２で得られた、２−アミノ−α−
［３'−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−５−クロロベンジルア
ルコール（２.０ｇ）、４−メトキシベンズアルデヒド
（０.８ｇ）、及び酢酸（０.３７ｇ）をメタノール（３
０ml）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.
３８ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹拌した。反応液
を濃縮し、水を加えて酢酸エチル（８０ml）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物から、２−（４−メトキシベンジル）
アミノ−α−［３'−［（１−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−５−クロ
ロベンジルアルコール（２.６ｇ）が黄色油状物として
得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.35(9H,br), 1.577(6H,s), 3.
784(3H,s), 4.183(2H,s), 5.798(1H,s), 6.5-7.5(11H,
m). （２） （１）で得られた化合物（２.６ｇ）を酢酸エ
チル（５０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１
５ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノ
エチルエステル（０.８５ｇ）を滴下した。１０分間撹
拌した後、有機層を分離し、水洗い後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール
（５０ml）に溶解し、炭酸カリウム（２.０ｇ）を加え
て７０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチ
ル（８０ml）に溶解して、水洗い後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物から ３,５−シ
ス及び３,５−トランス−５−［３−［１−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（２.９ｇ）が
油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.260(3H,t,J=7.2Hz), 1.0-1.4
5(9H,m), 1.584(4H,s),1.619(2H,s), 2.65-3.32(2H,m),
3.795(2H,s), 3.815(1H,s), 4.14(2H,dq), 4.43(2/3H,
dd,J=5.6, 8.3Hz), 5.18(2/3H,s), 5.534(2/3H,d,J=14.
2Hz), 5.885(1/3H,s), 6.75-7.50(10 1/3H,m).
【０２０２】（３） （２）で得られた化合物（２.９
ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ml）とメタノール（３
０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１０ml）を
加えて６０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５
％硫酸水素カリウムで中和後、酢酸エチル（６０ml）で
抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、３,５−トランス−５−［３−［１
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）エチル］フ
ェニル］−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.８５ｇ）が無色非結
晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.05-1.40(9H,m), 1.509(3H,
s), 1.601(3H,s), 2.75-3.30(2H,m), 3.790(3H,s), 4.3
0-4.80(3H,m), 5.0-5.60(2H,m), 6.509(1H,s), 6.70-7.
40(1H,m). （４） （３）で得られた化合物（１.５ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（０.３７ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.５ｇ）を加え、ついで
トリエチルアミン（０.３５ｇ）を加えた。反応液を室
温で３０分間撹拌した後、水を加えて酢酸エチル（１０
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、表題化合物である、３,５
−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−［３
−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−７−クロロ−１−（４−メト
キシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
（１.３ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.29(9H,br), 1.478(3H,s), 1.
604(3H,s), 2.69(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz), 2.93(1H,dd,J
=7.0, 14.4Hz), 3.791(3H,s), 4.36-4.70(4H,m),4.85-
5.10(1H,m), 5.15(1H,m), 5.537(1H,d,J=14.0Hz), 6.30
1(1H,m), 6.513(1H,d,J=1.8Hz), 6.75-7.42(14H,m).
ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ml）とメタノール（３
０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１０ml）を
加えて６０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５
％硫酸水素カリウムで中和後、酢酸エチル（６０ml）で
抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、３,５−トランス−５−［３−［１
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）エチル］フ
ェニル］−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.８５ｇ）が無色非結
晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.05-1.40(9H,m), 1.509(3H,
s), 1.601(3H,s), 2.75-3.30(2H,m), 3.790(3H,s), 4.3
0-4.80(3H,m), 5.0-5.60(2H,m), 6.509(1H,s), 6.70-7.
40(1H,m). （４） （３）で得られた化合物（１.５ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（０.３７ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.５ｇ）を加え、ついで
トリエチルアミン（０.３５ｇ）を加えた。反応液を室
温で３０分間撹拌した後、水を加えて酢酸エチル（１０
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、表題化合物である、３,５
−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−［３
−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−７−クロロ−１−（４−メト
キシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
（１.３ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.29(9H,br), 1.478(3H,s), 1.
604(3H,s), 2.69(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz), 2.93(1H,dd,J
=7.0, 14.4Hz), 3.791(3H,s), 4.36-4.70(4H,m),4.85-
5.10(1H,m), 5.15(1H,m), 5.537(1H,d,J=14.0Hz), 6.30
1(1H,m), 6.513(1H,d,J=1.8Hz), 6.75-7.42(14H,m).
【０２０３】実施例１６４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［３−［（１−アミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１６３で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−［３−［（１−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］
−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（１.２ｇ）に４規定塩化水
素（酢酸エチル溶液）（８ml）を加えて室温で１.５時
間撹拌した。反応液を留去し、残留物に酢酸エチル（５
０ml）を加えて再び留去した。残留物から表題化合物
（１.１５ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.452(3H,s), 1.468(3H,s), 2.
73(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz), 2.93(1H,dd,J=7.0, 14.4H
z), 3.773(3H,s), 4.35-4.62(3H,m), 4.673(1H,d,J=14.
4Hz), 5.293(1H,s), 5.458(1H,d,J=14.4Hz), 6.335(1H,
m), 6.510(1H,d,J=2.0Hz), 6.75-7.55(14H,m).
−［３−［（１−アミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１６３で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−［３−［（１−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］
−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（１.２ｇ）に４規定塩化水
素（酢酸エチル溶液）（８ml）を加えて室温で１.５時
間撹拌した。反応液を留去し、残留物に酢酸エチル（５
０ml）を加えて再び留去した。残留物から表題化合物
（１.１５ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.452(3H,s), 1.468(3H,s), 2.
73(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz), 2.93(1H,dd,J=7.0, 14.4H
z), 3.773(3H,s), 4.35-4.62(3H,m), 4.673(1H,d,J=14.
4Hz), 5.293(1H,s), 5.458(1H,d,J=14.4Hz), 6.335(1H,
m), 6.510(1H,d,J=2.0Hz), 6.75-7.55(14H,m).
【０２０４】実施例１６５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−ヒドロキシ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例７（１）で得られた、Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
５−ヒドロキシベンズアミド（２.５ｇ）と３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン（０.８ｇ）を酢酸エチル（３０m
l）に溶解し、Ｐ−トルエンスルホン酸（１０mg）を加
えて、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシ−ベンズアミド（２.０
ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.40-2.10(6H,m), 3.338(3H,
s), 3.557(3H,s), 3.45-3.95(2H,m), 5.176(2H,s), 5.3
6(1H,m), 7.08-7.45(7H,m), 7.90-8.40(2H,m). （２） （１）で得られた化合物（２.０ｇ）を酢酸エ
チル（１５ml）とメタノール（１５ml）に溶解し、１０
％パラジウム炭素（０.３ｇ）を加えて水素気流中、室
温で１.５時間撹拌した。反応液を濾過し濾液を留去し
た。残留物からＮ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ア
ミノ−５−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−
ベンズアミド（１.５ｇ）が橙色油状物として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.40-2.10(6H,m), 3.337(3H,
s), 3.50-4.05(2H,m), 3.617(3H,s), 5.23(1H,m), 6.60
-7.15(3H,m). （３） （２）で得られたＮ−メチル−Ｎ−メチルオキ
シ ２−アミノ−５−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシベンズアミド（１.４ｇ）とＮ−tert−ブト
キシカルボニル−３−ブロモーベンジルアミン（１.４
５ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ml）に溶解し、−７
８℃に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（１.
６モル，ヘキサン溶液）（１５.６ml）を４０分間で滴
下した。反応液に水（５０ml）を加えて酢酸エチル（７
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−３'−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチル−５−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシ−ベンゾフェノン（０.８
ｇ）が黄色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.459(9H,s), 1.50-2.05(6H,
m), 3.45-3.58(1H,m), 3.82-3.94(1H,m), 4.34-4.43(2
H,m), 4.95-5.10(1H,m), 5.153(1H,t,J=3.4Hz), 5.80(2
H,m), 6.703(1H,d,J=9.0Hz), 7.07-7.62(6H,m).
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−ヒドロキシ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例７（１）で得られた、Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
５−ヒドロキシベンズアミド（２.５ｇ）と３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン（０.８ｇ）を酢酸エチル（３０m
l）に溶解し、Ｐ−トルエンスルホン酸（１０mg）を加
えて、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシ−ベンズアミド（２.０
ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.40-2.10(6H,m), 3.338(3H,
s), 3.557(3H,s), 3.45-3.95(2H,m), 5.176(2H,s), 5.3
6(1H,m), 7.08-7.45(7H,m), 7.90-8.40(2H,m). （２） （１）で得られた化合物（２.０ｇ）を酢酸エ
チル（１５ml）とメタノール（１５ml）に溶解し、１０
％パラジウム炭素（０.３ｇ）を加えて水素気流中、室
温で１.５時間撹拌した。反応液を濾過し濾液を留去し
た。残留物からＮ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−ア
ミノ−５−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−
ベンズアミド（１.５ｇ）が橙色油状物として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.40-2.10(6H,m), 3.337(3H,
s), 3.50-4.05(2H,m), 3.617(3H,s), 5.23(1H,m), 6.60
-7.15(3H,m). （３） （２）で得られたＮ−メチル−Ｎ−メチルオキ
シ ２−アミノ−５−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシベンズアミド（１.４ｇ）とＮ−tert−ブト
キシカルボニル−３−ブロモーベンジルアミン（１.４
５ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ml）に溶解し、−７
８℃に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（１.
６モル，ヘキサン溶液）（１５.６ml）を４０分間で滴
下した。反応液に水（５０ml）を加えて酢酸エチル（７
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−３'−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチル−５−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシ−ベンゾフェノン（０.８
ｇ）が黄色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.459(9H,s), 1.50-2.05(6H,
m), 3.45-3.58(1H,m), 3.82-3.94(1H,m), 4.34-4.43(2
H,m), 4.95-5.10(1H,m), 5.153(1H,t,J=3.4Hz), 5.80(2
H,m), 6.703(1H,d,J=9.0Hz), 7.07-7.62(6H,m).
【０２０５】（４） （３）で得られた化合物（０.８
ｇ）をメタノール（３0ml）に溶解し、水素化ホウ素ナ
トリウム（０.２ｇ）を加えて室温で３０分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル（５０ml）
で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去した。残留物から２−アミノ−α−（３'
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
５−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−ベンジ
ルアルコール（０.８ｇ）が無色油状物として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.451(9H,s), 1.52-2.10(6H,
m), 3.48-3.63(1H,m), 3.85-4.0(1H,m), 4.305(2H,d,J=
5.6Hz), 4.75-4.95(1H,m), 5.20-5.30(1H,m), 5.792(1
H,s), 6.618(1H,d,J=8.0Hz), 6.80-7.40(6H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.８ｇ）と４−フ
ェニルベンズアルデヒド（０.３８ｇ）をメタノール
（２０ml）に溶解し、酢酸（０.１３ｇ）を加えて５分
間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１
４ｇ）を加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌した
後、酢酸エチル（５０ml）を加えて水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−ビ
フェニルメチル）アミノ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−５−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシベンジルアルコール（０.７
ｇ）が黄色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.434(9H,s), 1.50-2.15(6H,
m), 3.45-3.65(1H,m), 3.86-4.0(1H,m), 4.257(2H,s),
4.299(2H,d,J=5.8Hz), 4.70-4.90(1H,m), 5.856(1H,s),
6.621(1H,d,J=8.6Hz), 6.83-7.65(15H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.７ｇ）を酢酸エ
チル（２５ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（８
ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.２ｇ）の酢酸エチル（１ml）溶液を
滴下した。反応液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をエタノール（２０ml）に溶解
し、炭酸カリウム（０.５ｇ）を加えて、６０℃で５０
分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（６０ml）
を加えて水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、３,５−トランス−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェ
ニルメチル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−７−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル
（０.６ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.249(3H,t,J=7.2Hz), 1.441(9
H,s), 1.50-2.05(6H,m),2.68-2.86(1H,m), 3.13(1H,dd,
J=8.0, 16.9Hz), 3.37-3.56(1H,m), 3.67-3.86(1H,m),
4.06-4.27(4H,m), 4.53(1H,dd,J=5.4, 8.4Hz), 4.70-4.
86(1H,m), 4.913(1H,d,J=14.6Hz), 5.07-5.23(1H,m),
5.35-5.50(2H,m), 6.15-6.23(1H,m), 6.90-7.62(15H,
m).
ｇ）をメタノール（３0ml）に溶解し、水素化ホウ素ナ
トリウム（０.２ｇ）を加えて室温で３０分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル（５０ml）
で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去した。残留物から２−アミノ−α−（３'
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
５−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−ベンジ
ルアルコール（０.８ｇ）が無色油状物として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.451(9H,s), 1.52-2.10(6H,
m), 3.48-3.63(1H,m), 3.85-4.0(1H,m), 4.305(2H,d,J=
5.6Hz), 4.75-4.95(1H,m), 5.20-5.30(1H,m), 5.792(1
H,s), 6.618(1H,d,J=8.0Hz), 6.80-7.40(6H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.８ｇ）と４−フ
ェニルベンズアルデヒド（０.３８ｇ）をメタノール
（２０ml）に溶解し、酢酸（０.１３ｇ）を加えて５分
間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１
４ｇ）を加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌した
後、酢酸エチル（５０ml）を加えて水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−ビ
フェニルメチル）アミノ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−５−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシベンジルアルコール（０.７
ｇ）が黄色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.434(9H,s), 1.50-2.15(6H,
m), 3.45-3.65(1H,m), 3.86-4.0(1H,m), 4.257(2H,s),
4.299(2H,d,J=5.8Hz), 4.70-4.90(1H,m), 5.856(1H,s),
6.621(1H,d,J=8.6Hz), 6.83-7.65(15H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.７ｇ）を酢酸エ
チル（２５ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（８
ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.２ｇ）の酢酸エチル（１ml）溶液を
滴下した。反応液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をエタノール（２０ml）に溶解
し、炭酸カリウム（０.５ｇ）を加えて、６０℃で５０
分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（６０ml）
を加えて水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、３,５−トランス−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェ
ニルメチル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−７−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル
（０.６ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.249(3H,t,J=7.2Hz), 1.441(9
H,s), 1.50-2.05(6H,m),2.68-2.86(1H,m), 3.13(1H,dd,
J=8.0, 16.9Hz), 3.37-3.56(1H,m), 3.67-3.86(1H,m),
4.06-4.27(4H,m), 4.53(1H,dd,J=5.4, 8.4Hz), 4.70-4.
86(1H,m), 4.913(1H,d,J=14.6Hz), 5.07-5.23(1H,m),
5.35-5.50(2H,m), 6.15-6.23(1H,m), 6.90-7.62(15H,
m).
【０２０６】（７） （６）で得られた化合物（０.６
ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０
ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加え
て、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％
硫酸水素カリウムで中和し、酢酸エチル（５０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、３,５−トランス−５−（３−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−１−（４
−ビフェニルメチル）−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−７−（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.４８
ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.436(9H,s), 1.50-2.05(6H,
m), 2.75-3.25(2H,m), 3.35-3.90(2H,m), 4.15-4.30(2
H,m), 4.40-4.55(1H,m), 4.70-5.55(6H,m), 6.168(1H,b
r), 6.80-7.65(15H,m)． （８） （７）で得られた化合物（０.４３ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（０.９５ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（８ml）に溶解し、０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.１２ｇ）、次いでトリ
エチルアミン（０.１ml）を加えた。反応液を室温で３
０分間撹拌した後、水を加えて酢酸エチル（６０ml）で
抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和
炭酸水溶液ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−７−（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）オキシ−４,１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセトアミド（０.４ｇ）が無色非結晶性固体とし
て得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.435(9H,s), 1.48-2.05(6H,
m), 2.62-2.78(1H,m), 2.94(1H,dd,J=7.4, 17.0Hz), 3.
35-3.95(2H,m), 4.05-4.23(2H,m), 4.35-4.63(3H,m),
4.65-4.80(1H,m), 4.86(1H,d,J=14.4Hz), 5.07-5.52(3
H,m), 6.13-6.22(1H,m), 6.32-6.46(1H,m), 6.85-7.63
(19H,m). （９） （８）で得られた化合物（０.４ｇ）をメタノ
ール（２０ml）に溶解し、１０％シュウ酸水溶液（２m
l）を加えて５０−６０℃で４０分間撹拌した。反応液
を濃縮し、水を加えて酢酸エチル（６０ml）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物から表題化合物である、３,５−トラ
ンス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフ
ェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド（０.３ｇ）が無色結晶として
得られた。 融点：２０６−２０７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.397(9H,s), 2.68(1H,dd,J=6.
2, 14.6Hz), 2.93(1H,dd,J=7.8, 14.6Hz), 4.124(2H,d,
J=7.0Hz), 4.33-4.58(3H,m), 4.738(1H,d,J=14.8Hz),
4.80(1H,m), 5.231(1H,s), 5.450(1H,d,J=14.8Hz), 5.9
01(1H,d,J=2.8Hz),6.551(1H,m), 6.73-7.68(19H,m).
ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０
ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加え
て、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％
硫酸水素カリウムで中和し、酢酸エチル（５０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、３,５−トランス−５−（３−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−１−（４
−ビフェニルメチル）−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−７−（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.４８
ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.436(9H,s), 1.50-2.05(6H,
m), 2.75-3.25(2H,m), 3.35-3.90(2H,m), 4.15-4.30(2
H,m), 4.40-4.55(1H,m), 4.70-5.55(6H,m), 6.168(1H,b
r), 6.80-7.65(15H,m)． （８） （７）で得られた化合物（０.４３ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（０.９５ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（８ml）に溶解し、０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.１２ｇ）、次いでトリ
エチルアミン（０.１ml）を加えた。反応液を室温で３
０分間撹拌した後、水を加えて酢酸エチル（６０ml）で
抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和
炭酸水溶液ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−７−（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）オキシ−４,１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセトアミド（０.４ｇ）が無色非結晶性固体とし
て得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.435(9H,s), 1.48-2.05(6H,
m), 2.62-2.78(1H,m), 2.94(1H,dd,J=7.4, 17.0Hz), 3.
35-3.95(2H,m), 4.05-4.23(2H,m), 4.35-4.63(3H,m),
4.65-4.80(1H,m), 4.86(1H,d,J=14.4Hz), 5.07-5.52(3
H,m), 6.13-6.22(1H,m), 6.32-6.46(1H,m), 6.85-7.63
(19H,m). （９） （８）で得られた化合物（０.４ｇ）をメタノ
ール（２０ml）に溶解し、１０％シュウ酸水溶液（２m
l）を加えて５０−６０℃で４０分間撹拌した。反応液
を濃縮し、水を加えて酢酸エチル（６０ml）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物から表題化合物である、３,５−トラ
ンス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフ
ェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド（０.３ｇ）が無色結晶として
得られた。 融点：２０６−２０７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.397(9H,s), 2.68(1H,dd,J=6.
2, 14.6Hz), 2.93(1H,dd,J=7.8, 14.6Hz), 4.124(2H,d,
J=7.0Hz), 4.33-4.58(3H,m), 4.738(1H,d,J=14.8Hz),
4.80(1H,m), 5.231(1H,s), 5.450(1H,d,J=14.8Hz), 5.9
01(1H,d,J=2.8Hz),6.551(1H,m), 6.73-7.68(19H,m).
【０２０７】実施例１６６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３-アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・塩酸塩 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド（０.１５ｇ）を４規定塩化水素（酢酸エチ
ル溶液）（２ml）を加えて室温で３０分間撹拌した。反
応液を留去すると残留物から表題化合物（０.１４ｇ）
が無色結晶として得られた。 融点：２２０−２２２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.72(1H,dd,J=5.8, 14.3Hz),
2.82-3.52(5H,m), 4.33-4.67(3H,m), 4.737(1H,d,J=14.
2Hz), 5.256(1H,s), 5.504(1H,d,J=14.2Hz), 5.854(1H,
d,J=2.4Hz), 6.48-6.60(1H,m), 6.75-7.65(19H,m).
−（３-アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・塩酸塩 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド（０.１５ｇ）を４規定塩化水素（酢酸エチ
ル溶液）（２ml）を加えて室温で３０分間撹拌した。反
応液を留去すると残留物から表題化合物（０.１４ｇ）
が無色結晶として得られた。 融点：２２０−２２２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.72(1H,dd,J=5.8, 14.3Hz),
2.82-3.52(5H,m), 4.33-4.67(3H,m), 4.737(1H,d,J=14.
2Hz), 5.256(1H,s), 5.504(1H,d,J=14.2Hz), 5.854(1H,
d,J=2.4Hz), 6.48-6.60(1H,m), 6.75-7.65(19H,m).
【０２０８】実施例１６７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−
（３−クロロプロピルオキシ）−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメ
チル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（０.２ｇ）と１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン（０.１ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）
に溶解し、炭酸カリウム（０.１５ｇ）を加えて７０℃
で４０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）で
希釈し、有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、表題化合物（０.１６ｇ）が無
色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.423(9H,s), 2.05-2.18(2H,
m), 2.713(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz), 2.934(1H,dd, J=7.
2, 14.4Hz), 3.648(1H,t,J=6.4Hz), 3.78-4.02(2H,m),
4.05-4.02(2H.m), 4.36-4.62(3H,m), 4.63-4.76(1H,m),
4.808(1H,d,J=14.2Hz), 5.312(1H,s), 5.48(1H,d,J=1
4.2Hz), 6.016(1H,d,J=2.8Hz), 4.35-4.77(1H,m), 6.87
-7.62(19H,m).
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−
（３−クロロプロピルオキシ）−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメ
チル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（０.２ｇ）と１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン（０.１ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）
に溶解し、炭酸カリウム（０.１５ｇ）を加えて７０℃
で４０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）で
希釈し、有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、表題化合物（０.１６ｇ）が無
色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.423(9H,s), 2.05-2.18(2H,
m), 2.713(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz), 2.934(1H,dd, J=7.
2, 14.4Hz), 3.648(1H,t,J=6.4Hz), 3.78-4.02(2H,m),
4.05-4.02(2H.m), 4.36-4.62(3H,m), 4.63-4.76(1H,m),
4.808(1H,d,J=14.2Hz), 5.312(1H,s), 5.48(1H,d,J=1
4.2Hz), 6.016(1H,d,J=2.8Hz), 4.35-4.77(1H,m), 6.87
-7.62(19H,m).
【０２０９】実施例１６８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−（３−クロロプロピルオキシ）−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１６７で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（３-tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメ
チル）−７−（３−クロロプロピルオキシ）−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１-ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（７０mg）に４規定塩化水素
（酢酸エチル溶液）（１ml）を加えて、室温で４０分間
撹拌した。反応液を留去し、残留物から表題化合物（４
５mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.05-2.18(2H,m), 2.22-2.66(2
H,m), 2.724(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz), 2.930(1H,dd,J=7.
0, 14.4Hz), 3.641(2H,t,J=6.4Hz), 3.68-3.97(4H,m),
4.35-4.63(3H,m), 4.799(1H,d,J=14.6Hz), 5.331(1H,
s), 5.486(1H,d,J=14.6Hz), 6.039(1H,d,J=2.8Hz), 6.4
5-6.56(1H,m), 6.87-7.62(19H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−（３−クロロプロピルオキシ）−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１６７で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（３-tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメ
チル）−７−（３−クロロプロピルオキシ）−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１-ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（７０mg）に４規定塩化水素
（酢酸エチル溶液）（１ml）を加えて、室温で４０分間
撹拌した。反応液を留去し、残留物から表題化合物（４
５mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.05-2.18(2H,m), 2.22-2.66(2
H,m), 2.724(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz), 2.930(1H,dd,J=7.
0, 14.4Hz), 3.641(2H,t,J=6.4Hz), 3.68-3.97(4H,m),
4.35-4.63(3H,m), 4.799(1H,d,J=14.6Hz), 5.331(1H,
s), 5.486(1H,d,J=14.6Hz), 6.039(1H,d,J=2.8Hz), 6.4
5-6.56(1H,m), 6.87-7.62(19H,m).
【０２１０】実施例１６９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−ベンゾイル
メチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド（０.１ｇ），フェナシルブロマイド（０.０
３ｇ），炭酸カリウム（０.０４ｇ），及びＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（４ml）の溶液を７０℃で２時間撹拌
した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（４０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物（０.１０５ｇ）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.433(9H,s), 2.707(1H,dd,J=
5.8, 14.2Hz), 2.941(1H,dd,J=7.4, 14.2Hz), 4.126(2
H,d, J=6.2Hz), 4.37-4.63(3H,m), 4.65-4.82(1H,m),
4.888(1H,d,J=14.8Hz), 5.085(2H,s), 5.346(1H,s), 5.
387(1H,d,J=14.8Hz),6.012(1H,d,J=3.0Hz), 6.27-6.40
(1H,m), 6.85-7.94(24H,m).
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−ベンゾイル
メチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド（０.１ｇ），フェナシルブロマイド（０.０
３ｇ），炭酸カリウム（０.０４ｇ），及びＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（４ml）の溶液を７０℃で２時間撹拌
した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（４０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物（０.１０５ｇ）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.433(9H,s), 2.707(1H,dd,J=
5.8, 14.2Hz), 2.941(1H,dd,J=7.4, 14.2Hz), 4.126(2
H,d, J=6.2Hz), 4.37-4.63(3H,m), 4.65-4.82(1H,m),
4.888(1H,d,J=14.8Hz), 5.085(2H,s), 5.346(1H,s), 5.
387(1H,d,J=14.8Hz),6.012(1H,d,J=3.0Hz), 6.27-6.40
(1H,m), 6.85-7.94(24H,m).
【０２１１】実施例１７０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−ベンゾイルメチ
ルオキシ−１−（４−ビフェニルメチル）−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１-ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１６９で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−ベンゾイルメチル
オキシ−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド（７０mg）を酢酸エチル
（１ml）に溶解し、４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）
（１ml）を加えて、室温で４０分間撹拌した。反応液を
留去し、残留物から表題化合物（６５mg）が無色非結晶
性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.899(2H,br), 2.721(1H,dd,J=
6.0, 14.3Hz), 2.937(1H,dd,J=7.4, 14.3Hz), .656(2H,
s), 4.35-4.62(3H,m), 4.859(1H,d,J=14.4Hz), 5.091(2
H,s), 5.350(1H,s), 5.414(1H,d,J=14.4Hz), 6.058(1H,
d,J=2.8Hz), 6.35-6.52(1H,m), 6.85-7.92(24H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−７−ベンゾイルメチ
ルオキシ−１−（４−ビフェニルメチル）−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１-ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１６９で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−ベンゾイルメチル
オキシ−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド（７０mg）を酢酸エチル
（１ml）に溶解し、４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）
（１ml）を加えて、室温で４０分間撹拌した。反応液を
留去し、残留物から表題化合物（６５mg）が無色非結晶
性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.899(2H,br), 2.721(1H,dd,J=
6.0, 14.3Hz), 2.937(1H,dd,J=7.4, 14.3Hz), .656(2H,
s), 4.35-4.62(3H,m), 4.859(1H,d,J=14.4Hz), 5.091(2
H,s), 5.350(1H,s), 5.414(1H,d,J=14.4Hz), 6.058(1H,
d,J=2.8Hz), 6.35-6.52(1H,m), 6.85-7.92(24H,m).
【０２１２】実施例１７１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert-ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−（２−ヒド
ロキシエチルオキシ）−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（３−tert−ブトキカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド（５０mg）, ２−ブロモエチルアセテート（６０
mg），炭酸カリウム（４０mg），及びＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２ml）の混合物を８０℃で１５時間撹拌
した。反応液に水を加えて酢酸エチル（３０ml）で抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をメタノール（３ml）に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム（０.５ml）を加えて、６０℃
で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ml）で
希釈し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、表題化合物（４０mg）が無色油状物とし
て得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.414(9H,s), 2.709(1H,dd,J=6.
0, 14.3Hz), 2.929(1H,dd, J=7.4, 14.3Hz), 3.843(4H,
br), 4.05-4.22(2H,m), 4.35-4.63(3H,m), 4.65-4.87(2
H,m), 5.302(1H,s), 5.477(1H,d,J=14.8Hz), 6.059(1H,
d,J=2.8Hz), 6.43-6.54(1H,m), 6.85-7.62(19H,m).
−（３−tert-ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−（２−ヒド
ロキシエチルオキシ）−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（３−tert−ブトキカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド（５０mg）, ２−ブロモエチルアセテート（６０
mg），炭酸カリウム（４０mg），及びＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２ml）の混合物を８０℃で１５時間撹拌
した。反応液に水を加えて酢酸エチル（３０ml）で抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をメタノール（３ml）に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム（０.５ml）を加えて、６０℃
で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ml）で
希釈し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、表題化合物（４０mg）が無色油状物とし
て得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.414(9H,s), 2.709(1H,dd,J=6.
0, 14.3Hz), 2.929(1H,dd, J=7.4, 14.3Hz), 3.843(4H,
br), 4.05-4.22(2H,m), 4.35-4.63(3H,m), 4.65-4.87(2
H,m), 5.302(1H,s), 5.477(1H,d,J=14.8Hz), 6.059(1H,
d,J=2.8Hz), 6.43-6.54(1H,m), 6.85-7.62(19H,m).
【０２１３】実施例１７２ ３,５トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１７１で得られた化合物（４０mg）を４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１ml）に溶解し、室温で１時
間撹拌した。反応液を留去し、残留物に酢酸エチルとｎ
−ヘキサンを加えると、表題化合物（２５mg）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.156(2H,br), 2.73(1H,dd,J=
6.2, 14.3Hz), 2.94(1H,dd,J=7.0, 14.3Hz), 3.63-4.02
(5H,m), 4.27-4.63(4H,m), 4.794(1H,d,J=14.4Hz), 5.3
3(1H,d), 5.53(1H,dd), 6.09(1H,m), 6.87-7.63(19H,
m).
（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１７１で得られた化合物（４０mg）を４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１ml）に溶解し、室温で１時
間撹拌した。反応液を留去し、残留物に酢酸エチルとｎ
−ヘキサンを加えると、表題化合物（２５mg）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.156(2H,br), 2.73(1H,dd,J=
6.2, 14.3Hz), 2.94(1H,dd,J=7.0, 14.3Hz), 3.63-4.02
(5H,m), 4.27-4.63(4H,m), 4.794(1H,d,J=14.4Hz), 5.3
3(1H,d), 5.53(1H,dd), 6.09(1H,m), 6.87-7.63(19H,
m).
【０２１４】実施例１７３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−メトキシカ
ルボニルメチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド（５０mg），ブロモ酢酸メチルエステル（３
７mg），炭酸カリウム（３０mg）及びＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３ml）の混合物を８０℃で２時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル（２０ml）を加えて希釈し、水
洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物（５５mg）が無色油状物として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.428(9H,s), 2.73(1H,dd,J=5.
8, 14.4Hz), 2.96(1H,dd,J=7.4, 14.4Hz), 3.708(3H,
s), 4.05-4.23(2H,m), 4.32-4.62(5H,m), 4.75-4.90(1
H,m), 4.877(1H,d,J=14.6Hz), 5.354(1H,s), 5.395(1H,
d,J=14.6Hz), 6.04(1H,d,J=2.8Hz), 6.46(1H,t,J=6.2H
z), 6.86-7.63(19H,m).
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−メトキシカ
ルボニルメチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド（５０mg），ブロモ酢酸メチルエステル（３
７mg），炭酸カリウム（３０mg）及びＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３ml）の混合物を８０℃で２時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル（２０ml）を加えて希釈し、水
洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物（５５mg）が無色油状物として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.428(9H,s), 2.73(1H,dd,J=5.
8, 14.4Hz), 2.96(1H,dd,J=7.4, 14.4Hz), 3.708(3H,
s), 4.05-4.23(2H,m), 4.32-4.62(5H,m), 4.75-4.90(1
H,m), 4.877(1H,d,J=14.6Hz), 5.354(1H,s), 5.395(1H,
d,J=14.6Hz), 6.04(1H,d,J=2.8Hz), 6.46(1H,t,J=6.2H
z), 6.86-7.63(19H,m).
【０２１５】実施例１７４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−メトキシカルボニルメチルオキシ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１７３で得られた化合物（５５mg）を４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１ml）に溶解し、室温で１時
間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物
（３０mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.05-2.41(2H,m), 2.721(1H,d
d,J=6.0, 14.3Hz), 2.943(1H,dd,J=7.4, 14.3Hz), 3.71
9(3H,s), 3.75(2H,br), 4.35-4.62(5H,m), 4.861(1H,d
d,J=14.8Hz), 5.357(1H,s), 5.427(1H,d,J=14.8Hz), 6.
081(1H,d,J=2.8Hz),6.35-6.47(1H,m), 6.85-7.62(19H,
m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−メトキシカルボニルメチルオキシ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１７３で得られた化合物（５５mg）を４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１ml）に溶解し、室温で１時
間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物
（３０mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.05-2.41(2H,m), 2.721(1H,d
d,J=6.0, 14.3Hz), 2.943(1H,dd,J=7.4, 14.3Hz), 3.71
9(3H,s), 3.75(2H,br), 4.35-4.62(5H,m), 4.861(1H,d
d,J=14.8Hz), 5.357(1H,s), 5.427(1H,d,J=14.8Hz), 6.
081(1H,d,J=2.8Hz),6.35-6.47(1H,m), 6.85-7.62(19H,
m).
【０２１６】実施例１７５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−ベンジルオキシ−１−（４−ビフェニルメチル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−７−ヒドロキシ−２-オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド（０.１ｇ），臭化ベンジル（２８mg），炭酸カリ
ウム（３０mg），及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４ml）の混合液を７０℃で１.５時間撹拌した。反応
液に水を加えて酢酸エチル（３０ml）で抽出した。有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物（０.１０５ｇ）が無色非結晶性固体
として得られた. ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.420(9H,s), 2.708(1H,dd,J=
5.8, 14.4Hz), 2.939(1H,dd,J=7.2, 14.4Hz), 4.157(2
H,d,J=5.8Hz), 4.38-4.73(4H,m), 4.76-4.93(3H,m), 5.
329(1H,s), 5.434(1H,d,J=14.4Hz), 6.095(1H,d,J=2.8H
z), 6.25-6.42(1H,m), 6.85-7.63(24H,m).
−ベンジルオキシ−１−（４−ビフェニルメチル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−７−ヒドロキシ−２-オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド（０.１ｇ），臭化ベンジル（２８mg），炭酸カリ
ウム（３０mg），及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４ml）の混合液を７０℃で１.５時間撹拌した。反応
液に水を加えて酢酸エチル（３０ml）で抽出した。有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物（０.１０５ｇ）が無色非結晶性固体
として得られた. ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.420(9H,s), 2.708(1H,dd,J=
5.8, 14.4Hz), 2.939(1H,dd,J=7.2, 14.4Hz), 4.157(2
H,d,J=5.8Hz), 4.38-4.73(4H,m), 4.76-4.93(3H,m), 5.
329(1H,s), 5.434(1H,d,J=14.4Hz), 6.095(1H,d,J=2.8H
z), 6.25-6.42(1H,m), 6.85-7.63(24H,m).
【０２１７】実施例１７６ ３,５-トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
（３−アミノメチルフェニル）−７−ベンジルオキシ−
１−（４−ビフェニルメチル）−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・塩酸塩 実施例１７５で得られた化合物（７０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１ml）を加えて、室温で２時
間撹拌した。反応液を留去すると残留物を酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンで処理し、表題化合物（６５mg）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.009(2H,br), 2.722(1H,dd,J=
6.0, 14.3Hz), 2.935(1H,dd,J=7.2, 14.3Hz), 3.726(2
H,br), 4.35-4.62(3H,m), 4.75-4.93(3H,m), 5.337(1H,
s), 5.452(1H,d,J=14.4Hz), 6.123(1H,d,J=3.0Hz), 6.3
5-6.52(1H,m), 6.84-7.62(24H,m).
（３−アミノメチルフェニル）−７−ベンジルオキシ−
１−（４−ビフェニルメチル）−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・塩酸塩 実施例１７５で得られた化合物（７０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１ml）を加えて、室温で２時
間撹拌した。反応液を留去すると残留物を酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンで処理し、表題化合物（６５mg）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.009(2H,br), 2.722(1H,dd,J=
6.0, 14.3Hz), 2.935(1H,dd,J=7.2, 14.3Hz), 3.726(2
H,br), 4.35-4.62(3H,m), 4.75-4.93(3H,m), 5.337(1H,
s), 5.452(1H,d,J=14.4Hz), 6.123(1H,d,J=3.0Hz), 6.3
5-6.52(1H,m), 6.84-7.62(24H,m).
【０２１８】実施例１７７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−シクロヘキ
シルメチルオキシ−２-オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１６５で得られた化合物（０.１ｇ），臭化シク
ロヘキシルメチル（３０mg），水素化ナトリウム（７m
g）及び、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）の溶液
を６０℃で４０分間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸
エチル（２０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６
０mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.83-1.82(11H,m), 1.427(9H,
s), 2.709(1H,dd,J=5.8,14.1Hz), 2.931(1H,dd,J=7.2,
14.1Hz), 3.546(2H,d, J=6.0Hz), 4.05-4.22(2H,m), 4.
35-4.75(4H,m), 4.814(1H,d,J=14.6Hz), 5.313(1H,s),
5.472(1H,d,J=14.6Hz), 6.006(1H,d,J=3.0Hz), 6.28-6.
42(1H,m), 6.85-7.62(19H,m).
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−シクロヘキ
シルメチルオキシ−２-オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１６５で得られた化合物（０.１ｇ），臭化シク
ロヘキシルメチル（３０mg），水素化ナトリウム（７m
g）及び、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）の溶液
を６０℃で４０分間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸
エチル（２０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６
０mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.83-1.82(11H,m), 1.427(9H,
s), 2.709(1H,dd,J=5.8,14.1Hz), 2.931(1H,dd,J=7.2,
14.1Hz), 3.546(2H,d, J=6.0Hz), 4.05-4.22(2H,m), 4.
35-4.75(4H,m), 4.814(1H,d,J=14.6Hz), 5.313(1H,s),
5.472(1H,d,J=14.6Hz), 6.006(1H,d,J=3.0Hz), 6.28-6.
42(1H,m), 6.85-7.62(19H,m).
【０２１９】実施例１７８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−シクロヘキシルメチルオキシ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド 実施例１７７で得られた化合物（５０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１ml）を加えて室温で３０分
間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物
（４０mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.82-1.85(11H,m), 2.25-2.65
(2H,m), 2.727(1H,dd,J=5.8, 14.3Hz), 2.926(1H,dd,J=
5.8, 14.3Hz), 2.926(1H,dd,J=7.2, 14.3Hz), 3.543(2
H,d,J=5.0Hz), 3.747(2H,br), 4.35-4.62(3H,m), 4.796
(1H,d,14.4Hz), 5.319(1H,s), 5.462(1H,d,J=14.4Hz),
6.02(1H,d,J=2.6Hz), 6.54-6.66(1H,m), 6.85-7.62(19
H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−シクロヘキシルメチルオキシ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド 実施例１７７で得られた化合物（５０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１ml）を加えて室温で３０分
間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物
（４０mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.82-1.85(11H,m), 2.25-2.65
(2H,m), 2.727(1H,dd,J=5.8, 14.3Hz), 2.926(1H,dd,J=
5.8, 14.3Hz), 2.926(1H,dd,J=7.2, 14.3Hz), 3.543(2
H,d,J=5.0Hz), 3.747(2H,br), 4.35-4.62(3H,m), 4.796
(1H,d,14.4Hz), 5.319(1H,s), 5.462(1H,d,J=14.4Hz),
6.02(1H,d,J=2.6Hz), 6.54-6.66(1H,m), 6.85-7.62(19
H,m).
【０２２０】実施例１７９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−［３−（イ
ミダゾール−１−イル）プロピルオキシ］−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド 実施例１６７で得られた化合物（５０mg），イミダゾー
ル（１５mg），炭酸カリウム（２０mg）及びＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（３ml）の溶液を８０℃で３時間撹
拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル（２０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物（４０mg）が無色非結晶性
固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.425(9H,s), 1.95-2.35(2H,
m), 2.65-3.05(2H,m), 3.65-3.75(2H,m), 4.03-4.32(4
H,m), 4.38-4.62(3H,m), 4.83(1H,d,J=14.4Hz), 5.334
(1H,s), 5.45(1H,d,J=14.4Hz), 5.982(1H,d,J=2.8Hz),
6.50-7.85(22H,m).
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−［３−（イ
ミダゾール−１−イル）プロピルオキシ］−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド 実施例１６７で得られた化合物（５０mg），イミダゾー
ル（１５mg），炭酸カリウム（２０mg）及びＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（３ml）の溶液を８０℃で３時間撹
拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル（２０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物（４０mg）が無色非結晶性
固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.425(9H,s), 1.95-2.35(2H,
m), 2.65-3.05(2H,m), 3.65-3.75(2H,m), 4.03-4.32(4
H,m), 4.38-4.62(3H,m), 4.83(1H,d,J=14.4Hz), 5.334
(1H,s), 5.45(1H,d,J=14.4Hz), 5.982(1H,d,J=2.8Hz),
6.50-7.85(22H,m).
【０２２１】実施例１８０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−［３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピルオキシ］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
・２塩酸塩 実施例１７９で得られた化合物（３０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１ml）を加えて室温で５０分
間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物
（２０mg）が黄色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.85-2.35(4H,m), 2.723(1H,d
d,J=6.0, 14.4Hz), 2.943(1H,dd,J=7.0, 14.4Hz), 3.65
-3.85(4H,m), 4.03-4.16(2H,m), 4.35-4.63(3H,m), 4.8
14(1H,d,J=14.4Hz), 5.348(1H,s), 5.484(1H,d,J=14.4H
z), 6.026(1H,d,J=3.0Hz), 6.36-6.47(1H,m), 6.83-7.8
5(22H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−［３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピルオキシ］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
・２塩酸塩 実施例１７９で得られた化合物（３０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１ml）を加えて室温で５０分
間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物
（２０mg）が黄色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.85-2.35(4H,m), 2.723(1H,d
d,J=6.0, 14.4Hz), 2.943(1H,dd,J=7.0, 14.4Hz), 3.65
-3.85(4H,m), 4.03-4.16(2H,m), 4.35-4.63(3H,m), 4.8
14(1H,d,J=14.4Hz), 5.348(1H,s), 5.484(1H,d,J=14.4H
z), 6.026(1H,d,J=3.0Hz), 6.36-6.47(1H,m), 6.83-7.8
5(22H,m).
【０２２２】実施例１８１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７
−ベンジルオキシカルボニルメチルオキシ−１−（４−
ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド 実施例１６５で得られた化合物（０.１ｇ），ブロモ酢
酸ベンジルエステル（３８mg），炭酸カリウム（４０m
g）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）の混合液
を６０℃で１時間撹拌した。反応液を水に加えて、酢酸
エチル（２０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物
（０.１１ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.423(9H,s), 2.709(1H,dd,J=
5.4, 14.3Hz), 2.948(1H,dd,J=7.2, 14.3Hz), 4.162(2
H,d,J=5.6Hz), 4.36-4.62(5H,m), 4.65-4.82(1H,m), 4.
876(1H,d,J=14.4Hz), 5.348(1H,s), 5.415(1H,d,J=14.4
Hz), 6.068(1H,d,J=2.8Hz), 6.25-6.37(1H,m), 6.84-7.
62(24H,m)．
−ベンジルオキシカルボニルメチルオキシ−１−（４−
ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド 実施例１６５で得られた化合物（０.１ｇ），ブロモ酢
酸ベンジルエステル（３８mg），炭酸カリウム（４０m
g）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）の混合液
を６０℃で１時間撹拌した。反応液を水に加えて、酢酸
エチル（２０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物
（０.１１ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.423(9H,s), 2.709(1H,dd,J=
5.4, 14.3Hz), 2.948(1H,dd,J=7.2, 14.3Hz), 4.162(2
H,d,J=5.6Hz), 4.36-4.62(5H,m), 4.65-4.82(1H,m), 4.
876(1H,d,J=14.4Hz), 5.348(1H,s), 5.415(1H,d,J=14.4
Hz), 6.068(1H,d,J=2.8Hz), 6.25-6.37(1H,m), 6.84-7.
62(24H,m)．
【０２２３】実施例１８２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−ベンジルオキシ
カルボニルメチルオキシ−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−２-オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１８１で得られた化合物（８０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１.５ml）を加えて、室温で
３０分間撹拌した。反応液を留去し、残留物を酢酸エチ
ルとヘキサンで処理し、表題化合物（５０mg）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.721(1H,dd,J=5.8, 14.4Hz),
2.825(2H,br), 2.938(1H,dd,J=7.4, 14.4Hz), 3.723(2
H,s), 4.36-4.58(5H,m), 4.850(1H,d,J=14.6Hz),5.138
(2H,s), 5.348(1H,s), 5.405(1H,d,J=14.6Hz), 6.090(1
H,d,J=3.0Hz), 6.53-6.63(1H,m), 6.83-7.58(24H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−７−ベンジルオキシ
カルボニルメチルオキシ−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−２-オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１８１で得られた化合物（８０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１.５ml）を加えて、室温で
３０分間撹拌した。反応液を留去し、残留物を酢酸エチ
ルとヘキサンで処理し、表題化合物（５０mg）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.721(1H,dd,J=5.8, 14.4Hz),
2.825(2H,br), 2.938(1H,dd,J=7.4, 14.4Hz), 3.723(2
H,s), 4.36-4.58(5H,m), 4.850(1H,d,J=14.6Hz),5.138
(2H,s), 5.348(1H,s), 5.405(1H,d,J=14.6Hz), 6.090(1
H,d,J=3.0Hz), 6.53-6.63(1H,m), 6.83-7.58(24H,m).
【０２２４】実施例１８３ ３,５-トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−
（４−ビフェニルメチル）−５−［３−（２−tert−ブ
トキシカルボニルアミノエチル）フェニル］−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−ブロモフ
ェネチルアミン（１.７ｇ）とＮ−メチル−Ｎ−メチル
オキシ−２−アミノ−５−クロロ−ベンズアミド（１.
９ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ml）に溶解した溶液
を−７０℃に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（１.６モル／L）（１８ml）を５０分間
で滴下した。反応液に水（１００ml）と酢酸エチル（８
０ml）を加えてふり混ぜた。有機層を分離し、水洗い
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
２−アミノ−３'−（２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノエチル）−５−クロロ−ベンゾフェノン（１.５
ｇ）が黄色結晶として得られた。 融点：１２８−１２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.430(9H,s), 2.879(2H,t,J=7.
2Hz), 3.33-3.48(2H,m),4.48-4.67(1H,m), 6.068(2H,b
r), 6.701(1H,d,J=8.8Hz), 7.22-7.53(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（１.５ｇ）をメタノ
ール（３０ml）に溶解し、室温で撹拌しながら、水素化
ホウ素ナトリウム（０.３ｇ）を加えた。３０分間撹拌
した後、濃縮し、水（５０ml）と酢酸エチル（８０ml）
を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物から２−アミノ−α−
（３'−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルフェニ
ル）−５−クロロ−ベンジルアルコール（１.４５ｇ）
が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.424(9H,s), 2.62-2.72(1H,
m), 2.791(2H,t,J=7.2Hz),3.27-3.43(2H,m), 3.957(2H,
br), 4.47-4.63(1H,m), 5.776(1H,d,J=3.0Hz), 6.593(1
H,d,J=9.0Hz), 7.03-7.46(6H,m). （３） （２）で得られた化合物（１.４５ｇ）と４−
フェニルベンズアルデヒド（０.８ｇ）をメタノール
（１５ml）に溶解し、酢酸（０.２８ｇ)を加え室温で撹
拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.３
ｇ）を加えた。反応液を６０℃で１時間撹拌した後、濃
縮し、水（６０ml）と酢酸エチル（８０ml）を加えて抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去すると残留物から、２−（４−ビフェ
ニルメチル）−α−［３'−（２−tert−ブトキシカル
ボニルアミノエチル）フェニル］−５−クロロ−ベンジ
ルアルコール（１.９５ｇ）が無色油状物として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.414(9H,s), 2.788(2H,t,J=6.
8Hz), 3.25-3.45(2H,m),4.299(2H,s), 5.836(1H,s), 6.
560(1H,d, J=8.6Hz), 7.05-7.73(15H,m).
（４−ビフェニルメチル）−５−［３−（２−tert−ブ
トキシカルボニルアミノエチル）フェニル］−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−ブロモフ
ェネチルアミン（１.７ｇ）とＮ−メチル−Ｎ−メチル
オキシ−２−アミノ−５−クロロ−ベンズアミド（１.
９ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ml）に溶解した溶液
を−７０℃に冷却し、撹拌しながらｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（１.６モル／L）（１８ml）を５０分間
で滴下した。反応液に水（１００ml）と酢酸エチル（８
０ml）を加えてふり混ぜた。有機層を分離し、水洗い
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
２−アミノ−３'−（２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノエチル）−５−クロロ−ベンゾフェノン（１.５
ｇ）が黄色結晶として得られた。 融点：１２８−１２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.430(9H,s), 2.879(2H,t,J=7.
