JPH11222444A - 水溶性または水分散性ポリウレタンの、薬剤投与形のためのコーティングまたはバインダーとしての使用 - Google Patents

水溶性または水分散性ポリウレタンの、薬剤投与形のためのコーティングまたはバインダーとしての使用

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JPH11222444A
JPH11222444A JP10286455A JP28645598A JPH11222444A JP H11222444 A JPH11222444 A JP H11222444A JP 10286455 A JP10286455 A JP 10286455A JP 28645598 A JP28645598 A JP 28645598A JP H11222444 A JPH11222444 A JP H11222444A
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Kim Son Dr Nguyen
ヌグエン キム ソン
Axel Dr Sanner
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 水溶性または水分散性ポリウレタンの使用を
提供する。 【解決手段】 以下の成分： ａ）少なくとも１種の多価アルコール０．１〜３０重量
％、 ｂ）少なくとも１種のポリエーテルポリオール２０〜４
５重量％、 ｃ）イオン性基を含有している、少なくとも１種のジア
ミン１０〜４５重量％、 ｄ）少なくとも１種のポリイソシアネート３０〜５０重
量％、 ならびに場合により、 ｅ）更なる添加剤 からなる水溶性または水分散性のポリウレタンを使用す
る。 【効果】 薬剤投与形のための低粘度のコーティングま
たはバインダーとして適切である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬剤投与形のため
のコーティングまたはバインダーとしての、水溶性また
は水分散性のポリウレタンの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】固体の薬剤投与形、例えば錠剤、カプセ
ル、ペレット、顆粒、結晶などは、多種多様な理由によ
りコーティングされている、つまりフィルムコーティン
グを有している。従って例えば、不快なにおいまたは味
をマスキングし、かつ嚥下性を改善することができる。
作用物質の安定性は、コーティングにより水蒸気および
酸素が錠剤の内部にほとんど到達しなくなるために向上
する。投与形の外観は改善され、かつ着色料の添加によ
り、より良好に区別が可能になる。さらに、特に作用物
質の放出速度を、フィルムコーティングにより調整する
ことができる。
【０００３】一般に速放形および徐放形が区別される。
【０００４】速放形の場合、錠剤の崩壊および投与形か
らの作用物質の放出はできる限りコーティングによる影
響を受けないほうがよいので、フィルムコーティング
は、胃液中で迅速に溶解しなければならない。さらにコ
ーティングは良好なフィルム特性を有していなくてはな
らない。フィルムコーティングは、機械的作用、例えば
製剤加工、特に包装の間および輸送もしくは貯蔵の間に
生じる作用に耐えるために引張強度および破断点伸びが
高くなければならない。
【０００５】速放性錠剤のコーティングのためにしばし
ば使用される製品は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）である。ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースは、水溶液中で濃度が増加すると、粘度が急速
に上昇する。
【０００６】錠剤をコーティングする際にはフィルム形
成剤溶液を微細な霧状にしなければならず、かつ生じた
小滴は錠剤の表面を良好にぬらし、かつ良好に広がらな
くてはならないので、粘度は噴霧ノズルおよび装置の種
類に依存する一定の範囲（１５０〜２５０のｍＰａ・
ｓ）を越えてはならない。従ってＨＰＭＣの場合、比較
的低いフィルム形成剤濃度を使用できるのみである。
【０００７】Pharmacoat(R) ６０６（信越社）のため
の推賞される濃度として、文献中には５〜７重量％が記
載されている（Pharmaceutical Coating Technology、G
raham Cole編、Taylor and Francis社、１９９５、およ
び製造業者の技術的データシート）。これらの低い噴霧
濃度は、比較的長い加工時間ひいては高いコストにつな
がる。
【０００８】さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースは、特に湿潤挙動において、錠剤表面への接着性に
おいて、顔料結合能において、フィルムの機械的特性に
おいて、吸湿性において、ならびに水蒸気および酸素に
対する透過性において、およびフィルム錠剤と核との間
