JPH11244693A - 活性化白血球除去材 - Google Patents
活性化白血球除去材Info
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- JPH11244693A JPH11244693A JP10045157A JP4515798A JPH11244693A JP H11244693 A JPH11244693 A JP H11244693A JP 10045157 A JP10045157 A JP 10045157A JP 4515798 A JP4515798 A JP 4515798A JP H11244693 A JPH11244693 A JP H11244693A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】過剰に出現した活性化白血球の吸着、除去など
に好適に使用し得る材料として有用な活性化白血球除去
材を提供する。 【解決手段】不溶性担体にアミノ基をもつ環状ペプチド
殘基を固定化してなることを特徴とする活性化白血球除
去材。
に好適に使用し得る材料として有用な活性化白血球除去
材を提供する。 【解決手段】不溶性担体にアミノ基をもつ環状ペプチド
殘基を固定化してなることを特徴とする活性化白血球除
去材。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血液中から活性化
白血球を除去する除去材に関する。さらに詳しくは活性
化白血球を除去するに適した血液処理カラムに関する。
白血球を除去する除去材に関する。さらに詳しくは活性
化白血球を除去するに適した血液処理カラムに関する。
【０００２】
【従来の技術】末梢血液や組織の中の顆粒球は外部から
侵入してきた細菌等を取り込んで殺す重要な働きを持っ
ている。細菌等の異物の排除は、活性酸素を産生して、
その異物を分解する機構によっていることが知られてお
り、活性酸素を産生しつつある顆粒球は活性化顆粒球と
呼ばれる。末梢血中に存在する数は少ないが、単球も同
様に変化して作用する。リンパ球にも同じように働くも
のがあり、それらは総称して、活性化白血球と呼ばれ
る。
侵入してきた細菌等を取り込んで殺す重要な働きを持っ
ている。細菌等の異物の排除は、活性酸素を産生して、
その異物を分解する機構によっていることが知られてお
り、活性酸素を産生しつつある顆粒球は活性化顆粒球と
呼ばれる。末梢血中に存在する数は少ないが、単球も同
様に変化して作用する。リンパ球にも同じように働くも
のがあり、それらは総称して、活性化白血球と呼ばれ
る。
【０００３】活性化白血球は感染防御に重要なものであ
るが、必要以上に増えすぎると、炎症性サイトカインや
活性酸素等を出し続けて、血管や腎臓などの臓器を傷害
したりするので、有害になる。例えば、敗血症の重篤
化、冠動脈の閉塞の誘導の他、潰瘍性大腸炎、リューマ
チなどに代表される自己免疫疾患を引き起こすので、こ
れらの病気では活性化白血球を除去する必要がある。
るが、必要以上に増えすぎると、炎症性サイトカインや
活性酸素等を出し続けて、血管や腎臓などの臓器を傷害
したりするので、有害になる。例えば、敗血症の重篤
化、冠動脈の閉塞の誘導の他、潰瘍性大腸炎、リューマ
チなどに代表される自己免疫疾患を引き起こすので、こ
れらの病気では活性化白血球を除去する必要がある。
【０００４】従来、顆粒球などの白血球を吸着除去する
材料は知られていて、例えば、酢酸セルロース（特開平
２ー１９３０６９）、ナイロン綿、ポリエステル不織布
などがあるが、これらは非特異的に白血球を吸着するた
め、必要な白血球まで取ってしまい、感染防御上好まし
くない。そのため、活性化白血球だけを選択的に除くも
のが望まれている。
材料は知られていて、例えば、酢酸セルロース（特開平
２ー１９３０６９）、ナイロン綿、ポリエステル不織布
などがあるが、これらは非特異的に白血球を吸着するた
め、必要な白血球まで取ってしまい、感染防御上好まし
くない。そのため、活性化白血球だけを選択的に除くも
のが望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、かかる
従来技術の問題点に鑑み、活性化白血球だけを選択的に
除くものができればこれらの問題点が解決できると考
え、種々検討した結果、ポリミキシンＢ結合アセトアミ
ドメチル化ポリスルホンを塗布した材料が、白血球を吸
着し、その顆粒球の中の活性化顆粒球を除くことを見出
し、本発明に到達した。
従来技術の問題点に鑑み、活性化白血球だけを選択的に
除くものができればこれらの問題点が解決できると考
え、種々検討した結果、ポリミキシンＢ結合アセトアミ
ドメチル化ポリスルホンを塗布した材料が、白血球を吸
着し、その顆粒球の中の活性化顆粒球を除くことを見出
し、本発明に到達した。
【０００６】すなわち、本発明は、活性化白血球の吸
着、除去などに好適に使用し得る材料、およびそれを用
いた血液処理材を提供することを目的とするものであ
る。
着、除去などに好適に使用し得る材料、およびそれを用
いた血液処理材を提供することを目的とするものであ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記目的を達
成するために、下記の構成を有する。
成するために、下記の構成を有する。
【０００８】「(1) 不溶性担体にアミノ基をもつ環状
ペプチド殘基を固定化してなることを特徴とする活性化
白血球除去材。
ペプチド殘基を固定化してなることを特徴とする活性化
白血球除去材。
【０００９】(2) 上記(1)記載の活性化白血球除去材を
充填してなることを特徴とする血液処理カラム。」 さらに、好ましい態様としては、。
充填してなることを特徴とする血液処理カラム。」 さらに、好ましい態様としては、。
【００１０】(a) 前記環状ペプチド殘基がポリミキシン