2Hz), 3.33-3.48(2H,m),4.48-4.67(1H,m), 6.068(2H,b
r), 6.701(1H,d,J=8.8Hz), 7.22-7.53(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（１.５ｇ）をメタノ
ール（３０ml）に溶解し、室温で撹拌しながら、水素化
ホウ素ナトリウム（０.３ｇ）を加えた。３０分間撹拌
した後、濃縮し、水（５０ml）と酢酸エチル（８０ml）
を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物から２−アミノ−α−
（３'−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルフェニ
ル）−５−クロロ−ベンジルアルコール（１.４５ｇ）
が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.424(9H,s), 2.62-2.72(1H,
m), 2.791(2H,t,J=7.2Hz),3.27-3.43(2H,m), 3.957(2H,
br), 4.47-4.63(1H,m), 5.776(1H,d,J=3.0Hz), 6.593(1
H,d,J=9.0Hz), 7.03-7.46(6H,m). （３） （２）で得られた化合物（１.４５ｇ）と４−
フェニルベンズアルデヒド（０.８ｇ）をメタノール
（１５ml）に溶解し、酢酸（０.２８ｇ)を加え室温で撹
拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.３
ｇ）を加えた。反応液を６０℃で１時間撹拌した後、濃
縮し、水（６０ml）と酢酸エチル（８０ml）を加えて抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去すると残留物から、２−（４−ビフェ
ニルメチル）−α−［３'−（２−tert−ブトキシカル
ボニルアミノエチル）フェニル］−５−クロロ−ベンジ
ルアルコール（１.９５ｇ）が無色油状物として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.414(9H,s), 2.788(2H,t,J=6.
8Hz), 3.25-3.45(2H,m),4.299(2H,s), 5.836(1H,s), 6.
560(1H,d, J=8.6Hz), 7.05-7.73(15H,m).
【０２２５】（４） （３）で得られた化合物（１.９
５ｇ）を酢酸エチル（４０ml）に溶解し、１規定水酸化
ナトリウム（１５ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩
化フマル酸モノエチルエステル（０.６ｇ）を加えた。
１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエ
タノール（４０ml）に溶解し、炭酸カリウム（１.５
ｇ）を加えて６０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣に水（１００ml）と酢酸エチル（１２０ml）を
加えて抽出し、有機層を水洗いした後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−
１−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−（２−tert
−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル］−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル
（１.２ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.253(3H,t,J=7.0Hz), 1.424(9
H,s), 2.57-2.85(3H,m),4.16(2H,q,J=7.0Hz), 4.25-4.4
3(1H,m), 4.483(1H,dd,J=5.2, 8.4Hz), 4.878(1H,d,J=1
4.6Hz), 5.326(1H,s), 5.497(1H,d,J=14.6Hz), 6.615(1
H,s), 6.789(1H,br), 6.95-7.64(14H,m). （５） （４）で得られた化合物（１.５ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（８ml）とメタノール（２０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（１０ml）を加えて、６０
℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素
カリウムで中和し、酢酸エチル（６０ml）で抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−５−［３−（２−tert−ボトキシカルボニルアミ
ノエチル）フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,5-テトラヒト゛ロ-4,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
（０.９ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.435(9H,s), 2.65-3.60(6H,
m), 4.43-4.75(2H,m), 4.891(1H,d,J=14.8Hz), 5.35-5.
62(2H,m), 6.323(1H,s), 6.65-7.65(15H,m). （６） （５）で得られた化合物（０．６ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（０.１５ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.１８ｇ）とトリエチル
アミン（０.１５ｇ）を加えた。反応液を室温で２０分
間撹拌した後、氷水中に加えて酢酸エチル（５０ml）で
抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、表題化合物（０.４５ｇ）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.415(9H,s), 2.53-2.77(3H,
m), 2.943(1H,dd,J=7.4, 14.5Hz), 3.05-3.25(2H,m),
4.24-4.63(4H,m), 4.816(1H,d,J=14.4Hz), 5.287(1H,
s), 5.52(1H,d,J=14.4Hz), 6.18-6.42(1H,m), 6.498(1
H,d,J=2.0Hz), 6.723(1H,br), 6.88-7.63(18H,m).
５ｇ）を酢酸エチル（４０ml）に溶解し、１規定水酸化
ナトリウム（１５ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩
化フマル酸モノエチルエステル（０.６ｇ）を加えた。
１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエ
タノール（４０ml）に溶解し、炭酸カリウム（１.５
ｇ）を加えて６０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣に水（１００ml）と酢酸エチル（１２０ml）を
加えて抽出し、有機層を水洗いした後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−
１−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−（２−tert
−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル］−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル
（１.２ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.253(3H,t,J=7.0Hz), 1.424(9
H,s), 2.57-2.85(3H,m),4.16(2H,q,J=7.0Hz), 4.25-4.4
3(1H,m), 4.483(1H,dd,J=5.2, 8.4Hz), 4.878(1H,d,J=1
4.6Hz), 5.326(1H,s), 5.497(1H,d,J=14.6Hz), 6.615(1
H,s), 6.789(1H,br), 6.95-7.64(14H,m). （５） （４）で得られた化合物（１.５ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（８ml）とメタノール（２０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（１０ml）を加えて、６０
℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素
カリウムで中和し、酢酸エチル（６０ml）で抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−５−［３−（２−tert−ボトキシカルボニルアミ
ノエチル）フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,5-テトラヒト゛ロ-4,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
（０.９ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.435(9H,s), 2.65-3.60(6H,
m), 4.43-4.75(2H,m), 4.891(1H,d,J=14.8Hz), 5.35-5.
62(2H,m), 6.323(1H,s), 6.65-7.65(15H,m). （６） （５）で得られた化合物（０．６ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（０.１５ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.１８ｇ）とトリエチル
アミン（０.１５ｇ）を加えた。反応液を室温で２０分
間撹拌した後、氷水中に加えて酢酸エチル（５０ml）で
抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、表題化合物（０.４５ｇ）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.415(9H,s), 2.53-2.77(3H,
m), 2.943(1H,dd,J=7.4, 14.5Hz), 3.05-3.25(2H,m),
4.24-4.63(4H,m), 4.816(1H,d,J=14.4Hz), 5.287(1H,
s), 5.52(1H,d,J=14.4Hz), 6.18-6.42(1H,m), 6.498(1
H,d,J=2.0Hz), 6.723(1H,br), 6.88-7.63(18H,m).
【０２２６】実施例１８４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−（４−
ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・塩酸塩 実施例１８３で得られた化合物（０.３ｇ）に４規定塩
化水素（酢酸エチル溶液）（５ml）を加えて、室温で４
０分間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化
合物（０.２８ｇ）が無色非結晶性固体として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．６８６（２Ｈ，ｂｒ），
２．５３−２．８６（５Ｈ，ｍ）， ２．９４１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．６Ｈｚ）， ４．３４−
４．５８（３Ｈ，ｍ）， ４．７９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１４．６Ｈｚ）， ５．３００（１Ｈ，ｓ）， ５．５
０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ６．５０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ６．５５−６．６７
（１Ｈ，ｍ）， ６．７４７（１Ｈ，ｂｒ）， ６．８
８−７．６２（１８Ｈ，ｍ）．
−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−（４−
ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・塩酸塩 実施例１８３で得られた化合物（０.３ｇ）に４規定塩
化水素（酢酸エチル溶液）（５ml）を加えて、室温で４
０分間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化
合物（０.２８ｇ）が無色非結晶性固体として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．６８６（２Ｈ，ｂｒ），
２．５３−２．８６（５Ｈ，ｍ）， ２．９４１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．６Ｈｚ）， ４．３４−
４．５８（３Ｈ，ｍ）， ４．７９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１４．６Ｈｚ）， ５．３００（１Ｈ，ｓ）， ５．５
０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ６．５０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ６．５５−６．６７
（１Ｈ，ｍ）， ６．７４７（１Ｈ，ｂｒ）， ６．８
８−７．６２（１８Ｈ，ｍ）．
【０２２７】実施例１８５ ３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−［１−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル)エチル］フェ
ニル］−７−（３−フェニルプロピル）オキシ−２−オ
キソ−１.２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例１６５（２）で得られた、Ｎ−メチル−
Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５−（テトラヒドロピ
ラン−２−イル）オキシ−ベンズアミド（２.０ｇ）と
実施例９２（１）で得た、１−［（１−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−メチル）エチル］−３−ブロモ
ベンゼン（２.５ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ml）
に溶解した溶液を−８０℃以下に冷却し、撹拌しなが
ら、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol／
L）（２2ml）を４０分間で滴下した。反応液に水（１５
０ml）と酢酸エチル（２００ml）を加えて抽出し、有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、２−アミノ−３'−（１−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−メチル）エチル−５−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシ−ベンゾフェノン（０.
６ｇ）が黄色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.34(9H,br), 1.576(3H,s), 1.
656(3H,s), 1.45-2.05(6H,m), 3.45-3.57(1H,m), 3.82-
3.96(1H,m), 4.88-5.03(1H,m), 5.152(1H,br), 5.738(2
H,br), 6.698(1H,d,J=8.8Hz), 7.07-7.76(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.６ｇ）をメタノ
ール（２０ml）に溶解し、室温で撹拌しながら水素化ホ
ウ素ナトリウム（０.２ｇ）を加えた。２０分間撹拌し
た後、濃縮し、残渣に水（５０ml）と酢酸エチル（６０
ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−α−［３
−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−５−（テトラヒドロピラン−
２−イル）オキシ−ベンジルアルコール（０.５ｇ）が
無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.522(9H,br), 1.609(6H,s),
1.50-2.15(6H,m), 3.05-3.75(3H,m), 3.87-4.05(1H,m),
4.85-5.07(1H,m), 5.20-5.27(1H,m), 5.784(1H,s), 6.
55-7.57(7H,m). （３） （２）で得られた化合物（０.５ｇ）と４−フ
ェニルベンズアルデヒド（０.２３ｇ）をメタノール
（２０ml）に溶解し、酢酸（０.０８ｇ）を加えて室温
で撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.
１ｇ）を加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌した
後、濃縮し、水（５０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加
えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、留去した。残留物から、２−（４−ビフェニ
ルメチル）アミノ−α−［３−［（１−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−
５−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−ベンジ
ルアルコール（０.６ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.368(9H,br), 1.569(6H,s),
1.46-2.05(6H,m), 3.45-3.62(1H,m), 3.85-4.02(1H,m),
4.947(1H,br), 5.18-5.26(1H,m), 5.863(1H,s),6.613
(1H,d,J=8.6Hz), 6.83-7.75（15H,m).
−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−［１−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル)エチル］フェ
ニル］−７−（３−フェニルプロピル）オキシ−２−オ
キソ−１.２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例１６５（２）で得られた、Ｎ−メチル−
Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５−（テトラヒドロピ
ラン−２−イル）オキシ−ベンズアミド（２.０ｇ）と
実施例９２（１）で得た、１−［（１−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−メチル）エチル］−３−ブロモ
ベンゼン（２.５ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ml）
に溶解した溶液を−８０℃以下に冷却し、撹拌しなが
ら、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６mol／
L）（２2ml）を４０分間で滴下した。反応液に水（１５
０ml）と酢酸エチル（２００ml）を加えて抽出し、有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、２−アミノ−３'−（１−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−メチル）エチル−５−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシ−ベンゾフェノン（０.
６ｇ）が黄色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.34(9H,br), 1.576(3H,s), 1.
656(3H,s), 1.45-2.05(6H,m), 3.45-3.57(1H,m), 3.82-
3.96(1H,m), 4.88-5.03(1H,m), 5.152(1H,br), 5.738(2
H,br), 6.698(1H,d,J=8.8Hz), 7.07-7.76(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.６ｇ）をメタノ
ール（２０ml）に溶解し、室温で撹拌しながら水素化ホ
ウ素ナトリウム（０.２ｇ）を加えた。２０分間撹拌し
た後、濃縮し、残渣に水（５０ml）と酢酸エチル（６０
ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−α−［３
−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−５−（テトラヒドロピラン−
２−イル）オキシ−ベンジルアルコール（０.５ｇ）が
無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.522(9H,br), 1.609(6H,s),
1.50-2.15(6H,m), 3.05-3.75(3H,m), 3.87-4.05(1H,m),
4.85-5.07(1H,m), 5.20-5.27(1H,m), 5.784(1H,s), 6.
55-7.57(7H,m). （３） （２）で得られた化合物（０.５ｇ）と４−フ
ェニルベンズアルデヒド（０.２３ｇ）をメタノール
（２０ml）に溶解し、酢酸（０.０８ｇ）を加えて室温
で撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.
１ｇ）を加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌した
後、濃縮し、水（５０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加
えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、留去した。残留物から、２−（４−ビフェニ
ルメチル）アミノ−α−［３−［（１−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−
５−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−ベンジ
ルアルコール（０.６ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.368(9H,br), 1.569(6H,s),
1.46-2.05(6H,m), 3.45-3.62(1H,m), 3.85-4.02(1H,m),
4.947(1H,br), 5.18-5.26(1H,m), 5.863(1H,s),6.613
(1H,d,J=8.6Hz), 6.83-7.75（15H,m).
【０２２８】（４） （３）で得られた化合物（０.６
ｇ）を酢酸エチル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（８ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フ
マル酸モノエチルエステル（０.１７ｇ）を加えた。有
機層を分離し、水洗いした後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をエタノール（１５ml）に溶解
し、炭酸カリウム（０.３ｇ）を加えて６０℃で２時間
撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ml）を加えて水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５-トラン
ス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−［（１
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル］フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステ
ル（０.２５ｇ）が無色結晶として得られた。 融点：１５０−１５１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.05-1.35(12H,m), 1.34(3H,
s), 1.578(3H,s), 1.43-2.05(6H,m), 2.65-2.83(1H,m),
3.03-3.20(1H,m), 3.38-3.53(1H,m), 3.67-3.85(1H,
m), 4.13(2H,q), 4.46-4.55(1H,m), 4.56-4.73(1H,m),
4.825(1H,d,J=14.2Hz), 5.10-5.57(3H,m), 6.15-6.25(1
H,m), 6.85-7.65(15H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.３２ｇ）をテト
ラヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて６０℃で
４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、３,５−トランス−１−（４-ビフェニルメ
チル）−５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−７−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）オキシ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトタヒドロ−４,１-ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸（０.１６ｇ）が無色非結晶性固体として得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.9-2.05(21H,m), 2.65-3.25(2
H,m), 3.35-3.85(2H,m),4.35-4.95(3H,m), 5.05-5.65(3
H,m), 6.12-6.23(1H,m), 7.03-7.67(15H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.２５ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（６０mg）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（８０mg）とトリエチルアミン
（５０mg）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した
後、氷水中に加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−
［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−
２−イル）オキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド（０.２３ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： ０．９５−２．０５（２１
Ｈ，ｍ）， ２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，）， ２．９３
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２， １４．３Ｈｚ），
３．３８−３．８５（２Ｈ，ｍ）， ４．２５−４．８
５（５Ｈ，ｍ）， ５．１０−５．２８（２Ｈ，ｍ），
５．５０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）， ６．
１５−６．２５（１Ｈ，ｍ）， ６．４５−６．６２
（１Ｈ，ｍ）， ６．８５−７．６５（１９Ｈ，ｍ）．
ｇ）を酢酸エチル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（８ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フ
マル酸モノエチルエステル（０.１７ｇ）を加えた。有
機層を分離し、水洗いした後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をエタノール（１５ml）に溶解
し、炭酸カリウム（０.３ｇ）を加えて６０℃で２時間
撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ml）を加えて水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５-トラン
ス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−［（１
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル］フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステ
ル（０.２５ｇ）が無色結晶として得られた。 融点：１５０−１５１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.05-1.35(12H,m), 1.34(3H,
s), 1.578(3H,s), 1.43-2.05(6H,m), 2.65-2.83(1H,m),
3.03-3.20(1H,m), 3.38-3.53(1H,m), 3.67-3.85(1H,
m), 4.13(2H,q), 4.46-4.55(1H,m), 4.56-4.73(1H,m),
4.825(1H,d,J=14.2Hz), 5.10-5.57(3H,m), 6.15-6.25(1
H,m), 6.85-7.65(15H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.３２ｇ）をテト
ラヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて６０℃で
４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、３,５−トランス−１−（４-ビフェニルメ
チル）−５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−７−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）オキシ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトタヒドロ−４,１-ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸（０.１６ｇ）が無色非結晶性固体として得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.9-2.05(21H,m), 2.65-3.25(2
H,m), 3.35-3.85(2H,m),4.35-4.95(3H,m), 5.05-5.65(3
H,m), 6.12-6.23(1H,m), 7.03-7.67(15H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.２５ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（６０mg）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（８０mg）とトリエチルアミン
（５０mg）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した
後、氷水中に加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−
［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−
２−イル）オキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド（０.２３ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： ０．９５−２．０５（２１
Ｈ，ｍ）， ２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，）， ２．９３
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２， １４．３Ｈｚ），
３．３８−３．８５（２Ｈ，ｍ）， ４．２５−４．８
５（５Ｈ，ｍ）， ５．１０−５．２８（２Ｈ，ｍ），
５．５０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）， ６．
１５−６．２５（１Ｈ，ｍ）， ６．４５−６．６２
（１Ｈ，ｍ）， ６．８５−７．６５（１９Ｈ，ｍ）．
【０２２９】（７） （６）で得られた化合物（０．２
３ｇ）をメタノール（１０ml）に溶解し、１０％シュウ
酸水溶液（２ml）を加えて、６０℃で１時間撹拌した。
反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル（４０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留定した。残留物から、３,５−トランス−Ｎ（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−１−メチル）エチル］フェニル］−７−ヒドロキシ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.２ｇ）が非結
晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.03-1.43(15H,m), 2.741(1H,d
d,J=6.0, 14.6Hz), 2.919(1H,dd,J=7.2, 14.6Hz), 4.25
-4.57(3H,m), 4.60-4.95(2H,m), 5.116(1H,br),5.45-5.
62(1H,m), 6.75-7.64(19H,m). （８） （７）で得られた化合物（０.１ｇ），１−ブ
ロモ−３−フェニルプロパン（３５mg），炭酸カリウム
（４０mg）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）
の混合液を８０℃で２時間撹拌した。反応液を水に加え
て酢酸エチル（３０ml）で抽出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化
合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベ
ンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−
［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−７−（３−フェニルプロピル
オキシ）−２-オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.１
１ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.05-1.65(15H,m), 1.87-2.07
(2H,m), 2.63-2.77(3H,m), 2.93(1H,dd,J=7.0, 14.4H
z), 3.746(2H,t,J=6.2Hz), 4.35-4.82(4H,m), 5.219(1
H,s), 5.537(1H,d,J=14.2Hz), 6.04(1H,br), 6.34-6.45
(1H,m), 6.85-7.65(24H,m).
３ｇ）をメタノール（１０ml）に溶解し、１０％シュウ
酸水溶液（２ml）を加えて、６０℃で１時間撹拌した。
反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル（４０ml）で抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留定した。残留物から、３,５−トランス−Ｎ（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−１−メチル）エチル］フェニル］−７−ヒドロキシ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.２ｇ）が非結
晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.03-1.43(15H,m), 2.741(1H,d
d,J=6.0, 14.6Hz), 2.919(1H,dd,J=7.2, 14.6Hz), 4.25
-4.57(3H,m), 4.60-4.95(2H,m), 5.116(1H,br),5.45-5.
62(1H,m), 6.75-7.64(19H,m). （８） （７）で得られた化合物（０.１ｇ），１−ブ
ロモ−３−フェニルプロパン（３５mg），炭酸カリウム
（４０mg）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）
の混合液を８０℃で２時間撹拌した。反応液を水に加え
て酢酸エチル（３０ml）で抽出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化
合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベ
ンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−
［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］フェニル］−７−（３−フェニルプロピル
オキシ）−２-オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.１
１ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.05-1.65(15H,m), 1.87-2.07
(2H,m), 2.63-2.77(3H,m), 2.93(1H,dd,J=7.0, 14.4H
z), 3.746(2H,t,J=6.2Hz), 4.35-4.82(4H,m), 5.219(1
H,s), 5.537(1H,d,J=14.2Hz), 6.04(1H,br), 6.34-6.45
(1H,m), 6.85-7.65(24H,m).
【０２３０】実施例１８６ ３,５-トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
［３−［（１−アミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−１−（４−ビフェニルメチル）−２−オキソ−７
−（３−フェニルプロピルオキシ）−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・塩酸塩 実施例１８５で得られた化合物（０.１ｇ）に４規定塩
化水素（酢酸エチル溶液）（１ml）を加えて３０分間撹
拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物（９
２mg）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.399(3H,s), 1.413(3H,s), 1.
88-2.05(2H,m), 2.63-3.02(4H,m), 3.63-3.85(2H,m),
4.32-4.60(3H,m), 4.859(1H,d,J=14.6Hz), 5.359(1H,
s), 5.420(1H,d,J=14.6Hz), 6.05(1H,d,J=2.8Hz), 6.47
-6.62(1H,m), 6.85-7.62(24H,m).
［３−［（１−アミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−１−（４−ビフェニルメチル）−２−オキソ−７
−（３−フェニルプロピルオキシ）−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・塩酸塩 実施例１８５で得られた化合物（０.１ｇ）に４規定塩
化水素（酢酸エチル溶液）（１ml）を加えて３０分間撹
拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物（９
２mg）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.399(3H,s), 1.413(3H,s), 1.
88-2.05(2H,m), 2.63-3.02(4H,m), 3.63-3.85(2H,m),
4.32-4.60(3H,m), 4.859(1H,d,J=14.6Hz), 5.359(1H,
s), 5.420(1H,d,J=14.6Hz), 6.05(1H,d,J=2.8Hz), 6.47
-6.62(1H,m), 6.85-7.62(24H,m).
【０２３１】実施例１８７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−［４−（４−ベンジルオキシ）ビフェニルメチル］−
５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド （１） ４−（４'−ヒドロキシフェニル）安息香酸
（２.０ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）
に溶解し、臭化ベンジル（３.９９ｇ）と炭酸カリウム
（３.８６ｇ）を加えて、８０℃で３時間撹拌した。反
応液を水（１００ml）に加えて、酢酸エチル（１５０m
l）で抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウムで洗浄
後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物から、４−（４'−ベンジルオキシフェニ
ル）−安息香酸ベンジルエステルのリン片状結晶（３.
４ｇ）が得られた。 融点：１３８−１４０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 5.121(2H,s), 5.384(2H,s), 7.
066(2H,d,J=8.8Hz), 7.28-7.67(14H,m), 8.119(2H,d,J=
8.4Hz). （２） （１）で得られた化合物（２.０ｇ）を、水素
化アルミニウムリチウム（０.３８ｇ）のテトラヒドロ
フラン（４０ml）懸濁液中に室温で撹拌しながら添加し
た。反応液を3時間加熱還流した後、氷冷下に水（０.４
ｇ）と１規定水酸化ナトリウム（１.２ml）で分解し
た。反応液を濾過し、濾液を留去すると残留物から、４
−（４−ベンジルオキシフェニル）ベンジルアルコール
（１.２ｇ）がリン片状結晶として得られた。 融点：１９４−１９５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 3.72-3.88(1H,m), 4.691(2H,d,
J=5.8Hz), 5.113(2H,s),7.02-7.12(2H,m), 7.18-7.58(1
1H,m). （３） （２）で得られた化合物（０.５ｇ）を、無水
クロム酸（０.３９ｇ）とピリジン（１０ml）から調整
した溶液中に添加した。室温で３時間撹拌した後、水を
加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を５％
硫酸水素カリウムで洗浄後、水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去すると残留物から４−（４
−ベンジルオキシフェニル）−ベンズアルデヒド（０.
３８ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：１２４−１２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 5.134(2H,s), 7.04-7.97(13H,
m), 10.04(1H,s). （４） （３）で得られた化合物（０.３３ｇ）と実施
例（１）で得られた、２−アミノ−５−クロロ−α−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコール（０.４ｇ）をメタノール（１
５ml）に溶解し、酢酸（０.０８ｇ）とシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（０.１ｇ）を加えて６０℃で１.５時間
撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（５０ml）と酢酸
エチル（６０ml）を加えて抽出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物か
ら、２−［４−（４−ベンジルオキシ）ビフェニルメチ
ル］アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコール
（０.５４ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：１１９−１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.431(9H,s), 4.26-4.35(3H,
m), 5.110(2H,s), 5.828(1H,s), 6.560(1H,d,J=8.6Hz),
7.02-7.67(19H,m).
−［４−（４−ベンジルオキシ）ビフェニルメチル］−
５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド （１） ４−（４'−ヒドロキシフェニル）安息香酸
（２.０ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）
に溶解し、臭化ベンジル（３.９９ｇ）と炭酸カリウム
（３.８６ｇ）を加えて、８０℃で３時間撹拌した。反
応液を水（１００ml）に加えて、酢酸エチル（１５０m
l）で抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウムで洗浄
後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物から、４−（４'−ベンジルオキシフェニ
ル）−安息香酸ベンジルエステルのリン片状結晶（３.
４ｇ）が得られた。 融点：１３８−１４０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 5.121(2H,s), 5.384(2H,s), 7.
066(2H,d,J=8.8Hz), 7.28-7.67(14H,m), 8.119(2H,d,J=
8.4Hz). （２） （１）で得られた化合物（２.０ｇ）を、水素
化アルミニウムリチウム（０.３８ｇ）のテトラヒドロ
フラン（４０ml）懸濁液中に室温で撹拌しながら添加し
た。反応液を3時間加熱還流した後、氷冷下に水（０.４
ｇ）と１規定水酸化ナトリウム（１.２ml）で分解し
た。反応液を濾過し、濾液を留去すると残留物から、４
−（４−ベンジルオキシフェニル）ベンジルアルコール
（１.２ｇ）がリン片状結晶として得られた。 融点：１９４−１９５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 3.72-3.88(1H,m), 4.691(2H,d,
J=5.8Hz), 5.113(2H,s),7.02-7.12(2H,m), 7.18-7.58(1
1H,m). （３） （２）で得られた化合物（０.５ｇ）を、無水
クロム酸（０.３９ｇ）とピリジン（１０ml）から調整
した溶液中に添加した。室温で３時間撹拌した後、水を
加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を５％
硫酸水素カリウムで洗浄後、水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去すると残留物から４−（４
−ベンジルオキシフェニル）−ベンズアルデヒド（０.
３８ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：１２４−１２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 5.134(2H,s), 7.04-7.97(13H,
m), 10.04(1H,s). （４） （３）で得られた化合物（０.３３ｇ）と実施
例（１）で得られた、２−アミノ−５−クロロ−α−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコール（０.４ｇ）をメタノール（１
５ml）に溶解し、酢酸（０.０８ｇ）とシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（０.１ｇ）を加えて６０℃で１.５時間
撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（５０ml）と酢酸
エチル（６０ml）を加えて抽出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物か
ら、２−［４−（４−ベンジルオキシ）ビフェニルメチ
ル］アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコール
（０.５４ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：１１９−１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.431(9H,s), 4.26-4.35(3H,
m), 5.110(2H,s), 5.828(1H,s), 6.560(1H,d,J=8.6Hz),
7.02-7.67(19H,m).
【０２３２】（５） （４）で得られた化合物（０.５
ｇ）を酢酸エチル（１５ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（５ml）を加え、室温で撹拌しながら、塩化フ
マル酸モノエチルエステル（０.１３ｇ）の酢酸エチル
（１ml）溶液を滴下した。１０分間撹拌した後、有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム
（０.３ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹拌した。反応
液を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス
−１−［４−（４−ベンジルオキシ）ビフェニルメチ
ル］−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸エチルエステル（０.３７ｇ）が無色油状物で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.255(3H,t,J=7.2Hz), 1.435(9
H,s), 2.771(1H,dd,J=5.4, 16.8Hz), 3.145(1H,dd,J=8.
4, 16.8Hz), 4.05-4.28(4H,m), 4.485(1H,dd,J=5.4, 8.
3Hz), 4.65-4.82(1H,m), 4.911(1H,d,J=15.0Hz), 5.118
(2H,s), 5.382(1H,s), 5.401(1H,d,J=15.0Hz), 6.496(1
H.br), 6.93-7.57(19H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.３６ｇ）をテト
ラヒドロフラン（５ml）及びメタノール（１０ml）に溶
解し、１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて６０℃
で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カ
リウムで中和後、酢酸エチル(30ml)で抽出した. 有機層
を水洗いし,無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に溶解
し、２−フルオロベンジルアミン（０.０５ｇ）を加え
て、０℃で撹拌しながら、シアノリン酸ジエチル（０.
０７ｇ）とトリエチルアミン（０.０５ｇ）を加えた。
反応液を室温で２０分間撹拌した後、氷水中に加えて酢
酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物で
ある、３,５-トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−［４−（４−ベンジルオキシ）ビフェニルメチ
ル］−５−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルフェ
ニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド（０.２ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.424(9H,s), 2.711(1H,dd,J=
6.0, 14.5Hz), 2.941(1H,dd,J=7.4, 14.5Hz), 4.05-4.2
5(2H,m), 4.35-4.62(3H.m), 4.63-4.83(1H,m), 4.838(1
H,d,J=14.6Hz), 5.108(2H,s), 5.345(1H,s), 5.448(1H,
d,J=14.6Hz), 6.32-6.47(1H,m), 6.484(1H,d,J=1.8Hz),
6.85-7.54(23H,m).
ｇ）を酢酸エチル（１５ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（５ml）を加え、室温で撹拌しながら、塩化フ
マル酸モノエチルエステル（０.１３ｇ）の酢酸エチル
（１ml）溶液を滴下した。１０分間撹拌した後、有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム
（０.３ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹拌した。反応
液を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス
−１−［４−（４−ベンジルオキシ）ビフェニルメチ
ル］−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸エチルエステル（０.３７ｇ）が無色油状物で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.255(3H,t,J=7.2Hz), 1.435(9
H,s), 2.771(1H,dd,J=5.4, 16.8Hz), 3.145(1H,dd,J=8.
4, 16.8Hz), 4.05-4.28(4H,m), 4.485(1H,dd,J=5.4, 8.
3Hz), 4.65-4.82(1H,m), 4.911(1H,d,J=15.0Hz), 5.118
(2H,s), 5.382(1H,s), 5.401(1H,d,J=15.0Hz), 6.496(1
H.br), 6.93-7.57(19H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.３６ｇ）をテト
ラヒドロフラン（５ml）及びメタノール（１０ml）に溶
解し、１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて６０℃
で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カ
リウムで中和後、酢酸エチル(30ml)で抽出した. 有機層
を水洗いし,無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に溶解
し、２−フルオロベンジルアミン（０.０５ｇ）を加え
て、０℃で撹拌しながら、シアノリン酸ジエチル（０.
０７ｇ）とトリエチルアミン（０.０５ｇ）を加えた。
反応液を室温で２０分間撹拌した後、氷水中に加えて酢
酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物で
ある、３,５-トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−［４−（４−ベンジルオキシ）ビフェニルメチ
ル］−５−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルフェ
ニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド（０.２ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.424(9H,s), 2.711(1H,dd,J=
6.0, 14.5Hz), 2.941(1H,dd,J=7.4, 14.5Hz), 4.05-4.2
5(2H,m), 4.35-4.62(3H.m), 4.63-4.83(1H,m), 4.838(1
H,d,J=14.6Hz), 5.108(2H,s), 5.345(1H,s), 5.448(1H,
d,J=14.6Hz), 6.32-6.47(1H,m), 6.484(1H,d,J=1.8Hz),
6.85-7.54(23H,m).
【０２３３】実施例１８８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−［４−（４−ベ
ンジルオキシ）ビフェニルメチル］−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１８７で得られた化合物（７０mg）を４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１.５ml）に溶解し、室温で
２時間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化
合物（６０mg）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.723(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz),
2.941(1H,dd,J=7.4, 14.4Hz), 3.759(2H,br), 4.37-4.6
2(3H,m), 4.825(1H,d,J=14.6Hz), 5.113(2H,s),5.363(1
H,s), 5.475(1H.d,J=14.6Hz), 6.354(1H,t,J=6.2Hz),
6.506(1H,d,J=2.2Hz), 6.85-7.55(23H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−［４−（４−ベ
ンジルオキシ）ビフェニルメチル］−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１８７で得られた化合物（７０mg）を４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１.５ml）に溶解し、室温で
２時間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化
合物（６０mg）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.723(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz),
2.941(1H,dd,J=7.4, 14.4Hz), 3.759(2H,br), 4.37-4.6
2(3H,m), 4.825(1H,d,J=14.6Hz), 5.113(2H,s),5.363(1
H,s), 5.475(1H.d,J=14.6Hz), 6.354(1H,t,J=6.2Hz),
6.506(1H,d,J=2.2Hz), 6.85-7.55(23H,m).
【０２３４】実施例１８９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−［４−（４−ヒドロキシ）ビフ
ェニルメチル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１８７で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−［４−（４−ベンジルオキ
シ）ビフェニルメチル］−５−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド（０.１５ｇ）の酢酸エチ
ル（１０ml）とメタノール（４ml）の溶液に１０％パラ
ジウム炭素（０.０８ｇ）を加えて水素気流中で１.５時
間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を留去した。残留物
から表題化合物（９５mg）が無色非結晶性固体で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43(9H,s), 2.66-3.04(2H,m),
4.02-4.26(2H,m), 4.36-4.62(3H,m), 4.65-4.83(1H,
m), 4.84-5.05(1H,m), 5.32-5.47(2H,m), 5.85-6.12(1
H,m), 6.25-6.58(2H,m), 6.82-7.48(18H,m).
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−［４−（４−ヒドロキシ）ビフ
ェニルメチル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例１８７で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−［４−（４−ベンジルオキ
シ）ビフェニルメチル］−５−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド（０.１５ｇ）の酢酸エチ
ル（１０ml）とメタノール（４ml）の溶液に１０％パラ
ジウム炭素（０.０８ｇ）を加えて水素気流中で１.５時
間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を留去した。残留物
から表題化合物（９５mg）が無色非結晶性固体で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43(9H,s), 2.66-3.04(2H,m),
4.02-4.26(2H,m), 4.36-4.62(3H,m), 4.65-4.83(1H,
m), 4.84-5.05(1H,m), 5.32-5.47(2H,m), 5.85-6.12(1
H,m), 6.25-6.58(2H,m), 6.82-7.48(18H,m).
【０２３５】実施例１９０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−［４−（４−ヒ
ドロキシ）ビフェニルメチル］−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１８９で得られた化合物（６５mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１.５ml）を加えて溶解し、
２時間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化
合物（６０mg）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.65-3.15(5H,m), 3.624(2H,b
r), 4.33-4.62(3H,m), 4.654(2/3H,d,J=14.4Hz), 4.743
(1/3H,d,J=14.2Hz), 5.147(2/3H,s), 5.224(1/3H,s),
5.579(1/3H,d,J=14.2Hz), 5.591(1/3H,d,J=14.4Hz), 6.
42-6.73(3H,m), 6.77-7.55(18H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−［４−（４−ヒ
ドロキシ）ビフェニルメチル］−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１８９で得られた化合物（６５mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（１.５ml）を加えて溶解し、
２時間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化
合物（６０mg）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.65-3.15(5H,m), 3.624(2H,b
r), 4.33-4.62(3H,m), 4.654(2/3H,d,J=14.4Hz), 4.743
(1/3H,d,J=14.2Hz), 5.147(2/3H,s), 5.224(1/3H,s),
5.579(1/3H,d,J=14.2Hz), 5.591(1/3H,d,J=14.4Hz), 6.
42-6.73(3H,m), 6.77-7.55(18H,m).
【０２３６】実施例１９１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例（１）得られた、２−アミノ−５−クロ
ロ−α−（３−tert−ブトキカルボニルアミノメチルフ
ェニル）ベンジルアルコール（０.５ｇ）と４−フルオ
ロベンズアルデヒド（０.２ｇ）をメタノール（１０m
l）に溶解し、酢酸（０.１ｇ）とシアノ水ホウ素ナトリ
ウム（０.１ｇ）を加えて６０℃で４０分間撹拌した。
反応液を濃縮し、水（６０ml）と酢酸エチル（５０ml）
を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物から、５−クロロ−２
−（４−フルオロベンジルアミノ）−α−（３−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチフェニル）ベンジルアル
コール（０.５６ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.445(9H,s), 4.21(2H,br), 4.2
96(2H,d,J=6.0Hz), 4.64-5.03(3H,m), 5.812(1H,s), 6.
494(1H,d,J=8.8Hz), 6.92-7.62(10H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.５６ｇ）の酢酸
エチル（１５ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム（６m
l）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチルエ
ステル（０.２６ｇ）の酢酸エチル（１ml）溶液を滴下
した。有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、留去した。残留物をエタノール（２０ml）に
溶解し、炭酸カリウム（０.４ｇ）を加えて６０℃で１.
５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）で希釈
し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、３,５−トランス−５−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸エチルエステル（０.４５ｇ）が無色油状物で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.25(3H,t,J=7.0Hz), 1.453(9
H,s), 2.759(1H,dd,J=5.2, 16.7Hz), 3.131(1H,dd,J=8.
4, 16.7Hz), 4.143(2H,q,J=7.0Hz), 4.312(2H,d,J=5.4H
z), 4.466(1H,dd,J=5.2, 8.6Hz), 4.867(1H,d,J=14.8H
z), 5.369(1H,s), 5.371(1H,d,J=14.8Hz), 6.518(1H,d,
J=2.2Hz), 6.95-7.38(10H,m).
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例（１）得られた、２−アミノ−５−クロ
ロ−α−（３−tert−ブトキカルボニルアミノメチルフ
ェニル）ベンジルアルコール（０.５ｇ）と４−フルオ
ロベンズアルデヒド（０.２ｇ）をメタノール（１０m
l）に溶解し、酢酸（０.１ｇ）とシアノ水ホウ素ナトリ
ウム（０.１ｇ）を加えて６０℃で４０分間撹拌した。
反応液を濃縮し、水（６０ml）と酢酸エチル（５０ml）
を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物から、５−クロロ−２
−（４−フルオロベンジルアミノ）−α−（３−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチフェニル）ベンジルアル
コール（０.５６ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.445(9H,s), 4.21(2H,br), 4.2
96(2H,d,J=6.0Hz), 4.64-5.03(3H,m), 5.812(1H,s), 6.
494(1H,d,J=8.8Hz), 6.92-7.62(10H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.５６ｇ）の酢酸
エチル（１５ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム（６m
l）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチルエ
ステル（０.２６ｇ）の酢酸エチル（１ml）溶液を滴下
した。有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、留去した。残留物をエタノール（２０ml）に
溶解し、炭酸カリウム（０.４ｇ）を加えて６０℃で１.
５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）で希釈
し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、３,５−トランス−５−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸エチルエステル（０.４５ｇ）が無色油状物で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.25(3H,t,J=7.0Hz), 1.453(9
H,s), 2.759(1H,dd,J=5.2, 16.7Hz), 3.131(1H,dd,J=8.
4, 16.7Hz), 4.143(2H,q,J=7.0Hz), 4.312(2H,d,J=5.4H
z), 4.466(1H,dd,J=5.2, 8.6Hz), 4.867(1H,d,J=14.8H
z), 5.369(1H,s), 5.371(1H,d,J=14.8Hz), 6.518(1H,d,
J=2.2Hz), 6.95-7.38(10H,m).
【０２３７】（３） （２）で得られた化合物（０.４
５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）及びメタノール
（１０ml）に溶解した溶液に１規定水酸化ナトリウム
（５ml）を加えて６０℃で３０分間撹拌した。反応液を
濃縮し、５％硫酸水素カリウムで酸性とした後、酢酸エ
チル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス
−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.２４ｇ）が無色非結
晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.445(9H,s), 2.853(1H,dd,J=
5.2, 18.6Hz), 3.06-3.24(2H,m), 4.311(2H,d,J=6.0H
z), 4.45(1H,dd,J=4.8, 7.7Hz), 4.908(1H,d,J=14.6H
z), 5.342(1H,d,J=14.6Hz), 5.407(1H,s), 6.525(1H,
s), 6.83-7.52(10H,m), （４） （３）で得られた化合物（０.２ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（５２mg）をＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６ml）に溶解し、氷冷下に撹拌しながらシ
アノリン酸ジエチル（６５mg）とトリエチルアミン（５
０mg）加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した後、氷
水中に加えて酢酸エチル（４０ml）で抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、表題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−
フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（４−
フルオロベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド（０.２ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.447(9H,s), 2.694(1H,dd,J=
6.0, 14.5Hz), 2.927(1H,dd,J=7.4, 14.5Hz), 4.281(2
H,d,J=5.8Hz), 4.37-4.62(3H,m), 4.798(1H,d,J=14.6H
z), 5.334(1H.s), 5.395(1H,d,J=14.6Hz), 6.16-6.26(1
H,m), 6.499(1H,d,J=2.2Hz), 6.93-7.42(14H,m).
５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）及びメタノール
（１０ml）に溶解した溶液に１規定水酸化ナトリウム
（５ml）を加えて６０℃で３０分間撹拌した。反応液を
濃縮し、５％硫酸水素カリウムで酸性とした後、酢酸エ
チル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス
−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.２４ｇ）が無色非結
晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.445(9H,s), 2.853(1H,dd,J=
5.2, 18.6Hz), 3.06-3.24(2H,m), 4.311(2H,d,J=6.0H
z), 4.45(1H,dd,J=4.8, 7.7Hz), 4.908(1H,d,J=14.6H
z), 5.342(1H,d,J=14.6Hz), 5.407(1H,s), 6.525(1H,
s), 6.83-7.52(10H,m), （４） （３）で得られた化合物（０.２ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（５２mg）をＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６ml）に溶解し、氷冷下に撹拌しながらシ
アノリン酸ジエチル（６５mg）とトリエチルアミン（５
０mg）加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した後、氷
水中に加えて酢酸エチル（４０ml）で抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、表題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−
フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（４−
フルオロベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド（０.２ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.447(9H,s), 2.694(1H,dd,J=
6.0, 14.5Hz), 2.927(1H,dd,J=7.4, 14.5Hz), 4.281(2
H,d,J=5.8Hz), 4.37-4.62(3H,m), 4.798(1H,d,J=14.6H
z), 5.334(1H.s), 5.395(1H,d,J=14.6Hz), 6.16-6.26(1
H,m), 6.499(1H,d,J=2.2Hz), 6.93-7.42(14H,m).
【０２３８】実施例１９２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド・塩酸塩 実施例１９１で得られた化合物（０.１６ｇ）を４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）に溶解し、１.５
時間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合
物（０.１３ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： ２．７１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．０， １４．６Ｈｚ）， ２．９２７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．２， １４．６Ｈｚ）， ３．８５１（２
Ｈ，ｂｒ）， ４．３４−４．６２（３Ｈ，ｍ），
４．７８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ５．３
３５（１Ｈ，ｓ），５．３９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．
６Ｈｚ）， ６．３５−６．４６（１Ｈ，ｍ）， ６．
５１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ６．８６−
７．３８（１４Ｈ，ｍ）．
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド・塩酸塩 実施例１９１で得られた化合物（０.１６ｇ）を４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）に溶解し、１.５
時間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合
物（０.１３ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： ２．７１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．０， １４．６Ｈｚ）， ２．９２７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．２， １４．６Ｈｚ）， ３．８５１（２
Ｈ，ｂｒ）， ４．３４−４．６２（３Ｈ，ｍ），
４．７８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ５．３
３５（１Ｈ，ｓ），５．３９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．
６Ｈｚ）， ６．３５−６．４６（１Ｈ，ｍ）， ６．
５１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ６．８６−
７．３８（１４Ｈ，ｍ）．
【０２３９】実施例１９３ ３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−３−クロロ−１−［３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） ４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（３.０
ｇ），臭化ベンジル（７.７ｇ），炭酸カリウム（７.５
ｇ）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）の混
合液を６０℃で３時間撹拌した。反応液を水（２００m
l）に加えて酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。有機
層を５％硫酸水素カリウムで洗浄後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロフ
ラン（２０ml）に溶解した溶液を、水素化アルミニウム
リチウム（１.０５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０m
l）懸濁液中に撹拌しながら滴下した。反応液を３０分
間加熱還流した後、０℃に冷却し、水（１ml）と１規定
水酸化ナトリウム（３ml）で分解し、不溶物を濾過し
た。濾液を留去すると、残留物から４−ベンジルオキシ
フェニルプロパノール（４.０５ｇ）が無色結晶で得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.78-1.95(2H,m), 2.657(2H,t,
J=8.2Hz), 3.63-3.73(2H,m), 5.044(2H,s), 6.78-7.48
(9H,m). （２） 塩化オグザリル（１.１５ｇ）の塩化メチレン
（２０ml）溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキ
シド（１.４２ｇ）を加えた。この溶液に（１）で得ら
れた化合物（２.０ｇ）の塩化メチレン（１０ml）溶液
を滴下した。ついでトリエチルアミン（４.１７ｇ）を
加え、室温で４０分間撹拌した後、水（５０ml）を加え
た。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、４−ベンジルオキシフェニルプロピオンアル
デヒド（１.１ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： ２．７２−２．９８（４Ｈ，
ｍ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ６．８８−７．４８
（９Ｈ，ｍ）， ９．８１２（１Ｈ，ｂｒ）．
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−３−クロロ−１−［３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） ４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（３.０
ｇ），臭化ベンジル（７.７ｇ），炭酸カリウム（７.５
ｇ）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）の混
合液を６０℃で３時間撹拌した。反応液を水（２００m
l）に加えて酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。有機
層を５％硫酸水素カリウムで洗浄後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロフ
ラン（２０ml）に溶解した溶液を、水素化アルミニウム
リチウム（１.０５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０m
l）懸濁液中に撹拌しながら滴下した。反応液を３０分
間加熱還流した後、０℃に冷却し、水（１ml）と１規定
水酸化ナトリウム（３ml）で分解し、不溶物を濾過し
た。濾液を留去すると、残留物から４−ベンジルオキシ
フェニルプロパノール（４.０５ｇ）が無色結晶で得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.78-1.95(2H,m), 2.657(2H,t,
J=8.2Hz), 3.63-3.73(2H,m), 5.044(2H,s), 6.78-7.48
(9H,m). （２） 塩化オグザリル（１.１５ｇ）の塩化メチレン
（２０ml）溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキ
シド（１.４２ｇ）を加えた。この溶液に（１）で得ら
れた化合物（２.０ｇ）の塩化メチレン（１０ml）溶液
を滴下した。ついでトリエチルアミン（４.１７ｇ）を
加え、室温で４０分間撹拌した後、水（５０ml）を加え
た。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、４−ベンジルオキシフェニルプロピオンアル
デヒド（１.１ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： ２．７２−２．９８（４Ｈ，
ｍ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ６．８８−７．４８
（９Ｈ，ｍ）， ９．８１２（１Ｈ，ｂｒ）．
【０２４０】（３） 実施例（１）で得られた、２−ア
ミノ−５−クロロ−α−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコール
（０.７ｇ）と（２）で得られた、４−ベンジルオキシ
フェニルプロピオンアルデヒド（０.５１ｇ）をメタノ
ール（２０ml）に溶解し、酢酸（０.１４ｇ）とシアノ
水素化ホウ素ナトリウ ム（０.１５ｇ）を加えて６０℃
で５０分間撹拌した。反応液に水（８０ml）と酢酸エチ
ル（１００ml）を加えて抽 出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物か
ら、２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピ
ル］アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコール
（１.０５ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.443(9H,s), 1.72-1.78(2H,
m), 2.473(2H,t,J=7.6Hz),3.004(2H,t,J=7.4Hz), 4.23-
4.36(2H,m), 4.38-4.86(1H,m), 5.033(2H,s), 5.738(1
H,s), 6.516(1H,d,J=8.8Hz), 6.82-7.47(15H,m). （４） （３）で得られた化合物（１.０５ｇ）の酢酸
エチル（２０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム（１０
ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.３１ｇ）を加えた。２０分間撹拌し
た後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール（２０
ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.８ｇ）を加えて６０
℃で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）
で希釈し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、３,５−シス及び３,５−トランス−１
−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−
５−（３-tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチ
ルエステル（１.１ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.258(3H,t,J=7.2Hz), 1.432(9
H,s), 1.85-2.27(3H,m),2.55-3.15(4H,m), 3.55-3.75(2
H,m), 4.13(2H,q,J=7.2Hz), 4.05-4.65(3H,m), 5.041(3
/2H,s), 5.052(1/2H,s), 5.753(2/3H,s), 5.835(1/3H,
s), 6.581(2/3H,d,J=2.4Hz), 6.84-7.48(15 1/3H,m). （５） （４）で得られた化合物（１.１ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（１０ml）とメタノール（１５ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（６ml）を加えて６０℃で
３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カリ
ウム水溶液で酸性にして酢酸エチル（６０ml）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、３,５−シス及び３,５−トランス−１−
「３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.５
５ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.427(9H,s), 1.88-2.27(2H,
m), 2.627(3/2H,t,J=7.4Hz), 2.77-3.17(5/2H,m), 3.48
-3.73(1H,m), 4.03-4.12(1/3H,m), 4.23-4.45(11/3H,
m), 5.037(4/3H,s), 5.049(1/3H,m), 5.768(2/3H,s),
5.856(1/3H,s), 6.58(1H,br), 6.85-7.48(15 1/3H,m).
