JPH11228539A - 含窒素四環性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決課題】ＭＤＲに高い親和性を有する新規化合物を
提供する 【構成】式 【化１】 ［式中、Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³は、Ｎ−Ｃ＝Ｎ、又は 式 Ｃ＝
Ｃ−ＮＲ³（式中、Ｒ³は水素原子、Ｃ_1-5のアルキル基
又はＣ_2-10の窒素を含有するアルキル基を示す。）で表
される基を示す。Ｙ⁴はＳ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂又は式
ＮＲ⁴ （式中、Ｒ⁴はＣ_1-5のアルカノイル基又はＣ_1-5
のアルキル基を示す。）で表される基を示す。Ｒ¹及び
Ｒ²は同一又は異なって水素原子、Ｃ_1-10のアルキル
基、Ｃ_3-15のアルコキシアルキル基若しくはＣ_3-15のア
ルキルアミノアルキル基を示すか、又はＲ¹とＲ²は隣接
する窒素原子と共に環状アミノ基を形成する。Ｘ¹及び
Ｘ²は同一又は異なって水素原子、Ｃ_1-5のアルキル基、
Ｃ_1-5のアルコキシ基又はハロゲン原子を示し、ｎは
０、１又は２を示す。］で表される含窒素四環性化合物
又はその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、mitochondrial di
azepam binding inhibitor receptor（ＭＤＲ）に高い
親和性を有する化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗不安薬の作用部位の１つであるベンゾ
ジアゼピン（ＢＺ）受容体は、ＧＡＢＡ_A受容体／クロ
ライドチャンネル複合体上に存在する central benzodi
azepinereceptor （ＣＢＲ）と 中枢神経系（グリア細
胞）や副腎等に存在する ＭＤＲの２種類のサブタイプ
に分類される(Clin. Neuropharmacol., 16, 401-417, 1
993)。現在、ジアゼパムに代表されるＣＢＲアゴニスト
が抗不安薬として広く用いられているが、ＣＢＲアゴニ
ストはＧＡＢＡ_A受容体／クロライドチャンネル複合体
に直接的に作用するため、抗不安作用と同時に副作用で
ある過度の鎮静や精神依存性を発現する。一方、ＭＤＲ
アゴニストは内因性のニュ−ロアクティブステロイド
（内因性抗不安物質）であるニュ−ロステロイドの合成
を介し、ＧＡＢＡ_A受容体／クロライドチャンネルに間
接的に作用するため、抗不安作用は発現するが、副作用
である過度の鎮静や精神依存性は発現しない（J. Pharm
acol. Exp. Ther., 267, 462-471, 1993; ibid., 265,
649-656, 1993）。

【０００３】そのため、従来のＢＺ類では満足な治療効
果が得られていない症状（強迫性障害，パニック障害）
に対する治療薬、及び従来のＢＺ類で認められる副作用
が軽減された抗不安剤としてＭＤＲのアゴニストの開発
が望まれている。

【０００４】また、ＭＤＲに作用する化合物は、ＧＡＢ
Ａ_A受容体を介する点から、睡眠障害、てんかん、筋硬
直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、認知学習障
害、薬物依存症の治療薬になる可能性がある（Progress
in Neurobiology、38、379-395、1992;ibid, 49,73-9
7，1996, J．Neurochem．58，1589-1601;Neuropharmaco
l．30，1435-1440，1991))。さらに、ＭＤＲの生理機能
の点から、癌（Biochimica et BIOphysica Acta，124
1，453-470，1995)、脂質代謝障害（Eur．J．Pharmaco
l．，294,601-607, 1995)、精神分裂病(Neuropharmacol
ogy，35,1075-1079,1996)、脳梗塞(J．Neurosci．，15,
5263-5274,1995)、ＡＩＤＳ(Abstracts of thefifth in
ternational conference on AIDS，P458,1989),アルツ
ハイマー病(Alzheimer Dis.Assoc. Disotd.2,331-336,1
988)又はハンチントン舞踏病(Brain Res.,248, 396-40
1,1982)の治療薬になる可能性がある。現在、ＭＤＲに
親和性を有する化合物としては特表平６−５０１０３０
号公報に開示されたインドール系化合物が知られてい
る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＭＤ
Ｒに高い親和性を有する新規化合物を提供することにあ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らはＭＤＲに高
い親和性を有する化合物について鋭意検討した結果、特
定の含窒素四環性化合物が当該目的を達成することを見
出し、本発明を完成した。既に述べたようにインドール
系化合物でＭＤＲに親和性を有する化合物は知られてい
るが、本発明の含窒素四環性化合物がＭＤＲに対し高い
親和性を有する報告はない。

