JPH11246404A - 吸収を改善した医薬組成物 - Google Patents
吸収を改善した医薬組成物Info
- Publication number
- JPH11246404A JPH11246404A JP5244198A JP5244198A JPH11246404A JP H11246404 A JPH11246404 A JP H11246404A JP 5244198 A JP5244198 A JP 5244198A JP 5244198 A JP5244198 A JP 5244198A JP H11246404 A JPH11246404 A JP H11246404A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- substance
- inorganic porous
- tas
- silicate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 3- ビス（4-メトキシフェニル）メチレン-2-
インドリノンの溶解性及び吸収性を改善した医薬組成物
を提供する。 【解決手段】 上記化合物をヒドロキシプロピルメチル
セルロースなどの高分子物質及び／又はケイ酸カルシウ
ムなどの無機多孔性物質存在下で非晶質化させたことを
特徴とする医薬組成物、及び上記化合物を加熱溶融し、
無機多孔性物質存在下で非晶質化させるか、あるいは上
記化合物を有機溶媒に溶解し、高分子物質及び／又は無
機多孔性物質を加えた後、溶媒を留去することを特徴と
する医薬組成物の製造方法。
インドリノンの溶解性及び吸収性を改善した医薬組成物
を提供する。 【解決手段】 上記化合物をヒドロキシプロピルメチル
セルロースなどの高分子物質及び／又はケイ酸カルシウ
ムなどの無機多孔性物質存在下で非晶質化させたことを
特徴とする医薬組成物、及び上記化合物を加熱溶融し、
無機多孔性物質存在下で非晶質化させるか、あるいは上
記化合物を有機溶媒に溶解し、高分子物質及び／又は無
機多孔性物質を加えた後、溶媒を留去することを特徴と
する医薬組成物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は溶解性及び吸収性の
改善された医薬組成物に関する。より具体的には、本発
明は 3-ビス（4-メトキシフェニル）メチレン-2- イン
ドリノンを無機多孔性物質及び／又は高分子物質存在下
で非晶質化させたことを特徴とする医薬組成物に関する
ものである。
改善された医薬組成物に関する。より具体的には、本発
明は 3-ビス（4-メトキシフェニル）メチレン-2- イン
ドリノンを無機多孔性物質及び／又は高分子物質存在下
で非晶質化させたことを特徴とする医薬組成物に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】3-ビス（4-メトキシフェニル）メチレン
-2- インドリノン（以下、本明細書において「TAS-301
」又は「本発明化合物」と称する）は、国際公開 WO97
/26242に狭心症における血管狭窄に対して行われるPTCA
（経皮経管的冠血管形成術：Percutaneous translumina
l coronary angioplasty）後の血管狭窄の抑制剤として
有用であることが開示されている。
-2- インドリノン（以下、本明細書において「TAS-301
」又は「本発明化合物」と称する）は、国際公開 WO97
/26242に狭心症における血管狭窄に対して行われるPTCA
（経皮経管的冠血管形成術：Percutaneous translumina
l coronary angioplasty）後の血管狭窄の抑制剤として
有用であることが開示されている。
【０００３】一方、難溶性薬物の溶解性を改善するため
に、溶媒和物の形成、結晶多形、薬物の微粉末化、賦形
剤との混合粉砕法などを用いることが知られている。ま
た、特定の難溶性薬物に関しては、有機溶媒に薬物を溶
解して無機多孔性物質や高分子物質と混合し、その後溶
媒を留去することにより、薬物を無機多孔性物質に吸着
させる手法や高分子物質に分散させる手法が知られてい
る（特開昭55-98113号公報、特開平8-295627号公報、特
開平8-301763号公報、特開平9-59159 号公報、及び特開
平9-309828号公報など）。しかしながら、このような方
法が難溶性薬物の全てに適応可能なわけでもなく、また
難溶性薬物の物性を詳細に検討して最適なものを試行錯
誤的に決定しなければならなかった。
に、溶媒和物の形成、結晶多形、薬物の微粉末化、賦形
剤との混合粉砕法などを用いることが知られている。ま
た、特定の難溶性薬物に関しては、有機溶媒に薬物を溶
解して無機多孔性物質や高分子物質と混合し、その後溶
媒を留去することにより、薬物を無機多孔性物質に吸着
させる手法や高分子物質に分散させる手法が知られてい
る（特開昭55-98113号公報、特開平8-295627号公報、特
開平8-301763号公報、特開平9-59159 号公報、及び特開
平9-309828号公報など）。しかしながら、このような方
法が難溶性薬物の全てに適応可能なわけでもなく、また
難溶性薬物の物性を詳細に検討して最適なものを試行錯
