JPH1121279A - 低毒性の常磁性金属のキレート錯体 - Google Patents

低毒性の常磁性金属のキレート錯体

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JPH1121279A
JPH1121279A JP10106097A JP10609798A JPH1121279A JP H1121279 A JPH1121279 A JP H1121279A JP 10106097 A JP10106097 A JP 10106097A JP 10609798 A JP10609798 A JP 10609798A JP H1121279 A JPH1121279 A JP H1121279A
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マウリツィオ・フランツィーニ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 常磁性金属イオンに対して高い安定性を有
し、毒性が低く、良好なrelaxivityと低い有効投与量を
有するキレート剤を提供する。 【解決手段】 式： 【化３６】 〔式中、Ｒは、（Ｃ1 −Ｃ15）直鎖もしくは分岐鎖状の
アルキル鎖など；Ｒ1 は、水素原子など；Ｒ2 は、水素
原子など；Ｒ3 は、水素原子など；Ｒ4 は、Ｒ3と同じ
定義などを有する〕で示される化合物、そのキレート錯
体、およびその塩；それを含む診断用医薬組成物；なら
びにその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトまたは動物の
身体の器官または組織における異常を検出するために医
療の分野において使用されている、よく知られた強力な
診断法である、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）として知られて
いる診断技術の分野に関する（Rocklage,S.M., Watson,
A.D., and Carvlin, M.J., Magnetic Resonance Imagi
ng, Chap.14, Vol. 1, Second Ed., 1992; Stark, D.D.
and Bradley W.G.Edsを参照）。詳細には、本発明は、
常磁性金属イオンとキレート形成することができる新規
化合物、そのキレートを形成した錯体、および生理学的
に許容しうるその塩、ならびにＭＲＩ造影剤としてのこ
れらの化合物の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】ランタニドイオンは、in vivo において
最も有毒な常磁性金属イオンの一つであることが知られ
ている。したがって、該イオンは、診断を受ける被験者
に対して、キレート錯体の形で投与する必要がある。電
子供与性リガンドとのキレート形成により、金属イオン
の毒性がある程度低下するからである。一方、このた
め、relaxivity特性が好ましくなく低下することがあ
る。水プロトンの、内部の金属イオンの配位圏への到達
が低下するからである。キレート錯体のrelaxivityは、
一般に、対応する金属イオンよりも著しく低い（The Br
itish Journal of Radiology, 68, 225-247,1995）。
【０００３】したがって、常磁性キレート錯体が低毒性
であるには、高い安定性を有する、つまり高い熱力学的
安定定数を有することが重要である。例えば、金属イオ
ンが、強固な構造中に取り込まれている大環状リガンド
を用いることによって、高い安定性が得られる。例え
ば、Ｇｄ−ＤＯＴＡ（Dotarm、登録商標）またはＧｄ−
ＨＰ−ＤＯ３Ａ（ProHance、登録商標）が、Ｇｄ−ＤＴ
ＰＡよりも高い安定性を有することが知られている（In
vestigative Radiology, 27 (Suppl.1), S1-S6,1992; T
opics in Magnetic Resonance Imaging, 7(3), 181-19
5,1995）。Ｇｄ−ＤＯＴＡおよびＧｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａ
は、現在市販されている大環状リガンド造影剤である。
【０００４】熱力学的安定性は同一であっても、造影剤
の毒性に影響を与えるその他の因子は、溶液（注射用処
方物の場合）の浸透圧、および分子の固有の毒性、分子
毒性である（Toxicology Letters, 64/65, 705-715, 19
92）。溶液の浸透圧は特に、静脈内投与後の造影剤の毒
性に影響を及ぼす；また逆に、造影剤を、血液脳関門の
透過性障害を有する患者、例えば、脳血管障害、脳転
移、外傷などを有する患者（造影剤が、中枢神経系の組
織に入ることができる）に投与する場合、分子毒性を特
に考慮しなければならない（Investigative Radiology,
25, S49-S50, 1990; M. Nadjmi Ed., XVth Congress o
f the European Society of Neuroradiology, Wurzbur
g, Sept. 13-17th, 1988, 581-584 - Springer-Verlag
Berlin Heidelberg1989）；実際、このためにより著し
い神経毒作用が現れることがある。分子毒性は、in vit
ro（ヒスタミン放出、ならびに酵素活性および凝固の阻
害）；またはinvivo（本化合物を、毒性に対して最も感
受性を示す基質である神経組織に直接投与する）のいず
れかで行う試験により評価することができる。
【０００５】例えばマウスおよびラットに脳内投与（槽
内投与、脳室内投与）後のＤＬ50値を、造影剤の分子毒
性の高度に敏感な指標として受け止めることができる
（Toxicology Letters、引用文献）。特に、脳室内投与
は、化合物の神経毒性を識別するには、最も敏感である
と考えられる（Proceedings of the 10th National Con
gress of the Italian Toxicology Society, Pavia, Se
ptember 21-24th, 100,1994）。
【０００６】「神経毒性指数」は、式： 神経毒性指数＝ＤＬ50（静脈内投与）／ＤＬ50（脳槽内
投与） で定義される。
【０００７】静脈内投与後のＤＬ50値が同じであり、脳
内投与後のＤＬ50値が高ければ、化合物の神経毒性指数
が低いのは明らかである。
【０００８】一般的には、開鎖常磁性キレート類は、対
応する大環状キレート類とは異なる脳毒性を有する；詳
細には、マグネビスト（Magnevist 、登録商標）（ガド
ペンテタート ジメグルミン）およびオムニスキャン
（Omniscan、登録商標）（ガドジアミド）などのキレー
ト類は、ドタレム（Dotarem 、登録商標）（ガドテラー
ト）、ガドブトロール、およびプロハンス（ProHance、
登録商標）（ガドテリドール）などの大環状キレート類
よりも、脳槽内投与後に良好な耐薬性を示す（European
Journal of Radiology, 21, 1-10, 1995)。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】したがって、ＭＲＩ造
影剤の分野における研究は、常磁性金属イオンに対して
高い安定性を有し、遊離金属イオンの放出に由来する毒
性が低く、良好なrelaxivityと低い有効投与量を有し、
特に特定の用途においては低い神経毒性指数を有するキ
レート剤に向けられている。これは、ある病巣（感染、
転移もしくは脳内新生物、亜急性脳梗塞、頭部および頚
部腫瘍など）のイメージングを改良するために高用量の
造影剤の投与が必要である場合、非常に重要である（To
pics in Magnetic Resonance Imaging, 7(3), 181-195,
1995; The British Journal of Radiology, 68, 225-2
47, 1995）。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、非常に望まし
い神経毒性特性を有することを特徴とする常磁性金属の
キレート錯体に関する。詳細には、本発明の常磁性キレ
ート錯体は、マウスへの脳室内投与後、先行技術の教示
するものと比較して、非常に高いＤＬ50値を有する。例
えば、実施例１に記載する化合物（１０−〔２−〔〔２
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−
オキソエチル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシ
メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体）は、マウ
スに脳室内投与後に０．２３mmol/kg のＤＬ50を示す。
実施例２に記載する化合物（α，α′，α″−トリス
（ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体）および実施例
４に記載する化合物（Ｎａ+ Ｇｄ〔ＴＨＭ−ＤＯＴＡ〕
−）は、非常に良好な耐薬性を有すると共に、マウスへ
の脳室内投与後のＤＬ50は、それぞれ０．１７０および
０．１５０mmol/kg である。Ｇｄ−ＤＯＴＡの対応する
値は、０．０６４mmol/kg である。これにより、本発明
化合物を、腫瘍、転移などの脳病巣のイメージングに、
患者にとって高度に安全な状態で使用することができる
ことが強力に示唆されている。
【００１１】本発明は、ラセミおよび光学的に活性な形
の式（Ｉ）：
【００１２】
【化１４】
【００１３】〔式中、Ｒは、（Ｃ1 −Ｃ15）直鎖もしく
は分岐鎖状のアルキル鎖（これは、場合により１つ以上
の酸素、窒素、もしくは硫黄原子、または−ＣＯ−、−
ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、も
しくは−ＳＯ2 ＮＨ−基により中断されているか、ある
いは場合により１つ以上のＮＨ2 、ＯＨ、ハロゲン、あ
るいはＣＯＯＨ基、または対応するエステルもしくはア
ミド誘導体により置換されている）であり；該鎖は、場
合により１つ以上の５−もしくは６員の環式の飽和炭素
環または複素環式基で中断および／または置換されてお
り、ここで該環式基は、場合により同一または異なる１
つ以上の基：Ｘで置換されており、Ｘは、−ＯＨ、ハロ
ゲン、−ＮＨ2 、−ＮＨＲ5 、−Ｎ（Ｒ5)2 、−Ｏ−Ｒ
5、−Ｓ−Ｒ5 、または−ＣＯ−Ｒ5 （Ｒ5 は、同一ま
たは異なって、場合により１つ以上のヒドロキシル、ア
ルコキシ、またはカルボキシル基で置換された（Ｃ1 −
Ｃ5)直鎖または分岐鎖状のアルキルである）であるか、
あるいはＸは、ＣＯＯＨ基、またはそのエステルもしく
はアミド誘導体であるか、あるいはＸは、−ＳＯ3 Ｈ
基、またはそのアミド誘導体であり；Ｒ1 は、同一また
は異なって、水素原子または−ＣＨ2 −ＯＨ基であり、
ただし、−Ｒは、非置換アルキル、−ＣＨ2 ＣＯＯＨ、
または
【００１４】
【化１５】
【００１５】ではなく、−Ｒ1 置換基のうち少なくとも
２つは、−ＣＨ2 ＯＨである〕で示される化合物に関す
る。
【００１６】本発明は、またラセミおよび光学的に活性
な形の式（II）：
【００１７】
【化１６】
【００１８】〔式中、Ｒ2 は、水素原子、または飽和も
しくは不飽和の（Ｃ1 −Ｃ15）直鎖もしくは分岐鎖状の
アルキル鎖（これは、場合により１つ以上の酸素、窒
素、もしくは硫黄原子、または−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ
−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、もしくは−
ＳＯ2 ＮＨ−基により中断されているか、あるいは場合
により１つ以上のＮＨ2 、ＯＨ、ハロゲン、あるいはＣ
ＯＯＨ基、または対応するエステルもしくはアミド誘導
体により置換されている）であり；該鎖は、場合により
１つ以上の５−もしくは６員の環式の炭素環または複素
環式基で中断および／または置換されており、ここで該
環式基は、場合により同一または異なる１つ以上の基：
Ｘで置換されており、Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ
2 、−ＮＨＲ5 、−Ｎ（Ｒ5)2 、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5
、または−ＣＯ−Ｒ5 （Ｒ5 は、同一または異なっ
て、場合により１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、
またはカルボキシル基で置換された（Ｃ1 −Ｃ5)直鎖ま
たは分岐鎖状のアルキルである）であるか、あるいはＸ
は、ＣＯＯＨ基、またはそのエステルもしくはアミド誘
導体であるか、あるいはＸは、−ＳＯ3 Ｈ基、またはそ
のアミド誘導体であり；Ｒ3 は、同一または異なって、
水素原子または−ＣＨ2 ＯＨ基であり；Ｒ4 は、同一ま
たは異なって、Ｒ3 と同じ定義を有するか、またはＣＨ
3 もしくはＣ2 Ｈ5 であり、ただし、少なくとも２つの
Ｒ3 は、−ＣＨ2 ＯＨである〕で示される化合物に関す
る。
【００１９】式（II）の化合物のなかで、特に好ましい
化合物の一群は、ラセミおよび光学的に活性な形の式
（III)：
【００２０】
【化１７】
【００２１】〔式中、Ｙは、−ＯＨ基または−Ｎ（Ｒ6)
2 基であり、ここで、Ｒ6 は、同一または異なって、水
素原子、または（Ｃ1 −Ｃ15）直鎖もしくは分岐鎖状の
アルキル鎖（これは、場合により１つ以上の酸素もしく
は窒素原子、または−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ
Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、もしくは−ＳＯ2 ＮＨ−
基により中断されているか、あるいは場合により１つ以
上のＮＨ2 、ＯＨ、あるいはＣＯＯＨ基、または対応す
るエステルもしくはアミド誘導体により置換されてい
る）であるか、あるいは２つのＲ6 が一緒になって、ア
ミド窒素原子を含む環式基を形成し、ここで該環式基
は、場合により１つ以上の酸素および／または窒素原子
で中断されているか、あるいは場合により１つ以上の基
Ｘ（ここで、Ｘは、同一または異なって、式（II）の化
