JPH11228448A - 非ステロイド系抗炎症薬の非経口で水混和性の非濃色注射可能組成物 - Google Patents
非ステロイド系抗炎症薬の非経口で水混和性の非濃色注射可能組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 非ステロイド系抗炎症薬の新規で治療用で水
混和性の非濃色注射可能鎮痛性組成物、およびこのよう
な薬剤を製造する方法を提供すること。 【解決手段】 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の範疇
に属する非ステロイド系抗炎症薬の非経口で水混和性の
非濃色注射可能組成物であって、該組成物は、以下を含
有する： ａ） 少なくとも１種のＮＳＡＩＤ； ｂ） アルキルアミド／アルキルスルホキシドまたはピ
ロリドン； ｃ） グリコールおよびそれらの誘導体；および ｄ） ０〜２０％の水。
混和性の非濃色注射可能鎮痛性組成物、およびこのよう
な薬剤を製造する方法を提供すること。 【解決手段】 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の範疇
に属する非ステロイド系抗炎症薬の非経口で水混和性の
非濃色注射可能組成物であって、該組成物は、以下を含
有する： ａ） 少なくとも１種のＮＳＡＩＤ； ｂ） アルキルアミド／アルキルスルホキシドまたはピ
ロリドン； ｃ） グリコールおよびそれらの誘導体；および ｄ） ０〜２０％の水。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、非ステロイド系抗
炎症薬の新規で治療用で水混和性の非濃色注射可能鎮痛
性薬学的組成物、およびこのような薬剤を製造する方法
に関する。この鎮痛性注射可能組成物は、哺乳動物、特
に、ヒトにおいて、術後損傷、癌に付随した痛み、スポ
ーツ障害、片頭痛、神経痛、坐骨神経および脊椎炎に付
随した痛みのような急性の有痛症状の処置に、非常に有
用である。これらの適応症に対しては、改良した投与経
路もまた、解釈され得る。
炎症薬の新規で治療用で水混和性の非濃色注射可能鎮痛
性薬学的組成物、およびこのような薬剤を製造する方法
に関する。この鎮痛性注射可能組成物は、哺乳動物、特
に、ヒトにおいて、術後損傷、癌に付随した痛み、スポ
ーツ障害、片頭痛、神経痛、坐骨神経および脊椎炎に付
随した痛みのような急性の有痛症状の処置に、非常に有
用である。これらの適応症に対しては、改良した投与経
路もまた、解釈され得る。
【０００２】
【従来の技術】非ステロイド系抗炎症薬（例えば、ニメ
スリド（Ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）を含めたシクロオキシ
ゲナーゼ−２阻害剤の範疇に属するもの）は、非常に疎
水性の化合物であり、少量の水の存在下でも、容易に沈
殿する。
スリド（Ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）を含めたシクロオキシ
ゲナーゼ−２阻害剤の範疇に属するもの）は、非常に疎
水性の化合物であり、少量の水の存在下でも、容易に沈
殿する。
【０００３】従って、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害
剤である非ステロイド系抗炎症薬を、筋肉内または静脈
内用の注射剤として処方することは、非常に困難であ
る。
剤である非ステロイド系抗炎症薬を、筋肉内または静脈
内用の注射剤として処方することは、非常に困難であ
る。
【０００４】過去には、ニメスリドの注射可能組成物を
製造する努力がなされてきた。
製造する努力がなされてきた。
【０００５】ニメスリドの注射可能処方は、先行文献の
ＰＣＴ特許第ＷＯ ９５／３４５３３で報告されてお
り、これは、Ｌ−リジンとの塩形態のニメスリドを使用
し、これは、順に、水に溶解し得るシクロデキストリン
とさらに錯化され得、注射可能調製物を得ることができ
る。この注射可能組成物により達成される最大溶解度
は、２．４ ｍｇ／ｍｌであると報告されている。この
溶解度では、治療用量を投与するのに非常に莫大な量を
必要とするので、筋肉内投与には不充分である。さら
に、塩形態のニメスリドを製造し、次いで、シクロデキ
ストリンと結合させることは、このプロセスを面倒とす
るだけでなく、その処方物の価格も上げる。
ＰＣＴ特許第ＷＯ ９５／３４５３３で報告されてお
り、これは、Ｌ−リジンとの塩形態のニメスリドを使用
し、これは、順に、水に溶解し得るシクロデキストリン
とさらに錯化され得、注射可能調製物を得ることができ
る。この注射可能組成物により達成される最大溶解度
は、２．４ ｍｇ／ｍｌであると報告されている。この
溶解度では、治療用量を投与するのに非常に莫大な量を
必要とするので、筋肉内投与には不充分である。さら
に、塩形態のニメスリドを製造し、次いで、シクロデキ
ストリンと結合させることは、このプロセスを面倒とす
るだけでなく、その処方物の価格も上げる。
【０００６】他の参考文献（Ｄａｆｆｏｎｃｈｉｏ．
Ｌら、ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲｅｓｅａｒｃｈ ４
５：２５９〜２６４；１９９５）では、ニメスリドは、
動物での実験研究のための静脈内投与用に、生理食塩水
に溶解されているが、この文献もまた、ヒトでの治療用
量を送達し得ない非常に希薄な溶液を記述しているにす
ぎない。
Ｌら、ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲｅｓｅａｒｃｈ ４
５：２５９〜２６４；１９９５）では、ニメスリドは、
動物での実験研究のための静脈内投与用に、生理食塩水
