JPH11228447A - 組み合わせ療法 - Google Patents

組み合わせ療法

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JPH11228447A
JPH11228447A JP10335819A JP33581998A JPH11228447A JP H11228447 A JPH11228447 A JP H11228447A JP 10335819 A JP10335819 A JP 10335819A JP 33581998 A JP33581998 A JP 33581998A JP H11228447 A JPH11228447 A JP H11228447A
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JP
Japan
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agonist
compound
prodrug
appetite suppressant
antagonist
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Pending
Application number
JP10335819A
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English (en)
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Robert Lee Dow
ロバート・リー・ダウ
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Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 動物、特にヒトの肥満症を処置するのに有用
性を有する薬学的組成物および方法を提供することであ
る。 【解決手段】 食事行動を修正する化合物、そのプロド
ラッグまたは前記化合物または前記プロドラッグの薬学
的に許容可能な塩；および、（４−（２−（２−（６−
アミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸、そのプロドラッ
グまたは前記（４−（２−（２−（６−アミノピリド−
３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
キシ）フェニル）酢酸または前記プロドラッグの薬学的
に許容可能な塩を含む薬学的組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、食事行動を修正する化
合物および（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
キシ）フェニル）酢酸；、それらのプロドラッグまたは
前記化合物または前記プロドラッグ類の薬学的に許容可
能な塩類を含む薬学的組成物に関する。これら組成物
は、とりわけ、動物の肥満症、特に、ヒトの肥満症の処
置において有用性を有する。
【０００２】
【従来の技術】（４−（２−（２−（６−アミノピリジ
ン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）
エトキシ）フェニル）酢酸は、式（Ｉ）：
【化１】 を有する。
【０００３】（４−（２−（２−（６−アミノピリジン
−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エ
トキシ）フェニル）酢酸は、共通して譲渡された国際特
許出願公開公報No. WO96/35671に開示されており、その
開示は、β−アドレナリン作働剤として参照することに
よって本明細書に組み込む。したがって、（４−（２−
（２−（６−アミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸は、
肥満症の処置に有用性を有する。
【０００４】β−アドレナリン作働剤は、β1、β2およ
びβ3サブタイプに分類されている。β−レセプターの
アゴニストは、アデニルサイクラーゼの活性化を促進す
る。β1レセプターの活性化は、心拍数の増大を呼び起
こす。β2レセプターの活性化は、血圧の降下および骨
格筋の振せんの開始を生ずる平滑筋組織の弛緩を誘発す
る。β3レセプターの活性化は、脂肪分解を刺激するこ
とが公知であり、これは、アジポース組織トリグリセリ
ド類のグリセロールと脂肪酸とへの分解である。β3レ
セプターの活性化は、また、代謝速度を刺激し、それに
よって、エネルギーの消費を増大する。したがって、β
3レセプターの活性化は、脂肪塊が失われることを促進
する。したがって、βレセプターを刺激する化合物は、
抗肥満症剤として有用である。
【０００５】国際特許出願WO97/16189は、その開示を参
照することによって本明細書に組み込むが、肥満症の処
置のために食事行動を修正する化合物と組み合わせた選
択的なβ3レセプターアゴニストの使用を開示してい
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、食事行動を修
正する化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物また
は前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩；および、
（４−（２−（２−（６−アミノピリド−３−イル）−
２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
ル）酢酸、そのプロドラッグまたは前記（４−（２−
（２−（６−アミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸また
は前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を含む薬学
的組成物に係る。
【０００７】本発明の１つの好ましい態様において、食
事行動を修正する前記化合物は、食欲抑制剤である。
【０００８】本発明のさらに好ましい態様において、前
記組成物は、さらに、薬学的に許容可能な担体または希
釈剤を含む。
【０００９】本発明のなおさらに好ましい態様におい
て、前記食欲抑制剤は、フェニルプロパノールアミン、
エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミ
ン、神経ペプチドＹ（以降、“ＮＰＹ”と称す）アンタ
ゴニスト、コレシストキニン（以降、ＣＣＫ−Ａと称
す）アゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経作
用剤、セロトニン作働剤、ドーパミンアゴニスト、メラ
ノサイト刺激性ホルモンレセプターアゴニストもしくは
模倣剤、メラノサイト刺激性ホルモン類縁体、カンナビ
ノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモ
ンアンタゴニスト、ＯＢ蛋白質（以降、“レプチン”と
称す）、レプチン類縁体またはガラニンアンタゴニスト
である。
【００１０】本発明のもう１つの好ましい態様におい
て、前記食欲抑制剤は、ボンベシンアゴニスト、デヒド
ロエピアンドロステロンもしくはその類縁体、グルココ
ルチコイドレセプターアゴニストもしくはその類縁体、
オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結
合蛋白質アンタゴニストまたはグルカゴン様ペプチド−
１（インシュリノトロピン）アゴニストである。
【００１１】本発明のなおさらに好ましい態様におい
て、前記モノアミン再摂取阻害剤は、シブトラミンであ
る。
【００１２】本発明のもう１つの好ましい態様におい
て、前記セロトニン作働剤は、デキスフェンフルラミン
またはフェンフルラミンである。
【００１３】本発明のさらにもう１つの好ましい態様に
おいて、食欲抑制剤は、レプチンまたはレプチン類縁体
である。
【００１４】本発明のさらにもう１つの好ましい態様に
おいて、前記ドーパミンアゴニストは、ブロモクリプチ
ンである。
【００１５】本発明のさらにもう１つの好ましい態様に
おいて、前記食欲抑制剤は、ＣＣＫ−Ａアゴニストであ
る。
【００１６】本発明のさらにもう１つの好ましい態様に
おいて、前記食欲抑制剤は、ガラニンアンタゴニストで
ある。
【００１７】本発明は、また、動物の肥満症を処置する
方法であって、前記動物に、食事行動を修正する化合
物、そのプロドラッグまたは前記化合物または前記プロ
ドラッグの薬学的に許容可能な塩；および、（４−（２
−（２−（６−アミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸、
そのプロドラッグまたは前記（４−（２−（２−（６−
アミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸または前記プロド
ラッグの薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効量を投
与することを含む方法に係る。
【００１８】本発明の肥満症処置法の好ましい態様にお
いて、食事行動を修正する前記化合物は、食欲抑制剤で
ある。
【００１９】肥満症処置法のさらに好ましい態様におい
て、前記食欲抑制剤は、フェニルプロパノールアミン、
エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミ
ン、ＮＰＹアンタゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モ
ノアミン再摂取阻害剤、交感神経作用剤、セロトニン作
働剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激性ホル
モンレセプターアゴニストもしくは模倣剤、メラノサイ
ト刺激性ホルモン類縁体、カンナビノイドレセプターア
ンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、
レプチン、レプチン類縁体またはガラニンアンタゴニス
トである。
【００２０】肥満症処置法のもう１つの好ましい態様に
おいて、前記食欲抑制剤は、ボンベシンアゴニスト、デ
ヒドロエピアンドロステロンもしくはその類縁体、グル
ココルチコイドレセプターアゴニストもしくはその類縁
体、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチ
ン結合蛋白質アンタゴニストまたはグルカゴン様ペプチ
ド−１（インシュリノトロピン）アゴニストである。
【００２１】肥満症治療法のなおさらに好ましい態様に
おいて、前記モノアミン再摂取阻害剤は、シブトラミン
である。
【００２２】肥満症処置法のもう１つの好ましい態様に
おいて、前記セロトニン作働剤は、デキスフェンフルラ
ミンまたはフェンフルラミンである。
【００２３】肥満症処置法のもう１つの好ましい態様に
おいて、前記食欲抑制剤は、レプチンまたはレプチン類
縁体である。
【００２４】肥満症処置法のもう１つの態様において、
前記ドーパミンアゴニストは、ブロモクリプチンであ
る。
【００２５】肥満症処置法のもう１つの好ましい態様に
おいて、前記食欲抑制剤は、ＣＣＫ−Ａアゴニストであ
る。
【００２６】肥満症処置法のもう１つの好ましい態様に
おいて、前記食欲抑制剤は、ガラニンアンタゴニストで
ある。
【００２７】本発明は、また、動物の糖尿病を処置する
方法であって、前記動物に、食事行動を修正する化合
物、そのプロドラッグまたは前記化合物または前記プロ
ドラッグの薬学的に許容可能な塩；および、（４−（２
−（２−（６−アミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸、
そのプロドラッグまたは前記（４−（２−（２−（６−
アミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸または前記プロド
ラッグの薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効量を投
与することを含む方法に係る。
【００２８】本発明の糖尿病処置法の好ましい態様は、
食事行動を修正する前記化合物が食欲抑制剤である。
