JPH11228538A - 新規なピロール化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なピロール化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物

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JPH11228538A
JPH11228538A JP10333554A JP33355498A JPH11228538A JP H11228538 A JPH11228538 A JP H11228538A JP 10333554 A JP10333554 A JP 10333554A JP 33355498 A JP33355498 A JP 33355498A JP H11228538 A JPH11228538 A JP H11228538A
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Nanteuil Guillaume De
ギヨーム・ドゥ・ナントゥイル
Bernard Portevin
ベルナール・ポルトヴァン
Jacqueline Bonnet
ジャクリン・ボンネ
Charles Tordjman
シャルル・トルジマン
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ADIR SARL
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 シクロオキシゲナーゼ−２、インターロイキ
ン１β及び誘導酸化窒素シンターゼの阻害剤として新規
なピロール化合物の提供。 【解決手段】 例えば、１，３−ジ−（４−フルオロフ
ェニル）−４，７−メタノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−イソインドールであるピロール化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピロール化
合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ジヒドロもしくはテトラヒドロイソイン
ドール構造を有する多数のピロール化合物が文献に記載
されている。これらの化合物のうち、フェニル基（Bul
l. Chem. Soc. Jp., 1993, 66(9), 2707-2713）、置換
フェニル基（Chem. Ber., 1972,105, 1258-1278）又は
フェニル基及びイソキノリン（J. Org. Chem., 1981, 4
6,1656、Bull. Soc. Chem. Belges, 1992, 101(2), 109-
112）を１及び３位に含む化合物に注目することができ
る。これら特定の化合物は、それらの合成方法又はそれ
らのスペクトル特性を通じてこれらの文献に開示されて
いる。これらの化合物について治療活性は知られてもい
ないし開示されてもいない。
【０００３】本発明の化合物の新規性は、それらが新た
なものであることに加え、シクロオキシゲナーゼ−２
（ＣＯＸ２）及び誘導酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）
に対するそれらの選択的阻害活性にある。
【０００４】プロスタグランジン（ＰＧ）は、炎症反応
の発生に重大な役割を演じる。非ステロイド系抗炎症剤
（ＮＳＡＩ）の活性と、アラキドン酸カスケードのシク
ロオキシゲナーゼ経路の阻害とを関連づけたVaneによる
１９７１年の発見（Nature,1971, 321, 232-235）以
来、ＰＧの生産の阻害が、抗炎症活性を有する化合物の
発見における主な目標を構成している。
【０００５】しかし、ＰＧによって誘発される痛み及び
炎症に対して活性を示す化合物はまた、炎症反応から独
立してＰＧによって調整される生理過程の阻害剤でもあ
り、したがって、望ましくない副作用、たとえば胃潰瘍
及び／又は腎臓に対する影響を生じさせる。
【０００６】１９９１年のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ
Ｘ）のイソ酵素の発見（J. Biol. Chem., 1991, 266, 1
2866-12872、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 2
692-2696）が、有機体中に広く、特に胃及び腎臓に分布
する構成ＣＯＸ（ＣＯＸ１）と、炎症性及び有糸分裂誘
発性の刺激によって合成が誘発される誘導ＣＯＸ（ＣＯ
Ｘ２）との違いを確立することを可能にした。したがっ
て、ＣＯＸ２の選択的阻害剤が、胃腸及び／又は腎臓に
副作用を及ぼさない強力な抗炎症化合物であるかもしれ
ないという仮説が唱えられた。
【０００７】インターロキン１β（ＩＬ１β）は、マク
ロファージによって生産され、多数の炎症過程の支配的
要因である。特に、ＩＬ１βは、ＣＯＸを合成し、発現
させる細胞を刺激して、ＰＧを産出させる。ＩＬ１βは
また、誘導ＮＯシンターゼならびに軟骨の細胞外マトリ
ックスの崩壊に関与するプロテアーゼの発現及び合成の
原因である。
【０００８】ＣＯＸによって媒介される炎症過程は、多
数の疾病に共通する過程である。そのような過程は、リ
ウマチ、特に慢性関節リウマチ及び関節症に重大な役割
を演じる。これらの疾病の発生で起こる炎症反応を抑制
するため、ＣＯＸ２の阻害が提案されている。ＩＬ１β
の阻害はまた、一方では炎症の調整を可能にし、他方で
はこれらの疾病の関節崩壊特性の調整を可能にする目標
を構成する。
【０００９】本発明の化合物が新規であることに加え、
これらの化合物は、ＣＯＸ２、ＩＬ１β及びｉＮＯＳの
特異的な阻害剤であり、特にリウマチ性障害、たとえば
関節症及び慢性関節リウマチで起こり、また、アテロー
ム硬化症、ガンなどでも起こる炎症過程の治療に潜在的
に有用であることがわかった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、より具体的に
は、式（Ｉ）
【００１１】
【化９】
【００１２】（式中、Ｒは、 ・ 水素原子、 ・ ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルコキシ、カルボキシ及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基から選択される１個以
上の同一又は異なる基によって場合により置換されてい
る、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、 ・ 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖
状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、
直鎖状又は分岐鎖状のアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シカルボニル、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルスルホニル及びアリールスルホニルから選択される
１個又は２個の同一又は異なる基によって場合により置
換されている、アミノ基、又は ・ 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基を表
し、Ｒ1及びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ互いに独立して、アリール、ヘテロアリール又は
（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、これらの基それ
ぞれが、場合によっては、 − ハロゲン、 − １個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖状も
しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アミノ基
又は直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
カルボニル基によって場合により置換されている、直鎖
状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、 − それ自体が１個又は２個の同一又は異なる直鎖状又
は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合によ
り置換されているアミノ基によって場合により置換され
ている、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルコ
キシ、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、 − ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メルカプト、カルボ
キシ、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖
状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル及び
直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル
から選択される１個又は２個の同一又は異なる基によっ
て場合により置換されている、アミノ、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカル
ボニル、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、 − 直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
又はそれ自体が１個もしくは２個の同一もしくは異なる
直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によ
って場合により置換されているアミノ基によって置換さ
れている、スルホニル、ならびに − ５〜１０個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から
選択される１個、２個又は３個の同一又は異なるヘテロ