ミノ−５−クロロ−α−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコール
（０.７ｇ）と（２）で得られた、４−ベンジルオキシ
フェニルプロピオンアルデヒド（０.５１ｇ）をメタノ
ール（２０ml）に溶解し、酢酸（０.１４ｇ）とシアノ
水素化ホウ素ナトリウ ム（０.１５ｇ）を加えて６０℃
で５０分間撹拌した。反応液に水（８０ml）と酢酸エチ
ル（１００ml）を加えて抽 出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物か
ら、２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピ
ル］アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコール
（１.０５ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.443(9H,s), 1.72-1.78(2H,
m), 2.473(2H,t,J=7.6Hz),3.004(2H,t,J=7.4Hz), 4.23-
4.36(2H,m), 4.38-4.86(1H,m), 5.033(2H,s), 5.738(1
H,s), 6.516(1H,d,J=8.8Hz), 6.82-7.47(15H,m). （４） （３）で得られた化合物（１.０５ｇ）の酢酸
エチル（２０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム（１０
ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.３１ｇ）を加えた。２０分間撹拌し
た後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール（２０
ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.８ｇ）を加えて６０
℃で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）
で希釈し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、３,５−シス及び３,５−トランス−１
−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−
５−（３-tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチ
ルエステル（１.１ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.258(3H,t,J=7.2Hz), 1.432(9
H,s), 1.85-2.27(3H,m),2.55-3.15(4H,m), 3.55-3.75(2
H,m), 4.13(2H,q,J=7.2Hz), 4.05-4.65(3H,m), 5.041(3
/2H,s), 5.052(1/2H,s), 5.753(2/3H,s), 5.835(1/3H,
s), 6.581(2/3H,d,J=2.4Hz), 6.84-7.48(15 1/3H,m). （５） （４）で得られた化合物（１.１ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（１０ml）とメタノール（１５ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（６ml）を加えて６０℃で
３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カリ
ウム水溶液で酸性にして酢酸エチル（６０ml）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、３,５−シス及び３,５−トランス−１−
「３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.５
５ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.427(9H,s), 1.88-2.27(2H,
m), 2.627(3/2H,t,J=7.4Hz), 2.77-3.17(5/2H,m), 3.48
-3.73(1H,m), 4.03-4.12(1/3H,m), 4.23-4.45(11/3H,
m), 5.037(4/3H,s), 5.049(1/3H,m), 5.768(2/3H,s),
5.856(1/3H,s), 6.58(1H,br), 6.85-7.48(15 1/3H,m).
【０２４１】（６） （５）で得られた化合物（０.５
ｇ）と２−フルオロベンジルアミン（０.１１ｇ）をＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で
撹拌しながら、シアノリン酸ジエチル（０.１４ｇ）と
トリエチルアミン（０.１３ｇ）を加えた。反応液を室
温で３０分間撹拌した後、氷水と酢酸エチル（６０ml）
を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−Ｎ−
（２−フルオロベンジル）−１−［３−（４−ベンジル
オキシフェニル）プロピル］−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド（０.２４ｇ）が無色
非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．４３５（９Ｈ，ｓ），
１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ）， ２．５７−２．７
６（３Ｈ，ｍ）， ２．８９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
２， １４．４Ｈｚ）， ３．５３−３．７５（１Ｈ，
ｍ）， ４．０２−４．５８（６Ｈ，ｍ）， ４．７３
−４．８８（１Ｈ，ｍ）， ５．０４３（２Ｈ，ｓ），
５．７３２（１Ｈ，ｓ）， ６．２３−６．３２（１
Ｈ，ｍ）， ６．５６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）， ６．８６−７．４７（１９Ｈ，ｍ）． （７） （６）で得られた化合物（０．４３ｇ）の酢酸
エチル（１２ml）とメタノール（３ml）溶液に１０％パ
ラジウム炭素（８０mg）を加えて水素気流中３０分間撹
拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣に水（３
０ml）を加えて酢酸エチル（３０ml）で抽出した。有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物から表題化合物である。３,５−トランス−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル]−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド（０.３４ｇ）が無色
非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.437(9H,s), 1.83-2.06(2H,
m), 2.55-3.60(4H,m), 3.52-3.75(1H,m), 4.279(2H,d,J
=6.2Hz), 4.36-4.62(4H,m), 4.75-4.95(1H,m), 5.702(1
H,s), 6.23-6.38(1H,m), 6.553(1H,d,J=2.4Hz), 6.68-
7.47(14H,m).
ｇ）と２−フルオロベンジルアミン（０.１１ｇ）をＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で
撹拌しながら、シアノリン酸ジエチル（０.１４ｇ）と
トリエチルアミン（０.１３ｇ）を加えた。反応液を室
温で３０分間撹拌した後、氷水と酢酸エチル（６０ml）
を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−Ｎ−
（２−フルオロベンジル）−１−［３−（４−ベンジル
オキシフェニル）プロピル］−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド（０.２４ｇ）が無色
非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．４３５（９Ｈ，ｓ），
１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ）， ２．５７−２．７
６（３Ｈ，ｍ）， ２．８９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
２， １４．４Ｈｚ）， ３．５３−３．７５（１Ｈ，
ｍ）， ４．０２−４．５８（６Ｈ，ｍ）， ４．７３
−４．８８（１Ｈ，ｍ）， ５．０４３（２Ｈ，ｓ），
５．７３２（１Ｈ，ｓ）， ６．２３−６．３２（１
Ｈ，ｍ）， ６．５６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）， ６．８６−７．４７（１９Ｈ，ｍ）． （７） （６）で得られた化合物（０．４３ｇ）の酢酸
エチル（１２ml）とメタノール（３ml）溶液に１０％パ
ラジウム炭素（８０mg）を加えて水素気流中３０分間撹
拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣に水（３
０ml）を加えて酢酸エチル（３０ml）で抽出した。有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物から表題化合物である。３,５−トランス−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル]−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド（０.３４ｇ）が無色
非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.437(9H,s), 1.83-2.06(2H,
m), 2.55-3.60(4H,m), 3.52-3.75(1H,m), 4.279(2H,d,J
=6.2Hz), 4.36-4.62(4H,m), 4.75-4.95(1H,m), 5.702(1
H,s), 6.23-6.38(1H,m), 6.553(1H,d,J=2.4Hz), 6.68-
7.47(14H,m).
【０２４２】実施例１９４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１９３で得られた化合物（０.３ｇ）に４規定塩
化水素（酢酸エチル溶液）（４ml）を加えて１.５時間
撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物
（０.２４ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.82-2.02(2H,m), 2.577(2H,t,
J=7.4Hz), 2.692(1H,dd,J=6.2, 14.6Hz), 2.833(1H,dd,
J=6.8, 14.6Hz), 3.262(2H,br), 3.42-3.72(1H,m), 3.8
52(2H,s), 4.22-4.58(4H,m), 5.69(1H,s), 6.52(1H,m),
6.558(1H,d,J=2.2Hz), 6.62-7.48(14H,m)．
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１９３で得られた化合物（０.３ｇ）に４規定塩
化水素（酢酸エチル溶液）（４ml）を加えて１.５時間
撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物
（０.２４ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.82-2.02(2H,m), 2.577(2H,t,
J=7.4Hz), 2.692(1H,dd,J=6.2, 14.6Hz), 2.833(1H,dd,
J=6.8, 14.6Hz), 3.262(2H,br), 3.42-3.72(1H,m), 3.8
52(2H,s), 4.22-4.58(4H,m), 5.69(1H,s), 6.52(1H,m),
6.558(1H,d,J=2.2Hz), 6.62-7.48(14H,m)．
【０２４３】実施例１９５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−［３−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピルオキシ］−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド （１） 実施例１９３（１）で得られた、３−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）プロパノール（１.５ｇ）をト
ルエン（３０ml）に溶解し塩化チオニル（０.８８ｇ）
とピリジン（０.１ml）を加えて８０℃で２時間撹拌し
た。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて
分解し、酢酸エチル（４０ml）で抽出した。有機層を水
洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留
物から３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピルク
ロリド（１.３ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：３４−３５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.97-2.13(2H,m), 2.723(2H,t,
J=7.6Hz), 3.516(2H,t,J=6.4Hz), 5.047(2H,s), 6.87-
7.47(9H,m). （２） （１）で得られた化合物（７０mg）と実施例１
６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオ
ロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド（０.１５ｇ），炭酸カリウム（５０mg）及びＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）の溶液を７０℃で３
時間撹拌した。反応液を水に加えて酢酸エチル（４０m
l）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−７−［３−（４−ベンジルオキ
シフェニル）プロピル］オキシ−１−（４−ビフェニル
メチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド（０.１７ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．４１７（９Ｈ，ｓ），
１．８５−２．０６（２Ｈ，ｍ）， ２．５８−２．７
７（３Ｈ，ｍ）， ２．９３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
４， １４．３Ｈｚ）， ３．６５−３．８２（２Ｈ，
ｍ）， ４．１５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．３５−４．７６（４Ｈ，ｍ）， ４．８１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）， ５．０３３（２Ｈ，
ｓ）， ５．３１９（１Ｈ，ｓ）， ５．４６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）， ６．０２２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ６．３４−６．４３（１Ｈ，
ｍ）， ６．８５−７．６２（２８Ｈ，ｍ）． （３） （２）で得られた化合物（０．１７ｇ）の酢酸
エチル（５ml）及びメタノール（１０ml）の溶液に１０
％パラジウム炭素（８０mg）を加えて水素気流中５時間
撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物に酢
酸エチル（４０ml）を加えて溶解後、水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると残留物から
表題化合物（０.１１ｇ）が無色非結晶性固体で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.456(9H,s), 1.83-2.12(2H,
m), 2.52-2.97(4H,m), 3.48-3.63(2H,m), 4.02-4.22(2
H,m), 4.36-4.56(3H,m), 4.783(1H,d,J=14.4Hz), 5.272
(1H,s), 5.475(1H,d,J=14.4Hz), 5.777(1H,d,J=3.0Hz),
6.25-6.42(1H,m), 6.65-7.60(23H,m).
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−［３−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピルオキシ］−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアミド （１） 実施例１９３（１）で得られた、３−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）プロパノール（１.５ｇ）をト
ルエン（３０ml）に溶解し塩化チオニル（０.８８ｇ）
とピリジン（０.１ml）を加えて８０℃で２時間撹拌し
た。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて
分解し、酢酸エチル（４０ml）で抽出した。有機層を水
洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留
物から３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピルク
ロリド（１.３ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：３４−３５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.97-2.13(2H,m), 2.723(2H,t,
J=7.6Hz), 3.516(2H,t,J=6.4Hz), 5.047(2H,s), 6.87-
7.47(9H,m). （２） （１）で得られた化合物（７０mg）と実施例１
６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオ
ロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド（０.１５ｇ），炭酸カリウム（５０mg）及びＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）の溶液を７０℃で３
時間撹拌した。反応液を水に加えて酢酸エチル（４０m
l）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−７−［３−（４−ベンジルオキ
シフェニル）プロピル］オキシ−１−（４−ビフェニル
メチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド（０.１７ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．４１７（９Ｈ，ｓ），
１．８５−２．０６（２Ｈ，ｍ）， ２．５８−２．７
７（３Ｈ，ｍ）， ２．９３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
４， １４．３Ｈｚ）， ３．６５−３．８２（２Ｈ，
ｍ）， ４．１５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．３５−４．７６（４Ｈ，ｍ）， ４．８１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）， ５．０３３（２Ｈ，
ｓ）， ５．３１９（１Ｈ，ｓ）， ５．４６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）， ６．０２２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ６．３４−６．４３（１Ｈ，
ｍ）， ６．８５−７．６２（２８Ｈ，ｍ）． （３） （２）で得られた化合物（０．１７ｇ）の酢酸
エチル（５ml）及びメタノール（１０ml）の溶液に１０
％パラジウム炭素（８０mg）を加えて水素気流中５時間
撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物に酢
酸エチル（４０ml）を加えて溶解後、水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると残留物から
表題化合物（０.１１ｇ）が無色非結晶性固体で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.456(9H,s), 1.83-2.12(2H,
m), 2.52-2.97(4H,m), 3.48-3.63(2H,m), 4.02-4.22(2
H,m), 4.36-4.56(3H,m), 4.783(1H,d,J=14.4Hz), 5.272
(1H,s), 5.475(1H,d,J=14.4Hz), 5.777(1H,d,J=3.0Hz),
6.25-6.42(1H,m), 6.65-7.60(23H,m).
【０２４４】実施例１９６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸
塩 実施例１９５で得られた化合物（８０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて２時間撹拌し
た。反応液を留去し、残留物から表題化合物（７２mg）
が無色表題結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.83-2.02(2H,m), 2.618(2H,t,
J=7.0Hz), 2.745(1H,dd,J=6.2, 14.4Hz), 2.909(1H,dd,
J=6.8, 14.4Hz), 3.41(2H,br), 3.636(2H,t,J=5.8Hz),
3.741(2H,br), 4.28-4.62(3H,m), 4.771(1H,d,J=14.4H
z), 5.269(1H,s),5.475(1H,d,J=14.4Hz), 5.827(1H,d,J
=2.8Hz), 6.48-6.72(3H,m), 6.78-7.62(21H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸
塩 実施例１９５で得られた化合物（８０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて２時間撹拌し
た。反応液を留去し、残留物から表題化合物（７２mg）
が無色表題結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.83-2.02(2H,m), 2.618(2H,t,
J=7.0Hz), 2.745(1H,dd,J=6.2, 14.4Hz), 2.909(1H,dd,
J=6.8, 14.4Hz), 3.41(2H,br), 3.636(2H,t,J=5.8Hz),
3.741(2H,br), 4.28-4.62(3H,m), 4.771(1H,d,J=14.4H
z), 5.269(1H,s),5.475(1H,d,J=14.4Hz), 5.827(1H,d,J
=2.8Hz), 6.48-6.72(3H,m), 6.78-7.62(21H,m).
【０２４５】実施例１９７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−アセチルアミノベンジル）−５−［３−［（１
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル］フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド （１） 実施例９２で得られた、２−アミノ−α−
［３'−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−５−クロロ−ベンジル
アルコール（２.０ｇ）と４−ニトロベンズアルデヒド
（０.８５ｇ）をメタノール（３０ml）に溶解し、酢酸
（０.３５ｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.３
５ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹拌した。反応液を
濃縮し、残渣に水（８０ml）と酢酸エチル（１００ml）
を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−（４−ニ
トロベンジルアミノ）−α−［３'−［（１−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−ベンジルアルコール（２.２ｇ）が黄色油状物で
得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.341(9H,br), 1.599(6H,s),
2.67(1H,br), 4.385(2H,d,J=3.4Hz), 4.97(1H,br), 5.2
3(1H,m), 5.826(1H,s), 6.333(1H,d,J=8.8Hz), 6.90-7.
60(8H,m), 8.085(2H,d,J=8.6Hz). （２） （１）で得られた化合物（２.２ｇ）を酢酸エ
チル（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（２
０ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸をモ
ノエチルエステル（０.７ｇ）を加えた。反応液を１０
分間撹拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノ
ール（３０ml）に溶解し、炭酸ナトリウム（１.２ｇ）
を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
（８０ml）で希釈し、水洗いした後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−５
−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−１−（４
−ニトロベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチ
ルエステル（０.９ｇ）が黄色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．２６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）， １．２８４（９Ｈ，ｂｒ）， １．５
１３（３Ｈ，ｓ）， １．５６２（３Ｈ，ｓ）， ２．
７７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝５．０， １６．４Ｈｚ），
３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２， １６．４Ｈ
ｚ）， ４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６， ６．５Ｈｚ），
４．８０−５．５０（４Ｈ，ｍ）， ６．６２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．０−７．６０（８
Ｈ，ｍ）， ８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
−（４−アセチルアミノベンジル）−５−［３−［（１
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル］フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド （１） 実施例９２で得られた、２−アミノ−α−
［３'−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−５−クロロ−ベンジル
アルコール（２.０ｇ）と４−ニトロベンズアルデヒド
（０.８５ｇ）をメタノール（３０ml）に溶解し、酢酸
（０.３５ｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.３
５ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹拌した。反応液を
濃縮し、残渣に水（８０ml）と酢酸エチル（１００ml）
を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−（４−ニ
トロベンジルアミノ）−α−［３'−［（１−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−ベンジルアルコール（２.２ｇ）が黄色油状物で
得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.341(9H,br), 1.599(6H,s),
2.67(1H,br), 4.385(2H,d,J=3.4Hz), 4.97(1H,br), 5.2
3(1H,m), 5.826(1H,s), 6.333(1H,d,J=8.8Hz), 6.90-7.
60(8H,m), 8.085(2H,d,J=8.6Hz). （２） （１）で得られた化合物（２.２ｇ）を酢酸エ
チル（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（２
０ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸をモ
ノエチルエステル（０.７ｇ）を加えた。反応液を１０
分間撹拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノ
ール（３０ml）に溶解し、炭酸ナトリウム（１.２ｇ）
を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
（８０ml）で希釈し、水洗いした後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−５
−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−１−（４
−ニトロベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチ
ルエステル（０.９ｇ）が黄色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．２６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）， １．２８４（９Ｈ，ｂｒ）， １．５
１３（３Ｈ，ｓ）， １．５６２（３Ｈ，ｓ）， ２．
７７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝５．０， １６．４Ｈｚ），
３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２， １６．４Ｈ
ｚ）， ４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６， ６．５Ｈｚ），
４．８０−５．５０（４Ｈ，ｍ）， ６．６２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．０−７．６０（８
Ｈ，ｍ）， ８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０２４６】（３） （２）で得られた化合物（０．９
ｇ）を酢酸エチル（１５ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素（０.１ｇ）を加えて水素気流中で３時間撹拌し
た。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トラ
ンス−１−（４−アミノベンジル）−５−［３−［１−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル］フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸エチルエステル（０.５ｇ）が無色油状物で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.245(3H,t,J=7.2Hz), 1.29(9
H,br), 2.73(1H,dd,J=5.6, 16.7Hz), 3.12(1H,dd,J=8.
2, 16.7Hz), 4.14(1H,q,J=7.2Hz), 4.30-4.45(2H,m),
5.0-5.20(1H,m), 5.683(1H,d,J=14.0Hz), 6.45-6.70(4
H,m), 6.95-7.50(8H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.５ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（５ml）及びメタノール（１０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（６ml）を加えて６０℃で
４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（２０m
l）を加えて１０％硫酸水素カリウムで中和した後、酢
酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（８ml）に溶解し、２−フルオ
ロベンジルアミン（０.１１ｇ）を加えて０℃で撹拌し
ながら、シアノリン酸ジエチル（０.１４ｇ）とトリエ
チルアミン（０.１ｇ）を加えた。反応液を室温で２０
分間撹拌した後、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−（４−アミノベンジル）−５−［３−［（１−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］
フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（０.２７ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：１６５−１６７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.95-1.65(15H,m), 2.68(1H,d
d,J=6.4, 14.4Hz), 2.89(1H,dd,J=7.0, 14.4Hz), 4.250
-4.65(4H,m), 4.95-5.15(1H,m), 5.665(1H,d,J=14.0H
z), 5.73-5.95(1H,m), 6.35-6.70(4H,m), 6.90-7.45(12
H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.２５ｇ）を塩化
メチレン（１０ml）に溶解し、無水酢酸（０.２ml）と
トリエチルアミン（０.２ml）を加えた。反応液を室温
で３０分間撹拌した後、濃縮し、残渣を酢酸エチル（３
０ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、表題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−
フルオロベンジル）−１−（４−アセチルアミノベンジ
ル）−５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.２６ｇ）が無
色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.95-1.52(15H,m), 2.170(3H,
m), 2.68(1H,dd,J=6.2, 14.5Hz), 2.89(1H,dd,J=6.8, 1
4.5Hz), 4.25-4.70(4H,m), 5.152(1H,s), 5.45-5.95(2
H,m), 6.268(1H,m), 6.489(1H,s), 6.90-7.55(14H,m).
ｇ）を酢酸エチル（１５ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素（０.１ｇ）を加えて水素気流中で３時間撹拌し
た。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トラ
ンス−１−（４−アミノベンジル）−５−［３−［１−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル］フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸エチルエステル（０.５ｇ）が無色油状物で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.245(3H,t,J=7.2Hz), 1.29(9
H,br), 2.73(1H,dd,J=5.6, 16.7Hz), 3.12(1H,dd,J=8.
2, 16.7Hz), 4.14(1H,q,J=7.2Hz), 4.30-4.45(2H,m),
5.0-5.20(1H,m), 5.683(1H,d,J=14.0Hz), 6.45-6.70(4
H,m), 6.95-7.50(8H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.５ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（５ml）及びメタノール（１０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（６ml）を加えて６０℃で
４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（２０m
l）を加えて１０％硫酸水素カリウムで中和した後、酢
酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（８ml）に溶解し、２−フルオ
ロベンジルアミン（０.１１ｇ）を加えて０℃で撹拌し
ながら、シアノリン酸ジエチル（０.１４ｇ）とトリエ
チルアミン（０.１ｇ）を加えた。反応液を室温で２０
分間撹拌した後、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−（４−アミノベンジル）−５−［３−［（１−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］
フェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（０.２７ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：１６５−１６７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.95-1.65(15H,m), 2.68(1H,d
d,J=6.4, 14.4Hz), 2.89(1H,dd,J=7.0, 14.4Hz), 4.250
-4.65(4H,m), 4.95-5.15(1H,m), 5.665(1H,d,J=14.0H
z), 5.73-5.95(1H,m), 6.35-6.70(4H,m), 6.90-7.45(12
H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.２５ｇ）を塩化
メチレン（１０ml）に溶解し、無水酢酸（０.２ml）と
トリエチルアミン（０.２ml）を加えた。反応液を室温
で３０分間撹拌した後、濃縮し、残渣を酢酸エチル（３
０ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、表題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−
フルオロベンジル）−１−（４−アセチルアミノベンジ
ル）−５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.２６ｇ）が無
色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.95-1.52(15H,m), 2.170(3H,
m), 2.68(1H,dd,J=6.2, 14.5Hz), 2.89(1H,dd,J=6.8, 1
4.5Hz), 4.25-4.70(4H,m), 5.152(1H,s), 5.45-5.95(2
H,m), 6.268(1H,m), 6.489(1H,s), 6.90-7.55(14H,m).
【０２４７】実施例１９８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−アセチルアミノベンジル）−５−［３−［（１
−アミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１９７で得られた化合物（０.２２ｇ）をメタノ
ール（１ml）に溶解し、４規定塩化水素（酢酸エチル溶
液）（５ml）を加えて４０分間撹拌した。反応液を留去
し、残留物にメタノール（１０ml）と酢酸エチル（２０
ml）を加えて再び留去した。残留物から表題化合物
（０.２ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．４３９（３Ｈ，ｓ），
１．４５８（３Ｈ，ｓ）， ２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５．８， １４．５Ｈｚ）， ２．９１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．２， １４．５Ｈｚ）， ４．３４−４．
６０（３Ｈ，ｍ）， ４．６８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．４Ｈｚ）， ５．２２６（１Ｈ，ｓ）， ５．４３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）， ６．４１３（１
Ｈ，ｍ）， ６．４９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）， ６．９５−７．５２（１４Ｈ，ｍ）， ７．９
３５（１Ｈ，ｂｒ）．
−（４−アセチルアミノベンジル）−５−［３−［（１
−アミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１９７で得られた化合物（０.２２ｇ）をメタノ
ール（１ml）に溶解し、４規定塩化水素（酢酸エチル溶
液）（５ml）を加えて４０分間撹拌した。反応液を留去
し、残留物にメタノール（１０ml）と酢酸エチル（２０
ml）を加えて再び留去した。残留物から表題化合物
（０.２ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．４３９（３Ｈ，ｓ），
１．４５８（３Ｈ，ｓ）， ２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５．８， １４．５Ｈｚ）， ２．９１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．２， １４．５Ｈｚ）， ４．３４−４．
６０（３Ｈ，ｍ）， ４．６８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．４Ｈｚ）， ５．２２６（１Ｈ，ｓ）， ５．４３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）， ６．４１３（１
Ｈ，ｍ）， ６．４９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）， ６．９５−７．５２（１４Ｈ，ｍ）， ７．９
３５（１Ｈ，ｂｒ）．
【０２４８】実施例１９９ ３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−［（１−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フ
ェニル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１０２.
５ｇ）を９０％エタノール（４００ml）に溶解し、トリ
エチルアミン（１０６ｇ）と無水イサト酸（７４ｇ）を
加えて１.５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣
に飽和食塩水を加えて酢酸エチル（５００ml）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物から、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ
−２−アミノベンズアミド（８１ｇ）が黄色油状物で得
られた。本化合物（６.８ｇ）と１−［（tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］−３−ブロ
モベンゼン（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００m
l）に溶解し、−８０℃以下に冷却し、撹拌しながら、
ｎ−ブチルリチウム（１．６モル／L）（１２８ml）を
１.５時間で滴下した。反応液に水（２００ml）を加え
て酢酸エチル（３００ml）で抽出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ア
ミノ−３'−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１−メチル）エチル−ベンゾフェノン（２.２ｇ）が黄
色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.364(9H,s), 1.642(6H,s), 4.
85-5.03(1H,m), 6.075(2H,br), 6.55-6.77(2H,m), 7.22
-7.72(4H,m). （２） （１）で得られた化合物（２.１ｇ）をメタノ
ール（３０ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
（０.４ｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液
を濃縮し、水（５０ml）を加えて酢酸エチル（６０ml）
で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、２−アミノ−α−［３−［（１−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル］フェニル］ベンジルアルコール（２.０ｇ）が淡黄
色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.35(9H,br), 1.610(6H,s), 2.
55-2.73(1H,m), 3.96(2H,br), 4.84-5.03(1H,m), 5.859
(1H,s), 6.63-7.57(8H,m),
−（４−ビフェニルメチル）−５−［３−［（１−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フ
ェニル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１０２.
５ｇ）を９０％エタノール（４００ml）に溶解し、トリ
エチルアミン（１０６ｇ）と無水イサト酸（７４ｇ）を
加えて１.５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣
に飽和食塩水を加えて酢酸エチル（５００ml）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物から、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ
−２−アミノベンズアミド（８１ｇ）が黄色油状物で得
られた。本化合物（６.８ｇ）と１−［（tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］−３−ブロ
モベンゼン（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００m
l）に溶解し、−８０℃以下に冷却し、撹拌しながら、
ｎ−ブチルリチウム（１．６モル／L）（１２８ml）を
１.５時間で滴下した。反応液に水（２００ml）を加え
て酢酸エチル（３００ml）で抽出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ア
ミノ−３'−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１−メチル）エチル−ベンゾフェノン（２.２ｇ）が黄
色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.364(9H,s), 1.642(6H,s), 4.
85-5.03(1H,m), 6.075(2H,br), 6.55-6.77(2H,m), 7.22
-7.72(4H,m). （２） （１）で得られた化合物（２.１ｇ）をメタノ
ール（３０ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
（０.４ｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液
を濃縮し、水（５０ml）を加えて酢酸エチル（６０ml）
で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、２−アミノ−α−［３−［（１−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル］フェニル］ベンジルアルコール（２.０ｇ）が淡黄
色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.35(9H,br), 1.610(6H,s), 2.
55-2.73(1H,m), 3.96(2H,br), 4.84-5.03(1H,m), 5.859
(1H,s), 6.63-7.57(8H,m),
【０２４９】（３） （２）で得られた化合物（１.２
ｇ）と４−フェニルベンズアルデヒド（０.６４ｇ）を
メタノール（２０ml）に溶解し、酢酸（０.２４ｇ）と
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２５ｇ）を加えて
６０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、水（３０
ml）と酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を分離
し、水洗いした後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、２−（４−ビフェニルメチル）アミノ−
α−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１−メチル）エチル］フェニル］ベンジルアルコール
（１.５ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.34(9H,br), 1.556(3H,s), 1.
583(3H,s), 2.38-2.57(1H,m), 4.345(2H,s), 4.83-5.17
(2H,m), 5.921(1H,s), 6.63-6.56(2H,m), 6.95-7.72(15
H,m). （４） （３）で得られた化合物（１.５ｇ）を酢酸エ
チル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１
０ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノ
エチルエステル（０.３９ｇ）を加えた。反応液を１０
分間撹拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノ
ール（３０ml）に溶解し、炭酸カリウム（１.０ｇ）を
加えて６０℃で１.５時間撹拌した。反応液を濃縮し、
残留物に水（５０ml）と酢酸エチル（６０ml）を加えて
抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、３,５−トランス−１−（４−ビフ
ェニルメチル）−５−［３−［（１−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（１.１２ｇ）
が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ: 1.247(3H,t,J=7.0Hz), 1.24-
1.43(12H,m), 1.523(3H,s), 2.773(1H,dd,J=5.4, 16.6H
z), 3.144(1H,dd.J=8.4, 16.6Hz), 4.142(1H,q,J=7.0H
z), 4.498(1H,dd,J=5.4, 8.4Hz), 4.63-4.75(1H,m), 4.
934(1H,d,J=14.8Hz), 5.359(1H,s), 5.495(1H,d,J=14.8
Hz), 6.572(1H,d,J=7.4Hz), 6.97-7.66(16H,m).
ｇ）と４−フェニルベンズアルデヒド（０.６４ｇ）を
メタノール（２０ml）に溶解し、酢酸（０.２４ｇ）と
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２５ｇ）を加えて
６０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、水（３０
ml）と酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を分離
し、水洗いした後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、２−（４−ビフェニルメチル）アミノ−
α−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１−メチル）エチル］フェニル］ベンジルアルコール
（１.５ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.34(9H,br), 1.556(3H,s), 1.
583(3H,s), 2.38-2.57(1H,m), 4.345(2H,s), 4.83-5.17
(2H,m), 5.921(1H,s), 6.63-6.56(2H,m), 6.95-7.72(15
H,m). （４） （３）で得られた化合物（１.５ｇ）を酢酸エ
チル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１
０ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノ
エチルエステル（０.３９ｇ）を加えた。反応液を１０
分間撹拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノ
ール（３０ml）に溶解し、炭酸カリウム（１.０ｇ）を
加えて６０℃で１.５時間撹拌した。反応液を濃縮し、
残留物に水（５０ml）と酢酸エチル（６０ml）を加えて
抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、３,５−トランス−１−（４−ビフ
ェニルメチル）−５−［３−［（１−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（１.１２ｇ）
が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ: 1.247(3H,t,J=7.0Hz), 1.24-
1.43(12H,m), 1.523(3H,s), 2.773(1H,dd,J=5.4, 16.6H
z), 3.144(1H,dd.J=8.4, 16.6Hz), 4.142(1H,q,J=7.0H
z), 4.498(1H,dd,J=5.4, 8.4Hz), 4.63-4.75(1H,m), 4.
934(1H,d,J=14.8Hz), 5.359(1H,s), 5.495(1H,d,J=14.8
Hz), 6.572(1H,d,J=7.4Hz), 6.97-7.66(16H,m).
【０２５０】（５） （４）で得られた化合物（１.０
５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ml）とメタノール
（１０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（８ml）
を加えて６０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、
水（２０ml）を加えて５％硫酸水素カリウム水溶液で中
和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,
５−トランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−
［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル）エチル］フェニル］−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１-ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸（０.９ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.428(9H,br), 1.534(6H,s),
2.88-3.25(2H,m), 4.72-5.08(2H,m), 5.33-5.62(2H,m),
6.551(1H,d,J=8.2Hz), 6.83-7.65(16H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.９ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（０.２２ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら
シアノリン酸ジエチル（０.２８ｇ）、ついでトリエチ
ルアミン（０.２１ｇ）を加えた。反応液を室温で２０
分間撹拌した後、水（４０ml）に加えて酢酸エチル（６
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、表題化合物である、３,５
−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４
−ビフェニルメチル）−５−［３−［１−tert−ブトキ
シカルボニル−１−メチル）エチル］フェニル］−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド（０.７５ｇ）が無色非
結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ： １．２９４（３Ｈ，ｓ），
１．３１１（９Ｈ，ｂｒ）， １．５７９（３Ｈ，
ｓ）， ２．７２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８， １
４．２Ｈｚ）， ２．９５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
２， １４．２Ｈｚ）， ４．３８−４．７３（３Ｈ，
ｍ）， ４．８７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），
５．３２５（１Ｈ，ｓ）， ５．５０７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．２Ｈｚ）， ６．３２−６．４２（１Ｈ，
ｍ）， ６．５５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
６．９４−７．６３（２０Ｈ，ｍ）．
５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ml）とメタノール
（１０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（８ml）
を加えて６０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、
水（２０ml）を加えて５％硫酸水素カリウム水溶液で中
和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,
５−トランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−
［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
メチル）エチル］フェニル］−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１-ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸（０.９ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.428(9H,br), 1.534(6H,s),
2.88-3.25(2H,m), 4.72-5.08(2H,m), 5.33-5.62(2H,m),
6.551(1H,d,J=8.2Hz), 6.83-7.65(16H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.９ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（０.２２ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら
シアノリン酸ジエチル（０.２８ｇ）、ついでトリエチ
ルアミン（０.２１ｇ）を加えた。反応液を室温で２０
分間撹拌した後、水（４０ml）に加えて酢酸エチル（６
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、表題化合物である、３,５
−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４
−ビフェニルメチル）−５−［３−［１−tert−ブトキ
シカルボニル−１−メチル）エチル］フェニル］−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド（０.７５ｇ）が無色非
結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ： １．２９４（３Ｈ，ｓ），
１．３１１（９Ｈ，ｂｒ）， １．５７９（３Ｈ，
ｓ）， ２．７２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８， １
４．２Ｈｚ）， ２．９５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
２， １４．２Ｈｚ）， ４．３８−４．７３（３Ｈ，
ｍ）， ４．８７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），
５．３２５（１Ｈ，ｓ）， ５．５０７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．２Ｈｚ）， ６．３２−６．４２（１Ｈ，
ｍ）， ６．５５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
６．９４−７．６３（２０Ｈ，ｍ）．
【０２５１】実施例２００ ３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［３−［（１−アミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−１−（４−ビフェニルメチル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１９９で得られた化合物（０.７ｇ）に４規定塩
化水素（酢酸エチル溶液）（６ml）を加えて２時間撹拌
した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（２０ml）を
加えて再び濃縮した。残留物から表題化合物（０.５６
ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： 1.379(3H,s), 1.392(3H,s),
2.746(1H,dd,J=5.8, 14.3Hz), 2.963(1H,dd,J=7.4, 14.
3Hz), 4.37-4.58(3H,s), 4.977(1H,d,J=14.6Hz),5.420
(1H,d,J=14.6Hz), 5.484(1H,s), 6.504(1H,t,J=5.6Hz),
6.565(1H,d,J=7.6Hz), 6.95-7.58(20H,m).
−［３−［（１−アミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−１−（４−ビフェニルメチル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例１９９で得られた化合物（０.７ｇ）に４規定塩
化水素（酢酸エチル溶液）（６ml）を加えて２時間撹拌
した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（２０ml）を
加えて再び濃縮した。残留物から表題化合物（０.５６
ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： 1.379(3H,s), 1.392(3H,s),
2.746(1H,dd,J=5.8, 14.3Hz), 2.963(1H,dd,J=7.4, 14.
3Hz), 4.37-4.58(3H,s), 4.977(1H,d,J=14.6Hz),5.420
(1H,d,J=14.6Hz), 5.484(1H,s), 6.504(1H,t,J=5.6Hz),
6.565(1H,d,J=7.6Hz), 6.95-7.58(20H,m).
【０２５２】実施例２０１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−１−（４
−ジエチルアミノ）ベンジル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド （１） 実施例９２で得られた、２−アミノ−α−
［３'−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−５−クロロ−ベンジル
アルコール（０.９ｇ）と４−（ジエチルアミノ）ベン
ズアルデヒド（０.４５ｇ）をメタノール（２０ml）に
溶解し、酢酸（０.１６ｇ）を加えて室温で撹拌しなが
らシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１７ｇ）を加え
た。反応液を６０℃で４０分間撹拌した後、濃縮し、水
（４０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加えて抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物を酢酸エチル（２０ml）に溶解し、１規定
水酸化ナトリウム（１２ml）を加えて撹拌しながら塩化
フマル酸モノエチルエステル（０.２６ｇ）を加えた。
反応液を２０分間撹拌した後、有機層を分離し、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム
（０.４ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹拌した。反応
液を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス
−５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−１−メチル）エチル］フェニル］−１−（４−ジエチ
ルアミノ）ベンジル−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸エチルエステル（０.３２ｇ）が黄緑色非結晶性
固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.08-1.47(18H,m), 1.539(3H,
s), 1.593(3H,s), 2.753(1H,dd,J=5.4, 16.5Hz), 3.106
(1H,dd,J=8.0, 16.5Hz), 3.333(4H,q,J=7.2Hz), 4.139
(2H,q,J=7.2Hz), 4.420(1H,dd,J=5.6, 8.1Hz), 4.588(1
H,d,J=14.2Hz), 4.83-4.93(1H,m), 5.325(1H,s), 5.467
(1H,d,J=14.2Hz), 6.52-6.63(3H,m), 6.84-7.52(8H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.３ｇ）をテトラ
ヒドフラン（４ml）とメタノール（１０ml）に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて６０℃で４０
分間撹拌した。反応液を濃縮し、水（２０ml）を加え、
５％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（５
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６ml）に溶解し、２−フルオロベンジルア
ミン（４０mg）を加えて、０℃で撹拌しながらシアノリ
ン酸ジエチル（６０mg）とトリエチルアミン（５０mg）
を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した後、氷水に
加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題
化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロ
ベンジル）−５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−７−ク
ロロ−１−（４−ジエチルアミノ）ベンジル−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（０.２１ｇ）が無色非結晶
性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.129(6H,t,J=6.8Hz), 1.22-1.
43(9H,m), 1.512(3H,s),2.692(1H,dd,J=6.0, 14.5Hz),
2.925(1H,dd,J=7.2, 14.5Hz), 3.327(4H,q,J=6.8Hz),
4.37-4.63(4H,m), 4.83-4.93(1H,m), 5.306(1H,s), 5.4
39(1H,d,J=14.0Hz), 6.32-6.43(1H,m), 6.47-7.25(15H,
m),
−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−７−クロロ−１−（４
−ジエチルアミノ）ベンジル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド （１） 実施例９２で得られた、２−アミノ−α−
［３'−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチル）エチル］フェニル］−５−クロロ−ベンジル
アルコール（０.９ｇ）と４−（ジエチルアミノ）ベン
ズアルデヒド（０.４５ｇ）をメタノール（２０ml）に
溶解し、酢酸（０.１６ｇ）を加えて室温で撹拌しなが
らシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１７ｇ）を加え
た。反応液を６０℃で４０分間撹拌した後、濃縮し、水
（４０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加えて抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物を酢酸エチル（２０ml）に溶解し、１規定
水酸化ナトリウム（１２ml）を加えて撹拌しながら塩化
フマル酸モノエチルエステル（０.２６ｇ）を加えた。
反応液を２０分間撹拌した後、有機層を分離し、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム
（０.４ｇ）を加えて６０℃で１.５時間撹拌した。反応
液を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス
−５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−１−メチル）エチル］フェニル］−１−（４−ジエチ
ルアミノ）ベンジル−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸エチルエステル（０.３２ｇ）が黄緑色非結晶性
固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.08-1.47(18H,m), 1.539(3H,
s), 1.593(3H,s), 2.753(1H,dd,J=5.4, 16.5Hz), 3.106
(1H,dd,J=8.0, 16.5Hz), 3.333(4H,q,J=7.2Hz), 4.139
(2H,q,J=7.2Hz), 4.420(1H,dd,J=5.6, 8.1Hz), 4.588(1
H,d,J=14.2Hz), 4.83-4.93(1H,m), 5.325(1H,s), 5.467
(1H,d,J=14.2Hz), 6.52-6.63(3H,m), 6.84-7.52(8H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.３ｇ）をテトラ
ヒドフラン（４ml）とメタノール（１０ml）に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて６０℃で４０
分間撹拌した。反応液を濃縮し、水（２０ml）を加え、
５％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（５
０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６ml）に溶解し、２−フルオロベンジルア
ミン（４０mg）を加えて、０℃で撹拌しながらシアノリ
ン酸ジエチル（６０mg）とトリエチルアミン（５０mg）
を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した後、氷水に
加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題
化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロ
ベンジル）−５−［３−［（１−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−７−ク
ロロ−１−（４−ジエチルアミノ）ベンジル−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（０.２１ｇ）が無色非結晶
性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.129(6H,t,J=6.8Hz), 1.22-1.
43(9H,m), 1.512(3H,s),2.692(1H,dd,J=6.0, 14.5Hz),
2.925(1H,dd,J=7.2, 14.5Hz), 3.327(4H,q,J=6.8Hz),
4.37-4.63(4H,m), 4.83-4.93(1H,m), 5.306(1H,s), 5.4
39(1H,d,J=14.0Hz), 6.32-6.43(1H,m), 6.47-7.25(15H,
m),
【０２５３】実施例２０２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−［３−［（１−アミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−７−クロロ−１−（４−ジエチルアミノ）ベンジ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩 実施例２０１で得られた化合物（０.１８ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて室温で３
０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル
（２０ml）を加えて再び濃縮した。残留物から表題化合
物（０.１７ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.121(6H,t,J=7.0Hz), 1.469(3
H,s), 1.490(3H,s), 2.730(1H,dd,J=5.8, 14.6Hz), 3.3
10(4H,q,J=7.0Hz), 4.35-4.53(3H,m), 4.597(1H,d,J=1
4.2Hz), 5.359(1H,s), 5.40(1H,d,J=14.2Hz), 6.45-6.6
2(4H,m), 6.87-7.55(12H,m).
−［３−［（１−アミノ−１−メチル）エチル］フェニ
ル］−７−クロロ−１−（４−ジエチルアミノ）ベンジ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩 実施例２０１で得られた化合物（０.１８ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて室温で３
０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル
（２０ml）を加えて再び濃縮した。残留物から表題化合
物（０.１７ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.121(6H,t,J=7.0Hz), 1.469(3
H,s), 1.490(3H,s), 2.730(1H,dd,J=5.8, 14.6Hz), 3.3
10(4H,q,J=7.0Hz), 4.35-4.53(3H,m), 4.597(1H,d,J=1
4.2Hz), 5.359(1H,s), 5.40(1H,d,J=14.2Hz), 6.45-6.6
2(4H,m), 6.87-7.55(12H,m).
【０２５４】実施例２０３ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチル）フェニル−７−クロロ−
２−オキソ−１−［（３−フェニル）−２−プロペニ
ル］−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例（１）で得られた、２−アミノ−５−ク
ロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）ベンジルアルコール（０.６ｇ）とケイ皮
アルデヒド（０.５ｇ）をメタノール（１５ml）に溶解
し、酢酸（０.１１ｇ）を加えて室温で撹拌しながら、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１２ｇ）を添加し
た。反応液を６０℃で４０分間撹拌した後、濃縮し、水
（３０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加えて抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）−５−クロロ−２−［（３−フェニル）
−２−プロペニル］アミノ−ベンジルアルコール（０.
８ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.445(9H,s), 3.83-3.89(2H,
m), 4.291(2H,d,J=5.6Hz),4.73-4.86(1H,m), 5.823(1H,
s), 6.08-6.47(2H,m), 6.630(1H,d,J=8.6Hz), 6.990(1
H,d,J=2.0Hz), 7.04-7.48(10H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.８ｇ）を酢酸エ
チル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１
０ml）を加えて室温で撹拌しながら塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.２９ｇ）を加えた。１０分間撹拌し
後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール（２０m
l）に溶解し、炭酸カリウム（０.７ｇ）を加えて６０℃
で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ml）を加
えて希釈し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、３,５−シス及び３,５−トランス
−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−クロロ−１−［（３−フェニル）−２−
プロペニル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエス
テル（０.６ｇ）が油状混合物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.18-1.33(3H,m), 1.447(9H,
s), 2.62-3.23(2H,m), 3.93-4.92(8H,m), 5.760(1/2H,
s), 5.866(1/2H.s), 6.12-6.72(2H,m), 6.95-7.63(11H,
m). （３） （２）で得られた化合物（０.６ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて、６０℃
で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、水（１０ml）で
希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸エ
チル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、留去した。油状残留物（０.３
ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に溶解
し、２−フルオロベンジルアミン（６５mg）を加えて、
０℃で撹拌しながら、シアノリン酸ジエチル（８５mg）
とトリエチルアミン（５７mg）を加えた。反応液を室温
で２０分間撹拌した後、酢酸エチル（３０ml）で希釈
し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、表題化合物である、Ｎ−（２−フルオロベン
ジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）フェニル−７−クロロ−２−オキソ−１−［（３
−フェニル）−２−プロペニル］−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾキサゼピン−３−アセトアミ
ド（０.２２ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.419(3.6H,s), 1.439(5.4H,
s), 2.63-3.07(2H,m), 3.959(0.8H,d,J=6.4Hz), 4.25
(1.2H,d,J=5.6Hz), 4.33-4.92(5.4H,m), 5.26-5.93(0.6
H,m), 5.738(0.6H,s), 5.857(0.4H,s), 6.23-6.63(3.6
H,m), 6.96-7.47(15.4H,m).
キシカルボニルアミノメチル）フェニル−７−クロロ−
２−オキソ−１−［（３−フェニル）−２−プロペニ
ル］−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例（１）で得られた、２−アミノ−５−ク
ロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）ベンジルアルコール（０.６ｇ）とケイ皮
アルデヒド（０.５ｇ）をメタノール（１５ml）に溶解
し、酢酸（０.１１ｇ）を加えて室温で撹拌しながら、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１２ｇ）を添加し
た。反応液を６０℃で４０分間撹拌した後、濃縮し、水
（３０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加えて抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）−５−クロロ−２−［（３−フェニル）
−２−プロペニル］アミノ−ベンジルアルコール（０.
８ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.445(9H,s), 3.83-3.89(2H,
m), 4.291(2H,d,J=5.6Hz),4.73-4.86(1H,m), 5.823(1H,
s), 6.08-6.47(2H,m), 6.630(1H,d,J=8.6Hz), 6.990(1
H,d,J=2.0Hz), 7.04-7.48(10H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.８ｇ）を酢酸エ
チル（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１
０ml）を加えて室温で撹拌しながら塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.２９ｇ）を加えた。１０分間撹拌し
後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール（２０m
l）に溶解し、炭酸カリウム（０.７ｇ）を加えて６０℃
で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ml）を加
えて希釈し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、３,５−シス及び３,５−トランス
−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−クロロ−１−［（３−フェニル）−２−
プロペニル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエス
テル（０.６ｇ）が油状混合物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.18-1.33(3H,m), 1.447(9H,
s), 2.62-3.23(2H,m), 3.93-4.92(8H,m), 5.760(1/2H,
s), 5.866(1/2H.s), 6.12-6.72(2H,m), 6.95-7.63(11H,
m). （３） （２）で得られた化合物（０.６ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（５ml）とメタノール（１０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（５ml）を加えて、６０℃
で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、水（１０ml）で
希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸エ
チル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、留去した。油状残留物（０.３
ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に溶解
し、２−フルオロベンジルアミン（６５mg）を加えて、
０℃で撹拌しながら、シアノリン酸ジエチル（８５mg）
とトリエチルアミン（５７mg）を加えた。反応液を室温
で２０分間撹拌した後、酢酸エチル（３０ml）で希釈
し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、表題化合物である、Ｎ−（２−フルオロベン
ジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）フェニル−７−クロロ−２−オキソ−１−［（３
−フェニル）−２−プロペニル］−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾキサゼピン−３−アセトアミ
ド（０.２２ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.419(3.6H,s), 1.439(5.4H,
s), 2.63-3.07(2H,m), 3.959(0.8H,d,J=6.4Hz), 4.25
(1.2H,d,J=5.6Hz), 4.33-4.92(5.4H,m), 5.26-5.93(0.6
H,m), 5.738(0.6H,s), 5.857(0.4H,s), 6.23-6.63(3.6
H,m), 6.96-7.47(15.4H,m).
【０２５５】実施例２０４ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１−［（３−
フェニル）−２−プロペニル］−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾキサゼピン−３−アセトアミド
・塩酸塩 実施例２０３で得られた化合物（０.２２ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて４０分間
撹拌した。反応液を留去し、残留物に酢酸エチル（３０
ml）を加えて再び留去した。残留物から表題化合物
（０.２１ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.165(2H,br), 2.63-3.07(2H,
m), 3.62-3.98(2.6H,m),4.33-4.83(4H,m), 5.25-5.42
(0.4H,s), 5.746(0.6H,s), 5.847(0.4H,s), 6.23-6.63
(2.6H,m), 6.78-7.47(15.4H,m).
ルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１−［（３−
フェニル）−２−プロペニル］−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾキサゼピン−３−アセトアミド
・塩酸塩 実施例２０３で得られた化合物（０.２２ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて４０分間
撹拌した。反応液を留去し、残留物に酢酸エチル（３０
ml）を加えて再び留去した。残留物から表題化合物
（０.２１ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.165(2H,br), 2.63-3.07(2H,
m), 3.62-3.98(2.6H,m),4.33-4.83(4H,m), 5.25-5.42
(0.4H,s), 5.746(0.6H,s), 5.847(0.4H,s), 6.23-6.63
(2.6H,m), 6.78-7.47(15.4H,m).