【００２９】本発明の糖尿病処置法のなおさらに好まし
い態様は、前記食欲抑制剤が、フェニルプロパノールア
ミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテ
ルミン、ＮＰＹアンタゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニス
ト、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経作用剤、セロト
ニン作働剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激
性ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣剤、カン
ナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラノサイト刺
激性ホルモン類縁体、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニ
スト、レプチン、レプチン類縁体またはガラニンアンタ
ゴニストである。
【００３０】本発明の糖尿病処置法のもう１つの好まし
い態様は、前記食欲抑制剤が、ボンベシンアゴニスト、
デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類縁体、グ
ルココルチコイドレセプターアゴニストもしくはその類
縁体、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコル
チン結合蛋白質アンタゴニストまたはグルカゴン様ペプ
チド−１（インシュリノトロピン）アゴニストである。
【００３１】本発明の糖尿病処置法のなおさらに好まし
い態様は、前記モノアミン再摂取抑制剤がシブトラミン
である。
【００３２】本発明の糖尿病処置法のもう１つの好まし
い態様は、前記セロトニン作働剤がデキスフェンフルラ
ミンである。
【００３３】本発明の糖尿病処置法のさらにもう１つの
好ましい態様は、前記食欲抑制剤がレプチンまたはレプ
チン類縁体である。
【００３４】本発明の糖尿病処置法のさらにもう１つの
好ましい態様は、前記ドーパミンアゴニストがブロモク
リプチンである。
【００３５】本発明の糖尿病処置法のさらにもう１つの
好ましい態様は、前記食欲抑制剤がＣＣＫ−Ａアゴニス
トである。
【００３６】本発明の糖尿病処置法のさらにもう１つの
好ましい態様は、前記食欲抑制剤がガラニンアンタゴニ
ストである。
【００３７】本発明は、また、（ａ） 第１の単位剤形
に食事行動を修正する化合物、そのプロドラッグまたは
前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容可能
な塩の量；（ｂ） 第２の単位剤形に（４−（２−（２
−（６−アミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸、そのプ
ロドラッグまたは前記（４−（２−（２−（６−アミノ
ピリド−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エトキシ）フェニル）酢酸または前記プロドラッグ
の薬学的に許容可能な塩の量：および、（ｃ） 容器；
を含むキットに係る。
【００３８】本発明のもう１つの態様において、前記キ
ットの第１の単位剤形は、さらに、薬学的に許容可能な
担体または希釈剤を含む。
【００３９】本発明の好ましい態様は、食欲抑制剤を含
む。
【００４０】本発明のもう１つの態様において、前記キ
ットの第２の単位剤形は、さらに、薬学的に許容可能な
担体または希釈剤を含む。
【００４１】本発明の好ましい態様は、食欲抑制剤を含
む。
【００４２】本発明のもう１つの態様において、第１の
単位剤形および第２の単位剤形の両者は、さらに、薬学
的に許容可能な担体または希釈剤を含む。
【００４３】本発明の好ましい態様は、食欲抑制剤を含
む。
【００４４】
【発明の実施の形態】本発明の方法および薬学的組成物
に使用される式（Ｉ）で表される化合物は、特に、国際
特許出願公開公報No. WO 96/35671に記載されているよ
うに、当業者周知の方法に従い容易に製造される。具体
的には、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表さ
れる化合物のカルボン酸エステル誘導体またはその他の
保護したカルボン酸誘導体を塩基、例えば、水酸化カリ
ウムと、水性溶剤、例えば、エタノール／水、メタノー
ル／水等中で反応させることによって製造される。反応
混合物は、約０℃〜約２５℃の温度で、反応が薄層クロ
マトグラフィーまたはその他の分析技術によって測定し
て完了するまで撹拌する。概して、反応混合物は、４時
間撹拌する。生成物は、概して、反応混合物のｐＨを式
（Ｉ）で表される化合物の等電点に調節し、濾過して、
固体生成物を得ることによって単離される。本方法に使
用されるカルボン酸エステル誘導体がラセミである時、
生成物は、式（Ｉ）で表される化合物のラセメートであ
る。
【００４５】本発明の方法および組成物に使用される式
（Ｉ）で表される化合物は、光学活性化合物であり、２
（Ｒ）エナンチオマーと称される。このエナンチオマー
は、当業者周知の分割法に従いラセメートから製造され
る。
【００４６】これとは別に、式（Ｉ）で表される化合物
は、以下に記載するように、光学的に活性な中間体より
製造することができる。
【００４７】式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ
Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ｒ1は、適当なアミン保護基である。］で表さ
れる化合物より、式（ＩＩＩ）：
【化３】 で表されるアミンとのカップリング反応によって合成す
ることができる。このアミンは、当業者周知の方法に従
い製造されるか、または、以降の製造例９に記載した方
法により製造される。このカップリング反応は、典型的
には、前記アミンを式（ＩＩ）で表されるエポキシド
と、極性非プロトン性溶剤、例えば、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル；また
は、低級アルカノール、例えば、エタノール、２−プロ
パノールまたはブタノール中、約−１０℃〜約１２５℃
の温度で反応させることによって行うことができる。好
ましくは、溶剤は、ジメチルスルホキシドであり、反応
は、約０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【００４８】式（ＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ
Ｖ）：
【化４】 ［式中、Ｒ1は、適当なアミン保護基であり、Ｘは、適
当な脱離基、例えば、ハロまたは有機スルホニルオキシ
である。］で表される化合物を非求核性の塩基で処理す
ることによって製造することができる。概して、非求核
性の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドまたは１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンから
なる群より選択される。反応は、好ましくは、式（Ｉ
Ｖ）で表される基質化合物を適当な非求核性の塩基とと
もに、反応不活性溶剤中、約−２０℃〜約１００℃の温
度で撹拌することによって行われる。本明細書で使用す
る場合、反応不活性溶剤という用語は、出発物質、試
薬、中間体または生成物と、反応または所望される生成
物の収率に不利な影響を及ぼすような相互作用をしない
溶剤または溶剤系をいう。この個々の反応に関しては、
溶剤が極性で非ヒドロキシル性の溶剤、例えば、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタン（こ
れらを含むがこれらに限定されるものではない）のよう
なエーテル誘導体；四塩化炭素、クロロホルムおよび塩
化メチレン（これらを含むがこれらに限定されるもので
はない）のような塩素化された炭化水素類；ベンゼン、
トルエンおよびキシレン（これらを含むがこれらに限定
されるものではない）のような芳香族炭化水素類；ジメ
チルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；または、こ
れらの溶剤の混合物であることが好ましい。概して、最
も好ましい溶剤は、テトラヒドロフランである。
【００４９】本明細書に開示する式（ＩＶ）で表される
化合物が有機スルホニルオキシ誘導体である時、前記化
合物は、式（Ｖ）：
【化５】 ［式中、Ｒ1は、適当なアミン保護基である。］で表さ
れる適当な化合物を、適当な塩基の存在で、有機スルホ
ニルクロライドと反応させることによって製造すること
ができる。この変換を行うために使用することのできる
適当な塩基類としては、低級トリアルキルアミン類、ピ
リジンおよびピリジン誘導体が挙げられる。これらの群
内の好ましい塩基類としては、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、２，４，６−コロリジンおよ
び２，６−ルチジンが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。ピリジンが最も好ましい塩基である。
適当な有機スルホニルクロライド類としては、メタンス
ルホニルクロライド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルク
ロライド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、
ｐ−トルエンスルホニルクロライドおよびベンゼンスル
ホニルクロライドが挙げられる。概して好ましい有機ス
ルホニルクロライド誘導体は、ｐ−トルエンスルホニル
クロライドである。反応は、便宜上、式（Ｖ）で表され
る所望される基質化合物を適当な有機スルホニルクロラ
イドとともに、反応不活性溶剤中、約−２０℃〜約５０
℃の温度で撹拌することによって行われる。溶剤は、極
性溶剤、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよ
びジメトキシエタン（これらを含むがこれらに限定され
るものではない）のようなエーテル誘導体；四塩化炭
素、クロロホルムおよび塩化メチレン（これらを含むが
これらに限定されるものではない）のような塩素化され
た炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレン（こ
れらを含むがこれらに限定されるものではない）のよう
な芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチ
ル−２−ピロリジノン；ジメチルアセトアミド；ピリジ
ン；または、これら溶剤の混合物が好ましい。概して、
最も好ましい溶剤は、ピリジンである。この反応におけ
るクロライドの存在により、反応生成物は、２−クロロ
誘導体で汚染されるかも知れない。これら混合物は、以
下に記載するように、全体を２−クロロ誘導体に転化す
ることができる。
【００５０】Ｘがハロである式（ＩＶ）で表される化合
物を製造するためには、式（ＩＶ）で表される化合物の
２−有機スルホニルオキシ誘導体または式（ＩＶ）で表
される化合物の２−クロロ誘導体を含有するそれらの混
合物を、反応不活性溶剤中、ハロゲン化剤と反応させ
る。反応は、便宜上、約２５℃〜使用する溶剤の還流温
度の温度で行うことができる。概して、還流温度で反応
を行うことが好ましい。ハロゲン化剤は、ハロ基を、前
記ハライドイオンによって置換することのできる脱離基
を有する有機基質に移すことのできる化合物である。好
ましいハロゲン化剤は、リチウムハライド類である。Ｘ
がクロロである式（ＩＶ）で表される化合物を製造する
ために使用される特に好ましい塩素化剤は、リチウムク
ロライドである。好ましい溶剤は、エタノールである。
【００５１】本明細書に開示する式（Ｖ）で表される化
合物は、式（ＶＩ）：
【化６】 ［式中、Ｒ1は、適当なアミン保護基である。］で表さ
れる適当な化合物を、オスミウム（ＶＩＩＩ）オキシド
またはオスミウム塩によって構成される触媒と、酸化助