合物においてと同じ定義を有する）で置換されており、
Ｒ3 は、同一または異なって、水素原子、または−ＣＨ
2 ＯＨ基であり、ただし、少なくとも２つのＲ3 は、−
ＣＨ2 ＯＨである〕で示される化合物を含む。
【００２２】本発明の目的は、また −キラル中心が存在する場合には、光学的に活性な形の
式（Ｉ）、（II）、および（III)の化合物； −式（Ｉ）、（II）、および（III)の化合物の、原子番
号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、５７〜８３の
金属元素の二価または三価イオン（特に好ましいのは、
Ｇｄ（III)、Ｍｎ（II）、Ｆｅ（II）、Ｆｅ（III)、Ｃ
ｕ（II）、Ｃｒ（III)、Ｅｕ（III)、Ｄｙ（III)、Ｌａ
（III)、Ｙｂ（III)である）とのキレート錯体； −第一級、第二級、第三級アミン、もしくは塩基性アミ
ノ酸から選択される生理学的に許容しうる有機塩基、あ
るいは無機塩基（このカチオンは、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウムまたはこれらの混合物で
ある）、あるいは生理学的に許容しうる有機酸のアニオ
ン（アセタート、スクシナート、シトラート、フマラー
ト、マレアート、またはオキサラートなど）、あるいは
ハロゲン化水素のアニオンまたは硫酸イオンなどの生理
学的に許容しうる無機酸のアニオンとの塩；である。
【００２３】また式（Ｉ）、（II）、および（III)の化
合物、およびその錯体塩の、診断用医薬組成物の調製の
ための使用、ならびに処方物自体も、本発明の目的であ
る。
【００２４】式（Ｉ）の化合物において、Ｒの特に好ま
しい定義は、以下に示すとおりである：
【００２５】
【化１８】
【００２６】式（II）の化合物において、Ｒ2 の特に好
ましい定義は、以下に示すとおりである：
【００２７】
【化１９】
【００２８】式（III)の化合物において、Ｙの特に好ま
しい定義は、以下に示すとおりである：−ＯＨ、−ＮＨ
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ、
【００２９】
【化２０】
【００３０】本発明の化合物は、多くの異なる分野にお
いて有用な用途を有する。その用途の例は、金属イオン
の回収、分離、選択的抽出；解毒剤または放射線療法剤
としての治療における用途；磁気共鳴、Ｘ線、超音波、
またはシンチグラフィーによるin vivo またはin vitro
診断用の造影剤として用途が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。ＭＲＩ用造影剤としては、式
（Ｉ）〜（III)のキレート剤の、原子番号２１〜２９、
３９、４２、４４、５７〜７１の金属元素の二価または
三価イオンとのキレート錯体が、好ましくは使用され、
Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｃｕ(2+)、Ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、
Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)、およびＭｎ
(2+)が特に好ましく、Ｇｄ(3+)、Ｍｎ(2+)、Ｄｙ(3+)、
およびＦｅ(3+)が更に特に好ましい。
【００３１】Ｘ線または超音波イメージングにおける用
途については、キレート金属種は、好ましくは重金属、
例えば原子番号が３７以上の非放射性金属である。
【００３２】シンチグラフィーおよび放射線療法におけ
る用途については、キレート金属種は、51Ｃｒ、68Ｇ
ａ、 111Ｉｎ、 99mＴＣ、 140Ｌａ、 168Ｙｂなどの放
射性同位元素である。
【００３３】重金属の解毒における用途については、本
発明のリガンドは、生理学的に許容しうるイオン（Ｎａ
+ 、Ｃａ++、ＮＨ4 +、Ｚｎ++など）との塩、あるいはメ
グルミン塩などの形で投与することができる。
【００３４】上述の用途については、本発明化合物は、
そのまま使用することができ、あるいは巨大分子と結合
させて、または特定の身体部位に本化合物を運ぶ構造中
に取り込ませて投与することもできる。
【００３５】キレート錯体が、総電荷を有する場合、こ
れは、生理学的に許容しうる対イオンで中和するのが好
ましい。本発明化合物および／またはそのキレート錯体
と塩形成させるのに適当な物質としては、以下を挙げる
ことができる： −ハロゲン化水素のイオン（クロリド、ブロミド、ヨー
ジド）、または硫酸イオンなどのそのほかのイオンなど
の生理学的に許容しうる無機酸のアニオン； −塩基性物質との塩形成のための薬学的方法で一般的に
用いられる生理学的に許容しうる有機酸のアニオン（ア
セタート、スクシナート、シトラート、フマラート、マ
レアート、オキサラートなど）； −ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、
および／またはこれらの混合物から選択される、アルカ
リまたはアルカリ土類金属イオンなどの無機塩基のカチ
オン； −第一級、第二級、および第三級アミンから選択される
生理学的に許容しうる有機塩基のカチオン（エタノール
アミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミ
ンなど）； −リシン、アルギニン、およびオルニチンなどのアミノ
酸、またはアルパラギン酸およびグルタミン酸のカチオ
ンおよびアニオン。
【００３６】特に好ましいのが、Ｎ−メチルグルカミン
塩である。
【００３７】投与経路に関しては、本発明化合物は、血
管内（例えば、静脈内、動脈内、冠血管内、心室内な
ど）、硬膜下腔内、腹腔内、リンパ管内、腔内、および
実質内経路により投与することができる。これらは、経
口または腸内投与（胃腸管の造影に特に）に、あるいは
体外と連絡した管状構造を有する体腔（例えば、子宮、
膀胱）への直接注入にも適当である。
【００３８】特に好ましいのは、血管内経路、そして特
に硬膜下腔内経路である。これは、本発明化合物が、独
自の耐薬特性を有するからである。
【００３９】これらは、医薬または獣医学用処方物に通
常使用される添加剤（例えば、安定剤、抗酸化剤、浸透
圧およびpH調節剤、緩衝剤など）と共に処方することが
できる。
【００４０】非経口投与については、本発明化合物は、
好ましくは無菌水溶液または懸濁液（そのpHは、６．０
〜８．５の範囲であることができる）として処方する。
該水溶液または懸濁液は、０．００２〜１．０M の範囲
の濃度で投与することができる。
【００４１】これらの処方物はまた、凍結乾燥し、その
まま供給することができ、あるいは使用前に再構築して
もよい。胃腸内への使用、または体腔への注入のために
は、これらの物質を、例えば粘度を制御するための適当
な添加剤を含有する溶液または懸濁液として処方するこ
とができる。
【００４２】経口投与のためには、これらは、薬学的技
術において日常的に使用されている調製方法にしたがっ
て、場合によっては胃内の酸性のpHから保護するために
被覆された処方物（これにより、胃液の代表的pH値にお
いて通常起こるキレート化されていた金属イオンの放出
が阻害される）として、処方することができる。
【００４３】甘味料および／または香料などのそのほか
の添加剤もまた、薬学技術の公知の方法にしたがって加
えることができる。
【００４４】本発明化合物の溶液または懸濁液は、エア
ロゾル−気管支造影における使用のためのエアロゾルと
しても処方することができる。
【００４５】式（Ｉ）の化合物は、好ましくは以下の合
成スキーム１：
【００４６】
【化２１】
【００４７】〔式中、Ｒ1 ′は、Ｈまたは−ＣＨ2 −Ｏ
Ｐｇ（ここで、Ｐｇは、例えばベンジルなどの保護基で
ある）であり；ＲおよびＲ1 は、式（Ｉ）の化合物にお
いて定義したとおりであり；Ｘ′は、Ｃｌ、Ｂｒまたは
Ｉである〕により調製することができる。
【００４８】出発物質は式（１）の化合物（ＷＯ８９／
０５８０２号に記載された方法で調製）であり、ここで
ヒドロキシ基は、適当な保護基、例えば（ここに記載さ
れた場合では）ベンジルにより保護されている。
【００４９】（ａ１）：該化合物を、化合物Ｒ−Ｘ′
（ここで、Ｒは、テトラアザシクロドデカンの窒素にお
いて置換する基であり、そしてＸ′は、適当な脱離基、
例えばＣｌ、Ｂｒである）と反応させる。反応は、好ま
しくはＨ2 ＯまたはＤＭＦ中、２０〜１００℃の温度で
行って、式（２）の化合物を得る。 （ａ２）：式（２）の化合物を、接触水素化により脱保
護する。これは、水中、Ｐｄ／Ｃを用い、室温で行っ
て、所望のリガンド（３）を得る。 （ａ３）：リガンド（３）を、化学量論的量の、塩また
はオキシドの形の金属と、場合により中和に必要な量の
酸または塩基の存在下で反応させる。反応は、好ましく
は水中、または適当な水−アルコール混合物中、２５〜
１００℃、好ましくは４０〜８０℃の温度で行って、キ
レート錯体（４）を得るが、ここで、Ｍｅn+は、原子番
号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、および５７〜
８３の金属元素のイオン（例えば、Ｇｄ3+）であり；ｎ
は、該イオンの正電荷数であり；ｍは、キレート錯体の
総電荷数であり；Ｂは、キレート錯体と塩形成すること
のできる物質（例えば、Ｎａ+ 、Ｋ+ 、Ｍｇ++、Ｃ
ａ++、またはこれらの混合物、メグルミンなど）であ
り；ｚは、Ｂの電荷数であり；そしてｐは、積：ｐ・ｚ
＝ｍとなる数である。
【００５０】Ｒが、大環状基の窒素に隣接する炭素原子
が非置換であるモノ−またはポリヒドロキシアルキル鎖
である化合物である式（Ｉ）の化合物の場合、異なる合
成経路を用いることもできる。 （ｂ１）化合物（１）を、塩基性媒質（例えば、ＫＯ
Ｈ）中、適当なエポキシド（ここで、Ｒ′は、例えば、
Ｈ、−ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 ＯＨ、
−ＣＨＯＨ−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ
2 ＯＨ、または
【００５１】
【化２２】
【００５２】である）と反応させて、化合物（５）を得
る。
【００５３】（ｂ２）これを、工程（ａ２）に記載の方
法によりヒドロキシルにおいて脱保護し；次に、得られ
た化合物（６）を、 （ｂ３）上述した一般的操作により、所望の金属の適当
な塩またはオキシドと反応させて、対応するキレート錯
体（７）を得る。
【００５４】一方、Ｒが、大環式基の窒素に隣接する炭
素原子において置換されたモノ−もしくはポリヒドロキ
シアルキル鎖である化合物である式（Ｉ）の化合物の場
合、（ｃ１）化合物（１）を塩基性媒質（例えば、ＫＯ
Ｈ）中、適当なエポキシド（ここで、Ｒ″およびＲ"'
は、独立して、Ｈ以外の上記のＲ′の定義を有する）と
反応させて、化合物（８）を得、脱保護および錯体形成
後に最終化合物（１０）を得る。
【００５５】式（II）および（III)の化合物の調製につ
いては、ヒドロキシメチル置換基を導入する環上での位
置に応じて、合成経路が異なる。以下の合成経路を用い
ることができる： １）「カニ様（crab-like)」として知られている合成法
（Tetrahedron Letters,31, 1077-1080, 1990; Synlet
t, 611-620, 1993）。
【００５６】実施例３に記載のリガンドおよびその類似
体の合成のための一般的スキームは、以下に記載する：
【００５７】
【化２３】
【００５８】出発化合物は、２−クロロ−３−ヒドロキ
シプロピオン酸塩化物（１）（ここで、ヒドロキシル
は、適当な基、好ましくはベンジルで保護されている）
である。この化合物を、ビス（フェニルメチル）エチレ
ンジアミン（２）およびＮａＩと反応させて、中間体
（３）を得、これをビス（フェニルメチル）エチレンジ
アミンとの反応により環化させて、中間体（４）を得
る。これをカルボニル基において還元して、化合物
（５）を得、ヒドロキシルを脱保護することによって、
中間体（６）を得る。
【００５９】次に中間体（６）を適当なカルボン酸のα
−ハロ誘導体でアルキル化して、所望のリガンド（７）
を得、次に適当な金属との錯体形成、そして場合により
塩形成に付す：
【００６０】
【化２４】
【００６１】〔式中、Ｒ4 は、式（II）の化合物につい
て上記で定義したとおりであり、Ｘ″は、ハロゲンであ
る〕
【００６２】２）適当に置換されたＮ−ベンジルアジリ
ジンの四量体化 実施例４に記載のリガンドおよびその誘導体の合成のた
めの一般的スキームを、以下に記載する：
【００６３】
【化２５】
【００６４】〔式中、Ｂｚ＝ベンジル〕
【００６５】（Ｒ）−２−〔（フェニルメトキシ）メチ
ル〕−１−（フェニルメチル）アジリジン（４）を環式
四量体化して化合物（５）を得るのは、波長３００nm以
下の放射線照射からパイレックスフィルターで遮閉しな
がら、高圧水銀蒸気ランプから放射される光線を用いた
光誘導電子伝達メカニズムに基づくものであり；反応
は、酸化的光化学的増感剤（９，１０−ジシアノアント
ラセンなど）および触媒量の酸（４−トルエンスルホン
酸など）の存在下、室温〜６０℃の温度で行う。本反応
は、好ましくはアセトニトリル中で行い；そうでなけれ
ばメタノール、または好ましくはアセトニトリル／メタ
ノール混合物を用いることができる。
【００６６】次の工程で、得られた化合物（５）を接触
水素化により脱ベンジル化して、中間体（６）を得、こ
れを適当なカルボン酸のα−ハロ誘導体でアルキル化し
て、所望のリガンド（７）を得、次にこれを適当な金属
と錯体形成させ、場合により塩形成させる：
【００６７】
【化２６】
【００６８】〔式中、Ｒ4 は、式（II）の化合物につい
て上記で定義したとおりであり、Ｘ″は、ハロゲンであ
る〕
【００６９】Ｎ−ベンジルアジリジンの環式四量体化の
例は、以下の文献に記載されている： １．ＷＯ９５／３１４４４、実施例７（Ｃ）は、〔Ｓ〕
−Ｎ−ベンジル−２−メチル−アジリジンの、触媒とし
てのエタノール中のｐ−トルエンスルホン酸による、室
温における６４〜４８時間かけての環式四量体化、そし
てカラムクロマトグラフィーによる精製、およびＮＨ4
ＯＨによるアルカリ化による〔２Ｓ−（２ａ，５ａ，８
ａ，１１ａ）〕−２，５，８，１１−テトラメチル−
１，４，７，１０−テトラ（フェニルメチル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの合成を開示
している。 ２．１，４，７，１０−テトラベンジル−１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカンは、Ｎ−ベンジルアジ
