JPH11228410A

JPH11228410A - イミダゾールアンジオテンシン−ｉｉ受容体拮抗薬からなる慢性腎不全治療剤

Info

Publication number: JPH11228410A
Application number: JP10321761A
Authority: JP
Inventors: David J Carini; カリーニ，デイビツド・ジヨン; John Jonas V Duncia; ダンシア，ジヨン・ジヨウナス・ビトータス; Pancras Chor-Bun Wong; ウオン，パンクラス・チヨー−ブン
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1990-06-22
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 1999-08-24
Also published as: EP0533840A1; JPH05509086A; ATE146076T1; WO1992000067A2; WO1992000067A3; GR3022035T3; CA2085584C; CA2085584A1; EP0533840B1; DE69123582T2; DE69123582D1; DK0533840T3

Abstract

(57)【要約】【課題】アンジオテンシン−IIにより媒介される慢性
腎不全の治療薬を提供することを目的とする。【解決手段】２−アルキル−４−ハロゲン−１−（ビ
フェニル−４−イル）メチルイミダゾールのような置換
されたイミダゾール誘導体またはこれらの誘導体の医薬
的に許容し得る塩はアンジオテンシン−IIにより媒介さ
れる慢性腎不全の治療に有用である。具体的な化合物の
例として、２−プロピル−４−クロロ−１−〔（２′−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾー
ル、２−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（カルボ
キシビフェニル−４−イル）−メチル〕−５−（ヒドロ
キシメチル）イミダゾールなどが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、慢性腎不全を治療
する方法、特にアンジオテンシン−IIにより媒介される
慢性腎不全を治療するために、イミダゾールアンジオテ
ンシン−II（ＡII）受容体拮抗薬を利用する方法に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、糖
尿病性腎症、本態性高血圧症および他の内因性腎疾患を
包含する種々な由来の進行性腎疾患において、他の抗高
血圧剤以上の有利な作用を有す〔例えば、Hypertensio
n：Pathophysiology, Diagnosis,and Management, ed.
by J. H. Laragh and B. M. Brenner, Vol. １, pp. 11
63-1176, Raven Press, Ltd., New York, 1990；Hypert
ension：Pathophysiology, Diagnosis, and Managemen
t, ed. by J. H. Laragh and B. M. Brenner, Vol.２,
pp. 1677-1687, Raven Press, Ltd., New York, 1990参
照〕。

【０００３】例えば、部分的に腎摘出されたラットにお
いて、残存腎における糸球体毛細血管の高血圧は、進行
性蛋白尿症、巣状糸球体硬化症および中程度の高血圧と
関係がある。全身性動脈圧および糸球体毛細血管圧を低
下させアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、糸球体損傷
を制限する。全身性動脈血圧を同様な程度低下させるけれども、糸球
体毛細血管圧は低下させない他の抗高血圧剤がある。こ
のような抗高血圧剤は、糸球体の損傷の進行を阻止しな
い。これらのラットにおいては、アンジオテンシン−II
の腎内発生は導出細動脈を収縮させそして糸球体の水圧
の増加を起こすということが推測される。それから、糸
球体の過濾過、過灌流および（または）高血圧が開始さ
れそして糸球体病変を誘発する。すなわち、アンジオテ
ンシン変換酵素阻害剤によるアンジオテンシン−IIの腎
内形成の遮断は、腎不全の劣化を遅延させることができ
る。部分的に腎摘出されたラットは中程度の高血圧と関
係があるけれども、全身性高血圧は、腎疾患の加速に対
して必要であると思われない。ストレプトゾシン−誘発
糖尿病を有するインシュリン−処理したラットにおいて
は、全身性動脈圧は正常であるが、糸球体毛細血管圧は
高い。部分的に腎摘出されたラットのモデルと同様に、
アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、糸球体構造病変を
制限するのに有益であって、全身性動脈高血圧ではなく
糸球体毛細血管高血圧が進行性腎不全のラットにおいて
重要な役割を果たすということを示唆している。

【０００４】非ペプチドアンジオテンシン−II受容体拮
抗薬は、アンジオテンシン−IIの由来とは完全に関係な
くアンジオテンシン−IIの腎作用を遮断するので、非ペ
プチドアンジオテンシン−II受容体拮抗薬は、臨床の慢
性腎不全の治療において、アンジオテンシン変換酵素阻
害剤よりより有効であると信じられる。これに対して、
アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、選択的にキニナー
ゼIIを遮断しそしてその結果、腎内におけるアンジオテ
ンシン−IIの局所形成を全体的に阻害しない。他の型の
ペプチジルジペプチダーゼも、また、アンジオテンシン
−IIの形成の原因である。（Wong, P. C. and Zimmerma
n, B. G.：Role of Extrarenal and Intrarenal Conver
ting Enzyme Inhibition in Renal Vasodilator Respon
se to Intravenous Captopril. Life Sci. 27：1291, 1
980；Schmidt M., Giesen-Crouse, E. M., Krieger, J.
P., Welsch, C. and Imbs, J. L.：Effect of angioten
sin converting enzyme inhibitors on the vasoconstr
ictor action of angiotensin I on isolated rat kidn
ey. J. Cardiovasc. Pharmacol. ８(Suppl. 10)：S100,
1986))。

【０００５】臨床腎動脈狭窄症において、アンジオテン
シン変換酵素阻害剤の有用性は、狭窄腎における濾過の
可逆性喪失により制限される。非ペプチドアンジオテン
シン−II受容体拮抗剤が、狭窄腎において同様な腎作用
を有するであろうことは、ありうることである。1980年
６月10日発行の米国特許第4,207,324号において、K. Ma
tsumura等は、式

【化２１】（式中、R¹は、水素、ニトロまたはアミノであり、R
²は、場合によっては、ハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシまたはジ−低級アルキルアミノにより置換さ
れていてもよいフェニル、フリルまたはチエニルであ
り、R³は、水素または低級アルキルであり、Ｘはハロゲ
ンである）の１,２−ジ置換−４−ハロイミダゾール−
５−酢酸誘導体およびその生理学的に許容し得る塩を開
示している。これらの化合物は、利尿作用および血圧低
下作用を有している。

【０００６】1982年10月19日発行の米国特許第4,355,04
0号において、Furukawa等は、式

【化２２】（式中、R¹は、低級アルキル、シクロアルキルまたは場
合によって置換されているフェニルであり、X¹、X²およ
びX³は、それぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低
級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒ
ドロキシであり、ＹはハロゲンでありそしてR²は水素ま
たは低級アルキルである）を有する血圧降下性のイミダ
ゾール−５−酢酸誘導体およびその塩を開示している。