原子を含み、場合によりハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシから選択される１個以上の同一又は
異なる基によって置換されている、飽和又は不飽和の単
環式又は二環式の複素環から選択される１個以上の同一
又は異なる基によって置換されていてもよく、Ａは、ピ
ロールと共通の原子と一緒になって、 − 飽和又は不飽和の単環式又は二環式の（Ｃ3〜
Ｃ1 2）シクロアルキル基（ただし、シクロアルキル中に
存在する不飽和基（単数又は複数）がそれに芳香族性を
与えるものではない）、 − ５〜７個の環員を有し、１個又は２個の窒素原子を
含む飽和複素環、又は − ７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン基を表
し、これらの環それぞれが、場合によっては、 − ハロゲン、 − トリハロメチル、 − １個以上のハロゲン原子又はヒドロキシ基によって
場合により置換されている、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アミノアルキ
ル、 − シアノ、 − アリール及び直鎖状又は分岐鎖状のアリール−（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルであって、そのアリール部分が、場合
により、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシから選択される１個以上の同一又は
異なる基によって置換されていてもよいもの、ならびに − 直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
又はそれ自体が１個もしくは２個の同一もしくは異なる
直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によ
って場合により置換されているアミノ基によって置換さ
れている、スルホニルから選択される１個以上の同一又
は異なる基によって置換されていてもよく、 ・ アリール基とは、フェニル又はナフチル基をいい、
ヘテロアリール基とは、窒素、酸素及び硫黄から選択さ
れる１個、２個又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を
含むアリール基をいうものと理解される）で示される化
合物、それらの異性体及び薬学的に許容可能な酸もしく
は塩基とのその付加塩（ただし、 − Ａが、ピロール環と共通の原子と一緒になって、シ
クロヘキサン又はノルボルネンであり、Ｒが水素原子で
あるとき、Ｒ1及びＲ2それぞれが同時にフェニル基を表
すことはできず、 − Ｒ1がフェニル基を表すとき、Ｒは水素原子を表
し、 □ Ｒ2がパラ−ニトロフェニル基を表すとき、Ａは、
ピロール環と共通の原子と一緒になって、ノルボルナン
を表すことはできず、あるいは、 □ Ｒ2が１−イソキノリル基を表すとき、Ａは、ピロ
ール環と共通の原子と一緒になって、シクロヘキサン又
は１，２−インダニル基を表すことはできず、ただし、 − Ｒ2が、４−ピリジル又は４−キノリル基であっ
て、これらの基の各々が、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖
状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（それ自体はヒドロキシ又は
直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基によっ
て場合により置換されている）、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル及び
直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニ
ルから選択される１個以上の基によって場合により置換
されているものを表し、かつ − Ｒ1が、フェニル、ナフチル、ピリジル又はキノリ
ル基であって、これらの基の各々が、ハロゲン、直鎖状
又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（それ自体は場合
によってはハロゲン原子によって置換されている）、直
鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ニトロ、
ヒドロキシ、アミノ（場合によっては１個又は２個の直
鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置
換されている）、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルコキシカルボニル及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルチオから選択される１個又は２個の基に
よって場合により置換されているものを表すならば、 − Ａは、ピロール環と共通の原子と一緒になって、飽
和単環（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル基あるいは５〜７個
の環員を有し１個又は２個の窒素原子を含む飽和複素環
であって、これらの各々が、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）
アルコキシ及びアリールから選択される１個又は２個の
基によって場合により置換されているものを表すことは
できない）に関する。
【００１３】有利には、本発明の好ましい化合物は、 − Ｒ1及びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ互いに独立して、上記の基いずれか１個以上、有利
には１個以上のハロゲン原子によって場合により置換さ
れている、アリール基を表し、 − Ａが、ピロール環と共通の原子と一緒になって、飽
和又は不飽和であるが、芳香族性はなく、場合によって
上記の置換基いずれか１個以上によって置換されてい
る、単環式又は二環式の（Ｃ3〜Ｃ1 2）又は有利には
（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合
物、それらの異性体及び薬学的に許容可能な酸もしくは
塩基とのその付加塩である。
【００１４】特に有利には、本発明の好ましい化合物
は、Ａが、ピロール環と共通の原子と一緒になって、飽
和又は不飽和であるが、芳香族性はなく、場合により上
記の置換基いずれか１個以上によって置換されている、
二環式の（Ｃ5〜Ｃ1 2）又は有利には（Ｃ5〜Ｃ8）シク
ロアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物、それらの異性
体及び薬学的に許容可能な酸もしくは塩基とのその付加
塩である。
【００１５】本発明のもう一つの有利な変形によると、
好ましい化合物は、 − 同一であるＲ1及びＲ2それぞれが、場合により上記
の基いずれか１個以上によって置換されているヘテロア
リール基を表し、 − Ａが、ピロール環と共通の原子と一緒になって、飽
和又は不飽和であるが、芳香族性はなく、場合により上
記の基いずれか１個以上によって置換されている、二環
式の（Ｃ5〜Ｃ1 2）又は有利には（Ｃ5〜Ｃ8）シクロア
ルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及
び薬学的に許容可能な酸もしくは塩基とのその付加塩で
ある。
【００１６】最後に、非常に有利には、本発明の好まし
い化合物は、以下の式（Ｉ）の化合物、１，３−ジ−
（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−イソインドール、１，３−ジフェニル−
５，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
Ｈ−イソインドール、１，３−ジフェニル−４，７−メ
タノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイン
ドール、１，３−ジ−（４−フルオロフェニル）−２，
４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロー
ル、１，３−ジフェニル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール、及び１，
３−ジ−（４−フルオロフェニル）−４，７−メタノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドー
ル、それらの異性体ならびに薬学的に許容可能な酸もし
くは塩基とのその付加塩である。
【００１７】薬学的に許容可能な酸として、限定する意
図なしで、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、コハク酸、
グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、シ
ョウ脳酸などを挙げることができる。
【００１８】薬学的に許容可能な塩基として、限定する
意図なしで、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、ジエチルアミン、tert−ブチルアミン、
アルギニン、リシンなどを挙げることができる。
【００１９】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法であって、 ＊ 出発原料として、式（II／ａ）
【００２０】
【化１０】
【００２１】（式中、Ａは、式（Ｉ）で定義したとおり
であり、Ｒ3はシアノ基を表し、Ｒ4は、直鎖状又は分岐
鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基を表す）の
化合物を用い、この式（II／ａ）の化合物を、式（II
I） Ｒ1ＭｇＹ （III） （式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｙ
は、ハロゲン原子、たとえば臭素又は塩素を表す）のマ
グネシウム化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の具
体例である式（Ｉ／ａ）
【００２２】
【化１１】
【００２３】（式中、Ｒ1及びＡは、式（Ｉ）で定義し
たとおりである）の化合物を製造するか、あるいは、 ＊ 出発原料として、式（II／ｂ）
