JPH11236384A - 療法に有用なベンゾフェノン誘導体 - Google Patents

療法に有用なベンゾフェノン誘導体

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JPH11236384A
JPH11236384A JP10348343A JP34834398A JPH11236384A JP H11236384 A JPH11236384 A JP H11236384A JP 10348343 A JP10348343 A JP 10348343A JP 34834398 A JP34834398 A JP 34834398A JP H11236384 A JPH11236384 A JP H11236384A
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Kevin Neil Dack
ケヴィン・ニール・ダック
Roger Peter Dickinson
ロジャー・ピーター・ディッキンソン
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Pfizer Corp Belgium
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 再狭窄、腎不全および肺高血圧症を含めた多
様な疾患の処置に有用なベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸誘導体を提供する。 【解決手段】 式Ｉの化合物： 【化１】 ［式中、ＸはＯまたはＳ（Ｏ）mを表し；Ｒ1およびＲ2
は独立して、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール
を表し；これらはそれぞれ所望により縮合していてもよ
く、所望により置換されていてもよく；Ｙは結合、Ｏ、
（ＣＨ2）n、Ｏ（ＣＨ2）n、（ＣＨ2）nＯまたはＣＨ
（Ｃ1-6アルキル）Ｏを表し；Ｒ3はＨまたはＣ1-6アル
キルを表し；ｍは０、１または２を表し；そしてｎは１
または２を表す］およびその薬剤学的に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、再狭窄、腎不全お
よび肺高血圧症を含めた多様な疾患の処置に有用なベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸誘導体、およびそ
れらの化合物を含有する薬剤配合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ある種のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸は、ＥＴA受容体におけるエンドセリンの作
用に拮抗するが、ＥＴB受容体における作用はこれより
弱いと報告されている［Ｂｉｏｏｒｇ ａｎｄ Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１２，ｐ１３６７−１３７
０，（１９９６）］。特に５ベンジルオキシ−３−イソ
プロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸お
よび３−［（３−メトキシフェニル）スルファニル］ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸は、ウサギＥＴ
A受容体に対し、それぞれ６および５．９μＭのＩＣ50
をもつ。前者の化合物はヒトＥＴA受容体に対し８．８
μＭのＩＣ50をもつ。その１位が受容体結合において重
要であり、硫黄原子をＮ−（置換ベンジル）で置換して
インドール類似体となすことにより、はるかに高い親和
性をもつ化合物が得られたと報告された（米国特許第
５，４８２，９６０号）。さらに、得られたインドール
系列の構造−活性研究で、最適力価を得るにはインドー
ルの５位および６位のメトキシ置換が必要であることが
示された。６−メトキシを６−ベンジルオキシで置換す
るのは著しく有害であり、約１，０００倍の力価低下を
生じた（上記文献Ｂｉｏｏｒｇ ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．例２１および２２参照）。
【０００３】ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
誘導体はトロンボキサンシンターゼの阻害薬であること
も報告されている（欧州特許第５０９５７号および英国
特許第２，１１８，５５２号参照）。
【０００４】本発明によれば、式Ｉの化合物：
【化５】 ［式中、ＸはＯまたはＳ（Ｏ）mを表し；Ｒ1およびＲ2
は独立して、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｓおよび
Ｏから独立して選択される１、２もしくは３個の異種原
子を含むヘテロアリールを表し；これらの環はＮ、Ｓお
よびＯから独立して選択される１、２または３個の異種
原子を含む飽和または不飽和複素環に所望により縮合し
ていてもよく；環系は全体として、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ
Ｎ、ＮＨ2、（ＣＨ3ＳＯ2）ＨＮ、（ＣＨ3ＳＯ2）2Ｎ、
Ｃ1-6アルキル（所望によりＯＨまたはＣＨ3ＣＯ2で置
換されていてもよい）およびＣ1-6アルコキシから選択
される１またはそれ以上の基で所望により置換されてい
てもよく；Ｙは結合、Ｏ、（ＣＨ2）n、Ｏ（ＣＨ2）n、
（ＣＨ2）nＯまたはＣＨ（Ｃ1-6アルキル）Ｏを表し；
Ｒ3はＨまたはＣ1-6アルキルを表し；ｍは０、１または
２を表し；そしてｎは１または２を表し；ただし： （ｉ）Ｒ2が窒素原子を介してＹに結合している場合、
ＹはＯ、Ｏ（ＣＨ2）nまたはＣＨ2Ｏを表さず；かつ
（ｉｉ）Ｒ3がＨを表す場合、Ｒ1もＲ2も（ＣＨ3Ｓ
Ｏ2）2Ｎでは置換されていない］またはその薬剤学的に
許容しうる塩（合わせて、本明細書中で“本発明化合
物"と呼ぶ）が提供される。
【０００５】ただし書きにより除外される化合物は、薬
物として有用であるのに十分なほど安定でない。
【０００６】Ｙが表す基は、ベンゾ環から最も遠い原子
から始めて記載されている。たとえば“Ｏ（ＣＨ2）n"
は、Ｒ2が酸素原子に結合し、ベンゾ環が炭素原子に結
合している。
【０００７】薬剤学的に許容しうる塩類には、酸性基が
存在する場合はそのアルカリ金属塩（たとえばナトリウ
ム塩）、塩基性基が存在する場合はその酸付加塩（たと
えばアンモニウム塩）が含まれる。
【０００８】“ハロゲン"には、フッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素が含まれる。
【０００９】Ｒ1-3およびＹが表すか、または含むアル
キル基は、直鎖、分枝鎖または環式のいずれであっても
よい。
【００１０】Ｒ1およびＲ2が表すか、または含む具体的
なヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、イ
ミダソリル、チエニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピ
リダジニルおよびチアゾリルが含まれる。
【００１１】好ましい化合物には、以下のものが含まれ
る： （ａ）ＸがＳＯまたはＳを表す化合物； （ｂ）Ｒ1がフェニルまたは置換フェニル、たとえばメ
トキシで置換されたフェニルを表す化合物； （ｃ）Ｒ2が３−ピリジル、５−ピリミジニル、１−イ
ミダソリル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イ
ルまたは３−チエニルを表す化合物； （ｄ）ＹがＣＨ2、ＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2を表す化合
物； （ｅ）Ｙがベンゾチオフェン環の６位に結合している化
合物； （ｆ）Ｒ3がＨを表す化合物； （ｇ）Ｒ2中の異種原子がベンゾチオフェン環から４原
子分離れている化合物。
【００１２】本発明によれば、前記に定義した式Ｉの化
合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であ
って： （ａ）Ｒ3がＣ1-6アルキルを表す式Ｉの化合物を加水分
解して、Ｒ3がＨを表す対応する式Ｉの化合物を製造
し； （ｂ）ＸがＳを表し、かつＲ3がＣ1-6アルキルを表す式
Ｉの化合物を酸化して、ＸがＳＯまたはＳＯ2を表す対
応する式Ｉの化合物を製造し； （ｃ）ＸがＳまたはＯを表す場合、式ＩＩの化合物：
【化６】 （式中、ＹおよびＲ2は前記に定義したものである）を
式ＩＩＩの化合物： ＨＸaＲ1 ＩＩＩ （式中、Ｒ1は前記に定義したものであり、ＸaはＳまた
はＯを表す）と、塩基の存在下で反応させる； （ｄ）Ｙが（ＣＨ2）nＯまたはＣＨ（Ｃ1-6アルキル）
Ｏを表す場合、式Ｖの化合物：
【化７】 （式中、ＸおよびＲ1は前記に定義したものである）を
式Ｖａの化合物： Ｒ2ＹaＺ Ｖａ （式中、Ｒ2は前記に定義したものであり、Ｙaは（ＣＨ
2）nまたはＣＨ（Ｃ1-6アルキル）を表し、Ｚは脱離基
またはＯＨを表す）と反応させる； （ｅ）ＹがＯ（ＣＨ2）nを表す場合、式ＶＩＩの化合
物：
【化８】 （式中、Ｘ、Ｒ1およびｎは前記に定義したものであ
り、Ｚは脱離基である）を式ＶＩＩａの化合物： Ｒ2ＯＨ ＶＩＩａ （式中、Ｒ2は前記に定義したものである）と、塩基の
存在下で反応させる； （ｆ）Ｙが（ＣＨ2）nを表し、かつＲ2がＮ−結合ヘテ
ロアリールを表す場合、前記に定義した式ＶＩＩの化合
物を式ＶＩＩｂの化合物： Ｒ2aＨ ＶＩＩｂ （式中、Ｒ2aは水素原子がＮに結合したＮ含有ヘテロ芳
香族化合物を表す）と、塩基の存在下で反応させる；そ
して、望ましいかまたは必要な場合は、得られた式Ｉの
化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換するか、または
その逆を行うことを含む方法が提供される。
【００１３】方法（ａ）において、加水分解は反応に有
害な影響を与えない溶媒（たとえば１，４−ジオキサン
またはメタノール）中で、塩基（たとえば水酸化ナトリ
ウム）の存在下に、高めた温度で実施できる。
【００１４】方法（ｂ）において、適した酸化剤には過
酸化水素が含まれる。この酸化は反応に有害な影響を与
えない溶媒（たとえば酢酸）中において高めた温度で実
施できる。ＸがＳＯを表す化合物を製造する場合、化学
量論的量の過酸化水素、またはメタ過塩素酸ナトリウム
を用いて、水性メタノールまたは酢酸中において、周囲
温度から還流温度までの温度で行われる、制御された酸
化が好ましい。
【００１５】方法（ｃ）においてＸaがＳを表す場合、
適した塩基には１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が含まれる。この反応
は、反応に有害な影響を与えない溶媒（たとえばジメチ
ルホルムアミド）中において、２０〜１００℃の温度で
実施できる。ＸaがＯを表す場合、同様な条件を採用で
きるが、ただし水素化ナトリウムが適した塩基である。
【００１６】方法（ｄ）において、Ｚが表しうる適した
脱離基には、ハロゲン（たとえばクロロ）、メタンスル
ホナートおよびトルエンスルホナートが含まれる。この
反応は、反応に有害な影響を与えない溶媒（たとえばジ
メチルホルムアミド）中において、周囲温度で実施でき
る。適した塩基には炭酸カリウムが含まれる。あるい
は、ＺがＯＨを表す場合、ホスフィンおよびジアゾカル
ボン酸ジアルキルを用いるミツノブ反応を行うことがで
きる。
【００１７】方法（ｄ）と同様な方法を、これより前の
合成段階で式Ｖの化合物と類似の化合物（ＸＲ1がＣｌ
で交換されたもの）につき採用して、式ＩＩの化合物を
得ることもできる。
【００１８】方法（ｅ）において、Ｚが表しうる適した
脱離基には、ハロゲン（たとえばクロロ）、メタンスル
ホナートおよびトルエンスルホナートが含まれる。この