に溶解されているが、この文献もまた、ヒトでの治療用
量を送達し得ない非常に希薄な溶液を記述しているにす
ぎない。
【０００７】ＷＯ ９５／３４５３３の欠点およびそれ
に付随した問題点は、米国特許第５，６８８，８２９号
（対応韓国特許出願第９６−４８０１３号、オーストラ
リア出願第６７９９３／９６号および日本特許出願８−
２９０５８５号、全て審査中）に記述の発明により、本
発明の発明者によって克服された。
に付随した問題点は、米国特許第５，６８８，８２９号
（対応韓国特許出願第９６−４８０１３号、オーストラ
リア出願第６７９９３／９６号および日本特許出願８−
２９０５８５号、全て審査中）に記述の発明により、本
発明の発明者によって克服された。
【０００８】可溶化技術を使用するこの発明によれば、
水を用いず、かつニメスリドのいずれの塩形態または錯
化剤も用いることなく、事実上油性のベースを用いて、
便利な小量で、治療用量を送達するのに適当な充分に高
い濃度のニメスリドを得ることができた。
水を用いず、かつニメスリドのいずれの塩形態または錯
化剤も用いることなく、事実上油性のベースを用いて、
便利な小量で、治療用量を送達するのに適当な充分に高
い濃度のニメスリドを得ることができた。
【０００９】本発明は、このベースの全ての成分が親水
性である組成物を包含する。この親水性ベースは、より
良好な体液との混和性、より速い薬物配置およびより良
好な組織環境との適合性という利点を与える。
性である組成物を包含する。この親水性ベースは、より
良好な体液との混和性、より速い薬物配置およびより良
好な組織環境との適合性という利点を与える。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、より
良好な体液との混和性を有する非濃色の非ステロイド系
抗炎症薬の鎮痛性で親水性の注射可能組成物を提供する
ことにある。本明細書で記述のこのような親水性組成物
は、筋肉内経路に加えて、静脈内経路によっても投与で
きる。
良好な体液との混和性を有する非濃色の非ステロイド系
抗炎症薬の鎮痛性で親水性の注射可能組成物を提供する
ことにある。本明細書で記述のこのような親水性組成物
は、筋肉内経路に加えて、静脈内経路によっても投与で
きる。
【００１１】本発明の他の目的は、ＮＳＡＩＤの非経口
性で親水性の注射可能組成物を調製する新規なプロセス
を提供することにある。
性で親水性の注射可能組成物を調製する新規なプロセス
を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、シクロオキシ
ゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ニメスリド）の新規な注
射可能な水混和性の組成物を包含し、該組成物は、以下
を含有する： １．シクロオキシゲナーゼ阻害剤； ２．１種以上のアルキルアミド／アルキルスルホキシド
またはピロリドン； ３．１種以上のグリコールまたはその組合せ；および ４．０〜２０％の水。
ゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ニメスリド）の新規な注
射可能な水混和性の組成物を包含し、該組成物は、以下
を含有する： １．シクロオキシゲナーゼ阻害剤； ２．１種以上のアルキルアミド／アルキルスルホキシド
またはピロリドン； ３．１種以上のグリコールまたはその組合せ；および ４．０〜２０％の水。
【００１３】具体的には、本発明の組成物は、シクロオ
キシゲナーゼ−２阻害剤の範疇に属する非ステロイド系
抗炎症薬の非経口で水混和性の非濃色注射可能組成物で
あって、該組成物は、以下を含有する： ａ） 少なくとも１種のＮＳＡＩＤ； ｂ） １種以上のアルキルアミド、アルキルスルホキシ
ドまたはピロリドン； ｃ） １種以上のグリコールおよびその組合せおよびそ
れらの誘導体；および ｄ） ０〜２０％の水。
キシゲナーゼ−２阻害剤の範疇に属する非ステロイド系
抗炎症薬の非経口で水混和性の非濃色注射可能組成物で
あって、該組成物は、以下を含有する： ａ） 少なくとも１種のＮＳＡＩＤ； ｂ） １種以上のアルキルアミド、アルキルスルホキシ
ドまたはピロリドン； ｃ） １種以上のグリコールおよびその組合せおよびそ
れらの誘導体；および ｄ） ０〜２０％の水。
【００１４】１つの実施態様では、前記ＮＳＡＩＤが、
ニメスリド、タポキサリン（Ｔａｐｏｘａｌｉｎ）およ
びフロスリド（Ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）ならびにそれらの
誘導体からなる群から選択した範疇に属する。
ニメスリド、タポキサリン（Ｔａｐｏｘａｌｉｎ）およ
びフロスリド（Ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）ならびにそれらの
誘導体からなる群から選択した範疇に属する。
【００１５】１つの実施態様では、前記ＮＳＡＩＤが、
ニメスリドであり、前記組成物中にて、０．１〜１０％
ｗ／ｖで存在する。
ニメスリドであり、前記組成物中にて、０．１〜１０％
ｗ／ｖで存在する。
【００１６】１つの実施態様では、前記アルキルスルホ
キシド／アルキルアミドまたはピロリドンが、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたはＮ−メチルピロリドンからなる群から選択
される。
キシド／アルキルアミドまたはピロリドンが、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたはＮ−メチルピロリドンからなる群から選択
される。
【００１７】１つの実施態様では、前記アルキルスルホ