リジンおよびｐ−トルエンスルホン酸の混合物を９５％
エタノール中、６時間還流することによって得られた
（H. Heterocycl. Chem., 5(2), 305,1968）。 ３．１−ベンジル−２−（Ｒ）−エチルアジリジンを、
ＢＦ3 ・Ｅｔ2 Ｏと室温で２０時間処理することによっ
て、１，４，７，１０−テトラベンジル−２，５，８，
１１−テトラ−（Ｒ）−エチル−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカンが得られ；１−ベンジル−２−
（Ｒ）−エチルアジリジンを、同じ触媒と共にベンゼン
またはエタノール中２４時間還流することによっても同
じ化合物が得られる（Tetrahedron letters, 16, 1367-
1370, 1970）。 ４．Ｎ−（フェニルエチル）アジリジン，ｐ−トルエン
スルホン酸および水性エタノールを還流するまで２５時
間加熱することによって、１，４，７，１０−テトラ
（フェニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカンが得られた（米国特許第４，０９３，６１
５号）。
【００７０】一方、本願の実施例４に記載するリガンド
の合成の中間体である〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ
* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ〔（フェ
ニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラ
（フェニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカンの調製に使用する適当に置換されたＮ−ベ
ンジルアジリジンを環式四量体化する方法は、予備的光
化学的活性化（これにより、予想外に、高度に立体的に
障害された化合物（化合物（５）、スキーム４）が得ら
れる）を含む。出願人が知る限り、これが、２つの環炭
素原子の１つにおいて立体障害を有する官能基（ベンジ
ルオキシメチル）で置換されたＮ−ベンジルアジリジン
の環式四量体化の最初の例である。
【００７１】さらに、そして予想外に、脱ベンジル化化
合物（ＴＨＭ−Cyclen）の大員環の４つの不斉炭素原子
のすべてが、実験の項（実施例４Ｅ）により詳細に記載
するように、同一の立体化学配置を有する；したがっ
て、出発化合物であるアジリジンのステレオジェン中心
の立体配置は、完全に保持されている。
【００７２】実施例４に記載するリガンドであるガドリ
ニウム錯体（２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメ
チル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
−１，４，７，１０−四酢酸（ＴＨＭ−ＤＯＴＡ））
（ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳおよびＲＳＲＳの４つ
の異性体）は、分子工学および分子動的シミュレーショ
ンの理論的計算に関する、分子モデリングの最近の文献
の目的である（Eur. J.Med. Chem., 30, 539-546, 199
5)。この文献は、純粋に理論的な計算を扱ったものであ
り、該化合物は、実際には合成されたことはない。した
がって、本化合物は新規であり、その調製法は、その応
用性、および高度な立体障害を有するが、制御された立
体化学を有する化合物を得ることの可能性の両方につい
て、特に独自性を有する。
【００７３】本発明の利用の可能性をより説明するため
に、本発明の好ましいリガンド（ＭＲＩ造影剤としての
用途のための常磁性イオンとの錯体は、実験の項に記載
する）のリストを以下に記載するが、これらに限定され
るものではない。
【００７４】
【化２７】
【００７５】
【化２８】
【００７６】本発明の好ましい実施態様としては、以下
に記載する化合物および常磁性キレートが挙げられる。
以下の群：１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，
α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三
酢酸；α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−
１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸；
２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢
酸：〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕
−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７，１０−四酢酸；１−デオキシ−１−〔メチル−
〔１−オキソ−２−〔４，７，１０−トリス（１−カル
ボキシ−２−ヒドロキシ−エタ−１−イル）−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕エチ
ル〕アミノ〕−Ｄ−グルシトール；α，α′，α″−ト
リス（ヒドロキシメチル）−１０−〔２，３−ジヒドロ
キシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル〕−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三
酢酸；〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ
* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチ
ル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三
酢酸；および〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１
Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチ
ル）−１０−〔２−（４−モルホリニル）−２−オキソ
エチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１，４，７−三酢酸；から選択される化合物；なら
びに以下の群：１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−
α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７
−三酢酸のガドリニウム錯体；α，α′，α″−トリス
（ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体；１−デオキシ
−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成し
た２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四
酢酸（１：１）のガドリニウム錯体；〔２Ｓ−（２Ｒ
* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１
−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ナ
トリウム塩（１：１）のガドリニウム錯体；１−デオキ
シ−１−〔メチル−〔１−オキソ−２−〔４，７，１０
−トリス（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エタ−１
−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
−１−イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グルシトールのガ
ドリニウム錯体；α，α′，α″−トリス（ヒドロキシ
メチル）−１０−〔２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒド
ロキシメチル）プロピル〕−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウ
ム錯体；〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ
* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチ
ル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三
酢酸のガドリニウム錯体；〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，
８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒ
ドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホリニル）
−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯
体；１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，
α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジ
スプロシウム錯体；α，α′，α″−トリス（ヒドロキ
シメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７
−三酢酸のジスプロシウム錯体；１−デオキシ−１−
（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，
９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸
（１：１）のジスプロシウム錯体：〔２Ｓ−（２Ｒ* ，
５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テ
トラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ナトリ
ウム塩（１：１）のジスプロシウム錯体；１−デオキシ
−１−〔メチル−〔１−オキソ−２−〔４，７，１０−
トリス（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エタ−１−
イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−
１−イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グルシトールのジス
プロシウム錯体；α，α′，α″−トリス（ヒドロキシ
メチル）−１０−〔２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒド
ロキシメチル）プロピル〕−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシ
ウム錯体；〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ
* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチ
ル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三
酢酸のジスプロシウム錯体；および〔２Ｓ−（２Ｒ* ，
５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テ
トラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホ
リニル）−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプ
ロシウム錯体；から選択される常磁性キレート。
【００７７】
【実施例】以下の実施例では、本発明の化合物を得るた
めに出願人が決定した最良の実験条件を例示する。
【００７８】実施例１ １０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，α″−
トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニ
ウム錯体
【００７９】
【化２９】
【００８０】Ａ） ２−クロロ−Ｎ−〔２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エチル〕アセトアミド ２−（２−アミノエトキシ）エタノール（市販製品）５
２．６ｇ（０．５mol)を、１０〜１５℃で２N ＨＣｌ
（２０mL；０．０４mol)、Ｈ2 Ｏ（５０mL）及びジオキ
サン（５０mL）の溶液に滴下により加えた。pHが９に達
したら、ジオキサン（１００mL）中の塩化クロロアセチ
ル（市販製品）（６７．８ｇ；０．６mol)の溶液を加え
た。同時にアミン及び塩化物溶液を加えて、混合物のpH
が９を維持するようにした。アミンの添加の終了後、pH
スタットにより１０N ＮａＯＨ（７２mL；０．０７２mo
l)を加えて、混合物をpH９に維持した。ジオキサンを留
去して、残渣をＨ2 Ｏ（４００mL）に溶解した；この溶
液を樹脂デュオライト（Duolite)（登録商標）Ａ３０Ｂ
（７００mL）（ＯＨ- 型）及びデュオライト（Duolite)
（登録商標）Ｃ２０ＭＢ（７００mL）（Ｈ+ 型）の２つ
のカラムで溶出した。溶出液から溶媒を留去して、残渣
をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した： 固定相：シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、イー・
メルク（E. Merck） cod. 9385（１５０ｇ） 溶離液：ＡｃＯＥｔ（４L ） 目的化合物を得た（７１ｇ；０．３９mol)。収率７８
％。 融点：７Paで１３０〜１３２℃ ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２２ 固定相：シリカゲルプレート60F254（イー・メルク（E.
