JPH1121284A - フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬Info
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- JPH1121284A JPH1121284A JP17384897A JP17384897A JPH1121284A JP H1121284 A JPH1121284 A JP H1121284A JP 17384897 A JP17384897 A JP 17384897A JP 17384897 A JP17384897 A JP 17384897A JP H1121284 A JPH1121284 A JP H1121284A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素原子又はヒドロキシル基を
示し、Ｒ1 がヒドロキシル基のときＲ2 は水素原子であ
り、Ｒ1 が水素原子のときＲ2 はヒドロキシル基であ
る〕で表されるフラノナフトキノン誘導体又はその塩及
びこれを有効成分とする医薬。 【効果】 この化合物（１）は、がん細胞に対して選択
的に作用し、副作用の少ない抗腫瘍剤として有用であ
る。
示し、Ｒ1 がヒドロキシル基のときＲ2 は水素原子であ
り、Ｒ1 が水素原子のときＲ2 はヒドロキシル基であ
る〕で表されるフラノナフトキノン誘導体又はその塩及
びこれを有効成分とする医薬。 【効果】 この化合物（１）は、がん細胞に対して選択
的に作用し、副作用の少ない抗腫瘍剤として有用であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はがん細胞に対して選
択的に作用し、安全性の高い抗腫瘍剤として有用な新規
フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬に関
する。
択的に作用し、安全性の高い抗腫瘍剤として有用な新規
フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬に関
する。
【０００２】
【従来の技術】がんによる死亡者数は年々増加し、がん
は今や我国における死亡原因のトップとなっている。か
かるがん治療の手段としては、抗腫瘍剤、手術、放射線
療法等が行われているが、このうち、抗腫瘍剤による治
療は内科的治療手段として最も重要である。
は今や我国における死亡原因のトップとなっている。か
かるがん治療の手段としては、抗腫瘍剤、手術、放射線
療法等が行われているが、このうち、抗腫瘍剤による治
療は内科的治療手段として最も重要である。
【０００３】がんは、放射能、紫外線、発がん物質、ウ
ィルス等の作用により遺伝子に異常がおこることにより
発生するものであり、従来の抗腫瘍剤としては、核酸前
駆物質の代謝、ＤＮＡ合成、ＲＮＡ合成又はタンパク合
成のいずれかに作用するものがほとんどである（阿部達
生、谷脇雅史、津田昌一郎：進行がんの化学療法、金芳
堂（１９９０））。ところが、このような代謝過程は、
がん細胞だけでなく正常細胞においてもおこっているこ
とである。従って、多くの抗腫瘍剤は、がん細胞だけで
なく正常細胞に対しても作用してしまい、種々の副作用
が発現することとなる。
ィルス等の作用により遺伝子に異常がおこることにより
発生するものであり、従来の抗腫瘍剤としては、核酸前
駆物質の代謝、ＤＮＡ合成、ＲＮＡ合成又はタンパク合
成のいずれかに作用するものがほとんどである（阿部達
生、谷脇雅史、津田昌一郎：進行がんの化学療法、金芳
堂（１９９０））。ところが、このような代謝過程は、
がん細胞だけでなく正常細胞においてもおこっているこ
とである。従って、多くの抗腫瘍剤は、がん細胞だけで
なく正常細胞に対しても作用してしまい、種々の副作用
が発現することとなる。
【０００４】例えば、キノン誘導体には強い抗腫瘍活性
を有するものがいくつか知られており、その中でもマイ
トマイシンＣ、アドリアマイシン、アクラシノマイシン
Ａ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン等は広く
臨床において使用されている。また、フラノナフトキノ
ン類の中にも下記のように抗腫瘍活性を有するものが知
られている（Rhytochemistry, 20(9), 2271(1981) 、J.