【０００７】1982年７月20日付発行の米国特許第4,340,
598号において、Furukawa等は、式

【化２３】〔式中、R¹は、低級アルキルまたは場合によってはハロ
ゲンまたはニトロにより置換されていてもよいフェニル
C₁〜C₂アルキルであり、R²は、低級アルキル、シクロア
ルキルまたは場合によっては置換されていてもよいフェ
ニルであり、R³およびR⁴の１個は、-(CH₂)_nCOR⁵（式
中、R⁵は、アミノ、低級アルコキシルまたはヒドロキシ
ルでありそしてｎは０、１、２である）でありそしてR³
およびR⁴の他のものは水素またはハロゲンであり、そし
て但し、R³が水素であり、ｎ＝１でありそしてR⁵が低級
アルコキシルまたはヒドロキシルである場合は、R¹は低
級アルキルまたはフェネチルである〕の血圧降下性のイ
ミダゾール誘導体およびその塩を開示している。

【０００８】欧州特許出願103,647において、Furukawa
等は、式

【化２４】（式中、Ｒは、低級アルキルを示す）の浮腫および高血
圧を治療するのに有用な４−クロロ−２−フェニルイミ
ダゾール−５−酢酸誘導体およびその塩を開示してい
る。

【０００９】血圧降下剤４−クロロ−１−（４−メトキ
シ−３−メチルベンジル）−２−フェニル−イミダゾー
ル−５−酢酸の代謝および性質が、H. Toriiにより武田
研究所報41、No3／4、180-191(1982)に開示されてい
る。欧州特許出願125,033-Aにおいて、Frazee等は、ド
パミン−β−ヒドロキシラーゼの阻害剤でありそして抗
高血圧剤、利尿剤および強心剤として有用である１−フ
ェニル（アルキル）−２−（アルキル）−チオイミダゾ
ール誘導体を開示している。S.S.L. Parhiにより1984年
10月16日に出願された欧州特許出願146,228は、１−置
換−５−ヒドロキシメチル−２−メルカプイミダゾール
の製法を開示している。とりわけ、CrossおよびDickins
onの米国特許第4,448,781号（1984年５月15日発行)、Il
zuka等の米国特許第4,226,878号(1980年10月７日発
行)、Regel等の米国特許第3,772,315号（1973年11月13
日発行)、Vorbrueggen等の米国特許第4,379,927号（198
3年４月12日発行）のような多数の文献が、１−ベンジ
ル−イミダゾールを開示している。

【００１０】Pals等によるCirculation Research 29,67
3(1971)には、内因性の血管収縮薬ホルモンＡIIの１−
位にサルコシン残基および８−位にアラニンを導入し
て、脳脊髄を穿刺したラットの血圧に対するＡIIの作用
を遮断する（オクタ）ペプチドを得ることが記載されて
いる。はじめ“Ｐ−113”そして後に“サララシン”と
称されているこの同族体〔Sar¹、Ala⁸〕ＡIIは、大部分
のいわゆるペプチド−ＡII−拮抗剤と同様に、それ自体
のアゴニスト作用を有するけれども、ＡIIの作用のもっ
とも強力な競合拮抗剤の１種であることが見出されてい
る。サララシンは、（上昇した）血圧が循環ＡIIに存性
である場合に、哺乳動物およびヒトにおける動脈圧を低
下することが証明されている〔Pals等、Circulation Re
search, 29, 673（1971）；Streeten and Anderson, Ha
ndbook of Hypertension, Vol. ５,Clinical Pharmacol
ogy of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle（Edito
r),Elsevier Science Publishers B. V., p. 246（198
4)〕。しかしながら、そのアゴニスト特性のために、サ
ララシンは、一般に血圧がＡIIにより持続されない場合
に、昇圧作用を刺激する。ペプチドなので、サララシン
の薬理学的性質は、比較的短時間持続されそして非経口
的投与後に示されるにすぎない。経口的投与は、有効で
ない。ペプチドＡII−ブロッカーの治療的使用は、サラ
ラシンと同様に、経口的に使用した場合の無効性および
短時間の持続作用のために制限される。これらの物質
は、主として医薬標準として利用される。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、哺乳動
物に次の式(Ｉ)化合物またはその医薬的に許容し得る塩
の治療的に有効な量を投与することからなるＡIIにより
媒介される慢性腎不全を治療する方法が提供される。

【化２５】

【００１２】上記式において、R¹は、4-CO₂H；4-CO
₂R⁹；-O-SO₂-OH；-SO₃H；-C(CF₃)₂OH；-O-PO(OH)₂；-PO
₃H ₂；-NH-PO(OH)₂；4-NHSO₂CH₃；-4-NHSO₂CF₃；-CONHOR
¹²；-SO₂NH₂；

【化２６】

【００１３】R²は、Ｈ；Cl；Br；Ｉ；Ｆ；NO₂；CN；１
〜４個の炭素原子のアルキル；１〜４個の炭素原子のア
シルオキシ；１〜４個の炭素原子のアルコキシ；CO₂H；
CO₂R ⁹；NHSO₂CH₃；NHSO₂CF₃；CONHOR¹²；SO₂NH₂；

【化２７】 R³は、Ｈ；Cl；Br、ＩまたはＦ；１〜４個の炭素原子の
アルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシであ
り、R⁴は、CN、NO₂またはCO₂R¹¹であり、R⁵は、Ｈ、１
〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシ
クロアルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニルまたは
アルキニルであり、R⁶は、２〜１０個の炭素原子のアル
キル、３〜１０個の炭素原子のアルケニルまたはアルキ
ニルまたはＦまたはCO₂R¹⁴により置換された同じ基；３
〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜１０個の炭素
原子のシクロアルキルアルキル、５〜１０個の炭素原子
のシクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアル
キニル；場合によってはＦまたはCO₂R¹⁴により置換され
ていてもよい(CH₂)_sZ(CH₂)_mR ⁵；ベンジルまたはフェニ
ル環上において１または２個のハロゲン、１〜４個の炭
素原子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルま
たはニトロにより置換されているベンジルであり、