の崩壊時間の差異において更なる欠点を有する。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、前記の欠点を有していない、薬剤投与形のためのコ
ーティングまたはバインダーとしての、水溶性または水
分散性のポリウレタンを提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り、以下の成分： ａ）少なくとも１種の多価アルコール０．１〜３０重量
％、 ｂ）少なくとも１種のポリエーテルポリオール２０〜４
５重量％、 ｃ）イオン性基を含有している、少なくとも１種のジア
ミン１０〜４５重量％、 ｄ）少なくとも１種のポリイソシアネート３０〜５０重
量％、 ならびに場合により、 ｅ）更なる添加剤 からなる水溶性または水分散性のポリウレタンの使用に
より解決されることが判明した。
【００１１】医薬品中での補助剤としてのポリウレタン
ならびにポリエステルならびにまたポリ（エステル−ウ
レタン）は公知である。
【００１２】例えばＤＥ−Ａ−４２２５０４５は、１分
子あたり２個以上の活性水素原子を有する少なくとも１
種の化合物からなる、ジイソシアネートおよび酸または
塩の基を有するジオールからなる、水溶性または水分散
性のポリウレタンの化合物を記載している。カルボキシ
レート基を含有しているジオールは、該ジオールがポリ
マーを胃液に対して不溶性にするという欠点を有する。
【００１３】ＤＥ−Ａ−４２４１１１８に記載のポリエ
ステルジオール／ジオール／ｔ−アミン含有ジオールま
たはジアミン／ジイソシアネートからなるポリウレタン
は、は酸性のｐＨ範囲内で加水分解に不安定であり、か
つ粘着性フィルムを形成する傾向がある。
【００１４】ＤＥ−Ａ−４３３３２３８は、ピロリドン
基含有ポリエステルおよびポリアミドを医薬品中でのフ
ィルムコーティングの成分として請求している。ここに
記載されたポリエステルは同様に、胃酸条件下で加水分
解に不安定である。前記のポリアミドは粘度が高すぎ、
かつ粘着性がありすぎるので、フィルム形成剤として所
望の特性を有していないという欠点を有する。
【００１５】ＤＥ−Ａ−３１５１９２３は、錠剤化補助
剤として使用することができる架橋ポリエーテルウレタ
ンを記載している。しかし、架橋したポリエーテルウレ
タンの所望の水溶性を達成するために、ポリエーテル割
合を高く選択しなければならないので、ポリマーは過度
の粘着性を有するようになる。
【００１６】米国特許第４，７４３，６７３号明細書；
同第３，３８８，１５９号明細書および同第４，７８
９，７２０号明細書には、水不溶性であるか、または望
ましくない粘着性のフィルムを形成するポリウレタンが
記載されている。
【００１７】本発明によるポリウレタンもしくはその構
成成分ａ）〜ｄ）を、以下に詳細に記載することができ
る。
【００１８】成分ａ）として使用された多価アルコール
は、低分子量多価アルコール、特に２〜１０個の炭素原
子を有し、５００ｇ／モル以下の分子量を有しているジ
オールである。前記のクラスの特に代表的なものとし
て、例えばエチレングリコール、１，２−プロピレング
リコールおよび１，３−プロピレングリコール、１，４
−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−
ブテンジオール、１，４−ブチンジオール、１，５−ペ
ンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，８−
オクタンジオール、ネオペンチルグリコール、シクロヘ
キサンジメタノール、（１，４−ビスヒドロキシメチル
シクロヘキサン）、２−メチル−１，３−プロパンジオ
ール、さらにジエチレングリコール、トリエチレングリ
コール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリ
コールおよびジブチレングリコールである。また、グリ
セリンのようなトリオールも該当する。
【００１９】特に有利なジオールは、１，６−ヘキサン
ジオールならびに１，４−ビスヒドロキシメチルシクロ
ヘキサンである。
【００２０】本発明によるポリウレタンの中の成分ａ）
の量は、０．１〜３０重量％の範囲、有利には０．３〜
２０重量％範囲、特に有利には０．５〜１５重量％の範
囲である。
【００２１】成分ｂ）は、ポリエーテルポリオール、特
に、３００〜６０００ｇ／モル、有利には５００〜４０
００ｇ／モル、特に有利には５００〜２０００ｇ／モル
の分子量を有するポリエーテルジオールである。
【００２２】使用することができるポリエーテルジオー
ルは、特に、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、
ブチレンオキシド、テトラヒドロフラン、スチレンオキ
シドまたはエピクロロヒドリン自体を例えばＢＦ3の存
在下で重合させることにより、またはこれらの化合物を
場合により混合物として、または引き続いて反応性の水
素原子、例えばアルコールまたはアミンを有する開始成
分、例えば水、エチレングリコール、１，３−プロピレ
ングリコールまたは１，２−プロピレングリコール、
４，４′−ジヒドロキシジフェニルプロパンまたはアニ