誤的に決定しなければならなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】TAS-301 は水に対する
溶解度が極めて低いので、これを含有する製剤からの溶
出速度が遅く、消化管における吸収率や吸収速度がばら
つく可能性があった。従って、TAS-301 が速やかに消化
管内で溶出し、所望の薬効を安定的に発現することがで
きる製剤の開発が求められていた。本発明者らは、これ
ら先行技術をTAS-301 に適用すべく、ジェット粉砕機な
どを用いて粉砕する方法、及び結晶セルロースやマンニ
トールなどの賦形剤と混合粉砕する方法を検討したが、
TAS-301 の粒子サイズが数ミクロンからサブミクロン程
度にまで微細化されるものの、吸収性を十分改善できな
いことを確認した。本発明者らは上記問題点を解決すべ
く鋭意検討した結果、TAS-301 を高分子物質及び／又は
無機多孔性物質存在下で非晶質化することにより、溶解
性及び吸収性が改善されることを見いだし本発明を完成
するに至った。
溶解度が極めて低いので、これを含有する製剤からの溶
出速度が遅く、消化管における吸収率や吸収速度がばら
つく可能性があった。従って、TAS-301 が速やかに消化
管内で溶出し、所望の薬効を安定的に発現することがで
きる製剤の開発が求められていた。本発明者らは、これ
ら先行技術をTAS-301 に適用すべく、ジェット粉砕機な
どを用いて粉砕する方法、及び結晶セルロースやマンニ
トールなどの賦形剤と混合粉砕する方法を検討したが、
TAS-301 の粒子サイズが数ミクロンからサブミクロン程
度にまで微細化されるものの、吸収性を十分改善できな
いことを確認した。本発明者らは上記問題点を解決すべ
く鋭意検討した結果、TAS-301 を高分子物質及び／又は
無機多孔性物質存在下で非晶質化することにより、溶解
性及び吸収性が改善されることを見いだし本発明を完成
するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、3-ビス（4-メ
トキシフェニル）メチレン-2- インドリノンを高分子物
質及び／又は無機多孔性物質存在下で非晶質化させるこ
とにより、溶解性及び吸収性を改善した医薬組成物及び
その製造方法を提供するものである。本発明の医薬組成
物は、例えば、TAS-301 を無機多孔性物質を用いて加熱
溶融法又は溶媒法により非晶質化するか、あるいは、高
分子物質を用いた溶媒法で非晶質化することによって製
造できる。
トキシフェニル）メチレン-2- インドリノンを高分子物
質及び／又は無機多孔性物質存在下で非晶質化させるこ
とにより、溶解性及び吸収性を改善した医薬組成物及び
その製造方法を提供するものである。本発明の医薬組成
物は、例えば、TAS-301 を無機多孔性物質を用いて加熱
溶融法又は溶媒法により非晶質化するか、あるいは、高
分子物質を用いた溶媒法で非晶質化することによって製
造できる。
【０００６】
【発明の実施の形態】加熱溶融法は、TAS-301 を無機多
孔性物質の存在下に加熱し、TAS-301 を溶融させて非晶
質化させる方法である。無機多孔性物質は微細な空隙を
多数有しており、毒性が低く、TAS-301 の加熱溶融温度
において安定であれば特に限定されないが、例えば、ケ
イ酸カルシウム（エーザイ：商品名 フローライト）、
ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学：商品名
ノイシリン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合
成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケ
イ素（塩野義製薬：商品名 カープレックス）等の無機
ケイ素化合物、カオリン、合成ヒドロタルサイト、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、又は沈降炭酸カルシウム等が
例示できる。また、これらを１種又は２種以上混合して
用いてもよい。なかでもケイ酸カルシウム、含水二酸化
ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム又は
これらの混合物が好ましい。
孔性物質の存在下に加熱し、TAS-301 を溶融させて非晶
質化させる方法である。無機多孔性物質は微細な空隙を
多数有しており、毒性が低く、TAS-301 の加熱溶融温度
において安定であれば特に限定されないが、例えば、ケ
イ酸カルシウム（エーザイ：商品名 フローライト）、
ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学：商品名
ノイシリン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合
成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケ
イ素（塩野義製薬：商品名 カープレックス）等の無機
ケイ素化合物、カオリン、合成ヒドロタルサイト、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、又は沈降炭酸カルシウム等が