剤の存在、および、所望により、（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡ
Ｌまたは（ＤＨＱＤ）2ＰＹＲのようなキラルな補助リ
ガンドおよび補助塩基の存在で反応させることによって
製造することができる。この反応でオスミウム（ＶＩＩ
Ｉ）以外の触媒を使用することが望ましい時には、触媒
は、概して、オスミウム金属、カリウムオスメート（Ｖ
Ｉ）・２水和物およびオスミウム（ＩＩＩ）クロライド
から選択される。概して、この反応を行う時には、オス
ミウムテトラオキシドを使用することが好ましい。使用
することのできる酸化助剤としては、カリウムフェリシ
アネート、ナトリウムフェリシアネート、カリウムパー
サルフェート、ナトリウムパーサルフェート、カリウム
クロラート、ナトリウムクロラートおよびＮ−メチルモ
ルホリン−Ｎ−オキシド［後者の酸化剤は、キラルな補
助リガンド、例えば、（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬまたは
（ＤＨＱＤ）2ＰＹＲの不在でのみ使用することができ
る。］が挙げられるがこれらに限定されるものではな
い。この反応で最適な効能を達成するためには、酸化助
剤の混合物を使用することもまた望ましい。酸化助剤の
特に好ましい混合物は、ナトリウムパーサルフェートお
よびカリウムフェリシアニドである。既に記載したもの
に加えて使用することのできるキラルな補助リガンドと
しては、ヒドロキニジンインドリンジイルジエーテル
（（ＤＨＱＤ）ＩＮＤ）、ヒドロキニンフタラジンジイ
ルジエーテル（（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ）、ヒドロキニン
ピリミジンジイルジエーテル（（ＤＨＱ）2ＰＹＲ）、
ヒドロキニンインドリンジイルジエーテル（（ＤＨＱ）
ＩＮＤ）、ヒドロキニジンフェナンスリンジイルジエー
テル（ＤＨＱＤ−ＰＨＮ）およびヒドロキニンフェナン
スリンジイルジエーテル（ＤＨＱ−ＰＨＮ）が挙げられ
る。反応は、典型的には、式（ＶＩ）で表される所望さ
れる基質化合物を上記記載した適当な試薬と、極性溶剤
中、約−１０℃〜約７０℃の温度で撹拌することによっ
て行われる。反応は、便宜上、約２０℃で行われる。こ
の反応に概して有用な極性溶剤としては、水、低級アル
カノール、エーテルまたはこれら溶剤のいずれかの混合
物が挙げられる。低級アルカノールは、１〜４個の炭素
原子を含有するアルコールである。
【００５２】先のパラグラフで開示したジヒドロキシレ
ーションは、キラルな補助リガンドの存在においても、
不在においても行うことができる。反応をキラルな補助
リガンドの不在で行う解き、ジオール生成物は、ラセミ
体である。反応をキラルな補助リガンドの存在で行う
時、ジヒドロキシレーション反応は、立体選択的に進行
し、本質的に光学的に純粋なジオール生成物を生ずる。
【００５３】本明細書に開示する式（ＶＩ）で表される
化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化７】 ［式中、Ｒ1は、適当なアミン保護基であり、Ｙは、ハ
ロである。］で表される化合物を、塩基、ホスフィン誘
導体およびパラジウム触媒の存在で、エチレンガスと反
応させることによって製造することができる。反応のた
めの適当な塩基類としては、低級トリアルキルアミン
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムおよび炭酸水素カリウムが挙げられる。概して、トリ
エチルアミンが好ましい。適当なホスフィン誘導体とし
ては、トリアリールホスフィン、例えば、トリフェニル
ホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンおよ
びトリ−ｏ−トリルホスフィンが挙げられるが、概し
て、後者が好ましい。Ｙがヨウ素である時、パラジウム
触媒は、種々のパラジウム塩類および錯体類、例えば、
パラジウム金属担持炭素または若干のその他の固体担
体、アリルパラジウムクロライドダイマー、パラジウム
（ＩＩ）クロライド、パラジウム（ＩＩ）アセテート、
パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィ
ン）クロライド、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデ
ンアセトン）およびパラジウム（０）ビス（ベンゾニト
リル）から選択することができるが、これらに限定する
ものではない。Ｙがブロモまたはメタンスルホニルオキ
シである時、パラジウム触媒は、種々のパラジウム塩類
および錯体、例えば、アリルパラジウムクロライドダイ
マー、パラジウム（ＩＩ）クロライド、パラジウム（Ｉ
Ｉ）アセテート、パラジウム（０）テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフ
ェニルホスフィン）クロライド、パラジウム（０）ビス
（ジベンジリデンアセトン）、パラジウム（０）ビス
（ベンゾニトリル）およびアリルパラジウムダイマーか
ら選択することができるが、これらに限定するものでは
ない。パラジウム（ＩＩ）アセテートが特に好ましい。
反応は、典型的には、式（ＶＩＩ）で表される化合物を
上記した試薬とともに、極性溶剤中、約２０℃〜約１５
０℃の温度で圧力約１気圧〜約１０気圧のエチレンの雰
囲気下で撹拌する事によって行われる。この反応に使用
される好ましい極性溶剤としては、例えば、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタンおよびジオキサンのような
エーテル類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンおよびトリブチルアミンのような低級アルキルア
ミン類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳
香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチル−
２−ピロリドン；アセトニトリル；ジメチルアセトアミ
ド；または、これら溶剤のいずれかの混合物が挙げられ
るが、これらに限定するものではない。
【００５４】上記式（ＩＩＩ）で表される化合物は、当
業者周知の方法に従うかまたは以降の製造例６〜９に記
載した方法と類似の方式で製造される。
【００５５】上記式（ＶＩＩ）で表される化合物は、市
販されているかまたは容易に入手可能な２−アミノ−３
−ブロモ−ピリジンより当業者周知の方法に従い製造さ
れるか、あるいは、製造例１に記載した方式と類似の方
式で製造される。
【００５６】市販入手不能である場合、本明細書に開示
する化学反応用の必要とされる出発物質は、有機化学参
考書の教科書中に見ることのできる標準有機化学技術よ
り選択される方法によって製造することができる。その
中に見られる技術は、その参考書に直接記載されている
公知の出発物質の合成に直接応用することができるか、
または、同様の官能性を有する化合物との類似によって
応用し予知可能な結果を達成することができる。
【００５７】本発明の組み合わせの第２の化合物は、食
事行動修正化合物である。食餌行動を修正する化合物と
しては、食欲抑制剤が挙げられ、これらは、食欲を減少
させる化合物である。
【００５８】本発明の範囲内に入る食欲抑制剤として
は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソ
イドエフェドリン、交感神経作用剤、ＮＰＹアンタゴニ
スト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再摂取阻害
剤、セロトニン作働剤、ドーパミンアゴニスト、メラノ
サイト刺激性ホルモンレセプターアゴニストもしくは模
倣剤、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラ
ノサイト刺激性ホルモン類縁体、メラニン濃縮ホルモン
アンタゴニスト、レプチン、レプチン類縁体またはガラ
ニンアンタゴニストが挙げられる。
【００５９】特に好ましいモノアミン再摂取抑制剤は、
シブトラミンであり、これは、米国特許 4,929,629に開
示されているようにして製造され、その開示は、参照す
ることによって本明細書に組み込む。
【００６０】好ましいセロトニン作働剤としては、フェ
ンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンが挙げら
れ、これらは、米国特許 3,198,834に開示されているよ
うにして製造することができ、その開示は、参照するこ
とによって本明細書に組み込む。
【００６１】特に好ましいドーパミンアゴニストは、ブ
ロモクリプチンであり、これは、米国特許 3,752,814お
よび米国特許 3,752,888に開示されているようにして製
造することができ、その開示は、参照することによって
本明細書に組み込む。
【００６２】もう１つの好ましい食欲抑制剤は、フェン
テルミンであり、これは、米国特許2,408,345に開示さ
れているようにして製造することができ、その開示は、
参照することによって本明細書に組み込む。
【００６３】本発明の組み合わせおよび方法に使用され
る食事行動修正剤は、少なくとも１つのキラル中心を含
有してもよいことは、当業者であれば、理解されるであ
ろう。したがって、これら化合物は、光学的に活性な形
およびラセミ形で存在することができ、かつ、単離する
ことができる。化合物によっては、多形現象を示す。本
発明は、いずれのラセミ形、光学的に活性な形、多形ま
たは立体異性体形、あるいは、それらの混合物を包含
し、この形は、肥満症の処置に有用な性質または肥満症
の処置に有用ないずれかの化合物の製造における中間体
として有用な性質を有し、（例えば、ラセミ形の再結晶
技術による分割、光学的に活性な出発物質よりの合成、
キラルな固定相を使用するクロマトグラフィー分離によ
る）光学的に活性な形を製造する方法および肥満症を処
置するための効能を決定する方法は周知である。
【００６４】当業者に公知の精製および分離の慣用的な
方法および技術は、本発明の式（Ｉ）で表される化合
物；それらのプロドラッグ類；および、前記化合物また
は前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩類；およ
び、本発明の方法および組み合わせに使用される食事行
動修正化合物、それらのプロドラッグ類；および、前記
化合物および前プロドラッグ類の薬学的に許容可能な塩
類のいずれをも単離するために使用することができる。
そのような技術としては、あらゆるタイプのクロマトグ
ラフィー、例えば、高性能液体クロマトグラフィー、シ
リカゲルのような普通の吸着剤を使用するカラムクロマ
トグラフィー、薄層クロマトグラフィー等；再結晶；お
よび、示差（すなわち、液−液）抽出技術が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【００６５】本明細書と特許請求の範囲とに使用する場
合、以下の用語は、記載する意味を有する。アルキルお
よびアルコキシという用語は、直鎖および分岐鎖基の両
者を包含するが、例えば、プロピルまたはプロポキシの
ような個々の基をいう場合、特に、例えば、イソプロピ
ルまたはイソプロポキシと言わない限り、直鎖基のみを
包含し、イソプロピルまたはイソプロポキシという場合
には、分岐鎖異性体を意味することを理解するべきであ
る。
【００６６】ハロという用語は、特に断らない限り、塩
素、フッ素、臭素およびヨウ素を含む。
【００６７】“Ａｄ−ｍｉｘ−Ａ”および“Ａｄ−ｍｉ
ｘ−α”という用語は、本発明で使用され、Aldrich Ch
emical Co.によって販売されている試薬についての同義
語である。この試薬は、キラルなリガンド（ＤＨＱ）2
ＰＨＡＬ、触媒カリウムオスメート（ＶＩ）・２水和
物、酸化助剤カリウムフェリシアナイドおよび塩基炭酸
カリウムを含有する。試薬は、オレフィン類の不整ジヒ
ドロキシル化に使用される。試薬は、Aldrichによっ
て、Sepracor, Inc. of Marlborough, Massachusetteか
らの実施権の下に販売されている。（Aldrich catalog,
1996-97, page 444参照。） “Ａｄ−ｍｉｘ−Ｂ”および“Ａｄ−ｍｉｘ−β”とい
う用語は、本発明で使用され、Aldrich Chemical Coに