キシド／アルキルアミドまたはピロリドンが、ジメチル
アセトアミドであり、前記組成物中にて、２〜９０％で
存在する。
キシド／アルキルアミドまたはピロリドンが、ジメチル
アセトアミドであり、前記組成物中にて、２〜９０％で
存在する。
【００１８】１つの実施態様では、前記グリコールが、
ポリエチレングリコールＭＷ ２００−６０００、プロ
ピレングリコール、ヘキシレングリコール、およびブチ
レングリコール、およびポリエチレングリコール６６０
ヒドロキシステアレートのようなグリコール誘導体から
なる群から選択される。
ポリエチレングリコールＭＷ ２００−６０００、プロ
ピレングリコール、ヘキシレングリコール、およびブチ
レングリコール、およびポリエチレングリコール６６０
ヒドロキシステアレートのようなグリコール誘導体から
なる群から選択される。
【００１９】１つの実施態様では、前記グリコールが、
ポリエチレングリコール３００であり、前記組成物中に
て、０．１〜９５％で存在する。
ポリエチレングリコール３００であり、前記組成物中に
て、０．１〜９５％で存在する。
【００２０】本発明の組成物は、ＮＳＡＩＤの非経口で
水混和性の非濃色注射可能組成物であって、該組成物
は、以下を含有する： ニメスリド：０．１〜１０％ ｗ／ｖ ジメチルアセトアミド：２．０〜９０％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール３００：０．１〜９５％ ｗ／
ｖ 水：０〜２０％ ｗ／ｖ。
水混和性の非濃色注射可能組成物であって、該組成物
は、以下を含有する： ニメスリド：０．１〜１０％ ｗ／ｖ ジメチルアセトアミド：２．０〜９０％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール３００：０．１〜９５％ ｗ／
ｖ 水：０〜２０％ ｗ／ｖ。
【００２１】別の局面において、本発明のプロセスは、
ＮＳＡＩＤの非経口で水混和性の非濃色注射可能組成物
を製造するプロセスであって、該プロセスは、以下を包
含する： ａ） ０．１〜１０％ ｗ／ｖのＮＳＡＩＤを、１種以
上のアルキルアミド、アルキルスルホキシドまたはピロ
リドンの２〜９０％中に溶解し、そしてそれに新たに蒸
留した０〜４％のベンジルアルコールを攪拌しながら添
加する工程、 ｂ） 得られた溶液に、０．１〜６０％の１種以上のグ
リコールを添加し、そして混合する工程、 ｃ） 該溶液に塩酸溶液をゆっくり添加し、そしてそれ
に１種以上のグリコールを添加してバッチの容量の９５
％までとする工程。
ＮＳＡＩＤの非経口で水混和性の非濃色注射可能組成物
を製造するプロセスであって、該プロセスは、以下を包
含する： ａ） ０．１〜１０％ ｗ／ｖのＮＳＡＩＤを、１種以
上のアルキルアミド、アルキルスルホキシドまたはピロ
リドンの２〜９０％中に溶解し、そしてそれに新たに蒸
留した０〜４％のベンジルアルコールを攪拌しながら添
加する工程、 ｂ） 得られた溶液に、０．１〜６０％の１種以上のグ
リコールを添加し、そして混合する工程、 ｃ） 該溶液に塩酸溶液をゆっくり添加し、そしてそれ
に１種以上のグリコールを添加してバッチの容量の９５
％までとする工程。
【００２２】ｄ） 得られた溶液に水酸化ナトリウム／
塩酸を添加してｐＨを１．５〜５．５の範囲に調整し、
そして１種以上のグリコールを添加して最終容量とする
工程。
塩酸を添加してｐＨを１．５〜５．５の範囲に調整し、
そして１種以上のグリコールを添加して最終容量とする
工程。
【００２３】本発明のプロセスの１つの実施態様では、
工程ｄ）で得られた溶液を濾過し、そして該濾過した溶
液を適切な容器に充填し、次いでそのような容器を最終
滅菌に供する工程を包含する。
工程ｄ）で得られた溶液を濾過し、そして該濾過した溶
液を適切な容器に充填し、次いでそのような容器を最終
滅菌に供する工程を包含する。
【００２４】本発明のプロセスの１つの実施態様では、
前記ＮＳＡＩＤがニメスリド、タポキサリン、およびフ
ロスリドならびにそれらの誘導体からなる群から選択さ
れる。
前記ＮＳＡＩＤがニメスリド、タポキサリン、およびフ
ロスリドならびにそれらの誘導体からなる群から選択さ
れる。
【００２５】本発明のプロセスの１つの実施態様では、
前記グリコールがポリエチレングリコールＭｗ２００〜
６０００、プロピレングリコール、へキシレングリコー
ル、およびブチレングリコールならびにポリエチレング
リコール６６０ヒドロキシステアレートのようなグリコ
ール誘導体からなる群から選択される。
前記グリコールがポリエチレングリコールＭｗ２００〜
６０００、プロピレングリコール、へキシレングリコー
ル、およびブチレングリコールならびにポリエチレング
リコール６６０ヒドロキシステアレートのようなグリコ
ール誘導体からなる群から選択される。
【００２６】本発明のプロセスの１つの実施態様では、
前記プロセスが大気圧、１０〜６０℃の温度で行われ
る。
前記プロセスが大気圧、１０〜６０℃の温度で行われ
る。
【００２７】本発明の組成物は、施設（ｉｎｓｔｉｔｕ
ｔｉｏｎａｌ）キット用途のための多用量キット形態
で、ＮＳＡＩＤ、少なくとも１種のアルキルアミド、ア
ルキルスルホキシドまたはピロリドンを含有し、投与前
に、その各成分が混合される、注射可能組成物である。
ｔｉｏｎａｌ）キット用途のための多用量キット形態
で、ＮＳＡＩＤ、少なくとも１種のアルキルアミド、ア
ルキルスルホキシドまたはピロリドンを含有し、投与前
に、その各成分が混合される、注射可能組成物である。
【００２８】本発明の組成物は、非ステロイド系抗炎症
薬を必要とする状態または症状を、少ない副作用または
実質的に副作用なしで、かつ静脈内経路による低投薬量
で処置するプロセスに使用される組成物であって、該プ