of Natural Products,45(5), 600(1982))。
を有するものがいくつか知られており、その中でもマイ
トマイシンＣ、アドリアマイシン、アクラシノマイシン
Ａ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン等は広く
臨床において使用されている。また、フラノナフトキノ
ン類の中にも下記のように抗腫瘍活性を有するものが知
られている（Rhytochemistry, 20(9), 2271(1981) 、J.
of Natural Products,45(5), 600(1982))。
【０００５】
【化２】
【０００６】しかしながら、これらの化合物はいずれ
も、腫瘍治療作用を有するものの、多くの副作用（嘔
吐、脱毛、皮膚炎、血球減少、胃腸障害、疼痛、腎障
害、心筋障害、精神神経障害等）を生じ、がん治療の大
きな妨げとなっている。
も、腫瘍治療作用を有するものの、多くの副作用（嘔
吐、脱毛、皮膚炎、血球減少、胃腸障害、疼痛、腎障
害、心筋障害、精神神経障害等）を生じ、がん治療の大
きな妨げとなっている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
はがん細胞に選択的に作用し、正常細胞に対して毒性が
低く、安全性の高い抗腫瘍剤を提供することにある。
はがん細胞に選択的に作用し、正常細胞に対して毒性が
低く、安全性の高い抗腫瘍剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者は、植物
由来の物質に着目し、その抗腫瘍活性を正常細胞に対す
る作用を検討してきた結果、ノウゼンカズラ科に属する
テコマ・イペ（Tecomaipe Mart. ex K.Shum.）に含まれ
る下記式（１）で表される新規化合物が優れた抗腫瘍活
性を有し、かつ正常細胞に対する作用が弱く、上記のキ
ノン系化合物に比べてがん細胞に対する選択性が高く、
安全性の高い抗腫瘍剤として有用であることを見出し、
本発明を完成するに至った。
由来の物質に着目し、その抗腫瘍活性を正常細胞に対す
る作用を検討してきた結果、ノウゼンカズラ科に属する
テコマ・イペ（Tecomaipe Mart. ex K.Shum.）に含まれ
る下記式（１）で表される新規化合物が優れた抗腫瘍活
性を有し、かつ正常細胞に対する作用が弱く、上記のキ
ノン系化合物に比べてがん細胞に対する選択性が高く、
安全性の高い抗腫瘍剤として有用であることを見出し、
本発明を完成するに至った。
【０００９】すなわち、本発明は、次式（１）：
【００１０】
【化３】
【００１１】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素原子又はヒド
ロキシル基を示し、Ｒ1 がヒドロキシル基のときＲ2 は
水素原子であり、Ｒ1 が水素原子のときＲ2 はヒドロキ
シル基である〕で表されるフラノナフトキノン誘導体又
はその塩を提供するものである。また、本発明は、この
フラノナフトキノン誘導体（１）又はその塩を有効成分
とする医薬を提供するものである。
ロキシル基を示し、Ｒ1 がヒドロキシル基のときＲ2 は
水素原子であり、Ｒ1 が水素原子のときＲ2 はヒドロキ
シル基である〕で表されるフラノナフトキノン誘導体又
はその塩を提供するものである。また、本発明は、この
フラノナフトキノン誘導体（１）又はその塩を有効成分
とする医薬を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明のフラノナフトキノン誘導
体（１）は、より具体的には次の式（１Ａ）又は式（１
Ｂ）で表される化合物又はその塩である。
体（１）は、より具体的には次の式（１Ａ）又は式（１
Ｂ）で表される化合物又はその塩である。
【００１３】
【化４】
【００１４】また、フラノナフトキノン誘導体（１）の
塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アミン塩等が挙げられる。また、本発明におい
ては、水和物に代表される溶媒和物も含まれる。
塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アミン塩等が挙げられる。また、本発明におい
ては、水和物に代表される溶媒和物も含まれる。
【００１５】本発明のフラノナフトキノン誘導体（１）
は、例えば前記の如く、ノウゼンカズラ科に属する樹木
であるテコマ・イぺ（Tecoma ipe Mart. ex K.Shum.＝T
abebuia avellanedae Lor. ex Griseb.）の樹皮から抽