【００２４】
【化１２】
【００２５】（式中、Ａ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定
義したとおりである）の化合物を用い、これを、 ◆ 有機酸、たとえば酢酸の存在下で、式（IV） Ｒ−ＮＨ2 （IV） （式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりであるが、た
だし、水素原子ではない）の化合物と縮合させて、式
（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ）
【００２６】
【化１３】
【００２７】（式中、同一でも異なっていてもよいＲ1
及びＲ2は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ａは、
式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒは、式（Ｉ）で定
義したとおりであるが、ただし、水素原子ではない）の
化合物を製造し、この式（Ｉ／ｂ）の化合物を、場合に
より、基Ｒの性質にしたがって脱アルキル化、脱アミノ
化又は脱アシル化剤と反応させ、式（Ｉ）の化合物の具
体例である式（Ｉ／ｃ）
【００２８】
【化１４】
【００２９】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、上記で定義し
たとおりである）の化合物を製造するか、あるいは、 ◆ ギ酸アンモニウムＨＣＯ2 -ＮＨ4 +と縮合させ、式
（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｃ）
【００３０】
【化１５】
【００３１】（式中、同一でも異なっていてもよいＲ1
及びＲ2ならびにＡは、式（Ｉ）で定義したとおりであ
る）の化合物を直接製造し、環Ａが少なくとも１個の不
飽和基を含む場合、化合物（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）及び
（Ｉ／ｃ）それぞれを場合によっては接触還元に付し
て、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｄ）
【００３２】
【化１６】
【００３３】（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定
義したとおりであり、Ａ′は、場合により置換されてい
る、飽和単環式又は二環式の（Ｃ3〜Ｃ1 2）シクロアル
キル基を表す）の化合物を製造することができ、式（Ｉ
／ａ）〜（Ｉ／ｄ）の化合物を、必要ならば、従来の精
製技術にしたがって精製し、適宜、従来の分離技術にし
たがってそれらの異性体に分離し、望むならば、薬学的
に許容可能な酸もしくは塩基とのその付加塩に転換する
方法に及ぶ。
【００３４】式（II）の化合物（（II／ａ）及び（II／
ｂ））は、市販の化合物であるか、式（II／ａ）の化合
物の場合には、J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 2196に
記載された条件にしたがって得られ、式（II／ｂ）の化
合物の場合には、不飽和ジケトンとジエンとのディール
ス・アルダー反応によって得られる。
【００３５】本発明はまた、活性成分として少なくとも
１種の式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は１種以上の薬
理的に許容可能な不活性で非毒性の賦形剤と合わせて含
む医薬組成物に及ぶ。本発明の医薬組成物のうち、特
に、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮
（percutaneous, transcutaneous）、経鼻、直腸、経
舌、経眼又は呼吸投与に適したもの、特に、錠剤、糖衣
錠、舌下錠、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチン
カプセル、座薬、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、注射又は
飲用製剤、点眼剤又は点鼻剤などを挙げることができ
る。
【００３６】本発明はまた、薬剤としてのその使用のた
め、式（Ｉ）の化合物の具体例である以下の化合物、す
なわち − Ｒ1及びＲ2が同一であり、それぞれがフェニル基を
表し、Ｒが水素原子を表すとき、Ａが、ピロール環と共
通の原子と一緒になって、シクロヘキサンを表す化合
物、 − Ｒ1及びＲ2が同一であり、それぞれがフェニル基を
表し、Ｒが水素原子を表すとき、Ａが、ピロール環と共
通の原子と一緒になって、ノルボルネンを表す化合物、 − Ｒ1がフェニル基を表し、Ｒ2が１−イソキノリル基
を表し、Ｒが水素原子を表すとき、Ａが、ピロール環と
共通の原子と一緒になって、シクロヘキサンを表す化合
物、ならびに − Ｒ1がフェニル基を表し、Ｒ2がパラ−ニトロフェニ
ル基を表し、Ｒが水素原子を表すとき、Ａが、ピロール
環と共通の原子と一緒になって、ノルボルナンを表す化
合物 を含む。
【００３７】本発明は、同様に、活性成分として、上記
式（Ｉ）の化合物の具体例であるこれら４種の構造のい
ずれかに対応する少なくとも１種の化合物を、単独で、
又は１種以上の薬理的に許容可能な不活性で非毒性の賦
形剤と合わせて含む、シクロオキシゲナーゼ−２、イン
ターロイキン１β及び誘導酸化窒素シンターゼの阻害剤
として使用するための医薬組成物に及ぶ。
【００３８】使用量は、障害の性質及び重度、関連治療
の使用、投与経路ならびに患者の年齢及び体重に応じて
適合可能である。そのような用量は、１日１回以上の投
与で０．１mg〜１ｇの範囲である。
【００３９】
【実施例】以下の例が本発明を例示するが、それをいか
なるふうにも限定しない。
【００４０】使用した出発原料は、公知の生成物である
か、公知の手法にしたがって調製される生成物である。
種々の工程は、本発明の化合物の調製に使用するための
合成中間体をもたらす。
【００４１】例に記載する化合物の構造は、従来の分光
光度計測技術（赤外線、核磁気共鳴、質量分析法）にし
たがって測定した。
【００４２】調製例 各例に記載する本発明の化合物の合成に出発原料として
使用するための種々の調製物は、たとえばJ. Am. Chem.
Soc., 1940, 62, 56-61に記載された作業条件にしたが
って、ジエンとジエノフィルとの反応によって得た。
【００４３】調製例１ １，２−ジメチル−４，５−ジ
ベンゾイルシクロヘキセン この生成物は、ジエン、すなわち２，３−ジメチル−
１，３−ブタジエンと、ジエノフィル、すなわち１，４
−ジフェニル−２−ブテン−１，４−ジオンとの反応に
よって得た。
【００４４】調製例２ ４，５−ジベンゾイルシクロヘ
キセン この生成物は、ジエン、すなわち１，３−ブタジエン
と、調製例１のジエノフィルとの反応によって得た。
【００４５】調製例３ ５，６−ジベンゾイルビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−２−エン この生成物は、ジエン、すなわちシクロペンタジエン
と、調製例１のジエノフィルとの反応によって得た。
【００４６】調製例４ ５，６−ジベンゾイルビシクロ
〔２．２．２〕オクト−２−エン この生成物は、ジエン、すなわち１，３−シクロヘキサ
ジエンと、調製例１のジエノフィルとの反応によって得
た。
【００４７】調製例５ ５，６−（４−フルオロベンゾ
イル）−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−エン この生成物は、調製例３のジエンと、ジエノフィル、す
なわち１，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−２−ブ
テン−１，４−ジオンとの反応によって得た。
【００４８】調製例６ ４，５−ジ−（４−メトキシベ
ンゾイル）−シクロヘキセン この生成物は、１，３−ブタジエンと、１，４−ジ−
（４−メトキシフェニル）−２−ブテン−１，４−ジオ
ンとの反応によって得た。
【００４９】調製例７ ４，５−ジ−（４−クロロベン
ゾイル）−シクロヘキセン この生成物は、調製例６のジエンと、１，４−ジ−（４
−クロロフェニル）−２−ブテン−１，４−ジオンとの
反応によって得た。
【００５０】調製例８ ２−（４−フルオロベンゾイ
ル）−３−〔（４−メチルスルホニル）ベンゾイル〕−
ビシクロ〔２．２．１〕−ペプタン 調製例５の生成物を例９の条件下で処理したのち、従来
の作業条件にしたがって、ナトリウムチオメタノレート
の存在下でジメチルスルホキシドに入れた。そして、得
られた生成物を酸化して、目的生成物を分離した。
【００５１】調製例９ ２，３−ジ−〔（４−メチルス
ルホニル）ベンゾイル〕−ビシクロ〔２．２．１〕−ペ
プタン この生成物は、調製例８の化合物の合成において副生成
物として得た。
【００５２】調製例１０ ４，５−ジ−〔４−（１Ｈ−
イミダゾリル）ベンゾイル〕シクロヘキセン この生成物は、調製例６のジエンと、１，４−ジ−（４
−フルオロフェニル）−２−ブテン−１，４−ジオンと
を反応させたのち、ジメチルスルホキシド中、水酸化カ
リウムの存在下で、イミダゾールで処理することによっ
て得た。
【００５３】調製例１１ ５，６−ジ−（４−ピリジル
カルボニル）−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−エ
ン この生成物は、シクロペンタジエンと、１，４−ジ−
（４−ピリジル）−２−ブテン−１，４−ジオンとの反
応によって得た。
【００５４】調製例１２ ５，６−ジ−（２，４−ジフ
ルオロベンゾイル）−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−
２−エン この生成物は、シクロペンタジエンと、１，４−ジ−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ブテン−１，４
−ジオンとの反応によって得た。
【００５５】調製例１３ ５，６−ジ−（３，４−ジフ
ルオロベンゾイル）−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−
２−エン この生成物は、シクロペンタジエンと、１，４−ジ−
（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ブテン−１，４