ロセスは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の範疇に属
する非ステロイド系抗炎症薬の非経口で水混和性の非濃
色注射可能組成物を効果的な量で投与する工程を包含
し、ここで、該組成物は、以下を含有する： ａ） 少なくとも１種のＮＳＡＩＤ； ｂ） １種以上のアルキルアミド、アルキルスルホキシ
ドまたはピロリドン； ｃ） １種以上のグリコールおよびそれらの組合せおよ
びそれらの誘導体；ならびに ｄ） ０〜２０％の水。
薬を必要とする状態または症状を、少ない副作用または
実質的に副作用なしで、かつ静脈内経路による低投薬量
で処置するプロセスに使用される組成物であって、該プ
ロセスは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の範疇に属
する非ステロイド系抗炎症薬の非経口で水混和性の非濃
色注射可能組成物を効果的な量で投与する工程を包含
し、ここで、該組成物は、以下を含有する： ａ） 少なくとも１種のＮＳＡＩＤ； ｂ） １種以上のアルキルアミド、アルキルスルホキシ
ドまたはピロリドン； ｃ） １種以上のグリコールおよびそれらの組合せおよ
びそれらの誘導体；ならびに ｄ） ０〜２０％の水。
【００２９】
【発明の実施の形態】ＮＳＡＩＤの範疇に属するシクロ
オキシゲナーゼ−２阻害剤は、ニメスリド、ナブメト
ン、タポキサリン（Ｔａｐｏｘａｌｉｎ）およびフロス
リド（Ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）ならびにそれらの誘導体か
らなる群から選択される。
オキシゲナーゼ−２阻害剤は、ニメスリド、ナブメト
ン、タポキサリン（Ｔａｐｏｘａｌｉｎ）およびフロス
リド（Ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）ならびにそれらの誘導体か
らなる群から選択される。
【００３０】本発明に従ったアルキルアミド、アルキル
スルホキシドまたはピロリドンは、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド
またはＮ−メチルピロリドンの群から選択される。
スルホキシドまたはピロリドンは、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド
またはＮ−メチルピロリドンの群から選択される。
【００３１】本発明に従ったグリコールは、ポリエチレ
ングリコールＭＷ ２００〜６０００、プロピレングリ
コール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、
およびポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステア
レート（ＳｏｌｕｔｒｏｌＨＳ１５として市販されてい
る）のようなグリコール誘導体の群から選択される。
ングリコールＭＷ ２００〜６０００、プロピレングリ
コール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、
およびポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステア
レート（ＳｏｌｕｔｒｏｌＨＳ１５として市販されてい
る）のようなグリコール誘導体の群から選択される。
【００３２】さらに、この組成物はまた、以下の通常の
追加成分−界面活性剤、親水性ポリマー、溶解度向上剤
（すなわち、グリセリン、種々の等級のポリエチレンオ
キシド、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリ
ンのようなβ−シクロデキストリン類、Ｔｒａｎｓｃｕ
ｔｏｌおよびＧｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）、張性調整剤、局
所麻酔剤、ｐＨ調整剤および緩衝剤を含有できる。
追加成分−界面活性剤、親水性ポリマー、溶解度向上剤
（すなわち、グリセリン、種々の等級のポリエチレンオ
キシド、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリ
ンのようなβ−シクロデキストリン類、Ｔｒａｎｓｃｕ
ｔｏｌおよびＧｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）、張性調整剤、局
所麻酔剤、ｐＨ調整剤および緩衝剤を含有できる。
【００３３】好ましくは、シクロオキシゲナーゼ−２阻
害剤の範疇に属する非ステロイド系抗炎症薬は、ニメス
リドおよびそれらの誘導体であり、この組成物中にて、
０．１〜１０％ ｗ／ｖで存在する。
害剤の範疇に属する非ステロイド系抗炎症薬は、ニメス
リドおよびそれらの誘導体であり、この組成物中にて、
０．１〜１０％ ｗ／ｖで存在する。
【００３４】さらに好ましくは、ニメスリドは、０．５
〜８％ ｗ／ｖで存在する。
〜８％ ｗ／ｖで存在する。
【００３５】さらに好ましくは、ニメスリドは、この組
成物中にて、１．２〜４．８％ ｗ／ｖで存在する。好
ましくは、本発明に従った組成物は、２．０％〜９５％
ｗ／ｖのアルキルアミド／アルキルスルホキシドまた
はピロリドンを含有する。
成物中にて、１．２〜４．８％ ｗ／ｖで存在する。好
ましくは、本発明に従った組成物は、２．０％〜９５％
ｗ／ｖのアルキルアミド／アルキルスルホキシドまた
はピロリドンを含有する。
【００３６】さらに好ましくは、この組成物は、５％〜
９０％のアルキルアミド、アルキルスルホキシドまたは
ピロリドンを含有する。
９０％のアルキルアミド、アルキルスルホキシドまたは
ピロリドンを含有する。