【００１４】R⁷は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO₂、C_vF_2v+1
（式中、ｖ＝１〜６)；C₆F₅；CN；-COR¹⁶；１〜６個の
炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル；フェニル
またはフェニルアルキル（アルキルは１〜３個の炭素原
子を有す）；または１〜４個の炭素原子のアルキル、
Ｆ、Cl、Br、OH、OCH₃、CF₃およびCOOR(式中、ＲはＨ、
１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェニルである）
から選択された１個または２個の置換分により置換され
ている置換されたフェニルまたは置換されたフェニルア
ルキル（アルキルは１〜３個の炭素原子を有す）；ビニ
ル；２〜１０個の炭素原子のアルキニル；フェニルアル
キニル（アルキニル部分は２〜６個の炭素原子を有
す）；２−および３−チエニル、２−および３−フリ
ル、２−、３−および４−ピリジル、２−ピラジニル、
２−、４−および５−ピリミジニル、３−および４−ピ
リダジニル、２−、４−および５−チアゾリル、２−、
４−および５−セレナゾリル、２−、４−および５−オ
キサゾリル、２−または３−ピロリル、３−、４−また
は５−ピラゾリルおよび２−、４−または５−イミダゾ
リルから選択されたヘテロアリール；ｏ−、ｍ−または
ｐ−ビフェニリル；ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフ
ェニル；環炭素上においてハロゲン、１〜５個の炭素原
子のアルコキシ、１〜５個の炭素原子のアルキル、-N
O₂、-CN、-CF₃、-COR¹⁶、-CH₂OR¹⁷、-NHCOR¹⁷、CONR¹⁸R
¹⁹、S(O)_rR¹⁷およびSO₂NR¹⁸R¹⁹から選択された１個また
は２個の置換分により置換された上述したような置換さ
れたフェニルアルキニル、ヘテロアリール、ビフェニル
またはフェノキシフェニル；環窒素上において１〜５個
の炭素原子のアルキルまたはベンジルにより置換された
上述したようなピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリ
ル；または、上述したような置換されたまた置換されな
いヘテロアリール、ビフェニリルまたはフェノキシフェ
ニル基で置換された１〜１０個の炭素原子の置換された
アルキル、アルケニルまたはアルキニル；ハロゲン、１
〜５個の炭素原子のアルコキシ、１〜５個の炭素原子の
アルキル、-NO₂、-CN、-CF₃、-COR¹⁶、-CH₂OR¹⁷、-NHCO
R¹⁷、CONR¹⁸R¹⁹、S(O)_rR¹⁷およびSO₂NR¹⁸R¹⁹から選択さ
れた１個または２個の置換分で置換された上記多環式ア
リール基の何れか；4,5−ジカルボキシル−１−または
２−ナフチルの無水物；または上述したような置換され
たまたは置換されない多環式アリール基で置換された１
〜１０個の炭素原子のアルキル、２〜１０個の炭素原子
のアルケニルまたはアルキニルであり、

【００１５】R⁸は、Ｈ、CN、１〜１０個の炭素原子のア
ルキル、３〜１０個の炭素原子のアルケニルまたはＦで
置換された同じ基；脂肪族部分が２〜６個の炭素原子を
有するフェニルアルケニル；-(CH₂)_m−イミダゾール−
１−イル；場合によってはCO₂CH₃または１〜４個の炭素
原子のアルキルから選択された１個または２個の基によ
り置換されていてもよい-(CH₂)_m−1,2,3−トリアゾリ
ル；-(CH₂)_s−テトラゾリル；-(CH₂)_n-1CH(OR¹⁷)-R¹¹；
-(CH₂)_nOCOR¹⁴；-(CH₂)_nSR¹⁵；-CH=CH(CH₂)_sCH(R¹⁴)OR
¹⁵；-CH=CH(CH₂)_sCOR¹⁶；-COR¹⁶；-CH=CH(CH₂)_sOCO
R¹¹；-(CH₂)_s-CH(CH₃)-COR¹⁶；-(CH₂)_nCOR¹⁶；-(CH₂)_nO
C(=Y)NHR¹⁰；-(CH₂)_nNR¹¹CO(=Y)R¹⁰；-(CH₂)_nNR¹¹CONHR
¹⁰；-(CH₂)_nNR¹¹SO₂R¹⁰；-(CH₂)_nNR¹¹C(=Y)R¹⁰；-(CH₂)
_mF；-(CH₂)_mONO ₂；-CH₂N₃；-(CH₂)_mNO₂；-CH=N-NR
¹¹R¹⁷；

【化２８】 R⁹は、-CH(R²⁴)-OCOR²¹ であり、R¹⁰は、１〜６個の炭
素原子のアルキルまたは１〜６個の炭素原子のパーフル
オロアルキル、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−
（１−ナフチル）エチルまたは(CH₂)_pC₆H₅であり、R¹¹
は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭
素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであ
り、R¹²は、Ｈ、メチルまたはベンジルであり、

【００１６】R¹³は、-CO₂H；-CO₂R⁹；-CH₂CO₂H；-CH₂CO
₂R⁹；-O-SO₂-OH；-O-PO(OH)₂；-SO₃H；-NHPO(OH)₂；-PO
₃H₂；-C(CF₃)₂OH；-NHSO₂CH₃；-NHSO₂CF₃；-NHCOCF₃；-
CONHOR¹²；-SO₂NH₂；

【化２９】であり、R¹⁴は、Ｈ、１〜８個の炭素原子のアルキルま
たはパーフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシク
ロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、R¹⁵は、
Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原
子のシクロアルキル、フェニル、ベンジル、１〜４個の
炭素原子のアシル、フェナシルであり、R¹⁶は、Ｈ、１
〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシ
クロアルキル、(CH₂)_pC₆H₅、OR¹⁷またはNR¹⁸R¹⁹であ
り、R¹⁷は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜
６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベン
ジルであり、

【００１７】R¹⁸およびR¹⁹は、独立して、Ｈ、１〜４個
の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、α−メチ
ルベンジルであるか、または窒素と一緒になって式

【化３０】 (式中、ＱはNR²⁰、ＯまたはCH₂である）の環を形成し、R
²⁰は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェニ
ルであり、R²¹は、１〜６個の炭素原子のアルキル、-NR
²²R²³または-CH(NH₂)CH₂CO₂CH₃であり、R²²およびR
²³は、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、
ベンジルであるかまたは一緒になって(CH₂)_u（式中、ｕ
は３〜６である）を形成し、R²⁴は、Ｈ、CH₃またはC₆H₅
であり、R²⁵は、NR²⁷R²⁸、OR²⁸、NHCONH₂、NHCSNH₂、