Merck） art. 5715） 溶離液：ＥｔＯＡｃ 検出：１N ＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4 1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構
造に一致した。
【００８１】Ｂ） １０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕
−α，α′，α″−トリス〔（フェニルメトキシ）メチ
ル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
１，４，７−三酢酸 α，α′，α″−トリス〔（フェニルメトキシ）メチ
ル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
１，４，７−三酢酸ビス塩酸塩（ＷＯ８９／０５８０
２、実施例２に記載されるように得た）６２．４ｇ
（０．０８mol)をＨ2 Ｏ４００ml及び８N ＫＯＨ（４
６．２mL；０．３７mol)に溶解した。この溶液に２−ク
ロロ−Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕
アセトアミド５８．１ｇ（０．３２mol)を加えた。pHス
タットにより８N ＫＯＨ２６mL（０．２１mol)を加えて
pH１０を維持しながら、混合物を５０℃で６８時間加熱
した。この溶液を、３７％ＨＣｌによりpH１．５まで酸
性にした。沈殿物を濾過し、乾燥（５０℃；Ｐ2 Ｏ5 ；
２kPa)して、分取ＨＰＬＣにより精製した： 固定相：リクロプレップ（Lichroprep）ＲＰ−８、２５
〜４０μm ；カラム２５０×５０mm； 温度：室温； 移動相：段階勾配溶出； Ａ＝水／アセトニトリル、７３：２７ Ｂ＝水／アセトニトリル、６０：４０ 開始（分） 終了（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分） 0 70 100 0 90 70 105 100 0 108 105 120 0 100 135 検出（ＵＶ）：２１０nm； ＵＶ検出器減衰：２５６； 注入：５００μL ； 試料濃度：１２mg/mL ； 試料処理：充填前、ＨＣｌでpH２まで酸性にする； 装置：メルク社（Merck KGaA）プレップバー１００（Pr
epbar100） 目的化合物を得た（３１ｇ；０．０３６mol)。収率：４
５％。 融点：７２〜７５℃ 酸性力価（０．１N ＮａＯＨ）：９５．６％ 錯滴定力価（０．１N ＺｎＳＯ4)：９４．７％ ＨＰＬＣ：９７．３％（面積％） 固定相：スフェリ（Spheri）RP-2、１０μm ；カラム２
５０×４．６mm、ＡＢＩ； 温度：４５℃； 移動相：アイソクラチック溶出：Ａ／Ｂ＝３：１（前も
って混合）； Ａ＝水中の０．００５M ＴＢＡＨＳＯ4 Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ 流速：１mL／分； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入：１０μL ； 試料濃度：１mg/mL ； 装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi)（L6
200 及び L6000）高圧勾配ポンプシステム、メルク社
（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサン
プラー、メルク社（Merck KGaA）T6300 カラムサーモス
タット、ＶＩＳメルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hita
chi) L4250ＵＶ検出器。 Ｋ．Ｆ．：０．７４％1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構
造に一致した。
【００８２】Ｃ） １０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕
−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７
−三酢酸 ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ、７：３（v/v)（４３０mL）中の前工
程で得られた化合物（８７．６ｇ；０．１０３mol)の溶
液に、５％Ｐｄ／Ｃ８７．６ｇを加えた；生じた懸濁液
を１００ bar（１０7 Pa）下で６０〜６５℃で１０時間
水素化（水素理論量：７．５４L ）した。この混合物を
冷却して触媒を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１５
０mLの容量とし、アンバーライト（登録商標）XAD1600
カラム（１，０５０mL）に充填した。化合物が完全に溶
出するまで樹脂をＨ2 Ｏで洗浄した。化合物を含有する
画分を合わせて凍結乾燥した。更に乾燥（４０℃；Ｐ2
Ｏ5 ；２kPa)して、目的化合物を得た（４０．７５ｇ；
０．０７mol)。収率６８％。 融点：１４５〜１５０℃ 酸性力価（ＮａＯＨ）：９６％ 錯滴定力価（０．１N ＺｎＳＯ4)：９６％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７ 固定相：ＲＰ−８ Ｆ254sプレート（メルク社（Merck
KGaA） art. 15424) 移動相：０．０９M Ｈ3 ＰＯ4 検出：１N ＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ４ ＨＰＬＣ：８１％（面積％）−Ｌ／３０３法 固定相：リクロスファー（ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ）１
００ ＲＰ−８、５μm ；２５０×４mmメルク社（Merc
k KGaA）カラム； 温度：４０℃； 移動相：前もって混合した移動相によるアイソクラチッ
ク溶出；ｎ−オクチルアミン１ｇを、水９５０mlと混合
したアセトニトリル５０mlに加える。この溶液をＨ3 Ｐ
Ｏ4 でpH６に緩衝化する； 流速：１mL／分； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入：１０μL ； 試料濃度：１〜５mg/mL ； 装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L60
00低圧勾配ポンプシステム、メルク社（Merck KGaA）−
ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク社
（Merck KGaA）T6300 カラムサーモスタット、メルク社
（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L3000充填器。 Ｋ．Ｆ．：２．６２％1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構
造に一致した。
【００８３】Ｄ） １０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕
−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７
−三酢酸のガドリニウム錯体 Ｈ2 Ｏ（３００mL）中の前工程で得られた化合物（３
０．２９ｇ；０．０５０mol)の溶液に、Ｇｄ2 Ｏ3
（９．０６ｇ；０．０２５mol)を加えて、生じた懸濁液
を室温で６５時間撹拌した。不溶性残渣をミリポア（Mi
llipore)ＨＡ０．４５μ mにより濾過して、濾液を減圧
下で１００mLまで濃縮し、次にアンバーライト（登録商
標）XAD1600 カラム（１，７００mL）に充填した。樹脂
をＨ2 Ｏ（９L）、Ｈ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ、９５：５（v/
v)（２L 、Ｈ2 ／ＣＨ3 Ｎ、９０：１０（v/v)（２．５
L ）で洗浄した。化合物を含有する画分を合わせて、減
圧下で濃縮し、凍結乾燥して化合物３６．１５ｇを得
た。
【００８４】一部（１９ｇ）を逆相分取クロマトグラフ
ィーにより更に精製した： 固定相：リクロプレップ（Lichroprep）（登録商標）Ｒ
Ｐ−８、４０〜６３μm；２００ｇ； カラム：６００×２６mmスーパーフォーマンス（Superf
ormance)（登録商標）メルク社（Merck KGaA）； 温度：室温； 移動相：Ｈ2 Ｏ； 流速：３mL／分； 検出：分光光度法（ＵＶ）２０６nm；伝導度測定法； 注入：４mL； 試料濃度：０．５g/mL； 装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L60
00低圧勾配ポンプシステム、ファルマシア社（Pharmaci
a LKB)ユヴィコード（UVICORD) S II ＵＶ検出器、ＣＬ
Ｒセル Mod. 401/D シリーズ9302を取り付けたメトロー
ム（Metrohm)６６０伝導度測定器
【００８５】純粋な化合物を含有する画分を合わせて、
減圧下で濃縮して凍結乾燥した。更に乾燥（Ｐ2 Ｏ5 ；
２kPa)して、目的化合物を得た（１５．３ｇ；０．０２
０８mol)。収率：７９％ 融点：＞２５０℃ 遊離リガンド（ＨＰＬＣ）：＜０．０１％（Ｌ／３０３
法、実施例１Ｃ） ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２ 固定相：プレートＲＰ−８ Ｆ254s（メルク社（Merck
KGaA）art. 15424） 溶離液：Ｈ2 Ｏ 検出：１N ＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4 ＨＰＬＣ：９９．５％（面積％）（Ｌ／３０３法、実施
例１Ｃ） Ｋ．Ｆ．：３．６２％ 質量スペクトルは、構造に一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｇｄ Ｎ 計算値（％） 37.54 5.48 21.36 9.51 実測値（％） 37.40 5.70 21.16 9.51（無水）
【００８６】同様に以下の化合物を得た： ・ １０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，
α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジ
スプロシウム錯体 ・ １−デオキシ−１−〔メチル−〔１−オキソ−２−
〔４，７，１０−トリス（１−カルボキシ−２−ヒドロ
キシ−エタ−１−イル）−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカ−１−イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グ
ルシトールのガドリニウム錯体 ・ １−デオキシ−１−〔メチル−〔１−オキソ−２−
〔４，７，１０−トリス（１−カルボキシ−２−ヒドロ
キシ−エタ−１−イル）−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカ−１−イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グ
ルシトールのジスプロシウム錯体。
【００８７】実施例２ α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−
（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニ
ウム錯体
【００８８】
【化３０】
【００８９】Ａ） １０−（２−ヒドロキシプロピル）
−α，α′，α″−トリス〔（フェニルメトキシ）メチ
ル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
１，４，７−三酢酸ビス塩酸塩。 プロピレンオキシド４．７ｇ（０．０８mol)を１５分
で、２N ＫＯＨ（１６０mL；０．３２mol)中の α，
α′，α″−トリス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７−三酢酸ビス塩酸塩（ＷＯ８９／０５８０２、実
施例２に記載されたように得た）（３１．２ｇ；０．０
４mol)の溶液に滴下により加えた。室温（２０℃）で１
８時間後、反応混合物をＨ2 Ｏ（２５０mL）で希釈し
た。３７％ＨＣｌ（６０mL）でこの溶液を酸性にして、
沈殿物を得て、１８時間後にこれを濾過し、２N ＨＣｌ
（５０mL）で洗浄して乾燥（Ｐ2 Ｏ5 −ＮａＯＨ；５０
℃；２kPa)し、目的化合物（３１．７ｇ乾燥；０．０３
７mol)を得た。収率：９２％。 融点：１６５℃（合成）、１７１℃（分解） 酸性力価（０．１N ＮａＯＨ）：１００．２％ 銀滴定力価（０．１N ＡｇＮＯ3)：９８％ ＨＰＬＣ：９７％（面積％）−Ｌ／２４７法 固定相：カラムイー・メルク（E. Merck）リクロソーブ
（Lichrosorb）ＲＰ−２；５μm ；２５０×５mm 移動相：アイソクラチック溶出、Ａ／Ｂ、４：１ Ａ＝水中の０．００５M ＴＢＡＨＳＯ4 B=CH3 ＣＮ 流速：２mL／分 温度：４５℃ 注入：１０μL 試料濃度：１mg/mL 検出：ＵＶ２１０nm Ｋ．Ｆ．：２．７５％13 Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構造に一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ- 計算値（％） 58.78 6.98 6.69 8.46 実測値（％） 58.16 6.96 6.52 8.22（無水）
【００９０】Ｂ） α，α′，α″−トリス（ヒドロキ
シメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７
−三酢酸 １０N ＮａＯＨ（４０mL；０．４mol)でpH７．５に調整
した、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、２：１（v/v)（３００mL）中
の前工程で得られた化合物（８３．８ｇ；０．０９８５
mol)の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（８４ｇ）を加えて、生じ
た懸濁液をパー（Parr）のボンベ（mod.4561、６００m
L）（水素理論量６．６L ；０．２９５mol)中で１０7 P
a（１００bar)下で７５〜８０℃で２４時間水素化し
た。混合物を冷却し、吸引濾過し、次にミリポア（Mill
ipore)（登録商標）ＨＡ０．４５μ mで濾過した。濾液
を減圧下で２５０mLまで濃縮して、２N ＨＣｌ（１８０
mL；０．３６mol)でpH４に調整後、アンバーライト（登
録商標）XAD1600カラム（１．８L ）に充填した。樹脂を
Ｈ2 Ｏで溶出し、リガンドを含有する画分を合わせ、化
合物を凍結乾燥して、０．２３ＨＣｌモル当量により塩
形成した目的化合物を得た。 収率：５８％ 融点：１３０〜１３５℃ 酸性力価（０．１N ＮａＯＨ）：１２４．５％；pH６．
０３での当量点 錯滴定力価（０．１N ＺｎＳＯ4)：９７％ ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６５及びＲｆ ０．７に２スポット 固定相：プレートＲＰ−８ Ｆ254s（メルク社（Merck
KGaA） art. 15424) 溶離液：Ｈ2 Ｏ 検出：１N ＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4 注意：本化合物は、各々ラセミ混合物である一対のジア
ステレオマーからなる。 ＨＰＬＣ：９９．９％（面積％）−Ｌ／３２４法 固定相：リクロソーブ（Lichrosorb）ＲＰ−２、５μm
；カラム２５０×４mmオールテク（Alltech)； 温度：４５℃； 移動相：アイソクラチック溶出：０．００５M 硫酸水素テトラブチルアンモニウム； 流速：１mL／分； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入：１０μL ； 試料濃度：５〜１０mg/mL ； 装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L60
00低圧勾配ポンプシステム、メルク社（Merck KGaA）−
ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク社
（Merck KGaA）T6300 カラム サーモスタット、メルク
社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L3000ダイオード
アレイ検出器。 Ｋ．Ｆ．：２．８６％1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構
造に一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ- 計算値（％） 47.76 7.66 11.14 1.62 実測値（％） 48.15 7.82 11.13 1.78（無水）
【００９１】Ｃ） α，α′，α″−トリス（ヒドロキ
シメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７
−三酢酸のガドリニウム錯体 Ｈ2 Ｏ（３００mL）中の前工程で得られた化合物（３
２．８５ｇ；０．０５mol)の溶液にＧｄ2 Ｏ3 （９．０
６ｇ；０．０２５mol)を加えて、生じた懸濁液を室温で
６６時間撹拌した。溶液のpHを１N ＨＣｌ（７．５mL；
７．５mmol）で６．５に調整して、不溶性残渣をミリポ