よって販売されている試薬についての同義語である。こ
の試薬は、キラルなリガンド（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ、
触媒カリウムオスメート（ＶＩ）・２水和物、酸化助剤
カリウムフェリシアナイドおよび塩基炭酸カリウムを含
有する。試薬は、オレフィン類の不整ジヒドロキシル化
に使用される。AldrichによってSepracor, Inc. of Mar
lborough, Massachusetteからの実施権の下に販売され
ている。（Aldrich catalog, 1996-97, page 444参
照。） “適当なアミン保護基”という用語は、基質のアミン窒
素原子に容易に結合し、前記窒素原子が試薬および中間
体に使用される基質および中間体ならびに続く化学変換
で形成される遷移状態の分子と反応するのをブロックす
る有機基を定義する。前記有機基は、温和な条件下で容
易に脱離可能である。本明細書で使用する場合、“温和
な条件”という語句は、保護基を除去することができる
が、前記保護基が結合した基質のいずれの他の部分にも
影響を及ぼさない。好ましいアミン保護基としては、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシスルホニ
ルが挙げられる。特に好ましいアミン保護基は、アセチ
ルである。
【００６８】“適当な脱離基”という用語は、前記脱離
基よりも前記脱離基が結合した正に荷電した炭素原子に
対してより大きな親和性を有する求核基によって容易に
置換することのできる基を含む。好ましい脱離基は、ハ
ロおよび有機スルホニルオキシ基である。好ましいハロ
基は、クロロである。特に好ましい脱離基は、有機スル
ホニルオキシ基である。特に好ましい有機スルホニルオ
キシ基は、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシまたはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
である。
【００６９】“適当な塩基”という用語は、前記塩基が
作用を及ぼす反応混合物に加えた時、反応混合物のｐＨ
を大きくするか、または基質に作用して、前記基質より
プロトンを除去するか、あるいは、前記基質のその他の
潜在的に反応性の官能基に影響を及ぼすことなく、前記
基質を親電子攻撃されやすくする塩基を含む。
【００７０】本発明の方法および組み合わせに使用され
る食事行動修正化合物は、適当な酸と反応して、前記食
事行動修正化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を形成
するのに適した塩基性部分を含有する。“薬学的に許容
可能な酸付加塩類”という表現は、塩化水素酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素
塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、メタンスルホネート（メシレート）およびｐ−トル
エンスルホネート（トシレート）塩のような塩類を含む
ことを意図するが、これらに限定するものではない。
【００７１】式（Ｉ）で表される化合物および食事行動
修正化合物の酸付加塩類は、これらの化合物の塩基形を
適当な酸と反応させることによって容易に製造される。
塩が一塩基性酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、ｐ
−トルエンスルホネート、アセテート）、二塩基性酸の
水素形（例えば、硫酸水素、コハク酸塩）または三塩基
性酸の二水素形（例えば、リン酸二水素、クエン酸塩）
である時、少なくとも１モル当量、および、通常、１モ
ル過剰の酸が使用される。しかし、硫酸塩、ヘミコハク
酸、リン酸水素またリン酸塩のような塩類が所望される
時、適当で、正確な化学当量の酸が、概して、使用され
る。遊離塩基および酸は、便宜上、補助溶剤と合わさ
れ、それより所望される塩を沈殿させるか、または、濃
縮および非溶剤の添加によるかまたは濃縮することなく
非溶剤の単なる添加によるかあるいは前記塩の水溶液の
凍結乾燥によって単離することができる。
【００７２】本発明の方法および組み合わせに使用され
る食事行動修正化合物は、適当な塩基と反応させて、前
記食事行動修正化合物の薬学的に許容可能なカチオン性
塩を形成するのに適した酸性部分を含有してもよい。式
（Ｉ）で表される化合物は、遊離のカルボン酸を適当な
塩基と、通常、１当量、補助溶剤中で反応させることに
よって薬学的に許容可能なカチオン性塩類を形成する。
典型的な塩基類は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムハイドライ
ド、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミ
ン、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩は、濃縮
乾固または非溶剤の添加によって単離される。多くの場
合、塩は、好ましくは、酸の溶液をカチオンの種々の塩
（ナトリウムまたはカリウムエチルヘキサノエート、マ
グネシウムオレエート）の溶液と混合することによって
製造され、それより所望されるカチオン性塩が沈殿する
か、または、濃縮および／または非溶剤の添加によって
単離することのできる溶剤（例えば、酢酸エチルを使用
する）。
【００７３】“プロドラッグ”という表現は、投与に続
いて、いずれかの化学的または物理的プロセス（例え
ば、プロドラッグを生理学的ｐＨにするかまたは酵素作
用を通して所望される薬剤形へと転化される）を介して
インビボで薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物をい
う。代表的なプロドラッグは、開裂すると、対応する遊
離酸を放出し、このような式（Ｉ）で表される化合物お
よび食事行動修正化合物の加水分解可能なエステル形成
残基としては、カルボキシル基の遊離水素が、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルカノイルオキシメチ
ル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオ
キシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチ
ル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、
４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニ
ルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メ
チル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３
〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニ
ル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−
（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フ
タリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミ
ノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（例えば、ｂ−ジメチルアミノ
エチル）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，
Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−
Ｃ2）アルキル、および、ピペリジノ−、ピロリジノ−
またはモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルに置換された化
合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。
本発明の範囲内のプロドラッグは、当業者周知の方法を
使用して製造される。
【００７４】本発明のアミノ酸プロドラッグ類は、式
（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノまたはカルボキシ
ル基をアミノ酸またはポリペプチド、例えば、ジペプチ
ド鎖とカップリングさせる慣用的なカップリング反応に
よって製造することができる。カップリング反応は、概
して、約−３０℃〜約８０℃の温度、好ましくは、約０
℃〜約２５℃の温度で行われる。適当なカップリング試
薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドとヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチル
アミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドとＨＢ
Ｔ、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾールとＨＢ
Ｔ、または、ジエチルホスホリル−シアニドが、通常、
存在する。反応は、概して、不活性溶剤、例えば、アセ
トニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、テトラヒフドロフラン、ジメ
トキシエタンまたは水、あるいは、２種以上のこのよう
な溶剤の混合物中で行われる。
【００７５】本発明のエステル、カーボネートまたはカ
ルバメートプロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物
の遊離ヒドロキシルまたはアミノ基の活性化されたカル
ボニル含有分子、例えば、アセチルクロライドまたはエ
チルクロロホルメートとの反応によって製造することが
できる。反応は、ニートまたは反応不活性溶剤、例え
ば、塩化メチレンの存在で、約−７８℃〜約１００℃の
温度で行うことができる。式（Ｉ）のアルコール部分
は、また、ルイス酸の存在で、シアノーゲンクロライド
と反応させて、カルバメート類を形成することができ
る。
【００７６】肥満症を処置する場合、本発明の組み合わ
せ、すなわち、式（Ｉ）で表される化合物、プロドラッ
グ類またはそれらの薬学的に許容可能な塩類（以降、本
明細書で“活性成分または化合物”とも称す）と組み合
わせた食事行動修正化合物をヒトを含め、動物に、経口
または非経口ルートを介して投与する時に、概して、満
足な結果が得られる。便宜的であり、注射に有り得る苦
痛および刺激を回避できるので、経口ルートによる投与
が好ましい。しかし、患者が、病気またはその他の異常
によって、薬剤を飲み込むことができないか、または、
経口投与すると吸収が損なわれる場合の状況下では、薬
剤は、非経口投与することが不可欠である。いずれのル
ートによっても、式（Ｉ）で表される化合物の投薬量
は、１日当たり患者の約０．０１〜約５０mg/kg/日体重
の範囲、好ましくは、１日当たり約０．３〜約３０mg/k
g/日体重の範囲、最も好ましくは、約１〜約１０mg/kg/
日体重の範囲であり、１回投与または分割投与される。
食事行動を修正する化合物の投薬量は、約０．０１〜約
５０mg/kg/日体重の範囲、好ましくは、約０．１mg/kg
日〜約１０mg/kg/日体重であり、１回投与または分割投
与される。特に、食事行動を修正する化合物が、（１）
シブトラミンである時、シブトラミンの投薬量は、約
０．０１mg/kg/日〜約３０mg/kg/日体重、好ましくは、
約０．１mg/kg/日〜約１mg/kg/日体重であり、（２）デ
キスフェンフルラミンである時、デキスフェンフルラミ
ンの投薬量は、約０．０１mg/kg/日〜約３０mg/kg/日体
重、好ましくは、約０．１mg/kg/日〜約１mg/kg/日体重
であり、（３）ブロモクリプチンである時、ブロモクリ
プチンの投薬量は、約０．０１〜約１０mg/kg/日体重、
好ましくは、０．１mg/kg/日〜約１０mg/kg/日体重であ
り、（４）フェンテルミンである時、フェンテルミンの
投薬は、約０．０１mg/kg/日〜約１０mg/kg/日体重、好