【化３１】 R²⁶は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
ベンジルまたはアリルであり、R²⁷およびR²⁸は、独立し
て水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはフ
ェニルであり、R²⁹およびR³⁰は、独立して、１〜４個の
炭素原子のアルキルであるかまたは一緒になって-(CH₂)
_q-であり、R³¹は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキ
ル、-CH₂CH=CH₂または-CH₂C₆H₄R³²であり、R³²は、Ｈ、
NO₂、NH₂、OHまたはOCH₃であり、

【００１８】Ｘは、炭素−炭素単一結合、-CO-、-CH
₂-、-O-、-S-、-NH-、-N(R²⁶)- 、-CON(R²³)-、-N(R²³)
CO-、-OCH₂-、-CH₂O-、-SCH₂-、-CH₂S-、-NHC(R²⁷)
(R²⁸)-、-NR ²³SO₂-、-SO₂NR²³-、-C(R²⁷)(R²⁸)NH-、-CH
=CH-、-CF=CF-、-CH=CF-、-CF=CH-、-CH₂CH₂-、-CF₂CF₂
-、

【化３２】 -CH(OR¹⁴)、-CH(OCOR¹⁷)、-C(=NR²⁵)-、または -C(O
R²⁹)(OR³⁰)-であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｚは、
Ｏ、NR¹¹またはＳであり、ｍは、１〜５であり、ｎは、
１〜１０であり、ｐは、０〜３であり、ｑは、２〜３で
あり、ｒは、０〜２であり、ｓは、０〜５であり、ｔ
は、０または１である。

【００１９】但し、(１) R¹基は、オルト位になく、
(２) R¹が、

【化３３】であり、Ｘが単一結合でありそしてR¹³がCO₂Hまたは

【化３４】である場合は、R¹³はオルトまたはメタ位になければな
らず、またはR¹およびＸが上述した通りでありそしてR
¹³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃である場合は、R¹³はオル
ト位になければならず、

【００２０】(３) R¹が

【化３５】でありそしてＸが単一結合以外のものである場合は、Ｘ
＝NR²³COでありそしてR¹ ³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃で
あるときはR¹³はオルトまたはメタ位になければならな
いということを除いては、R¹³はオルト位になければな
らず、(４) R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合は、
R⁶はＳ−アルキルであることができず、(５) R¹が４−
CO₂Hまたはその塩である場合は、イミダゾールの４−位
の置換分は、CH₂OH、CH₂OCOCH₃またはCH₂CO₂Hであるこ
とはできず、(６) R¹が

【化３６】であり、Ｘが-OCH₂-でありそしてR¹³が２−CO₂Hであり
そしてR⁷がＨである場合は、R⁶はC₂H₅Sでなく、

【００２１】(７) R¹が

【化３７】でありそしてR⁶がｎ−ヘキシルである場合は、R⁷および
R⁸は、両方水素でなく、(８) R¹が

【化３８】である場合は、R⁶はメトキシベンジルでなく、(９) R⁶
基は、-CHFCH₂CH₂CH₃またはCH₂OHでなく、(10) ｒ＝０
であり、R¹が

【化３９】であり、Ｘが-NH-CO-であり、R¹³が２−NHSO₂CF₃であり
そしてR⁶がｎ−プロピルである場合は、R⁷およびR⁸は、
-CO₂CH₃でなく、

【００２２】(11) ｒ＝０であり、R¹が

【化４０】であり、Ｘが-NH-CO-であり、R¹³が２−COOHでありそし
てR⁶がｎ−プロピルである場合は、R⁷およびR⁸は、-CO₂
CH₃でなく、(12) ｒ＝１であり、R¹が

【化４１】であり、Ｘが単一結合であり、R⁷がClでありそしてR⁸が
-CHOである場合は、R¹³は、３−(テトラゾール−５−イ
ル）でなく、

【００２３】(13) ｒ＝１であり、R¹が

【化４２】であり、Ｘが単一結合であり、R⁷がClでありそしてR⁸が
-CHOである場合は、R¹³は、４−(テトラゾール−５−イ
ル）でなく、(14) ｒ＝１であり、R¹が

【化４３】であり、Ｘが単一結合であり、R⁷がClでありそしてR⁸が
-CH₂OHまたは-COOHである場合は、R¹³は、２−(テトラ
ゾール−５−イル）ではない。

【００２４】本発明の方法において好ましい化合物は、
次の式(II)を有する化合物およびこれらの化合物の医薬
的に許容し得る塩である。

【化４４】

【００２５】上記式において、R¹は、-CO₂H；-NHSO₂C
F₃；

【化４５】 R⁶は、３〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の
炭素原子のアルケニル、３〜１０個の炭素原子のアルキ
ニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル
環上において、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ハロ
ゲン、１〜４個の炭素原子のアルキルおよびニトロから
選択された２個までの基により置換されたベンジルであ
り、R⁸は、-(CH₂)_s−テトラゾリル；-(CH₂)_nOR¹¹；-(CH
₂)_nOCOR¹⁴；-CH=CH(CH₂)_sCOR¹⁶；-CH=CH(CH₂)_sCH(R¹⁴)O
R¹⁵；-(CH₂)_nCOR¹⁶；-(CH₂)_nNHCO₂R¹⁰；-(CH₂)_nNHSO₂R
¹⁰；-(CH₂)_mF；または-COR¹⁶；フェニルアルケニル（脂
肪族部分は、２〜４個の炭素原子を有する)；-(CH₂)_m−
イミダゾール−１−イル；または場合によっては-CO₂CH
₃または１〜４個の炭素原子のアルキルから選択された
１個または２個の基により置換されていてもよい−(C
H₂)_m−1,2,3−トリアゾリルであり、R¹³は、-CO₂H、-CO
₂R⁹、NHSO₂CF₃；SO₃Hまたは

【化４６】 R¹⁶は、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、OR¹⁷また
はNR¹⁸R¹⁹であり、Ｘは、炭素−炭素単一結合、-CO-、-
CH₂CH₂-、-CON(R²³)-、-N(R²³)-CO-、-OCH₂-、-CH₂O-、
-O-、-SCH₂-、-CH₂S-、-NH-CH₂-、-CH₂NH-または-CH=CH
-である。

【００２６】本発明の方法においてより好ましい化合物
は、R²が、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲ
ンまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシであり、R
⁶が、アルキル、アルケニルまたは３〜７個の炭素原子
のアルキニルであり、R⁷が、２−および３−チエニル、
２−および３−フリル、２−、３−および４−ピリジル
から選択されたヘテロアリール、ｐ−ビフェニリル、
Ｈ、Cl、Br、Ｉ；C_vF_2v+1（式中、ｖ＝１〜３）；-COR
¹⁶；１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアル
キルまたはフェニルであり、R⁸が-(CH₂)_mOR¹¹；-(CH₂)_m
OCOR¹⁴；-CH=CH-CH(R¹⁴)OR¹⁵；-(CH₂)_mCOR¹⁶；-CH₂NHCO
₂R¹⁰；-(CH₂)_mNHSO₂R¹⁰；