【０２５６】実施例２０５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェ
ニル−１−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）フェニルエチル］−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾキサゼピン−
３−アセトアミド （１） ４−アミノフェネチルアルコール（３.５ｇ）
を酢酸エチル（６０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリ
ウム（５０ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化カル
ボベンゾキシ（４.５ｇ）を加えた。３０分間撹拌した
後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去した。残留物から、４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノフェネチルアルコール（４.５ｇ）が茶
褐色結晶（４.５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.822(2H,t,J=6.6Hz), 3.829(2
H,t,J=6.6Hz), 5.199(2H,s), 6.69(1H,br), 7.13-7.44
(9H,m). （２） 塩化オグザリル（１.２９ｇ）の塩化メチレン
（４０ml）溶液を、−７８℃に冷却し、ジメチルスルホ
キシド（１.６ｇ）を加えて５分間撹拌した後、（１）
で得られた化合物（２.５ｇ）の塩化メチレン（１０m
l）溶液を滴下した。ついでトリエチルアミン（６.４m
l）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノフェニルアセトアルデヒ
ド（０.５ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 3.62-3.68(2H,m), 5.206(2H,
s), 6.63-6.77(1H,m), 7.13-7.45(9H,m), 9.73(1H,br). （３） 実施例（１）で得られた、２−アミノ−５−ク
ロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）ベンジルアルコール（０.６ｇ）と（１）
で得られた、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノフ
ェニルアセトアルデヒド（０.５ｇ）をメタノール（１
５ml）に溶解し、酢酸（０.１１ｇ）とシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（０.１２ｇ）を加えて６０℃で１時間
撹拌した。反応液を濃縮し、水（２０ml）と酢酸エチル
（３０ml）を加えて抽出した。有機層を分離し、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−
［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニ
ルエチル］−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル）フェニル−ベンジルアルコール
（０.８ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．４３５（９Ｈ，ｓ），
２．７３−２．８３（２Ｈ，ｍ）， ３．２３−３．３
３（２Ｈ，ｍ）， ４．２５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ）， ５．１９４（２Ｈ，ｓ）， ５．６２３（１
Ｈ，ｓ）， ６．８５−７．４５（１１Ｈ，ｍ）．
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェ
ニル−１−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）フェニルエチル］−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾキサゼピン−
３−アセトアミド （１） ４−アミノフェネチルアルコール（３.５ｇ）
を酢酸エチル（６０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリ
ウム（５０ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化カル
ボベンゾキシ（４.５ｇ）を加えた。３０分間撹拌した
後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去した。残留物から、４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノフェネチルアルコール（４.５ｇ）が茶
褐色結晶（４.５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.822(2H,t,J=6.6Hz), 3.829(2
H,t,J=6.6Hz), 5.199(2H,s), 6.69(1H,br), 7.13-7.44
(9H,m). （２） 塩化オグザリル（１.２９ｇ）の塩化メチレン
（４０ml）溶液を、−７８℃に冷却し、ジメチルスルホ
キシド（１.６ｇ）を加えて５分間撹拌した後、（１）
で得られた化合物（２.５ｇ）の塩化メチレン（１０m
l）溶液を滴下した。ついでトリエチルアミン（６.４m
l）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノフェニルアセトアルデヒ
ド（０.５ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 3.62-3.68(2H,m), 5.206(2H,
s), 6.63-6.77(1H,m), 7.13-7.45(9H,m), 9.73(1H,br). （３） 実施例（１）で得られた、２−アミノ−５−ク
ロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）ベンジルアルコール（０.６ｇ）と（１）
で得られた、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノフ
ェニルアセトアルデヒド（０.５ｇ）をメタノール（１
５ml）に溶解し、酢酸（０.１１ｇ）とシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（０.１２ｇ）を加えて６０℃で１時間
撹拌した。反応液を濃縮し、水（２０ml）と酢酸エチル
（３０ml）を加えて抽出した。有機層を分離し、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−
［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニ
ルエチル］−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル）フェニル−ベンジルアルコール
（０.８ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： １．４３５（９Ｈ，ｓ），
２．７３−２．８３（２Ｈ，ｍ）， ３．２３−３．３
３（２Ｈ，ｍ）， ４．２５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ）， ５．１９４（２Ｈ，ｓ）， ５．６２３（１
Ｈ，ｓ）， ６．８５−７．４５（１１Ｈ，ｍ）．
【０２５７】（４） （３）で得られた化合物（０．８
ｇ）を酢酸エチル（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（１０ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化
フマル酸モノエチルエステル（０.２４ｇ）を加えた。
反応液を４０間撹拌した後、有機層を分離し、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
エタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.４
ｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（４０ml）を加えて希釈し、水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）フェニルエチル］−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−酢酸エチルエステル（０.２５ｇ）が無色油状物
で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.232(3H,t,J=7.2Hz), 2.723(1
H,dd,J=5.8, 16.6Hz), 2.83-3.16(3H,m), 3.79-3.97(1
H,m), 4.119(2H,q,J=7.2Hz), 4.255(2H,d,J=5.8Hz), 4.
355(1H,dd,J=6.0, 7.7Hz), 4.68-4.87(1H,m), 5.172(3
H,s), 6.478(1H,d,J=2.4Hz), 6.910(1H,s), 7.04-7.43
(15H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.２５ｇ）をテト
ラヒドロフラン（４ml）とメタノール（８ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（２ml）を加えて６０℃で
２０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カリ
ウムで中和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド（６ml）に溶解
し、２−フルオロベンジルアミン（４２mg）を加えて０
℃で撹拌しながらシアノリン酸ジエチル（５５mg）とト
リエチルアミン（３６mg）を加えた。反応液を室温で３
０分間撹拌した後、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水
洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表
題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオ
ロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−１−「２−（４−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）フェニルエチル］−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,3,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.２ｇ）が無色
非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.419(9H,s), 2.642(1H,dd,J=6.
2, 14.6Hz), 2.76-3.14(3H,m), 3.73-4.58(6H,m), 4.68
-4.92(1H,m), 5.02-5.17(1H,m), 5.128(1H,s), 5.182(2
H,s), 6.12-6.33(1H,m), 6.463(1H,d,J=2.4Hz), 6.855
(1H,s), 6.96-7.43(19H,m).
ｇ）を酢酸エチル（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム（１０ml）を加えて室温で撹拌しながら、塩化
フマル酸モノエチルエステル（０.２４ｇ）を加えた。
反応液を４０間撹拌した後、有機層を分離し、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
エタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.４
ｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（４０ml）を加えて希釈し、水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）フェニルエチル］−７−クロロ−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−酢酸エチルエステル（０.２５ｇ）が無色油状物
で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.232(3H,t,J=7.2Hz), 2.723(1
H,dd,J=5.8, 16.6Hz), 2.83-3.16(3H,m), 3.79-3.97(1
H,m), 4.119(2H,q,J=7.2Hz), 4.255(2H,d,J=5.8Hz), 4.
355(1H,dd,J=6.0, 7.7Hz), 4.68-4.87(1H,m), 5.172(3
H,s), 6.478(1H,d,J=2.4Hz), 6.910(1H,s), 7.04-7.43
(15H,m). （５） （４）で得られた化合物（０.２５ｇ）をテト
ラヒドロフラン（４ml）とメタノール（８ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（２ml）を加えて６０℃で
２０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カリ
ウムで中和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド（６ml）に溶解
し、２−フルオロベンジルアミン（４２mg）を加えて０
℃で撹拌しながらシアノリン酸ジエチル（５５mg）とト
リエチルアミン（３６mg）を加えた。反応液を室温で３
０分間撹拌した後、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水
洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表
題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオ
ロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−１−「２−（４−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）フェニルエチル］−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,3,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.２ｇ）が無色
非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.419(9H,s), 2.642(1H,dd,J=6.
2, 14.6Hz), 2.76-3.14(3H,m), 3.73-4.58(6H,m), 4.68
-4.92(1H,m), 5.02-5.17(1H,m), 5.128(1H,s), 5.182(2
H,s), 6.12-6.33(1H,m), 6.463(1H,d,J=2.4Hz), 6.855
(1H,s), 6.96-7.43(19H,m).
【０２５８】実施例２０６ ３,５-トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−
（３−アミノメチルフェニル）−１−［２−（４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）フェニルエチル］−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２０５で得られた化合物（４５mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて２時間撹拌し
た。反応液を留去し、残留物に酢酸エチルを加えると表
題化合物（３１mg）が無色結晶で得られた。 融点：１９６−１９８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.65-3.55(5H,m), 4.035(2H,b
r), 4.23-4.45(3H,m), 4.52-4.72(1H,m), 5.142(2H,s),
5.244(1H,s), 6.366(1H,d,J=2.0Hz), 7.05-7.65(19H,
m), 8.15-8.55(3H,m), 9.700(1H,s).
（３−アミノメチルフェニル）−１−［２−（４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）フェニルエチル］−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２０５で得られた化合物（４５mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて２時間撹拌し
た。反応液を留去し、残留物に酢酸エチルを加えると表
題化合物（３１mg）が無色結晶で得られた。 融点：１９６−１９８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.65-3.55(5H,m), 4.035(2H,b
r), 4.23-4.45(3H,m), 4.52-4.72(1H,m), 5.142(2H,s),
5.244(1H,s), 6.366(1H,d,J=2.0Hz), 7.05-7.65(19H,
m), 8.15-8.55(3H,m), 9.700(1H,s).
【０２５９】実施例２０７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェ
ニル−７−クロロ−１−（フラン−２−イル）メチル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンンゾキサゼピ
ン−３−アセトアミド （１） 実施例（１）で得られた、２−アミノ−５−ク
ロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）ベンジルアルコール（０.５ｇ）とフルフ
ラール（０.１５ｇ）をメタノール（１５ml）に溶解
し、酢酸（０.１ｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（０.１１ｇ）を加えて６０℃で４０分間撹拌した。反
応液を濃縮し、残渣に水（３０ml）と酢酸エチル（５０
ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−（フ
ラン−２−イル−メチル）アミノ−α−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアル
コール（０.６ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.451(9H,s), 4.240(2H,s), 4.
303(2H,d,J=6.2Hz), 4.73-4.92(1H,m), 5.804(1H,s),
6.04-6.08(1H,m), 6.26-6.33(1H,m), 6.652(1H,d,J=8.8
Hz), 6.97-7.43(7H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.６ｇ）を酢酸エ
チル（１５ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（８
ml）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸をモノエチル
エステル（０.２３ｇ）を加えた。反応液を１０分間撹
拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール
（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.４ｇ）を加え
て６０−７０℃で４０分間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル（５０ml）で希釈し、水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（フラン−２−イル）メチル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.４ｇ）
が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.232(3H,t,J=7.2Hz), 1.454(9
H,s), 2.769(1H,dd,J=5.6, 16.8Hz), 3.091(1H,dd,J=8.
0, 16.8Hz), 4.125(2H,q,J=7.2Hz), 4.328(2H,d,J=6.0H
z), 4.441(1H.dd,J=5.8, 7.9Hz), 4.638(1H,d,J=15.4H
z), 5.411(1H,d,J=15.4Hz), 5.566(1H,s), 6.27-6.36(2
H,m), 6.537(1H,s), 7.08-7.43(7H,m). （３） （２）で得られた化合物（０.４ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（３ml）とメタノール（６ml）に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム（３ml）を加えて６０℃で３０
分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カリウム
水溶液で中和し、酢酸エチル（３０ml）で抽出した。有
機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に
溶解し、２−フルオロベンジルアミン（６５mg）を加え
て、０℃で撹拌しながら、シアノリン酸ジエチル（８８
mg）とトリエチルアミン（５８mg）を加えた。反応液を
室温で２０分間撹拌した後、水（３０ml）と酢酸エチル
（４０ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物であ
る、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−クロロ−１−（フラン−２−イル）メチ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.１５ｇ）
が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.443(9H,s), 2.699(1H,dd,J=
6.2, 14.5Hz), 2.905(1H,dd,J=7.2, 14.5Hz), 4.293(2
H,d,J=6.0Hz), 4.33-4.58(3H,m), 4.796(1H,d,J=15.4H
z), 4.85-4.97(1H,m), 5.393(1H,d,J=15.4Hz), 5.538(1
H,s), 6.24-6.44(3H,m), 6.516(1H,s), 6.97-7.38(11H,
m).
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェ
ニル−７−クロロ−１−（フラン−２−イル）メチル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンンゾキサゼピ
ン−３−アセトアミド （１） 実施例（１）で得られた、２−アミノ−５−ク
ロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）ベンジルアルコール（０.５ｇ）とフルフ
ラール（０.１５ｇ）をメタノール（１５ml）に溶解
し、酢酸（０.１ｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（０.１１ｇ）を加えて６０℃で４０分間撹拌した。反
応液を濃縮し、残渣に水（３０ml）と酢酸エチル（５０
ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−（フ
ラン−２−イル−メチル）アミノ−α−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアル
コール（０.６ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.451(9H,s), 4.240(2H,s), 4.
303(2H,d,J=6.2Hz), 4.73-4.92(1H,m), 5.804(1H,s),
6.04-6.08(1H,m), 6.26-6.33(1H,m), 6.652(1H,d,J=8.8
Hz), 6.97-7.43(7H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.６ｇ）を酢酸エ
チル（１５ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（８
ml）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸をモノエチル
エステル（０.２３ｇ）を加えた。反応液を１０分間撹
拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール
（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.４ｇ）を加え
て６０−７０℃で４０分間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル（５０ml）で希釈し、水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、３,５−トランス−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（フラン−２−イル）メチル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.４ｇ）
が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.232(3H,t,J=7.2Hz), 1.454(9
H,s), 2.769(1H,dd,J=5.6, 16.8Hz), 3.091(1H,dd,J=8.
0, 16.8Hz), 4.125(2H,q,J=7.2Hz), 4.328(2H,d,J=6.0H
z), 4.441(1H.dd,J=5.8, 7.9Hz), 4.638(1H,d,J=15.4H
z), 5.411(1H,d,J=15.4Hz), 5.566(1H,s), 6.27-6.36(2
H,m), 6.537(1H,s), 7.08-7.43(7H,m). （３） （２）で得られた化合物（０.４ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（３ml）とメタノール（６ml）に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム（３ml）を加えて６０℃で３０
分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％硫酸水素カリウム
水溶液で中和し、酢酸エチル（３０ml）で抽出した。有
機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に
溶解し、２−フルオロベンジルアミン（６５mg）を加え
て、０℃で撹拌しながら、シアノリン酸ジエチル（８８
mg）とトリエチルアミン（５８mg）を加えた。反応液を
室温で２０分間撹拌した後、水（３０ml）と酢酸エチル
（４０ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物であ
る、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−クロロ−１−（フラン−２−イル）メチ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.１５ｇ）
が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.443(9H,s), 2.699(1H,dd,J=
6.2, 14.5Hz), 2.905(1H,dd,J=7.2, 14.5Hz), 4.293(2
H,d,J=6.0Hz), 4.33-4.58(3H,m), 4.796(1H,d,J=15.4H
z), 4.85-4.97(1H,m), 5.393(1H,d,J=15.4Hz), 5.538(1
H,s), 6.24-6.44(3H,m), 6.516(1H,s), 6.97-7.38(11H,
m).
【０２６０】実施例２０８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（フラン−２−イル）メチル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・塩酸塩 実施例２０７で得られた化合物（０.１２ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて２時間撹
拌した。反応液を留去し、残留物に酢酸エチル（３０m
l）を加えて再び留去した。残留物から表題化合物（０.
１１ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.196(2H,br), 2.712(1H,dd,J=
6.0, 14.5Hz), 2.904(1H,dd,J=7.0, 14.5Hz), 3.859(2
H,s), 4.33-4.58(3H,m), 4.823(1H,d,J=15.4Hz),5.361
(1H,d,J=15.4Hz), 5.564(1H,s), 6.25-6.57(4H,m), 6.9
7-7.37(11H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（フラン−２−イル）メチル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・塩酸塩 実施例２０７で得られた化合物（０.１２ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて２時間撹
拌した。反応液を留去し、残留物に酢酸エチル（３０m
l）を加えて再び留去した。残留物から表題化合物（０.
１１ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.196(2H,br), 2.712(1H,dd,J=
6.0, 14.5Hz), 2.904(1H,dd,J=7.0, 14.5Hz), 3.859(2
H,s), 4.33-4.58(3H,m), 4.823(1H,d,J=15.4Hz),5.361
(1H,d,J=15.4Hz), 5.564(1H,s), 6.25-6.57(4H,m), 6.9
7-7.37(11H,m).
【０２６１】実施例２０９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−１−（チアゾール−５−イル）メチル−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例（１）で得られた、２−アミノ−α−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−５−クロロ−ベンジルアルコール（１ｇ）とチア
ゾール−５−カルボキシアルデヒド（０.３４ｇ）をメ
タノール（１０ml）に溶解し、酢酸（０.３３ｇ）とシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２１ｇ）を加えて６
０℃で１時間撹拌した。反応液を５％硫酸水素カリウム
水溶液に加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−５−クロロ−２−（チアゾール−５−イ
ル）メチルアミノ−ベンジルアルコール（１.２２ｇ）
が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.438(9H,s), 4.273(2H,d,J=5.
4Hz), 4.456(2H,s), 4.89-5.17(2H,br), 5.773(1H,s),
6.580(1H,d,J=8.4Hz), 7.01-7.36(6H,m), 7.539(1H,s),
8.624(1H,s). （２） （１）で得られた化合物（１.１ｇ）を酢酸エ
チル（２０ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（０.３
ｇ）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.４１ｇ）を加えた。反応液を１時間
撹拌した後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭
酸カリウム（０.２４ｇ）を加えて室温で２０時間撹拌
した。反応液に水（１００ml）と酢酸エチル（１００m
l）を加えて抽出し、有機層を水洗いし、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−シス及び
３,５−トランス−５−（３−tert-ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−(チアゾール−５−イ
ル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エ
チルエステル（０.８１ｇ）が無色非結晶性固体の混合
物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.249(3H,t,J=7.4Hz), 1.435,
1.449(9H, each s), 2.767(2/3H,dd,J=5.4, 16.8Hz),
2.877(1/3H,dd, J=6.2, 16.8Hz), 3.122(2/3H,dd,J=8.
4, 16.8Hz), 3.164(1/3H,1H,dd,J=8.4, 16.8Hz), 4.09-
4.32(4H＋2/3H,m), 4.444(2/3H,dd, J=5.4, 8.4Hz), 4.
540(1/3H,dd,J=6.2, 8.4Hz), 4.80-4.90(1H,br), 5.034
(2/3H,d, J=15.4Hz), 5.401(2/3H,s), 5.658(2/3H,d,J=
15.4Hz), 5.855(1/3H, s), 6.546(2/3H,d,J=2.2Hz), 6.
91-7.55(6H＋1/3H,m), 7.777(1H, s),8.790(1H,s).
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−１−（チアゾール−５−イル）メチル−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例（１）で得られた、２−アミノ−α−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−５−クロロ−ベンジルアルコール（１ｇ）とチア
ゾール−５−カルボキシアルデヒド（０.３４ｇ）をメ
タノール（１０ml）に溶解し、酢酸（０.３３ｇ）とシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２１ｇ）を加えて６
０℃で１時間撹拌した。反応液を５％硫酸水素カリウム
水溶液に加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−５−クロロ−２−（チアゾール−５−イ
ル）メチルアミノ−ベンジルアルコール（１.２２ｇ）
が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.438(9H,s), 4.273(2H,d,J=5.
4Hz), 4.456(2H,s), 4.89-5.17(2H,br), 5.773(1H,s),
6.580(1H,d,J=8.4Hz), 7.01-7.36(6H,m), 7.539(1H,s),
8.624(1H,s). （２） （１）で得られた化合物（１.１ｇ）を酢酸エ
チル（２０ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（０.３
ｇ）を加えて室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノエ
チルエステル（０.４１ｇ）を加えた。反応液を１時間
撹拌した後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭
酸カリウム（０.２４ｇ）を加えて室温で２０時間撹拌
した。反応液に水（１００ml）と酢酸エチル（１００m
l）を加えて抽出し、有機層を水洗いし、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−シス及び
３,５−トランス−５−（３−tert-ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−(チアゾール−５−イ
ル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エ
チルエステル（０.８１ｇ）が無色非結晶性固体の混合
物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.249(3H,t,J=7.4Hz), 1.435,
1.449(9H, each s), 2.767(2/3H,dd,J=5.4, 16.8Hz),
2.877(1/3H,dd, J=6.2, 16.8Hz), 3.122(2/3H,dd,J=8.
4, 16.8Hz), 3.164(1/3H,1H,dd,J=8.4, 16.8Hz), 4.09-
4.32(4H＋2/3H,m), 4.444(2/3H,dd, J=5.4, 8.4Hz), 4.
540(1/3H,dd,J=6.2, 8.4Hz), 4.80-4.90(1H,br), 5.034
(2/3H,d, J=15.4Hz), 5.401(2/3H,s), 5.658(2/3H,d,J=
15.4Hz), 5.855(1/3H, s), 6.546(2/3H,d,J=2.2Hz), 6.
91-7.55(6H＋1/3H,m), 7.777(1H, s),8.790(1H,s).
【０２６２】（３） （２）で得られた化合物（０.７
ｇ）をエタノール（７ml）に溶解し、１規定水酸化ナト
リウム（１.５ml）を加えて６０℃で３０分間撹拌し
た。反応液に水（１００ml）を加えて５％硫酸水素カリ
ウムで中和し、酢酸エチル（１００ml×２回）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物から、３,５−シス及び３,５−トラン
ス−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル
フェニル）−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１−（チアゾール−５−イル）メチル−
４,１−ベンゾオキサゼピン−酢酸（０.３６ｇ）が無色
非結晶性固体の混合物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.441(9H,s), 2.74-2.82(4/3H,
m), 3.108(2/3H,dd,J=7.6, 16.2Hz), 4.25-4.48 (3H＋2
/3H,m), 5.05-5.15(1H,br), 5.056(2/3H,d,J=16.2Hz),
5.416(2/3H,s), 5.786(2/3H,d,J=16.2Hz), 5.722(1/3H,
s), 6.54-7.52(7H,m), 7.790(1H,s), 8.655(1H,br), 8.
788(1H,s). （４） （３）で得られた化合物（０.２９ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（６７mg）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３ml）に溶解し、室温で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（９６mg）とトリエチルアミン
（７４mg）を加えた。反応液を１０分間撹拌した後、酢
酸エチル（５０ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウム水
溶液で洗浄し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
表題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−フル
オロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−１−（チアゾール−５−イル）メチル−
２−オキソ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド（０.２ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.445(9H,s), 2.696(1H,dd,J=
5.8, 14.6Hz), 2.929(1H,dd,J=6.8, 14.6Hz), 4.283(2
H,d,J=5.6Hz), 4.38-4.60(3H,m), 4.85-4.95(1H,br),
4.989(1H,d,J=15.2Hz), 5.372(1H,s), 5.654(1H,d, J=1
5.2Hz), 6.20-6.30(1H,br), 6.529(1H,d,J=1.8Hz), 6.9
5-7.43(10H,m), 7.766(1H,s), 8.773(1H,s),
ｇ）をエタノール（７ml）に溶解し、１規定水酸化ナト
リウム（１.５ml）を加えて６０℃で３０分間撹拌し
た。反応液に水（１００ml）を加えて５％硫酸水素カリ
ウムで中和し、酢酸エチル（１００ml×２回）で抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。残留物から、３,５−シス及び３,５−トラン
ス−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル
フェニル）−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１−（チアゾール−５−イル）メチル−
４,１−ベンゾオキサゼピン−酢酸（０.３６ｇ）が無色
非結晶性固体の混合物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.441(9H,s), 2.74-2.82(4/3H,
m), 3.108(2/3H,dd,J=7.6, 16.2Hz), 4.25-4.48 (3H＋2
/3H,m), 5.05-5.15(1H,br), 5.056(2/3H,d,J=16.2Hz),
5.416(2/3H,s), 5.786(2/3H,d,J=16.2Hz), 5.722(1/3H,
s), 6.54-7.52(7H,m), 7.790(1H,s), 8.655(1H,br), 8.
788(1H,s). （４） （３）で得られた化合物（０.２９ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（６７mg）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３ml）に溶解し、室温で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（９６mg）とトリエチルアミン
（７４mg）を加えた。反応液を１０分間撹拌した後、酢
酸エチル（５０ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウム水
溶液で洗浄し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
表題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２−フル
オロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−１−（チアゾール−５−イル）メチル−
２−オキソ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド（０.２ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.445(9H,s), 2.696(1H,dd,J=
5.8, 14.6Hz), 2.929(1H,dd,J=6.8, 14.6Hz), 4.283(2
H,d,J=5.6Hz), 4.38-4.60(3H,m), 4.85-4.95(1H,br),
4.989(1H,d,J=15.2Hz), 5.372(1H,s), 5.654(1H,d, J=1
5.2Hz), 6.20-6.30(1H,br), 6.529(1H,d,J=1.8Hz), 6.9
5-7.43(10H,m), 7.766(1H,s), 8.773(1H,s),
【０２６３】実施例２１０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−１−（チアゾール−５−イル）
メチル−２−オキソ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・蓚酸塩 実施例２０９で得られた化合物（０.１ｇ）にトリフル
オロ酢酸（１ml）を加えて室温で３０分間撹拌した。反
応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（１０ml）を加えて
溶解し、この溶液に蓚酸（１１mg）のメタノール（２m
l）溶液を加えた。溶媒を留去し、残留物にエーテルと
ヘキサンを加えて表題化合物（１３５mg）を非結晶性固
体で析出せしめた。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ: 2.72-2.95(2H,m), 4.094(2H,
s), 4.416(2H,s), 4.46-4.53(1H,m), 5.184(1H,d,J=15.
4Hz), 5.440(1H,s), 5.724(1H,d,J=15.4Hz), 6.435(1H,
d,J=2.2Hz), 7.01-7.65(6H,m), 7.821(1H,s), 8.968(1
H,s).
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−１−（チアゾール−５−イル）
メチル−２−オキソ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド・蓚酸塩 実施例２０９で得られた化合物（０.１ｇ）にトリフル
オロ酢酸（１ml）を加えて室温で３０分間撹拌した。反
応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（１０ml）を加えて
溶解し、この溶液に蓚酸（１１mg）のメタノール（２m
l）溶液を加えた。溶媒を留去し、残留物にエーテルと
ヘキサンを加えて表題化合物（１３５mg）を非結晶性固
体で析出せしめた。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ: 2.72-2.95(2H,m), 4.094(2H,
s), 4.416(2H,s), 4.46-4.53(1H,m), 5.184(1H,d,J=15.
4Hz), 5.440(1H,s), 5.724(1H,d,J=15.4Hz), 6.435(1H,
d,J=2.2Hz), 7.01-7.65(6H,m), 7.821(1H,s), 8.968(1
H,s).
【０２６４】実施例２１１ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例９７（１）で得られた化合物 ５−（３
−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸メチルエステ
ル（０.６ｇ）のメタノール溶液（６ml）に１規定水酸
化ナトリウム水溶液（１.５ml）を添加し、６０℃で２
時間撹拌した。反応液を水（５０ml）で希釈し、酸性化
した後、酢酸エチル（５０ml）で２回抽出した。全抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去することにより ５−（３−te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
７−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸（０.６４ｇ）を無色
非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.44(9H,s), 3.10-3.49(2
H,m), 4.11(1H,t,J=6.4Hz), 4.20-4.36(2H,m), 4.90-5.
00(1H,br), 7.16-7.49(7H,m), 9.80(1H,br). （２） （１）で得られた化合物（０.５７ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（０.１６ｇ）のジメチルホル
ムアミド溶液（５ml）にシアノりん酸ジエチル（０.２
２ｇ）とトリエチルアミン（０.１９ｇ）を添加し、室
温で１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）
で希釈し、水、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：Ａc
ＯＥt−hexane（１：１）］にて分離精製することによ
り Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−
クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−
ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.７５ｇ）を
無水非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.44(9H,s), 3.06(1H,dd,
J=6.6, 14.6Hz), 3.18(1H,dd,J=6.6, 14.6Hz), 4.16(1
H,dd,J=6.0, 6.6Hz), 4.30(2H,d,J=6.0Hz), 4.47(1H,d
d,J=5.0, 15.4Hz), 4.61(1H,dd,J=6.6, 15.4Hz), 4.84-
4.96(1H,br), 6.70-6.80(1H,br), 7.00-7.41(11H,m),
8.65-8.75(1H,br).
ルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例９７（１）で得られた化合物 ５−（３
−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸メチルエステ
ル（０.６ｇ）のメタノール溶液（６ml）に１規定水酸
化ナトリウム水溶液（１.５ml）を添加し、６０℃で２
時間撹拌した。反応液を水（５０ml）で希釈し、酸性化
した後、酢酸エチル（５０ml）で２回抽出した。全抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去することにより ５−（３−te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
７−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸（０.６４ｇ）を無色
非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.44(9H,s), 3.10-3.49(2
H,m), 4.11(1H,t,J=6.4Hz), 4.20-4.36(2H,m), 4.90-5.
00(1H,br), 7.16-7.49(7H,m), 9.80(1H,br). （２） （１）で得られた化合物（０.５７ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（０.１６ｇ）のジメチルホル
ムアミド溶液（５ml）にシアノりん酸ジエチル（０.２
２ｇ）とトリエチルアミン（０.１９ｇ）を添加し、室
温で１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）
で希釈し、水、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：Ａc
ＯＥt−hexane（１：１）］にて分離精製することによ
り Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−
クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−
ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.７５ｇ）を
無水非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.44(9H,s), 3.06(1H,dd,
J=6.6, 14.6Hz), 3.18(1H,dd,J=6.6, 14.6Hz), 4.16(1
H,dd,J=6.0, 6.6Hz), 4.30(2H,d,J=6.0Hz), 4.47(1H,d
d,J=5.0, 15.4Hz), 4.61(1H,dd,J=6.6, 15.4Hz), 4.84-
4.96(1H,br), 6.70-6.80(1H,br), 7.00-7.41(11H,m),
8.65-8.75(1H,br).
【０２６５】実施例２１２ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩 実施例２１１で得られた化合物Ｎ−（２−フルオロベン
ジル）−５−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノメチルフェニル）−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−ア
セトアミド（０．１６ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（２
ｍｌ）を室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチル（２０ml）に溶解した。この溶液
に４規定塩化水素の酢酸エチル溶液（０.２ml）を添加
し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル−
ヘキサン（１：１）で洗浄後、ろ取することにより Ｎ
−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチル
フェニル）−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミ
ド・１塩酸塩（０.１３ｇ）を無色非結晶状固体として
得た．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ: 3.29-3.32(2H,m), 3.95-
4.01(1H,m), 4.23(2H,s), 4.49(2H,s), 7.02-7.85(11H,
m).
ルフェニル）−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトア
ミド・１塩酸塩 実施例２１１で得られた化合物Ｎ−（２−フルオロベン
ジル）−５−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノメチルフェニル）−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−ア
セトアミド（０．１６ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（２
ｍｌ）を室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチル（２０ml）に溶解した。この溶液
に４規定塩化水素の酢酸エチル溶液（０.２ml）を添加
し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル−
ヘキサン（１：１）で洗浄後、ろ取することにより Ｎ
−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチル
フェニル）−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミ
ド・１塩酸塩（０.１３ｇ）を無色非結晶状固体として
得た．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ: 3.29-3.32(2H,m), 3.95-
4.01(1H,m), 4.23(2H,s), 4.49(2H,s), 7.02-7.85(11H,
m).
【０２６６】実施例２１３ （３,５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−５−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３
−アセトアミド実施例２１１で得られた化合物 Ｎ−
（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−３−アセトアミド（０.１ｇ）のメタノール
（２ml）溶液に酢酸（１ml）とシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（１７mg）を室温で添加し、６０℃で２時間撹拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１規定水酸化ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ヘキサン−酢
酸エチル（１：１）］にて分離精製することにより
（３,５−シス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−ア
セトアミド（０.０８ｇ）並びに（３,５−トランス）−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.１９
ｇ）をそれぞれ無色非結晶状固体として得た。 ３,５−シス体： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43(9
H,s), 2.62(1H,dd,J=7.0,15.0Hz), 2.77(1H,dd,J=4.8,
15.0Hz), 4.01(1H,dd,J=4.8, 7.0Hz), 4.22(2H，d,J=5.
0Hz), 4.46(2H,d,J=6.2Hz), 4.84-4.98(1H,br), 5.19(1
H,s), 6.55-6.65(1H,br), 6.82-7.31(11H,m), 7.55-7.6
5(1H,br). Anal. Calcd for C30H32N4O4ClF ＋ 0.3H2O: C, 62.94;
H, 5.74; N, 9.79.Found: C, 62.87; H, 5.86; N, 9.6
7. ３,５−トランス体： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.4
4(9H,s), 2.56(1H,dd,J=6.4, 15.0Hz), 2.75(1H,dd,J=
6.6, 15.0Hz), 3.82(1H,dd,J=6.4, 6.6Hz), 4.30(2H,d,
J=6.2Hz), 4.46(2H,d,J=5.2Hz), 4.90-5.00(1H,br), 5.
31(1H,s), 6.62(1H,s), 6.70-6.80(1H,br), 6.94-7.38
(10H,m), 8.10-8.20(1H,br).
−５−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３
−アセトアミド実施例２１１で得られた化合物 Ｎ−
（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−３−アセトアミド（０.１ｇ）のメタノール
（２ml）溶液に酢酸（１ml）とシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（１７mg）を室温で添加し、６０℃で２時間撹拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１規定水酸化ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ヘキサン−酢
酸エチル（１：１）］にて分離精製することにより
（３,５−シス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）−７−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−ア
セトアミド（０.０８ｇ）並びに（３,５−トランス）−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.１９
ｇ）をそれぞれ無色非結晶状固体として得た。 ３,５−シス体： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43(9
H,s), 2.62(1H,dd,J=7.0,15.0Hz), 2.77(1H,dd,J=4.8,
15.0Hz), 4.01(1H,dd,J=4.8, 7.0Hz), 4.22(2H，d,J=5.
0Hz), 4.46(2H,d,J=6.2Hz), 4.84-4.98(1H,br), 5.19(1
H,s), 6.55-6.65(1H,br), 6.82-7.31(11H,m), 7.55-7.6
5(1H,br). Anal. Calcd for C30H32N4O4ClF ＋ 0.3H2O: C, 62.94;
H, 5.74; N, 9.79.Found: C, 62.87; H, 5.86; N, 9.6
7. ３,５−トランス体： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.4
4(9H,s), 2.56(1H,dd,J=6.4, 15.0Hz), 2.75(1H,dd,J=
6.6, 15.0Hz), 3.82(1H,dd,J=6.4, 6.6Hz), 4.30(2H,d,
J=6.2Hz), 4.46(2H,d,J=5.2Hz), 4.90-5.00(1H,br), 5.
31(1H,s), 6.62(1H,s), 6.70-6.80(1H,br), 6.94-7.38
(10H,m), 8.10-8.20(1H,br).
【０２６７】実施例２１４ （３,５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−
２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩 実施例２１３で得られた化合物（３,５−トランス）−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.１１
ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（１ml）を室温で１０分間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル
（２０ml）に溶解した。この溶液に４規定塩化水素の酢
酸エチル溶液（０.２ml）を添加し、溶媒を減圧下留去
した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサン（１：５）で
洗浄後、ろ取することにより（３,５−トランス）−Ｎ
−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチル
フェニル）−７−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−
アセトアミド・２塩酸塩（９７mg）を無色非結晶状固体
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： ２．９２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０， １６．２Ｈｚ）， ３．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．２Ｈｚ）， ４．２２
（２Ｈ，ｓ）， ４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，
８．８Ｈｚ）， ４．４２（２Ｈ，ｓ）， ５．８５
（１Ｈ ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）， ７．０１−７．８３（１０Ｈ，ｍ）．
−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−
２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩 実施例２１３で得られた化合物（３,５−トランス）−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.１１
ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（１ml）を室温で１０分間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル
（２０ml）に溶解した。この溶液に４規定塩化水素の酢
酸エチル溶液（０.２ml）を添加し、溶媒を減圧下留去
した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサン（１：５）で
洗浄後、ろ取することにより（３,５−トランス）−Ｎ
−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチル
フェニル）−７−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−
アセトアミド・２塩酸塩（９７mg）を無色非結晶状固体
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： ２．９２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０， １６．２Ｈｚ）， ３．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．２Ｈｚ）， ４．２２
（２Ｈ，ｓ）， ４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，
８．８Ｈｚ）， ４．４２（２Ｈ，ｓ）， ５．８５
（１Ｈ ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）， ７．０１−７．８３（１０Ｈ，ｍ）．
【０２６８】実施例２１５ （３，５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−ク
ロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例９７（２）で得られた化合物１−（４−
ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２,３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−４,１−ベンゾジアゼ
ピン−３−酢酸メチルエステル（０.６６ｇ）のメタノ
ール溶液（６ml）に酢酸（３ml）とシアノ水素化ホウ素
ナトリウム（９７mg）を室温で添加し、６０℃で２時間
撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、
１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
た。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
留去することにより （３,５−トランス)−１−（４−
ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２,３,
４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−４,１−ベン
ゾジアゼピン−３−酢酸メチルエステル（０.６５ｇ）
を無色非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43, 1.44(total 9H, ea
ch s), 2.63(1H,dd,J=4.6, 16.4Hz), 2.96(1H,dd,J=8.
6, 16.4Hz), 3.70(3H,s), 3.79(1H,dd,J=4.6, 8.6Hz),
4.20(2H,d,J=5.2Hz), 4.25-4.30(1H,br), 4.70-4.80(1
H,br), 4.82(1H,s),4.86(1H,d,J=14.4Hz), 5.46(1H,d,J
=14.4Hz), 6.49(1H,s), 6.97-7.58(15H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.６ｇ）のメタノ
ール溶液（６ml）に１規定水酸化ナトリウム水溶液
（１.２ml）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。反応
液を水（５０ml）で希釈し、酸性化した後、酢酸エチル
（５０ml）で２回抽出した。全抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
留去することにより （３,５−トランス）−１−（４
−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブチルオキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−３−酢酸（０.６２ｇ）を無色非結晶状固体とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.32, 1.34(total 9H, ea
ch s), 2.63(1H,dd,J=6.0, 17.0Hz), 2.84(1H,dd,J=8.
4, 17.0Hz), 3.68(1H,dd,J=6.0, 8.4Hz), 4.10(2H,d,J=
5.2Hz), 4.15-4.20(1H,br), 4.70(1H,s), 4.72(1H,d,J=
14.8Hz), 5.39(1H,d,J=14.8Hz), 6.40(1H,s), 6.84-7.4
7(15H,m). （３） （２）で得られた化合物（３,５−トランス）
−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−２,３,
４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−３−酢酸（０.５３ｇ）と２−フルオロ
ベンジルアミン（０.１１ｇ）のジメチルホルムアミド
溶液（５ml）にシアノりん酸ジエチル（０.１５ｇ）と
トリエチルアミン（０.１３ｇ）を添加し、室温で１０
分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）で希釈
し、水、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ヘキサン−酢酸
エチル（３：２）］にて分離生成することにより
（３,５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−ク
ロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.４
８ｇ）を無色非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43(9H,s), 2.56(1H,dd,
J=5.4, 15.0Hz), 2.81(1H,dd,J=7.4, 15.0Hz), 3.82(1
H,dd,J=5.4, 7.4Hz), 4.16(2H,d,J=7.0Hz), 4.48(2H,t,
J=4.8Hz), 4.76(1H,s), 4.77(1H,d,J=14.6Hz), 5.49(1
H,d,J=14.6Hz), 6.46(1H,s), 6.65-6.75(1H,m), 6.89-
7.56(19H,m).
−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−ク
ロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例９７（２）で得られた化合物１−（４−
ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２,３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−４,１−ベンゾジアゼ
ピン−３−酢酸メチルエステル（０.６６ｇ）のメタノ
ール溶液（６ml）に酢酸（３ml）とシアノ水素化ホウ素
ナトリウム（９７mg）を室温で添加し、６０℃で２時間
撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、
１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
た。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
留去することにより （３,５−トランス)−１−（４−
ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２,３,
４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−４,１−ベン
ゾジアゼピン−３−酢酸メチルエステル（０.６５ｇ）
を無色非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43, 1.44(total 9H, ea
ch s), 2.63(1H,dd,J=4.6, 16.4Hz), 2.96(1H,dd,J=8.
6, 16.4Hz), 3.70(3H,s), 3.79(1H,dd,J=4.6, 8.6Hz),
4.20(2H,d,J=5.2Hz), 4.25-4.30(1H,br), 4.70-4.80(1
H,br), 4.82(1H,s),4.86(1H,d,J=14.4Hz), 5.46(1H,d,J
=14.4Hz), 6.49(1H,s), 6.97-7.58(15H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.６ｇ）のメタノ
ール溶液（６ml）に１規定水酸化ナトリウム水溶液
（１.２ml）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。反応
液を水（５０ml）で希釈し、酸性化した後、酢酸エチル
（５０ml）で２回抽出した。全抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
留去することにより （３,５−トランス）−１−（４
−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブチルオキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−３−酢酸（０.６２ｇ）を無色非結晶状固体とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.32, 1.34(total 9H, ea
ch s), 2.63(1H,dd,J=6.0, 17.0Hz), 2.84(1H,dd,J=8.
4, 17.0Hz), 3.68(1H,dd,J=6.0, 8.4Hz), 4.10(2H,d,J=
5.2Hz), 4.15-4.20(1H,br), 4.70(1H,s), 4.72(1H,d,J=
14.8Hz), 5.39(1H,d,J=14.8Hz), 6.40(1H,s), 6.84-7.4
7(15H,m). （３） （２）で得られた化合物（３,５−トランス）
−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−２,３,
４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−３−酢酸（０.５３ｇ）と２−フルオロ
ベンジルアミン（０.１１ｇ）のジメチルホルムアミド
溶液（５ml）にシアノりん酸ジエチル（０.１５ｇ）と
トリエチルアミン（０.１３ｇ）を添加し、室温で１０
分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）で希釈
し、水、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ヘキサン−酢酸
エチル（３：２）］にて分離生成することにより
（３,５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−ク
ロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.４
８ｇ）を無色非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43(9H,s), 2.56(1H,dd,
J=5.4, 15.0Hz), 2.81(1H,dd,J=7.4, 15.0Hz), 3.82(1
H,dd,J=5.4, 7.4Hz), 4.16(2H,d,J=7.0Hz), 4.48(2H,t,
J=4.8Hz), 4.76(1H,s), 4.77(1H,d,J=14.6Hz), 5.49(1
H,d,J=14.6Hz), 6.46(1H,s), 6.65-6.75(1H,m), 6.89-
7.56(19H,m).
【０２６９】実施例２１６ （３,５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフ
ェニルメチル）−７−クロロ−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
３−アセトアミド・２塩酸塩 実施例２１５で得られた化合物（３,５−トランス）−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−５−（３−tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−３−アセトアミド（０.１２ｇ）のトリフルオロ
酢酸溶液（２ml）を室温で１０分間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ml）に溶解し
た。この溶液に４規定塩化水素の酢酸エチル溶液（０.
２ml）を添加し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノ
ール−ジエチルエーテル（１：１０）から再結晶するこ
とにより （３,５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロ
ベンジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−
（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２,３,４,５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩（８８mg）を無
色粉状結晶として得た。 融点：２１０−２１６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.97(1H,dd,J=3.6, 16.0H
z), 3.28(1H,dd,J=9.4,16.0Hz), 4.06(2H,s), 4.35(1H,
dd,J=3.6, 9.4Hz), 4.43-4.45(2H,m), 4.98(1H,d,J=14.
6Hz), 5.12(1H,s), 5.58(1H,d,J=14.6Hz), 6.77(1H,d,J
=2.2Hz), 7.00-7.73(19H,m).
−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフ
ェニルメチル）−７−クロロ−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
３−アセトアミド・２塩酸塩 実施例２１５で得られた化合物（３,５−トランス）−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−５−（３−tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−３−アセトアミド（０.１２ｇ）のトリフルオロ
酢酸溶液（２ml）を室温で１０分間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ml）に溶解し
た。この溶液に４規定塩化水素の酢酸エチル溶液（０.
２ml）を添加し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノ
ール−ジエチルエーテル（１：１０）から再結晶するこ
とにより （３,５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロ
ベンジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−
（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２,３,４,５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩（８８mg）を無
色粉状結晶として得た。 融点：２１０−２１６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.97(1H,dd,J=3.6, 16.0H
z), 3.28(1H,dd,J=9.4,16.0Hz), 4.06(2H,s), 4.35(1H,
dd,J=3.6, 9.4Hz), 4.43-4.45(2H,m), 4.98(1H,d,J=14.
6Hz), 5.12(1H,s), 5.58(1H,d,J=14.6Hz), 6.77(1H,d,J
=2.2Hz), 7.00-7.73(19H,m).
【０２７０】実施例２１７ （３,５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−ク
ロロ−４−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセト
アミド 実施例２１５で得られた化合物（３,５−トランス）−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−５−（３−tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−３−アセトアミド（０.２ｇ），ヨードメタン
（４２mg），炭酸カリウム（４６mg）並びにジメチルホ
ルムアミド（２ml）の混合物を６０℃で２時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水、５％
硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶出液：ヘキサン−酢酸エチル
（３：２）］にて分離生成することにより （３,５−
トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４
−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブチルオキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−４−
メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.
２１ｇ）を無色非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.43(9H,s), 2.14(3H,s),
2.61(1H,dd,J=6.0, 15.2Hz), 2.87(1H,dd,J=8.4, 15.2H
z), 4.01(1H,s), 4.07(1H,dd,J=6.0, 8.4Hz), 4.14-4.2
5(2H,m), 4.42(1H,dd,J=6.6, 15.4Hz), 4.52(1H,dd,J=
6.6, 15.4Hz), 4.70-4.80(1H,br), 4.84(1H,d,J=14.6H
z), 5.48(1H,d,J=14.6Hz), 6.39(1H,s), 6.93-7.57(20
H,m).
−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−ク
ロロ−４−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセト
アミド 実施例２１５で得られた化合物（３,５−トランス）−
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニル
メチル）−５−（３−tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−３−アセトアミド（０.２ｇ），ヨードメタン
（４２mg），炭酸カリウム（４６mg）並びにジメチルホ
ルムアミド（２ml）の混合物を６０℃で２時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水、５％
硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶出液：ヘキサン−酢酸エチル
（３：２）］にて分離生成することにより （３,５−
トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４
−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブチルオキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−４−
メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.
２１ｇ）を無色非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.43(9H,s), 2.14(3H,s),
2.61(1H,dd,J=6.0, 15.2Hz), 2.87(1H,dd,J=8.4, 15.2H
z), 4.01(1H,s), 4.07(1H,dd,J=6.0, 8.4Hz), 4.14-4.2
5(2H,m), 4.42(1H,dd,J=6.6, 15.4Hz), 4.52(1H,dd,J=
6.6, 15.4Hz), 4.70-4.80(1H,br), 4.84(1H,d,J=14.6H
z), 5.48(1H,d,J=14.6Hz), 6.39(1H,s), 6.93-7.57(20
H,m).
【０２７１】実施例２１８ （３,５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）
−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフ
ェニルメチル）−７−クロロ−４−メチル−２,３,４,
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ
ジアゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩 実施例２１７で得られた化合物（３,５−トランス）−
（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−５−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−７−クロロ−４−メチル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.１ｇ）のトリフ
ルオロ酢酸溶液（１ml）を室温で１０分間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ml）に溶
解した。この溶液に４規定塩化水素の酢酸エチル溶液
（０.２ml）を添加し、溶媒を減圧下留去した。残渣を
ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄後ろ取す
ることにより （３,５−トランス）−Ｎ−（２−フル
オロベンジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−
１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−４−メチ
ル−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド・２塩酸
塩（９５mg）を無色非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.15(3H,s), 2.62(1H,dd,
J=6.2, 15.2Hz), 2.87(1H,dd,J=8.6, 15.2Hz), 3.77(2
H,s), 4.03(1H,s), 4.08(1H,dd,J=6.2, 8.6Hz), 4.36-
4.55(2H,m), 4.83(1H,d,J=14.6Hz), 5.50(1H,d,J=14.6H
z), 6.41(1H,s), 6.97-7.61(19H,m).
−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフ
ェニルメチル）−７−クロロ−４−メチル−２,３,４,
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ
ジアゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩 実施例２１７で得られた化合物（３,５−トランス）−
（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−５−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）−７−クロロ−４−メチル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−３−アセトアミド（０.１ｇ）のトリフ
ルオロ酢酸溶液（１ml）を室温で１０分間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ml）に溶
解した。この溶液に４規定塩化水素の酢酸エチル溶液
（０.２ml）を添加し、溶媒を減圧下留去した。残渣を
ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄後ろ取す
ることにより （３,５−トランス）−Ｎ−（２−フル
オロベンジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−
１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−４−メチ
ル−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド・２塩酸
塩（９５mg）を無色非結晶状固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.15(3H,s), 2.62(1H,dd,
J=6.2, 15.2Hz), 2.87(1H,dd,J=8.6, 15.2Hz), 3.77(2
H,s), 4.03(1H,s), 4.08(1H,dd,J=6.2, 8.6Hz), 4.36-
4.55(2H,m), 4.83(1H,d,J=14.6Hz), 5.50(1H,d,J=14.6H
z), 6.41(1H,s), 6.97-7.61(19H,m).