出することにより得られる。具体的には、テコマ・イペ
の樹皮をメタノールで抽出し、メタノールを留去して得
られる残渣から更にクロロホルム可溶成分を取得し、こ
の成分をクロマトグラフィーに付すことにより分離する
ことができる。なお、このクロロホルム可溶成分中には
本発明化合物に構造の類似する化合物が多数存在する
が、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィ
ー等により分離することができる。
は、例えば前記の如く、ノウゼンカズラ科に属する樹木
であるテコマ・イぺ（Tecoma ipe Mart. ex K.Shum.＝T
abebuia avellanedae Lor. ex Griseb.）の樹皮から抽
出することにより得られる。具体的には、テコマ・イペ
の樹皮をメタノールで抽出し、メタノールを留去して得
られる残渣から更にクロロホルム可溶成分を取得し、こ
の成分をクロマトグラフィーに付すことにより分離する
ことができる。なお、このクロロホルム可溶成分中には
本発明化合物に構造の類似する化合物が多数存在する
が、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィ
ー等により分離することができる。
【００１６】かくして得られる本発明化合物（１）は、
正常細胞に対する作用が弱く、かつ優れた抗腫瘍活性を
有し、抗腫瘍剤として有用である。すなわち、ヒト肺腺
がんＡ５４９細胞、結腸腺がんWiDr細胞、肺扁平上皮が
んCalu−１細胞を標的（Ｔ）とし、正常線維芽細胞Ｎ６
ＫＡ細胞を正常コントロール（Ｃ）としたときの５０％
細胞増殖阻害濃度の比（Ｃ／Ｔ）は、他のキノン系抗腫
瘍剤が２程度であり、他のフラノナフトキノン誘導体が
１〜４程度であるのに対し、本発明化合物（１）が６．
８であった。従って、本発明は、がん細胞に対して選択
的に作用する安全性の高い抗腫瘍剤である。
正常細胞に対する作用が弱く、かつ優れた抗腫瘍活性を
有し、抗腫瘍剤として有用である。すなわち、ヒト肺腺
がんＡ５４９細胞、結腸腺がんWiDr細胞、肺扁平上皮が
んCalu−１細胞を標的（Ｔ）とし、正常線維芽細胞Ｎ６
ＫＡ細胞を正常コントロール（Ｃ）としたときの５０％
細胞増殖阻害濃度の比（Ｃ／Ｔ）は、他のキノン系抗腫
瘍剤が２程度であり、他のフラノナフトキノン誘導体が
１〜４程度であるのに対し、本発明化合物（１）が６．
８であった。従って、本発明は、がん細胞に対して選択
的に作用する安全性の高い抗腫瘍剤である。
【００１７】なお、最近の研究により、がん細胞の大多
数で、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドリダクターゼ
（ＮＱＯ）活性が正常細胞に比べて数十倍〜数百倍高く
発現していることが分かってきた（Cancer and Metasta
sis Reviews, 12:103-117(1993))。本発明化合物（１）
も、がん細胞内でＮＱＯと特異的に反応し、その結果フ
リーラジカルを生成してがん細胞を破壊するものと考え
られる。
数で、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドリダクターゼ
（ＮＱＯ）活性が正常細胞に比べて数十倍〜数百倍高く
発現していることが分かってきた（Cancer and Metasta
sis Reviews, 12:103-117(1993))。本発明化合物（１）
も、がん細胞内でＮＱＯと特異的に反応し、その結果フ
リーラジカルを生成してがん細胞を破壊するものと考え
られる。
【００１８】従って、本発明化合物（１）は、各種臓器
における固形がん、血液がん、肉腫等種々の悪性腫瘍治
療用の医薬として使用できる。
における固形がん、血液がん、肉腫等種々の悪性腫瘍治
療用の医薬として使用できる。
【００１９】本発明化合物（１）は、経口、非経口いず
れの方法によっても投与することが可能であり、本発明
の医薬は、各種の剤型、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、糖
衣錠、カプセル剤、アンプル剤等の経口投与剤；皮下、
筋肉若しくは静脈注射剤；坐剤等とすることができる。
れの方法によっても投与することが可能であり、本発明
の医薬は、各種の剤型、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、糖
衣錠、カプセル剤、アンプル剤等の経口投与剤；皮下、
筋肉若しくは静脈注射剤；坐剤等とすることができる。
【００２０】上記製剤化は、本発明化合物（１）単独又