−ジオンとの反応によって得た。
【００５６】調製例１４ ５，６−ジ−〔（５−フルオ
ロ）−２−ピリジルカルボニル〕−ビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−２−エン この生成物は、シクロペンタジエンと、１，４−ジ−
〔（５−フルオロ）−２−ピリジル〕−２−ブテン−
１，４−ジオンとの反応によって得た。
【００５７】調製例１５ ５，６−ジ−〔（６−フルオ
ロ）−３−ピリジルカルボニル〕−ビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−２−エン この生成物は、シクロペンタジエンと、１，４−ジ−
〔（６−フルオロ）−３−ピリジル〕−２−ブテン−
１，４−ジオンとの反応によって得た。
【００５８】調製例１６ ５，６−ジ−（２−フリルカ
ルボニル）−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−エン この生成物は、シクロペンタジエンと、１，４−ジ−
（２−フリル）−２−ブテン−１，４−ジオンとの反応
によって得た。
【００５９】調製例１７ ５，６−ジ−（２−チエニル
カルボニル）−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−エ
ン この生成物は、シクロペンタジエンと、１，４−ジ−
（２−チエニル）−２−ブテン−１，４−ジオンとの反
応によって得た。
【００６０】調製例１８ ５，６−ジ−〔（４−フルオ
ロ）−２−ニトロベンゾイル〕−ビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−２−エン この生成物は、シクロペンタジエンと、１，４−ジ−
〔（４−フルオロ）−２−ニトロフェニル〕−２−ブテ
ン−１，４−ジオンとの反応によって得た。
【００６１】調製例１９ ５，６−ジ−〔（４−フルオ
ロ）−３−ニトロベンゾイル〕−ビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−２−エン この生成物は、シクロペンタジエンと、１，４−ジ−
〔（４−フルオロ）−３−ニトロフェニル〕−２−ブテ
ン−１，４−ジオンとの反応によって得た。
【００６２】調製例２０ ５，６−ジ−（４−フルオロ
ベンゾイル）−ビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−エ
ン この生成物は、１，３−シクロヘキサジエンと、調製例
５で使用したジエノフィルとの反応によって得た。
【００６３】調製例２１ ５，６−ジ−〔（４−フルオ
ロ）ベンゾイル〕−オキソ−７−ビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−２−エン この生成物は、ジエン、フラン及び調製例５で使用した
ジエノフィルとの反応によって得た。
【００６４】例１ １，３−ジ−（４−フルオロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイン
ドール 工程Ａ tert−ブチルシス−２−シアノシクロヘキサン
カルボキシレート シス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸無水物４
６．２５ｇを、２５℃未満の温度で、１０Nアンモニア
６６mlの溶液にゆっくりと加えた。１８時間後、１２N
塩酸の添加によって溶液を酸性化して沈殿物を形成さ
せ、その沈殿物をろ別し、水洗し、乾燥させた。このよ
うにして得られたシス−２−カルボキサミドシクロヘキ
サンカルボン酸５１ｇをピリジン１８０ml及びtert−ブ
タノール７５mlと混合した。次に、温度を約４０℃に維
持しながら塩化ベンゼンスルホニル１１５mlを滴下し
た。周囲温度で１２時間反応させたのち、水６００mlの
添加によって溶液を加水分解し、エチルエーテルで抽出
した。洗浄後、有機相を硫酸カルシウム上で乾燥させ、
濃縮した。残渣を蒸留すると、目的生成物５５．７ｇが
得られた。
【００６５】工程Ｂ １，３−ジ−（４−フルオロフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイ
ンドール 工程Ａの化合物１４．７５ｇをエチルエーテル３０mlで
希釈した溶液を、３５℃で、エチルエーテル中、臭化４
−フルオロフェニルマグネシウムの２M溶液８０mlに滴
下した。２時間後、反応混合物を冷却し、塩化アンモニ
ウム飽和溶液２０mlで加水分解した。ろ過し、エチルエ
ーテルで洗浄したのち、有機相を合わせ、硫酸カルシウ
ム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグ
ラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９７．
５／２．５）によって生成物を単離した。結晶化させる
と、生成物２ｇが得られた。
【００６６】
【表１】
【００６７】例２ １，３−ジフェニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 例１に記載した方法にしたがって、ただし工程Ｂの試薬
として臭化フェニルマグネシウムを使用して、目的生成
物を得た。
【００６８】
【表２】
【００６９】融点１４６℃
【００７０】例３ １，３−ジ−（４−メチルチオフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイ
ンドール 例１に記載した方法にしたがって、ただし工程Ｂの試薬
として臭化４−メチルチオフェニルマグネシウムを使用
して、目的生成物を得た。
【００７１】
【表３】
【００７２】融点１７４℃
【００７３】例４ １，３−ジフェニル−２，４，５，
６−テトラヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール 工程Ａ tert−ブチルシス−２−シアノシクロペンタン
カルボキシレート 手法は例１の工程Ａと同様であり、基材としてシス−シ
クロペンタン−１，２−ジカルボン酸無水物を使用し
た。
【００７４】工程Ｂ １，３−ジフェニル−２，４，
５，６−テトラヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール 目的生成物は、例１の工程Ｂの条件にしたがって、工程
Ａの化合物を、例２で使用した試薬と反応させることに
よって得た。
【００７５】
【表４】
【００７６】融点１９０℃
【００７７】例５ １，３−ジフェニル−４，７−ジヒ
ドロ−２Ｈ−イソインドール 工程Ａ tert−ブチルシス−２−シアノ−４，５−シク
ロヘキセンカルボキシレート 手法は例１の工程Ａと同様であり、基材としてシス−
４，５−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物
を使用した。
【００７８】工程Ｂ １，３−ジフェニル−４，７−ジ
ヒドロ−２Ｈ−イソインドール 目的生成物は、例１の工程Ｂの条件にしたがって、工程
Ａの化合物を、例２で使用した試薬と反応させることに
よって得た。
【００７９】
【表５】
【００８０】融点１３８℃
【００８１】例６ １，３−ジフェニル−５，６−ジメ
チル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール 無水エタノール７０ml中１，２−ジメチル−４，５−ジ
ベンゾイルシクロヘキセン（調製例１）４．４６ｇ及び
ギ酸アンモニウム８．８１ｇを含有する溶液を還流状態
で２４時間加熱した。沈殿物を得、それをろ別したの
ち、ジクロロメタンに溶解した。有機相を水洗し、硫酸
カルシウム上で乾燥させ、濃縮すると、目的生成物４ｇ
を単離することができた。
【００８２】
【表６】
【００８３】融点２１２℃
【００８４】例７ １，３−ジフェニル−２，５，６−
トリメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例６と同様であり、試薬として４０％メチルアミ
ン水溶液１０当量を酢酸５当量の存在下で使用した。
【００８５】
【表７】
【００８６】融点２００〜２０１℃
【００８７】例８ １，３−ジフェニル−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ソインドール 手法は例６と同様であり、試薬としてベンジルオキシカ
ルボニルヒドラジン５当量及び酢酸５当量を使用した。
【００８８】
【表８】
【００８９】融点１８４℃
【００９０】例９ １，３−ジフェニル−５，６−ジメ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイン
ドール エタノール７０ml中、例６で得た生成物１ｇ、ギ酸アン
モニウム１．２ｇ及び１０％Ｐｄ／Ｃ０．２ｇを還流状
態で３時間加熱したのち、ろ過し、濃縮した。シリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／
酢酸エチル９０／１０）によって目的生成物を単離し
た。
【００９１】
【表９】
【００９２】融点１３３℃
【００９３】例１０ １，３−ジフェニル−２−メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドー
ル 工程Ａ １，３−ジフェニル−２−メチル−４，７−ジ
ヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例７と同様であり、基材として４，５−ジベンゾ
イルシクロヘキセン（調製例２）を使用した。
【００９４】工程Ｂ １，３−ジフェニル−２−メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドー
ル 手法は例９と同様であり、基材として工程Ａの生成物を
使用した。
【００９５】
【表１０】
【００９６】融点１４３℃
【００９７】例１１ １，３−ジフェニル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−イソインドールアミ
ン 手法は例９と同様であり、基材として例８の生成物を使
用した。
【００９８】
【表１１】
【００９９】融点１６１℃
【０１００】例１２ １−フェニル−３−（４−メチル
チオフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ
−イソインドール 工程Ａ １−フェニル−３−（４−メチルチオフェニ