【０２７２】実施例２１９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベン
ゾチアゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例（４）の（１）で得られた、２−（４−
ビフェニルメチル）アミノ−５−クロロ−α−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジ
ルアルコール（０.５ｇ）とチオリンゴ酸（０.１４
ｇ），及びｐ−トルエンスルホン酸（９mg）をトルエン
（１０ml）に懸濁し、８０℃で１時間撹拌した。反応液
を酢酸エチル（５０ml)で希釈し、水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をキシレン（１
０ml）に溶解し、１５時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、５−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）フェニル］−７−クロロ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−（４−フェニルベンジル）−
４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸（０.３１ｇ）がシ
ス体とトランス体の混合物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.308, 1.338(9H, each s), 2.3
6-2.50(1H,m), 2.616(1/2H, d,J=15.8Hz), 3.03-3.27(1
H,m), 3.57-3.72(1H,m), 4.22-4.40(2H,m), 4.655(1/2
×2H,s), 4.792(1/2×1H,s), 4.981(1/2×1H,s), 5.00-
5.10(1H,br), 5.631(1H,d,J=14.0Hz), 6.55-7.53(15H,
m). （２） （１）で得られた化合物（５.０ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（１.０ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５０ml）に溶解し、室温で撹拌しながらシ
アノリン酸ジエチル（１.４ｇ）とトリエチルアミン
（１.０ｇ）を加えた。反応液を１０分間撹拌した後、
酢酸エチル（２００ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウ
ム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物
である、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチフェニル）−７−クロ
ロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−
ベンゾチアゼピン−３−アセトアミド（１.７ｇ）が無
色結晶として得られた。 融点：１２３−１２５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.437(9H,s), 2.353(1H,dd,J=
4.0, 14.6Hz), 3.004(1H,dd,J=10.2, 14.6Hz), 3.849(1
H,dd,J=4.0, 10.2Hz), 4.372(1H,d,J=14.0Hz), 4.46-4.
52(2H,m), 4.870(2H,s), 4.912(1H,s), 5.721(1H,d,J=1
4.0Hz), 6.18-6.25(1H,br), 6.634(1H,s), 6.69-6.73(1
H,br), 6.94-7.60(19H,m).
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベン
ゾチアゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例（４）の（１）で得られた、２−（４−
ビフェニルメチル）アミノ−５−クロロ−α−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ベンジ
ルアルコール（０.５ｇ）とチオリンゴ酸（０.１４
ｇ），及びｐ−トルエンスルホン酸（９mg）をトルエン
（１０ml）に懸濁し、８０℃で１時間撹拌した。反応液
を酢酸エチル（５０ml)で希釈し、水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をキシレン（１
０ml）に溶解し、１５時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、５−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）フェニル］−７−クロロ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−（４−フェニルベンジル）−
４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸（０.３１ｇ）がシ
ス体とトランス体の混合物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 1.308, 1.338(9H, each s), 2.3
6-2.50(1H,m), 2.616(1/2H, d,J=15.8Hz), 3.03-3.27(1
H,m), 3.57-3.72(1H,m), 4.22-4.40(2H,m), 4.655(1/2
×2H,s), 4.792(1/2×1H,s), 4.981(1/2×1H,s), 5.00-
5.10(1H,br), 5.631(1H,d,J=14.0Hz), 6.55-7.53(15H,
m). （２） （１）で得られた化合物（５.０ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（１.０ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５０ml）に溶解し、室温で撹拌しながらシ
アノリン酸ジエチル（１.４ｇ）とトリエチルアミン
（１.０ｇ）を加えた。反応液を１０分間撹拌した後、
酢酸エチル（２００ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウ
ム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物
である、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチフェニル）−７−クロ
ロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−
ベンゾチアゼピン−３−アセトアミド（１.７ｇ）が無
色結晶として得られた。 融点：１２３−１２５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.437(9H,s), 2.353(1H,dd,J=
4.0, 14.6Hz), 3.004(1H,dd,J=10.2, 14.6Hz), 3.849(1
H,dd,J=4.0, 10.2Hz), 4.372(1H,d,J=14.0Hz), 4.46-4.
52(2H,m), 4.870(2H,s), 4.912(1H,s), 5.721(1H,d,J=1
4.0Hz), 6.18-6.25(1H,br), 6.634(1H,s), 6.69-6.73(1
H,br), 6.94-7.60(19H,m).
【０２７３】実施例２２０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセト
アミド・塩酸塩 実施例２１９で得られた化合物（０.３５ｇ）にトリフ
ルオロ酢酸（４ml）を加えて室温で１０分間撹拌した。
反応液を留去し、残留物を酢酸エチル（３０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウムで洗浄し、水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物に４
規定塩化水素（酢酸エチル溶液）を加えて塩酸塩とし、
エーテルとヘキサンから無色結晶（０.３２ｇ）が得ら
れた。 融点：２８０−２８３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.355(1H,dd,J=3.2, 14.2Hz),
3.004(1H,dd,J=9.8, 14.2Hz), 3.80-3.90(1H,m), 4.331
(1H,dd,J=6.2, 13.4Hz), 4.381(1H,s), 4.46-4.52(2H,
m), 4.874(2H,s), 5.762(1H,dd,J=5.0, 13.4Hz), 6.15-
6.25(1H,br), 6.66-7.59(20H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセト
アミド・塩酸塩 実施例２１９で得られた化合物（０.３５ｇ）にトリフ
ルオロ酢酸（４ml）を加えて室温で１０分間撹拌した。
反応液を留去し、残留物を酢酸エチル（３０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウムで洗浄し、水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物に４
規定塩化水素（酢酸エチル溶液）を加えて塩酸塩とし、
エーテルとヘキサンから無色結晶（０.３２ｇ）が得ら
れた。 融点：２８０−２８３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.355(1H,dd,J=3.2, 14.2Hz),
3.004(1H,dd,J=9.8, 14.2Hz), 3.80-3.90(1H,m), 4.331
(1H,dd,J=6.2, 13.4Hz), 4.381(1H,s), 4.46-4.52(2H,
m), 4.874(2H,s), 5.762(1H,dd,J=5.0, 13.4Hz), 6.15-
6.25(1H,br), 6.66-7.59(20H,m).
【０２７４】実施例２２１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７-クロロ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾ
チアゼピン−３−アセトアミド−Ｓ−オキシド 実施例２１９で得られた化合物（１.１８ｇ）を酢酸エ
チル（５０ml）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（０.
２７ｇ）を加えて０℃で５分間撹拌した。反応液を酢酸
エテル（５０ml）で希釈し亜硫酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、１規定水酸化ナトリウム、水で順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したとこ
ろ、表題化合物のジアステレオマーが分離され、非極性
体（０.３ｇ）が無色結晶として、又、極性物質（０.５
ｇ）が非結晶性固体で各々得られた。 非極性異性体： 融点：２１４−２１５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.431(9H,s), 2.865(1H,dd,J=
2.6, 15. 0Hz), 3.369(1H,dd,J=11.4, 15.0Hz), 3.606
(1H,dd,J=2.6, 11.4Hz), 4.02-4.08(2H, m), 4.210(1H,
s), 4.39-4.53(3H,m), 4.61-4.70(1H,br), 5.762(1H,d,
J=14.4Hz), 6.05-6.15(1H,br), 6.75-7.56(20H,m). 極性異性体： ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.434(9H,s), 2.773(1H,dd,J=
5.0, 15.0Hz), 3.992(1H,dd,J=5.0, 9.2Hz), 4.05-4.11
(2H,m), 4.46-4.52(3H,m), 6.40-6.50(1H,br), 6.70-7.
60(20H,m).
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７-クロロ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾ
チアゼピン−３−アセトアミド−Ｓ−オキシド 実施例２１９で得られた化合物（１.１８ｇ）を酢酸エ
チル（５０ml）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（０.
２７ｇ）を加えて０℃で５分間撹拌した。反応液を酢酸
エテル（５０ml）で希釈し亜硫酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、１規定水酸化ナトリウム、水で順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したとこ
ろ、表題化合物のジアステレオマーが分離され、非極性
体（０.３ｇ）が無色結晶として、又、極性物質（０.５
ｇ）が非結晶性固体で各々得られた。 非極性異性体： 融点：２１４−２１５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.431(9H,s), 2.865(1H,dd,J=
2.6, 15. 0Hz), 3.369(1H,dd,J=11.4, 15.0Hz), 3.606
(1H,dd,J=2.6, 11.4Hz), 4.02-4.08(2H, m), 4.210(1H,
s), 4.39-4.53(3H,m), 4.61-4.70(1H,br), 5.762(1H,d,
J=14.4Hz), 6.05-6.15(1H,br), 6.75-7.56(20H,m). 極性異性体： ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.434(9H,s), 2.773(1H,dd,J=
5.0, 15.0Hz), 3.992(1H,dd,J=5.0, 9.2Hz), 4.05-4.11
(2H,m), 4.46-4.52(3H,m), 6.40-6.50(1H,br), 6.70-7.
60(20H,m).
【０２７５】実施例２２２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセト
アミド Ｓ−オキシド・塩酸塩 実施例２２１で得られた非極性異性体（０.１ｇ）にト
リフルオロ酢酸（２ml）を加えて室温で３０分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（１０ml）を
加えて溶解し、４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）
（０.１ml）を加えて再び濃縮した。残留物をエーテル
とエタノールで処理し、表題化合物の非極性異性体（９
１mg）が無色結晶で得られた。 融点：１８２−１８６℃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ: 2.850(1H,dd,J=2.2, 14.8Hz),
3.415(1H,dd,J=11.0, 14.8Hz), 3.560(1H,dd,J=2.2, 1
1.0Hz), 3.956(2H,s), 4.34-4.52(2H,m), 4.641(1H,d,J
=14.2Hz), 4.749(1H,s), 5.723(1H,d,J=14.2Hz), 6.616
(1H,d,J=8.0Hz),6.982(1H,d,J=2.0Hz), 7.07-7.76(19H,
m). 実施例２２１で得られた極性異性体（０.１ｇ）を同様
に処理し、表題化合物の極性異性体（６３mg）が無色結
晶で得られた。 融点：２０１−２０４℃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ: 2.844(1H,dd,J=6.0, 16.2Hz),
3.200(1H,dd,J=9.6, 16.2Hz), 3.867(1H,d,J=13.0Hz),
3.962(1H,d,J=13.0Hz), 4.008(1H,dd,J=6.0, 9.6Hz),
4.421(2H,s), 4.652(1H,d,J=14.4Hz), 4.683(1H,s), 5.
851(1H,d,J=14.4Hz), 6.810(1H,br), 6.859(1H,d,J=2.0
Hz), 7.06-7.75(19H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセト
アミド Ｓ−オキシド・塩酸塩 実施例２２１で得られた非極性異性体（０.１ｇ）にト
リフルオロ酢酸（２ml）を加えて室温で３０分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（１０ml）を
加えて溶解し、４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）
（０.１ml）を加えて再び濃縮した。残留物をエーテル
とエタノールで処理し、表題化合物の非極性異性体（９
１mg）が無色結晶で得られた。 融点：１８２−１８６℃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ: 2.850(1H,dd,J=2.2, 14.8Hz),
3.415(1H,dd,J=11.0, 14.8Hz), 3.560(1H,dd,J=2.2, 1
1.0Hz), 3.956(2H,s), 4.34-4.52(2H,m), 4.641(1H,d,J
=14.2Hz), 4.749(1H,s), 5.723(1H,d,J=14.2Hz), 6.616
(1H,d,J=8.0Hz),6.982(1H,d,J=2.0Hz), 7.07-7.76(19H,
m). 実施例２２１で得られた極性異性体（０.１ｇ）を同様
に処理し、表題化合物の極性異性体（６３mg）が無色結
晶で得られた。 融点：２０１−２０４℃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ: 2.844(1H,dd,J=6.0, 16.2Hz),
3.200(1H,dd,J=9.6, 16.2Hz), 3.867(1H,d,J=13.0Hz),
3.962(1H,d,J=13.0Hz), 4.008(1H,dd,J=6.0, 9.6Hz),
4.421(2H,s), 4.652(1H,d,J=14.4Hz), 4.683(1H,s), 5.
851(1H,d,J=14.4Hz), 6.810(1H,br), 6.859(1H,d,J=2.0
Hz), 7.06-7.75(19H,m).
【０２７６】実施例２２３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１-ベン
ゾチアゼピン−３−アセトアミド Ｓ−ジオキシド 実施例２１９で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメ
チル）−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−２
−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセトアミ
ド（０.３ｇ）を酢酸エチル（３ml）に溶解し、ｍ−ク
ロロ過安息香酸（０.１４ｇ）を加えて０℃で３０分間
撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、飽
和亜硫酸水素ナトリウム、１規定水酸化ナトリウム、水
で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、得られた結晶を酢酸エチルとヘキサンから再結晶
して表題化合物（０.１８ｇ）が無色結晶で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.432(9H,s), 2.827(1H,dd,J=
3.4, 15.8Hz), 3.331(1H,dd,J=10.2, 15.8Hz), 4.03-4.
06(2H,m), 4.443(1H,d,J=13.6Hz), 4.48-4.62(4H,m),
5.897(1H,d,J=13.6Hz), 6.15-6.25(1H,br), 6.87-7.57
(21H,m).
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１-ベン
ゾチアゼピン−３−アセトアミド Ｓ−ジオキシド 実施例２１９で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）５−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメ
チル）−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−２
−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセトアミ
ド（０.３ｇ）を酢酸エチル（３ml）に溶解し、ｍ−ク
ロロ過安息香酸（０.１４ｇ）を加えて０℃で３０分間
撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、飽
和亜硫酸水素ナトリウム、１規定水酸化ナトリウム、水
で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、得られた結晶を酢酸エチルとヘキサンから再結晶
して表題化合物（０.１８ｇ）が無色結晶で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.432(9H,s), 2.827(1H,dd,J=
3.4, 15.8Hz), 3.331(1H,dd,J=10.2, 15.8Hz), 4.03-4.
06(2H,m), 4.443(1H,d,J=13.6Hz), 4.48-4.62(4H,m),
5.897(1H,d,J=13.6Hz), 6.15-6.25(1H,br), 6.87-7.57
(21H,m).
【０２７７】実施例２２４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセト
アミド Ｓ−ジオキシド・塩酸塩 実施例２２３で得られた化合物（０.１ｇ）にトリフル
オロ酢酸（１ml）を加えて室温で１０分間撹拌した。反
応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５ml）に溶解し、
４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）（０.１ml）を加え
た。溶媒を留去し、得られた結晶をエタノールとエーテ
ルから再結晶して表題化合物（８５mg）が無色結晶で得
られた。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ: 2.832(1H,dd,J=3.2, 15.6Hz),
3.348(1H,dd,J=11.2, 15.6Hz), 3.863(1H,d,J=13.6H
z), 3.972(1H,d,J=13.6Hz), 4.378(1H,d,J=15.8Hz), 4.
487(1H,d,J=15.8Hz), 4.527(1H,dd,J=3.2, 11.2Hz), 4.
682(1H,d,J=14.2Hz), 4.733(1H,s), 5.848(1H,d,J=14.2
Hz), 6.81-7.8 6(21H, m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセト
アミド Ｓ−ジオキシド・塩酸塩 実施例２２３で得られた化合物（０.１ｇ）にトリフル
オロ酢酸（１ml）を加えて室温で１０分間撹拌した。反
応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５ml）に溶解し、
４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）（０.１ml）を加え
た。溶媒を留去し、得られた結晶をエタノールとエーテ
ルから再結晶して表題化合物（８５mg）が無色結晶で得
られた。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ: 2.832(1H,dd,J=3.2, 15.6Hz),
3.348(1H,dd,J=11.2, 15.6Hz), 3.863(1H,d,J=13.6H
z), 3.972(1H,d,J=13.6Hz), 4.378(1H,d,J=15.8Hz), 4.
487(1H,d,J=15.8Hz), 4.527(1H,dd,J=3.2, 11.2Hz), 4.
682(1H,d,J=14.2Hz), 4.733(1H,s), 5.848(1H,d,J=14.2
Hz), 6.81-7.8 6(21H, m).
【０２７８】実施例２２５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（３,４−ジベンジルオキシベンジル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾキサゼピン−３−アセトアミド (１） ３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド ３,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５.０ｇ）、臭
化ベンジル（１４.８ｇ）、炭酸カリウム（１３ｇ）、
及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）の混
合物を６０℃で２時間撹拌した。反応液に冷水（２００
ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。有
機層を５％炭酸水素カリウム水溶液で洗浄後、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物か
ら３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（１０.５
ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：８７−８８℃ 実施例１（２）で得られた、２−アミノ−５−クロロ−
α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル）ベンジルアルコール（０.６ｇ）と３,４−ジベン
ジルオキシベンズアルデヒド（０.５５ｇ）をメタノー
ル（２０ml）に溶解し、酢酸（０.１２ｇ）とシアノ水
素化ホウ素ナトリウム（０.１３ｇ）を加えて６０℃で
１.５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（５０m
l）と酢酸エチル（８０ml）を加えて抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物から、２−（３,４−ジベンジルオキシベンジ
ル）アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコール
（０.８３ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：１１８−１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.436(9H,s), 4.125(2H,s), 4.
267(2H,d,J=5.4Hz), 4.75-4.92(1H,m), 5.071(2H,s),
5.137(2H,s), 5.741(1H,s6.44-7.52(10H,m).),
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（３,４−ジベンジルオキシベンジル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾキサゼピン−３−アセトアミド (１） ３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド ３,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５.０ｇ）、臭
化ベンジル（１４.８ｇ）、炭酸カリウム（１３ｇ）、
及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）の混
合物を６０℃で２時間撹拌した。反応液に冷水（２００
ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。有
機層を５％炭酸水素カリウム水溶液で洗浄後、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物か
ら３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（１０.５
ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：８７−８８℃ 実施例１（２）で得られた、２−アミノ−５−クロロ−
α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル）ベンジルアルコール（０.６ｇ）と３,４−ジベン
ジルオキシベンズアルデヒド（０.５５ｇ）をメタノー
ル（２０ml）に溶解し、酢酸（０.１２ｇ）とシアノ水
素化ホウ素ナトリウム（０.１３ｇ）を加えて６０℃で
１.５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（５０m
l）と酢酸エチル（８０ml）を加えて抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物から、２−（３,４−ジベンジルオキシベンジ
ル）アミノ−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）ベンジルアルコール
（０.８３ｇ）が無色結晶で得られた。 融点：１１８−１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.436(9H,s), 4.125(2H,s), 4.
267(2H,d,J=5.4Hz), 4.75-4.92(1H,m), 5.071(2H,s),
5.137(2H,s), 5.741(1H,s6.44-7.52(10H,m).),
【０２７９】（２） （１）で得られた２−（３,４−
ジベンジルオキシベンジル）アミノ−５−クロロ−α−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコール（０.７５ｇ）を酢酸エチル
（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１０m
l）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチルエ
ステル（０.１９ｇ）を加えた。反応液を３０分間撹拌
した後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物にエタノール（３０ml）を加えて溶解し、
炭酸カリウム（０.６ｇ）を加えて６０℃で４０分間撹
拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ml）
と水（６０ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、先に溶
出される部分から、３,５-シス−５−（３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１−（３,4-シ゛ヘ゛ンシ゛ルオキシヘ゛ンシ゛ル)-2-オキソ-1,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
エステル（０.１５ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.251(3H,t,J=7.2Hz), 1.425(9
H,s), 2.858(1H,dd,J=5.2, 16.7Hz), 3.256(1H,dd,J=8.
6, 16.7Hz), 3.456(1H,d,J=15.8Hz), 4.04-4.37(4H,m),
4.55-4.66(2H,m), 4. 88-5.06(1H,m), 5.099(2H,s),
5.855(1H,s), 6.52-7.47(20H,m). ついで溶出される部分から、３,５-トランス−５−（３
-tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
７−クロロ−１−（３,４−ジベンジルオキシベンジ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５-テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.
６ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.259(3H,t,J=7.2Hz), 1.443(9
H,s), 2.760(1H,dd,J=5.2, 16.7Hz), 3.147(1H,dd,J=8.
6, 16.7Hz), 4.124(2H,q,J=7.2Hz), 4.276(2H,d,J=6.2H
z), 4.454(1H,dd,J=5.0, 8.7Hz), 4.897(1H,d,J=14.8H
z), 5.104(2H,s),5.148(2H,s), 5.165(1H,d,J=14.8Hz),
5.366(1H,s), 6.498(1H,d,J=2.2Hz), 6.68-7.47(19H,
m).
ジベンジルオキシベンジル）アミノ−５−クロロ−α−
（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）ベンジルアルコール（０.７５ｇ）を酢酸エチル
（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１０m
l）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチルエ
ステル（０.１９ｇ）を加えた。反応液を３０分間撹拌
した後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。残留物にエタノール（３０ml）を加えて溶解し、
炭酸カリウム（０.６ｇ）を加えて６０℃で４０分間撹
拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ml）
と水（６０ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、先に溶
出される部分から、３,５-シス−５−（３−tert−ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−
１−（３,4-シ゛ヘ゛ンシ゛ルオキシヘ゛ンシ゛ル)-2-オキソ-1,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
エステル（０.１５ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.251(3H,t,J=7.2Hz), 1.425(9
H,s), 2.858(1H,dd,J=5.2, 16.7Hz), 3.256(1H,dd,J=8.
6, 16.7Hz), 3.456(1H,d,J=15.8Hz), 4.04-4.37(4H,m),
4.55-4.66(2H,m), 4. 88-5.06(1H,m), 5.099(2H,s),
5.855(1H,s), 6.52-7.47(20H,m). ついで溶出される部分から、３,５-トランス−５−（３
-tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
７−クロロ−１−（３,４−ジベンジルオキシベンジ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５-テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.
６ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.259(3H,t,J=7.2Hz), 1.443(9
H,s), 2.760(1H,dd,J=5.2, 16.7Hz), 3.147(1H,dd,J=8.
6, 16.7Hz), 4.124(2H,q,J=7.2Hz), 4.276(2H,d,J=6.2H
z), 4.454(1H,dd,J=5.0, 8.7Hz), 4.897(1H,d,J=14.8H
z), 5.104(2H,s),5.148(2H,s), 5.165(1H,d,J=14.8Hz),
5.366(1H,s), 6.498(1H,d,J=2.2Hz), 6.68-7.47(19H,
m).
【０２８０】（３） （２）で得られたトランス体
（０.６ｇ）をエタノール（１５ml）に溶解し、１規定
水酸化ナトリウム（４ml）を加えて６０℃で５０分間撹
拌した。反応液を濃縮し、５％−硫酸水素カリウムで中
和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,
５−トランス−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（３,４−ジ
ベンジルオキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸（０.３８ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.436(9H,s), 2.75-3.25(2H,
m), 4.275(2H,d,J=6.2Hz),4.34-4.46(1H,m), 4.794(1H,
d,J=14.6Hz), 4.87-5.05(1H,m), 5.079(2H,s), 5.141(2
H,s), 5.244(1H,d,J=14.6Hz), 5.341(1H,s), 6.488(1H,
br), 6.68-7.47(19H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.３５ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（６８mg）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（８ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（９０mg）とトリエチルアミン
（６０mg）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した
後、水（６０ml）を加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物（０.３６ｇ）が無色非結
晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.433(9H,s), 2.698(1H,dd,J=
5.8, 14.6Hz), 4.236(2H,d,J=5.8Hz), 4.34-4.62(3H,
m), 4.796(1H,d,J=14.6Hz), 4.83-4.97(1H,m), 5.069(2
H,s), 5.139(2H,s), 5.221(1H,d,J=14.6Hz), 5.333(1H,
s), 6.243(1H,t,J=6.0Hz), 6.482(1H,d,J=2.4Hz), 6.67
-7.47(23H,m).
（０.６ｇ）をエタノール（１５ml）に溶解し、１規定
水酸化ナトリウム（４ml）を加えて６０℃で５０分間撹
拌した。反応液を濃縮し、５％−硫酸水素カリウムで中
和し、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,
５−トランス−５−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（３,４−ジ
ベンジルオキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸（０.３８ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.436(9H,s), 2.75-3.25(2H,
m), 4.275(2H,d,J=6.2Hz),4.34-4.46(1H,m), 4.794(1H,
d,J=14.6Hz), 4.87-5.05(1H,m), 5.079(2H,s), 5.141(2
H,s), 5.244(1H,d,J=14.6Hz), 5.341(1H,s), 6.488(1H,
br), 6.68-7.47(19H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.３５ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（６８mg）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（８ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（９０mg）とトリエチルアミン
（６０mg）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した
後、水（６０ml）を加えて酢酸エチル（５０ml）で抽出
した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物（０.３６ｇ）が無色非結
晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.433(9H,s), 2.698(1H,dd,J=
5.8, 14.6Hz), 4.236(2H,d,J=5.8Hz), 4.34-4.62(3H,
m), 4.796(1H,d,J=14.6Hz), 4.83-4.97(1H,m), 5.069(2
H,s), 5.139(2H,s), 5.221(1H,d,J=14.6Hz), 5.333(1H,
s), 6.243(1H,t,J=6.0Hz), 6.482(1H,d,J=2.4Hz), 6.67
-7.47(23H,m).
【０２８１】実施例２２６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（３,４−ジベンジルオキシベンジル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２２５で得られた化合物（５０mg）に４規定塩酸
（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて３０分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ml）を
加えて再び留去した。残留物から表題化合物（４０mg）
が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.348(2H,br), 2.716(1H,dd,J=
5.8, 14.6Hz), 2.933(1H,dd,J=7.2, 14.6Hz), 3.802(2
H,br), 4.33-4.58(3H,m), 4.775(1H,d,J=14.6Hz),5.055
(2H,s), 5.124(2H,s), 5.234(1H,d,J=14.6Hz), 5.345(1
H,s), 6.397(1H,t,J=5.8Hz), 6.495(1H,d,J=2.2Hz), 6.
68-7.47(23H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（３,４−ジベンジルオキシベンジル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２２５で得られた化合物（５０mg）に４規定塩酸
（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて３０分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ml）を
加えて再び留去した。残留物から表題化合物（４０mg）
が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.348(2H,br), 2.716(1H,dd,J=
5.8, 14.6Hz), 2.933(1H,dd,J=7.2, 14.6Hz), 3.802(2
H,br), 4.33-4.58(3H,m), 4.775(1H,d,J=14.6Hz),5.055
(2H,s), 5.124(2H,s), 5.234(1H,d,J=14.6Hz), 5.345(1
H,s), 6.397(1H,t,J=5.8Hz), 6.495(1H,d,J=2.2Hz), 6.
68-7.47(23H,m).
【０２８２】実施例２２７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（３,４−ジヒドロキシベンジ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例２２５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（３,４−ジベンジルオキシベンジル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.２６ｇ）を酢酸エチル（１
０ml）とメタノール（２ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素（５０mg）を加えて水素雰囲気下に４０分間撹拌
した。反応液を濾過し、濾液を水洗いし、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、留去した。残留物から表題化合物
（０.２ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.438(9H,br), 2.669(1H,dd,J=
6.0, 14.4Hz), 2.880(1H,dd,J=7.2, 14.4Hz), 4.05-4.6
2(5H,m), 4.92-5.25(2H,m), 5.38-5.86(1H,m), 6.28-7.
45(14H,m).
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（３,４−ジヒドロキシベンジ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例２２５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（３,４−ジベンジルオキシベンジル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.２６ｇ）を酢酸エチル（１
０ml）とメタノール（２ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素（５０mg）を加えて水素雰囲気下に４０分間撹拌
した。反応液を濾過し、濾液を水洗いし、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、留去した。残留物から表題化合物
（０.２ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.438(9H,br), 2.669(1H,dd,J=
6.0, 14.4Hz), 2.880(1H,dd,J=7.2, 14.4Hz), 4.05-4.6
2(5H,m), 4.92-5.25(2H,m), 5.38-5.86(1H,m), 6.28-7.
45(14H,m).
【０２８３】実施例２２８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（３,
４-ジヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,1−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド・塩酸塩 実施例２２７で得られた化合物（０.１７ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて３０分間
撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物
（０.１６ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ: 2.620(1H,dd,J=5.8, 15.2
Hz), 2.833(1H,dd,J=7.4, 15.2Hz), 3.92-4.45(5H,m),
4.686(1H,d,J=14.4Hz), 5.339(1H,d,J=14.4Hz),5.451(1
H,s), 6.360(1H,d,J=2.0Hz), 6.42-7.72(13H,m), 8.401
(2H,br), 8.549(1H,br), 8.65-9.25(1H,m).
−（アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（３,
４-ジヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,1−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド・塩酸塩 実施例２２７で得られた化合物（０.１７ｇ）に４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて３０分間
撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物
（０.１６ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ: 2.620(1H,dd,J=5.8, 15.2
Hz), 2.833(1H,dd,J=7.4, 15.2Hz), 3.92-4.45(5H,m),
4.686(1H,d,J=14.4Hz), 5.339(1H,d,J=14.4Hz),5.451(1
H,s), 6.360(1H,d,J=2.0Hz), 6.42-7.72(13H,m), 8.401
(2H,br), 8.549(1H,br), 8.65-9.25(1H,m).
【０２８４】実施例２２９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例８１（３）で得られた、２−アミノ−５
−クロロ−α−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）ベンジルアルコール（１.０ｇ）と４
−ベンジルオキシベンズアルデヒド（０.６５ｇ）をメ
タノール（２０ml）に溶解し、酢酸（０.２ｇ）とシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２ｇ）を加えて６０℃
で５０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（５０
ml）と酢酸エチル（６０ml）を加えて抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−５−
クロロ−α−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ）
ベンジルアルコール（１.０５ｇ）が無色結晶で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.450(9H.s), 4.164(2H,s), 4.
317(2H,d,J=5.4Hz), 4.88-4.92(1H,m), 5.046(2H,s),
5.797(1H,s), 6.538(1H,d,J-8.6Hz), 6.83-7.47(15H,
m). （２） （１）で得られた化合物（０.９ｇ）を酢酸エ
チル（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１
０ml）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチル
エステル（０.２９ｇ）を加えた。反応液を３０分間撹
拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をエタノール（２０m
l）に溶解し、炭酸カリウム（０.７ｇ）を加えて６０℃
で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（５
０ml）と水（５０ml）を加えて抽出した。有機層を水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.
７ｇ）を加えて６０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃
縮し、水（６０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加えて抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、先に溶出される部分から、３,５−シ
ス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−
tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル
（０.２ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.261(3H,t,J=7.2Hz), 1.439(9
H,s), 2.872(1H,dd,J=7.8, 16.7Hz), 3.188(1H,dd,J=7.
8, 16.7Hz), 3.722(1H,d,J=16.0Hz), 4.14(2H,q,J=7.2H
z), 4.55-4.73(2H,m), 4.77-4.92(1H,m), 5.03(2H,s),
5.870(1H,s), 6.78-7.47(16H,m). 後で溶出される部分から、３,５−トランス−１−（４
−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−tert−ブトキ
シカルビニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.８５ｇ）
が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.245(3H,t,J=7.2Hz), 1.466(9
H,s), 2.758(1H,dd,J=5.6, 16.8Hz), 3.102(1H,dd,J=8.
2, 16.8Hz), 4.124(2H,q,J=7.2Hz), 4.336(2H,d,J=6.0H
z), 4.450(1H,dd,J=5.6, 8.2Hz), 4.745(1H,d,J=14.6H
z), 4.83-4.96(1H,m), 5.044(2H,s), 5.365(1H,s), 5.4
30(1H,d,J=14.6Hz), 6.508(1H,d,J=1.8Hz),6.84-7.47(1
5H,m).
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例８１（３）で得られた、２−アミノ−５
−クロロ−α−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル）ベンジルアルコール（１.０ｇ）と４
−ベンジルオキシベンズアルデヒド（０.６５ｇ）をメ
タノール（２０ml）に溶解し、酢酸（０.２ｇ）とシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２ｇ）を加えて６０℃
で５０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（５０
ml）と酢酸エチル（６０ml）を加えて抽出した。有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−５−
クロロ−α−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ）
ベンジルアルコール（１.０５ｇ）が無色結晶で得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.450(9H.s), 4.164(2H,s), 4.
317(2H,d,J=5.4Hz), 4.88-4.92(1H,m), 5.046(2H,s),
5.797(1H,s), 6.538(1H,d,J-8.6Hz), 6.83-7.47(15H,
m). （２） （１）で得られた化合物（０.９ｇ）を酢酸エ
チル（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（１
０ml）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチル
エステル（０.２９ｇ）を加えた。反応液を３０分間撹
拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物をエタノール（２０m
l）に溶解し、炭酸カリウム（０.７ｇ）を加えて６０℃
で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（５
０ml）と水（５０ml）を加えて抽出した。有機層を水洗
いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物
をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.
７ｇ）を加えて６０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃
縮し、水（６０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加えて抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、先に溶出される部分から、３,５−シ
ス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−
tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル
（０.２ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.261(3H,t,J=7.2Hz), 1.439(9
H,s), 2.872(1H,dd,J=7.8, 16.7Hz), 3.188(1H,dd,J=7.
8, 16.7Hz), 3.722(1H,d,J=16.0Hz), 4.14(2H,q,J=7.2H
z), 4.55-4.73(2H,m), 4.77-4.92(1H,m), 5.03(2H,s),
5.870(1H,s), 6.78-7.47(16H,m). 後で溶出される部分から、３,５−トランス−１−（４
−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−tert−ブトキ
シカルビニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.８５ｇ）
が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.245(3H,t,J=7.2Hz), 1.466(9
H,s), 2.758(1H,dd,J=5.6, 16.8Hz), 3.102(1H,dd,J=8.
2, 16.8Hz), 4.124(2H,q,J=7.2Hz), 4.336(2H,d,J=6.0H
z), 4.450(1H,dd,J=5.6, 8.2Hz), 4.745(1H,d,J=14.6H
z), 4.83-4.96(1H,m), 5.044(2H,s), 5.365(1H,s), 5.4
30(1H,d,J=14.6Hz), 6.508(1H,d,J=1.8Hz),6.84-7.47(1
5H,m).
【０２８５】（３） （２）で得られた、３,５−トラ
ンス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステ
ル（０.８５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とメタ
ノール（１０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム
（３ml）を加えて６０℃で５０分間撹拌した。反応液を
水（８０ml）で希釈し、５％炭酸水素カリウムで中和
し、酢酸エチル（６０ml）で抽出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５
−トランス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.５
５ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.462(9H,s), 2.831(1H,dd,J=
5.0, 16.7Hz), 3.147(1H,dd,J=8.0, 16.7Hz), 4.333(2
H,d,J=5.6Hz), 4.412(1H,dd,J=5.2, 8.0Hz), 4.776(1H,
d,J=14.6Hz), 4.83-4.98(1H,m), 5.037(2H,s), 5.373(1
H,s), 5.405(1H,d,J=14.6Hz), 6.518(1H,d,J=2.0Hz),
6.83-7.47(15H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.５５ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（０.１３ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.１６ｇ）とトリエチル
アミン（０.１１ｇ）を加えた。反応液を室温で３０分
間撹拌した後、水（５０ml）と酢酸エチル（８０ml）を
加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、表題化合物である、３,５−
トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−
ベンジルオキシベンジル）−５−（４−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド（０.５５ｇ）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.472(9H,s), 2.694(1H,dd,J=
6.4, 14.5Hz), 2.897(1H,dd,J=7.0, 14.5Hz), 4.333(2
H,d,J=6.0Hz), 4.38-4.62(2H,m), 4.691(1H,d,J=14.6H
z), 5.036(2H,s), 5.332(1H,s), 5.436(1H,d,J=14.6H
z), 6.23-6.35(1H,m),6.481(1H,d,J=2.0Hz), 6.83-7.47
(19H,m).
ンス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステ
ル（０.８５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とメタ
ノール（１０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム
（３ml）を加えて６０℃で５０分間撹拌した。反応液を
水（８０ml）で希釈し、５％炭酸水素カリウムで中和
し、酢酸エチル（６０ml）で抽出した。有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５
−トランス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.５
５ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.462(9H,s), 2.831(1H,dd,J=
5.0, 16.7Hz), 3.147(1H,dd,J=8.0, 16.7Hz), 4.333(2
H,d,J=5.6Hz), 4.412(1H,dd,J=5.2, 8.0Hz), 4.776(1H,
d,J=14.6Hz), 4.83-4.98(1H,m), 5.037(2H,s), 5.373(1
H,s), 5.405(1H,d,J=14.6Hz), 6.518(1H,d,J=2.0Hz),
6.83-7.47(15H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.５５ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（０.１３ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル（０.１６ｇ）とトリエチル
アミン（０.１１ｇ）を加えた。反応液を室温で３０分
間撹拌した後、水（５０ml）と酢酸エチル（８０ml）を
加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、表題化合物である、３,５−
トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−
ベンジルオキシベンジル）−５−（４−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド（０.５５ｇ）が無色非
結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.472(9H,s), 2.694(1H,dd,J=
6.4, 14.5Hz), 2.897(1H,dd,J=7.0, 14.5Hz), 4.333(2
H,d,J=6.0Hz), 4.38-4.62(2H,m), 4.691(1H,d,J=14.6H
z), 5.036(2H,s), 5.332(1H,s), 5.436(1H,d,J=14.6H
z), 6.23-6.35(1H,m),6.481(1H,d,J=2.0Hz), 6.83-7.47
(19H,m).
【０２８６】実施例２３０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（４−アミノメチルフェニル）−１−（４−ベンジル
オキシベンジル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２２９で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ベンジルオキシベン
ジル）−５−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド（５０mg）を酢酸エチル（１ml）に溶解
し、４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加え
て、３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エ
チル（２０ml）を加えて再び留去した。残留物から表題
化合物（３８mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.677(1H,dd,J=6.0, 14.5Hz),
2.894(1H,dd,J=7.2, 14.5Hz), 3.35-4.05(4H,m), 4.32-
4.58(3H,m), 4.722(1H,d,J=14.8Hz), 5.019(2H,s), 5.3
47(1H,d,J=14.8Hz), 5.354(1H,s), 6.478(1H,d,J=2.2H
z), 6.62-6.63(1H,m), 6.83-7.45(19H,m).
−（４−アミノメチルフェニル）−１−（４−ベンジル
オキシベンジル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２２９で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ベンジルオキシベン
ジル）−５−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド（５０mg）を酢酸エチル（１ml）に溶解
し、４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加え
て、３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エ
チル（２０ml）を加えて再び留去した。残留物から表題
化合物（３８mg）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.677(1H,dd,J=6.0, 14.5Hz),
2.894(1H,dd,J=7.2, 14.5Hz), 3.35-4.05(4H,m), 4.32-
4.58(3H,m), 4.722(1H,d,J=14.8Hz), 5.019(2H,s), 5.3
47(1H,d,J=14.8Hz), 5.354(1H,s), 6.478(1H,d,J=2.2H
z), 6.62-6.63(1H,m), 6.83-7.45(19H,m).
【０２８７】実施例２３１ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例２３０で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ベンジルオキシベン
ジル）−５−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド（０.４５ｇ）を酢酸エチル（２０ml）と
メタノール（５ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（０.１ｇ）を加えて水素雰囲気下に５０分間撹拌し
た。反応液を濾過し、濾液を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物から表題化合物（０.
３６ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.465(9H,s), 2.732(1H,dd,J=
6.4, 14.6Hz), 2.878(1H,dd,J=6.8, 14.6Hz), 4.296(2
H,d,J=5.8Hz), 4.33-4.67(4H,m), 4.85-5.03(1H,m), 5.
263(1H,s), 5.403(1H,d,J=14.4Hz), 6.445(1H,d,J=2.2H
z), 6.48-6.76(1H,m), 6.63-7.37(19H,m).
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド 実施例２３０で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ベンジルオキシベン
ジル）−５−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド（０.４５ｇ）を酢酸エチル（２０ml）と
メタノール（５ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（０.１ｇ）を加えて水素雰囲気下に５０分間撹拌し
た。反応液を濾過し、濾液を水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。残留物から表題化合物（０.
３６ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.465(9H,s), 2.732(1H,dd,J=
6.4, 14.6Hz), 2.878(1H,dd,J=6.8, 14.6Hz), 4.296(2
H,d,J=5.8Hz), 4.33-4.67(4H,m), 4.85-5.03(1H,m), 5.
263(1H,s), 5.403(1H,d,J=14.4Hz), 6.445(1H,d,J=2.2H
z), 6.48-6.76(1H,m), 6.63-7.37(19H,m).
【０２８８】実施例２３２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（４−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,2,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド・塩酸塩 実施例２３１で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（４−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（４
−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（０.１６ｇ）を酢酸エチル（２ml）に溶解
し、４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加え
て、３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物にエー
テルで処理すると表題化合物（０.１４ｇ）が無色非結
晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.734(1H,dd,J=6.2, 14.8Hz),
2.889(1H,dd,J=7.0, 14.8Hz), 3.93(2H,br), 4.32-4.50
(3H,m), 4.639(1H,d,J=14.4Hz), 5.325(1H,s), 5.434(1
H,d,J=14.4Hz), 6.448(1H,s), 6.78-7.62(14H,m).
−（４−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,2,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド・塩酸塩 実施例２３１で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−５−（４−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（４
−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（０.１６ｇ）を酢酸エチル（２ml）に溶解
し、４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加え
て、３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物にエー
テルで処理すると表題化合物（０.１４ｇ）が無色非結
晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.734(1H,dd,J=6.2, 14.8Hz),
2.889(1H,dd,J=7.0, 14.8Hz), 3.93(2H,br), 4.32-4.50
(3H,m), 4.639(1H,d,J=14.4Hz), 5.325(1H,s), 5.434(1
H,d,J=14.4Hz), 6.448(1H,s), 6.78-7.62(14H,m).
【０２８９】実施例２３３ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（５−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−
７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） ４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−
２−ブロモアニソール ３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（５.０
ｇ）をメタノール（１００ml）に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム（０.５ｇ）を加えて室温で３０分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、水（１００ml）と酢酸エチル（１
５ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をトルエン（８
０ml）に溶解し、塩化チオニル（２.８ｇ）とピリジン
（０.５ml）を加えて室温で４０分間撹拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分解し、有機
層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０ml）に溶解し、フタルイミドカリウム（５.２
ｇ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応液に冷却水
を加えて酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。有機層を
水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残
留物をエタノール（１５０ml）とテトラヒドロフラン
（２０ml）に溶解し、飽水ヒドラジン（２ml）を加え
て、８０℃で２時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を
濃縮し、残渣に酢酸エチル（１５０ml）と飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２００ml）を加えて振り混ぜた。有
機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物を酢酸エチル（６０ml）とテトラ
ヒドロフラン（２０ml）に溶解し、２−炭酸−ジ−tert
−ブチル（４.６ｇ）を加えて４０分間撹拌した。反応
液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−ブロ
モアニソール（５.７ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.460(9H,s), 3.885(3H,s), 4.
227(2H,d,J=6.0Hz), 4.70-4.93(1H,m), 6.853(1H,d,J=
8.4Hz), 7.198(1H,dd,J=2.0, 8.4Hz), 7.472(1H,d,J=2.
0Hz).
−（４−ビフェニルメチル）−５−（５−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−
７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） ４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−
２−ブロモアニソール ３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（５.０
ｇ）をメタノール（１００ml）に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム（０.５ｇ）を加えて室温で３０分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、水（１００ml）と酢酸エチル（１
５ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をトルエン（８
０ml）に溶解し、塩化チオニル（２.８ｇ）とピリジン
（０.５ml）を加えて室温で４０分間撹拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分解し、有機
層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０ml）に溶解し、フタルイミドカリウム（５.２
ｇ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応液に冷却水
を加えて酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。有機層を
水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残
留物をエタノール（１５０ml）とテトラヒドロフラン
（２０ml）に溶解し、飽水ヒドラジン（２ml）を加え
て、８０℃で２時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を
濃縮し、残渣に酢酸エチル（１５０ml）と飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２００ml）を加えて振り混ぜた。有
機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。残留物を酢酸エチル（６０ml）とテトラ
ヒドロフラン（２０ml）に溶解し、２−炭酸−ジ−tert
−ブチル（４.６ｇ）を加えて４０分間撹拌した。反応
液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−ブロ
モアニソール（５.７ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.460(9H,s), 3.885(3H,s), 4.
227(2H,d,J=6.0Hz), 4.70-4.93(1H,m), 6.853(1H,d,J=
8.4Hz), 7.198(1H,dd,J=2.0, 8.4Hz), 7.472(1H,d,J=2.
0Hz).
【０２９０】（２） ２−アミノ−４−クロロ−５'−t
ert−ブトキシカルボニルアミノメチル−２'−メトキシ
ベンゾフェノン （１）で得られた、４−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−２−ブロモアニソール（５.５ｇ）とＮ−メ
チル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−４−クロロベン
ズアミド（４.０９ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０m
l）に溶解した溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながら
ｎ−ブチルリチウム（１.６モル／Ｌ, ヘキサン溶液）
（５７ml）を４０分間で滴下した。反応液に水（１５０
ml）と酢酸エチル（２００ml）を加えて抽出した。有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−アミノ−４−クロロ−５'−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−２'−メトキシベンゾフェノ
ン（５.５ｇ）が黄色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.448(9H,s), 3.762(3H,s), 4.
280(2H,d,J=6.0Hz), 4.78-4.93(1H,m), 6.421(2H,br),
6.62-7.43(6H,m). （３） （２）で得られた化合物（５.５ｇ）をメタノ
ール（６０ml）に溶解し、室温で撹拌しながら水素化ホ
ウ素ナトリウム（１.５ｇ）を加えた。反応液を濃縮
し、酢酸エチル（８０ml）と水（１００ml）を加えて抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。 残留物から、２−アミノ−５−クロロ−
α−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−２
−メトキシ）ベンジルアルコール（５.６ｇ）が無色油
状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.438(9H,s), 3.857(3H,s), 4.
217(2H,d,J=5.8Hz), 4.73-4.92(1H, m), 5.981(1H,s),
6.607(1H,d,J=8.4Hz), 6.85-7.33(5H,m).
ert−ブトキシカルボニルアミノメチル−２'−メトキシ
ベンゾフェノン （１）で得られた、４−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−２−ブロモアニソール（５.５ｇ）とＮ−メ
チル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−４−クロロベン
ズアミド（４.０９ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０m
l）に溶解した溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながら
ｎ−ブチルリチウム（１.６モル／Ｌ, ヘキサン溶液）
（５７ml）を４０分間で滴下した。反応液に水（１５０
ml）と酢酸エチル（２００ml）を加えて抽出した。有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−アミノ−４−クロロ−５'−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−２'−メトキシベンゾフェノ
ン（５.５ｇ）が黄色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.448(9H,s), 3.762(3H,s), 4.
280(2H,d,J=6.0Hz), 4.78-4.93(1H,m), 6.421(2H,br),
6.62-7.43(6H,m). （３） （２）で得られた化合物（５.５ｇ）をメタノ
ール（６０ml）に溶解し、室温で撹拌しながら水素化ホ
ウ素ナトリウム（１.５ｇ）を加えた。反応液を濃縮
し、酢酸エチル（８０ml）と水（１００ml）を加えて抽
出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。 残留物から、２−アミノ−５−クロロ−
α−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−２
−メトキシ）ベンジルアルコール（５.６ｇ）が無色油
状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.438(9H,s), 3.857(3H,s), 4.
217(2H,d,J=5.8Hz), 4.73-4.92(1H, m), 5.981(1H,s),
6.607(1H,d,J=8.4Hz), 6.85-7.33(5H,m).
【０２９１】（４） （３）で得られた化合物（２.５
ｇ）と４−フェニルベンズアルデヒド（１.２ｇ）をメ
タノール（４０ml）に溶解し、撹拌しながら酢酸（０.
４５ｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.４８
ｇ）を加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌した後、
濃縮し、水（１００ml）と酢酸エチル（１２０ml）を加
えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、留去した。 残留物から２−（４−ビフェニル
メチル）−５−クロロ−α−（５−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−メトキシ）ベンジルアルコール
（３.３ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.426(9H,s), 3.732(3H,s), 4.
210(2H,d,J=5.8Hz), 4.35(2H,s), 4.65-4.85(1H,m), 6.
035(1H,s), 6.701(1H,d,J=8.6Hz), 6.84-7.63(14H,m). （５） （４）で得られた化合物（３.３ｇ）を酢酸エ
チル（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（２
０ml）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチル
エステル（１.０５ｇ）を加えた。反応液を２０分間撹
拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。 残留物をエタノール（８０m
l）に溶解し、炭酸カリウム（３.５ｇ）を加えて６０℃
で１.５時間撹拌した。 反応液を濃縮し、酢酸エチル
（１００ml）と水（８０ml）を加えて抽出した。 有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−
２−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸エチルエステル（３.５ｇ)が無色非結晶性
固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.260(3H,t,J=7.4Hz), 1.466(9
H,s), 2.805(1H,dd,J=5.2, 16.6Hz), 3.173(1H,dd,J=8.
6, 16.6Hz), 3.397(3H,s), 4.160(2H,q,J=7.4Hz), 4.29
8(2H,d,J=5.6Hz), 4.507(1H,dd,J=5.2, 8.6Hz), 4.72-
4.92(1H,m), 4.965(1H,d,J=15.0Hz), 5.505(1H,d,J=15.
0Hz), 5.911(1H,s), 6.546(1H,s), 6.752(1H,d,J=8.4H
z), 7.23-7.63(13H,m).
ｇ）と４−フェニルベンズアルデヒド（１.２ｇ）をメ
タノール（４０ml）に溶解し、撹拌しながら酢酸（０.
４５ｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.４８
ｇ）を加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌した後、
濃縮し、水（１００ml）と酢酸エチル（１２０ml）を加
えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、留去した。 残留物から２−（４−ビフェニル
メチル）−５−クロロ−α−（５−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−メトキシ）ベンジルアルコール
（３.３ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.426(9H,s), 3.732(3H,s), 4.
210(2H,d,J=5.8Hz), 4.35(2H,s), 4.65-4.85(1H,m), 6.