は本発明化合物（１）と賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤
化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、
保存剤、矯味剤、香料、被覆剤等を適宜組み合わせて処
方することにより製造することができる。
は本発明化合物（１）と賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤
化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、
保存剤、矯味剤、香料、被覆剤等を適宜組み合わせて処
方することにより製造することができる。
【００２１】斯くして得られた本発明医薬の投与量は、
症状、投与ルート等によっても異なるが、一般的に成人
において、本発明化合物（１）として２０〜１０００mg
／日であり、これを通常１日３〜４回に分けて投与する
のが好適である。かかる投与量は、小児では約半量、乳
幼児では１／６量とするのが好ましい。
症状、投与ルート等によっても異なるが、一般的に成人
において、本発明化合物（１）として２０〜１０００mg
／日であり、これを通常１日３〜４回に分けて投与する
のが好適である。かかる投与量は、小児では約半量、乳
幼児では１／６量とするのが好ましい。
【００２２】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２３】実施例１ ２−アセチル−５−ヒドロキシナフト〔２，３−ｂ〕フ
ラン−４，９−ジオン（化合物（１Ａ））及び２−アセ
チル−８−ヒドロキシナフト〔２，３−ｂ〕フラン−
４，９−ジオン（化合物（１Ｂ））の製造：テコマ・イ
ペの乾燥樹皮（ブラジル産）１０kgを純メタノール１０
Ｌあてで３０分間３回加温還流下に抽出し、溶媒を減圧
留去した。抽出物（１．４５kg）をクロロホルム４Ｌあ
てで３回冷浸し、クロロホルム層を水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去して抽出物１０ｇを得た。
これをクロロホルム・メタノール（２５０：１）を展開
溶媒として０．５mmシリカゲル６０Ｆ254プレートを用
いて分離薄層クロマトグラフィーを反復して行い、Ｒf
＝０．５４の黄色スポットをクロロホルム・トルエンで
抽出し、計１０mgの化合物を得た。これを０〜６０％ク
ロロホルムを含むクロロホルム・トルエン不連続密度勾
配カラムで精製し、ＨＰＬＣカラムを用いてシアン化メ
チル・水（３０〜６０％連続密度勾配）で溶出２４０nm
の吸収で検出しつつ化合物（１Ａ）を３mg、化合物（１
Ｂ）を３．５mg得た。
ラン−４，９−ジオン（化合物（１Ａ））及び２−アセ
チル−８−ヒドロキシナフト〔２，３−ｂ〕フラン−
４，９−ジオン（化合物（１Ｂ））の製造：テコマ・イ
ペの乾燥樹皮（ブラジル産）１０kgを純メタノール１０
Ｌあてで３０分間３回加温還流下に抽出し、溶媒を減圧
留去した。抽出物（１．４５kg）をクロロホルム４Ｌあ
てで３回冷浸し、クロロホルム層を水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去して抽出物１０ｇを得た。
これをクロロホルム・メタノール（２５０：１）を展開
溶媒として０．５mmシリカゲル６０Ｆ254プレートを用
いて分離薄層クロマトグラフィーを反復して行い、Ｒf
＝０．５４の黄色スポットをクロロホルム・トルエンで
抽出し、計１０mgの化合物を得た。これを０〜６０％ク
ロロホルムを含むクロロホルム・トルエン不連続密度勾
配カラムで精製し、ＨＰＬＣカラムを用いてシアン化メ
チル・水（３０〜６０％連続密度勾配）で溶出２４０nm
の吸収で検出しつつ化合物（１Ａ）を３mg、化合物（１
Ｂ）を３．５mg得た。
【００２４】化合物（１Ａ）： Ｃ13Ｈ8Ｏ3＝２１２．２ ｍｐ：２１８〜２２１℃ ＩＲ：１６９５，１６７３，１６４６，１５７２，１４
４９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：12.13(1H,s,OH), 7.82(1H,dd,
J=7.5,1.0Hz,8-H),7.67(1H,dd,J=8.2,7.5Hz,7-H), 7.60
(1H,s,3-H),7.33(1H,J=8.5,1.0Hz,6-H), 2.67(3H,s,C
H3)
４９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：12.13(1H,s,OH), 7.82(1H,dd,