【化４７】 R¹⁰がCF₃、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフェニ
ルであり、R¹¹がＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキ
ルであり、

【００２７】R¹³がCO₂H；CO₂CH₂OCOC(CH₃)₃；NHSO₂C
F₃；

【化４８】 R¹⁴がＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、R
¹⁵がＨ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個
の炭素原子のアシルであり、R¹⁶がＨ、１〜５個の炭素
原子のアルキル、OR¹⁷または

【化４９】ｍが１〜５であり、Ｘが単一結合、-O-、-CO-、-NHCO-
または-OCH₂-である好ましい範囲の化合物およびその医
薬的に許容し得る塩である。

【００２８】本発明の方法におけるより好ましい化合物
は、R¹が

【化５０】（式中、Ｘは単一結合である）である式(II)の化合物お
よびその医薬的に適当な塩である。

【００２９】本発明の方法においてもっとも好ましい化
合物は、以下の化合物から選択された式(II)の化合物お
よびこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩である。２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−カルボキシビ
フェニル−４−イル）−メチル〕−５−（ヒドロキシメ
チル）イミダゾール、２−ブチル−４−クロロ−１−
〔（2′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル〕
−５−〔（メトキシカルボニル）アミノメチル〕イミダ
ゾール、２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−カル
ボキシビフェニル−４−イル）メチル〕−５−〔（プロ
ポキシカルボニル）アミノメチル〕イミダゾール、２−
ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−カルボキシビフェ
ニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキ
サルデヒド、２−ブチル−１−〔（2′−カルボキシビ
フェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カル
ボキサルデヒド、２−（1E−ブテニル）−４−クロロ−
１−〔（2′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−
（1E−ブテニル）−４−クロロ−１−〔（2′−カルボ
キシビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５
−カルボキサルデヒド、２−プロピル−４−クロロ−１
−〔（2′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−５−（ヒドロキシメチル）イ
ミダゾール、２−プロピル−４−クロロ−１−〔（2′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキサルデヒド、
２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イ
ミダゾール−５−カルボキサルデヒド、２−(1E−ブテ
ニル)−４−クロロ−１−〔（2′−（1H−テトラゾール
−５−イル)ビフェニル−４−イル）メチル〕−５−
（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−(1E−ブテニ
ル)−４−クロロ−１−〔（2′−（1H−テトラゾール−
５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル〕イミダゾール
−５−カルボキサルデヒド、２−プロピル−４−クロロ−１−〔（2′−（1H−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕
イミダゾール−５−カルボン酸、２−プロピル−４−ト
リフルオロメチル−１−〔（2′−（1H−テトラゾール
−５−イル)ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾ
ール−５−カルボン酸、２−プロピル−４−トリフルオ
ロメチル−１−〔（2′−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−５−（ヒドロキ
シメチル）−イミダゾール、２−ブチル−４−トリフル
オロメチル−１−〔（2′−(1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５
−カルボン酸、２−プロピル−４−トリフルオロメチル
−１−〔（2′−（カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル〕イミダゾール−５−カルボキサルデヒド、２−
プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−〔（2′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾー
ル、２−プロピル−１−〔（2′−（1H−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾ
ール−4,5−ジカルボン酸、２−プロピル−４−ペンタ
フルオロエチル−１−〔（2′−（1H−テトラゾール−
５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル〕イミダゾール
−５−カルボン酸、２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−
〔（2′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキサル
デヒド、１−〔（2′−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−４−フェニル−
２−プロピルイミダゾール−５−カルボキサルデヒド、
１−〔（2′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−４−フェニル−２−プロピルイミダゾール−５−
カルボキサルデヒド。

【００３０】明細書を通じて、アルキル置換分の用語を
使用する場合は、特にことわらない限り正則鎖状のアル
キル構造を意味する（すなわち、ブチルはｎ−ブチルで
ある）。医薬的に適当な塩は、金属（無機）塩および有
機塩を包含する。塩のリストは、Remington's Pharmace
utical Sciences, 17th Edition, pg.1418 (1985)に記
載されている。当業者によく知られているように、適当
な塩形態は、物理的および化学的安定性、流動性、吸湿
性および可溶性を基にして選択される。上述した理由の
ために好ましい本発明の塩は、カリウム、ナトリウム、
カルシウムおよびアンモニウム塩である。

【００３１】また、慢性腎不全を治療するために、適当
な医薬担体および式(Ｉ)の化合物を含有する医薬組成物
を使用する方法も、本発明の範囲に含まれる。医薬組成
物は、場合によっては、１種または２種以上の他の治療
剤を含有することができる。上記の構造式において、基
が上述した１個より多い基における置換分であることが
できる場合、第１の基は、独立してそれぞれの上述した
基において選択することができるということに注意しな
ければならない。例えば、R¹、R²およびR³は、それぞれ
CONHOR¹²であることができる。R¹²は、R¹、R²およびR³
において同じ置換分である必要はなく、独立してこれら
のそれぞれに対して選択することができる。

【００３２】本発明において有用な式(Ｉ)の化合物は、
欧州特許出願EPA 0 324 377（7/19/89に公開）(17頁５
行〜212頁32行）、欧州特許出願EPA 0 253 310（1/20/8
8公開)(15頁26行〜276頁）および6/30/89に出願された
米国特許出願07/373,755（16頁21行〜153頁15行)〔これ
らの特許出願の内容は、本明細書において参照として引
用する〕に記載されておりそして記載されている方法に
より製造される。本明細書に記載されている化合物は、
ＡIIにより媒介される大部分の慢性腎不全の治療に有効
であると信じられる。明らかではないけれども、これら
の化合物の効能は狭窄腎における濾過の可逆性喪失のた
めに腎動脈狭窄症の治療に制限される可能性がある。