またはその誘導体であること。
またはその誘導体であること。
【００１１】(b) 前記環状ペプチド殘基がグラミシジン
Ｓまたはその誘導体であること。
Ｓまたはその誘導体であること。
【００１２】(c) 前記不溶性担体がポリ（ｐ−フェニレ
ンエーテルスルホン）であること。
ンエーテルスルホン）であること。
【００１３】(d) 前記不溶性担体が、化学式 −｛（ｐ
−Ｃ6 Ｈ4 ）−ＳＯ2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ−（ｐ−
Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｃ（ＣＨ3 ）2−（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ｝
ｎ−で表されるポリスルホンであること。
−Ｃ6 Ｈ4 ）−ＳＯ2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ−（ｐ−
Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｃ（ＣＨ3 ）2−（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ｝
ｎ−で表されるポリスルホンであること。
【００１４】(e)前記不溶性担体がポリスチレンである
こと。
こと。
【００１５】などの態様が挙げられる。
【００１６】
【発明の実施の形態】以下、本発明についてさらに詳細
に説明する。
に説明する。
【００１７】本発明でいう、不溶性担体にアミノ基をも
つ環状ペプチド殘基を固定化してなる活性化白血球除去
材とは、水、塩類溶液、蛋白質水溶液、血液中で不溶性
である重合体からなる担体に、アミノ基をもつ環状ペプ
チド殘基を共有結合で固定化したものを意味する。好ま
しい環状ペプチド殘基の結合状態を化学式で表すと、下
記一般式(1) −（ＣＨ2 ）n −Ａ−（ＣＨ2 ）m −Ｙ （1） （式中、ｎとｍは０以上２０以下の整数を表し、ｎとｍ
は同一でも異なっていてもよい。Ａは酸素原子、硫黄原
子、窒素原子、尿素基、アミド基またはメチレン基を示
し、Ｙはアミノ基をもつ環状ペプチド殘基を示す。）で
示される基で表される。
つ環状ペプチド殘基を固定化してなる活性化白血球除去
材とは、水、塩類溶液、蛋白質水溶液、血液中で不溶性
である重合体からなる担体に、アミノ基をもつ環状ペプ
チド殘基を共有結合で固定化したものを意味する。好ま
しい環状ペプチド殘基の結合状態を化学式で表すと、下
記一般式(1) −（ＣＨ2 ）n −Ａ−（ＣＨ2 ）m −Ｙ （1） （式中、ｎとｍは０以上２０以下の整数を表し、ｎとｍ
は同一でも異なっていてもよい。Ａは酸素原子、硫黄原
子、窒素原子、尿素基、アミド基またはメチレン基を示
し、Ｙはアミノ基をもつ環状ペプチド殘基を示す。）で
示される基で表される。
【００１８】本発明において、アミノ基をもつ環状ペプ
チドは、好ましくは２個以上、５０個以下のアミノ酸か
らなる環状ペプチドであって、その側鎖に１個以上のア
ミノ基をもち、その側鎖が１個以上あるものであり、そ
の具体例としてはポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、コ
リスチン、グラミシジンＳあるいはこれらのアルキルあ
るいはアシル誘導体などをあげることができる。ここで
のアミノ基は担体ポリマーとの結合に利用されると共
に、吸着の特異性を発揮するための修飾に利用すること
もできる。例えば、ラウリル基やラウロイル基などの長
鎖アルキル基を置換基として導入したものを用いること
により活性化白血球の除去とともに低比重リポ蛋白質の
除去も同時に行うこともできる。
チドは、好ましくは２個以上、５０個以下のアミノ酸か
らなる環状ペプチドであって、その側鎖に１個以上のア
ミノ基をもち、その側鎖が１個以上あるものであり、そ
の具体例としてはポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、コ
リスチン、グラミシジンＳあるいはこれらのアルキルあ
るいはアシル誘導体などをあげることができる。ここで
のアミノ基は担体ポリマーとの結合に利用されると共
に、吸着の特異性を発揮するための修飾に利用すること
もできる。例えば、ラウリル基やラウロイル基などの長
鎖アルキル基を置換基として導入したものを用いること
により活性化白血球の除去とともに低比重リポ蛋白質の
除去も同時に行うこともできる。
【００１９】本発明の不溶性単体は、特に限定されるも
のでなく、ガラスビーズや天然高分子、合成高分子等が
挙げられるが、加工性、操作性の点で重合体を用いるこ
とが好ましい。重合体としては、可溶性重合体であって
も、架橋された不溶性の重合体であってもよいが、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドおよびジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に可溶
であると、種々の形に成形したり、既存の成型品の上に
コーティングできるので、特に好ましい。さらに、可溶
性であることは該環状ペプチドで架橋が起きてないこ
と、さらに、該環状ペプチドの自由度が高いことを意味
し、それによって細胞に対する作用が強くなることに繋
がるので、とりわけ、好ましい。この場合、該重合体お
よび共重合体の分子量については、成形できるものであ
れば良く、特に制限はないが、通常、５０００以上１０
０万以下、とりわけ、１万以上２０万以下のものが好ま
しく用いられる。具体的な不溶性担体の例を示すと、芳
香族ポリスルホン重合体、スチレン、αーメチルスチレ
ンなどで代表される芳香族ポリビニル化合物、芳香族ポ
リイミド、芳香族ポリエーテルイミド、ポリアクリレー
ト、セルロースなどで、環状ペプチド殘基の固定に用い