リンへの付加により得られる。
【００２３】有利なポリエーテルジオールは、５００〜
２０００ｇ／モルの分子量を有するポリテトラヒドロフ
ランならびに５００〜２０００ｇ／モルの分子量を有す
るポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコ
ールである。
【００２４】また、成分ｂ）の最高３０モル％をポリ乳
酸エステルジオールにより代えることも可能である。こ
れらのポリ乳酸エステルジオールは、加水分解の際、例
えば胃液中で、毒物学的に懸念のないモノマーを形成す
るという利点を有する。
【００２５】本発明によるポリウレタンの中の成分ｂ）
の量は、２０〜４５重量％の範囲、有利には２２〜４０
重量％の範囲、特に有利には２３〜３５重量％範囲であ
る。
【００２６】更なる成分ｃ）として、イソシアネート基
に対して反応性のアミノ基少なくとも２つおよびそのほ
かにイオン性基または１回の中和反応または四級化反応
によりイオン性基に変換可能な、潜在的なイオン性基を
有する化合物が該当する。モノマーｃ）の導入により、
ポリウレタンは自己分散性になる、すなわちこの場合水
中に分散させる際に、分散補助剤、例えば保護コロイド
または乳化剤が不要になる。
【００２７】カチオン性またはアニオン性基の導入は、
（潜在的に）カチオン性または（潜在的に）アニオン性
の基を有するジアミンの併用により行うことができる。
【００２８】しかし有利には、比較的低分子量の化合
物、特に５００ｇ／モルより少ない分子量を有し、（潜
在的な）イオン性基を有するジアミンの併用により、イ
オン性基を導入する。
【００２９】有利な（潜在的な）イオン性成分ｃ）は、
Ｎ−アルキルジアルカノールアミン、例えばＮ−メチル
ジエタノールアミン、Ｎ−エチルジエタノールアミン、
ジアミノスルホン酸塩、例えばＮ−(２−アミノエチル)
−２−アミノエタンスルホン酸、ジアミノカルボン酸ま
たはジアミノカルボキシレート、例えばリジンのＮａ
塩、またはＮ−(２−アミノエチル)−２−アミノエタン
カルボン酸および少なくとも１つの付加的な第三アミン
窒素原子を有するジアミン、例えばＮ−メチル−ビス−
（３−アミノプロピル）−アミンのＮａ塩である。
【００３０】特に有利には、スルホン酸含有ジアミンお
よびその塩、例えばＮ−(２−アミノエチル)−２−アミ
ノエタンスルホン酸およびそのＮａ、Ｋまたはアンモニ
ウム塩である。
【００３１】場合により初めに重付加生成物に組み込ま
れる潜在的なイオン性基の、少なくとも部分的にイオン
性の基への変換は、自体通例の方法で潜在的なアニオン
性またはカチオン性基の中和により、または第三アミン
窒素原子の四級化によって行う。
【００３２】潜在的にアニオン性の基、例えばカルボキ
シル基または有利にはスルホネート基の中和のために、
無機および／または有機塩基、例えばアルカリ金属水酸
化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸
塩、アンモニアまたは第一、第二および特に有利には第
三アミン、例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミ
ノプロパノールを使用する。
【００３３】潜在的にカチオン性の基、例えば第三アミ
ン基を、相応するカチオン、例えばアンモニウム基へ変
換するために、中和剤として無機または有機酸、例えば
塩酸、リン酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳
酸、酒石酸またはシュウ酸が、あるいは四級化剤とし
て、例えば塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、ジ
メチルスルフェート、ベンジルクロリド、クロロ酢酸エ
ステルまたはブロモアセトアミドが適切である。更なる
中和剤または四級化剤は、ＵＳ３，４７９，３１０（第
６欄）に記載されている。
【００３４】潜在的なイオン基の前記の中和または四級
化は、イソシアネートの重付加反応の前、その間、ある
いは有利にはその後に行う。
【００３５】本発明によるポリウレタンの中の成分ｃ）
の量は、１０〜４５重量％の範囲、有利には１５〜４３
重量％の範囲、特に有利には２０〜４３重量％の範囲で
ある。
【００３６】ポリイソシアネート（成分ｄ）として、特
にジイソシアネートＸ（ＮＣＯ）2が挙げられ、その際
Ｘは４〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基、
６〜１５個の炭素原子を有する脂環式または芳香族炭化
水素基あるいは７〜１５個の炭素原子を有する芳香族脂
肪族炭化水素基を表す。前記のジイソシアネートの例
は、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレン
ジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネート、
１，４−ジイソシアナトシクロヘキサン、１−イソシア
ナト−３，５，５−トリメチル−３−イソシアナトメチ
ルシクロヘキサン（イソホロンジイソシアネート）、