J=7.5,1.0Hz,8-H),7.67(1H,dd,J=8.2,7.5Hz,7-H), 7.60
(1H,s,3-H),7.33(1H,J=8.5,1.0Hz,6-H), 2.67(3H,s,C
H3)
【００２５】化合物（１Ｂ）： Ｃ13Ｈ8Ｏ3＝２１２．２ ｍｐ：２１２〜２１５℃ ＩＲ：１６８３，１６４６，１５９８，１５８２，１４
５３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：11.95(1H,s,OH), 7.79(1H,dd,
J=7.5,1.2Hz,5-H),7.68(1H,dd,J=8.5,7.5Hz,6-H), 7.60
(1H,s,3-H),7.33(1H,J=8.5,1.2Hz,7-H), 2.67(3H,s,C
H3)
５３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：11.95(1H,s,OH), 7.79(1H,dd,
J=7.5,1.2Hz,5-H),7.68(1H,dd,J=8.5,7.5Hz,6-H), 7.60
(1H,s,3-H),7.33(1H,J=8.5,1.2Hz,7-H), 2.67(3H,s,C
H3)
【００２６】実施例２ １）試験材料培養ヒト悪性腫瘍細胞 ：継代維持された肺腺がんＡ５４
９細胞、肺扁平上皮がんCalu−１細胞、結腸腺がんWiDr
細胞を用いた。これらの細胞は系統が樹立されており、
がん研究所振興財団の細胞バンク（国立衛生試験所、東
京都世田谷区）から入手し、１０％牛胎仔血清を含むＤ
ＭＥＭ培地を用い３７℃、５％ＣＯ2存在下に培養し
た。
９細胞、肺扁平上皮がんCalu−１細胞、結腸腺がんWiDr
細胞を用いた。これらの細胞は系統が樹立されており、
がん研究所振興財団の細胞バンク（国立衛生試験所、東
京都世田谷区）から入手し、１０％牛胎仔血清を含むＤ
ＭＥＭ培地を用い３７℃、５％ＣＯ2存在下に培養し
た。
【００２７】培養ヒト正常細胞：継代維持された線維芽
細胞Ｎ６ＫＡ細胞を用いた。気管上皮細胞は、金沢医科
大学病院病理剖検材料からトリプシン−ＥＤＴＡ処理で
採取した。Ｎ６ＫＡ細胞は、１０％牛胎仔血清を含むＤ
ＭＥＭ培地を用い培養し、気管上皮細胞は、同培養液に
更に１０ng／mlのＥＧＦ、５μg／mlのインスリン、
０．５μg／mlのハイドロコルチゾン、１００μg／mlス
トレプトマイシン、１００ＩＵのペニシリン及び０．２
５μg／mlのファンギーゾンを添加した培養液を用い培
養した。
細胞Ｎ６ＫＡ細胞を用いた。気管上皮細胞は、金沢医科
大学病院病理剖検材料からトリプシン−ＥＤＴＡ処理で
採取した。Ｎ６ＫＡ細胞は、１０％牛胎仔血清を含むＤ
ＭＥＭ培地を用い培養し、気管上皮細胞は、同培養液に
更に１０ng／mlのＥＧＦ、５μg／mlのインスリン、
０．５μg／mlのハイドロコルチゾン、１００μg／mlス
トレプトマイシン、１００ＩＵのペニシリン及び０．２
５μg／mlのファンギーゾンを添加した培養液を用い培
養した。
【００２８】２）試験方法抗腫瘍活性試験（細胞増殖阻害毒性試験） ：９６穴マイ
クロプレート上のマイクロウエルで各細胞を培養し、細
胞が落着く２４時間後にＤＭＳＯ溶媒に適宜溶解した化
合物を添加し、７２時間後の細胞増殖度を調べた。陽性
対照として既知抗がん剤のアドリアマイシン（ＡＤＭ）
とマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）を用い、同様にＤＭＳＯ
溶媒に適宜溶解して添加した。
クロプレート上のマイクロウエルで各細胞を培養し、細
胞が落着く２４時間後にＤＭＳＯ溶媒に適宜溶解した化
合物を添加し、７２時間後の細胞増殖度を調べた。陽性
対照として既知抗がん剤のアドリアマイシン（ＡＤＭ）
とマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）を用い、同様にＤＭＳＯ
溶媒に適宜溶解して添加した。
【００２９】細胞増殖測定：各マイクロウエル内の細胞
をグルタルアルデヒトにて固定し、クリスタルバイオレ
ット染色した。細胞増殖は、タイターテックユニスキャ
ンII（大日本製薬株式会社、大阪市）を用いて５９０nm
の吸光度で測定した。
をグルタルアルデヒトにて固定し、クリスタルバイオレ
ット染色した。細胞増殖は、タイターテックユニスキャ
ンII（大日本製薬株式会社、大阪市）を用いて５９０nm
の吸光度で測定した。
【００３０】抗腫瘍性効果の判定：抗腫瘍性（細胞増殖
阻害毒性）効果は、７２時間後細胞増殖を５０％阻害
（ＩＣ50）する化合物の量で表した。
阻害毒性）効果は、７２時間後細胞増殖を５０％阻害