るハロアセトアミドメチル基、ハロアルキル基、カルボ
キシル基のいずれかを持つものが挙げられる。
のでなく、ガラスビーズや天然高分子、合成高分子等が
挙げられるが、加工性、操作性の点で重合体を用いるこ
とが好ましい。重合体としては、可溶性重合体であって
も、架橋された不溶性の重合体であってもよいが、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドおよびジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に可溶
であると、種々の形に成形したり、既存の成型品の上に
コーティングできるので、特に好ましい。さらに、可溶
性であることは該環状ペプチドで架橋が起きてないこ
と、さらに、該環状ペプチドの自由度が高いことを意味
し、それによって細胞に対する作用が強くなることに繋
がるので、とりわけ、好ましい。この場合、該重合体お
よび共重合体の分子量については、成形できるものであ
れば良く、特に制限はないが、通常、５０００以上１０
０万以下、とりわけ、１万以上２０万以下のものが好ま
しく用いられる。具体的な不溶性担体の例を示すと、芳
香族ポリスルホン重合体、スチレン、αーメチルスチレ
ンなどで代表される芳香族ポリビニル化合物、芳香族ポ
リイミド、芳香族ポリエーテルイミド、ポリアクリレー
ト、セルロースなどで、環状ペプチド殘基の固定に用い
るハロアセトアミドメチル基、ハロアルキル基、カルボ
キシル基のいずれかを持つものが挙げられる。
【００２０】さらに、詳しくは、芳香族ポリスルホン重
合体の具体例を示すと、その主鎖が市場に広く出回って
いるポリ（ｐ−フェニレンエーテルスルホン）：−
｛（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−ＳＯ2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ
−｝ｎ−やユーデル・ポリスルホン：−｛（ｐ−Ｃ6 Ｈ
4）−ＳＯ2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ−（ｐ−Ｃ
6 Ｈ4 ）−Ｃ（ＣＨ3 ）2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ｝ｎ
−のほか、−｛（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−ＳＯ2 −（ｐ−Ｃ6
Ｈ4 ）−Ｏ−（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ｝ｎ−、−｛（ｐ−
Ｃ6Ｈ4 ）−ＳＯ2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｓ−（ｐ−Ｃ
6 Ｈ4 ）−Ｏ｝ｎ−、−｛（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−ＳＯ2 −
（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ−（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｃ（Ｃ
Ｆ3 ）2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ｝ｎ−などの構造を有
する重合体に対し、その芳香核に、一般式(1)の結合基
を介して該環状ペプチド残基を結合させたものが挙げら
れる。本発明の不溶性担体中における環状ペプチド残基
の適正な量、即ち、密度は幹となる重合体の化学構造お
よび用途によって異なるが、少なすぎるとその機能が発
現されにくい。一方、環状ペプチド残基の量が多すぎる
と、重合体の主鎖分子の凝集性が阻害され、その優れた
機械的性質が失われ、単独では強靭な膜になりにくくな
る傾向がある。この重合体を他の成型品にコーティング
しても被膜が粉化する恐れがある。また、それを補うた
めに未置換の重合体と混合して用いる場合にしても、そ
のポリマーとの相溶性が悪くなり、うまく成膜できなく
なる傾向があるので、通常、繰り返し単位当たり０．０
００１〜０．５個、とりわけ、０．００１〜０．２個が
好ましい。
合体の具体例を示すと、その主鎖が市場に広く出回って
いるポリ（ｐ−フェニレンエーテルスルホン）：−
｛（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−ＳＯ2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ
−｝ｎ−やユーデル・ポリスルホン：−｛（ｐ−Ｃ6 Ｈ
4）−ＳＯ2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ−（ｐ−Ｃ
6 Ｈ4 ）−Ｃ（ＣＨ3 ）2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ｝ｎ
−のほか、−｛（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−ＳＯ2 −（ｐ−Ｃ6
Ｈ4 ）−Ｏ−（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ｝ｎ−、−｛（ｐ−
Ｃ6Ｈ4 ）−ＳＯ2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｓ−（ｐ−Ｃ
6 Ｈ4 ）−Ｏ｝ｎ−、−｛（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−ＳＯ2 −
（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ−（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｃ（Ｃ