【０００７】即ち、本発明は、式[I]

【０００８】

【化２】

【０００９】［式中、Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³は、Ｎ−Ｃ＝Ｎ、
又は式 Ｃ＝Ｃ−ＮＲ³（式中、Ｒ³は水素原子、Ｃ_1-5の
アルキル基又はＣ_2-10の窒素を含有するアルキル基を示
す。）で表される基を示す。Ｙ⁴はＳ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｃ
Ｈ₂又は式 ＮＲ⁴ （式中、Ｒ⁴はＣ_1-5のアルカノイル基
又はＣ_1-5のアルキル基を示す。）で表される基を示
す。Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、Ｃ_1-10の
アルキル基、Ｃ_3-15のアルコキシアルキル基若しくはＣ
_3-15のアルキルアミノアルキル基を示すか、又はＲ¹と
Ｒ²は隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成す
る。Ｘ¹及びＸ²は同一又は異なって水素原子、Ｃ_1-5の
アルキル基、Ｃ_1-5のアルコキシ基又はハロゲン原子を
示し、ｎは０、１又は２を示す。］で表される含窒素四
環性化合物又はその医薬上許容される塩である。

【００１０】本発明において、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ¹、Ｘ²のＣ
_1-5のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のア
ルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロ
プロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基等を挙
げることができる。Ｒ³のＣ_2-10の窒素を含有するアル
キル基とは、例えばメチルアミノプロピル基、ジメチル
アミノエチル基、ピロリジノエチル基、４−メチルピペ
ラジノエチル基等を挙げることができる。Ｒ⁴のＣ_1-5の
アルカノイル基とは、例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基等を示す。Ｒ¹、Ｒ²のＣ_1-10のアルキル
基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を示し、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シク
ロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル
基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、１−
エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、シクロ
ヘキシルメチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等
を挙げることができる。Ｒ¹、Ｒ²のＣ_3-15のアルコキシ
アルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のＣ_1-13ア
ルコキシ−Ｃ_2-14アルキル基を示し、例えばメトキシエ
チル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エト
キシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル
基、エトキシペンチル基、エトキシヘキシル基、エトキ
シヘプチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピ
ル基、プロポキシブチル基、イソプロポキシエチル基、
シクロプロピルメトキシエチル基等を挙げることができ
る。Ｒ¹、Ｒ²のＣ_3-15のアルキルアミノアルキル基と
は、直鎖状、分岐鎖状又は環状のＣ_1-13アルキルアミノ
−Ｃ_2-14アルキル基を示し、メチルアミノエチル基、ジ
メチルアミノエチル基、メチルアミノプロピル基、ジメ
チルアミノプロピル基、メチルアミノブチル基、エチル
アミノエチル基、エチルアミノプロピル基、エチルアミ
ノブチル基、エチルアミノペンチル基、エチルアミノヘ
キシル基、エチルアミノヘプチル基、エチルアミノオク
チル基、プロピルアミノエチル基、プロピルアミノプロ
ピル基、プロピルアミノブチル基、イソプロピルアミノ
エチル基、シクロプロピルメチルアミノエチル基、ピロ
リジノエチル基等を挙げることができる。Ｒ¹、Ｒ²及び
これらに隣接する窒素原子により形成される環状アミノ
基とは、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペ
リジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、Ｎ−メチルピ
ペラジノ基、３，５−ジメチルピペラジノ基等を挙げる
ことができる。Ｘ¹、Ｘ²のＣ_1-5のアルコキシ基とは、
直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基を示し、例え
ばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピル
メトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基等を示
す。Ｘ¹、Ｘ²のハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。