（ＩＣ50）する化合物の量で表した。
【００３１】がん細胞選択毒性倍率の判定：従来の抗腫
瘍剤は同時に正常細胞に対する毒性が強く、重篤な副作
用の原因となっていた。そこで化合物による正常細胞に
対する５０％細胞増殖阻害濃度（ＩＣ50）をがん細胞に
対するＩＣ50で除することによってがん細胞選択毒性倍
率を計算した。すなわち、倍率１．０では両細胞に同様
な毒性を与えることになり、抗腫瘍剤として不適当であ
り、倍率が大きい程正常細胞への毒性が低い優れた抗腫
瘍剤となる。
瘍剤は同時に正常細胞に対する毒性が強く、重篤な副作
用の原因となっていた。そこで化合物による正常細胞に
対する５０％細胞増殖阻害濃度（ＩＣ50）をがん細胞に
対するＩＣ50で除することによってがん細胞選択毒性倍
率を計算した。すなわち、倍率１．０では両細胞に同様
な毒性を与えることになり、抗腫瘍剤として不適当であ
り、倍率が大きい程正常細胞への毒性が低い優れた抗腫
瘍剤となる。
【００３２】３）試験結果 抗腫瘍活性及びがん細胞選択毒性倍率は、表１及び表２
に示すとおりであった。また、比較のため前記公知の類
似化合物についても活性を測定し表３に示した。
に示すとおりであった。また、比較のため前記公知の類
似化合物についても活性を測定し表３に示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】その結果、本発明化合物（１Ａ）の悪性腫
瘍細胞に対するＩＣ50は、０．３６〜０．４０μg／ml
（平均０．３８μg／ml）の範囲にあり、正常細胞に対
する２．６μg／mlと比較して６．８倍がん細胞選択毒
性が強く、公知の類似化合物より優れていた。また化合
物（１Ａ）は、がん細胞選択毒性倍率が約２倍と計算さ
れたアドリアマイシンとマイトマイシンＣに比べてもは
るかに優れていた。
瘍細胞に対するＩＣ50は、０．３６〜０．４０μg／ml
（平均０．３８μg／ml）の範囲にあり、正常細胞に対
する２．６μg／mlと比較して６．８倍がん細胞選択毒
性が強く、公知の類似化合物より優れていた。また化合
物（１Ａ）は、がん細胞選択毒性倍率が約２倍と計算さ
れたアドリアマイシンとマイトマイシンＣに比べてもは
るかに優れていた。
【００３７】また本発明化合物（１Ｂ）の悪性腫瘍細胞
に対するＩＣ50は、０．３５〜０．４０μg／ml（平均
０．３７μg／ml）の範囲にあり、正常細胞に対する
２．５１μg／mlと比較して６．８倍がん細胞選択毒性
が強く公知の類似化合物より優れていた。化合物（１
Ｂ）も化合物（１Ａ）と同様アドリアマイシン、マイト
マイシンＣに比べはるかに優れていた。
に対するＩＣ50は、０．３５〜０．４０μg／ml（平均
０．３７μg／ml）の範囲にあり、正常細胞に対する
２．５１μg／mlと比較して６．８倍がん細胞選択毒性
が強く公知の類似化合物より優れていた。化合物（１
Ｂ）も化合物（１Ａ）と同様アドリアマイシン、マイト
マイシンＣに比べはるかに優れていた。
【００３８】実施例３ ＩＣＲマウス又はＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに経口投与
したとき、化合物（１Ａ）又は化合物（１Ｂ）は２００
mg／kg体重において死亡例はなく、１０％死亡するＬＤ
10値は約３２０mg／kg体重であった。この値から推定さ
れるＬＤ50値はおよそ５００mg／kg体重である。化合物
（Ｃ）の経口投与によるＬＤ50値は８．４mg／kg体重と
されており（特開平６−１４５１６２号公報）、この化
合物（Ｃ）に比べて、本発明化合物は、極めて安全性が
高いことがわかる。
したとき、化合物（１Ａ）又は化合物（１Ｂ）は２００
mg／kg体重において死亡例はなく、１０％死亡するＬＤ
10値は約３２０mg／kg体重であった。この値から推定さ
れるＬＤ50値はおよそ５００mg／kg体重である。化合物
（Ｃ）の経口投与によるＬＤ50値は８．４mg／kg体重と
されており（特開平６−１４５１６２号公報）、この化
合物（Ｃ）に比べて、本発明化合物は、極めて安全性が
高いことがわかる。
【００３９】実施例４ 化合物（１Ａ）又は化合物（１Ｂ）２０mgに対し賦形剤
として乳糖１１６mg、結合剤としてデンプンのり２０m
g、崩壊剤としてデンプン４０mg、滑沢剤としてステア
リン酸マグネシウム４mgを加えよく混合して打錠するこ
とにより、化合物（１Ａ）又は化合物（１Ｂ）２０mgを
含有する２００mgの錠剤を得る。
として乳糖１１６mg、結合剤としてデンプンのり２０m
g、崩壊剤としてデンプン４０mg、滑沢剤としてステア
リン酸マグネシウム４mgを加えよく混合して打錠するこ