ましくは、約０．１０mg/kg/体重〜約１mg/kg/日体重で
ある。しかし、処置される個々の患者に対する最適な投
薬量は、処置についての責任ある担当医師によって決定
され、概して、最初、少量投与され、しかる後、最適な
投薬を決定するために増量される。これは、使用される
個々の化合物に従って変わり、処置される患者によって
も変わるであろう。
【００７７】本発明の組み合わせは、概して、薬学的に
許容可能な担体または希釈剤とともに使用される。適し
た薬学的に許容可能な担体としては、不活性な固体充填
剤または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液が挙げ
られる。活性化合物は、このような薬学的組成物に、上
記記載した範囲の所望される投薬量を与えるために十分
な量存在する。かくして、経口投与については、化合物
は、適当な固体または液体の担体または希釈剤と組み合
わせて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁
液等を形成することができる。薬学的な組成物は、所望
とあらば、さらなる成分、例えば、芳香剤、甘味剤、賦
形剤等を含有してもよい。
【００７８】錠剤、ピル、カプセル等もまた結合剤、例
えば、トラガカンスガム、アカシア、コーンスターチま
たはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；
崩壊剤、例えば、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、アルギ
ン酸；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；およ
び、甘味剤、例えば、シュクロース、ラクトースまたは
サッカリンを含有してもよい。単位剤形がカプセルであ
る時、それは、上記タイプの物質以外に、液体担体、例
えば、脂肪オイルを含有してもよい。
【００７９】投薬単位の物理的形態を変えるために、被
覆として種々のその他の物質が存在してもよい。例え
ば、錠剤は、セラック、糖またはその両者で被覆されて
いてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分以
外に、甘味剤としてシュクロース、防腐剤としてメチル
およびプロピルパラベン類、染料および芳香剤、例え
ば、チェリーまたはオレンジフレーバーを含有してもよ
い。
【００８０】これら組成物は、また、非経口投与するこ
ともできる。非経口投与については、組成物は、滅菌水
溶液または有機媒体と合わせて、注射可能な溶液または
懸濁液を形成することができる。これら組成物の溶液ま
たは懸濁液は、水中で、界面活性剤、例えば、ヒドロキ
シプロピルセルロースと適当に混合して調製される。分
散液もまたゴマもしくはピーナツ油、エタノール、水、
ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適
当な混合物、植物油、Ｎ−メチルグルカミン、ポリビニ
ルピロリドンおよび油中でのそれらの混合物、ならび
に、化合物の水溶性の薬学的に許容可能な塩類の水溶液
中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条
件下で、これら製剤は、微生物の成長を抑制するために
防腐剤を含有する。このようにして調製された注射可能
な溶液は、ついで、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内
投与することができ、筋肉内投与がヒトにおける好まし
い非経口ルートである。
【００８１】注射可能な使用に適した薬学的形態として
は、滅菌水溶液または分散液；および、滅菌注射可能な
溶液または分散液を調製するための滅菌粉末が挙げられ
る。いずれの場合にしろ、形態は、滅菌である必要があ
り、容易に注入可能な程度に流体である必要がある。そ
れは、製造および貯蔵条件下で安定である必要があり、
細菌および真菌類のような微生物の汚染作用に対して防
腐性である必要がある。
【００８２】使用する活性成分の有効な投薬量は、使用
する個々の化合物；投与方式；および、処置さるべき肥
満症の重度に応じて変化させることができる。
【００８３】本発明の組成物は、体脂肪減少（脂肪分
解）によるそれらの作用の結果、肥満症の家庭内ペッ
ト、例えば、犬および猫のようなコンパニオン動物を処
置するのに有用性を有する。本発明の組成物の投与は、
経口または非経口、例えば、注射で行うことができる。
本発明の組成物の量は、有効な用量が概して毎日受け入
れられるように投与する。動物に経口投与する時、本発
明の組成物は、範囲０．０１〜５０mg/kg/日体重、好ま
しくは、０．３〜３０mg/kg/日体重、最も好ましくは、
０．１mg/kg/日〜１０mg/kg/日体重で投与される式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、または、
前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容可能
な塩を含有する。本発明の第２の化合物は、動物に投与
する時、約０．０１〜約５０mg/kg/日体重の範囲、好ま
しくは、約０．１mg/kg日〜約１０mg/kg/日体重の範囲
であり、１回投与または分割投与される。特に、本発明
の第２の化合物が、（１）シブトラミンである時、シブ
トラミンの投薬量は、約０．０１mg/kg/日〜約３０mg/k
g/日体重、好ましくは、約０．１mg/kg/日〜約１mg/kg/
日体重であり、（２）デキスフェンフルラミンである
時、デキスフェンフルラミンの投薬量は、約０．０１mg
/kg/日〜約３０mg/kg/日体重、好ましくは、約０．１mg
/kg/日〜約１mg/kg/日体重であり、（３）ブロモクリプ
チンである時、ブロモクリプチンの投薬量は、約０．０
１〜約１０mg/kg/日体重、好ましくは、０．１mg/kg/日
〜約１０mg/kg/日体重であり、（４）フェンテルミンで
ある時、フェンテルミンの投薬量は、約０．０１mg/kg/
日〜約１０mg/kg/日体重、好ましくは、約０．１０mg/k
g/体重〜約１mg/kg/日体重である。便宜上、薬物適用
は、薬剤の治療学的投薬量が毎日水の供給で摂取される
ように、飲料水で行うことができる。薬剤は、好ましく
は、液体、水溶性濃縮物の形（例えば、水溶性塩の水溶
液）で、飲料水に直接計量することができる。
【００８４】便宜上、活性成分は、また、直接、コンパ
ニオン動物の餌にそのようなものとしてまたは動物餌の
補給物の形態でプレミックスまたは濃縮物と称されるよ
うに直接加えることもできる。担体中の治療剤のプレミ
ックスまたは濃縮物は、餌に薬剤を含めるためにより一
般的に使用される。適当な担体は、所望される通りの液
体または固体、例えば、水、種々の粗びき、例えば、ア
ルファルファ粗びき、大豆粗びき、綿実油粗びき、ひき
割り亜麻仁麻、トウモロコシの穂粗びきおよびトウモロ
コシ粗びき、糖密、尿素、骨の粗びきおよび無機質ミッ
クスがある。特に有効な担体は、それぞれの動物の餌自
体、すなわち、このような餌の小部分である。担体は、
プレミックスがブレンドされる活性物質の最終餌への均
一な分配を促進する。化合物が完全にプレミックス、続
いて、餌にブレンドされることが重要である。この点に
おいて、薬剤は、適当な油状のビヒクル、例えば、大豆
油、コーン油、綿実油等；または、揮発性の有機溶剤に
分散または溶解され、ついで、担体とブレンドされる。
活性物質の濃縮物中での量比は、適当な量比のプレミッ
クスを餌とブレンドすることによって、所望されるレベ
ルの治療剤を得ることができ、最終餌中の薬剤の量を調
節することができるので、広範に変化させることができ
る。
【００８５】高い効能の濃縮物は、餌製造業者によっ
て、蛋白質担体、例えば、上記したような大豆油ミール
およびその他のミールとブレンドし、直接動物に供給す
るのに適した濃縮された補給物が製造される。このよう
な場合、動物は、通常の食餌を取ることが許される。こ
れとは別に、このような濃縮した補給物は、直接、餌に
添加され、本発明に従う化合物の治療学的に有効なレベ
ルの化合物を含有する栄養的に均衡のとれた最終餌を製
造することができる。混合物は、均一性を保証するため
に、標準法によって、例えば、Ｖ型ブレンダー中で完全
にブレンドされる。
【００８６】補給物を餌のトッピング追加物として使用
する場合、それは、同様に、追加された餌の頂部を横切
る活性物質の分散の均一性を保証する。
【００８７】好ましい家庭内ペットの餌は、通常、餌１
トン当たり活性成分約１〜４００グラム、好ましくは、
１０〜４００グラムを含有する。
【００８８】概して、非経口投与は、本発明の化合物の
十分な量の注入を含み、動物に指揮（Ｉ）で表される化
合物の約０．０１〜５０mg/kg/日体重および食事行動を
修正する化合物約０．０１〜３０mg/kg/日を与える。家
庭内ペットの好ましい投薬量は、式（Ｉ）で表される化
合物０．３〜３０mg/kg/日体重および食事行動を修正す
る化合物約０．１〜１０mg/kg/日の範囲内である。
【００８９】ペースト状の配合物は、活性化合物を薬学
的に許容可能な油、例えば、ピーナツ油、ゴマ油、コー
ン油等に分散させることによって調製することができ
る。
【００９０】本発明の化合物の有効量を含有するペレッ
トは、本発明の化合物に希釈剤、例えば、カルボワック
ス、カーヌーバワックス等を混合することによって調製
することができ、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシ
ウムまたはカルシウムを小球化プロセスを改良するため
に添加することができる。
【００９１】本発明は、例えば、ペットまたはコンパニ
オン動物から望ましくない脂肪を取り去った痩せさせる
ことを望むペットオーナーまたは獣医にとって、幾つか
の有益な獣医学的な特性を有し、本発明は、これを達成
させる手段を提供する。
【００９２】本発明は、別個に投与することのできる活
性成分の組み合わせに係り、本発明は、また、キットの
形態の別個の薬学的な組成物を合わせることに係る。キ
ットは、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ
または前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許
容可能な塩と、食事行動を修正する化合物、そのプロド
ラッグまたは前記プロドラッグまたは前記化合物の薬学
的に許容可能な塩との２つの別個の薬学的組成物を含
む。キットは、また、容器を含む。容器は、別個の組成
物を収容するために使用され、例えば、分割されたボト
ルまたは分割されたホイルポケットであるが、しかし、
別個の組成物は、また、単一の分割されていない容器内
に収容することもできる。典型的には、キットは、別個
の成分の投与について指示を含む。キット形態は、別個
の成分が好ましくは種々の剤形（例えば、経口、および
非経口）で投与され、異なる投薬間隔で投与される時、
または、処方医師が組み合わせの個々の成分の滴定を所
望とする時、特に有益である。
【００９３】このようなキットの例は、いわゆるブリス
ター包装である。ブリスター包装は、包装業界で周知で
あり、薬学的な単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に
広く使用されている。ブリスター包装は、概して、好ま
しくは、透明なプラスチック材料のホイルでカバーされ
た比較的剛性のシートからなる。包装過程の間、凹部
は、プラスチックホイルに形成される。凹部は、包装さ
れる錠剤またはカプセルの寸法および形状を有する。次
に、錠剤またはカプセルが凹部に置かれ、比較的剛性の
材料シートが凹部が形成される方向から反対であるホイ
ルの面にプラスチック箔に対して密封される。その結
果、錠剤またはカプセルがプラスチック箔とシートとの
間の凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は、
錠剤またはカプセルが凹部に手で圧力を加えることによ
ってブリスター包装より取り出すことができ、それによ
って、凹部の位置でシートに開口が形成されるようにさ
れている。錠剤またはカプセルは、ついで、前記開口よ
り取り出すことができる。
【００９４】キットにメモリーエイド(memory aid)を、
例えば、錠剤またはカプセルの次に明記された数字が剤