２，２−ジ−（４−イソシアナトシクロヘキシル）プロ
パン、トリメチルヘキサンジイソシアネート、１，４−
ジイソシアナトベンゼン、２，４−ジイソシアナトトル
エン、２，６−ジイソシアナトトルエン、４，４−ジイ
ソシアナト−ジフェニルメタン、ｐ−キシリレンジイソ
シアネート、ｍ−またはｐ−テトラメチルキシリレンジ
イソシアネート、ならびに前記の化合物からなる混合物
である。また、１官能性または２官能性よりも高いイソ
シアネートを少量併用することも可能である。
【００３７】有利に使用されるジイソシアネートはイソ
ホロンジイソシアネートおよびヘキサメチレンジイソシ
アネートである。
【００３８】また、前記のジイソシアネートの最高１０
モル％をポリイソシアネート、例えばBasocyanat(R)
ＨＩ １００（ＢＡＳＦ社）により代えることも可能で
ある。
【００３９】本発明によるポリウレタンの中の成分ｄ）
の量は、３０〜５０重量％の範囲、有利には３２〜４８
重量％の範囲、特に有利には３２〜４５重量％範囲であ
る。
【００４０】更なる添加剤（成分ｅ）として、場合によ
り乳化剤または保護コロイドを併用してもよい。
【００４１】乳化剤もしくは保護コロイドとして挙げら
れるのは、例えば、長鎖の脂肪酸のアルカリ塩、アルキ
ルスルフェートおよびアルキルスルホネート、アルキル
化したアリールスルホネートまたはアルキル化したビフ
ェニルエーテルスルホネートである。
【００４２】更に乳化剤として、アルキレンオキシド、
特にエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドと、脂
肪アルコール、脂肪酸、フェノールまたはアルキルフェ
ノールとの反応生成物が該当する。
【００４３】保護コロイドとして、例えばポリビニール
アルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱
粉、ゼラチン、カゼインなどを使用することができる。
【００４４】ポリマーのＫ値は、２０〜１５０の範囲、
有利には２５〜１２０、特に有利には３０〜８０の範囲
であるべきである。その都度の所望のＫ値は、自体公知
の方法で、使用物質の組成により調整することができ
る。フィケンチャー、Cellulosechemie、第１３巻、５
８〜６４頁および７１〜７４頁、（１９３２）により、
２５℃でＮ−メチルピロリドン中０．１重量％の溶液に
してＫ値を測定する。
【００４５】本発明によるポリウレタンの酸価（または
対応する塩価）は、成分ｃ）の化合物の組成および濃度
によって測定される。
【００４６】本発明によるポリウレタンの酸価（もしく
は相応する塩価）は、成分ｃ）の化合物の組成および濃
度により決定される。酸価のための値は、３０〜１２
０、特に４０〜９０である。
【００４７】本発明による水溶性または水分散性のポリ
ウレタンの製造は、有利には、モノマーａ、ｂおよびｄ
を不活性な、水と混和可能な溶剤の存在下でポリウレタ
ンプレポリマーに反応させるように行う。
【００４８】有機溶剤として、原則として、全ての非プ
ロトン性有機溶剤、特に標準圧力下で４０〜９０℃の沸
点を有するものが適切である。ここでは例えば、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチルエステルおよび特にメチルエ
チルケトンおよびアセトンが挙げられる。
【００４９】一般に前記の溶剤中でポリウレタンの構成
成分を、２０〜１６０℃、特に４０〜９０℃で反応させ
る。
【００５０】ジイソシアネートの反応の促進のために、
通常の触媒、例えば、ジブチルスズジラウレート、スズ
−（ＩＩ）−オクトエートまたはジアザビシクロ−
[２．２．２]オクタンを併用することができる。
【００５１】得られた有機性溶液を水中に分散させる前
の固体含有量は、通常２０〜９０重量％、特に５０〜８
０重量％である。
【００５２】ポリウレタンプレポリマー、すなわちまだ
遊離のイソシアネート基を有するポリウレタンの有機性
溶液を、場合により水の存在下でアミノ官能性成分ｃ）
と反応させて最終生成物にする。
【００５３】モノマーｃ）を介してポリウレタンに導入
された、潜在的な塩の基、例えばスルホン酸基または第
三アミノ基は、塩基または酸での中和により、または第
三アミノ基の四級化により、水中にポリウレタンを分散
させる前またはその間に相応するイオンへ変換する。
【００５４】得られた水性のポリウレタン分散液または
溶液の固体含有量は、通例１０〜７０重量％、特に１５
〜５０重量％である。
【００５５】ポリウレタン分散液または溶液は種々の乾
燥方法、例えば噴霧乾燥、流動層噴霧乾燥、ローラー乾
燥または凍結乾燥により、粉末形にし、該粉末から水中
に際分散させることにより改めて水性分散液または溶液
を製造することができる。
【００５６】本発明による水溶性または水分散性のポリ
ウレタンは、胃液に溶解性の、または胃液中に分散可能
な、薬剤投与形のためのフィルム形成剤および／または
バインダーとしてきわめて適切である。
【００５７】従って、発明の対象はまた、以下の成分： ａ）少なくとも１種の多価アルコール０．１〜３０重量