035(1H,s), 6.701(1H,d,J=8.6Hz), 6.84-7.63(14H,m). （５） （４）で得られた化合物（３.３ｇ）を酢酸エ
チル（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（２
０ml）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチル
エステル（１.０５ｇ）を加えた。反応液を２０分間撹
拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、留去した。 残留物をエタノール（８０m
l）に溶解し、炭酸カリウム（３.５ｇ）を加えて６０℃
で１.５時間撹拌した。 反応液を濃縮し、酢酸エチル
（１００ml）と水（８０ml）を加えて抽出した。 有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−
２−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸エチルエステル（３.５ｇ)が無色非結晶性
固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.260(3H,t,J=7.4Hz), 1.466(9
H,s), 2.805(1H,dd,J=5.2, 16.6Hz), 3.173(1H,dd,J=8.
6, 16.6Hz), 3.397(3H,s), 4.160(2H,q,J=7.4Hz), 4.29
8(2H,d,J=5.6Hz), 4.507(1H,dd,J=5.2, 8.6Hz), 4.72-
4.92(1H,m), 4.965(1H,d,J=15.0Hz), 5.505(1H,d,J=15.
0Hz), 5.911(1H,s), 6.546(1H,s), 6.752(1H,d,J=8.4H
z), 7.23-7.63(13H,m).
【０２９２】（６） （５）で得られた化合物（３.３
ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ml）とメタノール（５
０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（２０ml）を
加えて６０℃で４０分間撹拌した。 反応液を濃縮し、水
（１００ml）で希釈した後、５％硫酸水素カリウム水溶
液で中和し、酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。 有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−５−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−酢酸（１.７ｇ）が無色非結晶性固体として
得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.446(9H,s), 2.84-3.23(2H,
m), 3.404(3H,s), 4.283(2H,d,J=5.6Hz), 4.43-4.85(2
H,m), 4.941(1H,d,J=15.0Hz), 5.517(1H,d,J=15.0Hz),
5.914(1H,s), 6.544(1H,s), 6.741(1H,d,J=8.4Hz), 7.1
3-7.58(13H,m). （７） （６）で得られた化合物（０.３ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（６８mg）をＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（９０mg）とトリエチルアミン
（８０mg）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した
後、氷水と酢酸エチル（５０ml）を加えて抽出した。 有
機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−
２−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.２１ｇ）が無色非結晶性固
体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.454(9H,s), 2.738(1H,dd,J=
5.4, 14.4Hz), 2.994(1H,dd,J=7.8, 14.4Hz), 3.380(3
H,s), 4.244(2H,d,J=6.0Hz), 4.37-4.65(3H,m), 4.73-
4.85(1H,m), 4.903(1H,d,J=15.2Hz), 5.517(1H,d,J=15.
2Hz), 5.891(1H,s),6.28-6.42(1H,m), 6.542(1H,d,J=1.
8Hz), 6.750(1H,d,J=8.6Hz), 6.96-7.58(17H, m).
ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ml）とメタノール（５
０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（２０ml）を
加えて６０℃で４０分間撹拌した。 反応液を濃縮し、水
（１００ml）で希釈した後、５％硫酸水素カリウム水溶
液で中和し、酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。 有機
層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−５−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−酢酸（１.７ｇ）が無色非結晶性固体として
得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.446(9H,s), 2.84-3.23(2H,
m), 3.404(3H,s), 4.283(2H,d,J=5.6Hz), 4.43-4.85(2
H,m), 4.941(1H,d,J=15.0Hz), 5.517(1H,d,J=15.0Hz),
5.914(1H,s), 6.544(1H,s), 6.741(1H,d,J=8.4Hz), 7.1
3-7.58(13H,m). （７） （６）で得られた化合物（０.３ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（６８mg）をＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１０ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（９０mg）とトリエチルアミン
（８０mg）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した
後、氷水と酢酸エチル（５０ml）を加えて抽出した。 有
機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−
２−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.２１ｇ）が無色非結晶性固
体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.454(9H,s), 2.738(1H,dd,J=
5.4, 14.4Hz), 2.994(1H,dd,J=7.8, 14.4Hz), 3.380(3
H,s), 4.244(2H,d,J=6.0Hz), 4.37-4.65(3H,m), 4.73-
4.85(1H,m), 4.903(1H,d,J=15.2Hz), 5.517(1H,d,J=15.
2Hz), 5.891(1H,s),6.28-6.42(1H,m), 6.542(1H,d,J=1.
8Hz), 6.750(1H,d,J=8.6Hz), 6.96-7.58(17H, m).
【０２９３】実施例２３４ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（５−アミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−
（４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２３３で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−
２−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.１６ｇ）に４規定塩化水素
（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて３０分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（３０ml）を
加えて留去した。 残留物から表題化合物（０.１４ｇ）
が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.765(1H,dd,J=5.6, 14.4Hz),
2.991(1H,dd,J=7.6, 14.4Hz), 3.391(3H,s), 3.62-4.05
(2H,m), 4.38-4.62(3H,m), 4.900(1H,d,J=15.2Hz), 5.5
16(1H,d,J=15.2Hz), 5.909(1H,s), 6.45-6.63(2H,m),
6.752(1H,d,J=8.4Hz), 6.92-7.62(17H,m).
−（５−アミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−
（４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２３３で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−
２−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド（０.１６ｇ）に４規定塩化水素
（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて３０分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（３０ml）を
加えて留去した。 残留物から表題化合物（０.１４ｇ）
が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.765(1H,dd,J=5.6, 14.4Hz),
2.991(1H,dd,J=7.6, 14.4Hz), 3.391(3H,s), 3.62-4.05
(2H,m), 4.38-4.62(3H,m), 4.900(1H,d,J=15.2Hz), 5.5
16(1H,d,J=15.2Hz), 5.909(1H,s), 6.45-6.63(2H,m),
6.752(1H,d,J=8.4Hz), 6.92-7.62(17H,m).
【０２９４】実施例２３５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１）実施例１（２）で得られた、２−アミノ−５−ク
ロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）ベンジルアルコール（０.５ｇ）と２−ベ
ンジルオキシベンズアルデヒド（０.７ｇ）をメタノー
ル（２０ml）に溶解し、酢酸（０.１５ｇ）とシアノ水
素化ホウ素ナトリウム（０.１６ｇ）を加えて６０℃で
４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（５０m
l）と酢酸エチル（６０ml）を加えて抽出した。 有機層
を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留
去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、２−（２−ベンジルオキシベンジルアミノ）
−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）ベンジルアルコール（１.０５
ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.441(9H,s), 4.248(2H,d,J=5.
8Hz), 4.328(2H,br), 5.061(2H,s), 5.749(1H,s), 6.55
4(1H,d,J=8.8Hz), 6.82-7.52(14H,m). （２） （１）で得られた化合物（１.０５ｇ）を酢酸
エチル（４０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム
（２０ml）を加えて、撹拌しながら、塩化フマル酸モノ
エチルエステル（０.３３ｇ）の酢酸エチル（２ml）溶
液を滴下した。 反応液を２０分間撹拌した後、有機層を
分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。 残留物をエタノール（３０ml）に溶解し、炭酸カ
リウム（０.７ｇ）を加えて、６０℃で１.５時間撹拌し
た。 反応液を濃縮し、酢酸エチル（５０ml）と水（５０
ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。 残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、先に溶出される部分か
ら、３,５−シス−１−（２−ベンジルオキシベンジ
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸エチルエステル（０.１５ｇ）が無色油状物で得られ
た＞ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.233(3H,t,J=7.2Hz), 1.422(9
H,s), 2.862(1H,dd,J=5.8, 16.6Hz), 3,199(1H,dd,J=8.
0, 16.6Hz), 3.958(1H,d,J=16.6Hz), 4.03-4.22(4H,m),
4.456(1H,d,J=16.6Hz), 4.666(1H,dd,J=5.8, 8.0Hz),
4.72-4.88(1H,m),4.942(2H,s), 5.876(1H,s), 6.82-7.4
5(16H,m). 後に溶出される部分から、３,５−トランス−１−（２
−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.４５ｇ）
が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.240(3H,t,J=7.2Hz), 1.423(9
H,s), 2.749(1H,dd,J=5.2, 16.7Hz), 3.109(1H,dd,J=8.
2, 16.7Hz), 4.132(2H,q,J=7.2Hz), 4.311(2H,d,J=6.0H
z), 4.481(1H,dd,J=5.4, 8.4Hz), 4.73-4.85(1H,m), 4.
899(1H,d,J=11.4Hz), 5.021(1H,d,J=11.4Hz), 5.178(1
H,d,J=15.0Hz), 5.289(1H,d,J=15.0Hz), 5.583(1H,s),
6.465(1H,d,J=2.2Hz), 7.83-7.48(15H,m).
−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−
ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロ
ロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１）実施例１（２）で得られた、２−アミノ−５−ク
ロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）ベンジルアルコール（０.５ｇ）と２−ベ
ンジルオキシベンズアルデヒド（０.７ｇ）をメタノー
ル（２０ml）に溶解し、酢酸（０.１５ｇ）とシアノ水
素化ホウ素ナトリウム（０.１６ｇ）を加えて６０℃で
４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（５０m
l）と酢酸エチル（６０ml）を加えて抽出した。 有機層
を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留
去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、２−（２−ベンジルオキシベンジルアミノ）
−５−クロロ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）ベンジルアルコール（１.０５
ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.441(9H,s), 4.248(2H,d,J=5.
8Hz), 4.328(2H,br), 5.061(2H,s), 5.749(1H,s), 6.55
4(1H,d,J=8.8Hz), 6.82-7.52(14H,m). （２） （１）で得られた化合物（１.０５ｇ）を酢酸
エチル（４０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム
（２０ml）を加えて、撹拌しながら、塩化フマル酸モノ
エチルエステル（０.３３ｇ）の酢酸エチル（２ml）溶
液を滴下した。 反応液を２０分間撹拌した後、有機層を
分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。 残留物をエタノール（３０ml）に溶解し、炭酸カ
リウム（０.７ｇ）を加えて、６０℃で１.５時間撹拌し
た。 反応液を濃縮し、酢酸エチル（５０ml）と水（５０
ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。 残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、先に溶出される部分か
ら、３,５−シス−１−（２−ベンジルオキシベンジ
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸エチルエステル（０.１５ｇ）が無色油状物で得られ
た＞ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.233(3H,t,J=7.2Hz), 1.422(9
H,s), 2.862(1H,dd,J=5.8, 16.6Hz), 3,199(1H,dd,J=8.
0, 16.6Hz), 3.958(1H,d,J=16.6Hz), 4.03-4.22(4H,m),
4.456(1H,d,J=16.6Hz), 4.666(1H,dd,J=5.8, 8.0Hz),
4.72-4.88(1H,m),4.942(2H,s), 5.876(1H,s), 6.82-7.4
5(16H,m). 後に溶出される部分から、３,５−トランス−１−（２
−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.４５ｇ）
が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.240(3H,t,J=7.2Hz), 1.423(9
H,s), 2.749(1H,dd,J=5.2, 16.7Hz), 3.109(1H,dd,J=8.
2, 16.7Hz), 4.132(2H,q,J=7.2Hz), 4.311(2H,d,J=6.0H
z), 4.481(1H,dd,J=5.4, 8.4Hz), 4.73-4.85(1H,m), 4.
899(1H,d,J=11.4Hz), 5.021(1H,d,J=11.4Hz), 5.178(1
H,d,J=15.0Hz), 5.289(1H,d,J=15.0Hz), 5.583(1H,s),
6.465(1H,d,J=2.2Hz), 7.83-7.48(15H,m).
【０２９５】（３） （２）で得られた、３,５−シス
体と３,５−トランス体の混合物（０.７ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（５ml）と、エタノール（１０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（３ml）を加えて６０℃で
３０分間撹拌した。 反応液を濃縮し、水（２０ml）で希
釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液で酸性として、酢酸
エチル（５０ml）で抽出した。 有機層を水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物から、３,
５−シス及び３,５−トランス−１−（２−ベンジルオ
キシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０.６２ｇ）が無色非結晶性固体の混合
物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.412(9×1/5H, s), 1.454(9×
4/5H, s), 2.75-3.26(2H,m), 3.85-4.63(4H,m), 4.75-
5.36(4H,m), 5.597(4/5H, s), 5.894(1/5H,s), 6.466(1
/5H,br), 6.75-7.45(151/5H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.６ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（０.１４ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（８ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（０.１８ｇ）とトリエチルアミ
ン（０.１２ｇ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹
拌した後、水（４０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加え
て抽出した。 有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、表題化合物である、３,５−トラ
ンス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（２−ベン
ジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（０.５ｇ）が無色非結晶性
固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.450(9H,s), 2.680(1H.dd,J=
5.8, 14.2Hz), 2.912(1H,dd,J=7.21, 14.2Hz), 4.278(2
H,d,J=6.0Hz), 4.32-4.61(3H,m), 4.73-5.36(5H,m), 5.
552(1H,s), 6.23-6.38(1H,m), 6.442(1H,d,J=2.4Hz),
6.88-7.43(19H, m). 融点：１７３−１７４℃
体と３,５−トランス体の混合物（０.７ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（５ml）と、エタノール（１０ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム（３ml）を加えて６０℃で
３０分間撹拌した。 反応液を濃縮し、水（２０ml）で希
釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液で酸性として、酢酸
エチル（５０ml）で抽出した。 有機層を水洗いし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物から、３,
５−シス及び３,５−トランス−１−（２−ベンジルオ
キシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０.６２ｇ）が無色非結晶性固体の混合
物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.412(9×1/5H, s), 1.454(9×
4/5H, s), 2.75-3.26(2H,m), 3.85-4.63(4H,m), 4.75-
5.36(4H,m), 5.597(4/5H, s), 5.894(1/5H,s), 6.466(1
/5H,br), 6.75-7.45(151/5H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.６ｇ）と２−フ
ルオロベンジルアミン（０.１４ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（８ml）に溶解し、０℃で撹拌しながら、
シアノリン酸ジエチル（０.１８ｇ）とトリエチルアミ
ン（０.１２ｇ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹
拌した後、水（４０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加え
て抽出した。 有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、表題化合物である、３,５−トラ
ンス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（２−ベン
ジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド（０.５ｇ）が無色非結晶性
固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.450(9H,s), 2.680(1H.dd,J=
5.8, 14.2Hz), 2.912(1H,dd,J=7.21, 14.2Hz), 4.278(2
H,d,J=6.0Hz), 4.32-4.61(3H,m), 4.73-5.36(5H,m), 5.
552(1H,s), 6.23-6.38(1H,m), 6.442(1H,d,J=2.4Hz),
6.88-7.43(19H, m). 融点：１７３−１７４℃
【０２９６】実施例２３６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（２−ベジルオ
キシベンジル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・塩酸塩 実施例２３５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（２−ベンジルオキシベン
ジル)−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル
フェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（０.１ｇ）に４規定塩化水素（酢酸エチル溶
液）（３ml）を加えて４０分間撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣に酢酸エチル（３０ml）を加えて留去した。 残
留物から表題化合物（９２mg）が無色非結晶性固体とし
て得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 2.701(1H,dd,J=5.8, 14.4Hz),
2.918(1H,dd,J=7.2, 14.4Hz), 3.846(2H,br), 4.33-4.6
2(3H,m), 4.899(1H,d,J=11.6Hz), 5.016(1H,d,J=11.6H
z), 5.154(1H,d,J=15.4Hz), 5.276(1H,d,J=15.4Hz), 5.
584(1H,s), 6.385(1H,m), 6.473(1H,d,J=2.2Hz), 6.82-
7.45(19H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（２−ベジルオ
キシベンジル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・塩酸塩 実施例２３５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（２−ベンジルオキシベン
ジル)−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル
フェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド（０.１ｇ）に４規定塩化水素（酢酸エチル溶
液）（３ml）を加えて４０分間撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣に酢酸エチル（３０ml）を加えて留去した。 残
留物から表題化合物（９２mg）が無色非結晶性固体とし
て得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ: 2.701(1H,dd,J=5.8, 14.4Hz),
2.918(1H,dd,J=7.2, 14.4Hz), 3.846(2H,br), 4.33-4.6
2(3H,m), 4.899(1H,d,J=11.6Hz), 5.016(1H,d,J=11.6H
z), 5.154(1H,d,J=15.4Hz), 5.276(1H,d,J=15.4Hz), 5.
584(1H,s), 6.385(1H,m), 6.473(1H,d,J=2.2Hz), 6.82-
7.45(19H,m).
【０２９７】実施例２３７ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）
−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシベンジル）−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド 実施例２３５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（２−ベンジルオキシベン
ジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド（０.４５ｇ）を酢酸エチル（２０ml）と
メタノール（５ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（０.１５ｇ）を加えて、水素雰囲気下に１.５時間撹拌
した。 反応液を濾過し、濾液を水洗いし、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、留去した。 残留物から表題化合物
（０.３２ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.448(9H,s), 2.677(1H,dd,J=
6.0, 14.6Hz), 2.919(1H,dd,J=7.6, 14.6Hz),4.244(2H,
d,J=5.6Hz), 4.34-4.85(5H,m), 5.070(2/3H,s), 5.115
(1/3H,s), 5.496(2/3H,s), 5.569(1/3H,s), 6.12-6.26
(1H,m), 6.46-7.55(15H,m).
−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）
−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシベンジル）−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアミド 実施例２３５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（２−ベンジルオキシベン
ジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド（０.４５ｇ）を酢酸エチル（２０ml）と
メタノール（５ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（０.１５ｇ）を加えて、水素雰囲気下に１.５時間撹拌
した。 反応液を濾過し、濾液を水洗いし、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、留去した。 残留物から表題化合物
（０.３２ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.448(9H,s), 2.677(1H,dd,J=
6.0, 14.6Hz), 2.919(1H,dd,J=7.6, 14.6Hz),4.244(2H,
d,J=5.6Hz), 4.34-4.85(5H,m), 5.070(2/3H,s), 5.115
(1/3H,s), 5.496(2/3H,s), 5.569(1/3H,s), 6.12-6.26
(1H,m), 6.46-7.55(15H,m).
【０２９８】実施例２３８ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（２−ヒドキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド・塩酸塩実施例２３７で得られた化合物
（０.２８ｇ）に４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）
（４ml）を加えて、４０分間撹拌した。 反応液を濃縮
し、残渣に酢酸エチル（３０ml）を加えて留去した。 残
留物から表題化合物（０.１８ｇ）が無色非結晶性固体
として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.62-2.98(2H,m), 3.72-3.95(2
H,m), 4.25-4.66(4H,m),5.231(1H,s), 5.47-5.62(1H,
m), 6.32-6.44(1H,m), 6.48-7.55(15H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−
（２−ヒドキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド・塩酸塩実施例２３７で得られた化合物
（０.２８ｇ）に４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）
（４ml）を加えて、４０分間撹拌した。 反応液を濃縮
し、残渣に酢酸エチル（３０ml）を加えて留去した。 残
留物から表題化合物（０.１８ｇ）が無色非結晶性固体
として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.62-2.98(2H,m), 3.72-3.95(2
H,m), 4.25-4.66(4H,m),5.231(1H,s), 5.47-5.62(1H,
m), 6.32-6.44(1H,m), 6.48-7.55(15H,m).
【０２９９】実施例２３９ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリ
ン−５−イル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド （１） Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.９ｇ）、
Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５−クロ
ロベンズアミド（０.６８ｇ）をテトラヒドロフラン
（１５ml）に溶解した溶液を−７８℃に冷却し、撹拌し
ながらｎ−ブチルリチウム（１.６モル、ヘキサン溶
液）（９ml）を３０分間で滴下した。 反応液に水（５０
ml）を加えて分解し、酢酸エチル（８０ml）で抽出し
た。 有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）
カルボニル−４−クロロ−アニリン（０.２６ｇ）が黄
色結晶として得られた。 融点：１５９−１６０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.490(9H,s), 2.730(2H,t,J=5.
8Hz), 3.593(2H,t,J=6.0Hz), 4.648(2H,s), 6.425(2H,b
r), 6.685(1H,d,J=8.8Hz), 7.08-7.32(5H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.２４ｇ）をメタ
ノール（８ml）に溶解し、撹拌しながら水素化ホウ素ナ
トリウム（０.０５ｇ）を加えた。 反応液を２０分間撹
拌した後、濃縮し、酢酸エチル（２０ml）と水（３０m
l）を加えて抽出した。 有機層を水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。 残留物から、２−アミノ
−５−クロロ−α−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）
ベンジルアルコール（０.２２ｇ）が無色油状物で得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.476(9H,s), 2.46-2.93(2H,
m), 3.57(2H,t,J=5.8Hz),3.85-4.20(2H,m), 4.606(2H,
s), 5.955(1H,s), 6.60-7.42(6H,m).
−（４−ビフェニルメチル）−５−（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリ
ン−５−イル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド （１） Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.９ｇ）、
Ｎ−メチル−Ｎ−メチルオキシ−２−アミノ−５−クロ
ロベンズアミド（０.６８ｇ）をテトラヒドロフラン
（１５ml）に溶解した溶液を−７８℃に冷却し、撹拌し
ながらｎ−ブチルリチウム（１.６モル、ヘキサン溶
液）（９ml）を３０分間で滴下した。 反応液に水（５０
ml）を加えて分解し、酢酸エチル（８０ml）で抽出し
た。 有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）
カルボニル−４−クロロ−アニリン（０.２６ｇ）が黄
色結晶として得られた。 融点：１５９−１６０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.490(9H,s), 2.730(2H,t,J=5.
8Hz), 3.593(2H,t,J=6.0Hz), 4.648(2H,s), 6.425(2H,b
r), 6.685(1H,d,J=8.8Hz), 7.08-7.32(5H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.２４ｇ）をメタ
ノール（８ml）に溶解し、撹拌しながら水素化ホウ素ナ
トリウム（０.０５ｇ）を加えた。 反応液を２０分間撹
拌した後、濃縮し、酢酸エチル（２０ml）と水（３０m
l）を加えて抽出した。 有機層を水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。 残留物から、２−アミノ
−５−クロロ−α−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）
ベンジルアルコール（０.２２ｇ）が無色油状物で得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.476(9H,s), 2.46-2.93(2H,
m), 3.57(2H,t,J=5.8Hz),3.85-4.20(2H,m), 4.606(2H,
s), 5.955(1H,s), 6.60-7.42(6H,m).
【０３００】（３） （２）で得られた化合物（０.２
２ｇ）及び４−フェニルベンズアルデヒド（０.１３
ｇ）をメタノール（１０ml）に溶解した溶液に、酢酸
（０.０５ｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.０
５ｇ）を加えて６０℃で３０分間撹拌した。 反応液に水
（３０ml）を加えて希釈し、酢酸エチル（４０ml）で抽
出した。 有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、２−（４−ビフェニルメチルアミノ）
−５−クロロ−α−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）
ベンジルアルコール（０.２６ｇ）が無色油状物で得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.466(9H,s), 2.45-2.92(2H,
m), 3.40-3.70(2H,m), 4.387(2H,br), 4.610(2H,s), 5.
0-5.2(1H,m), 6.004(1H,s), 6.629(1H,d,J=8.6Hz),6.73
5(1H,d,J=2.4Hz), 7.05-7.65(13H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.２６ｇ）を酢酸
エチル（１０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム
（３ml）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチ
ルエステル（０.０９５mg）を加えた。 反応液を２０分
間撹拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。 残留物をエタノール（１
２ml）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（０.２ｇ）を
加えて６０℃で１時間撹拌した。 反応液を濃縮し、水
（２０ml）と酢酸エチル（３０ml）を加えて抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル
（０.２８ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.268(3H,t,J=7.2Hz), 1.316(9
H,br), 2.50-3.50(4H,m), 2.83(1H,dd,J=5.4, 16.7Hz),
4.17(2H,q,J=7.2Hz), 4.341(1H,d,J=17.0Hz), 4.48(1
H,dd,J=5.4, 8.0Hz), 4.592(1H,d,J=17.0Hz), 4.75(1H,
m), 5.545(1H,s),5.62-5.85(1H,m), 6.462(1H,s), 7.0-
7.7(14H,m).
２ｇ）及び４−フェニルベンズアルデヒド（０.１３
ｇ）をメタノール（１０ml）に溶解した溶液に、酢酸
（０.０５ｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.０
５ｇ）を加えて６０℃で３０分間撹拌した。 反応液に水
（３０ml）を加えて希釈し、酢酸エチル（４０ml）で抽
出した。 有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、２−（４−ビフェニルメチルアミノ）
−５−クロロ−α−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）
ベンジルアルコール（０.２６ｇ）が無色油状物で得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.466(9H,s), 2.45-2.92(2H,
m), 3.40-3.70(2H,m), 4.387(2H,br), 4.610(2H,s), 5.
0-5.2(1H,m), 6.004(1H,s), 6.629(1H,d,J=8.6Hz),6.73
5(1H,d,J=2.4Hz), 7.05-7.65(13H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.２６ｇ）を酢酸
エチル（１０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム
（３ml）を加えて撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチ
ルエステル（０.０９５mg）を加えた。 反応液を２０分
間撹拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、留去した。 残留物をエタノール（１
２ml）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（０.２ｇ）を
加えて６０℃で１時間撹拌した。 反応液を濃縮し、水
（２０ml）と酢酸エチル（３０ml）を加えて抽出した。
有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−７−
クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル
（０.２８ｇ）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.268(3H,t,J=7.2Hz), 1.316(9
H,br), 2.50-3.50(4H,m), 2.83(1H,dd,J=5.4, 16.7Hz),
4.17(2H,q,J=7.2Hz), 4.341(1H,d,J=17.0Hz), 4.48(1
H,dd,J=5.4, 8.0Hz), 4.592(1H,d,J=17.0Hz), 4.75(1H,
m), 5.545(1H,s),5.62-5.85(1H,m), 6.462(1H,s), 7.0-
7.7(14H,m).
【０３０１】（５） （４）で得られた化合物（０.２
８ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）とメタノール（10
ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム（３ml）を加え
て、６０℃で４０分間撹拌した。 反応液を濃縮し、水
（１０ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウムで中和し、
酢酸エチル（３０ml）で抽出した。 有機層を水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−ト
ランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル−１,２,３,４−テトラヒドロ
イソキノリン−５−イル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０.２ｇ）が無色非結晶性固体として得
られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.375(9H,br), 2.80-3.40(4H,
m), 2.88(1H,dd,J=5.2, 16.8Hz), 3.18(1H,dd,J=8.0, 1
6.8Hz), 4.341(1H,d,J=16.8Hz), 4.44(1H,dd,J=5.4, 7.
9Hz), 4.596(1H,d,J=16.8Hz), 4.66-4.90(1H,m), 5.550
(1H,s), 5.6２−5.82(1H,m), 6.475(1H,s), 7.0-7.65(1
4H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.１５ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（０.０３５ｇ）を、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５ml)に溶解し、シアノリン酸ジ
エチル（０.０４５ｇ）、ついでトリエチルアミン（０.
０５ｇ）を加えた。反応液を30分間撹拌した後、水（２
０ml）で希釈し、酢酸エチル（３０ml）で抽出した。 有
機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−７−クロロ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.１６ｇ）が
無色結晶として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.369(9H,br), 2.55-3.40(2H,
m), 2.75(1H,dd,J=6.0, 14.6Hz), 2.96(1H,dd,J=7.0, 1
4.6Hz), 4.25-4.85(6H,m), 5.20(1H,s), 5.55-5.80(1H,
m), 6.256(1H,br), 6.43(1H,br), 6.95-7.65(18H,m). 融点：１２５−１２７℃
８ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）とメタノール（10
ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム（３ml）を加え
て、６０℃で４０分間撹拌した。 反応液を濃縮し、水
（１０ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウムで中和し、
酢酸エチル（３０ml）で抽出した。 有機層を水洗いし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３,５−ト
ランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル−１,２,３,４−テトラヒドロ
イソキノリン−５−イル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０.２ｇ）が無色非結晶性固体として得
られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.375(9H,br), 2.80-3.40(4H,
m), 2.88(1H,dd,J=5.2, 16.8Hz), 3.18(1H,dd,J=8.0, 1
6.8Hz), 4.341(1H,d,J=16.8Hz), 4.44(1H,dd,J=5.4, 7.
9Hz), 4.596(1H,d,J=16.8Hz), 4.66-4.90(1H,m), 5.550
(1H,s), 5.6２−5.82(1H,m), 6.475(1H,s), 7.0-7.65(1
4H,m). （６） （５）で得られた化合物（０.１５ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（０.０３５ｇ）を、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５ml)に溶解し、シアノリン酸ジ
エチル（０.０４５ｇ）、ついでトリエチルアミン（０.
０５ｇ）を加えた。反応液を30分間撹拌した後、水（２
０ml）で希釈し、酢酸エチル（３０ml）で抽出した。 有
機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物である、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−７−クロロ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.１６ｇ）が
無色結晶として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.369(9H,br), 2.55-3.40(2H,
m), 2.75(1H,dd,J=6.0, 14.6Hz), 2.96(1H,dd,J=7.0, 1
4.6Hz), 4.25-4.85(6H,m), 5.20(1H,s), 5.55-5.80(1H,
m), 6.256(1H,br), 6.43(1H,br), 6.95-7.65(18H,m). 融点：１２５−１２７℃
【０３０２】実施例２４０ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−５−（１,２,３,５−テ
トラヒドロイソキノリン−５−イル）−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２３９で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−７−クロロ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.１３ｇ）に
４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて２
時間撹拌した。 反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（３
０ml）を加えて留去した。 残留物から表題化合物（０.
１ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.10-1.17(2H,m), 2.508(2H,t,
J=6.0Hz), 2.74(1H,dd,J=6.2, 14.4Hz), 2.96(1H,dd,J=
7.0, 14.4Hz), 3.882(2H,s), 4.35-4.70(4H,m),5.446(1
H,s), 5.828(1H,d,J=14.4Hz), 6.15-6.35(1H,m), 6.464
(1H,d,J=1.6Hz),6.9２−7.60(18H,m). 融点（フリー体）：１８４−１８５℃
−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−５−（１,２,３,５−テ
トラヒドロイソキノリン−５−イル）−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２３９で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−７−クロロ
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.１３ｇ）に
４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）（３ml）を加えて２
時間撹拌した。 反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（３
０ml）を加えて留去した。 残留物から表題化合物（０.
１ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.10-1.17(2H,m), 2.508(2H,t,
J=6.0Hz), 2.74(1H,dd,J=6.2, 14.4Hz), 2.96(1H,dd,J=
7.0, 14.4Hz), 3.882(2H,s), 4.35-4.70(4H,m),5.446(1
H,s), 5.828(1H,d,J=14.4Hz), 6.15-6.35(1H,m), 6.464
(1H,d,J=1.6Hz),6.9２−7.60(18H,m). 融点（フリー体）：１８４−１８５℃
【０３０３】実施例２４１ ３,５−トランス−Ｎ−イソプロピル−１−（４−ビフ
ェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド 実施例４（２）で得られた、３,５−トランス−１−
（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸（０.１１ｇ）とイソプロピルア
ミン（１５mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３m
l）溶液を０℃で撹拌しながら、シアノリン酸ジエチル
（３５mg）とトリエチルアミン（２２mg）を加えた。 反
応液を室温で２０分間撹拌した後、水（２０ml）を加え
て、酢酸エチル（３０ml）で抽出した。 有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化
合物（０.１２ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.126(3H,d,J=4.2Hz), 1.158(3
H,d,J=4.2Hz), 1.439(9H,s), 2.621(1H,dd,J=6.0, 14.0
Hz), 2.842(1H,dd,J=7.4, 14.0Hz), 4.221(2H,d,J=5.4H
z), 4.525(1H,dd,J=6.2, 7.3Hz), 4.65-4.85(1H,m), 4.
936(1H,d,J=14.8Hz), 5.378(1H,s), 5.413(1H, d,J=14.
8Hz), 6.495(1H,d,J=2.0Hz), 6.95-7.62(15H,m).
ェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド 実施例４（２）で得られた、３,５−トランス−１−
（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸（０.１１ｇ）とイソプロピルア
ミン（１５mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３m
l）溶液を０℃で撹拌しながら、シアノリン酸ジエチル
（３５mg）とトリエチルアミン（２２mg）を加えた。 反
応液を室温で２０分間撹拌した後、水（２０ml）を加え
て、酢酸エチル（３０ml）で抽出した。 有機層を水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化
合物（０.１２ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.126(3H,d,J=4.2Hz), 1.158(3
H,d,J=4.2Hz), 1.439(9H,s), 2.621(1H,dd,J=6.0, 14.0
Hz), 2.842(1H,dd,J=7.4, 14.0Hz), 4.221(2H,d,J=5.4H
z), 4.525(1H,dd,J=6.2, 7.3Hz), 4.65-4.85(1H,m), 4.
936(1H,d,J=14.8Hz), 5.378(1H,s), 5.413(1H, d,J=14.
8Hz), 6.495(1H,d,J=2.0Hz), 6.95-7.62(15H,m).
【０３０４】実施例２４２ ３,５−トランス−Ｎ−イソプロピル−１−（３−アミ
ノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−
７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩
酸塩 実施例２４１で得られた化合物（９０mg）の４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（２ml）溶液を３０分間撹拌し
た後、濃縮し、残留物に酢酸エチル（１０ml）を加えて
再び濃縮した。 残留物から表題化合物（７２mg）が無色
非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.125(3H,d,J=4.0Hz), 1.158(3
H,d,J=4.0Hz), 2.631(1H,dd,J=6.2, 14.2Hz), 2.836(1
H,dd,J=7.6, 14.2Hz), 3.798(2H,br), 4.526(1H,dd,J=
6.6, 6.6Hz), 4.905(1H,d,J=14.6Hz), 5.383(1H,s), 5.
440(1H,d,J=14.6Hz), 5.683(1H,d,J=8.0Hz), 6.515(1H,
d,J=1.8Hz), 6.88-7.63(15H,M).
ノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−
７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩
酸塩 実施例２４１で得られた化合物（９０mg）の４規定塩化
水素（酢酸エチル溶液）（２ml）溶液を３０分間撹拌し
た後、濃縮し、残留物に酢酸エチル（１０ml）を加えて
再び濃縮した。 残留物から表題化合物（７２mg）が無色
非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.125(3H,d,J=4.0Hz), 1.158(3
H,d,J=4.0Hz), 2.631(1H,dd,J=6.2, 14.2Hz), 2.836(1
H,dd,J=7.6, 14.2Hz), 3.798(2H,br), 4.526(1H,dd,J=
6.6, 6.6Hz), 4.905(1H,d,J=14.6Hz), 5.383(1H,s), 5.
440(1H,d,J=14.6Hz), 5.683(1H,d,J=8.0Hz), 6.515(1H,
d,J=1.8Hz), 6.88-7.63(15H,M).
【０３０５】実施例２４３ Ｎ−［３,５−トランス−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾキサゼピン−３−アセチ
ル］−ピロリジン実施例４（２）で得られた、３,５−
トランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−
tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.１１ｇ）と
ピロリジン（１５mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４ml）溶液を０℃で撹拌しながら、シアノリン酸ジエ
チル（３５mg）とトリエチルアミン（３０mg）を加え
た。 反応液を室温で２０分間撹拌した後、水（２０ml）
と酢酸エチル（３０ml）を加えて抽出した。 有機層を水
洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表
題化合物（０.１５ｇ）が無色油状物で得られた。 NMR(CDCl3）δ: 1.435(9H,s), 1.65-2.08(4H,m), 2.692
(1H,dd,J=4.6, 16.0Hz), 3.05-3.65(6H,m), 4.225(2H,
d,J=6.0Hz), 4.635(1H,dd,J=4.6, 8.7Hz),4.68-4.83(1
H,m), 4.892(1H,d,J=14.6Hz), 5.371(1H,s), 5.491(1H,
d,J=14.6Hz), 6.485(1H,s), 6.88-7.63(15H,m).
ル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾキサゼピン−３−アセチ
ル］−ピロリジン実施例４（２）で得られた、３,５−
トランス−１−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−
tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７
−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.１１ｇ）と
ピロリジン（１５mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４ml）溶液を０℃で撹拌しながら、シアノリン酸ジエ
チル（３５mg）とトリエチルアミン（３０mg）を加え
た。 反応液を室温で２０分間撹拌した後、水（２０ml）
と酢酸エチル（３０ml）を加えて抽出した。 有機層を水
洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表
題化合物（０.１５ｇ）が無色油状物で得られた。 NMR(CDCl3）δ: 1.435(9H,s), 1.65-2.08(4H,m), 2.692
(1H,dd,J=4.6, 16.0Hz), 3.05-3.65(6H,m), 4.225(2H,
d,J=6.0Hz), 4.635(1H,dd,J=4.6, 8.7Hz),4.68-4.83(1
H,m), 4.892(1H,d,J=14.6Hz), 5.371(1H,s), 5.491(1H,
d,J=14.6Hz), 6.485(1H,s), 6.88-7.63(15H,m).
【０３０６】実施例２４４ Ｎ−［３,５−トランス−５−（３−アミノメチルフェ
ニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル］−ピロリジン・塩酸塩 実施例２４３で得られた化合物（０.１５ｇ）の４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（２ml）溶液を３０分間撹
拌した後、濃縮し、残渣に酢酸エチル（２０ml）を加え
て再び留去した。残留物から表題化合物（６５mg）が無
色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.76-2.05(4H,m), 2.706(1H,d
d,J=4.8, 15.7Hz), 3.139(1H,dd,J=8.6, 15.7Hz), 3.3
３−3.63(4H,m), 3.791(2H,br), 4.640(1H,dd,J=4.8,
8.8Hz), 4.866(1H,d,J=14.6Hz), 5.379(1H,s), 5.513(1
H,d,J=14.6Hz), 6.511(1H,br), 6.93-7.63(15H,m).
ニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル］−ピロリジン・塩酸塩 実施例２４３で得られた化合物（０.１５ｇ）の４規定
塩化水素（酢酸エチル溶液）（２ml）溶液を３０分間撹
拌した後、濃縮し、残渣に酢酸エチル（２０ml）を加え
て再び留去した。残留物から表題化合物（６５mg）が無
色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.76-2.05(4H,m), 2.706(1H,d
d,J=4.8, 15.7Hz), 3.139(1H,dd,J=8.6, 15.7Hz), 3.3
３−3.63(4H,m), 3.791(2H,br), 4.640(1H,dd,J=4.8,
8.8Hz), 4.866(1H,d,J=14.6Hz), 5.379(1H,s), 5.513(1
H,d,J=14.6Hz), 6.511(1H,br), 6.93-7.63(15H,m).
【０３０７】実施例２４５ ３,５−トランス−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例４（２）で得られた、３,５−トランス−１−
（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸（０.３ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３ml）溶液に２−アニシジン（０.１１８
ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩（９１mg）、４−ジメチル
アミノピリジン（５８mg）を加えて１２時間撹拌した。
反応液に酢酸エチル（３０ml）を加えて希釈し、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物か
ら表題化合物（０.２９ｇ）が無色非結晶性固体で得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43(9H,s), 2.89(1H,dd,J=6.
8, 14.8Hz), 3.12(1H,dd,J=6.8, 14.6Hz), 3.76(3H,s),
4.16(2H,d,J=5.2Hz), 4.57(1H,d,J=6.8Hz), 4.68(1H,b
r), 4.91(1H,d,J=14.6Hz), 5.43(1H,s), 5.48(1H,d,J=1
4.6Hz), 6.49(1H,d,J=1.6Hz), 6.83-7.59(18H,m), 8.21
(1H,s), 8.36(1H,dd,J=1.8, 7.6Hz),
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例４（２）で得られた、３,５−トランス−１−
（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸（０.３ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３ml）溶液に２−アニシジン（０.１１８
ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩（９１mg）、４−ジメチル
アミノピリジン（５８mg）を加えて１２時間撹拌した。
反応液に酢酸エチル（３０ml）を加えて希釈し、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物か
ら表題化合物（０.２９ｇ）が無色非結晶性固体で得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.43(9H,s), 2.89(1H,dd,J=6.
8, 14.8Hz), 3.12(1H,dd,J=6.8, 14.6Hz), 3.76(3H,s),
4.16(2H,d,J=5.2Hz), 4.57(1H,d,J=6.8Hz), 4.68(1H,b
r), 4.91(1H,d,J=14.6Hz), 5.43(1H,s), 5.48(1H,d,J=1
4.6Hz), 6.49(1H,d,J=1.6Hz), 6.83-7.59(18H,m), 8.21
(1H,s), 8.36(1H,dd,J=1.8, 7.6Hz),
【０３０８】実施例２４６ ３,５−トランス−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド 実施例２４５で得られた化合物（０.２１９ｇ）の酢酸
エチル（１ml）溶液に４規定塩化水素（酢酸エチル溶
液）（１ml）を加えて1時間撹拌した。 反応液を濃縮
し、残留物にエーテルを加えて沈殿させ、表題化合物
（０.１７２ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ: 2.89(1H,dd,J=7.4, 15.4H
z), 3.16(1H,dd,J=7.4,15.4Hz), 3.80(3H,s), 4.07(2H,
s), 4.55(1H,t,J=7.4Hz), 5.14(1H,d,J=15.6Hz), 5.40
(1H,d,J=15.6Hz), 5.62(1H,s), 6.43(1H,d,J=2.0Hz),
6.88-7.71(18H,m),7.95(1H,d,J=7.8Hz), 8.30(3H,br),
9.33(1H,s).
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド 実施例２４５で得られた化合物（０.２１９ｇ）の酢酸
エチル（１ml）溶液に４規定塩化水素（酢酸エチル溶
液）（１ml）を加えて1時間撹拌した。 反応液を濃縮
し、残留物にエーテルを加えて沈殿させ、表題化合物
（０.１７２ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ: 2.89(1H,dd,J=7.4, 15.4H
z), 3.16(1H,dd,J=7.4,15.4Hz), 3.80(3H,s), 4.07(2H,
s), 4.55(1H,t,J=7.4Hz), 5.14(1H,d,J=15.6Hz), 5.40
(1H,d,J=15.6Hz), 5.62(1H,s), 6.43(1H,d,J=2.0Hz),
6.88-7.71(18H,m),7.95(1H,d,J=7.8Hz), 8.30(3H,br),
9.33(1H,s).
【０３０９】実施例２４７ ３,５−トランス−Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−ビ
フェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド 実施例４（２）で得られた、３,５−トランス−１−
（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸（０.３ｇ）とシクロヘキシルア
ミン（０.１２ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３
ml）溶液に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩（９１mg）及び４−ジ
メチルアミノピリジン（５８mg）を加えて１２時間撹拌
した。 反応液に酢酸エチル（２０ml）を加えて希釈し、
水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。 残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表
題化合物（３４mg）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.06-1.37(5H,m), 1.44(9H,m),
1.62-1.94(4H,m), 2.62(1H,dd,J=6.0, 14.0Hz), 2.84
(1H,dd,J=7.6, 14.0Hz), 3.65-3.72(1H,m), 4.21(2H,d,
J=5.6Hz), 4.51(1H,dd.,J=6.0, 7.6Hz), 4.74(1H,br),
4.91(1H,d,J=14.8Hz), 5.37(1H,s), 5.41(1H,d,J=14.8H
z), 5.37(1H,s), 5.41(1H,d,J=14.8Hz), 5.70(1H,d,J=
7.6Hz), 6.49(1H,d,J=1.8Hz), 6.97-7.60(15H,m).
フェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド 実施例４（２）で得られた、３,５−トランス−１−
（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸（０.３ｇ）とシクロヘキシルア
ミン（０.１２ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３
ml）溶液に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩（９１mg）及び４−ジ
メチルアミノピリジン（５８mg）を加えて１２時間撹拌
した。 反応液に酢酸エチル（２０ml）を加えて希釈し、
水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。 残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表
題化合物（３４mg）が無色油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.06-1.37(5H,m), 1.44(9H,m),
1.62-1.94(4H,m), 2.62(1H,dd,J=6.0, 14.0Hz), 2.84
(1H,dd,J=7.6, 14.0Hz), 3.65-3.72(1H,m), 4.21(2H,d,
J=5.6Hz), 4.51(1H,dd.,J=6.0, 7.6Hz), 4.74(1H,br),
4.91(1H,d,J=14.8Hz), 5.37(1H,s), 5.41(1H,d,J=14.8H
z), 5.37(1H,s), 5.41(1H,d,J=14.8Hz), 5.70(1H,d,J=
7.6Hz), 6.49(1H,d,J=1.8Hz), 6.97-7.60(15H,m).
【０３１０】実施例２４８ ３,５−トランス−Ｎ−シクロヘキシル−５−（３−ア
ミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２４７で得られた化合物（３４mg）の酢酸エチル
（１ml）溶液に、４規定塩化水素（酢酸エチル）溶液
（１ml）を加えて１時間撹拌した。 反応液を濃縮し、残
留物をエーテルで処理し、表題化合物（２８mg）が無色
非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ: 1.07-1.31(6H,m), 1.43-
1.78(4H,m), 2.56(1H,dd,J=6.6, 15.4Hz), 2.72(1H,dd,
J=6.6, 15.4Hz), 3.45-3.51(1H,m), 4.00-4.09(2H,m),
4.44(1H,t,J=6.6Hz), 5.10(1H,d,J=8.0, 15.4Hz), 5.37
(1H,d,J=15.4Hz),5.56(1H,s), 6.39(1H,d,J=1.8Hz), 7.
11(1H,d,J=7.4Hz), 7.38-7.69(13H,m), 7.89(1H,d,J=7.
6Hz), 8.30(3H,br).
ミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）
−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩 実施例２４７で得られた化合物（３４mg）の酢酸エチル
（１ml）溶液に、４規定塩化水素（酢酸エチル）溶液
（１ml）を加えて１時間撹拌した。 反応液を濃縮し、残
留物をエーテルで処理し、表題化合物（２８mg）が無色
非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ: 1.07-1.31(6H,m), 1.43-
1.78(4H,m), 2.56(1H,dd,J=6.6, 15.4Hz), 2.72(1H,dd,
J=6.6, 15.4Hz), 3.45-3.51(1H,m), 4.00-4.09(2H,m),
4.44(1H,t,J=6.6Hz), 5.10(1H,d,J=8.0, 15.4Hz), 5.37
(1H,d,J=15.4Hz),5.56(1H,s), 6.39(1H,d,J=1.8Hz), 7.
11(1H,d,J=7.4Hz), 7.38-7.69(13H,m), 7.89(1H,d,J=7.
6Hz), 8.30(3H,br).
【０３１１】実施例２４９ ３,５−トランス−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例４（２）で得られた、３,５−トランス−１−
（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸（０.２ｇ）と２−アミノチアゾ
ール（６３mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２m
l）溶液に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド・塩酸塩（７３mg）と４−ジメチ
ルアミノピリジン（４０mg）を加えた。 反応液を１２時
間撹拌した後、酢酸エチル（２０ml）で希釈し、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物か
ら表題化合物（１４４mg）が無色非結晶性固体として得
られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.42(9H,s), 3.02-3.23(2H,m),
4.22(2H,br), 4.60(1H,t,J=6.6Hz), 4.90(1H,d,J=14.6
Hz), 5.22(1H,br), 5.42(1H,s), 5.50(1H,d,J=14.6Hz),
6.52(1H,s), 6.85(1H,br), 6.95(1H,d,J=3.2Hz), 7.09
(1H,s), 7.25-7.59(14H,m), 11.19(1H,s).
−（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド 実施例４（２）で得られた、３,５−トランス−１−
（４−ビフェニルメチル）−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸（０.２ｇ）と２−アミノチアゾ
ール（６３mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２m
l）溶液に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド・塩酸塩（７３mg）と４−ジメチ
ルアミノピリジン（４０mg）を加えた。 反応液を１２時
間撹拌した後、酢酸エチル（２０ml）で希釈し、水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物か
ら表題化合物（１４４mg）が無色非結晶性固体として得
られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.42(9H,s), 3.02-3.23(2H,m),
4.22(2H,br), 4.60(1H,t,J=6.6Hz), 4.90(1H,d,J=14.6
Hz), 5.22(1H,br), 5.42(1H,s), 5.50(1H,d,J=14.6Hz),
6.52(1H,s), 6.85(1H,br), 6.95(1H,d,J=3.2Hz), 7.09
(1H,s), 7.25-7.59(14H,m), 11.19(1H,s).
【０３１２】実施例２５０ ３,５−トランス−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・塩酸塩 実施例２４９で得られた化合物（１４４mg）の酢酸エチ
ル（１ml）溶液に４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）
（１ml）を加えて１時間撹拌した。 反応液を濃縮し、残
留物をエーテルで処理し、表題化合物（１２０mg）が無
色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ： ２．９７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．４， １６．６Ｈｚ）， ３．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．６Ｈｚ）， ４．０１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ４．５８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．４， ８．０Ｈｚ）， ５．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）， ５．６２（１Ｈ，ｓ），
６．４３（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ７．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ７．４４−７．８０（１５
Ｈ，ｍ）， ８．４１（３Ｈ，ｂｒ）．
−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニ
ルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド・塩酸塩 実施例２４９で得られた化合物（１４４mg）の酢酸エチ
ル（１ml）溶液に４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）
（１ml）を加えて１時間撹拌した。 反応液を濃縮し、残
留物をエーテルで処理し、表題化合物（１２０mg）が無
色非結晶性固体で得られた。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ： ２．９７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．４， １６．６Ｈｚ）， ３．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．６Ｈｚ）， ４．０１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ４．５８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．４， ８．０Ｈｚ）， ５．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）， ５．６２（１Ｈ，ｓ），
６．４３（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ７．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ７．４４−７．８０（１５
Ｈ，ｍ）， ８．４１（３Ｈ，ｂｒ）．
【０３１３】実施例２５１ ３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例１（２）で得られた、２−アミノ−５-
クロロ−α−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）ベンジルアルコール（０.５ｇ）と４−
トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０.２８ｇ）の
メタノール（２０ml）溶液に、酢酸（０.１ｇ）とシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１７ｇ）を加えて６０
℃で４０分間撹拌した。 反応液を濃縮し、酢酸エチル
（３０ml）と水（２０ml）を加えて抽出した。 有機層を
水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルベンジルア
ミノ）−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）ベンジルアルコール（０.６ｇ）が無色
油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.426(9H,s), 2.848(1H,d,J=3.