ル）−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例６と同様であり、出発原料として４−ベンゾイ
ル−５−（４−メチルチオ）ベンゾイルシクロヘキセン
を使用した。
【０１０１】工程Ｂ １−フェニル−３−（４−メチル
チオフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ
−イソインドール 手法は例９と同様であり、工程Ａで得た生成物を使用し
た。
【０１０２】
【表１２】
【０１０３】融点１５０℃
【０１０４】例１３ １，３−ジフェニル−４，７−メ
タノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイン
ドール 工程Ａ １，３−ジフェニル−４，７−ジヒドロ−４，
７−メタノ−２Ｈ−イソインドール 手法は例６と同様であり、基材として調製例３の生成物
を使用した。
【０１０５】工程Ｂ １，３−ジフェニル−４，７−メ
タノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイン
ドール 手法は例９と同様であり、工程Ａで得た生成物を使用し
た。
【０１０６】
【表１３】
【０１０７】融点１６２℃
【０１０８】例１４ １，３−ジフェニル−２−ジメタ
ンスルホニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−イソインドール １，３−ジフェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−２−イソインドールアミン（例１１）を塩化メタ
ンスルホニル２当量で処理した。
【０１０９】
【表１４】
【０１１０】融点＞２５０℃（分解）
【０１１１】例１５ １，３−ジ−（４−フルオロフェ
ニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ
〔ｃ〕ピロール 目的生成物は、例１の工程Ｂの条件にしたがってtert−
ブチルシス−２−シアノシクロペンタンカルボキシレー
ト（例４、工程Ａ）を反応させることによって得た。
【０１１２】
【表１５】
【０１１３】融点１７０℃
【０１１４】例１６ １，３−ジ−（４−メチルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイン
ドール 目的生成物は、例１に記載の方法にしたがって、ただし
工程Ｂの試薬として臭化４−メチルフェニルマグネシウ
ムを使用して得た。
【０１１５】
【表１６】
【０１１６】融点１５０℃
【０１１７】例１７ １，３−ジフェニル−４，７−ジ
ヒドロ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール 目的生成物は、例６の条件にしたがって調製例４の化合
物を反応させることによって得た。
【０１１８】
【表１７】
【０１１９】融点２２４℃
【０１２０】例１８ １，３−ジフェニル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソイ
ンドール 目的生成物は、例９の条件にしたがって例１７の化合物
を反応させることによって得た。
【０１２１】
【表１８】
【０１２２】融点２４８℃
【０１２３】例１９ １，３−ジ−（４−フルオロフェ
ニル）−４，７−メタノ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−イソインドール 工程Ａ １，３−ジ−（４−フルオロフェニル）−４，
７−ジヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール 手法は例６と同様であり、基材として調製例５の生成物
を使用した。
【０１２４】工程Ｂ １，３−ジ−（４−フルオロフェ
ニル）−４，７−メタノ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−イソインドール 工程Ａで得た生成物を、例９の条件下、ただしギ酸アン
モニウムの代わりにシクロヘキセンを使用して処理し
た。
【０１２５】
【表１９】
【０１２６】融点１４６℃
【０１２７】例２０ １，３−ジ−（４−メトキシフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイ
ンドール 工程Ａ １，３−ジ−（４−メトキシフェニル）−４，
７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例６と同様であり、基材として４，５−ジ−（４
−メトキシベンゾイル）シクロヘキセン（調製例６）を
使用した。
【０１２８】工程Ｂ １，３−ジ−（４−メトキシフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイ
ンドール 手法は例９と同様であり、工程Ａの生成物を使用した。
【０１２９】
【表２０】
【０１３０】融点１４６℃
【０１３１】例２１ １，３−ジ−（４−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイン
ドール 工程Ａ １，３−ジ−（４−クロロフェニル）−４，７
−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例６と同様であり、基材として４，５−ジ−（４
−クロロベンゾイル）シクロヘキセン（調製例７）を使
用した。
【０１３２】工程Ｂ １，３−ジ−（４−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソイン
ドール 手法は例１９と同様であり、工程Ａの生成物を使用し
た。
【０１３３】
【表２１】
【０１３４】融点２３１℃
【０１３５】例２２ １，３−ジフェニル−２−カルボ
キシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イ
ソインドール 工程Ａ １，３−ジフェニル−２−tert−ブトキシカル
ボニルメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドー
ル 手法は例６と同様であり、酢酸の存在下で基材として
４，５−ジベンゾイルシクロヘキセン（調製例２）を使
用し、試薬としてtert−ブチル−２−アミノアセテート
を使用した。
【０１３６】工程Ｂ １，３−ジフェニル−２−カルボ
キシメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール トリフルオロ酢酸５mlを、０℃で、無水ジクロロメタン
５０ml中、工程Ａの化合物５ｇの溶液に加えた。周囲温
度で１２時間反応させたのち、反応混合物を減圧中で濃
縮し、得られた残渣をエーテルですすぐと、目的生成物
を単離することができた。
【０１３７】工程Ｃ １，３−ジフェニル−２−カルボ
キシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イ
ソインドール 手法は例９と同様であり、工程Ｂの生成物を使用した。
【０１３８】
【表２２】
【０１３９】融点１６２℃
【０１４０】例２３ （ｄ，ｌ）−１−（４−フルオロ
フェニル）−３−〔（４−メチルスルホニル）フェニ
ル〕−４，７−メタノ−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２Ｈ−イソインドール 手法は例６と同様であり、基材として調製例８の生成物
を使用した。
【０１４１】
【表２３】
【０１４２】融点＞２６０℃
【０１４３】例２４ ２−ベンジル−４，６−ジフェニ
ル−１，２，３，５−テトラヒドロピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール 手法は例６と同様であり、基材として３，４−ジベンゾ
イル−１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ピロールを使用した。
【０１４４】
【表２４】
【０１４５】融点１８２℃
【０１４６】例２５ １，３−ジ−〔（４−メチルスル
ホニル）フェニル〕−４，７−メタノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例６と同様であり、基材として調製例９の生成物
を使用した。
【０１４７】
【表２５】
【０１４８】融点＞２６０℃
【０１４９】例２６ １，３−ジ−〔４−（１Ｈ−イミ
ダゾリル）フェニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２Ｈ−イソインドール二塩酸塩 工程Ａ １，３−ジ−〔４−（１Ｈ−イミダゾリル）フ
ェニル〕−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例６と同様であり、基材として調製例１０の生成
物を使用した。
【０１５０】工程Ｂ １，３−ジ−〔４−（１Ｈ−イミ
ダゾリル）フェニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２Ｈ−イソインドール二塩酸塩 手法は例９と同様であり、工程Ａの生成物を使用した。
【０１５１】
【表２６】
【０１５２】融点＞２６０℃
【０１５３】例２７ １，３−ジフェニル−２Ｈ−ピロ
リジン〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 手法は例９と同様であり、基材として例２４で得た生成
物を使用した。 融点＞２６０℃
【０１５４】例２８ １−（４−フルオロフェニル）−
３−〔４−（１Ｈ−イミダゾリル）フェニル〕−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例６と同様であり、基材として２−（４−フルオ
ロベンゾイル）−１−〔４−（１Ｈ−イミダゾリル）ベ
ンゾイル〕シクロヘキサンを使用した。
【０１５５】
【表２７】
【０１５６】融点＞２５０℃
【０１５７】例２９ １，３−ジ−（４−フルオロフェ
ニル）−４，７−ジヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イ
ソインドール 手法は例１９と同様であり、工程Ａを終えたところで終
了した。
【０１５８】
【表２８】
【０１５９】融点１８９℃
【０１６０】例３０ １，３−ジフェニル−２−メタン
スルホニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