反応は、反応に有害な影響を与えない溶媒（たとえばジ
メチルホルムアミド）中において、周囲温度で実施でき
る。適した塩基には水素化ナトリウムおよび炭酸カリウ
ムが含まれる。
【００１９】方法（ｄ）と同様な方法を、これより前の
合成段階で式ＶＩＩの化合物と類似の化合物（ＸＲ1が
Ｃｌで交換されたもの）につき採用して、式ＩＩの化合
物を得ることもできる。
【００２０】方法（ｆ）において、Ｚが表しうる適した
脱離基には、ハロゲン（たとえばブロモ）が含まれる。
この反応は、反応に有害な影響を与えない溶媒（たとえ
ばジメチルホルムアミド）中において、０℃付近で実施
できる。適した塩基には水素化ナトリウムおよび炭酸カ
リウムが含まれる。
【００２１】式ＩＩの化合物は、式ＩＶのプロペン酸：
【化９】 （式中、Ｒ2およびＹは前記に定義したものである）か
ら、塩化チオニルと反応させ、次いで得られた酸塩化物
をアルコールで処理して目的のエステルにすることによ
り製造できる。塩化チオニルとの反応は、国際特許出願
公開第ＷＯ９５／１５３２３号およびＡ．Ｊ．Ｋｒｕｂ
ｓａｃｋ ａｎｄ Ｔ．Ｈｉｇａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，
４１（２１），３３９９−３４０３に記載されている。
【００２２】式Ｖの化合物は、Ｒ2Ｙがベンジルオキシ
を表す対応する式Ｉの化合物から、パラジウム触媒上で
エタノールなどの溶媒中における水素化により、または
チオアニソールなどのカルボニウムスカベンジャーの存
在下に周囲温度でのトリフルオロ酢酸処理により得るこ
とができる。
【００２３】Ｚが脱離基である式ＶＩＩの化合物は、Ｚ
がＯＨである対応する式ＶＩＩの化合物から標準法によ
り製造できる。たとえばジクロロメタン中でトリエチル
アミンなどの塩基の存在下に塩化メタンスルホニルと反
応させて、Ｚがメタンスルホナートである化合物を得
る。あるいは ＺがＢｒまたはＣｌであり、かつｎが１
である式ＶＩＩの化合物は、対応する式ＩＸの化合物：
【化１０】 （式中、ＸおよびＲ1は前記に定義したものである）か
ら、ＣＣｌ4などの不活性溶媒中でＮ−ブロモスクシン
イミドまたはＮ−クロロスクシンイミドとの反応により
製造できる。
【００２４】ＺがＯＨであり、かつｎが２である式ＶＩ
Ｉの化合物は、式Ｉの化合物と同様に、たとえば式ＩＶ
に類似の化合物（Ｒ2Ｙがベンジル−ＯＣＨ2ＣＨ2で交
換されたもの）から出発し、次いで得られた化合物を水
素化分解することにより製造できる。
【００２５】ＺがＯＨである式ＶＩＩの化合物は、Ｚが
ＢｒまたはＣｌである対応する式ＶＩＩの化合物から、
酢酸ナトリウム処理してＣＨ3ＣＯ2で置換された化合物
となし、次いでエタノール中において炭酸カリウムでエ
ステル開裂することにより製造できる。
【００２６】式ＩＸの化合物は、式Ｉの化合物と同様
に、たとえば式ＩＶに類似の化合物（ただしＲ2Ｙが適
切なアルキル基で交換されたもの）から出発して製造で
きる。
【００２７】前記に定義した式ＶおよびＶＩＩの中間体
は、本発明の他の態様である。
【００２８】式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖａ、ＶＩＩａおよびＶ
ＩＩｂの化合物は既知であるか、または既知の方法で得
られる。
【００２９】本発明化合物は常法により分離精製でき
る。
【００３０】式Ｉの化合物の合成中に、感受性官能基の
保護および脱保護の必要な場合があることは当業者には
自明であろう。これは常法により、たとえば“有機合成
における保護基"、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．
Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ
社、１９９１に記載の方法で達成できる。
【００３１】式Ｉの化合物は１またはそれ以上のキラル
中心をもつ場合があり、したがって多数の立体異性体形
で存在する可能性がある。すべての異性体およびその混
合物が本発明の範囲に含まれる。ラセミ化合物は、当業
者に既知の方法で調製用ＨＰＬＣおよびキラル静止相を
含むカラムにより分離するか、または分割して、個々の
鏡像異性体を得ることができる。さらに、キラル中間体
を分割して、式Ｉのキラル化合物の製造に用いることも
できる。
【００３２】式Ｉの化合物は１またはそれ以上の互変異
性体形で存在する場合がある。すべての互変異性体およ
びその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００３３】式Ｉの化合物はヒトを含めた動物において
薬理活性をもつので、有用である。より詳細には、それ
らは再狭窄、腎不全、肺高血圧症、良性前立腺肥大、男
性勃起機能不全、うっ血性心不全、発作、アンギナ、ア
テローム性動脈硬化症、脳および心臓虚血、またはサイ
クロスポリン誘発性腎毒性の処置に有用である。再狭
窄、腎不全、肺高血圧症および男性勃起機能不全の処置
が特に重要である。式Ｉの化合物を単独で、または併用
療法の一部として投与できる。イヌやネコなど愛玩動物
の処置も考慮される。
【００３４】したがって本発明の他の態様によれば、薬
剤として使用する、前記に定義した式Ｉの化合物または
その薬剤学的に許容しうる塩が提供される。
【００３５】さらに、前記に定義した式Ｉの化合物また
はその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容
しうる佐剤、希釈剤またはキャリャーを含む薬剤配合物
が提供される。
【００３６】本発明は、再狭窄、腎不全、肺高血圧症、
良性前立腺肥大、男性勃起機能不全、うっ血性心不全、
発作、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、脳および心
臓虚血、またはサイクロスポリン誘発性腎毒性の処置の
ための医薬の製造における、前記に定義した式Ｉの化合
物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使用をも提供す
る。本発明は、これらの疾患の処置方法であって、療法
上有効な量の前記に定義した式Ｉの化合物またはその薬
剤学的に許容しうる塩を、その処置を必要とする患者に
投与することを含む方法をも提供する。
【００３７】理論により拘束されるわけではないが、式
Ｉの化合物はエンドセリン受容体アンタゴニストである
と考えられる。エンドセリン（ＥＴ）は内皮細胞により
合成、放出される、有効な血管収縮薬である。３種類の
異なるＥＴ異性体、すなわちＥＴ−１、ＥＴ−２および
ＥＴ−３があり、すべてアミノ酸２１個のペプチドであ
る。本明細書において“エンドセリン"という用語は、
これら異性体のいずれかまたはすべてを意味する。２種
類の受容体サブタイプ、ＥＴA、ＥＴBが薬理学的に確認
されており（Ｈ．Ａｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒ
ｅ，３４８，７３０，１９９０参照）、他のサブタイプ
が最近報告された。ＥＴAを刺激すると血管収縮が促進
され、ＥＴB受容体を刺激すると血管拡張または血管収
縮が起きる。
【００３８】エンドセリンの作用は持続的であることが
多く、またエンドセリンは哺乳動物組織に広く分布して
いるので、血管組織および非血管組織の両方において広
範な生物学的応答が認められている。エンドセリンの主
な作用は、心臓血管系、特に冠状動脈、腎臓、脳および
腸間膜における循環にみられる。
【００３９】経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受
けた患者に、エンドセリンの循環濃度上昇がみられ
（Ａ．Ｔａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｅｘｐ．４０，１２３５，１９９１）、ＥＴ−１
はバルーン血管形成術後のラットにおいて内膜新生を増
強することが認められた（Ｓ．Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ．，２
２（Ｓｕｐｐｌ．８），３７１，１９９３）。同一研究
者らが、エンドセリンアンタゴニストであるＳＢ−２０
９６７０が対照動物と比較して内膜新生を５０％低下さ
せることを認めた（Ｓ．Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７５，１９９４）。したが
ってエンドセリン受容体のアンタゴニストは、ＰＴＣＡ
後の再狭窄を予防するのに有用であろう。
【００４０】エンドセリン−１はヒト前立腺で産生さ
れ、この組織にエンドセリン受容体が確認された。エン
ドセリンは収縮性かつ増殖性の物質であるので、エンド
セリンアンタゴニストは良性前立腺肥大の処置に有用と
なりうる。
【００４１】エンドセリンおよびその受容体は中枢神経
系および脳血管系に広く存在し（Ｐ．Ｋ．Ｎｉｋｏｌｏ
ｖ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，２
８（５），３０３，１９９２）、ＥＴは脳血管けいれ
ん、脳梗塞、およびニューロンの死に関係することが示
唆されている。以下の患者にもエンドセリン濃度の上昇
が認められている： −慢性腎不全（Ｆ．Ｓｔｏｃｋｅｎｈｕｂｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．（Ｌｏｎｄ．），８２，２
５５，１９９２） −虚血性心疾患（Ｍ．Ｙａｓｕｄａ，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ
Ｊ．，１１９，８０１，１９９０） −安定および不安定狭心症（Ｊ．Ｔ．Ｓｔｅｗａｒｔ，
Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．，６６，７，１９９１） −肺高血圧症（Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａ
ｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，
１１４，４６４，１９９１） −うっ血性心不全（Ｒ．Ｊ．Ｒｏｄｅｈｅｆｆｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，
４，９Ａ，１９９１） −子かん前症（Ｂ．Ａ．Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，１６６，９
６２，１９９２） −糖尿病（Ａ．Ｃｏｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１５（８），１０３８，１９９
２） −クローン病（Ｓ．Ｈ．Ｍｕｒｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｌ
ａｎｃｅｔ，３３９，３８１，１９９２） −アテローム性動脈硬化症（Ａ．Ｌｅｒｍａｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｎｅｗ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５，９９
７，１９９１） それぞれの場合、エンドセリンの生理学的濃度上昇に伴
う疾病状態を、エンドセリン受容体アンタゴニスト、し
たがって式Ｉの化合物で効果的に処置できる。
【００４２】ＥＴB受容体よりＥＴA受容体に選択的に拮
抗する化合物が好ましい。
【００４３】式Ｉの化合物の生物学的活性は、以下の試
験法Ａ〜Ｃで証明できる： Ａ．結合アッセイ ヒトエンドセリン受容体への被験化合物と125Ｉ−ＥＴ
−１の結合の競合を以下により測定する。
【００４４】ＥＴA受容体への結合 ［125Ｉ］Ｔｙｒ13ＥＴ−１の３０ｐＭ溶液２５μｌ
（比放射能２，２００Ｃｉ／ｍＭ）を、被験化合物の試
料２５μｌ（最終濃度０．１〜５０，０００ｎＭ）と混
合する。クローン化ヒトＥＴA受容体（受容体タンパク
質０．７５ｐｍｏｌ／ｍｌ）、５０ｍＭトリス、０．５
ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ヒト血清アルブミン、０．
１％バシトラシン、０．０５％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）
２０（ｐＨ７．４）を含有する溶液２００μｌを添加す
る。この溶液を３７℃で２時間混合する。インキュベー
ション後にブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞収集装置
でろ過することにより、結合していないリガンドを受容
体結合したリガンドから分離し、次いで緩衝液で３回洗
浄する。ろ紙の放射能を計数し、試験した濃度範囲につ
きＩＣ50（放射性標識化合物の５０％が結合していない
被験化合物濃度）を判定する。
【００４５】ＥＴB受容体への結合 ［125Ｉ］Ｔｙｒ13ＥＴ−１の３０ｐＭ溶液２５μｌ
（比放射能２，２００Ｃｉ／ｍＭ）を、被験化合物の試
料２５μｌ（最終濃度０．１〜５０，０００ｎＭ）と混
合する。クローン化ヒトＥＴB受容体（受容体タンパク
質０．２５ｐｍｏｌ／ｍｌ）、５０ｍＭトリス、０．５
ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ヒト血清アルブミン、０．
１％バシトラシン、０．０５％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）
２０（ｐＨ７．４）を含有する溶液２００μｌを添加す
る。この溶液を３７℃で２時間混合する。インキュベー
ション後にブランデル細胞収集装置でろ過することによ
り、結合していないリガンドを受容体結合したリガンド
から分離し、次いで緩衝液で３回洗浄する。ろ紙の放射
能を計数し、試験した濃度範囲につきＩＣ50（放射性標
識化合物の５０％が結合していない被験化合物濃度）を
判定する。
【００４６】Ｂ．インビトロ血管平滑筋活性 ラット大動脈 ラット大動脈から結合組織および脂肪を取り除き、幅約
４ｍｍのらせん状ストリップに切断する。組成（ｍＭ）
ＮａＣｌ １３０、ＫＣｌ ５．６、ＮａＨＣＯ3 ２
５、グルコース１１．１、ＮａＨ2ＰＯ4 ０．６、Ｃａ
Ｃｌ2 ２．１６、ＭｇＣｌ2 ０．５（９５％Ｏ2／５％
ＣＯ2を通気）のクレブス液で湿らせたろ紙上で組織の
内腔表面を軽く引きずることにより、内皮を除去する。
これらのストリップを別個の臓器浴内でクレブス液中
に、静止張力１ｇで取り付ける。臓器浴液を３７℃に維
持し、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を連続的に吹き込む。メイ
ウッド・インダストリーズ社製の等尺フォーストランス
ジューサーで張力を測定し、ゴウルド（Ｇｏｕｌｄ）Ｔ
Ａ４０００記録計に表示する。臓器浴内で１時間平衡化
した後、最終濃度６０ｍＭになるようにＫＣｌを添加す
ることにより組織を収縮させる。クレブス液の交換によ
りＫＣｌを除去し、クレブス液でさらに２回洗浄する。
ＥＴA受容体アンタゴニストの力価を測定するために、
臓器浴媒質に被験化合物を装入した３０分後から始め
て、２組織にＥＴ−１（０．１ｎＭ〜１μＭ）を累積投
与し、他の組織にはＥＴ−１（０．１ｎＭ〜１μＭ）投
与を二重試験で行う。各実験につき、アンタゴニスト不
在下および少なくとも３種類の濃度のアンタゴニストの
存在下でＥＴ−１に対する用量応答曲線を作成するのに
十分な組織を用いる。データを平均±標準測定誤差
（ｓ．ｅ．ｍ．）として表示する。競合性アンタゴニス
トの解離定数（ｋb）を、アランラクシャナおよびシル
ド（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ａｎｄ Ｓｃｈｉｌ
ｄ）法により計算する。
【００４７】ウサギ肺動脈 摘出したウサギ肺動脈から結合組織および脂肪を取り除
き、幅約４ｍｍのリングに切断する。組成（ｍＭ）Ｎａ
Ｃｌ １３０、ＫＣｌ ５．６、ＮａＨＣＯ3２５、グ
ルコース１１．１、ＮａＨ2ＰＯ4 ０．６、ＣａＣｌ2
２．１６、ＭｇＣｌ2 ０．５（９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を
通気）のクレブス液で湿らせた繊維状器具を挿入するこ
とにより、内皮を除去する。これらのリングを別個の臓
器浴内でクレブス液中に、静止張力１ｇで取り付ける。
臓器浴液を３７℃に維持し、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を連
続的に吹き込む。メイウッド・インダストリーズ社製の
等尺フォーストランスジューサーで張力を測定し、ゴウ
ルドＴＡ４０００記録計に表示する。臓器浴内で１時間
平衡化した後、最終濃度６０ｍＭになるようにＫＣｌを
添加することにより組織を収縮させる。クレブス液の交
換によりＫＣｌを除去し、クレブス液でさらに２回洗浄
する。ＥＴB受容体アンタゴニストの力価を測定するた
めに、臓器浴媒質に被験化合物を装入した３０分後から
始めて、２組織をＢＱ−３０２０（０．１ｎＭ〜１μ
Ｍ）で累積処理し、他の組織はＢＱ−３０２０（０．１
ｎＭ〜１μＭ）処理を二重試験で行う。各実験につき、
アンタゴニスト不在下および少なくとも３種類の濃度の
アンタゴニストの存在下でＢＱ−３０２０に対する用量
応答曲線を作成するのに十分な組織を用いる。データを
平均±標準測定誤差として表示する。競合性アンタゴニ
ストの解離定数（ｋb）を、アランラクシャナおよびシ
ルド法により計算する。
【００４８】Ｃ．エンドセリン誘発性血圧上昇のインビ
ボ遮断 麻酔し、神経節遮断および人工呼吸処置したラットにお
いて、左総頚動脈および右頚静脈に、それぞれ動脈血圧
測定および化合物投与のためにカニューレを挿入する。
ラットをＥＴBアンタゴニストＢＱ−７８８（０．２５
ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で処理する。ＢＱ−７８８投与の
１０分後から始めて、ＥＴ−１（１μｇ／ｋｇ、静脈
内）に対する昇圧反応を測定する。血圧がベースライン
に戻った時点で、被験化合物（０．１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ、静脈内）を投与し、１０分後にＥＴ−１攻撃を繰り
返す。漸増する濃度の被験化合物を投与し、次いで各投
与の１０分後にさらにＥＴ−１で攻撃する。化合物の累
積投与に際しての、ＥＴ−１誘発性昇圧反応の阻害に基
づき、ＩＣ50を判定する。
【００４９】麻酔し、神経節遮断および人工呼吸処置し
たラットにおいて、遮断期間を測定する。左総頚動脈お
よび右頚静脈に、それぞれ動脈血圧測定および化合物投
与のためにカニューレを挿入する。ラットをＥＴBアン
タゴニストＢＱ−７８８（０．２５ｍｇ／ｋｇ、静脈
内）で処理する。ＢＱ−７８８投与の１０分後から始め
て、ＥＴ−１（１μｇ／ｋｇ、静脈内）に対する昇圧反
応を測定する。血圧がベースラインに戻った時点で、被
験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を投与する。被験
化合物投与の５、２０および６０分後にさらにＥＴ−１
を投与する。同様に調製した別の動物において、被験化
合物投与の２または４時間後にＥＴ−１で攻撃する。こ
れらの動物においては、ＥＴ−１攻撃の１０分前にＢＱ
−７８８を投与する。その後、ラットに被験化合物（１
０ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内または経口投与し、次いで麻
酔し、血圧測定のために前記に従って調製する。これら
のラットには、被験化合物投与の６または８時間後にＥ
Ｔ−１（１μｇ／ｋｇ、静脈内）を投与した。
【００５０】ヒトに用いるために、式Ｉの化合物を単独
で投与できるが、一般には意図する投与経路および標準
的薬剤実務に関連して選択した薬剤用キャリヤーと混合
して投与されるであろう。たとえばそれらは、デンプン
または乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または
単独もしくは賦形剤と混合してカプセル剤もしくは小卵
状製剤（ｏｖｕｌｅ）中に、または本発明化合物もしく
は塩を液体キャリヤー、たとえば植物油、グリセリンも
しくは水中に、着香剤もしくは着色剤と共に含有するエ
リキシル剤、液剤もしくは懸濁液剤の形で、経口投与で
きる。それらは、たとえば静脈内、筋肉内または皮下
に、非経口投与できる。非経口投与のためには、それら
を無菌水溶液として用いるのが最良であり、これらは他
の物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに十分なグ
ルコースまたは塩類を含有してもよい。非経口投与のた
めには、本発明化合物または塩を適切な油、たとえばポ
リエチレングリコール、レシチンまたはゴマ油中の液剤
または懸濁液剤として投与してもよい。
【００５１】式Ｉの化合物を液剤、懸濁液剤または乳剤
の吸入により投与してもよく、それらは乾燥粉末とし
て、またはジクロロジフルオロメタンなど慣用される噴
射剤を用いたエアゾール剤の形で投与することもでき
る。
【００５２】ヒト患者に経口投与または非経口投与する
ためには、式Ｉの化合物の一日量は０．０１〜３０ｍｇ
／ｋｇ（一回量または分割量として）、好ましくは０．
０１〜５ｍｇ／ｋｇであろう。たとえば錠剤は、一度に
適宜1個もしくは２個またはそれ以上投与するために、
１ｍｇ〜０．４ｇの本発明化合物を含有するであろう。
上記の量はもちろん平均的な場合の例示にすぎず、これ
より多量または少量が有益である例もありうる。これら
も本発明の範囲に含まれる。
【００５３】あるいは式Ｉの化合物を坐剤またはペッサ
リーの形で投与するか、あるいはローション剤、液剤、
クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤の形で、または薬剤
を含有する硬膏剤、パッチ剤もしくは膜の形で局所適用
することができる。たとえばポリエチレングリコールま
たは流動パラフィンの水性エマルションを含有するクリ
ーム剤中に本発明化合物を含有させてもよい。本発明化
合物を鼻腔内投与することもできる。
【００５４】本発明を以下の調製例および実施例により
説明する。それらにおいては以下の略号を用いる： ＬＲＭＳ 低分解能質量分析 ＮＭＲ 核磁気共鳴 ｎＯｅ 核オーバーハウザー効果 ｍ．ｐ． 融点
【００５５】
【実施例】調製例１ （Ｅ）−３−［４−（３−ピリジルメトキシ）フェニ
ル］−２−プロペン酸
【化１１】 ２Ｍ ＮａＯＨ（１６５ｍｌ）水溶液を、エタノール
（１００ｍｌ）中における（Ｅ）−３−［４−ヒドロキ
シフェニル］−２−プロペン酸（１６．４ｇ，１００ｍ
ｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を１０分間攪拌
し、次いで塩酸３−（クロロメチル）−ピリジン（１
９．７ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合
物を２０時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水を
添加し、この懸濁液を加熱して溶液を得た。この溶液に
酢酸を添加し、生じた沈殿をろ過し、メタノールから再
結晶して、表題化合物を無色固体（１５．６ｇ）として
得た。
【００５６】
【化１２】
【００５７】調製例２ （Ｅ）−３−［３−（３−ピリジルメトキシ）フェニ
ル］−２−プロペン酸
【化１３】 これは、調製例１につき記載したと同じ方法で（Ｅ）−
３−［３−ヒドロキシフェニル］−２−プロペン酸を用
いて製造された。
【００５８】
【化１４】
【００５９】調製例３ ３−クロロ−６−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル
【化１５】 塩化チオニル（０．７２ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を、クロ