とにより、化合物（１Ａ）又は化合物（１Ｂ）２０mgを
含有する２００mgの錠剤を得る。
【００４０】
【発明の効果】本発明化合物（１）は、がん細胞に対し
て選択的に作用し、副作用の少ない抗腫瘍剤として有用
である。
て選択的に作用し、副作用の少ない抗腫瘍剤として有用
である。
Claims (3)
- 【請求項１】 次式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素原子又はヒドロキシル基を
示し、Ｒ1 がヒドロキシル基のときＲ2 は水素原子であ
り、Ｒ1 が水素原子のときＲ2 はヒドロキシル基であ
る〕で表されるフラノナフトキノン誘導体又はその塩。 - 【請求項２】 請求項１記載のフラノナフトキノン誘導
体又はその塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項３】 抗腫瘍剤である請求項２記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17384897A JPH1121284A (ja) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17384897A JPH1121284A (ja) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1121284A true JPH1121284A (ja) | 1999-01-26 |
Family
ID=15968287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17384897A Pending JPH1121284A (ja) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1121284A (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1551392A4 (en) * | 2002-09-17 | 2006-09-20 | Arqule Inc | NEW LAPACHO COMPOUNDS AND APPLICATION METHOD THEREFOR |
| US7538234B2 (en) | 2007-05-31 | 2009-05-26 | Taheebo Japan Co., Ltd. | Preparation of Optically active 2-(1-hydroxyethyl)-5-hydroxynaphtho[2,3-b]furan-4, 9-diones having anticancer activities |
| US7910752B2 (en) | 2005-03-16 | 2011-03-22 | Taheebo Japan Co., Ltd. | Anticancer compound, intermediate therefor, and processes for producing these |
| US9084766B2 (en) | 2010-03-19 | 2015-07-21 | Boston Biomedical, Inc. | Compounds and compositions for targeting cancer stem cells |
| US9730909B2 (en) | 2010-03-19 | 2017-08-15 | Boston Biomedical, Inc | Methods for targeting cancer stem cells |
| US9732055B2 (en) | 2007-09-10 | 2017-08-15 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions and methods for cancer treatment |
| US10017488B2 (en) | 2014-02-07 | 2018-07-10 | Boston Biomedical, Inc. | 3-substituted carbonyl-naphtho[2,3-B]furane derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN109627253A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-04-16 | 中节能万润股份有限公司 | 一种含有蝶结构的二酸酐及其合成方法以及基于该二酸酐合成的聚酰亚胺 |