％、 ｂ）少なくとも１種のポリエーテルポリオール２０〜４
５重量％、 ｃ）イオン性基を含有している、少なくとも１種のジア
ミン１０〜４５重量％、 ｄ）少なくとも１種のポリイソシアネート３０〜５０重
量％、 ならびに場合により、 ｅ）更なる添加剤 からなるコーティングを有する固体の薬剤投与形であ
り、その際成分ａ）〜ｅ）はすでに前記したものを表し
ていてもよい。
【００５８】コーティングされた投与形は、有利には特
にフィルム錠剤、フィルムマイクロタブレット、糖衣
錠、コーティングされたトローチ、カプセル、結晶、顆
粒またはペレットである。
【００５９】バインダー含有投与形は、有利には、特に
錠剤、マイクロタブレット、コア、顆粒またはペレット
である。
【００６０】第１表中に示されるように、本発明による
ポリウレタンの水溶液は明らかに、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースの相応する溶液よりも低い粘度を有し
ている。
【００６１】
【表１】
【００６２】組成（重量％） １） ポリＴＨＦ（分子量６５０）３１．３５％、１，
６−ヘキサンジオール０．７１％、イソホロンジイソシ
アネート４０．２１％、Ｎ−(２−アミノエチル)−２−
アミノエタンスルホン酸Ｎａ塩２７．７３％、 ２） ポリＴＨＦ（分子量６５０）２３．１５％、１，
６−ヘキサンジオール０．９５％、イソホロンジイソシ
アネート３３．６０％、Ｎ−(２−アミノエチル)−２−
アミノエタンスルホン酸Ｎａ塩４２．３０％、 ３） ポリＴＨＦ（分子量６５０）２９．４６％、１，
４−シクロヘキシルジメチロール１．４８％、イソホロ
ンジイソシアネート４１．５６％、Ｎ−(２−アミノエ
チル)−２−アミノエタンスルホン酸Ｎａ塩２７．５
％。
【００６３】そこで錠剤をポリウレタン分散液でコーテ
ィングする際に、ならびにバインダー適用の際に、濃度
の高いポリマー調製物を使用することができ、このこと
により本方法は実質的に安いコストで、かつ時間を節約
して行うことができる。
【００６４】粉末状または顆粒状のポリウレタンの、水
性分散液または溶液への再分散は、実質的にその他のフ
ィルム形成剤またはバインダーの場合よりも迅速に行う
ことができる、というのも該ポリウレタンは水で良好に
濡れ、凝集がほとんどなく、かつ極めて高い溶解速度を
有するからである。本発明によるポリウレタンの水性分
散液は、極めて剪断に安定であり、かつ市販の調剤用分
散液、例えばアクリレート−メタクリレート−分散液を
はるかに上回る。
【００６５】発明によるポリウレタンでコーティングさ
れた、胃液に溶解性の錠剤は、コアよりもわずかに長い
崩壊時間を有するのみである、つまりフィルムコーティ
ングは極めて迅速に人工胃液中で溶解する。
【００６６】ヒドロキシプロピルメチルセルロースの場
合、コーティング材料としてPharmacoat ６０６のタイ
プは、崩壊が明らかに延長される（例２、３および比較
例を参照）。それに加えて、ポリウレタンの本発明によ
る使用は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと比較
して、錠剤の機械的強度を著しく向上する。
【００６７】錠剤は、使用された補助剤および作用物
質、貯蔵時間および貯蔵条件、例えば温度および湿度に
依存して様々な程度に膨潤する。コアが膨潤する際に、
堅いフィルムコーティングは亀裂を生じる。従ってフィ
ルム形成剤の弾性は重要である。ポリウレタンは、著し
く高い柔軟性および弾性を有する。このように、破断点
伸びは最高３００％となりうる。従って、亀裂の形成は
コアの膨潤が激しい場合でも予想されない。
【００６８】ポリウレタンは、純粋な形で、あるいはま
た通常の補助剤と共に作用物質を含有するコアに適用す
ることができる。通例の補助剤は、例えば着色のための
顔料、カバー力の向上のための白色顔料、例えば二酸化
チタン、付着防止剤としてのタルクおよび二酸化ケイ
素、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコール、トリアセチン、可塑剤としてのトリエチル
クエン酸塩および種々の界面活性物質、例えばラウリル
硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、湿潤挙動を改善
するためのプルロニック(Pluronics)およびクレモフォ
ル(Cremophors)である。例として上げた物質は限定され
ない。胃液に溶解性のフィルムコーティングにとって適
切な物質は全て使用することができる。
【００６９】さらに、ポリウレタンと、その他のフィル
ム形成剤ないしはポリマーとを、１：９〜９:１の比率
で組み合わせることも可能である。
【００７０】このために、例えば以下のポリマーを使用
することができる：ポリビニルピロリドン、ポリビニル
ピロリドンコポリマー、水溶性セルロース誘導体、例え
ばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、アクリレートコポリマーおよびメタクリ
レートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチ
レンオキシド−ポリプロピレンオキシド−ブロックコポ
リマー。
【００７１】コーティング方法として、通例の方法、例
えば流動層中で、または水平なドラムコーター中でのコ
ーティングおよび、浸漬被覆法および槽被覆法(Kesselc
oatingverfahren)を使用することができる。錠剤への適
用の他に、本発明によるポリマーは、その他の医薬品、
例えば顆粒、ペレット、結晶またはカプセルのコーティ
ングのために使用することもできる。新規のコーティン
グは、５〜２００μｍ、有利には１０〜１００μｍの通
常の厚さで塗布する。
【００７２】バインダーとして使用する際に、加工方法
に応じて湿潤バインダーと乾燥バインダーとを区別す
る。後者は、特に直接錠剤化の際に、および乾燥造粒ま
たは圧縮の際に使用される。その際バインダーと作用物
質および場合により別の補助剤とを混和し、かつ引き続
き直接錠剤化または造粒もしくは圧縮する。
【００７３】これに対して、湿式造粒の場合、作用物質
／補助剤混合物を水または有機溶剤中のバインダーの溶
液で湿らせ、この湿った材料をふるいにかけ、かつ引き
続き乾燥する。その際に湿潤および乾燥は並行して、例
えば流動層造粒で行うことができる。
【００７４】最適な加工のために、バインダーは溶液中
で低粘度でなければならない、というのも粘性の溶液は
不均質な顆粒につながるからである。
【００７５】バインダーは、均一で硬質の、耐摩耗性の
顆粒または錠剤につながるものがよい。特に錠剤の場
合、破砕抵抗は特に重要である、というのも多くの作用
物質は圧縮が困難であり、ひいては不十分な機械的安定
性を有する錠剤を生じるからである。
【００７６】さらに、医薬品形の崩壊ならびに作用物質
の放出速度は、バインダーにより著しく不利な影響を受
けるべきではない。
【００７７】最も一般なバインダーは、例えばポリビニ
ルピロリドン、ビニルアセテート−ビニルピロリドンコ
ポリマー、ゼラチン、デンプンペースト、マルトデキス
トリン、ヒドロキシアルキル化されたおよびカルボキシ
アルキル化されたセルロース誘導体、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースならびに天然のゴム、
例えばアラビアゴム、ペクチンまたはアルギン酸塩であ
る。
【００７８】前記のバインダーの多くは、溶液中で高い
粘度を有し、かつ加工が困難である。高い粘度により、
造粒するべき粉末粒子を濡らすのは困難であり、かつ不
均一になるので、その結果、わずかな顆粒強度および不
利な粒度分布となる。
【００７９】さらに、多くのバインダーは吸湿性であ
り、かつ吸水の際に膨潤する。このことにより顆粒の特
性および錠剤の特性が劇的に変化する。
【００８０】意外なことに、本発明によるポリウレタン
は優れた効果を有し、かつさらに調製物の全体量の０．
５〜２０重量％、有利には１〜１０重量％の濃度範囲
で、崩壊に対して著しい影響を与えることはないことが
判明した。ポリウレタンの良好な湿潤挙動のため、さら
に難溶性の作用物質の放出を改善することができる。
【００８１】ポリウレタンをバインダーとして使用する
ことにより、機械的に著しく安定した、およびさらに長
い貯蔵期間にわたって安定している顆粒もしくは錠剤を
製造することができる。
【００８２】
【実施例】本発明によるポリウレタンの製造および使用
を、以下の例で詳細に説明する。
【００８３】例１ 水性ポリウレタン分散液の製造[以下の組成（重量％）
を有するポリウレタン Ｄ：ポリＴＨＦ３１．８４％（分子量６５０）、１，６
−ヘキサンジオール １．９５％、１，４−シクロヘキ
シルジメチロール２．３８％、イソホロンジイソシアネ
ート４１．６０％、 Ｎ−（２−アミノエチル）−２−
アミノエタンスルホン酸Ｎａ塩２２．５８％]。
【００８４】撹拌機、滴下漏斗、温度計、還流冷却器お
よび窒素下での作業のための装置を有する４口フラスコ
中で、ポリテトラヒドロフラン（分子量６５０ｇ／モ
ル）１．２モル、１，６−ヘキサンジオール０．４モル
および１，４−シクロヘキシルジメチロール０．４モル
をメチルエチルケトン中（約７０重量％溶液）、撹拌下
に５０℃の温度に加熱しながら溶解した。引き続き撹拌
下に、イソホロンジイソシアネート４．５モルを滴加
し、その際反応温度は上昇した。反応混合物のＮＣＯ含
有量が実質的に一定になるまで還流下で該混合物を撹拌
した。該混合物を冷却し、かつアセトンで約５０重量％
の溶液になるまで希釈した。その後Ｎ−(２−アミノエ
チル)−２−アミノエタンスルホン酸Ｎａ塩溶液２．５
モル（５０重量％の水溶液）を３０℃未満の温度で撹拌
混入した。該反応混合物をなお５０℃でさらに３０分撹
拌した。引き続き水を添加し、かつシリコーン消泡剤１
滴の添加の後、有機溶剤を減圧下に約４０℃で蒸留によ
り除去した。安定したポリウレタン分散液が得られた。
該生成物はＫ値６０を有していた。
【００８５】例２ プロプラノロール−ＨＣｌフィルム錠剤の製造（胃液溶
解性のコーティング） プロプラノロールＨＣｌ（クノル(Knoll)社）４０ｍ