形が摂取されるべき処方の日数に相当するように数字の
形で付すことが望ましい。このようなメモリーエイドの
もう１つの例は、例えば、“第１週、月曜日、火曜日、
…等、…第２週、月曜日、火曜日、…”等のように、カ
ード上に印刷したカレンダーである。メモリーエイドの
その他の変形例は、容易に明らかであろう。“日用量”
は、所定の日に摂取されるべき１個の錠剤もしくはカプ
セル、または、数個の錠剤またはカプセルであってもよ
い。また、式（Ｉ）化合物、そのプロドラッグまたは前
記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容可能
な塩の日用量は、１個の錠剤またはカプセルからなるこ
とができ、他方、第２の化合物、食事行動を修正する化
合物、そのプロドラッグまたは前記プロドラッグもしく
は前記化合物の薬学的に許容可能な塩の日用量は、数個
の錠剤またはカプセルからなることもでき、その逆であ
ってもよい。メモリーエイドは、これを表す必要があ
る。
【００９５】本発明のもう１つの具体的な実施態様にお
いて、それらの意図する使用の順序に一度に日用量を計
量分配するように設計された計量分配器が提供される。
好ましくは、計量分配器は、処方に従うのをさらに促進
するように、メモリーエイドを備える。このようなメモ
リーエイドの例は、計量分配された日用量の数を示す機
械的なカウンターである。このようなメモリーエイドの
もう１つの例は、例えば、最後の日用量が摂取された日
時を読み出し、および／または、次の日用量が摂取され
るべき日時を思い出させる液晶読み出しまたは可聴合図
信号と結合した電池駆動マイクロチップメモリーであ
る。
【００９６】ある一定の量の活性成分を含む種々の薬学
的組成物を調製する方法は、当業者公知であり、この開
示に照らして明らかであろう。例えば、Remington's Ph
armaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ea
ster, Pa., 15th Edition (1975)参照。
【００９７】本発明に従う薬学的組成物は、０．１％−
９５％の本発明の化合物、好ましくは、１％−７０％の
本発明の化合物を含有することができる。いずれにし
ろ、投与されるべき組成物または配合物は、処置さるべ
き患者の病気／状態、すなわち、肥満症を処置するのに
有効な量の本発明に従う化合物量を含有する。
【００９８】本発明の組成物に使用される式（Ｉ）で表
される化合物は、実施例１および２に記載したようにし
て製造される。
【００９９】
【実施例】実施例 １ （４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）
−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）酢酸 工程 Ａ：メチル（４−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノエトキシ）フェニル）アセテート メチル４−ヒドロキシフェニルアセテート（４．００
g，２４．１mmol）およびトリフェニルホスフィン
（９．５０g，３６．１mmol）のＴＨＦ（２４ml）撹拌
溶液に、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノ
ール（５．８０g，３６．１mmol）およびジエチルアゾ
ジカルボキシレート（５．７０ml，３６．１mmol）のＴ
ＨＦ（６ml，各）溶液を同時に１．５時間かけて加え
た。さらに３時間後、反応物を減圧で濃縮し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（６００g，シリカゲル，２０％
酢酸エチル／ヘキサン類）に賦すと、金色のオイル５．
７８gを与えた。
【０１００】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：7.15(d, 2H),
6.80(d, 2H), 4.95(br s, 1H), 3.98(m, 2H), 3.65(s,
3H), 3.54(s, 2H), 3.48(m, 2H), 1.44(s, 9H)。
【０１０１】工程 Ｂ：メチル（４−（２−アミノエト
キシ）フェニル）アセテート メチル（４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エ
トキシ）フェニル）アセテート（実施例１，工程Ａに記
載したようにして製造した，５．７５g，１８．６mmo
l）のジクロロメタン（２０ml）冷（５℃）撹拌溶液に
トリフルオロ酢酸（６ml）を加えた。得られた溶液を周
囲温度で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、半飽和炭
酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾
燥し、減圧濃縮すると、オレンジ色のオイル３．２５g
を与えた。
【０１０２】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：7.10(d, 2H),
6.77(d, 2H), 3.92(t, 2H), 3.60(s,3H), 2.49(s, 2
H), 3.00(t, 2H)。
【０１０３】工程 Ｃ：メチル（４−（２−（２（Ｒ）
−ヒドロキシ−２−テトラゾロ［１．５−ａ］ピリジン
−６−イルエチルアミノ）エトキシ）−フェニル）アセ
テート メチル（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）アセテ
ート（実施例１，工程Ｂに記載したようにして製造し
た，０．５６g，２．７１mmol）；および、米国特許 5,
030,640の実施例１におけるようにして発生させた（２
Ｒ）−（テトラゾロ［１．５−ａ］ピリド−６−イル）
オキシラン（０．４０g，２．４７mmol）のメタノール
（７．５ml）溶液を還流温度で７時間加熱した。反応溶
液を減圧で濃縮すると、固体を与え、この固体は、フラ
ッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホ
ルム）に賦すと、工程Ｃの標題化合物を無色の固体０．
５２gとして与えた。
【０１０４】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：8.86(s, 1H),
7.92(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.15(d,2H), 6.81(d, 2
H), 4.83(dd, 1H), 4.06(t, 2H), 3.66(s, 3H), 3.56
(s, 2H),3.20-3.02(m, 3H), 2.76(dd, 1H)。
【０１０５】工程 Ｄ：メチル（４−（２−（２−（６
−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ
エチルアミノ）エトキシ）−フェニル）アセテート メチル（４−（２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−テト
ラゾロ［１．５−ａ］ピリジン−６−イルエチルアミ
ノ）−エトキシ）−フェニル）アセテート（実施例１，
工程Ｃに記載されているようにして製造した，０．５１
g，１．３７mmol）および塩化第１錫・２水和物（０．
９３g，４．１２mmol）のメタノール（７ml）スラリー
を６０℃に３時間加熱した。得られた透明な溶液を塩化
メチレンに希釈し、炭酸ナトリウム半飽和水溶液、ブラ
インで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、減圧で濃縮す
ると、発泡体０．４２gを与えた。フラッシュクロマト
グラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）は、
無色の固体０．２２gを与えた。ｍｐ．９０−９３℃。
【０１０６】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：7.95(s, 1H),
7.40(d, 1H), 7.10(d, 2H), 6.78(d,2H), 6.42(d, 1
H), 4.54(dd, 1H), 4.36(s, 2H), 4.00(t, 2H), 3.63
(s, 3H),3.52(s, 2H), 3.06-2.92(m, 2H), 2.86(dd, 1
H), 2.68(dd, 1H)。
【０１０７】工程 Ｅ：（４−（２−（２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチル
アミノ）エトキシ）フェニル）−酢酸 実施例１，工程Ｄの生成物の撹拌溶液に、メチル（４−
（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
ル）酢酸（０．１１g，０．０３mmol）のメタノール
（６ml）撹拌溶液に、水（１．５ml）および水酸化カリ
ウム（０．０７g，１．３mmol）を加えた。得られた溶
液を室温で４時間撹拌し、減圧で濃縮した。得られた混
合物を水（２ml）に溶解し、１Ｎの塩化水素酸水溶液
で、そのｐＨを５．５に調整した。沈殿を濾過し、６０
℃で減圧乾燥すると、無色の固体０．１０gを与えた。
ｍｐ２３３−２３５℃．
【０１０８】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.81(s,
1H), 7.33(d, 1H), 7.13(d, 2H), 6.86(d, 2H), 6.40
(d, 1H), 6.00(brs, 2H), 4.78(dd, 1H), 4.23(t, 2H),
3.46(s, 2H), 3.33(t, 2H), 3.09(t, 2H)。
【０１０９】実施例 ２
【化８】
【０１１０】（４−（２−（２−（６−アミノピリジン
−３−イル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチルアンモニ
ウム）−エトキシ）−フェニル）−アセテート 製造例５の標題化合物（５０．０g，０．２８０６mol，
１．０当量）および製造例９の標題化合物（９９．４
g，０．４７７mol，１．７当量）の５：１（体積／体
積）トルエン：ＤＭＳＯ（３７５ml）の機械的に撹拌す
るスラリーを水蒸気浴上で加熱した。スラリーは、約７
０℃で均一になり、温度は、９０℃−９５℃に３〜１６
時間維持した。溶液を１０℃−１５℃に冷却した。これ
は、沈殿の形成を生じた。ジ−ｔ−ブチルカーボネート
（１２９ml，０．５６１mol，２．０当量）を１時間か
けて滴下した。得られた均一な溶液を室温で一晩撹拌し
た。溶液を酢酸エチル（１リットル）と水（８５０ml）
との混合物に注いだ。１０分間撹拌後、相を分離させ、
この時点で、重質の赤色オイルを水溶液層に沈降させ
た。水溶液層をオイルとともに取り除いた。有機層を水
（５００ml）で洗浄し、濃縮すると、コハク色のオイル
を与えた。このコハク色のオイルを６ＮのＨＣｌ（３０
０ml）に採り、水蒸気浴上で一晩加熱した。溶液を室温
まで冷却し、沈殿した固体を濾過した。（これらの固体
は、エポキシドとのカップリングに使用した過剰の側鎖
を有するアミノ酸である。）標題化合物を含有する酸性
溶液を減圧下濃縮すると、半固体を与えた。半固体は、
水で処理し、ついで、（２回）再濃縮して、過剰のＨＣ
ｌを除いた。固体を水に溶解し、水酸化カリウムでｐＨ
７とした。沈殿した固体を濾過し、最初に、水で、つい
で、ＴＨＦで洗浄した。固体をフィルターロート上で乾
燥すると、２２．５グラム重量であった。粗製の固体
は、９０℃の３０体積の水に再溶解し、脱色炭素で処理
した。炭素を除去するために濾過した後、濾液を冷ま
し、若干の水を蒸発させることによって濃縮した。形成
された沈殿を濾過すると、標題化合物９．５グラムを与
えた。
【０１１１】ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2
Ｏ）：δ＝7.79(d, 1H, J=1.87), 7.34-7.32(m, 1H),
7.11(d, 2H, J=8.51), 6.79(d, 2H,J=8.51), 6.41(d, 1
H, J=8.51), 4.54-4.51(m, 1H), 4.01-3.99(m, 2H), 3.