【００１１】また、本発明における医薬上許容される塩
とは、例えば硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸
との塩等である。

【００１２】

【発明の実施の形態】式[I]の化合物は、以下の一般的
製造法１〜６によって製造することができる（以下の反
応式中、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、Ｙ⁴、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²及び
ｎは前記と同様であり、Ｒ⁵は水素原子又はＣ_1-5のアル
キル基を示し、Ｒ⁶はＣ_1-5のアルキル基又はＣ_2-10の窒
素含有アルキル基を示し、Ｒ⁷及びＲ⁸は同一又は異なっ
てＣ_1-5のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｘ³は塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ⁴はフッ素原
子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｂｏｃ
はｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）。

【００１３】［一般的製造法１］

【００１４】

【化３】

【００１５】工程Ａ：四環性インドール誘導体（３）
は、ケトカルボン酸誘導体（１）とフェニルヒドラジン
誘導体（２）を用い、フィッシャーのインドール合成法
によって得られる。四環性インドール誘導体（３）のＲ
⁵がＣ_1-5のアルキル基の場合、そのエステルは通常の塩
基又は酸による加水分解によりカルボン酸誘導体（Ｒ⁵
＝Ｈ）に導くことができる。

【００１６】工程Ｂ：本発明化合物（５）は、四環性イ
ンドール誘導体（３）から酸ハライド又は混合酸無水物
等を経由して合成することができる。 ここで、酸ハライドとは酸クロリド、酸ブロミド等を示
し、四環性インドール誘導体（３）（Ｒ⁵＝Ｈ）に、例
えば塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オギザリル、四
塩化炭素−トリフェニルホスフィン、四臭化炭素−トリ
フェニルホスフィン等のハロゲン化剤を不活性溶媒中反
応することにより得られる。ここに示した不活性溶媒と
は、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベ
ンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン
等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等である。

【００１７】混合酸無水物とは、カルボン酸誘導体
（３）（Ｒ⁵＝Ｈ）と炭酸エステル類やカルボン酸類と
の無水物等を示し、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭
酸イソブチル等のハロ炭酸エステル又は例えば酢酸、プ
ロピオン酸、安息香酸、ナフト酸等のカルボン酸類をト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ピリジン等の有機塩基又は水素化ナト
リウム等の無機塩基の存在下、不活性溶媒中反応するこ
とによって得られる。ここに示した不活性溶媒とは、例
えばテトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベ
ンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン
等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等である。

【００１８】また、本発明化合物（５）は、四環性イン
ドール誘導体（３）を縮合剤と共にアミン（４）と不活
性溶媒中で反応させることによっても、得ることができ
る。ここで縮合剤とは、通常用いられるアミド化試薬を
示し、例えばジフェニルホスホリルアジド、シアノリン
酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−ジ
メチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩等を挙げる
ことができる。不活性溶媒とは、例えば１，２−ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トル
エン、ベンゼン等の炭化水素類、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。また、本反応
は必要に応じ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール又は３−ヒドロキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリア
ジン等を活性化剤として添加することが出来る。

【００１９】［一般的製造法２］

【００２０】

【化４】

【００２１】本発明化合物（５）はケトカルボン酸
（６）を工程Ｂのアミド化後、得られたケトアミド誘導
体（７）を工程Ａのフィッシャーのインドール合成条件
下反応することによっても得られる。