ｇ、Ludipress(R)（ＢＡＳＦ社）の１９５．０ｍｇ、Ko
llidon(R)ＶＡ ６４（ＢＡＳＦ社）１２．５０ｍｇお
よびステアリン酸マグネシウム２．５０ｍｇを有するア
ーチ形の９ｍｍの錠剤コアに、水平なドラムコーター
（Accela−Cota２４" Manesty社）中で、以下の組成の
フィルムコーティングを噴霧した：
【００８６】
【表２】
【００８７】噴霧分散液の製造のために、ポリウレタン
ＡおよびLutrol(R) Ｅ ６０００を水中に溶解し、Sic
ovit(R)レッド、二酸化チタンおよびタルクを添加し、
かつ引き続きコランダムディスクミル中で均質にした。
１２６０ｇ（噴霧損失のために１０％の割増量を含む）
を、供給空気温度６０℃および噴霧速度３０ｇ／分で、
幅１．０ｍｍの噴霧ノズルおよび２．０のバールの噴霧
圧力を用いて、コア５０００ｇに適用した。噴霧後にさ
らに６０℃で５分、後乾燥させた。
【００８８】以下の特性を有する、スムーズでわずかに
光沢のある、赤いフィルム錠剤が得られた： 外観：スムーズな表面、明瞭に形成された模様、 崩壊（人工胃液）：６分４４秒、 崩壊時間の差異（フィルム錠剤−コア）：１分１５秒、 破砕抵抗：１１５Ｎ、 破砕抵抗の差異（フィルム錠剤−コア）：４６Ｎ。
【００８９】比較例 例２と同様にして、ポリウレタンＡの代わりにPharmaco
at(R) ６０６（ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、信越社）を使用した。
【００９０】以下の錠剤特性が達成された： 外観：わずかに粗い表面、不明瞭な模様）、 崩壊（人工胃液）：１１分１２秒、 崩壊時間の差異（フィルム錠剤−コア）：６分４３秒、 破壊抵抗：８７Ｎ、 破砕抵抗の差異（フィルム錠剤−コア）：１８Ｎ。
【００９１】例３ 例２と同様にポリウレタンＥ[以下の組成（重量％）を
有する：ポリＴＨＦ（分子量１０００）２８．７％、
１，６−ヘキサンジオール ６．８％、イソホロンジイ
ソシアネート４２．０％、Ｎ−(２−アミノエチル)−２
−アミノエタンスルホン酸Ｎａ塩２２．５０％]を加工
した。
【００９２】使用した噴霧溶液は、以下の組成を有して
いた：
【００９３】
【表３】
【００９４】再度、スムーズでわずかに光沢のある、赤
いフィルム錠剤が得られた。
【００９５】外観：スムーズな表面、明瞭に形成された
模様、 崩壊（人工胃液）：６分５５秒、 崩壊時間の差異（フィルム錠剤−コア）：１分２６秒、 破壊抵抗：１１９Ｎ、 破壊抵抗の差異（フィルム錠剤−コア）：５０Ｎ。
【００９６】例４ グリベンクラミド錠剤の中でのバインダーとして使用 燐酸水素カルシウム（ローヌ・プーラン社）９１０ｇお
よびグリベンクラミド（Arzneimittelwerk Dresden社）
１０ｇを、０．８ｍｍのふるいでふるい分けし、かつ乱
流ミキサー（バッハオーフェン社）中で５分間、混合し
た。該粉末混合物を、シュテファン・ミキサー（シュテ
ファン社）の中で、撹拌下で徐々にポリウレタンＡの２
７重量％水性調製物１１０ｇで湿らせられた。完全な湿
潤のためにバインダー調製物の添加後に、さらに８００
回転／分で２分間撹拌した。引き続き湿った該組成物
を、０．８ｍｍのふるいに通し、かつトレイの上で２５
℃で２０時間乾燥させた。Kollidon(R)ＣＬ（ＢＡＳＦ
社）４５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇ（Baer
locher社）の添加後に、再度乱流ミキサーの中で５分
間、最終的に混和した。前記の錠剤化混合物を引き続
き、Korsch ＰＨ １０６の回転プレス（Korsch社）上
で、１０ｋＮおよび１８ｋＮの圧縮力でプレスして、２
面の斜面を有し、かつ全重量５００ｍｇを有する、直径
１２ｍｍの錠剤を製造した。
【００９７】 特性： 圧縮力１０ｋＮ 圧縮力１８ｋＮ、 破砕抵抗： ３１Ｎ ６６Ｎ、 脆砕性： ０．１９％ ０．１３％、 崩壊: ＜１５秒 ＜１５秒。
【００９８】比較例 例４と同様に製造を行ったが、ただしヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（Pharmacoat(R) ６０３、信越
社）をバインダーとして使用し、その際溶液中でのバイ
ンダーの濃度は、粘性の理由のために２０重量％まで低
下させなくてはならなかった。
【００９９】 特性： 圧縮力１０ｋＮ 圧縮力１８ｋＮ、 破壊抵抗： １８Ｎ ４５Ｎ、 脆砕性： ６．３％ ０．２７％、 崩壊： ２５秒 ３５秒。
【０１００】例５ ヒドロクロロチアジド錠剤中でのバインダーとしての使
用 微細なラクトース（Meggle社）８９５０ｇ、ヒドロクロ
ロチアジド（Chemag社）３５０ｇおよびKollidon(R)
ＣＬ（ＢＡＳＦ社）３５０ｇからなる混合物を、流動層
造粒装置 ＷＳＧ １５（Glatt社）中でポリウレタン
Ｅ３５０ｇおよび水３０００ｇからなるバインダー調製
物で噴霧し、かつこうして流動層中で造粒した。
【０１０１】以下の方法パラメータを設定した： 供給空気温度：９０℃、 排気温度：３７℃、 噴霧速度：１４３ｇ／分、 噴霧圧力 ４バール。