Ｆ3 ）2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ｝ｎ−などの構造を有
する重合体に対し、その芳香核に、一般式(1)の結合基
を介して該環状ペプチド残基を結合させたものが挙げら
れる。本発明の不溶性担体中における環状ペプチド残基
の適正な量、即ち、密度は幹となる重合体の化学構造お
よび用途によって異なるが、少なすぎるとその機能が発
現されにくい。一方、環状ペプチド残基の量が多すぎる
と、重合体の主鎖分子の凝集性が阻害され、その優れた
機械的性質が失われ、単独では強靭な膜になりにくくな
る傾向がある。この重合体を他の成型品にコーティング
しても被膜が粉化する恐れがある。また、それを補うた
めに未置換の重合体と混合して用いる場合にしても、そ
のポリマーとの相溶性が悪くなり、うまく成膜できなく
なる傾向があるので、通常、繰り返し単位当たり０．０
００１〜０．５個、とりわけ、０．００１〜０．２個が
好ましい。
【００２１】本発明で用いる除去材の製造方法をポリス
ルホン重合体の例で説明すると、主鎖の芳香族ポリスル
ホンに、側鎖官能基として、活性ハロゲン含有置換基
を、繰り返し単位あたり０．００１以上、０．５以下の
密度で有する重合体の溶液と、アミノ基をもつ環状ペプ
チド化合物の溶液を混合せしめ反応させることにより、
製造することができる。具体例をあげると、ハロアセト
アミドメチル化ポリスルホンの溶液中に対応したアミノ
基をもつ環状ペプチドを加えて、０〜１００℃の温度で
反応させることにより、容易に製造することができる。
ルホン重合体の例で説明すると、主鎖の芳香族ポリスル
ホンに、側鎖官能基として、活性ハロゲン含有置換基
を、繰り返し単位あたり０．００１以上、０．５以下の
密度で有する重合体の溶液と、アミノ基をもつ環状ペプ
チド化合物の溶液を混合せしめ反応させることにより、
製造することができる。具体例をあげると、ハロアセト
アミドメチル化ポリスルホンの溶液中に対応したアミノ
基をもつ環状ペプチドを加えて、０〜１００℃の温度で
反応させることにより、容易に製造することができる。
【００２２】本発明で用いる除去材は、不溶性担体とし
て重合体を用いた場合、それ自体で繊維、フィルム、中
空糸および粒体などに成形し成形体とし、吸着剤、ある
いは、より高度な機能をもつ吸着剤の製造中間体として
用いることができ、または、ナイロン、ポリウレタン、
ポリイミドなどの繊維、フィルム、中空糸などの成形品
の表面に塗布して用いることも可能である。
て重合体を用いた場合、それ自体で繊維、フィルム、中
空糸および粒体などに成形し成形体とし、吸着剤、ある
いは、より高度な機能をもつ吸着剤の製造中間体として
用いることができ、または、ナイロン、ポリウレタン、
ポリイミドなどの繊維、フィルム、中空糸などの成形品
の表面に塗布して用いることも可能である。
【００２３】不溶性担体として架橋重合体を用いる場合
の製造方法をポリスチレン繊維の例で説明すると、ポリ
プロピレンを島とし、ポリスチレンを海とする多芯海島
型繊維をＮーメチロールー２ークロルアセトアミドでア
ミドメチル化した後、アミノ基をもつ環状ペプチドの溶
液に浸すことによって容易に得ることができる。本発明
の活性化白血球除去材は、活性酸素を産性しつつある白
血球に対する吸着性があるので、血液処理用カラム、特
に、体外循環用カラム、人工透析用中空糸カラム、ま
た、人工血管、カテーテル等への用途に好適であるが、
本発明ではこれらの用途に限定されるものではない。
の製造方法をポリスチレン繊維の例で説明すると、ポリ
プロピレンを島とし、ポリスチレンを海とする多芯海島
型繊維をＮーメチロールー２ークロルアセトアミドでア
ミドメチル化した後、アミノ基をもつ環状ペプチドの溶
液に浸すことによって容易に得ることができる。本発明
の活性化白血球除去材は、活性酸素を産性しつつある白
血球に対する吸着性があるので、血液処理用カラム、特
に、体外循環用カラム、人工透析用中空糸カラム、ま
た、人工血管、カテーテル等への用途に好適であるが、
本発明ではこれらの用途に限定されるものではない。
【００２４】本発明の材料で、過酸化物産生顆粒球など
の人体に有害な白血球を選択的に除去することにより、
敗血症、アレルギー、自己免疫疾患などの治療ができ
る。さらに、このものを充填した体外循環用カラムは冠
動脈に閉塞性疾患を有する患者の治療にも有用である。
の人体に有害な白血球を選択的に除去することにより、
敗血症、アレルギー、自己免疫疾患などの治療ができ
る。さらに、このものを充填した体外循環用カラムは冠
動脈に閉塞性疾患を有する患者の治療にも有用である。
【００２５】また、材料は、シャーレ、瓶、膜、繊維、
中空糸、粒状物またはこれらを用いた組み立て品などの
成形品の形で、アフィニティークロマトグラフ用吸着
剤、治療用血液処理剤として好適に使用することができ
る。
中空糸、粒状物またはこれらを用いた組み立て品などの
成形品の形で、アフィニティークロマトグラフ用吸着
剤、治療用血液処理剤として好適に使用することができ
る。
【００２６】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいて具体的に説
明する。なお、本実施例中の血球の評価方法は、以下に
従った。
明する。なお、本実施例中の血球の評価方法は、以下に
従った。
【００２７】１．評価サンプルの前処理 編み地１００ｍｇを秤量し、生理食塩水中で１２０℃・
２０分間蒸気滅菌した後、０．５ｍｇ／ｍＬ濃度のヘパ
リンナトリウム・ＰＢＳ（ー）３０ｍＬ中、 ３７℃１
時間処理した後、生理食塩水で洗浄して用いた。
２０分間蒸気滅菌した後、０．５ｍｇ／ｍＬ濃度のヘパ
リンナトリウム・ＰＢＳ（ー）３０ｍＬ中、 ３７℃１
時間処理した後、生理食塩水で洗浄して用いた。
【００２８】２．活性化白血球の測定：血液１ｍＬを２
％デキストランＴ５００生理食塩水溶液０．７ｍＬと混