ロベンゼン（３ｍｌ）中における（Ｅ）−３−［４−
（３−ピリジルメトキシ）フェニル］−２−プロペン酸
（調製例１，５１０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の懸濁液に攪拌
しながら滴加した。混合物を周囲温度で１５分間攪拌
し、次いで３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、
ジメチルホルムアミド（０．１５ｍｌ，２ｍｍｏｌ）お
よび追加分の塩化チオニル（０．２９ｍｌ，４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物をさらに３時間加熱還流した
後、冷却し、メタノール（２０ｍｌ）に注入した。混合
物を１０分間加熱還流し、冷却した後、減圧下で溶媒を
除去した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水
溶液の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ（硫酸マ
グネシウム）、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカ
ゲル上でジエチルエーテルを溶離剤として用いてフラッ
シュクロマトグラフィー処理し、生成物をジエチルエー
テルおよびヘキサンから結晶化して、表題化合物を無色
固体（３１０ｍｇ）として得た。
【００６０】
【化１６】 調製例４〜９は同様に前記の３−［（置換）フェニル］
−２−プロペン酸、または市販もしくは文献法による３
−［（置換）フェニル］−２−プロペン酸を用いて製造
された。エチルエステルはメタノールの代わりにエタノ
ールを用いて得られる。
【００６１】調製例４ ３−クロロ−６−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化１７】 これは、調製例３につき記載したと同じ方法で、メタノ
ールの代わりにエタノールを用いて製造された。
【００６２】
【化１８】
【００６３】調製例５ ３−クロロ−５−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル
【化１９】 塩化チオニル（２０．３ｍｌ，２７９ｍｍｏｌ）を、ク
ロロベンゼン（７５ｍｌ）中における（Ｅ）−３−［３
−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］−２−プロペン
酸（調製例２，１４．２ｍｇ，５５．７ｍｍｏｌ）の懸
濁液に攪拌しながら徐々に添加した。次いで混合物を６
時間加熱還流した後、冷却し、メタノール（１０００ｍ
ｌ）に注入した。混合物を３０分間加熱還流し、冷却し
た後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと
炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機相を分離
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で蒸発させ
た。残留物を、シリカゲル上で９０％ジエチルエーテル
および１０％ジクロロメタンの混合物を溶離剤として用
いてフラッシュクロマトグラフィー処理した。極性の低
い方の生成物（クロマトグラフィーカラムから溶出した
最初の異性体）をジエチルエーテルから結晶化して、表
題化合物を無色固体（６．８８ｇ）として得た。
【００６４】
【化２０】
【００６５】調製例６ ３−クロロ−７−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル
【化２１】 調製例５の生成物のうち極性の高い方の異性体をフラッ
シュクロマトグラフィーの継続により単離して、この表
題化合物を得た。これをジクロロメタンおよびヘキサン
の混合物から結晶化して、無色固体（２．４２ｇ）を得
た。
【００６６】
【化２２】
【００６７】調製例７ ３−クロロ−５−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化２３】 これは、調製例５につき記載したと同じ方法で、メタノ
ールの代わりにエタノールを用いて製造された。
【００６８】
【化２４】
【００６９】調製例８ ６−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボン酸エチル
【化２５】 塩化チオニル（７．３ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を、クロ
ロベンゼン（２０ｍｌ）中における（Ｅ）−３−［４−
（ベンジルオキシ）フェニル］−２−プロペン酸（５．
０８ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３２ｍｌ，
４ｍｍｏｌ）およひジメチルホルムアミド（１．５ｍ
ｌ，２０ｍｍｏｌ）の混合物に攪拌しながら徐々に添加
した。次いで混合物を１３０℃に２４時間加熱した後、
冷却し、エタノール（１００ｍｌ）に注入した。混合物
を直ちに２０分間加熱還流し、冷却した後、溶媒を減圧
下で除去した。残留物をジクロロメタンと水酸化アンモ
ニウム水溶液の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、真空下で蒸発させた。残留物
を、シリカゲル上で７０％ヘキサンおよび３０％ジクロ
ロメタンの混合物を溶離剤として用いてフラッシュクロ
マトグラフィー処理し、生成物をジプロピルエーテルか
ら結晶化して、表題化合物を無色固体（９３０ｍｇ）と
して得た。
【００７０】
【化２６】
【００７１】調製例９ ３−クロロ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸エチル
【化２７】 これは、調製例８につき記載したと同じ方法で製造さ
れ、ジエチルエーテルとヘキサンの混合物から結晶化さ
れた。
【００７２】
【化２８】
【００７３】調製例１０ ６−ブロモメチル−３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボン酸エチル
【化２９】 触媒アゾビスイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ，０．２８
ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．８ｇ，２
６．８ｍｍｏｌ）を、テトラクロロメタン（５０ｍｌ）
中における３−クロロ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボン酸エチル（調製例９，６．５ｇ，２
５．５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。混
合物を５時間加熱還流し、冷却し、次いでシリカゲルカ
ラムに装入した。生成物をジクロロメチンとヘキサンの
濃度勾配混合物（最初に３０：７０、５０：５０に増
加、次いで７０：３０）で溶離した。溶媒を減圧下で除
去して、表題化合物を無色固体（８．７ｇ）として得
た。
【００７４】
【化３０】
【００７５】調製例１１ ３−クロロ−６−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化３１】 イミダゾール（２．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を、無水ジメ
チルホルムアミド（１５ｍｌ）中における水素化ナトリ
ウム（鉱油中の６０％分散液０．４８ｇ，１２ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液に、０℃で攪拌しながら少量ずつ窒素雰囲
気下で添加した。４０分後、６−ブロモメチル−３−ク
ロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
（調製例１０，３．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し
た。２時間後、混合物を酢酸エチルと水の間で分配し
た。有機相を分離し、さらに水で洗浄し、乾燥させ（硫
酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させた。残留物を、シ
リカゲル上でジクロロメタン中５％メタノールを溶離剤
として用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し、単
離した生成物をジエチルエーテルから結晶化して、表題
化合物を無色固体（２．０２ｇ）として得た。
【００７６】
【化３２】
【００７７】調製例１２ ３−クロロ−６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジン−３−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸エチル
【化３３】 １Ｈ−１−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５３６ｍ
ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）中における水素化ナトリウム（鉱油中の６０
％分散液１４４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０
℃で攪拌しながら少量ずつ窒素雰囲気下で添加した。４
０分後、６−ブロモメチル−３−クロロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボン酸エチル（調製例１０，１ｇ，
３ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、混合物を酢酸エ
チルと水の間で分配した。有機相を分離し、さらに水で
洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発
させた。残留物を、シリカゲル上でジクロロメタン中５
％メタノールを溶離剤として用いてフラッシュクロマト
グラフィー処理した。極性の低いほうの生成物（クロマ
トグラフィーカラムから溶出する最初の異性体）を減圧
下で蒸発させて、表題化合物を無色固体（１６０ｍｇ）
として得た。
【００７８】
【化３４】 ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル基の
４−プロトンとＣＨ2連結基の間にｎＯｅスペクトル差
がみられたことにより、この異性体のレギオ化学性が確
認された。これに対し調製例１３の異性体は１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル基の７−プロト
ンとＣＨ2連結基の間にｎＯｅを示した。
【００７９】Ｃ18Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ
【００８０】調製例１３ ３−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸エチル
【化３５】 調製例１２の生成物のうち極性の高い方の異性体をフラ
ッシュクロマトグラフィーの継続により単離して、この
表題化合物を無色固体（２３０ｍｇ）として得た。
【００８１】
【化３６】
【００８２】調製例１４ ３−クロロ−６−［（メチルカルボニルオキシ）メチ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化３７】 酢酸ナトリウム（３．３ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）を、無
水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）および無水テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物中における６−ブロ