【００３３】以下は、アンジオテンシン−IIにより媒介
される慢性腎不全を治療するために、非ペプチドＡII受
容体拮抗薬を使用することを説明する。部分的に腎摘出されたラット J. Clin. Invest., Vol. 76, 612-619頁（1985年８月）
にAnderson等により記載されているようにして、ラット
を、外科的に右腎臓を除去することにより5/6腎剥離に
うけしめそして左腎動脈の２本または３本の枝の結紮に
より左腎臓の約 ²/₃の硬塞にうけしめる。ラットに約２
４重量％の蛋白質を含有する標準ラット食物を与えそし
て２つのグループに分割する。グループＩのラットは、
処理しない。グループIIのラットは、上述した化合物の
１種を使用して４週にわたり処理する。腎血液動態およ
び糸球体損傷を、４週後に両グループにおいて監視す
る。グループＩ（処理しない）におけるラットは、高い
血圧、尿蛋白および糸球体構造病変を有し、これに反し
て、グループII（試験化合物で処理した）におけるラッ
トは、正常な血圧、低い尿蛋白および少ない糸球体病変
を有するということが予期される。

【００３４】ストレプトゾトシン−誘発糖尿病ラットこの操作は、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82：5963-59
67（1985年９月）にZatz等により記載されている。ラッ
トを、ストレプトゾトシン（６０mg／kg、静脈内）で１
回注射した後、２〜１０週検査する。さらに、レンテ−
インシュリンを与えて２００〜４００mg／dlの間の血液
グルコースレベルを維持する。ラットを、約50重量％の
蛋白質を含有する食餌で維持する。次に、ラットを２つ
のグループに分離する。グループＩにおけるラットは、
処理しない。グループIIのラットは、上述した化合物の
１種を使用して、ストレプトゾトシン注射後約４〜５週
間処理する。腎血液動態および糸球体損傷を、両グルー
プのラットについて監視する。グループＩ（処理しな
い）におけるラットは、正常な血圧、尿蛋白および糸球
体構造病変を有し、これに反して、グループII（試験化
合物で処理した）におけるラットは、僅かに低い血圧、
低い尿蛋白および少ない糸球体病変を有するということ
が予期される。

【００３５】投与形態本発明の化合物は、活性化合物と作用の部位との接触を
行う何れかの手段によって、本発明によりＡII−媒介慢
性腎不全を治療するために投与することができる。例え
ば、投与は、非経口的、すなわち、皮下的、静脈内的、
筋肉内的または腹腔内的に行うことができる。このよう
にする代りに、ある場合においては、投与は、経口的方
法により行うことができる。化合物は、個々の治療剤と
してまたは治療剤の組み合わせとして、医薬に関して使
用するために利用できる何れかの普通の手段によって投
与することができる。これらの化合物は、単独で投与す
るか、または、一般に、選択された投与方法および標準
製薬実施に基づき選択された医薬担体と一緒に投与する
ことができる。この開示の目的に対して、温血動物は、
恒常性機構を有する多数の動物界でありそして哺乳動物
および鳥類を包含する。

【００３６】投与される投与量は、患者の年令、健康お
よび体重、病気の程度、もしありとすれば同時的処理の
種類、処理の頻度および望まれる作用の性質に依存す
る。普通、活性成分化合物の１日当りの投与量は、１日
当り約１〜５００mgである。通常、１回または２回以上
の適用における１日当り１０〜１００mgの投与量が、所
望の結果を得るのに有効である。活性成分は、カプセ
ル、錠剤および粉末のような固体の投与形態でまたはエ
リキサー、シロップおよび懸濁液のような液体の投与形
態で、経口的に投与することができる。また、活性成分
は、滅菌した液体の投与形態で非経口的に投与すること
もできる。ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状
の担体、例えばラクトース、澱粉、セルロース誘導体、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、などを含有
する。同様な稀釈剤を使用して、圧縮錠剤を製造するこ
とができる。錠剤およびカプセルは、何れも、一定の時
間医薬の連続した放出を与える持続性放出製品として製
造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を遮蔽しそ
して錠剤を大気から保護するために糖被覆またはフイル
ム被覆するか、または胃腸管における選択的崩壊のため
にエンテリック被覆することができる。

【００３７】経口投与のための液体の投与形態は、患者
の許容を増大するために、着色料および風味料を含有す
ることができる。一般に、水、適当な油、生理食塩水、
水性デキストロース（グルコース）および関連した糖溶
液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまた
はポリエチレングリコールが、非経口溶液に対する適当
な担体である。非経口的投与の溶液は、好ましくは、活
性成分の水溶性塩、適当な安定剤および必要に応じて緩
衝物質を含有する。単独または組み合わされた酸性亜硫
酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン
酸のような抗酸化剤が適当な安定剤である。また、クエ
ン酸およびその塩およびナトリウムEDTAも使用される。
さらに、非経口的溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニ
ウムクロライド、メチル−またはプロピル−パラベンお
よびクロロブタノールを含有することができる。適当な
医薬担体は、この分野の標準参考書であるRemington's
PharmaceuticalSciences, A. Osolに記載されている。
本発明の化合物を投与するための有用な医薬投与形態
は、次の通り例示することができる。

【００３８】カプセル：それぞれのカプセルが、粉末状
活性成分１００mg、ラクトース１５０mg、セルローズ５
０mg、およびステアリン酸マグネシウム６mgを含有する
ように、標準２−片硬質ゼラチンカプセルを充填するこ
とによって、多数の単位カプセルを製造する。軟質ゼラチンカプセル：大豆油、綿実油またはオリーブ
油のような消化油中の活性成分の混合物を製造しそして
容量形ポンプによってゼラチン中に注入して活性成分１
００mgを含有する軟質ゼラチンカプセルを形成させる。
このカプセルを洗浄しそして乾燥する。

【００３９】錠剤：投与単位が活性成分１００mg、コロ
イド二酸化珪素０.２mg、ステアリン酸マグネシウム５m
g、微小結晶性セルローズ２７５mg、澱粉１１mgおよび
ラクトース９８.８mgであるように、多数の錠剤を普通
の操作により製造する。美味性を増加しまたは吸収を遅
延するために、適当な被膜を適用することができる。注射液：１０容量％のプロピレングリコール中の活性成
分１.５重量％を撹拌することによって、注射による投
与に適した非経口的組成物を製造する。溶液は、注射水
で所定の容量となしそして滅菌する。

【００４０】懸濁液：それぞれの５mlが、微細な活性成
分100mg、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ１０
０mg、安息香酸ナトリウム５mg、ソルビトール溶液U.S.
P. １.０ｇおよびバニリン０.０２５mlを含有するよう
にして、経口投与用の水性懸濁液を製造する。