【００２２】［一般的製造法３］

【００２３】

【化５】

【００２４】工程Ｃ：四環性化合物（５）をハロゲン化
化合物（８）と不活性溶媒中、相間移動触媒の存在下又
は非存在下、塩基と共に反応することによって、本発明
化合物（９）を得ることができる。

【００２５】ここで不活性溶媒とは、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、１，２−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロ
メタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等である。相間移動触媒とは、例
えばベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラ
ブチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、
１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル類
等である。塩基とは、例えば炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム等の無機塩
基類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド
等のアルコラート類等である。

【００２６】［一般的製造法４］

【００２７】

【化６】

【００２８】工程Ｄ：２−シアノベンジルハライド（１
０）を２−アミノマロン酸ジエステル誘導体（１１）と
不活性溶媒中、相間移動触媒の存在下又は非存在下、塩
基と共に反応することによって、ベンジルマロン酸誘導
体（１２）を得ることができる。

【００２９】ここで不活性溶媒とは、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、１，２−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。相間移動触媒
とは、例えばベンジルトリエチルアンモニウムブロミ
ド、テトラブチルアンモニウムブロミド等の四級アンモ
ニウム塩、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウン
エーテル類等である。塩基とは、例えば炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム
等の無機塩基類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム
エトキシド等のアルコラート類等である。

【００３０】工程Ｅ：ベンジルマロン酸誘導体（１２）
は、不活性溶媒中、塩基又は酸にてエステルを加水分解
し、続いて脱炭酸することによってフェニルアラニン誘
導体（１３）を得ることができる。ここで不活性溶媒と
は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、
アセトン等のケトン類、１，２−ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン
等の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジクロロメタン
等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒である。塩基
とは、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類を示し、酸と
は、例えば塩酸、硫酸、りん酸等である。

【００３１】さらに、フェニルアラニン誘導体（１３）
は工程Ｂにより反応後、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸
等の有機酸、又は塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸等
の無機酸で処理して脱保護し、アミド体（１４）に導か
れる。

【００３２】工程Ｆ：アミド体（１４）は、塩基の存在
下又は非存在下、不活性溶媒中、ニトロベンゼン誘導体
（１５）と反応することにより、アニリン誘導体（１
６）に導くことが出来る。

【００３３】ここで塩基とは、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、
金属ナトリウム等の無機塩基類、カリウムｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等のアルコラート類、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基等である。不活性溶媒とは、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、１，２−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、例えばクロロ
ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。

【００３４】工程Ｇ：アニリン誘導体（１６）のニトロ
基を、不活性溶媒中還元後、不活性溶媒中酸処理するこ
とによって、本発明化合物（１７）を得ることができ
る。

【００３５】ここで還元とは、二酸化白金、パラジウム
等を用いた水素添加、又はスズ、鉄、亜鉛等の金属若し
くは塩化第一スズ等の金属塩を用いた酸性、中性又は塩
基性条件下での金属還元を示す。この時の不活性溶媒と
は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭素系溶媒、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等の有機
カルボン酸類、水又はこれらの混合溶媒等である。不活
性溶媒中酸処理とは、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール類の単独溶媒中、又はジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼ
ン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等と
アルコールとの混合溶媒中、塩化水素、臭化水素、硫
酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用い反応することを示
す。

【００３６】［一般的製造法５］

【００３７】

【化７】

【００３８】工程Ｈ：硫黄原子含有四環性化合物（１
８）を不活性溶媒中、酸化剤にて処理することによっ
て、ラセミ又は光学活性なスルホキシド誘導体（１９）
又はスルホン誘導体（２０）が得られる。

【００３９】ここで不活性溶媒とは、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼ
ン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、酢酸等の有機カルボン酸類、水又はこれら
の混合溶媒等である。酸化剤とは、例えばｍ−クロロ過
安息香酸、過酢酸等の過カルボン酸類、又は過酸化水
素、オキソン（ＯＸＯＮＥ、２ＫＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ
₂ＳＯ₄）等の無機過酸化物等である。