モメチル−３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸エチル（調製例１０，４．５ｇ，１３．５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、攪拌しながら窒素雰囲気下で添加し
た。混合物を８０℃に２０時間加熱し、次いで混合物を
ジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を分離
し、さらに水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上で
ジクロロメタンを溶離剤として用いてフラッシュクロマ
トグラフィー処理して、表題化合物を無色ガム（２．６
６ｇ）として得た。
【００８３】
【化３８】
【００８４】調製例１５ ３−（クロロ）−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化３９】 炭酸カリウム（２ｇ）を、エタノール（４０ｍｌ）中に
おける３−クロロ−６−［（メチルカルボニルオキシ）
メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチ
ル（調製例１４，２．６５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）の溶液
に、攪拌しながら添加した。混合物を周囲温度で２０時
間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をジ
クロロメタンと水の間で分配した。有機相を分離し、さ
らに水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧
下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でジクロロメ
タン中０〜２％メタノールの濃度勾配を溶離剤として用
いてフラッシュクロマトグラフィー処理して、表題化合
物を得た。これをジエチルエーテルから結晶化して、無
色固体（１．６６ｇ）を得た。
【００８５】
【化４０】
【００８６】調製例１６ ６−（ヒドロキシメチル）−３−［（３−メトキシフェ
ニル）スルファニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸エチル
【化４１】 １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ−１．１ｍｌ，７．２３ｍｍｏｌ）を、無
水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中における３−クロ
ロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボン酸エチル（調製例１５，１．６３ｇ，
６．０２ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンゼンチオー
ル（１．１ｍｌ，９．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素
雰囲気下で添加した。この溶液を周囲温度で１８時間攪
拌し、次いで６０℃に３時間加熱した。溶液をジエチル
エーテルと水の間で分配した。有機相を分離し、水で洗
浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発さ
せた。残留物をジエチルエーテルおよびヘキサンから結
晶化して、表題化合物を無色固体（１．７７ｇ）として
得た。
【００８７】
【化４２】
【００８８】調製例１７ ６−（ヒドロキシメチル）−３−［（３−メトキシフェ
ニル）スルフィニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸エチル
【化４３】 水中の過酸化水素（３０％ｗ／ｖのもの０．５２ｍｌ，
４．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍｌ）およびエタノー
ル（１０ｍｌ）の混合物中における６−（ヒドロキシメ
チル）−３−［（３−メトキシフェニル）スルファニ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
（調製例１６，１．７３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液に
添加した。この混合物を１００℃に６０分間加熱した。
溶媒を減圧下での蒸発により除去し、残留物を酢酸エチ
ルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相
を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃
縮し、残留物を、シリカゲル上でジクロロメタン中２％
エタノールを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグ
ラフィー処理した。表題化合物を泡状物（１．２８ｇ）
として得た。
【００８９】
【化４４】
【００９０】調製例１８ ３−［（３−メトキシフェニル）スルフィニル］−６−
［（メチルスルホニルオキシ）メチル］ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボン酸エチル
【化４５】 塩化メタンスルホニル（０．０４３ｍｌ，０．５５ｍｍ
ｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中における６−
（ヒドロキシメチル）−３−［（３−メトキシフェニ
ル）スルフィニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボン酸エチル（調製例１７，１９５ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
（０．１ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で攪
拌しながら添加した。３時間後、この溶液を水で２回洗
浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で
蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化し
て、表題化合物を無色固体（１５５ｍｇ）として得た。
【００９１】
【化４６】
【００９２】調製例１９ ６−（ヒドロキシ）−３−（フェニルスルフィニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化４７】 トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を、６−（ベンジルオキ
シ）−３−（フェニルスルフィニル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボン酸エチル（調製例３１，４．９
ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）およびメチルフェニルスルフィ
ド（５．２ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度
で攪拌しながら窒素雰囲気下に添加した。２０時間後、
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させ
た。残留物を、シリカゲル上でジクロロメタン中２％エ
タノールを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラ
フィー処理した。単離した生成物をジイソプロピルエー
テルから結晶化して、表題化合物を無色固体（３．０５
ｇ）として得た。
【００９３】
【化４８】
【００９４】実施例１ ３−（フェニルスルファニル）−６−（３−ピリジルメ
トキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチ
ル
【化４９】 １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ−１．４６ｍｌ，９．５ｍｍｏｌ）を、ジ
メチルホルムアミド（１５ｍｌ）中における３−クロロ
−６−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボン酸エチル（調製例４，３．０ｇ，８．
６ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（１．７６ｍｌ，１
７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で添加し
た。この溶液を６０℃に５時間加熱し、次いでジエチル
エーテルと水の間で分配した。有機相を分離し、水で洗
浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発さ
せた。残留物を、シリカゲル上でジエチルエーテル、次
いで酢酸エチルを溶離剤として用いてフラッシュクロマ
トグラフィー処理した。単離した生成物をジエチルエー
テルおよびヘキサンから結晶化して、表題化合物を無色
固体（２．８５ｇ）として得た。
【００９５】
【化５０】
【００９６】実施例２〜１５ これらは実施例１の方法で、適切な置換チオフェノール
および調製例３、４、５または７に記載したベンゾ
［ｂ］チオフェン出発物質を用いて製造された。それら
の物理的データを表１および表２に示す。
【００９７】
【表１】
【００９８】
【表２】
【００９９】実施例１６ ３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ）フェ
ニル］スルファニル−６−（３−ピリジルメトキシ）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化５１】 塩化メタンスルホニル（０．８６ｍｌ，１．１ｍｍｏ
ｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中における３−
［（２−アミノフェニル）スルファニル］−６−（３−
ピリジルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボン酸エチル（実施例１２，２２０ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．
２ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら添加
した。この混合物を周囲温度に２０時間放置し、次いで
ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥
させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させた。残留
物を、シリカゲル上でジエチルエーテル、次いで酢酸エ
チルを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィ
ー処理した。表題生成物をジエチルエーテルから結晶化
して、無色固体（２３２ｍｇ）を得た。
【０１００】
【化５２】
【０１０１】実施例１７ ６−（ベンジルオキシ）−３−（フェニルスルファニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化５３】 １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ−０．３９ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を、ジ
メチルホルムアミド（４ｍｌ）中における６−（ベンジ
ルオキシ）−３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸エチル（調製例８，８００ｍｇ，２．３ｍｍ