35(s, 2H), 2.97-2.94(m, 2H),2.79-2.69(m, 2H)。ＭＳ
（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３２．２（ＭＨ+），３１４．
２，１５９．１，１５６．９。
【０１１２】実施例 ３ 式（Ｉ）で表される化合物と食欲抑制剤との組み合わせ
療法についてのインビボ研究 ヒト患者にビヒクル中経口用量０．１mg/kg〜１０mg/kg
の食欲抑制剤を１日当たり３回投与して与え（食欲抑制
剤処置）、０．１〜１０mg/kgの式（Ｉ）で表される化
合物を１日当たり１〜３回経口投与して、ともに投与す
るかまたは続けて投与する。第１の処置は、０日に与
え、患者を毎日６カ月間にわたり処置する。一群の対照
患者は、比較のために処置しない（例えば、プラシー
ボ）。体重のデータを毎週収集する。体重減少の統計学
的有意性は、繰り返し測定して変異度（群および日）の
２因子解析（ＡＮＯＶＡ）を行い、続いて、事後最小二
乗法差（ＬＳＤ）試験(post hoc Least Squares Differ
ence test)を行うことによって決定する。
【０１１３】血漿インシュリンおよびグルコースレベル
の測定 第１の処置の前日と第１週の毎日、血液をヘパリン化し
た毛細管に収集する。その後、患者は、（市販入手可能
なキットを使用して）患者固有の血液グルコースを個々
にモニターする必要がある。血液は、体重測定値を計る
と同時に、毎週実験室用の分析のために収集する。血液
試料は、グルコースおよびインシュリンレベルについて
（例えば、登録された病院またはその他のＧＬＰ実験室
で）分析する。
【０１１４】製造例 １
【化９】
【０１１５】Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）
−アセトアミド ２−アミノ−５−ブロモピリジン（２５．０g，１４４m
mol）の酢酸（５０ml）溶液および無水酢酸（２５．０
g）を２時間加熱還流した。ついで、反応混合物を冷却
し、撹拌しつつ、水（７５０ml）に注いだ。１時間後、
５０％水酸化ナトリウムで溶液をｐＨ１０に調整し、沈
殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、２６．５g
（８５％）の標題生成物を白色薄片状の固体として与え
た。ｍｐ１７５−１７６℃。
【０１１６】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=8.29(d, 1
H), 8.12(d, 1H), 7.96（br, 1H), 7.78(d of d, 1H),
2.19(s, 3H)。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１４，２１６
（Ｍ+，Ｂｒ同位体）。
【０１１７】製造例 ２
【化１０】
【０１１８】Ｎ−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）
−アセトアミド Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミ
ド（製造例１に記載したようにして製造した，４．３０
g，２０mmol）のアセトニトリル（１５ml）およびトリ
エチルアミン（５．０４ml）溶液をパラジウムアセテー
ト（４５mg，０．２mmol）およびトリ−ｏ−トリルホス
フィン（２０３mg，０．６６mmol）で処理した。５０ps
igのエチレン圧力下で、混合物を圧力反応器に入れ、８
５℃で６６時間加熱した。反応混合物を冷却し、排気
し、リン酸塩緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ６．６）と酢酸エ
チルとの間で分配した。水相を酢酸エチルでさらに２回
抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をさらなるリン酸
塩緩衝液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。抽出物を濾過し、蒸発させると、２．０６g（６
３％）の標題生成物を薄片状の結晶残渣として与えた。
酢酸エチル／シクロヘキサンからの再結晶は、無色の薄
片を与えた。ｍｐ１２０−１２１℃。
【０１１９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝8.55(br, 1
H), 8.24(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.76(d of d, 1H), 6.
64(d of d, 1H), 5.73(d, 1H), 5.28(d, 1H), 2.19(s,
3H)。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝１６３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２０】製造例 ３
【化１１】
【０１２１】（Ｒ）−Ｎ−（５−（１，２−ジヒドロキ
シ−エチル）−ピリジン−２−イル）−アセトアミド ＡＤ−Ｍｉｘ−ＢR（５６．３３g）の水（２００ml）お
よびｔ−ブタノール（２００ml）の懸濁液を５℃に冷却
し、Ｎ−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−アセト
アミド（製造例２に記載したようにして製造した，６．
５２g，４０．２mmol）を加え、続いて、２−プロパノ
ール（４００ml）を加えた。混合物を５℃で１２時間撹
拌し、ついで、２０℃で１２時間撹拌した。ついで反応
混合物を亜硫酸ナトリウム（６０．４g）で処理し、３
０分間撹拌し、ついで、５００mlの２−プロパノールで
希釈し、さらに１時間撹拌した。混合物を濾過し、アル
コール相を分離し、蒸発乾固させた。残渣を５００mlの
２−プロパノールでスラリー化し、再度、蒸発させた。
残渣を乾燥させると、６．３５g（８０％）の標題化合
物を無色の結晶として与えた。結晶を高温の氷酢酸に溶
解し、２−プロパノールで７倍に希釈し、冷却し、接種
することによって再結晶すると、標題化合物を結晶とし
て与えた。ｍｐ１８４−１８５℃。
【０１２２】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝8.22
(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.68(d of d,1H), 4.52(t, 1
H), 3.44(m, 2H), 2.07(s,3H)。ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ
＝１９７（Ｍ＋Ｈ+）。旋光度：−４．５２°（ｃ＝
０．０５，酢酸）。元素分析：Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ3について
の計算値：Ｃ，５５．０９％；Ｈ，６．１７％；Ｎ１
４．２８％。測定値：Ｃ５５．４３％；Ｈ，５．９７
％；Ｎ，１３．９６％。
【０１２３】製造例 ４
【化１２】
【０１２４】（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−
（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒ
ドロキシ−エチルエステル （Ｒ）−Ｎ−（５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）
−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（製造例３に記
載したようにして製造した，７１．２g，３６２mmol）
の無水ピリジン（３６２ml）スラリーを５℃に冷却し、
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（６９．１８g，３
６２mmol）で一度に処理した。反応混合物を５℃で２０
分間撹拌し、ついで、冷却浴を取り除き、混合物を周囲
温度で２時間撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、３０
mlのメタノールに溶解し、濃縮し、トルエン（３００m
l）に溶解し、再度濃縮した。残渣を再度メタノールお
よびトルエンで処理し、ついで、残渣を酢酸エチルに溶
解し、半飽和ブライン、ブラインで逐次洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。濾液を蒸発させると、１０２．
２g（８０％）の標題生成物を明るいバフ結晶として与
えた。エタノール−シクロヘキサンからの再結晶は、標
題生成物を無色の結晶として与えた。ｍｐ１２４−１２
６℃。
【０１２５】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝10.5
(br, 1H), 8.21(d, 1H), 7.94(d, 1H),7.68(d, 2H), 7.
51(d of d, 1H), 7.41（d, 1H), 5.87(d, 1H), 4.76(d,
of d,1H), 4.05(d, 2H), 2.41(s, 3H), 2.10(s, 3H)。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ+）。旋光度：
−３６．１８１°（ｃ＝１．１９，アセトン）。元素分
析：Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，５４．８
５％；Ｈ，５．１８％；Ｎ，７．９９％；測定値：Ｃ，
５４．９１％；Ｈ，５．３４％；Ｎ，８．０６％。
【０１２６】製造例 ５
【化１３】
【０１２７】（Ｒ）−Ｎ−（５−オキシラニル−ピリジ
ン−２−イル）−アセトアミド （Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−（６−アセチル
アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチ
ルエステル（製造例４に記載したようにして製造した，
２００g，０．５７mol）のＴＨＦ（２．４リットル）溶
液を−１５℃まで冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（５
４２ml，０．５４２mol，ＴＨＦ中１Ｍ）を−１５℃〜
−１０℃で２時間かけて緩やかに加えた。撹拌を−１５
℃でさらに４０分間継続した。CeliteRの助けを借りて
反応混合物を濾過した。濾過は、CeliteRで予め被覆し
た布を介して行った。濾過ケーキをテトラヒドロフラン
で洗浄した。濾液を減圧下濃縮すると、３００mlのオイ
ルを与えた。オイルを１．２リットルのヘキサンで希釈
すると、これは、固体の形成を生じた。懸濁液を室温で
１時間撹拌して固体を粗砕した。懸濁液を濾過し、濾液
をヘキサンで洗浄すると、８０．０g（７８．８％）の
標題生成物を固体として与えた。ｍｐ９６−９８℃。
【０１２８】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝8.70(br, 1
H), 8.21(m, 2H), 7.57(d of d, 1H),3.86(m, 1H), 3.1
7(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.19(s, 3H)。ＭＳ（ＣＩ）：
ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２９】製造例 ６
【化１４】
【０１３０】Ｍ−メチル−４−ヒドロキシフェニルアセ
トアミド モノメチルアミン（２２．４３kg，７２２．１５mol，
６当量）を７時間かけてメチル−４−ヒドロキシフェニ
ルアセテート（２０．０kg，１２０．３５mol，１．０
当量）のメタノール（３１．７ガロン，１２０リット
ル）溶液に７時間かけて加え、室温で一晩撹拌した。つ
いで、メタノールを減圧下酢酸エチルで置換した。得ら
れたスラリー（約２０ガロン，７５．７リットル）を＋
１０℃で１時間撹拌し、ついで、濾過し、減圧下４５℃
で乾燥させると、標題化合物（１８．６８kg，理論量の
９４％）を生成した。ｍｐ１２４−１２５℃。
【０１３１】ＮＭＲ（３００MHz, ｄ６−ＤＭＳＯ）δ
＝9.26(s, 1H), 8.00-7.65(br s, 1H),7.21-6.90(m, 2
H), 6.86-6.55(m, 2H), 3.26(s, 2H), 2.75-2.45(m,3
H)。
【０１３２】製造例 ７
【化１５】
【０１３３】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミ
ノエタノール ベンジルクロロホルメート（４４．９５kg，２６３．５
mol，１．０当量）を２時間かけて室温でエタノールア
ミン（１６．１kg，２６３．５mol，１．０当量）の水
（３４ガロン，１２８．７リットル）溶液に加えた。３
０分間撹拌後、これをＮａＨＣＯ3（３３．２kg，３９
５．２５mol，１．５当量）のＨ2Ｏ（３３０リットル）
（５−１０℃）溶液に３０分間かけて加え、ついで、室
温で一晩撹拌した。酢酸エチル（２２ガロン，８３．３
リットル）を加え、層を分離し、水層を再度酢酸エチル
（２２ガロン，８３．３リットル）で抽出した。合わせ
た有機抽出物は、減圧下濃縮して１０ガロン（３７．９
リットル）の体積とし、残りは、イソプロピルエータル
で置換した。得られたスラリーを撹拌し、１０℃まで２
時間冷却し、ついで、濾過した。固体をイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、減圧乾燥すると、標題化合物（３９．
１kg，７１．１％）を与えた。ｍｐ６１−６３℃。
【０１３４】ＮＭＲ（３００MHz，ｄ６−ＤＭＳＯ）：
δ＝7.50-7.37(m, 5H), 7.37-7.16(m,1H), 5.05(s, 2
H), 4.70-4.63(m, 1H), 3.46-3.37(m, 2H), 3.13-3.03
(m, 2H)。
【０１３５】製造例 ８
【化１６】
【０１３６】メチル４−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エトキシ）フェニルアセトアミド 製造例６の標題化合物（１８．６８kg，１１３．１４mo
l，１．０当量）および製造例７の標題化合物（３３．
１３kg，１６９．７５mol，１．０当量）をＴＨＦ（４
０ガロン，１５１．４リットル）に溶解した。トリフェ
ニルホスフィン（４４．５kg，１６９．７５mol，１．
５当量）を加え、混合物を−５℃まで冷却した。ジイソ
プロピルアゾジカルボキシレート（３４．３kg，１６
９．７５mol，１．５当量）を８時間かけて加え、反応
物を室温まで一晩暖めた。酢酸エチル（２０ガロン，７
５．７リットル）を得られた白色のスラリーに加え、撹
拌を６時間継続し、固体を濾去し、乾燥すると、粗製の
標題化合物を生成した（２９．６kg，理論量の７６．５
％，ｍｐ１３１−１３３℃）。粗製の生成物を酢酸エチ
ル（３９．１ガロン，１４８リットル）中１０℃で３時
間スラリー化し、ついで、濾過し、１０℃の酢酸エチル
（１４ガロン，５３リットル）で洗浄し、減圧乾燥する
と、標題化合物（２６．１kg，８８．２％回収，全体で
６７．５％）を生成した。ｍｐ１３４−１３６℃。
【０１３７】ＮＭＲ（３００MHz，ｄ６−ＤＭＳＯ）：
δ＝7.98-7.82(m, 1H), 7.58-7.49(m,1H), 7.42-7.28
(m, 5H), 7.20-7.10(d, 2H), 6.90-6.80(d, 2H), 5.06
(s, 2H),4.02-3.93(m, 2H), 3.47-3.29(m, 4H), 2.62-
2.54(d, 3H)。
【０１３８】製造例 ９
【化１７】
【０１３９】メチル４−（２−アミノエトキシ）フェニ