合し、 ２０分間静置し、採取して、赤血球を除いた。
上層を１０００ｒｐｍで１０分 間遠心して、白血球を
集めた。細胞をＰＢＳ（ー）で２回遠心して、洗った
後、 １ｍＬのＰＲＭＩ１６４０（ＦＣＳを１０％添加
したもの）に浮遊させ、ジク ロルフルオロセインジア
セテートＤＭＳＯ溶液（２．５ｍｇ／ｍＬ）１０μｌ
をいれ、３７℃の炭酸ガスインキュベーターで３０分間
静置した。試料を１０ ００ｒｐｍで５分間遠心して細
胞を集め、ＰＢＳ（ー）で２回遠心して、洗っ た。細
胞をＰＢＳ（ー）１ｍＬに浮遊させ、フローサイトメー
ター（ＦＡＣＳ カリバー）でＳＳＣ、ＦＳＣ、ＦＬ１
を測定して、過酸化物を産生している活 性化顆粒球の
数と過酸化物を産生していない顆粒球の数の比率を求め
た。
％デキストランＴ５００生理食塩水溶液０．７ｍＬと混
合し、 ２０分間静置し、採取して、赤血球を除いた。
上層を１０００ｒｐｍで１０分 間遠心して、白血球を
集めた。細胞をＰＢＳ（ー）で２回遠心して、洗った
後、 １ｍＬのＰＲＭＩ１６４０（ＦＣＳを１０％添加
したもの）に浮遊させ、ジク ロルフルオロセインジア
セテートＤＭＳＯ溶液（２．５ｍｇ／ｍＬ）１０μｌ
をいれ、３７℃の炭酸ガスインキュベーターで３０分間
静置した。試料を１０ ００ｒｐｍで５分間遠心して細
胞を集め、ＰＢＳ（ー）で２回遠心して、洗っ た。細
胞をＰＢＳ（ー）１ｍＬに浮遊させ、フローサイトメー
ター（ＦＡＣＳ カリバー）でＳＳＣ、ＦＳＣ、ＦＬ１
を測定して、過酸化物を産生している活 性化顆粒球の
数と過酸化物を産生していない顆粒球の数の比率を求め
た。
【００２９】３．血算の測定 白血球、赤血球、血小板の数の測定は日本光電社の全自
動血球計数器ＭＥＫ−６２０８を用いて行った。
動血球計数器ＭＥＫ−６２０８を用いて行った。
【００３０】実施例１ ニトロベンゼン２１ｍＬと硫酸４２ｍＬの混合溶液を０
℃に冷却後、５．７ｇのＮ−メチロール−α−クロルア
セトアミドを加えて溶解し、これに１Ｌの冷ニトロベン
ゼンを加えた後、これに、８５５ｇのユーデルポリスル
ホンＰ３５００（アモコ社製、ポリマーの分子量は３万
ダルトン）を９Ｌのニトロベンゼンに溶かした溶液を、
よく撹拌しながら加えた。そして、これをさらに室温で
３時間撹拌した。その後、反応混合物を大過剰の冷メタ
ノール中に入れ、ポリマーを沈殿させた。沈殿物をメタ
ノールでよく洗った後、乾燥して、８７５ｇの置換率
０．１のα−クロルアセトアミドメチル化ポリスルホン
（重合体−Ａ）を得た。
℃に冷却後、５．７ｇのＮ−メチロール−α−クロルア
セトアミドを加えて溶解し、これに１Ｌの冷ニトロベン
ゼンを加えた後、これに、８５５ｇのユーデルポリスル
ホンＰ３５００（アモコ社製、ポリマーの分子量は３万
ダルトン）を９Ｌのニトロベンゼンに溶かした溶液を、
よく撹拌しながら加えた。そして、これをさらに室温で
３時間撹拌した。その後、反応混合物を大過剰の冷メタ
ノール中に入れ、ポリマーを沈殿させた。沈殿物をメタ
ノールでよく洗った後、乾燥して、８７５ｇの置換率
０．１のα−クロルアセトアミドメチル化ポリスルホン
（重合体−Ａ）を得た。
【００３１】次に、ポリミキシンＢ硫酸塩８ｇを２８０
ｍＬのジメチルスルホキシドと２００ｍＬのジメチルア
セトアミドの混合溶媒に溶かし、５Ｎ−水酸化ナトリウ
ム５ｍＬを加えた溶液に、上記で得た重合体−Ａの１６
ｇを２００ｍＬのジメチルアセトアミドと２００ｍＬの
ジメチルスルホキシドからなる混合溶媒に溶かしたもの
を加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を大過剰
の希塩酸中に入れ、ポリマーを沈殿させ、沈殿物を水で
よく洗った後、乾燥して、１７．５ｇの本発明の重合体
−１を得た。このポリマーをアミノ酸分析した結果、ポ
リミキシンＢ結合量はポリマー１ｇあたり２４０ｍｇで
あった。
ｍＬのジメチルスルホキシドと２００ｍＬのジメチルア
セトアミドの混合溶媒に溶かし、５Ｎ−水酸化ナトリウ
ム５ｍＬを加えた溶液に、上記で得た重合体−Ａの１６
ｇを２００ｍＬのジメチルアセトアミドと２００ｍＬの
ジメチルスルホキシドからなる混合溶媒に溶かしたもの
を加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を大過剰
の希塩酸中に入れ、ポリマーを沈殿させ、沈殿物を水で
よく洗った後、乾燥して、１７．５ｇの本発明の重合体
−１を得た。このポリマーをアミノ酸分析した結果、ポ
リミキシンＢ結合量はポリマー１ｇあたり２４０ｍｇで
あった。
【００３２】重合体−１の１ｇを５０ｍＬのジメチルホ
ルムアミドに溶かした溶液に、ナイロン６繊維（７０デ
ニール−５２フィラメント）の筒編み６ｇを１日浸した
後、遠心脱水し、次いで、５０℃で真空乾燥して、コー
ティング糸の編み地（本発明除去材１）を得た。
ルムアミドに溶かした溶液に、ナイロン６繊維（７０デ
ニール−５２フィラメント）の筒編み６ｇを１日浸した
後、遠心脱水し、次いで、５０℃で真空乾燥して、コー
ティング糸の編み地（本発明除去材１）を得た。
【００３３】ポリプロピレン（三井“ノーブレン”Ｊ３
ＨＧ）５０部を島成分とし、ポリスチレン（“スタンロ
ン”６６６）４６部、ポリプロピレン（住友“ノーブレ
ン”ＷＦ−７２７−Ｆ）４部の混合物を海成分とする多
芯海島型複合繊維（島数１６、単糸繊度２．６デニー
ル、引張り強度２．９g/d、伸度５０％、フィラメント
数４２）の筒編み１００ｇ（この海島繊維の製造方法は
書く必要はありませんか、当業者であれば容易に製造可
能ですか）を、Ｎ−メチロール−α−クロルアセトアミ
ド１００ｇ、ニトロベンゼン８００ｇ、硫酸８００ｇお
よびパラホルムアルデヒド１．７０ｇからなる混合溶液
中に２０℃で１時間反応させた。繊維を反応液から取り
出し、０℃の氷水中に投じて、反応停止させた後、水で
洗浄し、次に、繊維に付着しているニトロベンゼンをメ