ｏｌ）およびチオフェノール（０．４７ｍｌ，４．６ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で添加した。この溶
液を６０℃に６時間加熱し、次いでジエチルエーテルと
水の間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥
させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させた。残留
物を、シリカゲル上で２０％ジクロロメタンおよび８０
％ヘキサン、次いで５０％ジクロロメタンおよび５０％
ヘキサンを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラ
フィー処理した。単離した生成物をジイソプロピルエー
テルおよびヘキサンから結晶化して、表題化合物を無色
固体（８１０ｍｇ）として得た。
【０１０２】
【化５４】
【０１０３】実施例１８ ６−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）−３−［（３−
メトキシフェニル）スルファニル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボン酸エチル
【化５５】 １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ−０．２６ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を、ジ
メチルホルムアミド（２ｍｌ）中における３−クロロ−
６−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボン酸エチル（調製例１１，５００
ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンゼンチ
オール（０．２９ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、
窒素雰囲気下で添加した。この溶液を６０℃に５時間加
熱し、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を
分離し、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、
減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でジクロ
ロメタン中の５％メタノールを溶離剤として用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理して、表題化合物をガム
（６１５ｍｇ）として得た。
【０１０４】
【化５６】
【０１０５】実施例１９〜２１ これらは実施例１８の方法で、適切な置換チオフェノー
ルおよびベンゾ［ｂ］チオフェン出発物質を用いて製造
された。それらの物理的データを表３に示す。
【０１０６】
【表３】
【０１０７】実施例２２ ６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イ
ルメチル）−３−［（３−メトキシフェニル）スルファ
ニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化５７】 １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ−０．０７ｍｌ，０．４８ｍｍｏｌ）を、
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）およびテトラヒドロフ
ラン（１ｍｌ）の混合物中における３−（クロロ）−６
−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル
メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチ
ル（調製例１２，１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および
３−メトキシベンゼンチオール（０．０７ｍｌ，０．６
ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で添加した。この
溶液を６０℃に６時間加熱し、次いで酢酸エチルと水の
間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させた。残留物
を、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物で摩砕処
理して、表題化合物を無色固体（１５５ｍｇ）として得
た。
【０１０８】
【化５８】
【０１０９】実施例２３ ６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イ
ルメチル）−３−［（３−メトキシフェニル）スルファ
ニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化５９】 この例は調製例１３の中間体から、実施例２２につき記
載したと同じ方法で製造された。表題化合物を無色固体
として得た。
【０１１０】
【化６０】
【０１１１】実施例２４ ３−（フェノキシ）−６−（３−ピリジルメトキシ）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化６１】 フェノール（１０８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、無水
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中における水素化ナト
リウム（鉱油中６０％分散液４６ｍｇ，１．１５ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液に、攪拌しながら窒素雰囲気下で添加し
た。この混合物に３０分後、３−クロロ−６−（３−ピ
リジルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
ン酸エチル（調製例４，２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、次いで混合物を７５℃に４８時間加熱し
た。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を
分離し、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、
減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でジエチ
ルエーテルを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグ
ラフィー処理した。単離した生成物をヘキサンから結晶
化して、表題化合物を無色固体（４０ｍｇ）として得
た。
【０１１２】
【化６２】
【０１１３】実施例２５および２６
【化６３】
【０１１４】実施例２５ ３−（フェニルスルホニル）−６−（３−ピリジルメト
キシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル 水中の過酸化水素（３０％ｗ／ｖのもの０．４２ｍｌ，
３．７５ｍｍｏｌ）を、酢酸（４．５ｍｌ）中における
３−（フェニルスルファニル）−６−（３−ピリジルメ
トキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチ
ル（実施例１，６３３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に
添加した。混合物を１００℃に９０分間加熱した。溶媒
を減圧下での蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと
炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分
離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮
し、残留物を、シリカゲル上でジクロロメタン中の１％
メタノールを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグ
ラフィー処理した。極性の低い方の生成物を単離し、ジ
クロロメタンおよびジエチルエーテルから結晶化して、
表題化合物を無色固体（２３０ｍｇ）として得た。
【０１１５】
【化６４】
【０１１６】実施例２６ ３−（フェニルスルフィニル）−６−（３−ピリジルメ
トキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチ
ル 上記反応で得た極性の高い方の異性体をフラッシュクロ
マトグラフィーの継続により単離して、この表題化合物
を得た。これをジクロロメタンおよびジエチルエーテル
から結晶化して、無色固体（２２０ｍｇ）を得た。
【０１１７】
【化６５】
【０１１８】実施例２７〜２９ これらは実施例２６の方法で、適切に置換された表１の
３−アリールスルファニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン出
発物質を用いて製造された。ただし、スルフィニル類似
体の収率を最大にするために過酸化水素をわずか１．２
当量用いた。それらの物理的データを表４に示す。
【０１１９】
【表４】
【０１２０】実施例３０ ３−（フェニルスルフィニル）−５−（３−ピリジルメ
トキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチ
ル
【化６６】 この例は実施例２６に記載したと同じ方法で、実施例１
４で得た３−（フェニルスルファニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン誘導体を用いて製造された。
【０１２１】
【化６７】
【０１２２】実施例３１ ６−（ベンジルオキシ）−３−（フェニルスルフィニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化６８】 水中の過酸化水素（３０％ｗ／ｖのもの０．１５ｍｌ，
１．３ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍｌ）およびテトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）中における６−（ベンジルオキシ）
−３−（フェニルスルファニル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボン酸エチル（実施例１７，５００ｍｇ，
１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１００℃
に３時間加熱した。溶媒を減圧下での蒸発により除去
し、残留物をジエチルエーテルと炭酸水素ナトリウム水
溶液の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、真空下で濃縮し、残留物をジクロロメ
タンおよびジイソプロピルエーテルから結晶化して、表
題化合物を無色固体（４５５ｍｇ）として得た。
【０１２３】
【化６９】
【０１２４】実施例３２〜３４ これらは実施例３１の方法で、実施例１８、１９および
２１で得た適切な３−（フェニルスルファニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン誘導体を用いて製造された。それらの
物理的データを表５に示す。
【０１２５】
【表５】
【０１２６】実施例３５ ３−（２−［（メチルカルボニルオキシ）メチル］フェ
ニルスルフィニル）−６−（３−ピリジルメトキシ）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