ア（Millipore)ＨＡ０．４５μm により濾過した。濾液
を減圧下で２５０mLまで濃縮（浴温≒３０℃）し、次に
２５時間電気透析した。 装置：ＨＡＲ ＥＤ ０．００４（ヒドロ・エアー・リ
サーチ（Hydro Air Research))； 電極液：１M Ｈ2 ＳＯ4 によりpH３に緩衝化した２％Ｎ
ａ2 ＳＯ4 （w/v)；０．２％ＮａＣｌ（w/v)； 電圧：１２Ｖ
【００９２】保持物を減圧下で１００mLまで濃縮（浴温
≒３０℃）し、次にリライト（Relite）（登録商標）カ
ラム3AS/FB（１７０mL；ＨＣＯ3 -型）に充填し、続いて
ダウエックス（Dowex)（登録商標） CCR-3L Bカラム（１
７０mL；Ｈ+ 型）に充填した。全ての化合物が溶出する
までＨ2 で樹脂を洗浄した（４L ）（流速：５mL／
分）。乾燥（Ｐ2 Ｏ5 ；２kPa)後、目的化合物を得た
（２８．４ｇ；０．０４４mol)。収率：８８％。 融点：＞２５０℃ 遊離リガンド：０．０１％（ＨＰＬＣ）（Ｌ／３０３
法、実施例１Ｃ）；０．０１％（錯滴定） ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３２ ＴＬＣ：プレートＲＰ−８Ｆ254s（メルク社（Merck KG
aA） art. 15424) 溶離液：Ｈ2 Ｏ 検出：１N ＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4 ＨＰＬＣ：Ｒｔ３．６４分（５６％）及びＲｔ３．８５
分（４４％）に２つのピーク（面積％） 方法：Ｌ／３０３、実施例１Ｃ 注入：２０μL ； 試料濃度：１０mg/mL ； Ｋ．Ｆ．：４．３３％ 質量スペクトルは、構造に一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｇｄ Ｎ 計算値（％） 37.02 5.43 24.23 8.63 実測値（％） 37.10 5.60 23.88 8.49（無水）
【００９３】同様に以下の化合物を得た： ・ α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１
０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジス
プロシウム錯体 ・ α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１
０−〔２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）プロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体 ・ α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１
０−〔２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）プロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体。
【００９４】実施例３ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトー
ルと塩形成した２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７，１０−四酢酸のガドリニウム錯体（１：１）
【００９５】
【化３１】
【００９６】Ａ） ３−ベンジルオキシ−２−クロロプ
ロピオン酸 ＷＯ８９／０５８０２に報告されたように本化合物を調
製した。
【００９７】Ｂ） ３−ベンジルオキシ−２−クロロプ
ロピオン酸塩化物 塩化チオニル２５０ｇ（２．１mol)を、前工程で得られ
た酸１０７．３ｇ（０．５mol)に、加熱によりこの混合
物を３０℃に維持しながら、滴下により加えた。添加終
了後、生じた溶液を２時間還流した（６５〜８０℃）。
過剰の塩化チオニルを留去（１５mbar）し、次いで目的
化合物（１１０ｇ；０．４７２mol)を残渣から蒸留
（０．０５mbar）した。収率：９４．４％。 沸点：１１９〜１２０℃（０．２mbar） 銀滴定力価（Ｚｎ還元後）：９８．７％ 銀滴定力価（ＮａＯＨ加水分解後）：１００．７％ 1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び赤外吸収スペクトル
は、構造に一致した。
【００９８】Ｃ） Ｎ，Ｎ′−エチレンビス〔２−ヨー
ド−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−（フェニルメチ
ル）プロパンアミド〕 ＣＨＣｌ3 ／Ｈ2 Ｏ（１：１）（１，０００mL）中の２
−クロロ−３−ベンジルオキシプロピオン酸塩化物（１
４０ｇ；０．６mol)及びＫ2 ＣＯ3 ９１．２ｇ；０．６
６mol)の溶液に−５℃で１時間でＮ，Ｎ′−ジベンジル
エチレンジアミン４８．１ｇ（０．２mol)をゆっくり加
えた。０℃で１時間後、混合物を更に４時間室温で撹拌
した。相を分離し、有機相をＨ2 Ｏ（５００mL）で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル、８：２、v/v)により精製した。生じ
た油状物をアセトン（５００mL）に溶解し、次にＮａＩ
（６０ｇ；０．４mol)を加えた。溶液を３０時間還流し
た。５℃で冷却後、混合物を濾過して、減圧下で溶媒を
留去した。油状物をＣＨ2 Ｃｌ2 （３００mL）に溶解し
てＨ2 Ｏ（３００mL）で洗浄した。相を分離し、有機相
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発乾固して、目的化合物
（１５７ｇ；０．１９mol)を得た。収率：９６％。 ＨＰＬＣ力価：９６．４％（面積）−Ｌ２４１法 固定相：イー・メルク（E. Merck）リクロスファー（Li
chrospher)１００ ＲＰ−１８、５μ m；カラム２５０
×４mmイー・メルク（E. Merck）； 移動相：勾配溶出； Ａ＝水中の０．０１M ＫＨ2 ＰＯ4 及び０．０１７M Ｈ
3 ＰＯ4 Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ； 流速：１mL/ 分； 温度：４５℃； 注入：１０μL ； 試料濃度：１mg/mL ； 検出（ＵＶ）：２１０nm。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペク
トルは、構造に一致した。
【００９９】Ｄ） ３，８−ビス〔（フェニルメトキ
シ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラ（フェニルメ
チル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
−２，９−ジオン ＣＨ3 ＣＮ（５，０００mL）中の前工程で得られた化合
物（２００ｇ；０．２４mol)及びＮａ2 ＣＯ3 （４２４
ｇ；４．０mol)の懸濁液に室温でＮ，Ｎ′−ジベンジル
エチレンジアミン（５８．９ｇ；０．２４mol)を加え
た。反応物を不活性雰囲気下で１６日間８１℃で、ＨＰ
ＬＣ（Ｌ２４１法、実施例３Ｃ）によりその進行をモニ
ターしながら撹拌した。５℃で冷却後、固体を濾過し
て、溶液を蒸発乾固した。油状残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （５
００mL）に溶解してＨ2 Ｏ（５００mL）で洗浄した；有
機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥して、溶媒を留去し、こうし
て粗生成物（２００ｇ）を得て、これをフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル、９：１（v/v)）により精製した。溶媒を留去して、
固体残渣（６１ｇ）を２−プロパノール（２００mL）か
ら再結晶して、目的化合物（５６ｇ；０．０７mol)を得
た。収率：２９％。 ＨＰＬＣ力価：１００％（面積）−Ｌ２４１法、実施例
３Ｃ 融点：８６〜８７℃1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペク
トルは、構造に一致した。 Ｋ．Ｆ．：＜０．１％
【０１００】Ｅ） ２，９−ビス〔（フェニルメトキ
シ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラ（フェニルメ
チル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 不活性雰囲気下で５℃に維持した、トルエン（３００m
L）中の前工程で得られた化合物（３７ｇ；４６．２mmo
l）の溶液に、３０分でトルエン中の水素化ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（ＲＥＤ−
Ａｌ（登録商標））の溶液（１００mL；０．３５mol)を
加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。−１５
℃で冷却後、反応混合物にＨ2 Ｏ（２５mL）を加えるこ
とにより過剰のＲＥＤ−Ａｌ（登録商標）を注意深く分
解した。０℃で２時間後、コロイド状物を、サンド（上
部）及びシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）（下
部）の２層床で充填したＧ３隔膜により濾過した。有機
相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発乾固して、目的化合物
（３２ｇ；４１．４mmol）を得た。収率：９０％。 ＨＰＬＣ力価：９８．２％（面積） 固定相：イー・メルク（E. Merck）リクロソーブ（Lich
rosorb）ＲＰ−セレクト−Ｂ、５μm ；カラム２５０×
４mmイー・メルク（E. Merck）； 温度：４５℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝水中の０．０１M ＫＨ2 ＰＯ4 及び０．０１７M Ｈ
3 ＰＯ4 Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ 流速：１mL/ 分； 検出（ＵＶ）：２１０nm、２８０nm； 注入：１０μL ； 試料濃度：１mg/mL ； 装置：イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi)
（L6200 及び L6000）高圧勾配ポンプシステム、イー・
メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オート
サンプラー、イー・メルク（E. Merck）T6300 カラムサ
ーモスタット、イー・メルク（E. Merck) −ヒタチ（Hi
tachi) L4250ＵＶ検出器。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペク
トルは、構造に一致した。
【０１０１】Ｆ） ２，９−ビス（ヒドロキシメチル）
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
【０１０２】
【化３２】
【０１０３】ＥｔＯＨ／トルエン（１０：１；v/v)（４
００mL）中の前工程で得られた化合物（１２．３ｇ；１
５．９mmol）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ)2／Ｃ１２ｇ
を加えた。混合物を３５℃で大気圧下で２４時間水素化
した。濾紙により触媒を濾過して、Ｈ2 Ｏ／ＥｔＯＨ
（１：１；v/v)（２００mL）で洗浄した。溶媒を留去
し、粗生成物をＨ2 Ｏ（２０mL）に溶解して、ＩＲＡ４
００イオン交換樹脂カラム（２００mL；ＯH-型）で浸出
した。溶媒を留去して、目的化合物（３．１ｇ；１３．
３ mmol)を得た。収率：８４％。 ＨＰＬＣ力価：１００％（面積）−Ｌ／２７０Ｂ法 固定相：イー・メルク（E. Merck）、端に蓋をしたスー
パースファー（Superspher）ＲＰ−１８；カラム２５０
×４mmリクロカート（Lichrocart）イー・メルク（E. M
erck）； 温度：４０℃； 移動相：アイソクラチック溶出： Ａ＝水中の０．００５硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム； 流速：１mL/ 分； 検出（ＵＶ）：２１０；２８０nm； 注入：１０μL ； 試料調製：分析する物質１０mgを０．１M ＣｕＳＯ4 溶
液１mLに溶解し、次に溶離液で１０mLに希釈する； 装置：イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) L
6200低圧勾配ポンプシステム、イー・メルク（E. Merc
k）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、イ
ー・メルク（E. Merck）T6300 カラムサーモスタット、
イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) L4000Ｕ
Ｖ検出器、イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitach
i) L3000ダイオードアレイ検出器。 融点：１７５〜１７６℃1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペク
トルは、構造に一致した。
【０１０４】Ｇ） １−デオキシ−１−（メチルアミ
ノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（１：１）のガ
ドリニウム錯体 Ｈ2 Ｏ（２５mL）中の前工程で得られた化合物（３．５
ｇ；０．０１５mol)の溶液に、Ｈ2 Ｏ（２５mL）中のブ
ロモ酢酸（８．３４ｇ；０．０６mol)を加え、次に６N
ＮａＯＨ（１２mL）でpH１０に調整した。反応混合物
を、２N ＮａＯＨでpHを１０に維持しながら４０℃で撹
拌した。２４時間後、ブロモ酢酸（８．３４ｇ；０．０
６mol)を加えて、溶液を４０℃及びpH１０で更に２４時
間撹拌した。２０℃で冷却後、反応混合物を濃縮（２０
mL）して６N ＨＣｌでpHを３．５に調整した。溶液をア
ンバーライト（登録商標）Ｃ２０ＭＢカラム（Ｈ+ 型；
６００mL）に充填して、中性になるまでＨ2 Ｏで溶出
し、次に本化合物が完全に溶出するまで２N ＮＨ4 ＯＨ
で溶出した。溶液を２０mLまで濃縮し、次に６N ＨＣｌ
でpH１．５まで酸性にし、デュオライト（Duolite)（登
録商標）XAD1600 樹脂のカラム（１，２００mL）に充填
し、Ｈ2 Ｏで溶出した。１０mLまで濃縮後、ＥｔＯＨ
（１００mL）を加えた；生じた沈殿物を濾過し、ＥｔＯ
Ｈ（２０mL）で洗浄して、リガンドである２，９−ビス
（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（３．９１
ｇ；６．９mmol）を得た。 ＨＰＬＣ力価：１００％（面積％）−Ｌ／２７０Ｂ法、
実施例３Ｆ ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構造に一致した。
【０１０５】Ｈ2 Ｏ（２５mL）中のリガンド（３．９１
ｇ；６．９mmol）の溶液に、Ｈ2 Ｏ（３０mL）中の１−
デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール
（５．３９ｇ；２７．６mmol）の添加によりpH７を維持
しながら、ＧｄＣｌ3 ×６Ｈ2Ｏ（２．５６ｇ；６．９m
mol）をゆっくり加えた。溶液を室温で４８時間撹拌し
て、ミリポア（Millipore)（登録商標）（ＨＡ−０．２
２μm)により濾過した。溶液を濃縮して、残渣をアンバ
ーライト（登録商標）XAD1600 樹脂（１，２００mL）で
精製した。溶媒を留去して、１−デオキシ−１−（メチ
ルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（１：
１）のガドリニウム錯体（３．０ｇ；３．６９mmol）を
得た。収率：２５％。 融点：＞２５０℃（分解） 遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3)：＜０．１％ ＨＰＬＣ力価：９９．８％（面積％） 固定相：イー・メルク（E. Merck）リクロスファー（Li
chrospher)１００ ＲＰ−１８、５μ m；カラム２５０
×４mmイー・メルク（E. Merck）； 温度：４０℃； 移動相：前もって混合した移動相によるアイソクラチッ
ク溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水８００mlと混合
したアセトニトリル２００mlに加える。溶液をＨ3 ＰＯ
4 でpH６に緩衝化する； 流速：１ml／分； 検出（ＵＶ）：２１０nm； （ＦＬ）：ｅｘ＝２７５nm；ｅｍ＝３１０nm； 注入：１０μL ； 試料濃度：１mg/mL ； 装置：イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi)
（L6200 及び L6000）高圧勾配ポンプシステム、イー・
メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オート
サンプラー、イー・メルク（E. Merck) T6300 カラムサ
ーモスタット、イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hi
tachi) L4250ＵＶ検出器、イー・メルク（E.Merck）−