【００４０】［一般的製造法６］

【００４１】

【化８】

【００４２】工程Ｉ：光学活性体（２２）は、本発明化
合物であるラセミ体（２１）をキラル固定相を用いたＨ
ＰＬＣにて分割することによっても得られる。ここでキ
ラル固定相とは、セルロースエステル、セルロースカル
バメート、アミロースカルバメート、クラウンエーテ
ル、ポリメタクリレート等の誘導体である。

【００４３】工程Ｊ：ラセミ体のカルボン酸誘導体（２
３）をキラルなアミンとの塩とすることにより、光学活
性体（２４）に分割することができる。ここでキラルな
アミンとは、（＋）又は（−）−１−フェニルエチルア
ミン、（＋）又は（−）−２−アミノ−１−ブタノー
ル、（＋）又は（−）−アラニノール、ブルシン、シン
コニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロア
ビエチルアミン等である。光学活性体（２２）は、光学
活性体（２４）を工程Ｂによりアミド化することにより
得られる。

【００４４】［一般的製造法７］化８中の本発明化合物
（２１）若しくは（２２）のＲ¹、Ｒ²の一方又は両方に
アシル基、アルコキシカルボニル基等で保護された窒素
原子を含有する場合、これら保護基は酸又は塩基によっ
て脱保護され、本発明化合物を得ることができる。

【００４５】ここで酸とは、例えばトリフルオロ酢酸、
蟻酸、塩化水素、臭化水素、塩酸、臭化水素酸等を示
し、塩基とは、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、
水酸化バリウム等を示す。

【００４６】

【発明の効果】本発明の化合物はＭＤＲに高い親和性を
有する。従って、不安若しくはその関連疾患、うつ病、
てんかん、睡眠障害、認知学習障害、精神分裂病等の中
枢性疾患、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障
害、薬物依存症、癌、脂質代謝障害、脳梗塞、ＡＩＤ
Ｓ、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病の治療・
予防薬として有用である。

【００４７】

【実施例】以下に実施例および試験例を示し本発明を具
体的に説明する。

【００４８】実施例１ Ｎ−２−（プロピルアミノ）エチル−Ｎ−ヘキシル−
６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ
［ａ］フルオレン−６−カルボキサミドの製造 （１）（４−オキソ−チオクロマン−２−イル）−カル
ボン酸２２．５４ｇとフェニルヒドラジン１０．７ｍｌ
のエタノール１００ｍｌの溶液に硫酸１５ｍｌを加え、
５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水５
００ｍｌに注ぎ、エーテルにて抽出した。抽出液は、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾
燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール
−ヘキサンより再結晶し、６，１１−ジヒドロ−５−チ
ア−１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カルボ
ン酸 エチルエステル２１．８５ｇを得た。

【００４９】（２）水酸化カリウム１９．４６ｇを水４
０ｍｌに溶解し、６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１
−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カルボン酸 エ
チルエステル２１．６３ｇのエタノール１００ｍｌの溶
液に加えた。２時間加熱還流後、反応溶液に濃塩酸を滴
下し、ｐＨ＝３とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をエタ
ノール−ヘキサンより再結晶し、６，１１−ジヒドロ−
５−チア−１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−
カルボン酸１９．９４ｇを得た。 ｍ．ｐ．１４１．５〜１４２．５℃。