【００３７】さらに好ましくは、アルキルアミド、アル
キルスルホキシドまたはピロリドンは、１０％〜２０％
ｗ／ｖで存在する。
キルスルホキシドまたはピロリドンは、１０％〜２０％
ｗ／ｖで存在する。
【００３８】好ましくは、グリコールは、この組成物中
にて、０．１％〜９５％ ｗ／ｖで存在する。
にて、０．１％〜９５％ ｗ／ｖで存在する。
【００３９】本発明の好ましい実施態様では、ニメスリ
ドの水混和性の非濃色注射可能鎮痛性薬学的組成物が記
述されており、この組成物は、以下を含有する： ニメスリド：０．１〜１０％ ｗ／ｖ ジメチルアセトアミド：２．０〜９０％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール：０．１〜９５％ ｗ／ｖ 水：０〜２０％ ｗ／ｖ。
ドの水混和性の非濃色注射可能鎮痛性薬学的組成物が記
述されており、この組成物は、以下を含有する： ニメスリド：０．１〜１０％ ｗ／ｖ ジメチルアセトアミド：２．０〜９０％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール：０．１〜９５％ ｗ／ｖ 水：０〜２０％ ｗ／ｖ。
【００４０】好ましい実施態様では、この薬物は、油相
に溶解され、そしてレシチンを含めた界面活性剤を用い
て水相中に乳化されて、静脈内用途に適切なミクロエマ
ルジョンまたはエマルジョンが生じる。
に溶解され、そしてレシチンを含めた界面活性剤を用い
て水相中に乳化されて、静脈内用途に適切なミクロエマ
ルジョンまたはエマルジョンが生じる。
【００４１】本発明に従って、また、ＮＳＡＩＤの水混
和性の注射可能鎮痛性薬学的組成物を製造する新規プロ
セスが記述されている。
和性の注射可能鎮痛性薬学的組成物を製造する新規プロ
セスが記述されている。
【００４２】このプロセスは、以下の工程を包含する： ａ） ０．１〜１０％ｗ／ｖのＮＳＡＩＤを、１種以上
のアルキルアミド、アルキルスルホキシドまたはピロリ
ドンの２〜９０％中に溶解し、そしてそれに新たに蒸留
した０〜４％のベンジルアルコールを攪拌しながら添加
する工程； ｂ） 得られた溶液に０．１〜６０％の１種以上のグリ
コールを添加し、そして混合する工程； ｃ） 溶液に塩酸溶液をゆっくり添加し、そしてそれに
１種以上のグリコールを添加してバッチの容量の９５％
までとする工程； ｄ） 得られた溶液に水酸化ナトリウム／塩酸を添加し
てｐＨを１．５〜５．５の範囲に調整し、そして１種以
上のグリコールを添加して最終容量とする工程； さらに、得られた溶液を、６ミクロンガラス繊維プレフ
ィルター（ｐｒｅ−ｆｉｌｔｅｒ）を用いて、０．４５
ミクロンのナイロン膜フィルターを通して、濾過する。
濾過した溶液を清浄な繊維のない容器に集める。繊維の
ない滅菌した２または３ｍｌの琥珀色ＵＳＰＴｙｐｅ１
ガラスアンプルに溶液を満たす。充填の前および後に窒
素によるフラッシュを行う。
のアルキルアミド、アルキルスルホキシドまたはピロリ
ドンの２〜９０％中に溶解し、そしてそれに新たに蒸留
した０〜４％のベンジルアルコールを攪拌しながら添加
する工程； ｂ） 得られた溶液に０．１〜６０％の１種以上のグリ
コールを添加し、そして混合する工程； ｃ） 溶液に塩酸溶液をゆっくり添加し、そしてそれに
１種以上のグリコールを添加してバッチの容量の９５％
までとする工程； ｄ） 得られた溶液に水酸化ナトリウム／塩酸を添加し
てｐＨを１．５〜５．５の範囲に調整し、そして１種以
上のグリコールを添加して最終容量とする工程； さらに、得られた溶液を、６ミクロンガラス繊維プレフ
ィルター（ｐｒｅ−ｆｉｌｔｅｒ）を用いて、０．４５
ミクロンのナイロン膜フィルターを通して、濾過する。
濾過した溶液を清浄な繊維のない容器に集める。繊維の
ない滅菌した２または３ｍｌの琥珀色ＵＳＰＴｙｐｅ１
ガラスアンプルに溶液を満たす。充填の前および後に窒
素によるフラッシュを行う。
【００４３】オートクレーブにより、アンプルを滅菌す
る。すべてのアンプルを外観検査し、そして品質管理部
門（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｄｅｐｔｔ．）
から離れた後、良品にラベルをする。
る。すべてのアンプルを外観検査し、そして品質管理部
門（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｄｅｐｔｔ．）
から離れた後、良品にラベルをする。
【００４４】
【実施例】本発明を、以下のＮＳＡＩＤ類の鎮痛性の注
射可能組成物の実施例により、記述する。 実施例１ ニメスリド ２％（ｗ／ｖ） ジメチルアセトアミド １０％ 水 １％ ベンジルアルコール ４％ ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール） ０．１％ ポリエチレングリコール３００ １００％の残り 実施例２ フロスリド（Ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ） １％（ｗ／ｖ） Ｎ−メチルピロリドン ５％ ジメチルアセトアミド ５％ ポリエチレングリコール４００ ３０％ 水 ５％ ベンジルアルコール ２％ α−トコフェリルアセテート ０．０５％ プロピレングリコール １００％の残り 実施例３ ニメスリド １．２％（ｗ／ｖ） ジメチルアセトアミド １０％ ベンジルアルコール ４％ プロピレングリコール １００％の残り 実施例４ Ａ成分 ニメスリド １０％（ｗ／ｖ） ジメチルアセトアミド １００％の残り Ｂ成分 ベンジルアルコール ２％（ｗ／ｖ） 水 １０％まで ポリエチレングリコール ３０％ プロピレングリコール ５０％ この組成物は、投与前に混合される成分であるキットの