ヒタチ（Hitachi) F1080蛍光検出器。 質量及び赤外吸収スペクトルは、構造に一致した。 Ｋ．Ｆ．：９．７１％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｇｄ 計算値（％） 36.89 5.70 8.60 19.32 実測値（％） 35.74 5.28 8.60 20.70 （無水）
【０１０６】同様に１−デオキシ−１−（メチルアミ
ノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（１：１）のジ
スプロシウム錯体を得た。
【０１０７】実施例４ 〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−
２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：１）のガドリニウ
ム錯体（Ｎａ+ Ｇｄ〔ＴＨＭ−ＤＯＴＡ〕-)
【０１０８】
【化３３】
【０１０９】Ａ） （Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニ
ルメトキシ）プロパノール 無水ＴＨＦ（７００mL、ナトリウム／ベンゾフェノンで
蒸留）中のＯ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン（市販
製品）（１３９．０ｇ；０．７１２mol)とＮａＢＨ4 ９
６％；７５ｇ；１．９ mol）との混合物に、Ｎ2 雰囲気
下で、無水ＴＨＦ（３５０mL）中のＩ2 （１８１．０
ｇ；０．７１３mol)の溶液を０〜１５℃の温度でゆっく
り（１．５時間かけて）加えた。添加が終了して暗色が
消失したら、混合物を１８時間還流し、次に０℃で冷却
して、過剰のＮａＢＨ4 を冷水（３０mL）、続いて１５
N ＫＯＨ（３２０mL）で分解した。気泡の発生が観察さ
れなくなったら、混合物を加熱して、大部分の有機溶媒
（ＴＨＦ）を留去した。この水性混合物を６時間還流
し、次に室温で更に１８時間撹拌した。ここにＣＨＣｌ
3 （７００mL）及びＥｔ2 Ｏ（３００mL）を激しく撹拌
しながら加えた；１５分後、二相性混合物をセライト
（登録商標）により濾過して、分離した固体をＣＨＣｌ
3 ／Ｅｔ2 Ｏ、３：１（４Ｌ）で繰り返し洗浄した。濾
過した溶液を濃縮し、ＣＨ3 ＣＮと繰り返し共沸蒸留し
て水を除去した。粗生成油状物（１３０ｇ）をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／Ｎ
Ｈ4 ＯＨ２５％（w/w)、５４：４０：６〜９０：９：
１）により２回精製し、こうして目的化合物（９２．６
３ｇ；０．５１１mol)を得た。収率：７２％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．５７ 固定相：シリカゲル。 溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／２５％ＮＨ4 ＯＨ
（w/w)、８２：１５：３（v/v)。 検出：２５４nm；１N ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ
4 ；ＥｔＯＨ中の０．２％ニンヒドリン（w/v)；水中
の、２％Ｃｅ（ＳＯ4)2 ・４Ｈ2 Ｏ（w/v)；４．２％
（ＮＨ4)6 Ｍｏ7 Ｏ24 (w/v)、６％Ｈ2 ＳＯ4 （w/v)。 ＨＰＬＣ力価：９８％（面積）−Ｌ／２４２Ｂ法 固定相：リクロソーブ（Lichrosorb）ＲＰ−セレクト
Ｂ、５μm ；カラム２５０×４mmメルク社（Merck KGa
A）； 温度：５０℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝水中の０．０１M ＫＨ2 ＰＯ4 Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ 流速：１mL/ 分； 検出（ＵＶ）：２２０nm； 注入：１０μL ； 試料濃度：２mg/mL ； 装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L62
00低圧勾配ポンプシステム、メルク社（Mer ckKGaA）−
ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク社
（Merck KGaA）T6300 カラムサーモスタット、メルク社
（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L4000ＵＶ検出器。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペク
トルは、構造に一致した。 旋光能：〔α〕20 589 ＝＋５．０°；〔α〕20 579.07＝
＋５．２°；〔α〕20 576.96＝＋５．３°；〔α〕20
546.07＝＋５．６°；〔α〕20 435.83＝＋９．７°；
〔α〕20 407.78＝＋１１．５°（ｃ１．８５；ＴＨ
Ｆ）。
【０１１０】Ｂ） （Ｒ）−３−（フェニルメトキシ）
−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕プロパノール 無水ＴＨＦ（４L 、ナトリウム／ベンゾフェノンで蒸
留）中の前工程で得られたアミノアルコール（２０１．
７ｇ；１．１１３mol)の溶液に、Ｎ2 雰囲気下でベンズ
アルデヒド（減圧蒸留により精製：１２０mL；１．１９
mol)、無水ＭｇＳＯ4 （１２０ｇ）及び４Åモレキュラ
ーシーブ（真空下でオーブンで乾燥、７０℃）を加え
た；混合物を２時間撹拌し、次に濾過して溶媒を留去し
た；残った油状物を無水エタノール（４L ）に溶解し、
反応混合物を氷浴で冷却し、次にＮａＢＨ4 （９６％；
４０．３５ｇ；１．０２mol)を少量ずつ加えた。２０時
間後、過剰の還元剤を、２０％ＨＣｌ（w/v)（８００m
L）で注意深く分解した。ロータリーエバポレーターで
大部分のエタノールを留去した；固体ＫＯＨ及び次にＮ
ａ 2 ＣＯ3 を、pHが約１０になるまで加えた。この水性
混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機相を真
空下で濃縮して、ＣＨ3 ＣＮとの繰り返し共沸蒸留に付
し、こうして目的化合物を得た（２９６．７ｇ；１．０
９３mol)。収率：９８％。 ＴＬＣ：Ｒf ＝０．４５ 固定相：シリカゲル 溶離液：Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ3 ／ＣＨ3 ＣＯＯＥｔ／ｉ−Ｐｒ
ＯＨ、５０：４５：５（v/v) 検出：２５４nm；１ＮＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ
4 ；ＥｔＯＨ中の０．２％ニンヒドリン（w/v)。 ＨＰＬＣ：８５％（面積）−Ｌ／１５３Ａ法 固定相：リクロソーブ（Lichrosorb）ＲＰ−セレクト
Ｂ、５μm ；カラム２５０×４mmメルク社（Merck KGa
A）； 温度：４０℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝水中の０．０１７M Ｈ3 ＰＯ4 Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ 流速：１mL/ 分； 検出（ＵＶ）：２１０nm；注入：１０μL ； 試料濃度：１mg/mL ； 装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi)（L6
200)高圧勾配ポンプシステム、メルク社（Merck KGaA）
−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク
社（Merck KGaA）T6300 カラムサーモスタット、メルク
社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L4250ＵＶ検出
器。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペク
トルは、構造に一致した。
【０１１１】Ｃ） （Ｒ）−２−〔（フェニルメトキ
シ）メチル〕−１−（フェニルメチル）アジリジン 氷浴で冷却した、無水ＴＨＦ（８００mL；ナトリウム／
ベンゾフェノンで蒸留）中の前工程で得られたＮ−ベン
ジル−アミノアルコール（４７．３４ｇ；０．１７５mo
l)、及びＰＰｈ3 （５０．８６ｇ；０．１９４mol)の溶
液に、Ｎ2 雰囲気下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル
（製品、フルカ（Fluka) art. 11626)(３９．５mL；
０．１８〜０．２０mol)を２時間でシリンジポンプによ
り加えた。反応温度は１６時間５℃に維持した。次に混
合物を真空下で濃縮し、粗生成物をｎ−ヘキサン／ＣＨ
2 Ｃｌ2 、３：１に溶解し、沈殿物を濾過した。この手
順を繰り返し行って、大部分のＰｈ3 ＰＯ（７２．８５
ｇ）を除去した。生じた粗生成油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ｉ−Ｐ
ｒＯＨ、５５：４０：５；Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ3 ／ＣＨ3 ＣＯ
ＯＥｔ／ｉ−ＰｒＯＨ、９：１：０．０５〜８：２：
０．０５）により２回精製して、目的化合物（３９．７
８ｇ；０．１５７mol)を得た。収率：９０％。 ＴＬＣ：Ｒf ０．７０ 固定相：シリカゲル 溶離液：Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ3 ／ＣＨ3 ＣＯＯＥｔ／ｉ−Ｐｒ
ＯＨ、６０：３５：５（v/v) 検出：２５４nm；１N ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ
4 ；水中の、２％Ｃｅ（ＳＯ4)2 ・４Ｈ2 Ｏ（w/v)、
４．２％（ＮＨ4)6 Ｍｏ7 Ｏ24（w/v)、６％Ｈ2 ＳＯ4
（w/v)ＧＣ：９５％（面積） 固定相：ＨＰ５； フィルム厚：２．６５μm ； カラム（ＷＣＯＴ）：１０m ×０．５３mm；1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペク
トルは、構造に一致した。 エナンチオマー純度：＞９９．５％ Ｋ．Ｆ．：＜０．１％
【０１１２】Ｄ） 〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ
* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ〔（フェ
ニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラ
（フェニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン 六つ口フラスコに以下の装置を取り付けた：メカニカル
スターラー；冷却したパイレックス（Pyrex ）フィルタ
ーに挿入した１５０Ｗ高圧水銀蒸気ランプ；反応混合物
中に乾燥空気をバブリングするための毛細管；シリンジ
ポンプ；温度計；Ｎ2 低速流に連結したグラハム（Grah
am）冷却器。フラスコを約５０℃で水浴に浸漬した。
【０１１３】ＣＨ3 ＣＮ（４００mL）中の４−トルエン
スルホン酸溶液（ＰＴＳＡ・Ｈ2 Ｏ、４３．２８ｇ；
０．２２８mol)の１／５を、ＣＨ3 ＣＮ（４．５L ）中
の前工程で得られたアジリジン（２２９．１３ｇ；ＧＣ
８９％；０．８０５mol)及び９，１０−ジシアノアント
ラセン（ＤＣＡ）（１．６９ｇ；７．４０mmol）の溶液
に加えた。４５分後、残りの酸触媒を反応混合物に６時
間でシリンジポンプにより滴下して加えた。７．５時間
後、加熱及び光照射を停止した。１８時間後、水（０．
５L ）及び固体Ｋ2 ＣＯ3 （４０ｇ）を、激しく撹拌し
ながら加えた。有機溶媒を留去して、水相をＣＨＣｌ3
で抽出した。合わせた有機相をpH７の緩衝液０．１M Ｋ
Ｈ2 ＰＯ4 ／Ｋ2 ＨＰＯ4 （０．５L ）で洗浄し、次に
ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒の留去により生じた粗生成
油状物（２７２．５ｇ）を、フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ3 Ｃｌ／ＣＨ3 ＯＨ／２５％ＮＨ4 ＯＨ（w/
w)、１，０００：１３：３（v/v)）により精製し、こう
して目的化合物（５１．６４ｇ；５１．０mmol）を得
た。収率：２５％。 ＴＬＣ：Ｒf ＝０．５０ 固定相：シリカゲル 溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／２５％ＮＨ4 ＯＨ
（w/w)、１０００：１７：３（v/v) 検出：２５４nm；１N ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ
4 。 ＨＰＬＣ：９７％（面積）−Ｌ／２８２Ａ法 固定相：リクロソーブ（Lichrosorb）ＲＰ−セレクト
Ｂ、５μm ；カラム２５０×４mmメルク社（Merck KGa
A）； 温度：３５℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝水中の０．０１７M Ｈ3 ＰＯ4 Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ 流速：１mL／分； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入：１０μL ； 試料濃度：１mg/mL ； 装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi)（L6
200)高圧勾配ポンプシステム、メルク社（Merck KGaA）
−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク
社（Merck KGaA）T6300 カラムサーモスタット、メルク
社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L4500充填器。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構
造に一致した。
【０１１４】Ｅ） 〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ
* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロ
キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン（ＴＨＭ−Cyclen）
【０１１５】
【化３４】
【０１１６】前工程の化合物６．１７ｇ（６．０９mmo
l）を、乾燥パールマン（Pearlman）触媒Ｐｄ（ＯＨ)2
／Ｃ（市販製品）（９ｇ）の存在下で、無水ＭｅＯＨ
（２５０mL）及び氷酢酸（ＣＨ3 ＣＯＯＨ）（６mL）に
溶解した。ベンチュリ（Venturi)スターラーにより２４
時間でＮ2 雰囲気下で水素化を行った。水（２００mL）
を加えて、混合物を２４時間撹拌し、次に濾紙により濾
過し、次いでミリポア（Millipore)（登録商標）０．４
５μm フィルターにより濾過した。水及び酢酸をトルエ
ンとの共沸により留去した。生じた粗生成物を水（１８
mL）に溶解し、アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ４０
０イオン交換樹脂カラム（ＯＨ- 型、３３mL）に充填し
て水で溶出した。水を除去して目的化合物（１．３７
ｇ；４．６９mmol）を得た。収率：７７％。 融点：１６０〜２２５℃（分解）。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、赤外吸収及び質量スペク
トルは、構造に一致した。 Ｋ．Ｆ．：０．７６％
【０１１７】固体状態の構造：単結晶を得て、ＴＨＭ−
Cyclenの濃縮水溶液にアセトン蒸気を拡散させることに
より、これをＸ線結晶解析に使用することができた。結
晶系：単斜；空間群：Ｃ２；本分子は、二重の対称軸を
認めるため、４つのステレオジェン中心が同一の絶対立
体配置を有する。 ａ ｂ ｃ α β γ Ｚ Ｒ ｗＲ２ 〔Å〕 〔Å〕 〔Å〕 〔°〕 〔°〕 〔°〕 18.217α 4.659α 10.262α 90.0 123.36α 90.0 2 0.042 0.12
【０１１８】Ｆ） 〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ
* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロ
キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＴＨＭ−ＤＯＴ
Ａ）
【０１１９】
【化３５】
【０１２０】６５℃に維持した、水（５００mL）中のＴ
ＨＭ−Cyclen（１２．３８ｇ；４２．３７mmol）の溶液
に、約１０の一定のpH値を維持するためにインパルソマ
ット−ドジマット（Impulsomat-Dosimat）装置により
１．４M Ｍｅ4 ＮＯＨ（水溶液）を連続して滴下しなが
ら、２時間で少量ずつＢｒＣＨ2 ＣＯＯＨ（２３．５５
ｇ；１６９．５mmol）を加えた。更にＢｒＣＨ2 ＣＯＯ
Ｈ（２０．２８ｇ；１４６．０mmol）を量を低下させな
がら加えて、反応を更に３日間続けた。
【０１２１】混合物を氷浴で冷却して、６N ＨＣｌ（７
０mL）でpHを１．７に調整した。溶液を３５０mLまで濃
縮して、ＣＨ3 ＣＮ（１００mL）で繰り返し抽出するこ
とにより大部分のテトラメチルアンモニウム塩を除去し
た。
【０１２２】残った粗生成物中の不要なアニオン１７２