【化７０】 水中の過酸化水素（３０％ｗ／ｖのもの０．２３ｍｌ，
２．０５ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍｌ）中における３−
［２−（ヒドロキシメチル）フェニルスルファニル］−
６−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボン酸エチル（実施例１３，７７０ｍｇ，
１．７１ｍｍｏｌ）、および２Ｍ塩酸（０．８ｍｌ）の
混合物に添加した。混合物を１００℃に３時間加熱し、
冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル
と炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分
離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮し
た。残留物を、シリカゲル上で７５％酢酸エチルおよび
２５％ヘキサンを溶離剤として用いてフラッシュクロマ
トグラフィー処理して、表題化合物を無色固体（５００
ｍｇ）として得た。
【０１２７】
【化７１】
【０１２８】実施例３６ ３−［（３−メトキシフェニル）スルフィニル］−６−
［（３−ピリジルオキシ）メチル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボン酸エチル
【化７２】 ３−ヒドロキシピリジン（５７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）
を、無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中における水
素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液２４ｍｇ，０．６
ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら窒素雰囲気下で添加
した。３０分後３−［（３−メトキシフェニル）スルフ
ィニル］−６−［（メチルスルホニルオキシ）メチル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（調製
例１８，２３４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加
し、混合物を３時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと水
の間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥さ
せ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させた。残留物
を、シリカゲル上でジクロロメタン中の２％エタノール
を溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィー処
理した。この半精製した生成物を、シリカゲル上で酢酸
エチルを溶離剤として用いて再クロマトグラフィー処理
し、次いでジエチルエーテルから結晶化して、表題化合
物を無色固体（１１０ｍｇ）として得た。
【０１２９】ｍ．ｐ．１１３−１１５℃（ジエチルエー
テルから）
【化７３】
【０１３０】実施例３７〜３８ これらは実施例３６の方法で、３−ヒドロキシピリジン
の代わりに、実施例３７には３，４−（メチレンジオキ
シ）フェノール、実施例３８には１，２，４−トリアゾ
ールを用いて製造された。それらの物理的データを表６
に示す。
【０１３１】
【表６】
【０１３２】実施例３９ ３−［（３−メトキシフェニル）スルフィニル］−６−
（４−ピリジルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボン酸エチル
【化７４】 炭酸カリウム（２４０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を、無
水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中における６−ヒド
ロキシ−３−（フェニルスルフィニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボン酸エチル（調製例１９，２００
ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で窒素雰
囲気下に添加した。１５分後に塩酸４−（クロロメチ
ル）ピリジン（１０４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加
し、攪拌を２４時間続けた。混合物を酢酸エチルと水の
間で分配し、有機層を分離し、水で２回洗浄し、乾燥さ
せ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させた。残留物
を、シリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤として用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化して、表題化合物を無色固体
（１９８ｍｇ）として得た。
【０１３３】
【化７５】
【０１３４】実施例４０〜５１ これらは実施例３９の方法で、適切なアルキル化剤、た
とえばＲ2−ＣＨ2−ＣｌおよびＲ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ
ｌを調製例１９で得た中間体と反応させることにより製
造された。これらのアルキル化剤は市販されているか、
または化学文献の記載に従って製造される。それらの物
理的データを表７に示す。
【０１３５】
【表７】
【０１３６】実施例５２ ３−（フェニルスルファニル）−６−（３−ピリジルメ
トキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
【化７６】 水酸化ナトリウム（水中２Ｍのもの０．５ｍｌ）を、
１，４−ジオキサン中における３−（フェニルスルファ
ニル）−６−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボン酸エチル（実施例１，１９０ｍ
ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０
℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を
水（１５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗
浄した。水層を分離し、白色固体が沈殿するまで酢酸を
滴加することにより酸性化した。この固体をろ過により
単離し、真空下で乾燥させて、表題化合物を無色固体
（１４０ｍｇ）として得た。
【０１３７】
【化７７】
【０１３８】実施例５３〜９３ これらは実施例５２の方法で、先に記載した適切な置換
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エステルを用
いて製造された。若干の実施例では溶媒として１，４−
ジオキサンの代わりに、またはそれと共にメタノールを
用いた。それらの物理的データを表８、９、１０、１
１、１２および１３に示す。
【０１３９】
【表８】
【０１４０】
【表９】
【０１４１】
【表１０】
【０１４２】
【表１１】
【０１４３】
【表１２】
【０１４４】
【表１３】
【０１４５】実施例９４６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−３−［（３−メト
キシフェニル）スルフィニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボン酸
【化７８】 水中の過酸化水素（３０％ｗ／ｖのもの０．０７ｍｌ，
０．５８ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍｌ）中における６−
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメ
チル）−３−［（３−メトキシフェニル）スルファニ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（実施例
２３，２１８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、および２Ｍ塩
酸（２ｍｌ）の混合物に添加した。この溶液を１００℃
に１時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発
させた。残留物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍのもの
５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の熱混合物に溶解
した。この溶液を酢酸で酸性化し、冷却した後、ろ過に
より沈殿を採集して、表題化合物を無色固体（９５ｍ
ｇ）として得た。
【０１４６】
【化７９】
【０１４７】実施例９５および９６
【化８０】 ６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イ
ルメチル）−３−［（３−メトキシフェニル）スルフィ
ニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸および
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イ
ルメチル）−３−［（３−メトキシフェニル）スルホニ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸 これらは実施例２２の化合物から実施例９４の方法で、
スルフィニル（実施例９５）およびスルホニル（実施例
９６）類似体の１：１混合物を含む無色固体として製造
された。
【０１４８】ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１９．９（スル
フィニルＭ+−ＣＯ2），４３６．２（スルホニルＭ+−
ＣＯ2） Ｃ23Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ2およびＣ23Ｈ17Ｎ3Ｏ5Ｓ2
【０１４９】実施例９７ ３−［２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］スル
ファニル−６−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボン酸
【化８１】 水酸化ナトリウム（水中１Ｍのもの１ｍｌ）を、メタノ
ール（５ｍｌ）中における３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルホニルアミノ）フェニル］スルファニル−６−
（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボン酸エチル（実施例１６，１８５ｍｇ，０．３
１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この溶液を４０分間加熱
還流した。熱溶液を酢酸の滴加により酸性化し、水（５
ｍｌ）で希釈し、冷却した。固体沈殿をろ過により単離
し、真空下で乾燥させて、表題化合物を無色固体（１０
２ｍｇ）として得た。
【０１５０】
【化８２】
【０１５１】実施例９８ ３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニルスルフィニ
ル］−６−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボン酸
【化８３】 水酸化ナトリウム（水中１Ｍのもの３ｍｌ）を、メタノ