形態である。 実施例５ ニメスリド ０．５％（ｗ／ｖ） ベンジルアルコール ２％ レシチン（Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ−８０） １％ ジメチルアセトアミド １０％ 水 ２％ 濃Ｈｃｌ ０．０３％ ポリエチレングリコール３００ １００％の残り 腹腔内経路により、Ｂａｌｂ／Ｃマウスに関する急性毒
性研究を行ったところ、マウスにおけるＬＤ50は、１６
０ ｍｇ／ｋｇであり、ＥＤ50は、３ ｍｇ／ｋｇであ
り、治療指数は、５３．３であることが分かった。この
ことは、本発明の高い安全性を証明している。本発明に
よる注射可能鎮痛性組成物は、予備動物（ｐｒｅｌｉｍ
ｉｎａｒｙ ａｎｉｍａｌｓ）および前臨床結果（ｐｒ
ｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒａｉｌｓ）において、顕著な
鎮痛活性を有することが示された。さらに、同じ部位に
繰り返し適用したときでさえ、非毒性であることが分か
っている。
射可能組成物の実施例により、記述する。 実施例１ ニメスリド ２％（ｗ／ｖ） ジメチルアセトアミド １０％ 水 １％ ベンジルアルコール ４％ ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール） ０．１％ ポリエチレングリコール３００ １００％の残り 実施例２ フロスリド（Ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ） １％（ｗ／ｖ） Ｎ−メチルピロリドン ５％ ジメチルアセトアミド ５％ ポリエチレングリコール４００ ３０％ 水 ５％ ベンジルアルコール ２％ α−トコフェリルアセテート ０．０５％ プロピレングリコール １００％の残り 実施例３ ニメスリド １．２％（ｗ／ｖ） ジメチルアセトアミド １０％ ベンジルアルコール ４％ プロピレングリコール １００％の残り 実施例４ Ａ成分 ニメスリド １０％（ｗ／ｖ） ジメチルアセトアミド １００％の残り Ｂ成分 ベンジルアルコール ２％（ｗ／ｖ） 水 １０％まで ポリエチレングリコール ３０％ プロピレングリコール ５０％ この組成物は、投与前に混合される成分であるキットの
形態である。 実施例５ ニメスリド ０．５％（ｗ／ｖ） ベンジルアルコール ２％ レシチン（Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ−８０） １％ ジメチルアセトアミド １０％ 水 ２％ 濃Ｈｃｌ ０．０３％ ポリエチレングリコール３００ １００％の残り 腹腔内経路により、Ｂａｌｂ／Ｃマウスに関する急性毒
性研究を行ったところ、マウスにおけるＬＤ50は、１６
０ ｍｇ／ｋｇであり、ＥＤ50は、３ ｍｇ／ｋｇであ
り、治療指数は、５３．３であることが分かった。この
ことは、本発明の高い安全性を証明している。本発明に
よる注射可能鎮痛性組成物は、予備動物（ｐｒｅｌｉｍ
ｉｎａｒｙ ａｎｉｍａｌｓ）および前臨床結果（ｐｒ
ｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒａｉｌｓ）において、顕著な
鎮痛活性を有することが示された。さらに、同じ部位に
繰り返し適用したときでさえ、非毒性であることが分か
っている。
【００４５】皮膚の壊死および他のいずれかの副作用の
発生は認められなかった。この鎮痛用量範囲は、０．１
ｍｇ／ｋｇ〜８．４ ｍｇ／ｋｇである。
発生は認められなかった。この鎮痛用量範囲は、０．１
ｍｇ／ｋｇ〜８．４ ｍｇ／ｋｇである。
【００４６】本発明の多くの明らかに異なる実施態様
は、その精神および範囲を逸脱することなく作成できる
ので、本明細書における本発明の記述は、例示としての
み解釈され、いずれの様式でも、限定するものとして解
釈されないことを意図している。
は、その精神および範囲を逸脱することなく作成できる
ので、本明細書における本発明の記述は、例示としての
み解釈され、いずれの様式でも、限定するものとして解
釈されないことを意図している。
【００４７】
【発明の効果】本発明によれば、より良好な体液との混
和性を有する非濃色の非ステロイド系抗炎症薬の鎮痛性
で親水性の注射可能組成物が提供される。このような親
水性組成物は、筋肉内経路に加えて、静脈内経路によっ
ても投与できる。
和性を有する非濃色の非ステロイド系抗炎症薬の鎮痛性
で親水性の注射可能組成物が提供される。このような親
水性組成物は、筋肉内経路に加えて、静脈内経路によっ
ても投与できる。
【００４８】本発明によれば、ＮＳＡＩＤの非経口性で
親水性の注射可能組成物を調製する新規なプロセスが提
供される。
親水性の注射可能組成物を調製する新規なプロセスが提
供される。
【００４９】本発明によれば、非ステロイド系抗炎症薬
の非経口で水混和性の非濃色注射可能組成物が提供され
る。本発明によれば、水を用いず、そしてニメスリドの
塩形態または複合化剤を用いずに、天然において油状で
ある塩基を用いて、治療用量を都合良く小容量で送達す
るのに適切な、十分に高濃度のニメスリドを達成する溶
液化技術が提供される。
の非経口で水混和性の非濃色注射可能組成物が提供され
る。本発明によれば、水を用いず、そしてニメスリドの
塩形態または複合化剤を用いずに、天然において油状で
ある塩基を用いて、治療用量を都合良く小容量で送達す
るのに適切な、十分に高濃度のニメスリドを達成する溶
液化技術が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/18 Ａ６１Ｋ 31/18 47/10 47/10 Ｇ 47/16 47/16 Ｇ 47/34 47/34 Ｇ (71)出願人 596157986 102 Ａｓｈｏｋ Ｐｌａｚａ， 24 Ｓ ｃｈｏｏｌ Ｌａｎｅ， Ｎｅｗ Ｄｅｌ ｈｉ 110001， Ｉｎｄｉａ (72)発明者 ラジェシュ ジェイン インド国 ニューデリー 110001， スク ール レーン 24