meq の含量を算出した。ＮａＨＣＯ3 飽和溶液（０．９
N 、２５６mL）を中性pHになるまで加えた；混合物を濃
縮（１６０mL）し、リライト（Relite）（登録商標）３
ＡＳ／ｆｂカラム（ＨＣＯ3 -型；１６５mL）に充填し
て、水で溶出（流速：２２０mL／時）した。均質な画分
を合わせて濃縮（２００mL）し、次に溶液（pH９）を、
ダウエックス（Dowex)（登録商標）ＣＣＲ３ＬＢ（Ｈ+
型；１４０mL）を含むビーカー中で、４５℃の蒸気浴中
で１時間撹拌した。次に樹脂を濾過して、水で洗浄し、
次いで再生（樹脂１６０mLを１N ＨＣｌ（１L ）で飽和
した）し、水、次に１N ＮａＯＨ（２００mL）及び再度
水で洗浄して；最後に１N ＨＣｌ（１L ）で再生した
（流速：３００mL／時）。ＴＬＣによりＭｅ4 Ｎ+ カチ
オンが検出されなくなり（ドラゲンドルフ（Dragendorf
f)試薬、 Stahl, E., Duennschicht Chromatographie -
Ein Laboratoriumshandbuch, Springler-Verlag; Berl
in-Goettingen-Heidelberg, 1962, page 504, n.60によ
り調製）、約３．６の定常pHに達するまで、樹脂による
処理を更に３回繰り返した。ＣＨ3 ＣＮと共沸させて水
を留去し、目的化合物を得た（１１．９８ｇ、２２．８
mmol）。収率：５４％。 ＨＰＬＣ：９１％（面積）−Ｌ／３３０Ａ法 固定相：リクロスファー（Lichrospher)１００ ＲＰ−
１８、５μm ；カラム２５０×４mmメルク社（Merck KG
aA）； 温度：４０℃； 移動相：前もって混合した移動相によるアイソクラチッ
ク溶出；ｎ−オクチルアミン１ｇを、水８１９mLと混合
したアセトニトリル１８１mLに加える。この溶液をＨ3
ＰＯ4 でpH６．０に緩衝化する；流速：１．３mL/ 分； 検出（ＵＶ）：２００及び２０５nm； 注入：１０μL ； 試料濃度：１mg/mL ； 装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi)（L6
200 及び L6000）高圧勾配ポンプシステム、メルク社
（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサン
プラー、メルク社（Merck KGaA）T6300 カラムサーモス
タット、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L
4250ＵＶ検出器。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、赤外吸収及び質量スペク
トルは、構造に一致した。 Ｋ．Ｆ．：５．１７％
【０１２３】Ｇ） 〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ
* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロ
キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−１，４，７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：
１）のガドリニウム錯体 水（２５０mL）中のＴＨＭ−ＤＯＴＡ（７．４４ｇ；１
４．２９mmol）の溶液にＧｄ（ＯＡｃ)3１４．３７mmol
を加えた。混合物を６０℃で２０時間加熱し、次に繰り
返し共沸蒸留（最初にトルエン、次にＣＨ3 ＣＮとの）
により酢酸及び水を除去した。残渣を水に溶解して、１
N ＮａＯＨでpHを６．９５に調整した。この溶液をゆっ
くりダウエックス（Dowex)（登録商標）ＣＣＲ３ＬＢカ
ラム（Ｎａ+ 型；１８mL）で浸出した（流速２２mL／
時）。溶出液を回収して、無水ＥｔＯＨ、トルエン、Ｃ
Ｈ3 ＯＨとの共沸蒸留により乾燥して、目的化合物
（９．４５ｇ、１３．４９mmol）を得た。収率：９４
％。 融点：３２０〜３４０℃（分解） ＨＰＬＣ：８９％（面積）−Ｌ／３３０Ａ法、実施例４
Ｆ 赤外吸収及び質量スペクトルは、構造に一致した。 Ｋ．Ｆ．：９．０９％ 減量重量（１３０℃）：９．３９％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｇｄ Ｎ Ｎａ 計算値（％） 34.28 4.60 22.44 8.00 3.28ts 実測値（％） 33.79 4.82 21.38 7.64 ３．４６
【０１２４】同様に以下の化合物を得た： ・〔２Ｓ−（２Ｒ＊ ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕
−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：１）のジスプ
ロシウム錯体 ・〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−
２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０
−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕
アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリ
ニウム錯体 ・〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−
２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０
−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕
アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプ
ロシウム錯体 ・〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−
２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０
−〔２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル〕−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７−三酢酸のガドリニウム錯体 ・〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−
２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０
−〔２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル〕−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アレッサンドロ・マイオッチ イタリア国 ミラノ ヴィア エ．フォッ リ 50 (72)発明者 マウリツィオ・フランツィーニ イタリア国 ミラノ ヴィア エ．フォッ リ 50 (72)発明者 マリオ・ヴァートゥアニ イタリア国 ミラノ ヴィア エ．フォッ リ 50

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ラセミおよび光学的に活性な形の式
    （Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒは、（Ｃ1 −Ｃ15）直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル
    鎖（これは、場合により１つ以上の酸素、窒素、もしく
    は硫黄原子、または−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ
    Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、もしくは−ＳＯ2 ＮＨ−
    基により中断されているか、あるいは場合により１つ以
    上のＮＨ2 、ＯＨ、ハロゲン、あるいはＣＯＯＨ基、ま
    たは対応するエステルもしくはアミド誘導体により置換
    されている）であり；該鎖は、場合により１つ以上の５
    −もしくは６員の環式の飽和炭素環または複素環式基で
    中断および／または置換されており、ここで該環式基
    は、場合により同一または異なる１つ以上の基：Ｘで置
    換されており、 Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2 、−ＮＨＲ5 、−Ｎ
    （Ｒ5)2 、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5 、または−ＣＯ−Ｒ5
    （Ｒ5 は、同一または異なって、場合により１つ以上
    のヒドロキシル、アルコキシ、またはカルボキシル基で
    置換された（Ｃ1 −Ｃ5)直鎖または分岐鎖状のアルキル
    である）であるか、あるいはＸは、ＣＯＯＨ基、または
    そのエステルもしくはアミド誘導体であるか、あるいは
    Ｘは、−ＳＯ3 Ｈ基、またはそのアミド誘導体であり；
    Ｒ1 は、同一または異なって、水素原子または−ＣＨ2
    ＯＨ基であり、 ただし、 −Ｒは、非置換アルキル、−ＣＨ2 ＣＯＯＨ、または
    基： 【化２】 ではなく、−Ｒ1 置換基のうち少なくとも２つは、−Ｃ
    Ｈ2 ＯＨである〕で示される化合物、および式（Ｉ）の
    化合物の、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４
    ９、５７〜８３の金属元素の二価または三価イオンとの
    キレート錯体、ならびに第一級、第二級、第三級アミ
    ン、もしくは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に
    許容しうる有機塩基、あるいは無機塩基（このカチオン
    は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
    またはこれらの混合物である）、あるいはアセタート、
    スクシナート、シトラート、フマラート、マレアート、
    もしくはオキサラートから選択される生理学的に許容し
    うる有機酸のアニオン、あるいはハロゲン化水素のアニ
    オン、または硫酸イオンから選択される生理学的に許容
    しうる無機酸のアニオンとの生理学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 ラセミおよび光学的に活性な形の式（I
    I）： 【化３】 〔式中、 Ｒ2 は、水素原子、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ1
    −Ｃ15）直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル鎖（これは、
    場合により１つ以上の酸素、窒素、もしくは硫黄原子、
    または−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ
    −、−ＳＯ2 −、もしくは−ＳＯ2 ＮＨ−基により中断
    されているか、あるいは場合により１つ以上のＮＨ2 、
    ＯＨ、ハロゲン、あるいはＣＯＯＨ基、または対応する
    エステルもしくはアミド誘導体により置換されている）
    であり；該鎖は、場合により１つ以上の５−もしくは６
    員の環式の炭素環または複素環式基で中断および／また
    は置換されており、ここで該環式基は、場合により同一
    または異なる１つ以上の基：Ｘで置換されており、 Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2 、−ＮＨＲ5 、−Ｎ
    （Ｒ5)2 、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5 、または−ＣＯ−Ｒ5
    （Ｒ5 は、同一または異なって、場合により１つ以上
    のヒドロキシル、アルコキシ、またはカルボキシル基で
    置換された（Ｃ1 −Ｃ5)直鎖または分岐鎖状のアルキル
    である）であるか、あるいはＸは、ＣＯＯＨ基、または
    そのエステルもしくはアミド誘導体であるか、あるいは
    Ｘは、−ＳＯ3 Ｈ基、またはそのアミド誘導体であり；
    Ｒ3 は、同一または異なって、水素原子または−ＣＨ2
    ＯＨ基であり；Ｒ4 は、同一または異なって、Ｒ3 と同
    じ定義を有するか、またはＣＨ3 もしくはＣ2 Ｈ5 であ
    り、 ただし、少なくとも２つのＲ3 は、−ＣＨ2 ＯＨであ
    る〕で示される化合物、および式（II）の化合物の、原
    子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、５７〜８
    ３の金属元素の二価または三価イオンとのキレート錯
    体、ならびに第一級、第二級、第三級アミン、もしくは
    塩基性アミノ酸から選択される生理学的に許容しうる有
    機塩基、あるいは無機塩基（このカチオンは、ナトリウ
    ム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれら
    の混合物である）、あるいはアセタート、スクシナー
    ト、シトラート、フマラート、マレアート、もしくはオ
    キサラートから選択される生理学的に許容しうる有機酸
    のアニオン、あるいはハロゲン化水素のアニオン、また
    は硫酸イオンから選択される生理学的に許容しうる無機
    酸のアニオンとの生理学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 ラセミおよび光学的に活性な形の式（II
    I)： 【化４】 〔式中、 Ｙは、−ＯＨ基または−Ｎ（Ｒ6)2 基であり、 ここで、Ｒ6 は、同一または異なって、水素原子、また
    は（Ｃ1 −Ｃ15）直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル鎖
    （これは、場合により１つ以上の酸素もしくは窒素原
    子、または−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−
    ＳＯ−、−ＳＯ2 −、もしくは−ＳＯ2 ＮＨ−基により
    中断されているか、あるいは場合により１つ以上のＮＨ
    2 、ＯＨ、あるいはＣＯＯＨ基、または対応するエステ
    ルもしくはアミド誘導体により置換されている）である
    か、あるいは２つのＲ6 が一緒になって、アミド窒素原
    子を含む環式基を形成し、ここで該環式基は、場合によ
    り１つ以上の酸素および／または窒素原子で中断されて
    いるか、あるいは場合により１つ以上の基Ｘ（ここで、
    Ｘは、同一または異なって、式（II）の化合物において
    と同じ定義を有する）で置換されており、 Ｒ3 は、同一または異なって、水素原子、または−ＣＨ
    2 ＯＨ基であり、 ただし、少なくとも２つのＲ3 は、−ＣＨ2 ＯＨであ
    る〕で示される化合物、および式（III ）の化合物の、
    原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、５７〜
    ８３の金属元素の二価または三価イオンとのキレート錯
    体、ならびに第一級、第二級、第三級アミン、もしくは
    塩基性アミノ酸から選択される生理学的に許容しうる有
    機塩基、あるいは無機塩基（このカチオンは、ナトリウ
    ム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれら
    の混合物である）、あるいはアセタート、スクシナー
    ト、シトラート、フマラート、マレアート、もしくはオ
    キサラートから選択される生理学的に許容しうる有機酸
    のアニオン、あるいはハロゲン化水素のアニオン、また
    は硫酸イオンから選択される生理学的に許容しうる無機
    酸のアニオンとの生理学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 Ｒが、以下の群： 【化５】 から選択される、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2 が、以下の群： 【化６】 から選択される、請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙが、以下の群：−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ
    2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ、 【化７】 から選択される、請求項３記載の化合物。
  7. 【請求項７】 錯体形成する二価もしくは三価金属イオ
    ンが、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ
    (3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)、およびＭｎ(2+)から選択さ
    れる、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 以下の群：１０−〔２−〔〔２−（２−
    ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエ
    チル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）
    −１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
    ４，７−三酢酸；α，α′，α″−トリス（ヒドロキシ
    メチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，
    ４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７
    −三酢酸；２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，
    ４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
    ７，１０−四酢酸：〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ
    * ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロ
    キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
    デカン−１，４，７，１０−四酢酸；１−デオキシ−１
    −〔メチル−〔１−オキソ−２−〔４，７，１０−トリ
    ス（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エタ−１−イ
    ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１
    −イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グルシトール；α，
    α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−
    〔２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プ
    ロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
    ン−１，４，７−三酢酸；〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，
    ８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒ
    ドロキシメチル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロ
    キシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕
    −１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
    ４，７−三酢酸；および〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８
    Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒド
    ロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホリニル）−
    ２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシ
    クロドデカン−１，４，７−三酢酸；から選択される、
    請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 以下の群：１０−〔２−〔〔２−（２−
    ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエ
    チル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）
    −１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
    ４，７−三酢酸のガドリニウム錯体；α，α′，α″−
    トリス（ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシ
    プロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
    カン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体；１−デ
    オキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩
    形成した２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，
    ７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１
    ０−四酢酸（１：１）のガドリニウム錯体；〔２Ｓ−
    （２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，
    ８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，
    １０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−
    四酢酸ナトリウム塩（１：１）のガドリニウム錯体；１
    −デオキシ−１−〔メチル−〔１−オキソ−２−〔４，
    ７，１０−トリス（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−
    エタ−１−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシク
    ロドデカ−１−イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グルシト
    ールのガドリニウム錯体；α，α′，α″−トリス（ヒ
    ドロキシメチル）−１０−〔２，３−ジヒドロキシ−１
    −（ヒドロキシメチル）プロピル〕−１，４，７，１０
    −テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガ
    ドリニウム錯体；〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，
    １１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシ
    メチル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエト
    キシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，
    ４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７
    −三酢酸のガドリニウム錯体；〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ
    * ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ
    （ヒドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホリニ
    ル）−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラ
    アザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウ
    ム錯体；１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキ
    シ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，
    α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，
    ７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三
    酢酸のジスプロシウム錯体；α，α′，α″−トリス
    （ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピ
    ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
    １，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体；１−デオキ
    シ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成
    した２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，
    １０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−
    四酢酸（１：１）のジスプロシウム錯体：〔２Ｓ−（２
    Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１
    １−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−
    テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸
    ナトリウム塩（１：１）のジスプロシウム錯体；１−デ
    オキシ−１−〔メチル−〔１−オキソ−２−〔４，７，
    １０−トリス（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エタ
    −１−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
    デカ−１−イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グルシトール
    のジスプロシウム錯体；α，α′，α″−トリス（ヒド
    ロキシメチル）−１０−〔２，３−ジヒドロキシ−１−
    （ヒドロキシメチル）プロピル〕−１，４，７，１０−
    テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジス
    プロシウム錯体；〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，
    １１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシ
    メチル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエト
    キシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，
    ４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７
    −三酢酸のジスプロシウム錯体；および〔２Ｓ−（２Ｒ
    * ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１
    −テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モ
    ルホリニル）−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０
    −テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジ
    スプロシウム錯体；から選択される、請求項１〜７のい
    ずれか１項記載の常磁性キレート。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか１項記載のキ
    レート錯体、またはその生理学的に許容しうる塩の少な
    くとも１つを含む、ＭＲＩ診断用医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜９のいずれか１項記載の化
    合物のキレート錯体またはその塩の、ヒトまたは動物の
    身体の器官および／または組織をＭＲＩによりイメージ
    ングするための医薬処方物の製造のための使用。
  12. 【請求項１２】 以下の反応スキーム１： 【化８】 〔式中、 Ｒ1 ′は、Ｈまたは−ＣＨ2 −ＯＰｇ（ここで、Ｐｇ
    は、例えばベンジルなどの保護基である）であり；Ｒお
    よびＲ1 は、式（Ｉ）の化合物において定義したとおり
    であり；Ｘ′は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ′は、
    Ｈ、−ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 ＯＨ、
    −ＣＨＯＨ−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ
    2 ＯＨ、または 【化９】 であり、 Ｒ″およびＲ"'は、独立して、Ｈ以外の上記のＲ′の定
    義を有し；Ｍｅn+は、原子番号２０〜３１、３９、４２
    〜４４、４９、および５７〜８３の金属元素のイオンで
    あり；ｎは、該イオンの正電荷数であり；ｍは、キレー
    ト錯体の総電荷数であり；Ｂは、キレート錯体と塩形成
    することのできる物質であり；ｚは、Ｂの電荷数であ
    り、 ｐは、積：ｐ・ｚ＝ｍとなる数である〕により式（Ｉ）
    の化合物を製造する方法。
  13. 【請求項１３】 以下の反応スキーム２および３： 【化１０】 【化１１】 〔式中、 Ｒ4 は、式（II）の化合物において定義したとおりであ
    り、 Ｘ″は、ハロゲンである〕により式（II）の化合物を製
    造する方法。
  14. 【請求項１４】 以下の反応スキーム４および５： 【化１２】 【化１３】 〔式中、 Ｂｚは、ベンジルであり、 Ｒ4 は、式（II）の化合物において定義したとおりであ
    り、 Ｘ″は、ハロゲンである〕により式（II）の化合物を製
    造する方法。
  15. 【請求項１５】 〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，
    １１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ〔（フェニル
    メトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラ（フェ
    ニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
    デカンの製造方法であって、（Ｒ）−２−〔（フェニル
    メトキシ）メチル〕−１−（フェニルメチル）アジリジ
    ンを、波長３００nm以下の放射線照射から遮閉しなが
    ら、高圧水銀蒸気ランプから放射される光線を用いた光
    誘導電子伝達により、酸化的光化学的増感剤（９，１０
    −ジシアノアントラセンなど）および触媒量の酸（４−
    トルエンスルホン酸など）の存在下、アセトニトリルま
    たはアセトニトリル／メタノール混合物中、室温〜６０
    ℃の温度で環式四量体化することを含む方法。
  16. 【請求項１６】 １−デオキシ−１−（メチルアミノ）
    −Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビス（ヒドロ
    キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
    デカン−１，４，７，１０−四酢酸（１：１）のガドリ
    ニウム錯体の調製のための２，９−ビス（ヒドロキシメ
    チル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
    の中間体としての用途。
  17. 【請求項１７】 〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，
    １１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシ
    メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
    ン−１，４，７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：１）
    のガドリニウム錯体（Ｎａ+ Ｇｄ〔ＴＨＭ−ＤＯＴＡ〕
    - ）の調製のための〔２Ｓ−（２Ｒ*，５Ｒ* ，８Ｒ
    * ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロ
    キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
    デカン（ＴＨＭ−Cyclen）の中間体としての用途。
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