ルアセトアミド 製造例８の標題化合物（１８．４kg，５３．７３mol）
および１．８４kgの１０％パラジウム担持炭素（５０％
水湿潤）を窒素（Ｎ2）下、メタノール（７３ガロン，
２７６．３リットル）に懸濁させ、反応容器を水素（Ｈ
2）ガスで５０psig（３５．５×１０3ｋｇ／ｍ2）に加
圧した。このＨ2圧力をさらなるＨ2の充填によってもは
やＨ2を取り込まなくまで（ほぼ２０時間）維持し、ｔ
ｌｃによって反応を完了させた。容器をＮ2でパージ
後、混合物を４５℃に加熱し、この温度でCeliteRを介
し濾過した。最終体積８ガロン（３０．３リットル）に
達するまで溶剤をトルエンで置換した。５℃まで冷却
後、得られた固体を濾去し、冷トルエンで洗浄し、減圧
乾燥すると、標題化合物（９．９５kg，理論量の８８．
９％）を与えた。
【０１４０】ＮＭＲ（３００MHz，ｄ６−ＤＭＳＯ）：
δ＝7.99-7.57(m, 1H), 7.20-7.10(d,2H), 6.90-6.80
(d, 2H), 3.93-3.83(m, 2H), 3.30(s, 2H), 3.00-2.62
(m, 4H),2.57（d, 2H)。
【０１４１】前述の明細書は、本発明の原理を開示する
が、実施例は、例示するために示したものであり、本発
明の実施は、特許請求の範囲の請求項の範囲内での通常
の変形、適合または変更およびその等価体の全てを包含
するものである。

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 食事行動を修正する化合物、そのプロド
    ラッグまたは前記化合物または前記プロドラッグの薬学
    的に許容可能な塩；および、（４−（２−（２−（６−
    アミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸、そのプロドラッ
    グまたは前記（４−（２−（２−（６−アミノピリド−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）フェニル）酢酸または前記プロドラッグの薬学的
    に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
  2. 【請求項２】 食事行動を修正する前記化合物が食欲抑
    制剤である、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 さらに、薬学的に許容可能な担体または
    希釈剤を含む、請求項２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記食欲抑制剤が、フェニルプロパノー
    ルアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェ
    ンテルミン、ＮＰＹアンタゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニ
    スト、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経作用剤、セロ
    トニン作働剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺
    激性ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣剤、カ
    ンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラノサイト
    刺激性ホルモン類縁体、メラニン濃縮ホルモンアンタゴ
    ニスト、レプチン、レプチン類縁体またはガラニンアン
    タゴニストである、請求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記モノアミン再摂取阻害剤がシブトラ
    ミンである、請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記セロトニン作働剤がデキスフェンフ
    ルラミンまたはフェンフルラミンである、請求項４に記
    載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記食欲抑制剤がレプチンまたはレプチ
    ン類縁体である、請求項４に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記ドーパミンアゴニストがブロモクリ
    プチンである、請求項４に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記食欲抑制剤がＣＣＫ−Ａアゴニスト
    である、請求項４に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記食欲抑制剤がガラニンアンタゴニ
    ストである、請求項４に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 動物の肥満症を処置する方法であっ
    て、前記動物に、食事行動を修正する化合物、そのプロ
    ドラッグまたは前記化合物または前記プロドラッグの薬
    学的に許容可能な塩；および、（４−（２−（２−（６
    −アミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエ
    チルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸、そのプロドラ
    ッグまたは前記（４−（２−（２−（６−アミノピリド
    −３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エ
    トキシ）フェニル）酢酸または前記プロドラッグの薬学
    的に許容可能な塩の治療学的に有効量を投与することを
    含む方法。
  12. 【請求項１２】 食事行動を修正する前記化合物が食欲
    抑制剤である、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記食欲抑制剤が、フェニルプロパノ
    ールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フ
    ェンテルミン、ＮＰＹアンタゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴ
    ニスト、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経作用剤、セ
    ロトニン作働剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト
    刺激性ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣剤、
    カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラノサイ
    ト刺激性ホルモン類縁体、メラニン濃縮ホルモンアンタ
    ゴニスト、レプチン、レプチン類縁体またはガラニンア
    ンタゴニストである、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記モノアミン再摂取阻害剤がシブト
    ラミンである、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記セロトニン作働剤がフェンフルラ
    ミンまたはデキスフェンフルラミンである、請求項１３
    に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記食欲抑制剤がレプチンまたはレプ
    チン類縁体である、請求項１３に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記ドーパミンアゴニストがブロモク
    リプチンである、請求項１３に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記食欲抑制剤がＣＣＫ−Ａアゴニス
    トである、請求項１３に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記食欲抑制剤がガラニンアンタゴニ
    ストである、請求項１３に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 動物の糖尿病を処置する方法であっ
    て、前記動物に、食事行動を修正する化合物、そのプロ
    ドラッグまたは前記化合物たは前記プロドラッグの薬学
    的に許容可能な塩；および、（４−（２−（２−（６−
    アミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸、そのプロドラッ
    グまたは前記（４−（２−（２−（６−アミノピリド−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）フェニル）酢酸または前記プロドラッグの薬学的
    に許容可能な塩の治療学的に有効量を投与することを含
    む方法。
  21. 【請求項２１】 食事行動を修正する前記化合物が食欲
    抑制剤である、請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記食欲抑制剤が、フェニルプロパノ
    ールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フ
    ェンテルミン、ＮＰＹアンタゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴ
    ニスト、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経作用剤、セ
    ロトニン作働剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト
    刺激性ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣剤、
    カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラノサイ
    ト刺激性ホルモン類縁体、メラニン濃縮ホルモンアンタ
    ゴニスト、レプチン、レプチン類縁体またはガラニンア
    ンタゴニストである、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記モノアミン再摂取阻害剤がシブト
    ラミンである、請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記セロトニン作働剤がフェンフルラ
    ミンまたはデキスフェンフルラミンである、請求項２２
    に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記食欲抑制剤がレプチンまたはレプ
    チン類縁体である、請求項２２に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記ドーパミンアゴニストがブロモク
    リプチンである、請求項２２に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記食欲抑制剤がＣＣＫ−Ａアゴニス
    トである、請求項２２に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記食欲抑制剤がガラニンアンタゴニ
    ストである、請求項２２に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 （ａ） 第１の単位剤形に食事行動を
    修正する化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物ま
    たは前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩の量； （ｂ） 第２の単位剤形に（４−（２−（２−（６−ア
    ミノピリド−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチル
    アミノ）エトキシ）フェニル）酢酸、そのプロドラッグ
    または前記（４−（２−（２−（６−アミノピリド−３
    −イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキ
    シ）フェニル）酢酸または前記プロドラッグの薬学的に
    許容可能な塩の量；および、 （ｃ） 容器；を含むキット。
  30. 【請求項３０】 前記第１の単位剤形がさらに薬学的に
    許容可能な担体または希釈剤を含む、請求項２９に記載
    のキット。
  31. 【請求項３１】 食事行動を修正する前記化合物が食欲
    抑制剤である、請求項３０に記載のキット。
  32. 【請求項３２】 前記第２の単位剤形がさらに薬学的に
    許容可能な担体または希釈剤を含む、請求項２９に記載
    のキット。
  33. 【請求項３３】 食事行動を修正する前記化合物が食欲
    抑制剤である、請求項３２に記載のキット。
  34. 【請求項３４】 前記第１および第２の単位剤形が、各
    々、さらに、薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含
    む、請求項２９に記載のキット。
  35. 【請求項３５】 食事行動を修正する前記化合物が食欲
    抑制剤である、請求項３４に記載のキット。
  36. 【請求項３６】 前記食欲抑制剤が、ボンベシンアゴニ
    スト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類縁
    体、グルココルチコイドレセプターアゴニストもしくは
    その類縁体、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウ
    ロコルチン結合蛋白質アンタゴニストまたはグルカゴン
    様ペプチド−１（インシュリノトロピン）アゴニストで
    ある、請求項３に記載の組成物。
  37. 【請求項３７】 前記食欲抑制剤が、ボンベシンアゴニ
    スト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類縁
    体、グルココルチコイドレセプターアゴニストもしくは
    その類縁体、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウ
    ロコルチン結合蛋白質アンタゴニストまたはグルカゴン
    様ペプチド−１（インシュリノトロピン）アゴニストで
    ある、請求項１２に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 前記食欲抑制剤が、ボンベシンアゴニ
    スト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類縁
    体、グルココルチコイドレセプターアゴニストもしくは
    その類縁体、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウ
    ロコルチン結合蛋白質アンタゴニストまたはグルカゴン
    様ペプチド−１（インシュリノトロピン）アゴニストで
    ある、請求項１２に記載の方法。
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