タノールで抽出除去した。この繊維を５０℃で真空乾燥
して、クロルアセトアミドメチル化繊維筒編み（編み地
Ｂ）１４０ｇを得た。
ＨＧ）５０部を島成分とし、ポリスチレン（“スタンロ
ン”６６６）４６部、ポリプロピレン（住友“ノーブレ
ン”ＷＦ−７２７−Ｆ）４部の混合物を海成分とする多
芯海島型複合繊維（島数１６、単糸繊度２．６デニー
ル、引張り強度２．９g/d、伸度５０％、フィラメント
数４２）の筒編み１００ｇ（この海島繊維の製造方法は
書く必要はありませんか、当業者であれば容易に製造可
能ですか）を、Ｎ−メチロール−α−クロルアセトアミ
ド１００ｇ、ニトロベンゼン８００ｇ、硫酸８００ｇお
よびパラホルムアルデヒド１．７０ｇからなる混合溶液
中に２０℃で１時間反応させた。繊維を反応液から取り
出し、０℃の氷水中に投じて、反応停止させた後、水で
洗浄し、次に、繊維に付着しているニトロベンゼンをメ
タノールで抽出除去した。この繊維を５０℃で真空乾燥
して、クロルアセトアミドメチル化繊維筒編み（編み地
Ｂ）１４０ｇを得た。
【００３４】ポリミキシンＢ（シグマ社；８０００単位
／ｍｇ）４．８ｇを６００ｍＬの水に溶かし、この中に
予めジメチルスルホキシド中で十分に膨潤させた編み地
Ｂ２０ｇを加え、５時間振とうした後、酸化マグネシウ
ム１．５ｇを添加し、室温で２４時間振とうした。編み
地を取り出し、クロマトカラムにつめて、0.1Ｎー塩
酸、水で洗浄したのち、乾燥して、２０ｇの本発明繊維
筒編み（除去材２）を得た。編み地の一部を塩酸加水分
解（６Ｎー塩酸中、環流加熱１５時間）したのち、溶液
をアミノ酸分析した結果、ポリミキシンＢ固定化量は５
１ｍｇ／ｍＬであった。
／ｍｇ）４．８ｇを６００ｍＬの水に溶かし、この中に
予めジメチルスルホキシド中で十分に膨潤させた編み地
Ｂ２０ｇを加え、５時間振とうした後、酸化マグネシウ
ム１．５ｇを添加し、室温で２４時間振とうした。編み
地を取り出し、クロマトカラムにつめて、0.1Ｎー塩
酸、水で洗浄したのち、乾燥して、２０ｇの本発明繊維
筒編み（除去材２）を得た。編み地の一部を塩酸加水分
解（６Ｎー塩酸中、環流加熱１５時間）したのち、溶液
をアミノ酸分析した結果、ポリミキシンＢ固定化量は５
１ｍｇ／ｍＬであった。
【００３５】ニュージランド・ホワイト種ウサギ（体重
３。５ｋｇ）にＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉＯ１１１：Ｂ４を
１０ｎｇ／ｍＬ濃度に溶かしたもの）を体重１ｋｇあた
り５μｇ投与し、２日後に血液を耳の静脈から採血し
た。血液１．５ｍｌの中に１００ｍｇの編み地を入れ、
３７℃で１時間インキュベートした後、編み地（生理食
塩水中で１２０℃・２０分間蒸気滅菌した後、）を除
き、血算を測定しすると共に、活性化顆粒球を測定し
た。コントロールとして編み地を入れない血液を同様に
処理し、表１の結果を得た。表から本発明重合体では過
酸化物産生顆粒球の割合が減少することが分かる。特
に、本発明重合体１では大きな減少効果が認められる。
本発明重合体１が本発明重合体２より効果が大きいのは
固定化されているポリミキシンＢの自由度が大きいため
と考えられる。比較に用いたナイロンは白血球を吸着す
るが、過酸化物産生顆粒球の比率は減っていない。フロ
ーサイトメーター分析より本発明重合体はいずれの吸着
体もリンパ球の吸着はほとんどなかった。ナイロンでは
リンパ球と顆粒球が同じ比率で減少したことから、リン
パ球も吸着する。
３。５ｋｇ）にＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉＯ１１１：Ｂ４を
１０ｎｇ／ｍＬ濃度に溶かしたもの）を体重１ｋｇあた
り５μｇ投与し、２日後に血液を耳の静脈から採血し
た。血液１．５ｍｌの中に１００ｍｇの編み地を入れ、
３７℃で１時間インキュベートした後、編み地（生理食
塩水中で１２０℃・２０分間蒸気滅菌した後、）を除
き、血算を測定しすると共に、活性化顆粒球を測定し
た。コントロールとして編み地を入れない血液を同様に
処理し、表１の結果を得た。表から本発明重合体では過
酸化物産生顆粒球の割合が減少することが分かる。特
に、本発明重合体１では大きな減少効果が認められる。
本発明重合体１が本発明重合体２より効果が大きいのは
固定化されているポリミキシンＢの自由度が大きいため
と考えられる。比較に用いたナイロンは白血球を吸着す
るが、過酸化物産生顆粒球の比率は減っていない。フロ
ーサイトメーター分析より本発明重合体はいずれの吸着
体もリンパ球の吸着はほとんどなかった。ナイロンでは
リンパ球と顆粒球が同じ比率で減少したことから、リン
パ球も吸着する。
【００３６】
【表１】 実施例２ ニトロベンゼン２１ｍＬと硫酸４２ｍＬの混合溶液を０
℃に冷却後、５．７ｇのＮ−メチロール−α−クロルア
セトアミドを加えて溶解し、これに１Ｌの冷ニトロベン
ゼンを加えた後、これに、２００ｇのユーデルポリスル
ホンＰ３５００（ポリマーの分子量は３万 ）を１Ｌの
ニトロベンゼンに溶かした溶液を、よく撹拌しながら加
えた。そして、これをさらに室温で３時間撹拌した。そ
の後、反応混合物を大過剰の冷メタノール中に入れ、得
られたポリマーを沈殿させた。沈殿物をメタノールでよ
く洗った後、乾燥して、２０４ｇの置換率０．１のα−
クロルアセトアミドメチル化ポリスルホン（重合体−
Ｂ）を得た。
℃に冷却後、５．７ｇのＮ−メチロール−α−クロルア
セトアミドを加えて溶解し、これに１Ｌの冷ニトロベン
ゼンを加えた後、これに、２００ｇのユーデルポリスル
ホンＰ３５００（ポリマーの分子量は３万 ）を１Ｌの
ニトロベンゼンに溶かした溶液を、よく撹拌しながら加
えた。そして、これをさらに室温で３時間撹拌した。そ
の後、反応混合物を大過剰の冷メタノール中に入れ、得
られたポリマーを沈殿させた。沈殿物をメタノールでよ
く洗った後、乾燥して、２０４ｇの置換率０．１のα−