【０１０２】造粒後に、装置中で９０℃でさらに２．５
分、後乾燥させた。顆粒を０．８ｍｍのふるいに通し、
かつステアリン酸マグネシウム（Baerlocher社）５ｇを
添加し、かつ乱流ミキサー（バッハオーフェン社）中
で、５分間混合した。錠剤化は、Korsch ＰＨ １０６
（Korsch社）回転プレス上で圧縮力１８ｋＮで行い、２
面の斜面を有し、かつ全重量３００ｍｇを有する、直径
１０ｍｍの錠剤を製造した。
【０１０３】顆粒特性： 傾斜角：３０゜、 外観：極めて均一、わずかな微細分、 錠剤特性： 破壊抵抗：２２０Ｎ、 脆砕性：＜０．１％、 崩壊：４分１０秒、 人工胃液中での放出（ph．Eur．）１５分後に９１％。
【０１０４】比較例 例５と同様に製造を行ったが、ただしヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（Pharmacoat(R) ６０３、信越
社）をバインダーとして使用した。
【０１０５】顆粒特性： 傾斜角：３３゜、 外観：やや不均一、部分的に比較的大きな塊、 錠剤特性： 破壊抵抗：１７５Ｎ、 脆砕性：０．２％、 崩壊：５分１０秒、 人工胃液中での放出（ph．Eur．）１５分後に８２％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール コルター ドイツ連邦共和国 リンブルガーホーフ ズーデンテンシュトラーセ １

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の成分： ａ）少なくとも１種の多価アルコール０．１〜３０重量
    ％、 ｂ）少なくとも１種のポリエーテルポリオール２０〜４
    ５重量％、 ｃ）イオン性基を含有している、少なくとも１種のジア
    ミン１０〜４５重量％、 ｄ）少なくとも１種のポリイソシアネート３０〜５０重
    量％、 ならびに場合により、 ｅ）更なる添加剤 からなる水溶性または水分散性のポリウレタンの、薬剤
    投与形のためのコーティングまたはバインダーとしての
    使用。
  2. 【請求項２】 成分ａ）として、２〜１０個の炭素原子
    を有するジオール少なくとも１種を含有する、請求項１
    に記載の水溶性または水分散性のポリウレタンの使用。
  3. 【請求項３】 成分ｂ）として、３００〜６０００ｇ／
    モルの分子量を有する少なくとも１種のポリテトラヒド
    ロフランを含有する、請求項１または２に記載の水溶性
    または水分散性のポリウレタンの使用。
  4. 【請求項４】 成分ｃ）としてＳＯ3基含有ジアミン少
    なくとも１種を含有する、請求項１から３までのいずれ
    か１項に記載の水溶性または水分散性のポリウレタンの
    使用。
  5. 【請求項５】 成分ｄ）として、Ｘが４〜１２個の炭素
    原子を有する脂肪族炭化水素基、６〜１５個の炭素原子
    を有する脂環式または芳香族炭化水素基あるいは７〜１
    ５個の炭素原子有する芳香族脂肪族炭化水素基を表す式
    Ｘ（ＮＣＯ） 2のジイソシアネート少なくとも１種を含
    有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の水
    溶性または水分散性のポリウレタンの使用。
  6. 【請求項６】 ２０〜１５０のＫ値を有する請求項１か
    ら５までのいずれか１項に記載の水溶性または水分散性
    のポリウレタンの使用。
  7. 【請求項７】 以下の成分： ａ）少なくとも１種の多価アルコール０．１〜３０重量
    ％、 ｂ）少なくとも１種のポリエーテルポリオール２０〜４
    ５重量％、 ｃ）イオン性基を含有している、少なくとも１種のジア
    ミン１０〜４５重量％、 ｄ）少なくとも１種のポリイソシアネート３０〜５０重
    量％、 ならびに場合により、 ｅ）更なる添加剤 からなるコーティングを有する固体の薬剤投与形。
  8. 【請求項８】 通常の別の補助剤以外にコーティングを
    ５〜２００μｍの厚さで有する、請求項７に記載の固体
    の薬剤投与形。
  9. 【請求項９】 コーティングが胃液溶解性であるか、ま
    たは胃液中で分散性である、請求項７または８に記載の
    固体の薬剤投与形。
  10. 【請求項１０】 以下の成分： ａ）少なくとも１種の多価アルコール０．１〜３０重量
    ％、 ｂ）少なくとも１種のポリエーテルポリオール２０〜４
    ５重量％、 ｃ）イオン性基を含有している、少なくとも１種のジア
    ミン１０〜４５重量％、 ｄ）少なくとも１種のポリイソシアネート３０〜５０重
    量％、 ならびに場合により、 ｅ）更なる添加剤 からなるバインダーを有する固体の薬剤投与形。
  11. 【請求項１１】 バインダーが０．５〜２０重量％の濃
    度で含有されている、請求項１０に記載の固体の薬剤投
    与形。
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