Claims (15)
- 【請求項１】 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の範疇
に属する非ステロイド系抗炎症薬の非経口で水混和性の
非濃色注射可能組成物であって、該組成物は、以下を含
有する： ａ） 少なくとも１種のＮＳＡＩＤ； ｂ） １種以上のアルキルアミド、アルキルスルホキシ
ドまたはピロリドン； ｃ） １種以上のグリコールおよびその組合せおよびそ
れらの誘導体；および ｄ） ０〜２０％の水。 - 【請求項２】 前記ＮＳＡＩＤが、ニメスリド、タポキ
サリン（Ｔａｐｏｘａｌｉｎ）およびフロスリド（Ｆｌ
ｏｓｕｌｉｄｅ）ならびにそれらの誘導体からなる群か
ら選択した範疇に属する、請求項１に記載の注射可能組
成物。 - 【請求項３】 前記ＮＳＡＩＤが、ニメスリドであり、
前記組成物中にて、０．１〜１０％ ｗ／ｖで存在す
る、請求項２に記載の注射可能組成物。 - 【請求項４】 前記アルキルスルホキシド／アルキルア
ミドまたはピロリドンが、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メ
チルピロリドンからなる群から選択される、請求項１に
記載の注射可能組成物。 - 【請求項５】 前記アルキルスルホキシド／アルキルア
ミドまたはピロリドンが、ジメチルアセトアミドであ
り、前記組成物中にて、２〜９０％で存在する、請求項
１に記載の注射可能組成物。 - 【請求項６】 前記グリコールが、ポリエチレングリコ
ールＭＷ ２００−６０００、プロピレングリコール、
ヘキシレングリコール、およびブチレングリコール、お
よびポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレ
ートのようなグリコール誘導体からなる群から選択され
る、請求項１に記載の注射可能組成物。 - 【請求項７】 前記グリコールが、ポリエチレングリコ
ール３００であり、前記組成物中にて、０．１〜９５％
で存在する、請求項６に記載の注射可能組成物。 - 【請求項８】 ＮＳＡＩＤの非経口で水混和性の非濃色
注射可能組成物であって、該組成物は、以下を含有す
る： ニメスリド：０．１〜１０％ ｗ／ｖ ジメチルアセトアミド：２．０〜９０％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール３００：０．１〜９５％ ｗ／
ｖ 水：０〜２０％ ｗ／ｖ。 - 【請求項９】 ＮＳＡＩＤの非経口で水混和性の非濃色
注射可能組成物を製造するプロセスであって、該プロセ
スは、以下を包含する： ａ） ０．１〜１０％ ｗ／ｖのＮＳＡＩＤを、１種以
上のアルキルアミド、アルキルスルホキシドまたはピロ
リドンの２〜９０％中に溶解し、そしてそれに新たに蒸
留した０〜４％のベンジルアルコールを攪拌しながら添
加する工程、 ｂ） 得られた溶液に、０．１〜６０％の１種以上のグ
リコールを添加し、そして混合する工程、 ｃ） 該溶液に塩酸溶液をゆっくり添加し、そしてそれ
に１種以上のグリコールを添加してバッチの容量の９５
％までとする工程 ｄ） 得られた溶液に水酸化ナトリウム／塩酸を添加し
てｐＨを１．５〜５．５の範囲に調整し、そして１種以
上のグリコールを添加して最終容量とする工程。 - 【請求項１０】 請求項９に記載のプロセスであって、
工程ｄ）で得られた溶液を濾過し、そして該濾過した溶
液を適切な容器に充填し、次いでそのような容器を最終
滅菌に供する工程を包含する、プロセス。 - 【請求項１１】 前記ＮＳＡＩＤがニメスリド、タポキ
サリン、およびフロスリドならびにそれらの誘導体から
なる群から選択される、請求項９に記載のプロセス。 - 【請求項１２】 前記グリコールがポリエチレングリコ
ールＭｗ２００〜６０００、プロピレングリコール、へ
キシレングリコール、およびブチレングリコールならび
にポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレー
トのようなグリコール誘導体からなる群から選択され
る、請求項９に記載のプロセス。 - 【請求項１３】 前記プロセスが大気圧、１０〜６０℃
の温度で行われる、請求項９に記載のプロセス。 - 【請求項１４】 施設（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）
キット用途のための多用量キット形態で、ＮＳＡＩＤ、
少なくとも１種のアルキルアミド、アルキルスルホキシ
ドまたはピロリドンを含有し、投与前に、その各成分が
混合される、注射可能組成物。 - 【請求項１５】 非ステロイド系抗炎症薬を必要とする
状態または症状を、少ない副作用または実質的に副作用
なしで、かつ静脈内経路による低投薬量で処置するプロ
セスに使用される組成物であって、 該プロセスは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の範疇
に属する非ステロイド系抗炎症薬の非経口で水混和性の
非濃色注射可能組成物を効果的な量で投与する工程を包
含し、 ここで、該組成物は、以下を含有する： ａ） 少なくとも１種のＮＳＡＩＤ； ｂ） １種以上のアルキルアミド、アルキルスルホキシ
ドまたはピロリドン； ｃ） １種以上のグリコールおよびそれらの組合せおよ
びそれらの誘導体；ならびに ｄ） ０〜２０％の水。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN56/DEL/98 | 1998-01-12 | ||