【００５０】（３）６，１１−ジヒドロ−５−チア−１
１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カルボン酸８
４４ｍｇとＮ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
ピルアミノ）エチル−ヘキシルアミン１．６６ｇのジク
ロロメタン４４ｍｌの溶液に１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール一水和物５５２ｍｇ及びＮ−エチル−Ｎ’−ジ
メチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩８６３ｍｇ
を加え、室温で一夜攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮
後、酢酸エチルに溶解し、水、５％硫酸水素カリウム水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：クロマトレックスＮＨＤＭ１０
２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：ヘキサン
−酢酸エチル＝２：１〜３：２）に付し、アモルファス
状のＮ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロピルア
ミノ）エチル−Ｎ−ヘキシル−６，１１−ジヒドロ−５
−チア−１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カ
ルボキサミド１．３５ｇを得た。

【００５１】（４）Ｎ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルプロピルアミノ）エチル−Ｎ−ヘキシル−６，１１
−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［ａ］フル
オレン−６−カルボキサミド６００ｍｇを９９％蟻酸
４．２ｍｌ中５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮
後、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸
エチルより再結晶し、Ｎ−２−（プロピルアミノ）エチ
ル−Ｎ−ヘキシル−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１
１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カルボキサミ
ド４０６ｍｇを得た。

【００５２】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表１に示した。

【００５３】実施例２ Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−６，１１−ジヒドロ−５−チア−
１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カルボキサ
ミドの製造 （１）（４−オキソ−チオクロマン−２−イル）−カル
ボン酸２０．００ｇのベンゼン２００ｍｌの溶液に塩化
チオニル１４．０ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反
応溶液を減圧下濃縮した。この残渣のジクロロメタン１
００ｍｌの溶液を、ジヘキシルアミン２４．６ｍｌとト
リエチルアミン２０．０ｍｌのジクロロメタン２００ｍ
ｌに氷冷下、攪拌しながら滴下した。室温で一夜攪拌
後、反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
え、水、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光
純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１〜
３：１）で精製後、ヘキサンにて再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジ
ヘキシル−（４−オキソ−チオクロマン−２−イル）−
カルボキサミド２９．２２ｇを得た。

【００５４】（２）Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−（４−オキソ
−チオクロマン−２−イル）−カルボキサミド１．００
ｇとフェニルヒドラジン０．２６ｍｌを１００℃で３０
分間攪拌後、反応混合物を減圧下５０℃で３０分間乾燥
した。残渣に無水塩化亜鉛１．４４ｇを加え、１７０℃
で５分間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物に氷水
を加え、酢酸エチル抽出し、１規定塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、Ｎ，
Ｎ−ジヘキシル−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１
−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カルボキサミド
０．７９ｇを得た。

【００５５】（３）ラセミ体のＮ，Ｎ−ジヘキシル−
６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ
［ａ］フルオレン−６−カルボキサミドは、高速液体ク
ロマトグラフィー（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（ダイセ
ル社製）、２Φ×２５ｃｍ、移動相：ヘキサン−エタノ
ール＝３：７、流速：５ｍｌ／ｍｉｎ）にて分割した。

【００５６】（−）−Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−６，１１−
ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオ
レン−６−カルボキサミド ［α］_D ²⁶−２５．９（ｃ
＝０．１８０，ＥｔＯＨ）、保持時間：２０ｍｉｎ。 （＋）−Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−６，１１−ジヒドロ−５
−チア−１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カ
ルボキサミド ［α］_D ²⁶＋２５．９（ｃ＝０．２０
７，ＥｔＯＨ）、保持時間：３７ｍｉｎ。

【００５７】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表１、２に示した。

【００５８】実施例３ Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−６，１１−ジヒドロ−１１−メチ
ル−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−
６−カルボキサミドの製造 Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−６，１１−ジヒドロ−５−チア−
１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カルボキサ
ミド２００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌの溶液に６０％水素化ナトリウム／オイル２１ｍｇを
加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にヨウ化メチル
３３μｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液に酢
酸エチルを加え、水、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
残渣をヘキサンより再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−
６，１１−ジヒドロ−１１−メチル−５−チア−１１−
アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カルボキサミド１
５５ｍｇを得た。