| US10543189B2 (en) | 2013-04-09 | 2020-01-28 | Boston Biomedical, Inc. | 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer |
| US10646464B2 (en) | 2017-05-17 | 2020-05-12 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
| US11299469B2 (en) | 2016-11-29 | 2022-04-12 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
-
1997
- 1997-06-30 JP JP17384897A patent/JPH1121284A/ja active Pending
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1551392A4 (en) * | 2002-09-17 | 2006-09-20 | Arqule Inc | NEW LAPACHO COMPOUNDS AND APPLICATION METHOD THEREFOR |
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| US10377731B2 (en) | 2007-09-10 | 2019-08-13 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions and methods for cancer treatment |
| US9732055B2 (en) | 2007-09-10 | 2017-08-15 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions and methods for cancer treatment |
| US9745278B2 (en) | 2007-09-10 | 2017-08-29 | Boston Biomedical, Inc. | Group of STAT3 pathway inhibitors and cancer stem cell pathway inhibitors |
| US10851075B2 (en) | 2007-09-10 | 2020-12-01 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell inhibitors |
| US9730909B2 (en) | 2010-03-19 | 2017-08-15 | Boston Biomedical, Inc | Methods for targeting cancer stem cells |
| US9084766B2 (en) | 2010-03-19 | 2015-07-21 | Boston Biomedical, Inc. | Compounds and compositions for targeting cancer stem cells |
| US10543189B2 (en) | 2013-04-09 | 2020-01-28 | Boston Biomedical, Inc. | 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer |
| US10017488B2 (en) | 2014-02-07 | 2018-07-10 | Boston Biomedical, Inc. | 3-substituted carbonyl-naphtho[2,3-B]furane derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US11299469B2 (en) | 2016-11-29 | 2022-04-12 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
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| CN109627253A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-04-16 | 中节能万润股份有限公司 | 一种含有蝶结构的二酸酐及其合成方法以及基于该二酸酐合成的聚酰亚胺 |
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