【００４１】本発明の化合物を他の治療剤と一緒に段階
的に投与する場合は、一般に同じ投与形態を使用するこ
とができる。薬剤を物理的組み合わせで投与する場合
は、投与形態および投与方法は、両薬剤と矛盾しないよ
うに選択しなければならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 403/10 ２３３Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３３ (72)発明者ダンシア，ジヨン・ジヨウナス・ビトータスアメリカ合衆国デラウエア州19711．ニユーアーク．マータインコート 35−ビー (72)発明者ウオン，パンクラス・チヨー−ブンアメリカ合衆国デラウエア州19808．ウイルミントン．ホワイトマンロード3227

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ) 【化１】の化合物および（または）これらの化合物の医薬的に許
容し得る塩からなる哺乳動物におけるＡIIにより媒介さ
れる慢性腎不全の治療剤。上記式において、 R¹は、4-CO₂H；4-CO₂R⁹；-O-SO₂-OH；-SO₃H；-C(CF₃)₂O
H；-O-PO(OH)₂；-PO₃H ₂；-NH-PO(OH)₂；4-NHSO₂CH₃；-4
-NHSO₂CF₃；-CONHOR¹²；-SO₂NH₂；【化２】【化３】 R²は、Ｈ；Cl；Br；Ｉ；Ｆ；NO₂；CN；１〜４個の炭素
原子のアルキル；１〜４個の炭素原子のアシルオキシ；
１〜４個の炭素原子のアルコキシ；CO₂H；CO₂R ⁹；NHSO₂
CH₃；NHSO₂CF₃；CONHOR¹²；SO₂NH₂；【化４】 R³は、Ｈ；Cl；Br、ＩまたはＦ；１〜４個の炭素原子の
アルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシであ
り、 R⁴は、CN、NO₂またはCO₂R¹¹であり、 R⁵は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
炭素原子のシクロアルキル、２〜４個の炭素原子のアル
ケニルまたはアルキニルであり、 R⁶は、２〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の
炭素原子のアルケニルまたはアルキニルまたはＦまたは
CO₂R¹⁴により置換された同じ基；３〜８個の炭素原子の
シクロアルキル、４〜１０個の炭素原子のシクロアルキ
ルアルキル、５〜１０個の炭素原子のシクロアルキルア
ルケニルまたはシクロアルキルアルキニル；場合によっ
てはＦまたはCO₂R¹⁴により置換されていてもよい(CH₂)_s
Z(CH₂)_mR ⁵；ベンジル、またはフェニル環上において１
または２個のハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキ
シ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはニトロにより
置換されているベンジルであり、 R⁷は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO₂、C_vF_2v+1（式中、ｖ＝
１〜６)；C₆F₅；CN；-COR¹⁶；１〜６個の炭素原子の直
鎖状または分枝鎖状のアルキル；フェニルまたはフェニ
ルアルキル（アルキルは１〜３個の炭素原子を有す）；
または１〜４個の炭素原子のアルキル、Ｆ、Cl、Br、O
H、OCH₃、CF₃およびCOOR（式中、ＲはＨ、１〜４個の炭
素原子のアルキルまたはフェニルである）から選択され
た１個または２個の置換分により置換されている置換さ
れたフェニルまたは置換されたフェニルアルキル（アル
キルは１〜３個の炭素原子を有す）；ビニル；２〜１０
個の炭素原子のアルキニル；フェニルアルキニル（アル
キニル部分は２〜６個の炭素原子を有す）；２−および
３−チエニル、２−および３−フリル、２−、３−およ
び４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−および５
−ピリミジニル、３−および４−ピリダジニル、２−、
４−および５−チアゾリル、２−、４−および５−セレ
ナゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、２−ま
たは３−ピロリル、３−、４−または５−ピラゾリルお
よび２−、４−または５−イミダゾリルから選択された
ヘテロアリール；ｏ−、ｍ−またはｐ−ビフェニリル；
ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフェニル；環炭素上に
おいてハロゲン、１〜５個の炭素原子のアルコキシ、１
〜５個の炭素原子のアルキル、-NO₂、-CN、-CF₃、-COR¹
⁶、-CH₂OR¹⁷、-NHCOR¹⁷、CONR¹⁸R¹⁹、S(O)_rR¹⁷およびSO
₂NR¹⁸R¹⁹から選択された１個または２個の置換分により
置換された上述したような置換されたフェニルアルキニ
ル、ヘテロアリール、ビフェニルまたはフェノキシフェ
ニル；環窒素上において１〜５個の炭素原子のアルキル
またはベンジルにより置換された上述したようなピロリ
ル、ピラゾリルまたはイミダゾリル；または、上述した
ような置換されたまた置換されないヘテロアリール、ビ
フェニリルまたはフェノキシフェニル基で置換された１
〜１０個の炭素原子の置換されたアルキル、アルケニル
またはアルキニル；ハロゲン、１〜５個の炭素原子のア
ルコキシ、１〜５個の炭素原子のアルキル、-NO₂、-C
N、-CF₃、-COR¹⁶、-CH₂OR¹⁷、-NHCOR¹⁷、CONR¹⁸R¹⁹、S
(O)_rR¹⁷およびSO₂NR¹⁸R¹⁹から選択された１個または２
個の置換分で置換された上記多環式アリール基の何れ
か；４,５−ジカルボキシル−１−または２−ナフチル
の無水物；または上述したような置換されたまたは置換
されない多環式アリール基で置換された１〜１０個の炭
素原子の置換されたアルキル、２〜１０個の炭素原子の
アルケニルまたはアルキニルであり、 R⁸は、Ｈ、CN、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜
１０個の炭素原子のアルケニルまたはＦで置換された同
じ基；脂肪族部分が２〜６個の炭素原子を有するフェニ
ルアルケニル；-(CH₂)_m−イミダゾール−１−イル；場
合によってはCO₂CH₃または１〜４個の炭素原子のアルキ
ルから選択された１個または２個の基により置換されて
いてもよい-(CH₂)_m−１,２,３−トリアゾリル；-(CH₂)_s
−テトラゾリル；-(CH₂)_n-1CH(OR¹⁷)-R¹¹；-(CH₂)_nOCOR
¹⁴；-(CH₂)_nSR¹⁵；-CH=CH(CH₂)_sCH(R¹⁴)OR¹⁵；-CH=CH(C
H₂)_sCOR¹⁶；-COR¹⁶；-CH=CH(CH₂)_sOCOR¹¹；-(CH₂)_s-CH
(CH ₃)-COR¹⁶；-(CH₂)_nCOR¹⁶；-(CH₂)_nOC(=Y)NHR¹⁰；-(C
H₂)_nNR¹¹CO(=Y)R¹⁰；-(CH₂) _nNR¹¹CONHR¹⁰；-(CH₂)_nNR¹¹