Ｈ−イソインドール 手法は例１４と同様であり、同じ基材を使用したが、試
薬としての塩化メタンスルホニルを１当量しか使用しな
かった。
【０１６１】
【表２９】
【０１６２】融点１９６℃
【０１６３】例３１ １，３−ジ−（４−ピリジル）−
４，７−メタノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ
−イソインドール二塩酸塩 手法は例１９、工程Ａ及びＢと同様であり、工程Ａにお
ける基材として調製例１１の生成物を使用した。
【０１６４】
【表３０】
【０１６５】融点２６４℃
【０１６６】例３２ １，３−ジ−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−４，７−メタノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例１９、工程Ａ及びＢと同様であり、工程Ａにお
ける基材として調製例１２の生成物を使用した。
【０１６７】例３３ １，３−ジ−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−４，７−メタノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例１９、工程Ａ及びＢと同様であり、工程Ａにお
ける基材として調製例１３の生成物を使用した。
【０１６８】例３４ １，３−ジ−（５−フルオロ−２
−ピリジル）−４，７−メタノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例１９、工程Ａ及びＢと同様であり、工程Ａにお
ける基材として調製例１４の生成物を使用した。
【０１６９】例３５ １，３−ジ−（６−フルオロ−３
−ピリジル）−４，７−メタノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例１９、工程Ａ及びＢと同様であり、工程Ａにお
ける基材として調製例１５の生成物を使用した。
【０１７０】例３６ １，３−ジ−（２−フリル）−
４，７−メタノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ
−イソインドール 手法は例１９、工程Ａ及びＢと同様であり、工程Ａにお
ける基材として調製例１６の生成物を使用した。
【０１７１】例３７ １，３−ジ−（２−チエニル）−
４，７−メタノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ
−イソインドール 手法は例１９、工程Ａ及びＢと同様であり、工程Ａにお
ける基材として調製例１７の生成物を使用した。
【０１７２】例３８ １，３−ジ−（２−アミノ−４−
フルオロフェニル）−４，７−メタノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 工程Ａ １，３−ジ−（４−フルオロ−２−ニトロフェ
ニル）−４，７−メタノ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例１９、工程Ａ及びＢと同様であり、工程Ａにお
ける基材として調製例１８の生成物を使用した。
【０１７３】工程Ｂ １，３−ジ−（２−アミノ−４−
フルオロフェニル）−４，７−メタノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール メタノール３０ml中、工程Ａで得た化合物１当量及び１
０％パラジウム担持炭１００mgを含有する溶液を４０℃
で２時間加熱した。周囲温度に戻したのち、反応混合物
をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮して、目的生
成物を単離した。
【０１７４】例３９ １，３−ジ−（４−フルオロ−２
−（Ｎ−メチル）アミノフェニル）−４，７−メタノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 例３８で得た化合物１当量を含有する溶液を、Org. Rea
ct., 1949, 5, 290に記載の条件にしたがって、周囲温
度でホルムアミド中、ギ酸の存在下で反応させて、目的
生成物を単離した。
【０１７５】例４０ １，３−ジ−（４−フルオロ−２
−ジメチルアミノフェニル）−４，７−メタノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール ジメチルホルムアミド４０ml中、例３８で得た化合物１
当量、ヨウ化メチル２．２当量及びＫ2ＣＯ3２当量を含
有する溶液を周囲温度で１２時間攪拌した。減圧で濃縮
したのち、残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相をＮ
ａＣｌ飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮したのち、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付して、目的生成物を単離した。
【０１７６】例４１ １，３−ジ−（３−アミノ−４−
フルオロフェニル）−４，７−メタノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例３８、工程Ａ及びＢと同様であり、工程Ａにお
ける基材として調製例１９で得た生成物を使用した。
【０１７７】例４２ １，３−ジ−（４−フルオロ−３
−（Ｎ−メチル）アミノフェニル）−４，７−メタノ−
４，５，６，７−２Ｈ−イソインドール 手法は例３９と同様であり、基材として例４１で得た生
成物を使用した。融点１９６℃
【０１７８】例４３ １，３−ジ−（４−フルオロ−３
−ジメチルアミノフェニル）−４，７−メタノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 手法は例４０と同様であり、基材として例４１で得た生
成物を使用した。
【０１７９】例４４ １，３−ジ−（４−フルオロフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−エタ
ノ−２Ｈ−イソインドール 例６の条件にしたがって、さらに例９の条件にしたがっ
て、調製例２０の化合物を反応させることにより、目的
生成物を得た。
【０１８０】例４５ １，３−ジ−（３−アセトアミド
−４−フルオロフェニル）−４，７−メタノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール 目的生成物は、例４１の化合物を従来のアシル化条件下
で反応させることによって得た。 融点２２５℃
【０１８１】例４６ ５，７−ジ−（４−フルオロフェ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エポ
キシ−６Ｈ−イソインドール
【０１８２】
【化１７】
【０１８３】手法は例１９、工程Ａ及びＢと同様であ
り、工程Ａにおける基材として調製例２１の生成物を使
用した。
【０１８４】本発明の化合物の薬理研究 例４７ シクロオキシゲナーゼ１及び２に対する本化合
物の生物学的活性 TordjmanらによりBiochimica et Biophysica Acta, 199
5, 1256, 249-56に記載された方法にしたがって、炎症
性刺激（それぞれチモサン及びＬＰＳ）に露したマウス
腹膜マクロファージを使用して、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２
に関する本化合物の阻害活性を評価した。結果を表１に
示す。
【０１８５】
【表３１】
【０１８６】化合物はまた、ＬＰＳで刺激されたＴＨＰ
１ライン細胞によるＩＬ１βの生産を阻害する。たとえ
ば、例９の化合物は、そのモデルで１μMのオーダのＩ
Ｃ5 0を有していた。加えて、これらの化合物は、マウス
におけるカラゲニンエアパウチモデルにおけるプロスタ
グラジンの生産を阻害することにより、動物における活
性を及ぼす（Whittle, B.J.R. et al., Nature, 1980,
284, 271-273、Masferrer, J.L. et al., Proc. Natl. A
cad. Sci. USA, 1994, 91, 3228-3232)。したがって、こ
のモデルでは、例１９の化合物は、２．５mg/kgの経口
ＥＤ5 0を有する強力な活性を示した。２４時間の絶食後
及び５時間の経口処置後にマウスで評価した胃の耐性
は、すべての化合物で優秀であることがわかった。８０
０mg/kgの用量まで肉眼的効果は見られなかった。加え
て、本化合物は、ＬＰＳで刺激されたマウス腹膜マクロ
ファージにおけるＮＯ生産を阻害した。たとえば、例１
９の化合物は、２，５μMのＩＣ5 0値で濃度関連阻害を
示した。
【０１８７】 例４８ それぞれ活性成分１０mgを含む錠剤１，０００個を調製する場合の配合 １，３−ジ−（４−フルオロフェニル）−４，７−メタノ−４，５，６，７− テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール １０ｇ 小麦デンプン １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ シリカ ２ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０５ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０５ ６０６ ６０６ ６０９ ６０９ 31/415 ６１２ 31/415 ６１２ 31/44 ６１０ 31/44 ６１０ ６１２ ６１２ ６１３ ６１３ Ｃ０７Ｄ 209/52 Ｃ０７Ｄ 209/52 209/72 209/72 401/14 ２０９ 401/14 ２０９ 403/10 ２０９ 403/10 ２０９ 403/14 ２０９ 403/14 ２０９ 405/14 ２０９ 405/14 ２０９ 409/14 ２０９ 409/14 ２０９ 487/04 １３７ 487/04 １３７ 491/16 491/16 (72)発明者 ジャクリン・ボンネ フランス国、エフ−75013 パリ、リュ・ シャルコット、19 (72)発明者 シャルル・トルジマン フランス国、エフ−92100 ブローニュ、 ケ・ル・ガロ、21