ール（１５ｍｌ）中における３−（２−［（メチルカル
ボニルオキシ）メチル］フェニルスルフィニル）−６−
（３−ピリジルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボン酸エチル（実施例３５，５００ｍｇ，０．９
８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を３０分
間加熱還流した。得られた溶液を冷却し、水で希釈し、
酢酸の滴加により酸性化した。沈殿をろ過により単離
し、水で洗浄した。この固体を熱メタノールに溶解する
ことにより２回再結晶し、冷却して、表題化合物を無色
固体（７１ｍｇ）として得た。
【０１５２】
【化８４】
【０１５３】実施例９９ 実施例５６および７１の化合物を、ラット大動脈を用い
て前記試験法Ｂにより試験し、それぞれ７．８３および
６．６４のｐＡ2値をもつことが認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｅ ６１５ ６１５Ｇ 31/38 ６０１ 31/38 ６０１ 31/41 ６０２ 31/41 ６０２ 31/415 ６１２ 31/415 ６１２ 31/425 ６０２ 31/425 ６０２ 31/435 ６０５ 31/435 ６０５ 31/44 ６１２ 31/44 ６１２ 31/495 ６０３ 31/495 ６０３ 31/50 ６０１ 31/50 ６０１ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 409/06 ２３５ Ｃ０７Ｄ 409/06 ２３５ ２４９ ２４９ 409/12 ２１３ 409/12 ２１３ ２３７ ２３７ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ ３１７ ３１７ 409/14 ２１３ 409/14 ２１３ 417/12 ３３３ 417/12 ３３３ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ (72)発明者 ロジャー・ピーター・ディッキンソン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物： 【化１】 ［式中、 ＸはＯまたはＳ（Ｏ）mを表し；Ｒ1およびＲ2は独立し
    て、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＳおよびＯから独
    立して選択される１、２もしくは３個の異種原子を含む
    ヘテロアリールを表し；これらの環はＮ、ＳおよびＯか
    ら独立して選択される１、２または３個の異種原子を含
    む飽和または不飽和複素環に所望により縮合していても
    よく；環系は全体として、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ
    2、（ＣＨ3ＳＯ2）ＨＮ、（ＣＨ3ＳＯ2）2Ｎ、Ｃ1-6ア
    ルキル（所望によりＯＨまたはＣＨ3ＣＯ2で置換されて
    いてもよい）およびＣ1-6アルコキシから選択される１
    個またはそれ以上の基で所望により置換されていてもよ
    く；Ｙは結合、Ｏ、（ＣＨ2）n、Ｏ（ＣＨ2）n、（ＣＨ
    2）nＯまたはＣＨ（Ｃ1-6アルキル）Ｏを表し；Ｒ3はＨ
    またはＣ1-6アルキルを表し；ｍは０、１または２を表
    し；そしてｎは１または２を表し；ただし： （ｉ）Ｒ2が窒素原子を介してＹに結合している場合、
    ＹはＯ、Ｏ（ＣＨ2）nまたはＣＨ2Ｏを表さず；かつ
    （ｉｉ）Ｒ3がＨを表す場合、Ｒ1もＲ2も（ＣＨ3Ｓ
    Ｏ2）2Ｎでは置換されていない］またはその薬剤学的に
    許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 ＸがＳＯまたはＳを表す、請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がフェニルまたは置換フェニルを表
    す、請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が３−ピリジル、５−ピリミジニ
    ル、１−イミダソリル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
    ン−３−イルまたは３−チエニルを表す、請求項１〜３
    のいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＹがＣＨ2、ＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2を表
    す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙがベンゾチオフェン環の６位に結合し
    ている、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3がＨを表す、請求項１〜６のいずれ
    か１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2中の異種原子がベンゾチオフェン環
    から４原子分離れている、請求項１〜７のいずれか１項
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 薬剤として使用する、請求項１記載の式
    Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の式Ｉの化合物またはそ
    の薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しう
    る佐剤、希釈剤またはキャリャーを含む、薬剤配合物。
  11. 【請求項１１】 再狭窄、腎不全、肺高血圧症、良性前
    立腺肥大、男性勃起機能不全、うっ血性心不全、発作、
    アンギナ、アテローム性動脈硬化症、脳および心臓虚
    血、またはサイクロスポリン誘発性腎毒性の処置のため
    の医薬の製造における、請求項１記載の式Ｉの化合物ま
    たはその薬剤学的に許容しうる塩の使用。
  12. 【請求項１２】 再狭窄、腎不全、肺高血圧症、良性前
    立腺肥大、男性勃起機能不全、うっ血性心不全、発作、
    アンギナ、アテローム性動脈硬化症、脳および心臓虚
    血、またはサイクロスポリン誘発性腎毒性の処置方法で
    あって、療法上有効な量の請求項１記載の式Ｉの化合物
    またはその薬剤学的に許容しうる塩を、その処置を必要
    とする患者に投与することを含む方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の式Ｉの化合物またはそ
    の薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって： （ａ）Ｒ3がＣ1-6アルキルを表す式Ｉの化合物を加水分
    解して、Ｒ3がＨを表す対応する式Ｉの化合物を製造
    し； （ｂ）ＸがＳを表し、かつＲ3がＣ1-6アルキルを表す式
    Ｉの化合物を酸化して、ＸがＳＯまたはＳＯ2を表す対
    応する式Ｉの化合物を製造し； （ｃ）ＸがＳまたはＯを表す場合、式ＩＩの化合物： 【化２】 （式中、ＹおよびＲ2は請求項１に定義したものであ
    る）を式ＩＩＩの化合物： ＨＸaＲ1 ＩＩＩ （式中、Ｒ1は請求項１に定義したものであり、ＸaはＳ
    またはＯを表す）と、塩基の存在下で反応させる； （ｄ）Ｙが（ＣＨ2）nＯまたはＣＨ（Ｃ1-6アルキル）
    Ｏを表す場合、式Ｖの化合物： 【化３】 （式中、ＸおよびＲ1は請求項１に定義したものであ
    る）を式Ｖａの化合物： Ｒ2ＹaＺ Ｖａ （式中、Ｒ2は請求項１に定義したものであり、Ｙaは
    （ＣＨ2）nまたはＣＨ（Ｃ1-6アルキル）を表し、Ｚは
    脱離基またはＯＨを表す）と反応させる； （ｅ）ＹがＯ（ＣＨ2）nを表す場合、式ＶＩＩの化合
    物： 【化４】 （式中、Ｘ、Ｒ1およびｎは請求項１に定義したもので
    あり、Ｚは脱離基である）を式ＶＩＩａの化合物： Ｒ2ＯＨ ＶＩＩａ （式中、Ｒ2は請求項１に定義したものである）と、塩
    基の存在下で反応させる； （ｆ）Ｙが（ＣＨ2）nを表し、かつＲ2がＮ−結合ヘテ
    ロアリールを表す場合、前記に定義した式ＶＩＩの化合
    物を式ＶＩＩｂの化合物： Ｒ2aＨ ＶＩＩｂ （式中、Ｒ2aは水素原子がＮに結合したＮ含有ヘテロ芳
    香族化合物を表す）と、塩基の存在下で反応させる；そ
    して、望ましいかまたは必要な場合は、得られた式Ｉの
    化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換するか、または
    その逆を行うことを含む方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１３記載の式ＶまたはＶＩＩの
    化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004505888A (ja) * 2000-03-10 2004-02-26 ベイラー・ユニバーシテイ チューブリン結合リガンドおよび対応するプロドラッグ構造

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6162930A (en) 1998-03-06 2000-12-19 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
AU3053199A (en) * 1998-04-01 1999-10-25 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Fused thiophene derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CA2469075C (en) * 2001-12-20 2011-09-13 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
HRP20080478T3 (hr) 2003-04-04 2009-02-28 H. Lundbeck A/S Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kaoinhibitori ponovne pohrane serotonina
RS50589B (sr) 2003-12-23 2010-05-07 H. Lundbeck A/S. 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR75101B (ja) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
GB2118552A (en) * 1982-04-15 1983-11-02 Pfizer Ltd Thromboxane synthetase inhibitors
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
US5703116A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 Geron Corporation Telomerase Inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004505888A (ja) * 2000-03-10 2004-02-26 ベイラー・ユニバーシテイ チューブリン結合リガンドおよび対応するプロドラッグ構造

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