6Hz), 4.18-4.37(4H,m),4.767(1H,d,J=5.6Hz), 4.83-4.
94(1H,m), 5.15-5.25(1H,m), 5.825(1H,d,J=3.0Hz), 6.
419(1H,d,J= 8.6Hz), 6.98-7.76(10H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.６ｇ）の酢酸エ
チル（１５ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム（５m
l）を加えて、室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノ
エチルエステル（０.２１ｇ）の酢酸エチル（２ml）溶
液を滴下した。 反応液を２０分間撹拌した後、有機層を
分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。 残留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カ
リウム（０.３ｇ）を加えて６０℃で４０分間撹拌し
た。反応液を水（５０ml）で希釈し、水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、先に溶出される部
分から、３,５−シス−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル)−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフル
オロメチルベンジル）−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸エチルエステル（０．１２ｇ）が無色油状物で
得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.267(3H,t,J=7.2Hz), 1.429(9
H,s), 2.871(1H,dd,J=5.4, 16.8Hz), 3.250(1H,dd,J=8.
4, 16.8Hz), 3.790(1H,d,J=16.2Hz), 4.05-4.35(2H,m),
4.56-4.72(2H,m), 4.75-5.02(1H,m), 5.896(1H,s), 6.
88-7.58(11H,m). 次に溶出される部分から、３,５−トランス−５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.３
６ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.259(3H,t,J=7.2Hz), 1.437(9
H,s), 2.768(1H,dd,J=5.0, 16.9Hz), 3.154(1H,dd,J=8.
8, 16.9Hz), 4.14(2H,q,J=7.2Hz), 4.306(2H,d,J=5.8H
z), 4.512(1H,dd,J=5.0, 8.8Hz), 5.109(1H,d,J=15.2H
z), 5.294(1H,d,J=15.2Hz), 5.416(1H,s), 6.546(1H,d,
J=2.2Hz), 6.97-7.68(10H,m).
−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド （１） 実施例１（２）で得られた、２−アミノ−５-
クロロ−α−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）ベンジルアルコール（０.５ｇ）と４−
トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０.２８ｇ）の
メタノール（２０ml）溶液に、酢酸（０.１ｇ）とシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１７ｇ）を加えて６０
℃で４０分間撹拌した。 反応液を濃縮し、酢酸エチル
（３０ml）と水（２０ml）を加えて抽出した。 有機層を
水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルベンジルア
ミノ）−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェニル）ベンジルアルコール（０.６ｇ）が無色
油状物で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.426(9H,s), 2.848(1H,d,J=3.
6Hz), 4.18-4.37(4H,m),4.767(1H,d,J=5.6Hz), 4.83-4.
94(1H,m), 5.15-5.25(1H,m), 5.825(1H,d,J=3.0Hz), 6.
419(1H,d,J= 8.6Hz), 6.98-7.76(10H,m). （２） （１）で得られた化合物（０.６ｇ）の酢酸エ
チル（１５ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム（５m
l）を加えて、室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノ
エチルエステル（０.２１ｇ）の酢酸エチル（２ml）溶
液を滴下した。 反応液を２０分間撹拌した後、有機層を
分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
した。 残留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カ
リウム（０.３ｇ）を加えて６０℃で４０分間撹拌し
た。反応液を水（５０ml）で希釈し、水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、先に溶出される部
分から、３,５−シス−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル)−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフル
オロメチルベンジル）−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸エチルエステル（０．１２ｇ）が無色油状物で
得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.267(3H,t,J=7.2Hz), 1.429(9
H,s), 2.871(1H,dd,J=5.4, 16.8Hz), 3.250(1H,dd,J=8.
4, 16.8Hz), 3.790(1H,d,J=16.2Hz), 4.05-4.35(2H,m),
4.56-4.72(2H,m), 4.75-5.02(1H,m), 5.896(1H,s), 6.
88-7.58(11H,m). 次に溶出される部分から、３,５−トランス−５−（３
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−
７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステル（０.３
６ｇ）が無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.259(3H,t,J=7.2Hz), 1.437(9
H,s), 2.768(1H,dd,J=5.0, 16.9Hz), 3.154(1H,dd,J=8.
8, 16.9Hz), 4.14(2H,q,J=7.2Hz), 4.306(2H,d,J=5.8H
z), 4.512(1H,dd,J=5.0, 8.8Hz), 5.109(1H,d,J=15.2H
z), 5.294(1H,d,J=15.2Hz), 5.416(1H,s), 6.546(1H,d,
J=2.2Hz), 6.97-7.68(10H,m).
【０３１４】（３） （２）で得られたトランス体とシ
ス体の混合物（０.４２ｇ）のテトラヒドロフラン（５m
l）とメタノール（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリ
ウム（３ml）を加えて６０℃で４０分間撹拌した。反応
液を水（２０ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶
液で中和し、酢酸エチル（４０ml）で抽出した。 有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３,５−トランス−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸（０.１２ｇ）が無色非結晶性固体で
得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.499(9H,s), 2.854(1H,dd,J=
4.8, 17.0Hz), 3.05-3.32(1H,m), 4.309(2H,d,J=5.6H
z), 4.43-4.56(1H,m), 4.95-5.03(1H,m), 5.04-5.42(2
H,m), 5.453(1H,s), 6.548(1H,br), 6.85-7.66(10H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.１６ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（３８mg）のＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４ml）溶液を０℃で撹拌しながら、シア
ノリン酸ジエチル（４０mg）とトリエチルアミン（３５
mg）を加えた。 反応液を室温で２０分間撹拌した後、酢
酸エチル（２０ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウム水
溶液で洗浄後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物である、３,５−トランス
−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブ
チルカルボニルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロ
メチルベンジル）−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド（０.１１ｇ）が無色結晶として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.446(9H,s), 2.708(1H,dd,J=
5.6, 14.6Hz), 4.277(2H,d,J=5.8Hz), 4.37-4.62(3H,
m), 4.75-4.93(1H,m), 5.027(1H,d,J=14.8Hz), 5.335(1
H,d,J=14.8Hz), 5.372(1H,s), 6.14-6.27(1H,m), 6.524
(1H,d,J=2.2Hz), 6.9３−7.65(14H,m). 融点：１００−１０１℃
ス体の混合物（０.４２ｇ）のテトラヒドロフラン（５m
l）とメタノール（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリ
ウム（３ml）を加えて６０℃で４０分間撹拌した。反応
液を水（２０ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶
液で中和し、酢酸エチル（４０ml）で抽出した。 有機層
を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３,５−トランス−５−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸（０.１２ｇ）が無色非結晶性固体で
得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.499(9H,s), 2.854(1H,dd,J=
4.8, 17.0Hz), 3.05-3.32(1H,m), 4.309(2H,d,J=5.6H
z), 4.43-4.56(1H,m), 4.95-5.03(1H,m), 5.04-5.42(2
H,m), 5.453(1H,s), 6.548(1H,br), 6.85-7.66(10H,m). （４） （３）で得られた化合物（０.１６ｇ）と２−
フルオロベンジルアミン（３８mg）のＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４ml）溶液を０℃で撹拌しながら、シア
ノリン酸ジエチル（４０mg）とトリエチルアミン（３５
mg）を加えた。 反応液を室温で２０分間撹拌した後、酢
酸エチル（２０ml）で希釈し、５％硫酸水素カリウム水
溶液で洗浄後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物である、３,５−トランス
−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブ
チルカルボニルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロ
メチルベンジル）−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド（０.１１ｇ）が無色結晶として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.446(9H,s), 2.708(1H,dd,J=
5.6, 14.6Hz), 4.277(2H,d,J=5.8Hz), 4.37-4.62(3H,
m), 4.75-4.93(1H,m), 5.027(1H,d,J=14.8Hz), 5.335(1
H,d,J=14.8Hz), 5.372(1H,s), 6.14-6.27(1H,m), 6.524
(1H,d,J=2.2Hz), 6.9３−7.65(14H,m). 融点：１００−１０１℃
【０３１５】実施例２５２ ３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフ
ルオロベンジル）−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・塩酸塩 実施例２５１で得られた化合物（７０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル）溶液（２ml）を加えて、３０分間撹
拌した。 反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０m
l）を加えた留去した。 残留物をエーテルで処理し、表
題化合物（７０mg）が無色非結晶性固体として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.45-2.65(2H,m), 2.728(1H,d
d,J=5.6, 14.7Hz), 3.851(2H,br), 4.33-4.62(3H,m),
4.995(1H,d,J=15.8Hz), 5.339(1H,d,J=15.8Hz), 5.362
(1H,s), 6.37-6.47(1H,m), 6.526(1H,d,J=2.4Hz), 6.85
-7.63(14H,m).
−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフ
ルオロベンジル）−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド・塩酸塩 実施例２５１で得られた化合物（７０mg）に４規定塩化
水素（酢酸エチル）溶液（２ml）を加えて、３０分間撹
拌した。 反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０m
l）を加えた留去した。 残留物をエーテルで処理し、表
題化合物（７０mg）が無色非結晶性固体として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.45-2.65(2H,m), 2.728(1H,d
d,J=5.6, 14.7Hz), 3.851(2H,br), 4.33-4.62(3H,m),
4.995(1H,d,J=15.8Hz), 5.339(1H,d,J=15.8Hz), 5.362
(1H,s), 6.37-6.47(1H,m), 6.526(1H,d,J=2.4Hz), 6.85
-7.63(14H,m).
【０３１６】以下に本発明化合物の薬理作用を具体的に
示すが、これらに限定されるものではない。なお、大腸
菌を用いての遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニ
ング（Molecular Cloning, T. Mariatis ら）、１９８
９年度版に記載の方法に従った。 （１）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ１ｃＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A），８９巻、２５１−２５５頁、１９９２年〕に基づ
き、ＤＮＡオリゴマーＳ１−１及びＳ１−２を合成し
た。Ｓ１−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣＡ
ＧＣＴＡＧＧＡＴＧＴＴＣＣＣＣＡＡＴＧ−３'（配列
番号：１）であり、Ｓ１−２の配列は、５'−ＧＧＴＣ
ＧＡＣＣＣＧＧＧＣＴＣＡＧＡＧＣＧＴＣＧＴＧＡＴ−
３'（配列番号：２）である。鋳型としては、ヒト染色
体ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０
−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記のＤＮＡオ
リゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポ
リメラーゼ（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いて
ポリメラーゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、該Ｐｆ
ｕＤＮＡポリメラーゼに添付された指示書に従った。反
応条件は、９４℃で１分間、６３℃で１分間、７５℃で
２分間を１サイクルとして、３５サイクル繰り返した。
反応液を１％アガロースゲルで電気泳動したところ、目
的とするサイズ（約１．２ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的
に増幅されていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲルから
常法に従って回収し、ＨｉｎｃIIサイトで開裂したpUC1
18に接続し、コンピテントセルであるエシェリヒア コ
リ（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換した。該
ＤＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換体を選抜
し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置ＡＬＦ Ｄ
ＮＡシーケンサー（ファルマシア社製造）で挿入ＤＮＡ
断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想さ
れるアミノ酸配列は、前記の文献に記載された配列と完
全に一致した。 （２）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡの発現プラスミドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、ｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。ｐＡＫ
ＫＯ−１１１は次のように構築した。特開平５−０７６
３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１７からＨｉｎｄ II
I及びＣｌａ Ｉ処理によってＳＲαプロモーター及び
ｐｏｌｙＡ付加シグナルを含む１．４ｋｂのＤＮＡ断片
を得た。また、ｐＴＢ３４８〔バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃ
ｏｍｍｕｎ．），１２８，２５６−２６４頁，１９８５
年〕からＣａｌ I及びＳａｌI処理によりジヒドロ葉酸
還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子を含む４．５ｋｂのＤＮＡ
断片を得た。これらのＤＮＡ断片をＴ４ポリメラーゼ処
理により末端を平滑末端にした後、Ｔ４リガーゼにより
連結し、ｐＡＫＫＯ−１１１プラスミドを構築した。次
に前記（１）で得られたヒト・ＳＳＴＲ１ ＤＮＡ断片
を有するプラスミド５μｇを制限酵素Ｓａｌ Iで消化
した後、１％アガロースゲル電気泳動を行い、ヒト・Ｓ
ＳＴＲ１をコードする１．２ｋｂのＤＮＡ断片を回収し
た。そして、前記の発現ベクターｐＡＫＫＯ−１１１
（５．５ｋｂ）１μｇをＳａｌＩで消化し、ヒト・ＳＳ
ＴＲ１ ＤＮＡ断片を挿入するためのクローニング部位
を作成した。該発現ベクター断片と１．２ｋｂのＤＮＡ
断片をＴ４ＤＮＡリガーゼを用いて結合し、反応液を塩
化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質転
換体の中からヒト・ＳＳＴＲ１ ＤＮＡ断片がプロモー
ターに対して順方向に挿入された発現プラスミドｐＡ１
−１１−ＳＳＴＲ１を得た。この形質転換体をエシェリ
ヒア コリＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ１と
表示する。
示すが、これらに限定されるものではない。なお、大腸
菌を用いての遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニ
ング（Molecular Cloning, T. Mariatis ら）、１９８
９年度版に記載の方法に従った。 （１）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ１ｃＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A），８９巻、２５１−２５５頁、１９９２年〕に基づ
き、ＤＮＡオリゴマーＳ１−１及びＳ１−２を合成し
た。Ｓ１−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣＡ
ＧＣＴＡＧＧＡＴＧＴＴＣＣＣＣＡＡＴＧ−３'（配列
番号：１）であり、Ｓ１−２の配列は、５'−ＧＧＴＣ
ＧＡＣＣＣＧＧＧＣＴＣＡＧＡＧＣＧＴＣＧＴＧＡＴ−
３'（配列番号：２）である。鋳型としては、ヒト染色
体ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０
−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記のＤＮＡオ
リゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポ
リメラーゼ（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いて
ポリメラーゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、該Ｐｆ
ｕＤＮＡポリメラーゼに添付された指示書に従った。反
応条件は、９４℃で１分間、６３℃で１分間、７５℃で
２分間を１サイクルとして、３５サイクル繰り返した。
反応液を１％アガロースゲルで電気泳動したところ、目
的とするサイズ（約１．２ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的
に増幅されていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲルから
常法に従って回収し、ＨｉｎｃIIサイトで開裂したpUC1
18に接続し、コンピテントセルであるエシェリヒア コ
リ（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換した。該
ＤＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換体を選抜
し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置ＡＬＦ Ｄ
ＮＡシーケンサー（ファルマシア社製造）で挿入ＤＮＡ
断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想さ
れるアミノ酸配列は、前記の文献に記載された配列と完
全に一致した。 （２）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡの発現プラスミドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、ｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。ｐＡＫ
ＫＯ−１１１は次のように構築した。特開平５−０７６
３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１７からＨｉｎｄ II
I及びＣｌａ Ｉ処理によってＳＲαプロモーター及び
ｐｏｌｙＡ付加シグナルを含む１．４ｋｂのＤＮＡ断片
を得た。また、ｐＴＢ３４８〔バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃ
ｏｍｍｕｎ．），１２８，２５６−２６４頁，１９８５
年〕からＣａｌ I及びＳａｌI処理によりジヒドロ葉酸
還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子を含む４．５ｋｂのＤＮＡ
断片を得た。これらのＤＮＡ断片をＴ４ポリメラーゼ処
理により末端を平滑末端にした後、Ｔ４リガーゼにより
連結し、ｐＡＫＫＯ−１１１プラスミドを構築した。次
に前記（１）で得られたヒト・ＳＳＴＲ１ ＤＮＡ断片
を有するプラスミド５μｇを制限酵素Ｓａｌ Iで消化
した後、１％アガロースゲル電気泳動を行い、ヒト・Ｓ
ＳＴＲ１をコードする１．２ｋｂのＤＮＡ断片を回収し
た。そして、前記の発現ベクターｐＡＫＫＯ−１１１
（５．５ｋｂ）１μｇをＳａｌＩで消化し、ヒト・ＳＳ
ＴＲ１ ＤＮＡ断片を挿入するためのクローニング部位
を作成した。該発現ベクター断片と１．２ｋｂのＤＮＡ
断片をＴ４ＤＮＡリガーゼを用いて結合し、反応液を塩
化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質転
換体の中からヒト・ＳＳＴＲ１ ＤＮＡ断片がプロモー
ターに対して順方向に挿入された発現プラスミドｐＡ１
−１１−ＳＳＴＲ１を得た。この形質転換体をエシェリ
ヒア コリＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ１と
表示する。
【０３１７】（３）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞１Ｘ１０6細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（２）で得
たヒト・ＳＳＴＲ１ｃＤＮＡ発現プラスミド１ ｐＡ−
１−１１−ＳＳＴＲ１、１０μｇをリン酸カルシウム法
（セル フェクト トランスフェクション キット；フ
ァルマシア（Cell Phect Transfection Kit; Pharmaci
a））で導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析
ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコ
ロニーを形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ＋細胞）を
選択した。さらに、選択された細胞を限界希釈法によっ
て単一細胞からクローニングし、ソマトスタチン蛋白質
活性を以下の方法で測定した。ヒト・ＳＳＴＲｃＤＮＡ
発現細胞株を測定用緩衝液〔５０ｍＭのトリス塩酸、１
ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭの塩化マグネシウム、０．１％
のＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍｌのバシトラシン、１０μｇ
／ｍｌのロイペプチン、１μｇ／ｍｌのペプスタチン、
２００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのアプロチニン（ｐＨ７．
５）〕で希釈し、細胞数を２００μｌ当たり２Ｘ１０4
個に調整した。２００μｌをチューブに分注し、５ｎＭ
〔125Ｉ〕−ソマトスタチン−１４（２０００Ｃｉ／ｍ
ｍｏｌ，アマシャム（Amersham））２μｌを添加し、２
５℃、６０分間インキュベーションした。また、非特異
的結合量（ＮＳＢ）を測定するために、ソマトスタチン
−１４（１０-4Ｍ）２μｌを加えたチューブもインキュ
ベーションした。洗浄用緩衝液〔５０ｍＭのトリス塩
酸、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭの塩化マグネシウム（ｐ
Ｈ７．５）〕（１．５ｍｌ）を添加し、ＧＦ／Ｆガラス
繊維ろ紙（Whatman社）でろ過、さらに同緩衝液（１．
５ｍｌ）で洗浄した。ろ紙の〔125Ｉ〕をγ−カウンタ
ーで測定した。このようにして、ソマトスタチン結合性
の高い細胞株、ＳＳＴＲ１−８−３を選択した。
白質サブタイプ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞１Ｘ１０6細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（２）で得
たヒト・ＳＳＴＲ１ｃＤＮＡ発現プラスミド１ ｐＡ−
１−１１−ＳＳＴＲ１、１０μｇをリン酸カルシウム法
（セル フェクト トランスフェクション キット；フ
ァルマシア（Cell Phect Transfection Kit; Pharmaci
a））で導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析
ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコ
ロニーを形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ＋細胞）を
選択した。さらに、選択された細胞を限界希釈法によっ
て単一細胞からクローニングし、ソマトスタチン蛋白質
活性を以下の方法で測定した。ヒト・ＳＳＴＲｃＤＮＡ
発現細胞株を測定用緩衝液〔５０ｍＭのトリス塩酸、１
ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭの塩化マグネシウム、０．１％
のＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍｌのバシトラシン、１０μｇ
／ｍｌのロイペプチン、１μｇ／ｍｌのペプスタチン、
２００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのアプロチニン（ｐＨ７．
５）〕で希釈し、細胞数を２００μｌ当たり２Ｘ１０4
個に調整した。２００μｌをチューブに分注し、５ｎＭ
〔125Ｉ〕−ソマトスタチン−１４（２０００Ｃｉ／ｍ
ｍｏｌ，アマシャム（Amersham））２μｌを添加し、２
５℃、６０分間インキュベーションした。また、非特異
的結合量（ＮＳＢ）を測定するために、ソマトスタチン
−１４（１０-4Ｍ）２μｌを加えたチューブもインキュ
ベーションした。洗浄用緩衝液〔５０ｍＭのトリス塩
酸、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭの塩化マグネシウム（ｐ
Ｈ７．５）〕（１．５ｍｌ）を添加し、ＧＦ／Ｆガラス
繊維ろ紙（Whatman社）でろ過、さらに同緩衝液（１．
５ｍｌ）で洗浄した。ろ紙の〔125Ｉ〕をγ−カウンタ
ーで測定した。このようにして、ソマトスタチン結合性
の高い細胞株、ＳＳＴＲ１−８−３を選択した。
【０３１８】（４）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A），８９巻、２５１−２５５頁、１９９２年〕に基づ
き、ＤＮＡオリゴマーＰＴ−１及びＰＴ−２を合成し
た。ＰＴ−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＡＣＣＡ
ＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＧＧＡＴＧＡＧ−３'（配列番
号：３）であり、ＰＴ−２の配列は、５'−ＧＧＴＣＧ
ＡＣＡＧＴＴＣＡＧＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＧＧ−３'
（配列番号：４）である。ヒト下垂体ｃＤＮＡ（クロン
テック社、カタログ番号７１７３−１）を鋳型として用
いた。該ｃＤＮＡ １ｎｇに前記ＤＮＡオリゴマーをそ
れぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ
（宝酒造(株)）２．５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反
応を行った。反応液組成は、前記ＴａｑＤＮＡポリメラ
ーゼに添付された指示書に従った。反応条件は、９４℃
で３０秒間、５２℃で２０秒間、７２℃で６０秒間を１
サイクルとして、３０サイクル繰り返した。反応液を１
％アガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサ
イズ（約１．１ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増幅され
ていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲルから常法に従っ
て回収し、Ｈｉｎｃ IIサイトで開裂したｐＵＣ１１８
に接続し、コンピテントセルであるエシェリヒア コリ
（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換した。該Ｄ
ＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換体を２株
（No. 5及びNo.7）選抜し、蛍光色素を用いた自動塩基
配列解析装置３７３ＡＤＮＡシーケンサー（アプライド
バイオシステム社製）で挿入ＤＮＡ断片の塩基配列を確
認したところ、No.5株のＳａｌＩ−ＢｓｔＰＩ間の７７
０ベース断片の配列中に点変異が１ケ所確認され、No.7
株のＢｓｔＰＩ−ＳａｌＩ間の３６０ベース断片の配列
中に点変異が１ケ所確認された。そこで、No.5株のＢｓ
ｔＰＩ−ＳａｌＩ断片及びNo.7株のＢｓｔＰＩ−Ｓａｌ
Ｉを除いた残りの断片を、アガロース電気泳動で精製
し、これらをライゲーション反応で繋げたプラスミドを
構築した。本プラスミドの挿入ＤＮＡ断片の塩基配列を
確認したところ、前記文献に記載された配列と完全に一
致した。
白質サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A），８９巻、２５１−２５５頁、１９９２年〕に基づ
き、ＤＮＡオリゴマーＰＴ−１及びＰＴ−２を合成し
た。ＰＴ−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＡＣＣＡ
ＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＧＧＡＴＧＡＧ−３'（配列番
号：３）であり、ＰＴ−２の配列は、５'−ＧＧＴＣＧ
ＡＣＡＧＴＴＣＡＧＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＧＧ−３'
（配列番号：４）である。ヒト下垂体ｃＤＮＡ（クロン
テック社、カタログ番号７１７３−１）を鋳型として用
いた。該ｃＤＮＡ １ｎｇに前記ＤＮＡオリゴマーをそ
れぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ
（宝酒造(株)）２．５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反
応を行った。反応液組成は、前記ＴａｑＤＮＡポリメラ
ーゼに添付された指示書に従った。反応条件は、９４℃
で３０秒間、５２℃で２０秒間、７２℃で６０秒間を１
サイクルとして、３０サイクル繰り返した。反応液を１
％アガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサ
イズ（約１．１ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増幅され
ていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲルから常法に従っ
て回収し、Ｈｉｎｃ IIサイトで開裂したｐＵＣ１１８
に接続し、コンピテントセルであるエシェリヒア コリ
（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換した。該Ｄ
ＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換体を２株
（No. 5及びNo.7）選抜し、蛍光色素を用いた自動塩基
配列解析装置３７３ＡＤＮＡシーケンサー（アプライド
バイオシステム社製）で挿入ＤＮＡ断片の塩基配列を確
認したところ、No.5株のＳａｌＩ−ＢｓｔＰＩ間の７７
０ベース断片の配列中に点変異が１ケ所確認され、No.7
株のＢｓｔＰＩ−ＳａｌＩ間の３６０ベース断片の配列
中に点変異が１ケ所確認された。そこで、No.5株のＢｓ
ｔＰＩ−ＳａｌＩ断片及びNo.7株のＢｓｔＰＩ−Ｓａｌ
Ｉを除いた残りの断片を、アガロース電気泳動で精製
し、これらをライゲーション反応で繋げたプラスミドを
構築した。本プラスミドの挿入ＤＮＡ断片の塩基配列を
確認したところ、前記文献に記載された配列と完全に一
致した。
【０３１９】（５）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡの発現プラスミ
ドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、前記（２）記載のｐＡＫＫＯ−１１１
を用いた。前記（４）で得られたヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤ
ＮＡ断片を有するプラスミド５μｇを制限酵素ＳａｌＩ
で消化した後、１％アガロースゲル電気泳動を行い、ヒ
ト・ＳＳＴＲ２をコードする１．１ｋｂのＤＮＡ断片を
回収した。そして、前記発現ベクターｐＡＫＫＯ−１１
１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａｌＩで消化し、ヒト・Ｓ
ＳＴＲ２ ＤＮＡ断片を挿入するためのクローニング部
位を作成した。該発現ベクター断片と１．１ｋｂのＤＮ
Ａ断片をＴ４ＤＮＡリガーゼを用いて結合し、反応液を
塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質
転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ２ ＤＮＡ断片がプロモ
ーターに対して順方向に挿入された発現プラスミドｐＡ
Ｃ０１を得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ
（Esherichia coli）ＪＭ１０９／ｐＡＣ０１と表示す
る。 （６）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞
への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞１Ｘ１０6細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（５）で得
たヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤＮＡ発現プラスミド ｐＡＣ０
１、１０μｇをリン酸カルシウム法（Cell Phect Trans
fection Kit; Pharmacia）で導入した。導入２４時間
後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地
に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞（すなわ
ち、ＤＨＦＲ+細胞）を選択した。さらに、選択された
細胞を限界希釈法によって単一細胞からクローニング
し、ヒト・ＳＳＴＲ２を高発現する細胞株、ＳＳＴＲ２
−ＨＳ５−９を選択した。
白質サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡの発現プラスミ
ドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、前記（２）記載のｐＡＫＫＯ−１１１
を用いた。前記（４）で得られたヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤ
ＮＡ断片を有するプラスミド５μｇを制限酵素ＳａｌＩ
で消化した後、１％アガロースゲル電気泳動を行い、ヒ
ト・ＳＳＴＲ２をコードする１．１ｋｂのＤＮＡ断片を
回収した。そして、前記発現ベクターｐＡＫＫＯ−１１
１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａｌＩで消化し、ヒト・Ｓ
ＳＴＲ２ ＤＮＡ断片を挿入するためのクローニング部
位を作成した。該発現ベクター断片と１．１ｋｂのＤＮ
Ａ断片をＴ４ＤＮＡリガーゼを用いて結合し、反応液を
塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質
転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ２ ＤＮＡ断片がプロモ
ーターに対して順方向に挿入された発現プラスミドｐＡ
Ｃ０１を得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ
（Esherichia coli）ＪＭ１０９／ｐＡＣ０１と表示す
る。 （６）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞
への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞１Ｘ１０6細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（５）で得
たヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤＮＡ発現プラスミド ｐＡＣ０
１、１０μｇをリン酸カルシウム法（Cell Phect Trans
fection Kit; Pharmacia）で導入した。導入２４時間
後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地
に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞（すなわ
ち、ＤＨＦＲ+細胞）を選択した。さらに、選択された
細胞を限界希釈法によって単一細胞からクローニング
し、ヒト・ＳＳＴＲ２を高発現する細胞株、ＳＳＴＲ２
−ＨＳ５−９を選択した。
【０３２０】（７）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ３ｃＤＮＡの塩基配列〔モレキュ
ラーエンドクリノロジー（Mol. Endocrinol.），６巻，
２１３６−２１４２頁、１９９２年〕に基づき、ＤＮＡ
オリゴマー、Ｓ３−１及びＳ３−２を合成した。Ｓ３−
１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣＡＡＣＣＡＴ
ＧＧＡＣＡＴＧＣＴＴＣＡＴＣ−３'（配列番号：５）
であり、Ｓ３−２の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＴＴ
ＴＣＣＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＡＣＡＧＧＴＡ−３'（配
列番号：６）である。鋳型としては、ヒト染色体ＤＮＡ
（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０−１）を
用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記ＤＮＡオリゴマーを
それぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ
（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いてポリメラー
ゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、ＰｆｕＤＮＡポリ
メラーゼに添付された指示書に従った。反応条件は、９
４℃で１分間、６３℃で１分間、７５℃で２分間を１サ
イクルとして、３５サイクル繰り返した。反応液を１％
アガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサイ
ズ（約１．３ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増幅されて
いた。塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記文
献に記載された配列と完全に一致した。 （８）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡの発現プラスミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（７）で得られた
ヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５μ
ｇを制限酵素ＳａｌＩで消化した後、１％アガロースゲ
ル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ３をコードする１．
３ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発現ベ
クターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａ
ｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ断片を挿入す
るためのクローニング部位を作成した。該発現ベクター
と１．３ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガーゼを用
いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ
１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ３
ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入され
た発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ３を得た。こ
の形質転換体をエシェリヒア コリ（Escherichia col
i）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ３と表示す
る。
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ３ｃＤＮＡの塩基配列〔モレキュ
ラーエンドクリノロジー（Mol. Endocrinol.），６巻，
２１３６−２１４２頁、１９９２年〕に基づき、ＤＮＡ
オリゴマー、Ｓ３−１及びＳ３−２を合成した。Ｓ３−
１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣＡＡＣＣＡＴ
ＧＧＡＣＡＴＧＣＴＴＣＡＴＣ−３'（配列番号：５）
であり、Ｓ３−２の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＴＴ
ＴＣＣＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＡＣＡＧＧＴＡ−３'（配
列番号：６）である。鋳型としては、ヒト染色体ＤＮＡ
（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０−１）を
用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記ＤＮＡオリゴマーを
それぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ
（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いてポリメラー
ゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、ＰｆｕＤＮＡポリ
メラーゼに添付された指示書に従った。反応条件は、９
４℃で１分間、６３℃で１分間、７５℃で２分間を１サ
イクルとして、３５サイクル繰り返した。反応液を１％
アガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサイ
ズ（約１．３ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増幅されて
いた。塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記文
献に記載された配列と完全に一致した。 （８）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡの発現プラスミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（７）で得られた
ヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５μ
ｇを制限酵素ＳａｌＩで消化した後、１％アガロースゲ
ル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ３をコードする１．
３ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発現ベ
クターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａ
ｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ断片を挿入す
るためのクローニング部位を作成した。該発現ベクター
と１．３ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガーゼを用
いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ
１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ３
ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入され
た発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ３を得た。こ
の形質転換体をエシェリヒア コリ（Escherichia col
i）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ３と表示す
る。
【０３２１】（９）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞１×１０6細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（５）で得
たヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−１
−１１−ＳＳＴＲ３、１０μｇをリン酸カルシウム法で
導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児
血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニーを
形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ+細胞）を選択し
た。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一
細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタチ
ンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバインデ
ィングアッセイにより測定した。このようにして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ３−１５−
１９を選択した。 （１０）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタ
イプ４（ＳＳＴＲ４）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A）、９０巻、４１９６−４２００頁、１９９３年〕に
基づき、ＤＮＡオリゴマー、Ｓ４−１及びＳ４−２を合
成した。Ｓ４−１の配列は、５'−ＧＧＣＴＣＧＡＧＴ
ＣＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＣＴＣＧ−３'（配列
番号：７）であり、Ｓ４−２の配列は、５'−ＧＧＧＣ
ＴＣＧＡＧＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＧＧＴＧＧ−
３'（配列番号：８）である。鋳型としては、ヒト染色
体ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０
−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記ＤＮＡオリ
ゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポリ
メラーゼ（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いてポ
リメラーゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、ＰｆｕＤ
ＮＡポリメラーゼに添付された指示書に従った。反応条
件は、９４℃で１分間、６６℃で１分間、７５℃で２分
間を１サイクルとして、３５サイクル繰り返した。反応
液を１％アガロースゲルで電気泳動したところ、目的と
するサイズ（約１．２ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増
幅されていた。前記（１）記載の方法により該ＤＮＡ断
片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想され
るアミノ酸配列は、前記文献に記載された配列と完全に
一致した。
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞１×１０6細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（５）で得
たヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−１
−１１−ＳＳＴＲ３、１０μｇをリン酸カルシウム法で
導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児
血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニーを
形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ+細胞）を選択し
た。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一
細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタチ
ンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバインデ
ィングアッセイにより測定した。このようにして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ３−１５−
１９を選択した。 （１０）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタ
イプ４（ＳＳＴＲ４）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A）、９０巻、４１９６−４２００頁、１９９３年〕に
基づき、ＤＮＡオリゴマー、Ｓ４−１及びＳ４−２を合
成した。Ｓ４−１の配列は、５'−ＧＧＣＴＣＧＡＧＴ
ＣＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＣＴＣＧ−３'（配列
番号：７）であり、Ｓ４−２の配列は、５'−ＧＧＧＣ
ＴＣＧＡＧＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＧＧＴＧＧ−
３'（配列番号：８）である。鋳型としては、ヒト染色
体ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０
−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記ＤＮＡオリ
ゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポリ
メラーゼ（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いてポ
リメラーゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、ＰｆｕＤ
ＮＡポリメラーゼに添付された指示書に従った。反応条
件は、９４℃で１分間、６６℃で１分間、７５℃で２分
間を１サイクルとして、３５サイクル繰り返した。反応
液を１％アガロースゲルで電気泳動したところ、目的と
するサイズ（約１．２ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増
幅されていた。前記（１）記載の方法により該ＤＮＡ断
片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想され
るアミノ酸配列は、前記文献に記載された配列と完全に
一致した。
【０３２２】（１１）ヒト・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）ＤＮＡの発現プラス
ミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（１０）で得られ
たヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５
μｇを制限酵素Ｘｈｏｌで消化した後、１％アガロース
ゲル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ４をコードする
１．２ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発
現ベクターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇを
ＳａｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片を挿
入するためのクローニング部位を作成した。該発現ベク
ター断片と１．２ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガ
ーゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大
腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・Ｓ
ＳＴＲ４ ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に
挿入された発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ４を
得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ（Escheric
hia coli）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ４と
表示する。 （１２）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタ
イプ４（ＳＳＴＲ４）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細
胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞１Ｘ１０6細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（８）で得
たヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−１
−１１−ＳＳＴＲ４、１０μｇをリン酸カルシウム法で
導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児
血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニーを
形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ+細胞）を選択し
た。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一
細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタチ
ンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバインデ
ィングアッセイにより測定した。このようにして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ４−１−２
を選択した。
蛋白質サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）ＤＮＡの発現プラス
ミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（１０）で得られ
たヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５
μｇを制限酵素Ｘｈｏｌで消化した後、１％アガロース
ゲル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ４をコードする
１．２ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発
現ベクターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇを
ＳａｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片を挿
入するためのクローニング部位を作成した。該発現ベク
ター断片と１．２ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガ
ーゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大
腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・Ｓ
ＳＴＲ４ ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に
挿入された発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ４を
得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ（Escheric
hia coli）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ４と
表示する。 （１２）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタ
イプ４（ＳＳＴＲ４）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細
胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞１Ｘ１０6細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（８）で得
たヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−１
−１１−ＳＳＴＲ４、１０μｇをリン酸カルシウム法で
導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児
血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニーを
形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ+細胞）を選択し
た。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一
細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタチ
ンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバインデ
ィングアッセイにより測定した。このようにして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ４−１−２
を選択した。
【０３２３】（１３）ヒト・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ５ｃＤＮＡの塩基配列〔Biochem.
Biophys. Res. Commun.，１９５巻，８４４−８５２
頁、１９９３年〕に基づき、ＤＮＡオリゴマー、Ｓ５−
１及びＳ５−２を合成した。Ｓ５−１の配列は、５'−
ＧＧＴＣＧＡＣＣＡＣＣＡＴＧＧＡＧＣＣＣＣＴＧＴＴ
ＣＣＣ−３'（配列番号：９）であり、Ｓ５−２の配列
は、５'−ＣＣＧＴＣＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＧＣＴ
ＴＧＣＴＧＧ−３'（配列番号：１０）である。鋳型と
しては、ヒト染色体ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ
番号ＣＬ６５５０−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇ
に前記ＤＮＡオリゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、
ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ（ストラタジーン(株)）２．
５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反応を行った。反応液
組成は、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼに添付された指示書
に従った。反応条件は、９４℃で１分間、６６℃で１分
間、７５℃で２分間を１サイクルとして、３５サイクル
繰り返した。反応液を１％アガロースゲルで電気泳動し
たところ、目的とするサイズ（約１．１ｋｂ）のＤＮＡ
断片が特異的に増幅されていた。前記（１）記載の方法
により該ＤＮＡ断片の塩基配列を確認したところ、塩基
配列から予想されるアミノ酸配列は、前記文献に記載さ
れた配列と完全に一致した。
蛋白質サブタイプ（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ５ｃＤＮＡの塩基配列〔Biochem.
Biophys. Res. Commun.，１９５巻，８４４−８５２
頁、１９９３年〕に基づき、ＤＮＡオリゴマー、Ｓ５−
１及びＳ５−２を合成した。Ｓ５−１の配列は、５'−
ＧＧＴＣＧＡＣＣＡＣＣＡＴＧＧＡＧＣＣＣＣＴＧＴＴ
ＣＣＣ−３'（配列番号：９）であり、Ｓ５−２の配列
は、５'−ＣＣＧＴＣＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＧＣＴ
ＴＧＣＴＧＧ−３'（配列番号：１０）である。鋳型と
しては、ヒト染色体ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ
番号ＣＬ６５５０−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇ
に前記ＤＮＡオリゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、
ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ（ストラタジーン(株)）２．
５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反応を行った。反応液
組成は、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼに添付された指示書
に従った。反応条件は、９４℃で１分間、６６℃で１分
間、７５℃で２分間を１サイクルとして、３５サイクル
繰り返した。反応液を１％アガロースゲルで電気泳動し
たところ、目的とするサイズ（約１．１ｋｂ）のＤＮＡ
断片が特異的に増幅されていた。前記（１）記載の方法
により該ＤＮＡ断片の塩基配列を確認したところ、塩基
配列から予想されるアミノ酸配列は、前記文献に記載さ
れた配列と完全に一致した。
【０３２４】（１４）ヒト・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡの発現プラス
ミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（１３）で得られ
たヒト・ＳＳＴＲ５ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５
μｇを制限酵素ＳａｌＩで消化した後、１％アガロース
ゲル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ５をコードする
１．１ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発
現ベクターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇを
ＳａｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ５ ＤＮＡ断片を挿
入するためのクローニング部位を作成した。該発現ベク
ター断片と１．１ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガ
ーゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大
腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・Ｓ
ＳＴＲ５ ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に
挿入された発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ５を
得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ（Escheric
hia coli）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ５と
表示する。
蛋白質サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡの発現プラス
ミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（１３）で得られ
たヒト・ＳＳＴＲ５ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５
μｇを制限酵素ＳａｌＩで消化した後、１％アガロース
ゲル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ５をコードする
１．１ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発
現ベクターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇを
ＳａｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ５ ＤＮＡ断片を挿
入するためのクローニング部位を作成した。該発現ベク
ター断片と１．１ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガ
ーゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大
腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・Ｓ
ＳＴＲ５ ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に
挿入された発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ５を
得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ（Escheric
hia coli）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ５と
表示する。
【０３２５】（１５）ヒト・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄ
ｈｆｒ-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞１Ｘ１０6細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（１１）で
得たヒト・ＳＳＴＲ５ｃＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−
１−１１−ＳＳＴＲ５、１０μｇをリン酸カルシウム法
で導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎
児血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニー
を形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ+細胞）を選択し
た。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一
細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタチ
ンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバインデ
ィングアッセイにより測定した。このようにして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ５−３２−
４を選択した。
蛋白質サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄ
ｈｆｒ-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ-）細胞１Ｘ１０6細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（１１）で
得たヒト・ＳＳＴＲ５ｃＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−
１−１１−ＳＳＴＲ５、１０μｇをリン酸カルシウム法
で導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎
児血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニー
を形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ+細胞）を選択し
た。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一
細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタチ
ンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバインデ
ィングアッセイにより測定した。このようにして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ５−３２−
４を選択した。
【０３２６】実験例１ ヒトソマトスタチンレセプター
を含有するＣＨＯ細胞膜画分の調製 ヒトソマトスタチンレセプター発現ＣＨＯ細胞株、ＳＳ
ＴＲ１−８−３、ＳＳＴＲ２−ＨＳ５−９、ＳＳＴＲ３
−１５−１９、ＳＳＴＲ４−１−２、あるいはＳＳＴＲ
５−３２−４（１０9個）を５mＭ ＥＤＴＡを添加した
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ
遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッフ
ァー（１０mＭ ＮaＨＣＯ3、５mＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ＝
７.５）を１０ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用
いてホモジネートした。４００xgで１５分遠心して得ら
れた上清をさらに、１００,０００x gで１時間遠心し、
膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２mlのアッセイバ
ッファー（２５ml トリス塩酸、１ml ＥＤＴＡ、０.
１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０.２５mlＰＭ
ＳＦ、１μg／ml ペプスタチン、２０μg／ml ロイペ
プチン、１０μg／ml フォスフォラミドン、ｐＨ＝７.
５）に懸濁し、１００,０００x gで１時間遠心した。沈
澱物として回収された膜画分を再び２０mlのアッセイバ
ッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用
の都度解凍して用いた。
を含有するＣＨＯ細胞膜画分の調製 ヒトソマトスタチンレセプター発現ＣＨＯ細胞株、ＳＳ
ＴＲ１−８−３、ＳＳＴＲ２−ＨＳ５−９、ＳＳＴＲ３
−１５−１９、ＳＳＴＲ４−１−２、あるいはＳＳＴＲ
５−３２−４（１０9個）を５mＭ ＥＤＴＡを添加した
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ
遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッフ
ァー（１０mＭ ＮaＨＣＯ3、５mＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ＝
７.５）を１０ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用
いてホモジネートした。４００xgで１５分遠心して得ら
れた上清をさらに、１００,０００x gで１時間遠心し、
膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２mlのアッセイバ
ッファー（２５ml トリス塩酸、１ml ＥＤＴＡ、０.
１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０.２５mlＰＭ
ＳＦ、１μg／ml ペプスタチン、２０μg／ml ロイペ
プチン、１０μg／ml フォスフォラミドン、ｐＨ＝７.
５）に懸濁し、１００,０００x gで１時間遠心した。沈
澱物として回収された膜画分を再び２０mlのアッセイバ
ッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用
の都度解凍して用いた。
【０３２７】実験例２ 125Ｉ−ソマトスタチン結合阻
害率の測定 実施例１で調製した膜画分をアッセイバッファーで希釈
して、３μg／mlとし、チューブに１７３μl ずつ分注
した。ＤＭＳＯに溶解した化合物２μl と、２００pＭ
の放射標識化ソマトスタチン（125Ｉ−ソマトスタチ
ン：アマシャム社製）２５μl とを同時に添加した。最
大結合量を測定するために、ＤＭＳＯ２μlと、２００p
Ｍの125Ｉ−ソマトスタチン２５μl とを添加した反応
液を調製した。また、非特異的結合を測定するために、
ＤＭＳＯに溶解した１００μＭのソマトスタチン２μl
と、２００pＭの125Ｉ−ソマトスタチン２５μl とを添
加した反応液も同時に調製した。２５℃で６０分反応さ
せた後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラス
フィルター（ＧＦ−Ｂ）を用いて反応液を吸引ろ過し
た。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残った
125Ｉ−ソマトスタチンの放射活性を測定した。式 ＰＢＭ＝（Ｂ−ＮＳＢ）／（ＢO−ＮＳＢ）×１００ （ＰＢＭ：Percent Maximum Binding、Ｂ：化合物を加
えたときの放射活性、ＢO：最大結合放射活性、ＮＳ
Ｂ：非特異結合放射活性）を計算して、各被検物質の結
合率（％）を求めた。また、被検物質の濃度変化させて
結合率を求め、５０％結合を阻害する被検物質の濃度
（ＩＣ50値）をＨiｌｌプロットより算出した。上記の
方法で調べた化合物の各ヒト・ソマトスタチン受容体に
対する反応性（ＩＣ50値，μＭ）を〔表５〕に示す。
害率の測定 実施例１で調製した膜画分をアッセイバッファーで希釈
して、３μg／mlとし、チューブに１７３μl ずつ分注
した。ＤＭＳＯに溶解した化合物２μl と、２００pＭ
の放射標識化ソマトスタチン（125Ｉ−ソマトスタチ
ン：アマシャム社製）２５μl とを同時に添加した。最
大結合量を測定するために、ＤＭＳＯ２μlと、２００p
Ｍの125Ｉ−ソマトスタチン２５μl とを添加した反応
液を調製した。また、非特異的結合を測定するために、
ＤＭＳＯに溶解した１００μＭのソマトスタチン２μl
と、２００pＭの125Ｉ−ソマトスタチン２５μl とを添
加した反応液も同時に調製した。２５℃で６０分反応さ
せた後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラス
フィルター（ＧＦ−Ｂ）を用いて反応液を吸引ろ過し
た。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残った
125Ｉ−ソマトスタチンの放射活性を測定した。式 ＰＢＭ＝（Ｂ−ＮＳＢ）／（ＢO−ＮＳＢ）×１００ （ＰＢＭ：Percent Maximum Binding、Ｂ：化合物を加
えたときの放射活性、ＢO：最大結合放射活性、ＮＳ
Ｂ：非特異結合放射活性）を計算して、各被検物質の結
合率（％）を求めた。また、被検物質の濃度変化させて
結合率を求め、５０％結合を阻害する被検物質の濃度
（ＩＣ50値）をＨiｌｌプロットより算出した。上記の
方法で調べた化合物の各ヒト・ソマトスタチン受容体に
対する反応性（ＩＣ50値，μＭ）を〔表５〕に示す。
【表５】
【０３２８】実験例３ ヒトソマトスタチンレセプター
発現ＣＨＯ細胞におけるフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ蓄
積に対する阻害作用 細胞内アデノシン３′，５′−１リン酸（ｃＡＭＰ）蓄
積量を測定するため、参考例２−３、参考例３−３、参
考例４−３及び参考例５−３に記載のヒトソマトスタチ
ンレセプター発現細胞株、それぞれＳＳＴＲ２−ＨＳ５
−９、ＳＳＴＲ３−１５−１９、ＳＳＴＲ４−１−２、
及びＳＳＴＲ５−３２−４を２４穴プレートにコンフル
エントになるまで増殖させた。該細胞を１mlの培地Ａ
［ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、２０mＭ
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル〕エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７.
５）、０.２％牛血清アルブミン、０.２mＭ ３−イソ
ブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）］で２回洗
浄した後、４００μl の培地Ａを各穴に加え、３７℃で
１時間インキュベートした。５０μl の実施例５及び実
施例１０２の化合物の溶液（終濃度の１０倍濃度になる
ように培地Ａで希釈したもの）と５０μl のフォルスコ
リン溶液（終濃度１０μＭ）を各穴に加え、３７℃で３
０分間インキュベートした。細胞を１mlの培地Ａで２回
洗浄した後、５００μl の培地Ａと１００μlの２０％
過塩素酸水溶液を各穴に加え、２０分間４℃で静置する
ことにより細胞を溶解した。この溶解液をエッペンドル
フチューブに移し、遠心分離（１５.０００rpm、１０分
間）し、上清液５００μl を別のエッペンドルフチュー
ブに移して１.５Ｍ塩化カリウムを含む６０mＭ ＨＥＰ
ＥＳ水溶液で中和した。この抽出液中に含まれるｃＡＭ
Ｐの量をアマシャム社製のキット（ｃＡＭＰ ＥＩＡシ
ステム）を用いて測定した。これらの結果（ＥＤ50値，
ｎＭ)を〔表６〕に示す。
発現ＣＨＯ細胞におけるフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ蓄
積に対する阻害作用 細胞内アデノシン３′，５′−１リン酸（ｃＡＭＰ）蓄
積量を測定するため、参考例２−３、参考例３−３、参
考例４−３及び参考例５−３に記載のヒトソマトスタチ
ンレセプター発現細胞株、それぞれＳＳＴＲ２−ＨＳ５
−９、ＳＳＴＲ３−１５−１９、ＳＳＴＲ４−１−２、
及びＳＳＴＲ５−３２−４を２４穴プレートにコンフル
エントになるまで増殖させた。該細胞を１mlの培地Ａ
［ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、２０mＭ
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル〕エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７.