クロルアセトアミドメチル化ポリスルホン（重合体−
Ｂ）を得た。
【００３７】ポリミキシンＢ硫酸塩８ｇを２８０ｍＬの
ジメチルスルホキシドと２００ｍＬのジメチルアセトア
ミドの混合溶媒に溶かし、５Ｎ−水酸化ナトリウム８ｍ
Ｌを加えた溶液に、臭化ラウリル４ｍＬを加え、室温で
２４時間攪拌した後、上記で得た重合体−Ｂの１６ｇを
２００ｍＬのジメチルアセトアミドと２００ｍＬのジメ
チルスルホキシドからなる混合溶媒に溶かしたものを加
え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を大過剰の希
塩酸中に入れ、ポリマーを沈殿させ、沈殿物を水でよく
洗った後、乾燥して、１６．０ｇの重合体−２を得た。
このポリマーを塩酸加水分解した後、アミノ酸分析した
結果、ラウリル化ポリミキシンＢ結合量はポリマー１ｇ
あたり１０５ｍｇであった。
ジメチルスルホキシドと２００ｍＬのジメチルアセトア
ミドの混合溶媒に溶かし、５Ｎ−水酸化ナトリウム８ｍ
Ｌを加えた溶液に、臭化ラウリル４ｍＬを加え、室温で
２４時間攪拌した後、上記で得た重合体−Ｂの１６ｇを
２００ｍＬのジメチルアセトアミドと２００ｍＬのジメ
チルスルホキシドからなる混合溶媒に溶かしたものを加
え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を大過剰の希
塩酸中に入れ、ポリマーを沈殿させ、沈殿物を水でよく
洗った後、乾燥して、１６．０ｇの重合体−２を得た。
このポリマーを塩酸加水分解した後、アミノ酸分析した
結果、ラウリル化ポリミキシンＢ結合量はポリマー１ｇ
あたり１０５ｍｇであった。
【００３８】重合体−２の１ｇを５０ｍＬのジメチルホ
ルムアミドに溶かした溶液に、ナイロン６繊維（７０デ
ニール−５２フィラメント）の筒編み６ｇを１日浸した
後、遠心脱水し、次いで、５０℃で真空乾燥して、コー
ティング糸の編み地（本発明除去材３）を得た。
ルムアミドに溶かした溶液に、ナイロン６繊維（７０デ
ニール−５２フィラメント）の筒編み６ｇを１日浸した
後、遠心脱水し、次いで、５０℃で真空乾燥して、コー
ティング糸の編み地（本発明除去材３）を得た。
【００３９】実施例３ グラミシジンＳ塩酸塩１ｇを５０ｍＬのジメチルアセト
アミドに溶かし、５Ｎ−水酸化ナトリウム１ｍＬを加え
た溶液に、実施例２で得た重合体−Ｂの４ｇを５０ｍＬ
のジメチルアセトアミドに溶かしたものを加え、室温で
４８時間撹拌した。反応混合物を大過剰の希塩酸中に入
れ、ポリマーを沈殿させ、沈殿物を水でよく洗った後、
乾燥して、４ｇの重合体−３を得た。このポリマーをア
ミノ酸分析した結果、ポリミキシンＢ結合量はポリマー
１ｇあたり２３５ｍｇであった。
アミドに溶かし、５Ｎ−水酸化ナトリウム１ｍＬを加え
た溶液に、実施例２で得た重合体−Ｂの４ｇを５０ｍＬ
のジメチルアセトアミドに溶かしたものを加え、室温で
４８時間撹拌した。反応混合物を大過剰の希塩酸中に入
れ、ポリマーを沈殿させ、沈殿物を水でよく洗った後、
乾燥して、４ｇの重合体−３を得た。このポリマーをア
ミノ酸分析した結果、ポリミキシンＢ結合量はポリマー
１ｇあたり２３５ｍｇであった。
【００４０】重合体−３の１ｇを５０ｍＬのジメチルホ
ルムアミドに溶かした溶液に、ナイロン６繊維（７０デ
ニール−５２フィラメント）の筒編み６ｇを１日浸した
後、遠心脱水し、次いで、５０℃で真空乾燥して、コー
ティング糸の編み地（本発明除去材４）を得た。
ルムアミドに溶かした溶液に、ナイロン６繊維（７０デ
ニール−５２フィラメント）の筒編み６ｇを１日浸した
後、遠心脱水し、次いで、５０℃で真空乾燥して、コー
ティング糸の編み地（本発明除去材４）を得た。
【００４１】実施例４ ニュージランド・ホワイト種ウサギ（体重３．５ｋｇ）
にＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉＯ１１１：Ｂ４を１０ｎｇ／ｍ
Ｌ濃度に溶かしたもの）を体重１ｋｇあたり５μｇ投与
し、２日後に頸動脈から採血した。血液１．５ｍｌの中
に実施例４の編み地を入れ、３７℃で１時間インキュベ
ートした後、編み地（生理食塩水中で１２０℃・２０分
間蒸気滅菌した後、）を除き、血算を測定し、活性化顆
粒球を測定し、表２の結果を得た。コントロールとして
編み地を入れない血液を同様に処理した。フローサイト
メーター分析よりいずれの吸着体もリンパ球の吸着はほ
とんどない。各吸着材とも過酸化物産生顆粒球の大幅な
減少が認められた。
にＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉＯ１１１：Ｂ４を１０ｎｇ／ｍ
Ｌ濃度に溶かしたもの）を体重１ｋｇあたり５μｇ投与
し、２日後に頸動脈から採血した。血液１．５ｍｌの中
に実施例４の編み地を入れ、３７℃で１時間インキュベ
ートした後、編み地（生理食塩水中で１２０℃・２０分
間蒸気滅菌した後、）を除き、血算を測定し、活性化顆
粒球を測定し、表２の結果を得た。コントロールとして
編み地を入れない血液を同様に処理した。フローサイト
メーター分析よりいずれの吸着体もリンパ球の吸着はほ
とんどない。各吸着材とも過酸化物産生顆粒球の大幅な
減少が認められた。
【００４２】
【表２】
【００４３】
【発明の効果】本発明の材料で、過酸化物産生顆粒球な
どの人体に有害な白血球を選択的に除去することによ
り、敗血症、アレルギー、自己免疫疾患などの治療がで
きる。
どの人体に有害な白血球を選択的に除去することによ
り、敗血症、アレルギー、自己免疫疾患などの治療がで
きる。
【００４４】また、材料は、シャーレ、瓶、膜、繊維、
中空糸、粒状物またはこれらを用いた組み立て品などの
成形品の形で、アフィニティークロマトグラフ用吸着
剤、治療用血液処理剤として好適に使用することができ
る。
中空糸、粒状物またはこれらを用いた組み立て品などの
成形品の形で、アフィニティークロマトグラフ用吸着