| IN56DE1998 IN187306B (ja) | 1998-01-12 | 1998-01-12 | |
| CNB981033008A CN1150897C (zh) | 1998-01-12 | 1998-07-07 | 非甾体抗炎药物的可注射药物组合物 |
| EP98308779A EP1002531B1 (en) | 1998-01-12 | 1998-10-27 | A water-miscible composition of nimesulide |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001171742A Division JP2001335467A (ja) | 1998-01-12 | 2001-06-06 | 非ステロイド系抗炎症薬の非経口で水混和性の非濃色注射可能組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228448A true JPH11228448A (ja) | 1999-08-24 |
| JP3242622B2 JP3242622B2 (ja) | 2001-12-25 |
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ID=27179178
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001078724A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Pharmacia Corporation | Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2 |
| JP2003518074A (ja) * | 1999-12-22 | 2003-06-03 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤の調製方法 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2002051411A1 (fr) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Injections de famotidine |
| GR1003969B (el) * | 2001-02-05 | 2002-08-14 | U��-Pharma ����� ������ ������������ ���������� ���� | Σταθερα φαρμακευτικα διαλυματα νιμεσουλιδης. |
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| CN100346785C (zh) * | 2001-10-25 | 2007-11-07 | 迪内希尚蒂拉尔·帕特尔 | 选择性环氧化酶ⅱ抑制剂的新型制剂 |
| WO2003035063A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Dinesh Shantilal Patel | Novel preparation of selective cyclooxygenase ii inhibitors |
| AU2003100262B4 (en) * | 2003-04-07 | 2003-09-18 | Jurox Pty Ltd | Stable carprofen composition |
| MX2008000967A (es) * | 2005-07-20 | 2008-03-26 | Panacea Biotec Ltd | Nueva composicion farmaceutica de forma de dosis de liberacion modificada que comprende inhibidor de enzima ciclooxigenasa. |
| GB0612749D0 (en) * | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Univ College London Hospitals | Treatment and/or prevention of pain |
| WO2009143558A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-03 | Silphion Pty Limited | Injectable formulations |
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| IT1290448B1 (it) * | 1997-04-01 | 1998-12-03 | Schiena Michele Giuseppe Di | Nimesulide sale di colina,metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
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-
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- 1998-06-22 AU AU73089/98A patent/AU718356B2/en not_active Ceased
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