５）、０.２％牛血清アルブミン、０.２mＭ ３−イソ
ブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）］で２回洗
浄した後、４００μl の培地Ａを各穴に加え、３７℃で
１時間インキュベートした。５０μl の実施例５及び実
施例１０２の化合物の溶液（終濃度の１０倍濃度になる
ように培地Ａで希釈したもの）と５０μl のフォルスコ
リン溶液（終濃度１０μＭ）を各穴に加え、３７℃で３
０分間インキュベートした。細胞を１mlの培地Ａで２回
洗浄した後、５００μl の培地Ａと１００μlの２０％
過塩素酸水溶液を各穴に加え、２０分間４℃で静置する
ことにより細胞を溶解した。この溶解液をエッペンドル
フチューブに移し、遠心分離（１５.０００rpm、１０分
間）し、上清液５００μl を別のエッペンドルフチュー
ブに移して１.５Ｍ塩化カリウムを含む６０mＭ ＨＥＰ
ＥＳ水溶液で中和した。この抽出液中に含まれるｃＡＭ
Ｐの量をアマシャム社製のキット（ｃＡＭＰ ＥＩＡシ
ステム）を用いて測定した。これらの結果（ＥＤ50値，
ｎＭ)を〔表６〕に示す。
【表６】 以上の結果から、実施例５の化合物及び実施例１０２化
合物がヒトソマトスタチンレセプターに対してアゴニス
ト作用を有することが明らかとなった。
合物がヒトソマトスタチンレセプターに対してアゴニス
ト作用を有することが明らかとなった。
【０３２９】実験例４ ラット下垂体前葉初代培養細胞
による成長ホルモン（ＧＨ）の分泌抑制 ウィスターラット（８週齢、雄性）４０匹を無麻酔下に
断頭し、摘出した下垂前葉を、緩衝液Ａ［１３７mＭ
塩化ナトリウム、５mＭ 塩化カリウム、０.７mＭ リ
ン酸水素二ナトリウム、２５mＭ ２−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン
酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７.３）、５０μg/ml 硫酸ゲン
タマイシン］の入ったシャーレに入れ、緩衝液Ａで１回
洗浄した。これをはさみで４分割し、さらに２回洗浄し
た後、下垂体片を３０mlの酵素液Ｉ［０.４％ コラーゲ
ナーゼＡ（ベーリンガーマンハイム社）、０.４％ ウシ
血清アルブミン、１０μg／ml デオキシリボヌクレアー
ゼＩ（シグマ社）、０.２％ グルコースを含む緩衝液
Ａ］中で振とうしながら３７℃で１時間インキュベート
した。組織片を駒込ピペットで分散させ、遠心分離（４
８０×ｇ，６分間）し、上清を除去した。沈澱を３０ml
の酵素液ＩＩ［０.２５％ パンクレアチン（シグマ
社）を含む緩衝液Ａ］に懸濁し、３７℃で８分間振とう
しながらインキュベートした。２mlのウシ胎仔血清を添
加し、再び遠心分離（４８０×ｇ，６分間）した後、上
清を除去した。沈澱に１０mlの培地Ｉ［１０％ウ胎仔血
清、２０mＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.３）、５０Ｕ／ml
ペニシリンＧ、５０μg／ml ストレプトマイシンを含む
ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）］を加え懸濁
し、ナイロンメッシュを用いて濾過した。１０mlの培地
Ｉでさらに２回洗浄した後、細胞数を測定し、細胞を
１.５×１０5個／mlになるように培地Ｉに浮遊させた。
細胞浮遊液を１mlずつ２４穴プレートの各穴に分注し、
炭酸ガス培養液中で５％ＣＯ2−９５％空気下、３７℃
で３日間培養した。１mlの培地ＩＩ（１０％ウシ胎仔血
清の代わりに０.２％ ウシ血清アルブミンを含む培地
Ｉ）で２回細胞を洗浄した後、１mlの培地ＩＩを加えて
１時間培養した。培養上清を除去し、０.８mlの培地Ｉ
Ｉを２４穴プレートの各穴に加えた。終濃度の１０倍濃
度になるように培地ＩＩで希釈したソマトスタチン−１
４（ＳＳ−１４）又は実施例５の化合物又は実施例１０
２の化合物０.１mlと１０ｎＭ成長ホルモン放出ホルモ
ン（ＧＨＲＨ）０.１mlとを添加した。３７℃で３時間
培養後、培養上清０.６mlを回収し、１０００×ｇ，８
分間、遠心分離して上清を集めた。上清中のＧＨの濃度
をアマーシャム社製のラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）
キットを用いて測定した。ラット下垂体前葉初代培養細
胞によるＧＨの分泌量は添加した、実施例５の化合物及
び実施例１０２の化合物の濃度に依存して減少した。そ
のときのＥＤ50値は、実施例５の化合物で８ｎＭ、実施
例１０２の化合物で１０ｎＭと求められた。以上の結果
から実施例５の化合物及び実施例１０２の化合物はラッ
ト下垂体前葉初代培養細胞からのＧＨ分泌を抑制する作
用を有することが明らかとなった。
による成長ホルモン（ＧＨ）の分泌抑制 ウィスターラット（８週齢、雄性）４０匹を無麻酔下に
断頭し、摘出した下垂前葉を、緩衝液Ａ［１３７mＭ
塩化ナトリウム、５mＭ 塩化カリウム、０.７mＭ リ
ン酸水素二ナトリウム、２５mＭ ２−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン
酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７.３）、５０μg/ml 硫酸ゲン
タマイシン］の入ったシャーレに入れ、緩衝液Ａで１回
洗浄した。これをはさみで４分割し、さらに２回洗浄し
た後、下垂体片を３０mlの酵素液Ｉ［０.４％ コラーゲ
ナーゼＡ（ベーリンガーマンハイム社）、０.４％ ウシ
血清アルブミン、１０μg／ml デオキシリボヌクレアー
ゼＩ（シグマ社）、０.２％ グルコースを含む緩衝液
Ａ］中で振とうしながら３７℃で１時間インキュベート
した。組織片を駒込ピペットで分散させ、遠心分離（４
８０×ｇ，６分間）し、上清を除去した。沈澱を３０ml
の酵素液ＩＩ［０.２５％ パンクレアチン（シグマ
社）を含む緩衝液Ａ］に懸濁し、３７℃で８分間振とう
しながらインキュベートした。２mlのウシ胎仔血清を添
加し、再び遠心分離（４８０×ｇ，６分間）した後、上
清を除去した。沈澱に１０mlの培地Ｉ［１０％ウ胎仔血
清、２０mＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.３）、５０Ｕ／ml
ペニシリンＧ、５０μg／ml ストレプトマイシンを含む
ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）］を加え懸濁
し、ナイロンメッシュを用いて濾過した。１０mlの培地
Ｉでさらに２回洗浄した後、細胞数を測定し、細胞を
１.５×１０5個／mlになるように培地Ｉに浮遊させた。
細胞浮遊液を１mlずつ２４穴プレートの各穴に分注し、
炭酸ガス培養液中で５％ＣＯ2−９５％空気下、３７℃
で３日間培養した。１mlの培地ＩＩ（１０％ウシ胎仔血
清の代わりに０.２％ ウシ血清アルブミンを含む培地
Ｉ）で２回細胞を洗浄した後、１mlの培地ＩＩを加えて
１時間培養した。培養上清を除去し、０.８mlの培地Ｉ
Ｉを２４穴プレートの各穴に加えた。終濃度の１０倍濃
度になるように培地ＩＩで希釈したソマトスタチン−１
４（ＳＳ−１４）又は実施例５の化合物又は実施例１０
２の化合物０.１mlと１０ｎＭ成長ホルモン放出ホルモ
ン（ＧＨＲＨ）０.１mlとを添加した。３７℃で３時間
培養後、培養上清０.６mlを回収し、１０００×ｇ，８
分間、遠心分離して上清を集めた。上清中のＧＨの濃度
をアマーシャム社製のラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）
キットを用いて測定した。ラット下垂体前葉初代培養細
胞によるＧＨの分泌量は添加した、実施例５の化合物及
び実施例１０２の化合物の濃度に依存して減少した。そ
のときのＥＤ50値は、実施例５の化合物で８ｎＭ、実施
例１０２の化合物で１０ｎＭと求められた。以上の結果
から実施例５の化合物及び実施例１０２の化合物はラッ
ト下垂体前葉初代培養細胞からのＧＨ分泌を抑制する作
用を有することが明らかとなった。
【０３３０】実験例５ ＳＤラットを用いたＧＨ分泌抑
制試験 雄性ＳＤ系ラット（１１週令）を化合物投与群（ｎ＝
５）と対照群（ｎ＝４）の２群に分け、化合物投与群に
は３mg／kg／５mlの実施例５の化合物を０.５％メチル
セルロース生理食塩水溶液として、対照群には５ml／kg
の０.５％メチルセルロース生理食塩水を、いずれも腹
腔内に投与した。投与４時間後に無麻酔下、断頭により
全採血し、４℃、２５００rpm で３０分間遠心して得た
血漿を１mlずつ分注して−２０℃に保存した。血漿中の
ＧＨ濃度はラットＧＨ［125Ｉ］アッセイシステム（ア
マシャム）を用いるＲＩＡによって測定した。結果を
〔表７〕に示す。
制試験 雄性ＳＤ系ラット（１１週令）を化合物投与群（ｎ＝
５）と対照群（ｎ＝４）の２群に分け、化合物投与群に
は３mg／kg／５mlの実施例５の化合物を０.５％メチル
セルロース生理食塩水溶液として、対照群には５ml／kg
の０.５％メチルセルロース生理食塩水を、いずれも腹
腔内に投与した。投与４時間後に無麻酔下、断頭により
全採血し、４℃、２５００rpm で３０分間遠心して得た
血漿を１mlずつ分注して−２０℃に保存した。血漿中の
ＧＨ濃度はラットＧＨ［125Ｉ］アッセイシステム（ア
マシャム）を用いるＲＩＡによって測定した。結果を
〔表７〕に示す。
【表７】 実施例５の化合物投与群では、血漿ＧＨ濃度が有意に減
少しており（ｐ＜０.０５）、実施例５の化合物がラッ
トにおいて、ＧＨ分泌抑制活性を有することが明らかと
なった。
少しており（ｐ＜０.０５）、実施例５の化合物がラッ
トにおいて、ＧＨ分泌抑制活性を有することが明らかと
なった。
【０３３１】実験例６ ＳＤラットを用いたインスリン
分泌抑制試験 グルコース刺激後のインスリン分泌に対する実施例５の
化合物の抑制作用を調べるため、グルコースと実施例５
の化合物を同時に静脈投与したのち経時的に採血し、Ｒ
ＩＡにより血漿中のインスリン濃度を測定した。雄性Ｓ
Ｄ系ラット（８週令、ｎ＝３）は体重測定後、５０mg／
kgのペントバルビタールを腹腔内投与することにより麻
酔した。血液凝固阻止剤として、３０mgＥＤＴＡを５０
０００unit／mlのトラジロール（バイエル）３００μl
に溶解し、採血用のエッペンドルフチューブにあらかじ
め３μl ずつ分注した。ラット固定器にラットを固定
後、頸部を開き、一方の頸静脈より２５Ｇの注射針を用
いて１００μl の前採血を行った。対照投与群［グルコ
ース（−）］には、５％プロピレングリコール、３０％
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（hydrox
ypropyl−β−cyclodextrin）の生理食塩水のみを用
い、対照投与群［グリコース（＋）］には、５％プロピ
レングリコース、３０％ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンの生理食塩水に３００mg／kg／mlとなる
ようグルコースを溶解したものを用いた。一方、化合物
投与群用［化合物（＋）］には、５％プロピレングリコ
ール、３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リンの生理食塩水に３００mg／kg／mlのグルコース及び
０.００３、０.０３、０.３又は３mg／kg／mlとなるよ
う実施例５の化合物を溶解した。採血に用いていない側
の頸静脈より、前記のように調製したグルコースと化合
物又はグルコースのみを静注し、１、２、４、６、８、
１０分後に１００μl ずつ採血した。採血後の血液は、
４℃で１００００回転、１５分間遠心したのち、上清を
−２０℃で保存した。血漿中のインスリン濃度の測定
は、ラットインスリン［125Ｉ］アッセイシステム（ア
マシャム）を用いるＲＩＡにより行った。２５倍希釈し
たラット血漿を各サンプルそれぞれ５０μl ずつ２本の
チューブに分注し、１次抗体５０μl 及び［125Ｉ］ラ
ットインスリン５０μl を加え、撹拌した。同様の操作
を行った標準ラットインスリンの希釈系列とともに、室
温で４次間静置した後、２次抗体１２５μl を加えた。
撹拌して、室温で１０分間静置したのち、４℃、３００
０rpmで１０分間遠心し、上清をデカンテーション後、
チューブ内壁に残った水滴を綿棒で除き、ガンマカウン
ターにて計数した。血漿インスリン濃度はグルコース投
与により上昇するが、化合物をグルコースと同時投与す
ることにより、インスリン濃度の上昇が用量依存的に抑
制され、５０％阻害の用量は、約０.０３mg／kgである
ことが分った。以上の結果から、実施例５の化合物はラ
ットインスリン分泌を抑制する作用を有することが明ら
かとなった。
分泌抑制試験 グルコース刺激後のインスリン分泌に対する実施例５の
化合物の抑制作用を調べるため、グルコースと実施例５
の化合物を同時に静脈投与したのち経時的に採血し、Ｒ
ＩＡにより血漿中のインスリン濃度を測定した。雄性Ｓ
Ｄ系ラット（８週令、ｎ＝３）は体重測定後、５０mg／
kgのペントバルビタールを腹腔内投与することにより麻
酔した。血液凝固阻止剤として、３０mgＥＤＴＡを５０
０００unit／mlのトラジロール（バイエル）３００μl
に溶解し、採血用のエッペンドルフチューブにあらかじ
め３μl ずつ分注した。ラット固定器にラットを固定
後、頸部を開き、一方の頸静脈より２５Ｇの注射針を用
いて１００μl の前採血を行った。対照投与群［グルコ
ース（−）］には、５％プロピレングリコール、３０％
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（hydrox
ypropyl−β−cyclodextrin）の生理食塩水のみを用
い、対照投与群［グリコース（＋）］には、５％プロピ
レングリコース、３０％ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンの生理食塩水に３００mg／kg／mlとなる
ようグルコースを溶解したものを用いた。一方、化合物
投与群用［化合物（＋）］には、５％プロピレングリコ
ール、３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リンの生理食塩水に３００mg／kg／mlのグルコース及び
０.００３、０.０３、０.３又は３mg／kg／mlとなるよ
う実施例５の化合物を溶解した。採血に用いていない側
の頸静脈より、前記のように調製したグルコースと化合
物又はグルコースのみを静注し、１、２、４、６、８、
１０分後に１００μl ずつ採血した。採血後の血液は、
４℃で１００００回転、１５分間遠心したのち、上清を
−２０℃で保存した。血漿中のインスリン濃度の測定
は、ラットインスリン［125Ｉ］アッセイシステム（ア
マシャム）を用いるＲＩＡにより行った。２５倍希釈し
たラット血漿を各サンプルそれぞれ５０μl ずつ２本の
チューブに分注し、１次抗体５０μl 及び［125Ｉ］ラ
ットインスリン５０μl を加え、撹拌した。同様の操作
を行った標準ラットインスリンの希釈系列とともに、室
温で４次間静置した後、２次抗体１２５μl を加えた。
撹拌して、室温で１０分間静置したのち、４℃、３００
０rpmで１０分間遠心し、上清をデカンテーション後、
チューブ内壁に残った水滴を綿棒で除き、ガンマカウン
ターにて計数した。血漿インスリン濃度はグルコース投
与により上昇するが、化合物をグルコースと同時投与す
ることにより、インスリン濃度の上昇が用量依存的に抑
制され、５０％阻害の用量は、約０.０３mg／kgである
ことが分った。以上の結果から、実施例５の化合物はラ
ットインスリン分泌を抑制する作用を有することが明ら
かとなった。
【０３３２】
【発明の効果】本発明の化合物（I）又はその塩は、優
れたソマトスタチン受容体作動作用を有し、かつ低毒性
であるので、この作用に関連する疾患の安全な予防・治
療薬となり得る。
れたソマトスタチン受容体作動作用を有し、かつ低毒性
であるので、この作用に関連する疾患の安全な予防・治
療薬となり得る。
【０３３３】
配列番号：１ 配列の長さ：３０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GGTCGACCTC AGCTAGGATG TTCCCCAATG 30
【０３３４】配列番号：２ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GGTCGACCCG GGCTCAGAGC GTCGTGAT 28
【０３３５】配列番号：３ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GGTCGACACC ATGGACATGG CGGATGAG 28
【０３３６】配列番号：４ 配列の長さ：２６ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GGTCGACAGT TCAGATACTG GTTTGG 26
【０３３７】配列番号：５ 配列の長さ：３０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GGTCGACCTC AACCATGGAC ATGCTTCATC 30
【０３３８】配列番号：６ 配列の長さ：２９ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GGTCGACTTT CCCCAGGCCC CTACAGGTA ２
９
９
【０３３９】配列番号：７ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GGCTCGAGTC ACCATGAGCG CCCCCTCG 28
【０３４０】配列番号：８ 配列の長さ：２７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GGGCTCGAGC TCCTCAGAAG GTGGTGG 27
【０３４１】配列番号：９ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GGTCGACCAC CATGGAGCCC CTGTTCCC 28
【０３４２】配列番号：１０ 配列の長さ：２６ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： CCGTCGACAC TCTCACAGCT TGCTGG ２６
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/04 ３３３ Ｃ０７Ｄ 413/04 ３３３ 413/06 ２０９ 413/06 ２０９ ２１１ ２１１ ２１３ ２１３ ３０７ ３０７ ３３３ ３３３
Claims (35)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ル基を示す）又はＳ(Ｏ)n（ｎは０、１又は２を示す）
を示す。〕で表される化合物又はその塩。 - 【請求項２】Ａ環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲ
ノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-6アルコ
キシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ
7-14アラルキルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲノ
−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、シア
ノ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、フェノキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−
カルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、スルホ、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ
−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ
1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキ
シ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキ
シ、ヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ7-14ア
ラルキルオキシ−カルボニル、モノ又はジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ−Ｃ1-6アルコキシ及びモノ又はジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ−カルボニルオキシから選ばれる１ないし
４個の置換基を有していてもよいＣ6-14芳香族炭化水
素、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５又は
６員単環式芳香族複素環又はベンゼン環及び５又は６
員単環式芳香族複素環が縮合して形成される２又は３環
式芳香族縮合複素環、 Ｂ環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アル
キル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲ
ノ−Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ7-14アラルキル
オキシ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
オキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル
チオ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カル
ボキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、ベン
ゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、フェノキシカ
ルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミ
ノ、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、スルホ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ベン
ゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、
Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ、イミダゾー
ル−１−イル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオ
キシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシフェ
ニル−Ｃ1-6アルコキシ及びＣ7-14アラルキルオキシ−
カルボニルから選ばれる１ないし４個の置換基を有して
いてもよいＣ6-14芳香族炭化水素、炭素原子以外に
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし
４個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式芳香族複素
環又はベンゼン環及び５又は６員単環式芳香族複素環
が縮合して形成される２又は３環式芳香族縮合複素環、 又はＢ環はＲ2と結合して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、
ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-6
アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、フェノキ
シ、Ｃ7-14アラルキルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6
アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハ
ロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、フェノキシカルボニル、アミノ、モノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−又は
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、スルホ、Ｃ1-6アル
キルスルホニル、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒド
ロキシ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6ア
ルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6アルコキ
シ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ1-6アル
コキシ、ヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシ及びＣ
7-14アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれる１ない
し４個の置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原
子及び硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を有する５又は６員単環式非芳香族複素環及びベンゼン
環が縮合して形成される２環式非芳香族縮合含窒素複素
環を形成していてもよく、 Ｚがハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アル
キル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲ
ノ−Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ7-14アラルキル
オキシ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
オキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル
チオ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カル
ボキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、ベン
ゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、フェノキシカ
ルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミ
ノ、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、スルホ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ベン
ゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、
Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ、イミダゾー
ル−１−イル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオ
キシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシフェ
ニル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カ
ルボニル、オキソ及びチオキソから選ばれる１ないし５
個の置換基を有していてもよいＣ3-14シクロアルキル
基、Ｃ3-14シクロアルケニル基、Ｃ3-14シクロアルカジ
エニル基、インダニル基又はＣ6-14アリール基、炭素原
子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる
１ないし４個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式芳
香族又は非芳香族複素環、又はベンゼン環及び５又は６
員単環式芳香族複素環が縮合して形成される２又は３環
式芳香族縮合複素環又はこれらの部分還元体、又は
(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)イミノ、(5)
(i)１ないし５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ
1-6アルキル、フェニル、ベンジル、ホルミル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル、ス
ルホ、Ｃ1-6アルキルスルホニル及びＣ1-6アルキルアミ
ノ−カルボニルから選ばれる１又は２個の置換基を有し
ていてもよいアミノ、(ii)ピロリジニル、(iii)ピペリ
ジル、(iv)モルホリニル、(v)チオモルホリニル、(vi)
４−メチルピペリジル、(vii)４−フェニルピペリジ
ル、(viii)４−ベンジルオキシカルボニルピペリジル、
(6)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホル
ミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、４−メチルピペリジル、
４−フェニルピペリジル、カルバモイル、モノ−又はジ
−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、フェノキシ、モノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、ホルミル
アミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ホルミル
オキシ及びＣ1-6アルキル−カルボニルオキシから選ば
れる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-6ア
ルキル、(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキ
シ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、４−メチルピペ
リジル、４−フェニルピペリジル、カルバモイル、モノ
−又はジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、フェノキシ、
モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、
ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、
ホルミルオキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、
Ｃ1-6アルキル及びハロゲノ−Ｃ1-6アルキルから選ばれ
る１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリ
ール、(iii)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、
ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシ、
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−又はジ
−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、
モルホリニル、チオモルホリニル、４−メチルピペリジ
ル、４−フェニルピペリジル、カルバモイル、モノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、フェノキシ、モノ
−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、ホル
ミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ホル
ミルオキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6
アルキル及びハロゲノ−Ｃ1-6アルキルから選ばれる１
ないし５個の置換基を有していてもよいＣ7-14アラルキ
ル及び(iv)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、
ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシ、
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−又はジ
−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、
モルホリニル、チオモルホリニル、４−メチルピペリジ
ル、４−フェニルピペリジル、カルバモイル、モノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、フェノキシ、モ
ノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、ホ
ルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ホ
ルミルオキシ及びＣ1-6アルキル−カルボニルオキシか
ら選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいホ
ルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル、モノ−
又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、から選ばれる
置換基を有していてもよいヒドロキシ、(7)Ｃ1-6アルキ
ル、ベンジル又はモノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
で置換されていてもよいカルボキシ、(8)Ｃ3-6シクロア
ルキル、(9)Ｃ3-6シクロアルケニル、(10)ハロゲン、Ｃ
1-6アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベ
ンジル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキ
シ、フェノキシ、Ｃ7- 14アラルキルオキシ、ホルミルオ
キシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキ
ルチオ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、
メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、フェノキシカルボニル、アミノ、モ
ノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミルアミノ、
Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、カルバモイル、モ
ノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、スルホ、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキ
シ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル
−Ｃ1-6アルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6ア
ルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ
1-6アルコキシ、ヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシ
及びＣ7-14アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれる
１ないし４個の置換基を有していてもよい、炭素原子以
外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１な
いし４個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式複素環
又はベンゼン環及び５又は６員単環式複素環が縮合して
形成される２又は３環式縮合複素環、(11)オキソ及び(1
2)ピロリジニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有
していてもよいＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基
又はＣ2-10アルキニル基、 Ｒ1が水素原子、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)シア
ノ、(4)イミノ、(5)(i)１ないし５個のハロゲンで置換
されていてもよいＣ1-6アルキル、フェニル、ベンジ
ル、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、ベンゾイ
ル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ7-14アラルキル
オキシ−カルボニル、スルホ、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル及びＣ1-6アルキルアミノ−カルボニルから選ばれる
１又は２個の置換基を有していてもよいアミノ、(ii)ピ
ロリジニル、(iii)ピペリジル、(iv)モルホリニル、(v)
チオモルホリニル、(vi)４−メチルピペリジル、(vii)
４−フェニルピペリジル、(viii)４−ベンジルオキシカ
ルボニルピペリジル、(6)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミ
ノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピロリジニ
ル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、４
−メチルピペリジル、４−フェニルピペリジル、カルバ
モイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、フェノキシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニルアミノ、ホルミルオキシ及びＣ1-6アルキル−
カルボニルオキシから選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよいＣ1-6アルキル、(ii)ハロゲン、ヒド
ロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピ
ロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、４−メチルピペリジル、４−フェニルピペリジ
ル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、フェノキシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキル及びハロゲノ
−Ｃ1-6アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよいＣ6-10アリール、(iii)ハロゲン、ヒ
ドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、４−メチルピペリジル、４−フェニルピペリジ
ル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、フェノキシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキル及びハロゲノ
−Ｃ1-6アルキルから選ばれる１ないし５個の置換基を
有していてもよいＣ7-14アラルキル及び(iv)ハロゲン、
ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、４−メチルピペリジル、４−フェニルピペ
リジル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル、フェノキシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6
アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ及びＣ
1-6アルキル−カルボニルオキシから選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいホルミル、Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、カルバモイル又はモノ−又はジ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイル、から選ばれる置換基を有してい
てもよいヒドロキシ、(7)Ｃ1-6アルキル、ベンジル又は
モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノで置換されていて
もよいカルボキシ、(8)Ｃ3-6シクロアルキル、(9)Ｃ3-6
シクロアルケニル、(10)ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハ
ロゲノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-6ア
ルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、
Ｃ7-14アラルキルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲ
ノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、シ
アノ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル、フェノキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、スルホ、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ
−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ
1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキ
シ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキ
シ、ヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシ及びＣ7-14
アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれる１ないし４
個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を有する５又は６員単環式芳香族複素環又は
ベンゼン環及び５又は６員単環式芳香族複素環が縮合し
て形成される２又は３環式芳香族縮合複素環、から選ば
れる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ1-10ア
ルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、
Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、
Ｃ5-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14アリール基又は
Ｃ7-14アラルキル基、及びこれらの置換基に加えてＣ
6-14アリール基又はＣ7-14アラルキル基はＣ1-6アルキ
ル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル及びハロゲン、Ｃ1-6アル
キル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
7-14アラルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、ニト
ロ及びシアノから選ばれる１ないし５個の置換基を有し
ていてもよいＣ6-14アリールから選ばれる１ないし５個
の置換基を有していてもよく、又はハロゲン、Ｃ1-6
アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベン
ジル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、
フェノキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ、ホルミルオキ
シ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキル
チオ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、メ
ルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル、フェノキシカルボニル、アミノ、モノ
−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルアミノ、カルバモイル、モノ
−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、スルホ、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキ
シ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル
−Ｃ1-6アルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6ア
ルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ
1-6アルコキシ、ヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシ
及びＣ7-14アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれる
１ないし４個の置換基を有していてもよい炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ない
し４個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式複素環又
はベンゼン環及び５又は６員単環式複素環が縮合して形
成される２又は３環式縮合複素環、 Ｒ2が（Ａ）無置換のアミノ基、（Ｂ）(1)ハロゲン、
(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)イミノ、(5)(i)１ないし５
個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
フェニル、ベンジル、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、
Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル、スルホ、Ｃ1-6
アルキルスルホニル及びＣ1-6アルキルアミノ−カルボ
ニルから選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよ
いアミノ、(ii)ピロリジニル、(iii)ピペリジル、(iv)
モルホリニル、(v)チオ−モルホリニル、(vi)４−メチ
ルピペリジル、(vii)４−フェニルピペリジル、（viii)
４−ベンジルオキシカルボニルピペリジル、(6)(i)ハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6
アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル
アミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、４−メチルピペリジル、４−フェニル
ピペリジル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アル
キルカルバモイル、フェノキシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ及び
Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシから選ばれる１ない
し３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル、(i
i)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、４−メチルピペリジル、４−
フェニルピペリジル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、フェノキシ、モノ−又は
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、ホルミルア
ミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオ
キシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキ
ル及びハロゲノ−Ｃ1-6アルキルから選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリール、(ii
i)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、４−メチルピペリジル、４−
フェニルピペリジル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、フェノキシ、モノ−又は
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、ホルミルア
ミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオ
キシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキ
ル及びハロゲノ−Ｃ1-6アルキルから選ばれる１ないし
５個の置換基を有していてもよいＣ7-14アラルキル及び
(iv)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、４−メチルピペリジル、４−
フェニルピペリジル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、フェノキシ、モノ−又は
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、ホルミルア
ミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオ
キシ及びＣ1-6アルキル−カルボニルオキシから選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよいホルミル、
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ1-6
アルキルスルホニル、カルバモイル又はモノ−又はジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ、から選ばれる置換基を有してい
てもよいヒドロキシ、(7)Ｃ1-6アルキル、ベンジル又は
モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノで置換されていて
もよいカルボキシ、(8)Ｃ3-6シクロアルキル、(9)Ｃ3-6
シクロアルケニル、(10)ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハ
ロゲノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-6ア
ルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、
Ｃ7-14アラルキルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲ
ノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、シ
アノ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル、フェノキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、スルホ、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ
−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ
1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキ
シ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキ
シ、ヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシ及びＣ7-14
アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれる１ないし４
個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を有する５又は６員単環式芳香族複素環又は
ベンゼン環及び５又は６員単環式芳香族複素環が縮合し
て形成される２又は３環式芳香族縮合複素環、から選ば
れる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ1-10ア
ルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、
Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、
Ｃ5-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14アリール基又は
Ｃ7-14アラルキル基、及びこれらの置換基に加えてＣ
6-14アリール基又はＣ7-14アラルキル基はＣ1-6アルキ
ル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル及びハロゲン、Ｃ1-6アル
キル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
7-14アラルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、ニト
ロ及びシアノから選ばれる１ないし５個の置換基を有し
ていてもよいＣ6-14アリールから選ばれる１ないし５個
の置換基を有していてもよく、又はハロゲン、Ｃ 1-6
アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベン
ジル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、
フェノキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ、ホルミルオキ
シ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキル
チオ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、メ
ルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル、フェノキシ、アミノ、モノ−又はジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、スルホ、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ
−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ
1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキ
シ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキ
シ、ヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシ及びＣ7-14
アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれる１ないし４
個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を有する５又は６員単環式複素環又はベンゼ
ン環及び５又は６員単環式複素環が縮合して形成される
２又は３環式縮合複素環及びハロゲン、ヒドロキシ、
Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミ
ノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピロリジニ
ル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、４
−メチルピペリジル、４−フェニルピペリジル、カルバ
モイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、フェノキシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニルアミノ、ホルミルオキシ及びＣ1-6アルキル−
カルボニルオキシから選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよいホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ
7-14アラルキルオキシ−カルボニル、ピペリジン−４−
イルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモ
イル又はモノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、から選ばれる１ないし２個の置換基を有していても
よいアミノ基、又は（Ｃ）ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、
ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-6
アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、フェノキ
シ、Ｃ7- 14アラルキルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6
アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハ
ロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、フェノキシカルボニル、アミノ、モノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−又は
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、スルホ、Ｃ1-6アル
キルスルホニル、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒド
ロキシ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6ア
ルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6アルコキ
シ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ1-6アル
コキシ、ヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシ及びＣ
7-14アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれる１ない
し４個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を有する５又は７員含窒素複素環基又は５
又は７員含窒素複素環とベンゼン又はピリジンが縮合し
た縮合含窒素複素環基、 Ｄは結合手又はＣ3-6シクロアルキレン又はフェニレン
を含んでいてもよく、かつＣ1-6アルキル、ハロゲノ−
Ｃ1-6アルキル、フェニル及びベンジルから選ばれる１
ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-10アルキレ
ン基、 Ｅが結合手、−ＣＯＮ(Ｒa)−、−Ｎ(Ｒa)ＣＯ−、−Ｎ
(Ｒb)ＣＯＮ(Ｒc)−、−Ｎ(Ｒd)ＣＯＯ−、−Ｎ(Ｒe)Ｓ
Ｏ2−、−ＣＯＯ−、−Ｎ(Ｒf)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ2−、 【化２】 （Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfがそれぞれ水素原子
又は(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)イミノ、
(5)(i)１ないし５個のハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベンジル、ホルミル、Ｃ1-6
アルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル、
スルホ、Ｃ1-6アルキルスルホニル及びＣ1-6アルキルア
ミノ−カルボニルから選ばれる１又は２個の置換基を有
していてもよいアミノ、(ii)ピロリジニル、(iii)ピペ
リジル、(iv)モルホリニル、(v)チオモルホリニル、(v
i)４−メチルピペリジル、(vii)４−フェニルピペリジ
ル、(viii)４−ベンジルオキシカルボニルピペリジル、
(6)(i)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホル
ミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、４−メチルピペリジル、
４−フェニルピペリジル、カルバモイル、モノ−又はジ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、フェノキシ、モノ−
又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、ホルミ
ルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ホルミ
ルオキシ及びＣ1-6アルキル−カルボニルオキシから選
ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-6
アルキル、(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキ
シ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、４−メチルピペ
リジル、４−フェニルピペリジル、カルバモイル、モノ
−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、フェノキ
シ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキ
シ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミ
ノ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキ
シ、Ｃ1-6アルキル及びハロゲノ−Ｃ1-6アルキルから選
ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ6-10
アリール、(iii)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキ
シ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、４−メチルピペ
リジル、４−フェニルピペリジル、カルバモイル、モノ
−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、フェノキ
シ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキ
シ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミ
ノ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキ
シ、Ｃ1-6アルキル及びハロゲノ−Ｃ1-6アルキルから選
ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ7-14
アラルキル及び(iv)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アル
コキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カル
ボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ
−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペ
リジル、モルホリニル、チオモルホリニル、４−メチル
ピペリジル、４−フェニルピペリジル、カルバモイル、
モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、フェノ
キシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオ
キシ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルア
ミノ、ホルミルオキシ及びＣ1-6アルキル−カルボニル
オキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していて
もよいホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、ベンゾ
イル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、ベンジルオキ
シ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル又はモノ
−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、から選ばれ
る置換基を有していてもよいヒドロキシ、(7)Ｃ1-6アル
キル、ベンジル又はモノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノで置換されていてもよいカルボキシ、(8)Ｃ3-6シクロ
アルキル、(9)Ｃ3-6シクロアルケニル、(10)ハロゲン、
Ｃ1-6アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル、
ベンジル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキ
シ、フェノキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ、ホルミルオ
キシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキ
ルチオ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、
メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、フェノキシカルボニル、アミノ、モ
ノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミルアミノ、
Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、カルバモイル、モ
ノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、スルホ、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキ
シ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル
−Ｃ1-6アルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6ア
ルコキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ
1-6アルコキシ、ヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシ
及びＣ7-14アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれる
１ないし４個の置換基を有していてもよい炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ない
し４個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式芳香族複
素環又はベンゼン環及び５又は６員単環式芳香族複素環
が縮合して形成される２又は３環式芳香族縮合複素環、
から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよい
Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキ
ニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケ
ニル基、Ｃ5-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14アリー
ル基又はＣ7-14アラルキル基、及びこれらの置換基に加
えてＣ6-14アリール基又はＣ7-14アラルキル基はＣ1-6
アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル及びハロゲン、Ｃ
1-6アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコ
キシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、
モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、ニトロ及びシアノから選ばれる１ないし５個の置換
基を有していてもよいＣ6-14アリールから選ばれる１な
いし５個の置換基を有していてもよく、 Ｇは結合手、又はＣ3-6シクロアルキレン又はフェニレ
ンを含有していてもよく、Ｃ1-6アルキル、ハロゲノ−
Ｃ1-6アルキル、フェニル及びベンジルから選ばれる１
ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-10アルキレ
ン基、 Ｌが−Ｏ−又は−Ｓ−、Ｃ3-6シクロアルキレン又はフ
ェニレンを介していてもよく、Ｃ1-6アルキル、ハロゲ
ノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル及びベンジルから選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-10アル
キレン基、 Ｘが２個の水素原子、酸素原子又は硫黄原子、 【化３】 −Ｎ(Ｒ4)− (Ｒ4が水素原子、(1)ハロゲン、(2)ニ
トロ、(3)シアノ、(4)イミノ、(5)(i)１ないし５個のハ
ロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、フェニ
ル、ベンジル、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ
7-14アラルキルオキシ−カルボニル、スルホ、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル及びＣ1-6アルキルアミノ−カルボニ
ルから選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよい
アミノ、(ii)ピロリジニル、(iii)ピペリジル、(iv)モ
ルホリニル、(v)チオモルホリニル、(vi)４−メチルピ
ペリジル、(vii)４−フェニルピペリジル、(vii)４−ベ
ンジルオキシカルボニルピペリジル、(6)(i)ハロゲン、
ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、４−メチルピペリジル、４−フェニルピペ
リジル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル
カルバモイル、フェノキシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6ア
ルキル−アミノ、ホルミルオキシ及びＣ1-6アルキル−
カルボニルオキシから選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよいＣ1-6アルキル、(ii)ハロゲン、ヒド
ロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピ
ロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、４−メチルピペリジル、４−フェニルピペリジ
ル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、フェノキシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキル及びハロゲノ
−Ｃ1-6アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよいＣ6-10アリール、(iii)ハロゲン、ヒ
ドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、４−メチルピペリジル、４−フェニルピペリジ
ル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、フェノキシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキル及びハロゲノ
−Ｃ1-6アルキルから選ばれる１ないし５個の置換基を
有していてもよいＣ7-14アラルキル及び(iv)ハロゲン、
ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、４−メチルピペリジル、４−フェニルピペ
リジル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル、フェノキシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6
アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ及びＣ
1-6アルキル−カルボニルオキシから選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいホルミル、Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、カルバモイル又はモノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、から選ばれる置換基を有していてもよい
ヒドロキシ、(7)Ｃ1-6アルキル、ベンジル又はモノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキルアミノで置換されていてもよいカ
ルボキシ、(8)Ｃ3-6シクロアルキル、(9)Ｃ3-6シクロア
ルケニル、(10)ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲノ−
Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-6アルコキ
シ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ7-14
アラルキルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アルキル−
カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ
1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、
ニトロ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、
フェノキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル、スルホ、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ−
Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ
1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキ
シ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキ
シ、ヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシ及びＣ7-14
アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれる１ないし４
個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を有する５又は６員単環式芳香族複素環又は
ベンゼン環及び５又は６員単環式芳香族複素環が縮合し
て形成される２又は３環式芳香族縮合複素環から選ばれ
る１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ1-10アル
キル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ
3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ
5-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14アリール基又はＣ
7-14アラルキル基、及びこれらの置換基に加えてＣ6-14
アリール基又はＣ7-14アラルキル基はＣ1-6アルキル、
ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル及びハロゲン、Ｃ1-6アルキ
ル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
7-14アラルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又
はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、ニト
ロ及びシアノから選ばれる１ないし５個の置換基を有し
ていてもよいＣ6-14アリールから選ばれる１ないし５個
の置換基を有していてもよく又はハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、
アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピロリ
ジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、４−メチルピペリジル、４−フェニルピペリジル、
カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル、フェノキシ、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ及びＣ1-6アルキ
ル−カルボニルオキシから選ばれる１ないし３個の置換
基を有していてもよいホルミル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、カルバモイル又はモノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル）又はＳ(Ｏ)n（nが０、１又は２）である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｚが置換基を有していてもよい環状基、Ｇ
が置換基を有していてもよい二価の炭化水素基を示し、
かつＢ環がＲ2と非芳香族縮合含窒素複素環を形成しな
い請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 【化４】 −Ｎ(Ｒ4)−（Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよ
い炭化水素基又はアシル基を示す）である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項５】 【化５】
- 【請求項６】Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン
環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】Ｂ環が置換基を有していてもよい芳香族複
素環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】Ｂ環がベンゼン環又はチオフェン環である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】Ａ環が置換基を有していてもよいベンゼン
環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】Ａ環がハロゲン、ヒドロキシ又はＣ1-6
アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｒ1が置換基を有していてもよい炭化水
素基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｒ1が(1)ヒドロキシ、(2)フェニル又は
(3)Ｃ1-6アルキル−カルボニル又はＣ1-6アルキルスル
ホニルで置換されていてもよいアミノで置換されていて
もよいＣ1-6アルキル又はＣ7-14アラルキル基である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１４】Ｙが酸素原子である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１５】Ｌが置換基を有していてもよく、かつ−
Ｏ−又は−Ｓ−を含んでいてもよい２価の炭化水素基で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】ＬがＣ1-6アルキレン基である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１７】Ｚが置換基を有していてもよいフェニル
基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】Ｚがハロゲンで置換されたフェニル基で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１９】Ｄが置換基を有していてもよい２価の炭
化水素基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項２０】ＤがＣ1-6アルキレン基である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項２１】Ｅが−ＣＯＮ(Ｒa)−（Ｒaは水素原子又
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項２２】Ｅが−ＣＯＮＨ−である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項２３】ＧがＣ1-6アルキレン基である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項２４】Ｒ2が無置換のアミノ基である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項２５】Ｂ環とＲ2が結合して形成する環がテト
ラヒドロイソキノリン環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項２６】Ａ環が置換基を有していてもよいベンゼ
ン環；Ｂ環が置換基を有 【化６】 - 【請求項２７】Ａ環がハロゲン、ヒドロキシ又はＣ1-6
アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環、Ｂ環が
ベンゼン環、Ｚがハロゲンで置換されたフェニル基及び
Ｒ1が(1)ヒドロキシ、(2)フェニル又は(3)Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換さ
れていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル又はＣ7-14アラルキル基である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項２８】Ａ環が置換基を有していてもよいベンゼ
ン環；Ｂ環が置換基を有 【化７】 - 【請求項２９】Ａ環がハロゲン、ヒドロキシ又はＣ1-6
アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環、Ｂ環が
チオフェン環、Ｚがハロゲンで置換されたフェニル基及
びＲ1が(1)ヒドロキシ、(2)フェニル又は(3)Ｃ1-6アル
キル−カルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換
されていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-6
アルキル又はＣ7-14アラルキル基である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３０】Ａ環がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ア
ルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ7-14アラル
キルオキシ、ベンゾイル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキ
シ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−
Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-6アルコ
キシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
7-14アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ
又はヒドロキシフェニル−Ｃ1-6アルコキシで置換され
ていてもよいベンゼン環、 Ｂ環がＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいベンゼ
ン環又はチオフェン環、 Ｚがハロゲン、ホルミル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、オキソ
及びピロリジニルから選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよいＣ6-14アリール、Ｃ3-10シクロアルキ
ル、ピペリジル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾ
リル、インドリル又はＣ1-6アルキル基、 ＤがＣ1-6アルキレン基、 Ｇが結合手、又はフェニレンを含有していてもよく、か
つフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキレン
基、 Ｒ1が水素原子、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アル
キル、ベンゾイルオキシカルボニル及びＣ1-6アルキル
スルホニルから選ばれる１又は２個の置換基を有してい
てもよいアミノ、(4)(i)ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、カルボキシ又はＣ1-6アルコキシ−カルボ
ニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(ii)ヒド
ロキシで置換されていてもよいフェニル、(iii)ベンゾ
イル又は(iv)モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カ
ルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ、(5)Ｃ3-6
シクロアルキル、(6)ヒドロキシ又はハロゲノ−Ｃ1-6ア
ルキルで置換されていてもよいフェニル又は(7)チエニ
ル、フリル、チアゾリル、インドリル又はベンジルオキ
シカルボニルピペリジルで置換されていてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-14アリール基又
はＣ7-14アラルキル基、 Ｒ2が(1)無置換のアミノ基、(2)ピペリジル基又は(3)
(i)ベンジル、(ii)アミノ又はフェニルで置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、(iii)モノ−又はジ−Ｃ 1-6ア
ルキル−カルバモイル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル、(v)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、(vi)ピペリジル
カルボニル及び(vii)ハロゲン又はアミノで置換されて
いてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルから選ばれる１
又は２個の置換基を有していてもよいアミノ基、 Ｅが結合手、−ＣＯＮ(Ｒa)−、−Ｎ(Ｒa)ＣＯ−、−Ｎ
(Ｒb)ＣＯＮ(Ｒc)−、−ＣＯＯ−、 【化８】 （Ｒa、Ｒb及びＲcがそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキ
ル基）、 Ｌが−Ｏ−を介していてもよく、かつＣ1-6アルキルで
置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基、 Ｘが酸素原子、 【化９】 −Ｎ(Ｒ4)−（Ｒ4が水素原子又はＣ1-6アルキル基）、
及びＢ環がＲ2と結合して形成する環がテトラヒドロイ
ソキノリン環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３１】３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベ
ンジル)−５−(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−
ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド又はその塩、 (３Ｓ,５Ｓ)−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−(３−
アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−
(３−アミノメチルフェニル)−１−［２−（４−ビフェ
ニル）エチル］−７−クロロ−２−オキソ−１,2,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド又はその塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−
(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−ビフェニルメ
チル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミ
ド又はその塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−
(２−アミノメチルチオフェン−５−イル)−１−(４−
ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド又はその塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−
[３−[(１−アミノ−１−メチル)エチル]フェニル]−１
−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミド又はその塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−
(３−アミノメチルフェニル)−７−クロロ−１−(４−
ヒドロキシベンジル)−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトア
ミド又はその塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−１−
（４−アセチルアミノベンジル）−５−(３−アミノメ
チルフェニル)−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド又はその塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−
(３−アミノメチルフェニル)−７−クロロ−１−(４−
メタンスルホニルアミノベンジル)−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド又はその塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−
(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−ビフェニルメ
チル)−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその
塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−
(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−ヒドロキシベ
ンジル)−７−メチルオキシ−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアミド又はその塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−
［４−[(１−アミノ−１−メチル）エチル]フェニル］
−１−(４−ビフェニルメチル)−７−クロロ−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド又はその塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−
(３−アミノメチルフェニル)−７−クロロ−１−［２−
(４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド又はその塩、 ３,５−トランス−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−５−
(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−ビフェニルメ
チル)−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド又はその塩又は３,５−トランス−Ｎ−(２−フル
オロベンジル)−１−(４−ビフェニルメチル)−７−ク
ロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−５−
（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イ
ル）−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
又はその塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３２】一般式 【化１０】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物又はその塩と一般式 【化１１】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする
一般式 【化１２】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物又はその塩の製造法。 - 【請求項３３】請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とする医薬。 - 【請求項３４】ソマトスタチン受容体作動薬である請求
項３３記載の医薬。 - 【請求項３５】糖尿病、肥満、糖尿病合併症又は難治性
下痢の予防又は治療剤である請求項３３記載の医薬。
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|---|---|---|---|
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004067008A1 (ja) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 受容体作動薬 |
| JP2004331659A (ja) * | 2003-04-18 | 2004-11-25 | Takeda Chem Ind Ltd | 受容体拮抗剤 |
| JP2007507473A (ja) * | 2003-10-06 | 2007-03-29 | オサケユイチア ユバンティア ファーマ リミティド | ソマトスタチン受容体１及び／又は４選択的アゴニスト及びアンタゴニスト |
| JP2007516183A (ja) * | 2003-06-26 | 2007-06-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ベンゾジアゼピンｃｇｒｐ受容体拮抗物質 |
| JP2007516182A (ja) * | 2003-06-26 | 2007-06-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ベンゾジアゼピンｃｇｒｐ受容体拮抗物質 |
| JP2007519729A (ja) * | 2004-01-29 | 2007-07-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬 |
| JP2007525450A (ja) * | 2003-04-15 | 2007-09-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬 |
| WO2008067222A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 |
| JPWO2010016552A1 (ja) * | 2008-08-07 | 2012-01-26 | 武田薬品工業株式会社 | 過敏性腸症候群治療薬 |
| JP2017533935A (ja) * | 2014-11-14 | 2017-11-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ｓｓｔｒ４）作動薬としてのアリール及びヘテロアリール縮合テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンアミド |
-
1998
- 1998-04-20 JP JP10986998A patent/JPH11209356A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004067008A1 (ja) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 受容体作動薬 |
| JP2007525450A (ja) * | 2003-04-15 | 2007-09-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬 |
| JP2004331659A (ja) * | 2003-04-18 | 2004-11-25 | Takeda Chem Ind Ltd | 受容体拮抗剤 |
| JP2007516183A (ja) * | 2003-06-26 | 2007-06-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ベンゾジアゼピンｃｇｒｐ受容体拮抗物質 |
| JP2007516182A (ja) * | 2003-06-26 | 2007-06-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ベンゾジアゼピンｃｇｒｐ受容体拮抗物質 |
| JP2007507473A (ja) * | 2003-10-06 | 2007-03-29 | オサケユイチア ユバンティア ファーマ リミティド | ソマトスタチン受容体１及び／又は４選択的アゴニスト及びアンタゴニスト |
| JP2007519729A (ja) * | 2004-01-29 | 2007-07-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬 |
| WO2008067222A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 |
| JPWO2010016552A1 (ja) * | 2008-08-07 | 2012-01-26 | 武田薬品工業株式会社 | 過敏性腸症候群治療薬 |
| JP2017533935A (ja) * | 2014-11-14 | 2017-11-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ｓｓｔｒ４）作動薬としてのアリール及びヘテロアリール縮合テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンアミド |
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