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒは、 ・ 水素原子、 ・ ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシ、カルボキシ及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基から選択される１個以
    上の同一又は異なる基によって場合により置換されてい
    る、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、 ・ 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖
    状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、
    直鎖状又は分岐鎖状のアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
    シカルボニル、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルスルホニル及びアリールスルホニルから選択される
    １個又は２個の同一又は異なる基によって場合により置
    換されている、アミノ基、又は ・ 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基 を表し、 Ｒ1及びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ
    互いに独立して、アリール、ヘテロアリール又は（Ｃ3
    〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、これらの基それぞれ
    が、場合によっては、 − ハロゲン、 − １個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、直鎖状もし
    くは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ又は直
    鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボ
    ニル基によって場合により置換されている、直鎖状又は
    分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、 − それ自体が１個又は２個の同一又は異なる直鎖状又
    は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合によ
    り置換されているアミノ基によって場合により置換され
    ている、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
    シ、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルコ
    キシ、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、 − ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メルカプト、カルボ
    キシ、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖
    状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル及び
    直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル
    から選択される１個又は２個の同一又は異なる基によっ
    て場合により置換されている、アミノ、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカル
    ボニル、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、 − 直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
    又はそれ自体が１個もしくは２個の同一もしくは異なる
    直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によ
    って場合により置換されているアミノ基によって置換さ
    れている、スルホニル、ならびに − ５〜１０個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から
    選択される１個、２個又は３個の同一又は異なるヘテロ
    原子を含み、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルコキシから選択される１個以上の同一又は異なる基
    によって場合により置換されている、飽和又は不飽和の
    単環式又は二環式の複素環から選択される１個以上の同
    一又は異なる基によって置換されていてもよく、 Ａは、ピロールと共通の原子と一緒になって、 − 飽和又は不飽和の単環式又は二環式の（Ｃ3〜
    Ｃ1 2）シクロアルキル基（ただし、シクロアルキル中に
    存在する不飽和基（単数又は複数）がそれに芳香族性を
    与えるものではない）、 − ５〜７個の環員を有し、１個又は２個の窒素原子を
    含む飽和複素環、又は − ７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン基を表
    し、これらの環それぞれが、場合によっては、 − ハロゲン、 − トリハロメチル、 − １個以上のハロゲン原子又はヒドロキシ基によって
    場合により置換されている、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキル、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、 − 直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アミノアルキ
    ル、 − シアノ、 − アリール及び直鎖状又は分岐鎖状のアリール−（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキルであって、そのアリール部分が、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
    キシから選択される１個以上の同一又は異なる基によっ
    て場合により置換されていてもよいもの、ならびに − 直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
    又はそれ自体が１個もしくは２個の同一もしくは異なる
    直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によ
    って場合により置換されているアミノ基によって置換さ
    れている、スルホニルから選択される１個以上の同一又
    は異なる基によって置換されていてもよい）で示される
    化合物、それらの異性体及び薬学的に許容可能な酸もし
    くは塩基とのその付加塩（ただし、 − Ａは、ピロール環と共通の原子と一緒になって、シ
    クロヘキサン又はノルボルネンであり、Ｒが水素原子で
    あり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、同時にフェニル基を表
    すことはできず、 − Ｒ1がフェニル基を表すとき、Ｒは水素原子を表
    し、 □ Ｒ2がパラ−ニトロフェニル基を表すとき、Ａは、
    ピロール環と共通の原子と一緒になって、ノルボルナン
    を表すことはできず、あるいは、 □ Ｒ2が１−イソキノリル基を表すとき、Ａは、ピロ
    ール環と共通の原子と一緒になって、シクロヘキサン又
    は１，２−インダニル基を表すことはできず、 ただし、 − Ｒ2が、４−ピリジル又は４−キノリル基であっ
    て、これらの基の各々が、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖
    状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（それ自体は場合によっては
    ヒドロキシ又は直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    コキシ基によって置換されている）、ヒドロキシ、ニト
    ロ、アミノ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル
    及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカル
    ボニルから選択される１個以上の基によって場合により
    置換されているものを表し、かつ − Ｒ1が、フェニル、ナフチル、ピリジル又はキノリ
    ル基であって、これらの基の各々が、ハロゲン、直鎖状
    又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（それ自体は場合
    によってはハロゲン原子によって置換されている）、直
    鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ニトロ、
    ヒドロキシ、アミノ（場合によっては１個又は２個の直
    鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置
    換されている）、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）ア
    ルコキシカルボニル及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキルチオから選択される１個又は２個の基に
    よって場合により置換されているものを表すならば、 − Ａは、ピロール環と共通の原子と一緒になって、飽
    和単環（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル基あるいは５〜７個
    の環員を有し１個又は２個の窒素原子を有する飽和複素