【００５９】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表２に示した。

【００６０】実施例４ Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［４，
５］イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボ
キサミド （１）ナトリウム０．４９ｇをエタノール２０ｍｌに溶
解し、これに２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマ
ロン酸 ジエチルエステル５．９０ｇのエタノール１０
ｍｌの溶液を室温で攪拌しながら滴下した。２０分間攪
拌後、反応溶液に２−シアノベンジルブロミド４．００
ｇのエタノール１０ｍｌの溶液を加え、室温で１０分間
攪拌し、更に加熱還流下３．５時間攪拌した。反応液を
減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、５％硫酸
水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光
純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）
で精製し、油状の２−（２−シアノベンジル）−２−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸 ジエチルエ
ステル７．８６ｇを得た。

【００６１】（２）２−（２−シアノベンジル）−２−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸 ジエチル
エステル１．１７ｇにエタノール２０ｍｌと水酸化ナト
リウム水溶液（水酸化ナトリウム０．３６ｇ／水０．５
ｍｌ）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、残渣に５％硫酸水素カリウム水溶液を加
え、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、
濾液を減圧下濃縮し、粗のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−（２−シアノフェニル）アラニン０．８１ｇを油状物
質として得た。本化合物は精製することなく次の工程に
用いた。

【００６２】（３）粗のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
（２−シアノフェニル）アラニン０．８１ｇとジヘキシ
ルアミン０．６７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８
ｍｌに溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル一水和物０．５５ｇとＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルア
ミノプロピルカルボジイミド塩酸塩０．６９ｇを加え、
一夜室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチ
ルにて抽出し、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下
濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワ
コウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン
−酢酸エチル＝４：１）で精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−（２−シアノフェニル）アラニン ジヘキシ
ルアミド１．０１ｇを得た。

【００６３】（４）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２
−シアノフェニル）アラニン ジヘキシルアミド０．９
８ｇをジクロロメタン１．７ｍｌに溶解し、トリフルオ
ロ酢酸１．７ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。
反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾
別し、濾液を減圧下濃縮し、粗の（２−シアノフェニ
ル）アラニン ジヘキシルアミド０．７６ｇを得た。本
化合物は精製することなく次の工程に用いた。

【００６４】（５）粗の（２−シアノフェニル）アラニ
ン ジヘキシルアミド０．７６ｇ、２−フルオロニトロ
ベンゼン０．３０ｇと無水炭酸カリウム０．３６ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ中２．５時間加熱
還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２０
０（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝
５：１）で精製し、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−（２
−シアノフェニル）アラニン ジヘキシルアミド０．４
２ｇを得た。

【００６５】（６）Ｎ−（２−ニトロフェニル）−（２
−シアノフェニル）アラニン ジヘキシルアミド９５ｍ
ｇと二酸化白金１０ｍｇをメタノール３ｍｌ中、水素雰
囲下２時間攪拌した。不溶物をセライトプレートを用い
濾別後、濾液を減圧下濃縮した。

【００６６】残渣をエタノール５ｍｌに溶解し、これに
塩化水素ガスを吹き込み、飽和溶液とした。反応液を４
時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を
減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘ
キサン−酢酸エチル＝２：１）で精製後、酢酸エチルで
再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−５，６−ジヒドロ−ベ
ンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−
６−カルボキサミド２４ｍｇを得た。

【００６７】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表３に示した。

【００６８】実施例５ Ｎ，Ｎ−ジプロピル−６，１１−ジヒドロ−５−チア−
１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カルボキサ
ミド ５，５−ジオキシドの製造 Ｎ，Ｎ−ジプロピル−６，１１−ジヒドロ−５−チア−
１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−カルボキサ
ミド ５００ｍｇのジクロロメタン３０ｍｌの溶液に、
氷冷下、攪拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（７０％以
上含有）７１０ｍｇのジクロロメタン３０ｍｌの溶液を
２０分間で滴下した。更に１時間室温で攪拌後、反応混
合物を減圧化濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減
圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘ
キサン−酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製後、酢酸
エチル−ヘキサンにて再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−
６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ
［ａ］フルオレン−６−カルボキサミド ５，５−ジオ
キシド２３０ｍｇを得た。