SO₂R¹⁰；-(CH₂)_nNR¹¹C(=Y)R¹⁰；-(CH₂)_mF；-(CH₂)_mON
O₂；-CH₂N₃；-(CH₂)_mNO₂；-CH=N-NR¹¹R¹⁷；【化５】 R⁹は、-CH(R²⁴)-OCOR²¹であり、 R¹⁰は、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜６個
の炭素原子のパーフルオロアルキル、１−アダマンチ
ル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチルまたは
(CH₂)_pC₆H₅であり、 R¹¹は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル
であり、 R¹²は、Ｈ、メチルまたはベンジルであり、 R¹³は、-CO₂H；-CO₂R⁹；-CH₂CO₂H；-CH₂CO₂R⁹；-O-SO₂-
OH；-O-PO(OH)₂；-SO₃H；-NHPO(OH)₂；-PO₃H₂；-C(CF₃)
₂OH；-NHSO₂CH₃；-NHSO₂CF₃；-NHCOCF₃；-CONHOR¹²；-S
O₂NH₂；【化６】であり、 R¹⁴は、Ｈ、１〜８個の炭素原子のアルキルまたはパー
フルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり、 R¹⁵は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンジル、１
〜４個の炭素原子のアシル、フェナシルであり、 R¹⁶は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
の炭素原子のシクロアルキル、(CH₂)_pC₆H₅、OR¹⁷または
NR¹⁸R¹⁹であり、 R¹⁷は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル
であり、 R¹⁸およびR¹⁹は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の
アルキル、フェニル、ベンジル、α−メチルベンジルで
あるか、または窒素と一緒になって式【化７】（式中、ＱはNR²⁰、ＯまたはCH₂である）の環を形成
し、 R²⁰は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェ
ニルであり、 R²¹は、１〜６個の炭素原子のアルキル、-NR²²R²³また
は-CH(NH₂)CH₂CO₂CH₃であり、 R²²およびR²³は、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の
アルキル、ベンジルであるかまたは一緒になって(CH₂)_u
（式中、ｕは３〜６である）を形成し、 R²⁴は、Ｈ、CH₃またはC₆H₅であり、 R²⁵は、NR²⁷R²⁸、OR²⁸、NHCONH₂、NHCSNH₂、【化８】 R²⁶は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
ベンジルまたはアリルであり、 R²⁷およびR²⁸は、独立して水素、１〜５個の炭素原子を
有するアルキルまたはフェニルであり、 R²⁹およびR³⁰は、独立して、１〜４個の炭素原子のアル
キルであるかまたは一緒になって-(CH₂)_q-であり、 R³¹は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、-CH₂CH=CH
₂または -CH₂C₆H₄R³²であり、 R³²は、Ｈ、NO₂、NH₂、OHまたはOCH₃であり、Ｘは、炭素−炭素単一結合、-CO-、-CH₂-、-O-、-S-、-
NH-、-N(R²⁶)-、-CON(R²³)-、-N(R²³)CO-、-OCH₂-、-CH
₂O-、-SCH₂-、-CH₂S-、-NHC(R²⁷)(R²⁸)-、 -NR² ³SO₂-、-
SO₂NR²³-、-C(R²⁷)(R²⁸)NH-、-CH=CH-、-CF=CF-、-CH=C
F-、-CF=CH-、-CH₂CH₂-、-CF₂CF₂-、【化９】 -CH(OR¹⁴)-、-CH(OCOR¹⁷)-、-C(=NR²⁵)-または-C(OR²⁹)
(OR³⁰)-であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｚは、Ｏ、NR¹¹またはＳであり、ｍは、１〜５であり、ｎは、１〜１０であり、ｐは、０〜３であり、ｑは、２〜３であり、ｒは、０〜２であり、ｓは、０〜５であり、ｔは、０または１である。但し、 (１) R¹基はオルト位になく、 (２) R¹が、【化１０】であり、Ｘが単一結合でありそしてR¹³がCO₂Hまたは【化１１】である場合は、R¹³はオルトまたはメタ位になければな
らず、またはR¹およびＸが上述した通りでありそしてR
¹³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃である場合は、R¹³はオル
ト位になければならず、 (３) R¹が【化１２】でありそしてＸが単一結合以外のものである場合は、Ｘ
＝NR²³COでありそしてR¹ ³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃で
あるときはR¹³はオルトまたはメタ位になければならな
いということを除いては、R¹³はオルト位になければな
らず、 (４) R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合は、R⁶はＳ
−アルキルであることができず、 (５) R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合は、イミダ
ゾールの４−位の置換分は、CH₂OH、CH₂OCOCH₃またはCH
₂CO₂Hであることはできず、 (６) R¹が【化１３】であり、Ｘが-OCH₂-でありそしてR¹³が２−CO₂Hであり
そしてR⁷がＨである場合は、R⁶はC₂H₅Sでなく、 (７) R¹が【化１４】でありそしてR⁶がｎ−ヘキシルである場合は、R⁷および
R⁸は、両方水素でなく、 (８) R¹が【化１５】である場合は、R⁶はメトキシベンジルでなく、 (９) R⁶基は、-CHFCH₂CH₂CH₃でもCH₂OHでもなく、 (10) ｒ＝０であり、R¹が【化１６】であり、Ｘが-NH-CO-であり、R¹³が２−NHSO₂CF₃であり
そしてR⁶がｎ−プロピルである場合は、R⁷およびR⁸は-C
O₂CH₃でなく、 (11) ｒ＝０であり、R¹が【化１７】であり、Ｘが-NH-CO-であり、R¹³が２−COOHでありそし
てR⁶がｎ−プロピルである場合は、R⁷およびR⁸は-CO₂CH
₃でなく、 (12) ｒ＝１であり、R¹が【化１８】であり、Ｘが単一結合であり、R⁷がClでありそしてR⁸が
-CHOである場合は、R¹³は３−（テトラゾール−５−イ
ル）でなく、 (13) ｒ＝１であり、R¹が【化１９】であり、Ｘが単一結合であり、R⁷がClでありそしてR⁸が
-CHOである場合は、R¹³は４−（テトラゾール−５−イ
ル）でなく、 (14) ｒ＝１であり、R¹が【化２０】であり、Ｘが単一結合であり、R⁷がClでありそしてR⁸が
-CH₂OHまたは-COOHである場合は、R¹³は２−（テトラゾ
ール−５−イル）ではない。