    環であって、これらの各々が、直鎖状又は分岐鎖状の
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルコキシ及びアリールから選択される１個又は
    ２個の基によって場合により置換されているものを表す
    ことはできない）。
  2. 【請求項２】 − 同一でも異なっていてもよい基Ｒ1
    及びＲ2が、それぞれ互いに独立して、請求項１記載の
    １個以上の置換基、有利には１個以上のハロゲン原子に
    よって場合により置換されている、アリール基を表し、 − Ａが、ピロール環と共通の原子と一緒になって、飽
    和又は不飽和であるが、芳香族性はなく、請求項１記載
    の１個以上の置換基によって場合により置換されてい
    る、単環式又は二環式の（Ｃ3〜Ｃ1 2）又は好ましくは
    （Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル基を表す、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容可
    能な酸もしくは塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ａが、ピロール環と共通の原子と一緒に
    なって、飽和又は不飽和であるが、芳香族性はなく、請
    求項１記載の１個以上の基によって場合により置換され
    ている、二環式の（Ｃ5〜Ｃ1 2）又は有利には（Ｃ5〜Ｃ
    8）シクロアルキル基を表す、請求項１又は２記載の式
    （Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容可能
    な酸もしくは塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 − 同一であるＲ1及びＲ2それぞれが、
    請求項１記載の１個以上の基によって場合により置換さ
    れているヘテロアリール基を表し、 − Ａが、ピロール環と共通の原子と一緒になって、飽
    和又は不飽和であるが、芳香族性はなく、請求項１記載
    の１個以上の基によって場合により置換されている、二
    環式の（Ｃ5〜Ｃ1 2）又は有利には（Ｃ5〜Ｃ8）シクロ
    アルキル基を表す、請求項１又は３記載の式（Ｉ）の化
    合物、それらの異性体及び薬学的に許容可能な酸もしく
    は塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 １，３−ジ−（４−フルオロフェニル）
    −４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドー
    ルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 １，３−ジフェニル−５，６−ジメチル
    −４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドー
    ルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 １，３−ジフェニル−４，７−メタノ−
    ４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール
    である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 １，３−ジ−（４−フルオロフェニル）
    −２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピ
    ロールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 １，３−ジフェニル−４，５，６，７−
    テトラヒドロ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール
    である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 １，３−ジ−（４−フルオロフェニ
    ル）−４，７−メタノ−４，５，６，７−テトラヒドロ
    −２Ｈ−イソインドールである、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造する方法であって、 ＊ 出発原料として、式（II／ａ） 【化２】 （式中、Ａは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、 Ｒ3はシアノ基を表し、 Ｒ4は、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
    カルボニル基を表す）の化合物を用い、該式（II／ａ）
    の化合物を、式（III） Ｒ1ＭｇＹ （III） （式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、 Ｙは、ハロゲン原子、たとえば臭素又は塩素を表す）の
    マグネシウム化合物と反応せしめ、式（Ｉ）の化合物の
    具体例である式（Ｉ／ａ） 【化３】 （式中、Ｒ1及びＡは、式（Ｉ）で定義したとおりであ
    る）の化合物を製造するか、あるいは、 ＊ 出発原料として、式（II／ｂ） 【化４】 （式中、Ａ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定義したとおり
    である）の化合物を用い、該化合物を、 ◆ 有機酸、たとえば酢酸の存在下で、式（IV） Ｒ−ＮＨ2 （IV） （式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりであるが、た
    だし、水素原子ではない）の化合物と縮合させて、式
    （Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ） 【化５】 （式中、同一でも異なっていてもよいＲ1及びＲ2は、式
    （Ｉ）で定義したとおりであり、 Ａは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒは、式
    （Ｉ）で定義したとおりであるが、ただし、水素原子で
    はない）の化合物を製造し、この式（Ｉ／ｂ）の化合物
    を、場合により、基Ｒの性質にしたがって脱アルキル
    化、脱アミノ化又は脱アシル化剤と反応せしめ、式
    （Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｃ） 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、上記で定義したとおりであ
    る）の化合物を製造するか、あるいは、 ◆ ギ酸アンモニウムＨＣＯ2 -ＮＨ4 +と縮合させて、式
    （Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｃ） 【化７】 （式中、同一でも異なっていてもよいＲ1及びＲ2ならび
    にＡは、式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を
    直接製造し、 環Ａが少なくとも１個の不飽和基を含む場合、化合物
    （Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）それぞれを場合
    によっては接触還元に付して、式（Ｉ）の化合物の具体
    例である式（Ｉ／ｄ） 【化８】 （式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定義したとおり
    であり、Ａ′は、場合により置換されている飽和の単環
    式又は二環式の（Ｃ3〜Ｃ1 2）シクロアルキル基を表
    す）の化合物を製造することができ、 式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）の化合物を、必要ならば、従
    来の精製技術にしたがって精製し、適宜、従来の分離技
    術にしたがってそれらの異性体に分離し、望むならば、
    薬学的に許容可能な酸もしくは塩基とのその付加塩に転
    換することを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 活性成分として、請求項１〜１０のい
    ずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種
    を、単独で、又は１種以上の薬学的に許容可能な不活性
    で非毒性の賦形剤もしくは担体と合わせて含む医薬組成
    物。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１０のいずれか１項記載の
    少なくとも１種の活性成分を含有する、シクロオキシゲ
    ナーゼ−２、インターロイキン１β及び誘導酸化窒素シ
    ンターゼの阻害剤として使用するための、請求項１２記
    載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 − 同一であるＲ1及びＲ2それぞれが
    フェニル基を表し、Ｒが水素原子であり、Ａがシクロヘ
    キサンであり、又は − 同一であるＲ1及びＲ2それぞれがフェニル基を表
    し、Ｒが水素原子であり、Ａがノルボルネンであり、又
    は − Ｒ1がフェニル基を表し、Ｒ2が１−イソキノリル基
    を表し、Ｒが水素原子を表し、Ａがシクロヘキサンであ
    り、又は − Ｒ1がフェニル基を表し、Ｒ2がパラ−ニトロフェニ
    ル基を表し、Ｒが水素原子を表し、Ａがノルボルナンで
    ある、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１
    種を活性成分として、単独で、又は１種以上の薬学的に
    許容可能な不活性で非毒性の賦形剤もしくは担体と合わ
    せて含有する、シクロオキシゲナーゼ−２、インターロ
    イキン１β及び誘導酸化窒素シンターゼの阻害剤として
    使用するための医薬組成物。
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