【００６９】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表２に示した。

【００７０】

【表１】

【００７１】

【表２】

【００７２】

【表３】

【００７３】試験例［ＭＤＲ受容体結合実験］受容体標
品としてラット大脳皮質から調製した粗ミトコンドリア
画分を用いた。［³Ｈ］標識リガンドとして［³Ｈ］ＰＫ
１１１９５を用いた。［³Ｈ］標識リガンドを用いた結
合実験は、Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 262, 971(1992年）に記載された以下の
方法で行った。

【００７４】受容体標品の調製：ラット大脳皮質をテフ
ロンホモジナイザーを用い、湿重量の１０倍容量の０．
３２Ｍスクロースを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ
７．４）でホモジナイズした。ホモジネートを９００×
ｇで１０分間遠心分離し、得られた上清を９，０００×
ｇで１０分間遠心分離した。沈渣をヘペス緩衝液に、タ
ンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌになるように懸濁し、１２，
０００×ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈渣を５
０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、粗ミトコ
ンドリア画分とした。

【００７５】ＭＤＲ結合実験：ミトコンドリア標品
（１．０ｍｇタンパク質／ｍｌ）、［³Ｈ］ＰＫ１１１
９５（２ｎＭ）および被験薬を、４℃で９０分間反応さ
せた。

【００７６】反応終了後、０．３％ポリエチレンイミン
処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、
濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトロメータ
ーにて測定した。

【００７７】１０μＭＰＫ１１１９５存在下で反応させ
た時の結合を、［³Ｈ］ＰＫ１１１９５の非特異結合と
し、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一
定濃度の［³Ｈ］ＰＫ１１１９５（２ｎＭ）と濃度を変
えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を
得、この抑制曲線から［³Ｈ］ＰＫ１１１９５結合を５
０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ₅₀）を求め、結果を表
４に示した。

【００７８】

【表４】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２５ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２５Ｂ ６２６ ６２６Ｎ ６２６Ｋ ６３５ ６３５ ６３７ ６３７Ｃ ６４３ ６４３Ｄ 31/40 ６０５ 31/40 ６０５ ６０９ ６０９ 31/435 ６０５ 31/435 ６０５ 31/47 ６１０ 31/47 ６１０ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ 495/04 １１１ 495/04 １１１ (72)発明者 熊谷 利仁 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 茶木 茂之 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 永峰 政志 大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬 株式会社総合研究所内 (72)発明者 後藤 誠 大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬 株式会社総合研究所内 (72)発明者 近藤 国晃 大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬 株式会社総合研究所内 (72)発明者 吉田 正徳 大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬 株式会社総合研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³は、Ｎ−Ｃ＝Ｎ、又は式 Ｃ＝Ｃ
   −ＮＲ³（式中、Ｒ³は水素原子、Ｃ_1-5のアルキル基又
   はＣ_2-10の窒素を含有するアルキル基を示す。）で表さ
   れる基を示す。Ｙ⁴はＳ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂又は式 Ｎ
   Ｒ⁴ （式中、Ｒ⁴はＣ_1-5のアルカノイル基又はＣ_1-5の
   アルキル基を示す。）で表される基を示す。Ｒ¹及びＲ²
   は同一又は異なって水素原子、Ｃ_1-10のアルキル基、Ｃ
   _3-15のアルコキシアルキル基若しくはＣ_3-15のアルキル
   アミノアルキル基を示すか、又はＲ¹とＲ²は隣接する窒
   素原子と共に環状アミノ基を形成する。Ｘ¹及びＸ²は同
   一又は異なって水素原子、Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_1-5の
   アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、ｎは０、１又は
   ２を示す。］で表される含窒素四環性化合物又はその医
   薬上許容される塩。