剤、治療用血液処理剤として好適に使用することができ
る。
【００４５】以上詳述したように、本発明の除去剤は、
不溶性担体にアミノ基をもつ環状ペプチド殘基を固定化
してなることを特徴とするものであることを最大の特徴
とするものであり、中空糸や繊維にして加工して、ある
いは、繊維の表面にコーティングしたものとして用いる
ことができる。これらは活性化白血球の吸着剤として、
優れた特性を示し、このものを充填した体外循環用カラ
ムは冠動脈に閉塞性疾患を有する患者の治療に有用であ
る。
不溶性担体にアミノ基をもつ環状ペプチド殘基を固定化
してなることを特徴とするものであることを最大の特徴
とするものであり、中空糸や繊維にして加工して、ある
いは、繊維の表面にコーティングしたものとして用いる
ことができる。これらは活性化白血球の吸着剤として、
優れた特性を示し、このものを充填した体外循環用カラ
ムは冠動脈に閉塞性疾患を有する患者の治療に有用であ
る。
Claims (10)
- 【請求項１】 不溶性担体にアミノ基をもつ環状ペプチ
ド殘基を固定化してなることを特徴とする活性化白血球
除去材。 - 【請求項２】 前記環状ペプチド殘基がポリミキシンま
たはその誘導体であることを特徴とする請求項１記載の
活性化白血球除去材 。 - 【請求項３】 前記環状ペプチド殘基がグラミシジンＳ
またはその誘導体であることを特徴とする請求項１記載
の活性化白血球除去材。 - 【請求項４】 前記不溶性担体がポリ（ｐ−フェニレン
エーテルスルホン）であることを特徴とする請求項１〜
３のいずれかに記載の活性化白血球除去材。 - 【請求項５】 前記不溶性担体が、化学式−｛（ｐ−Ｃ
6 Ｈ4 ）−ＳＯ2 −（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ−（ｐ−Ｃ6
Ｈ4 ）−Ｃ（ＣＨ3 ）2−（ｐ−Ｃ6 Ｈ4 ）−Ｏ｝ｎ−
で表されるポリスルホンであることを特徴とする請求項
１〜４のいずれかに記載の活性化白血球除去材。 - 【請求項６】 前記不溶性担体がポリスチレンであるこ
とを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の活性化
白血球除去材。 - 【請求項７】 形状が繊維、膜、中空糸及び粒状物か
ら選ばれることを特徴とする請求項６記載の活性化白血
球除去材。 - 【請求項８】 請求項１〜６のいずれかに記載の除去材
を、繊維、膜、中空糸または粒状物にコーティングして
なることを特徴とする活性化白血球除去材。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに記載の活性化
白血球除去材を充填してなる血液処理カラム。 - 【請求項１０】】体外循環用であることを特徴とする請
求項９記載の血液処理カラム。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10045157A JPH11244693A (ja) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | 活性化白血球除去材 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10045157A JPH11244693A (ja) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | 活性化白血球除去材 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11244693A true JPH11244693A (ja) | 1999-09-14 |
Family
ID=12711444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10045157A Pending JPH11244693A (ja) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | 活性化白血球除去材 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11244693A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001347161A (ja) * | 2000-06-06 | 2001-12-18 | Toray Ind Inc | 吸着材および体外循環用カラム |
| JP2002113097A (ja) * | 2000-05-23 | 2002-04-16 | Toray Ind Inc | 吸着材および体外循環用カラム |
| JP2002172163A (ja) * | 2000-07-26 | 2002-06-18 | Toray Ind Inc | 細胞吸着材および体外循環用カラムならびにそれらの製造方法 |
-
1998
- 1998-02-26 JP JP10045157A patent/JPH11244693A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002113097A (ja) * | 2000-05-23 | 2002-04-16 | Toray Ind Inc | 吸着材および体外循環用カラム |
| JP2001347161A (ja) * | 2000-06-06 | 2001-12-18 | Toray Ind Inc | 吸着材および体外循環用カラム |
| JP2002172163A (ja) * | 2000-07-26 | 2002-06-18 | Toray Ind Inc | 細胞吸着材および体外循環用カラムならびにそれらの製造方法 |
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