例示できる。また、これらを１種又は２種以上混合して
用いてもよい。なかでもケイ酸カルシウム、含水二酸化
ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム又は
これらの混合物が好ましい。
【０００７】無機多孔性物質の粒子サイズは、例えば、
約１〜１００μｍ程度であることが好ましい。無機多孔
性物質の配合量は特に限定されないが、TAS-301 １重量
部に対して 0.1〜10重量部、好ましくは 0.5〜5 重量部
である。TAS-301 の加熱溶融温度は、一般的には、この
化合物の融点(180〜200 ℃）以上で 300℃以下、好まし
くは250 ℃以下の温度範囲から適宜選択することができ
る。処理温度が300 ℃以上になるとTAS-301 の分解が生
じる場合があるので、必要以上に高温で処理することは
望ましくない。また、加熱溶融を行うに際して、必要に
応じて適宜の有機溶媒又は水を用いることもできるが、
溶融温度が高いことや、残留溶媒を除去する煩雑さか
ら、これらを用いることなく処理を行うことが好まし
い。
約１〜１００μｍ程度であることが好ましい。無機多孔
性物質の配合量は特に限定されないが、TAS-301 １重量
部に対して 0.1〜10重量部、好ましくは 0.5〜5 重量部
である。TAS-301 の加熱溶融温度は、一般的には、この
化合物の融点(180〜200 ℃）以上で 300℃以下、好まし
くは250 ℃以下の温度範囲から適宜選択することができ
る。処理温度が300 ℃以上になるとTAS-301 の分解が生
じる場合があるので、必要以上に高温で処理することは
望ましくない。また、加熱溶融を行うに際して、必要に
応じて適宜の有機溶媒又は水を用いることもできるが、
溶融温度が高いことや、残留溶媒を除去する煩雑さか
ら、これらを用いることなく処理を行うことが好まし
い。
【０００８】加熱溶融法に使用される手段はTAS-301 を
無機多孔性物質の存在下加熱できるものであれば特に限
定されず、当業者に利用可能な適宜の手段を採用するこ
とができる。より具体的には、例えば、オイルバス、電
気炉、万能混合攪拌機、回分式混練機、連続式混練機又
は攪拌圧縮型押し出し造粒機などを用いることができ
る。これらのうち、攪拌圧縮型押し出し造粒機は粉体の
混合性に優れており、約250 ℃で短時間かつ連続的に処
理を行うことができるので、本発明の医薬組成物の製造
に極めて好適である。攪拌圧縮型押し出し造粒機は、供
給口から投入された物質を造粒機内に設置されたスクリ
ュー等により攪拌混合しながら、ノズル等から圧力をか
けて押し出して造粒成形を行う機械であり、スクリュー
の数が１本の一軸型エクストルーダー、スクリューの数
が２本の二軸型エクストルーダーなどがあるが、好まし
いものとして二軸型エクストルーダーを挙げることがで
きる。
無機多孔性物質の存在下加熱できるものであれば特に限
定されず、当業者に利用可能な適宜の手段を採用するこ
とができる。より具体的には、例えば、オイルバス、電
気炉、万能混合攪拌機、回分式混練機、連続式混練機又
は攪拌圧縮型押し出し造粒機などを用いることができ
る。これらのうち、攪拌圧縮型押し出し造粒機は粉体の
混合性に優れており、約250 ℃で短時間かつ連続的に処
理を行うことができるので、本発明の医薬組成物の製造
に極めて好適である。攪拌圧縮型押し出し造粒機は、供
給口から投入された物質を造粒機内に設置されたスクリ
ュー等により攪拌混合しながら、ノズル等から圧力をか
けて押し出して造粒成形を行う機械であり、スクリュー
の数が１本の一軸型エクストルーダー、スクリューの数
が２本の二軸型エクストルーダーなどがあるが、好まし
いものとして二軸型エクストルーダーを挙げることがで
きる。
【０００９】二軸型エクストルーダーは、２本のスクリ
ューと加熱・冷却装置を備えた攪拌圧縮型押し出し造粒
機の１種であり、各種の製品が市販されている。装置及
び処理条件は特に限定されず、一般的に当業者に汎用の
装置及び処理条件を採用することができる（例えば、薬
剤学, 56, pp.15-22, 1995; 国際公開 WO92/18106;特開
平9-59159 号公報などを参照）。薬物及び多孔性物質の
粒子サイズは供給口に投入可能なサイズであればよい
が、通常 5 mm 以下であり、好ましくは 2 mm 以下であ
る。
ューと加熱・冷却装置を備えた攪拌圧縮型押し出し造粒
機の１種であり、各種の製品が市販されている。装置及
び処理条件は特に限定されず、一般的に当業者に汎用の
装置及び処理条件を採用することができる（例えば、薬
剤学, 56, pp.15-22, 1995; 国際公開 WO92/18106;特開
平9-59159 号公報などを参照）。薬物及び多孔性物質の
粒子サイズは供給口に投入可能なサイズであればよい
が、通常 5 mm 以下であり、好ましくは 2 mm 以下であ
る。
【００１０】二軸型エクストルーダーの運転条件は当業
者に適宜選択可能である。例えば、バレル温度は、薬物
が溶融する温度以上、通常は融点以上に設定すべきであ
るが、複数の部分でバレル温度を設定できる場合には、
それらのうちの少なくとも１ヶ所を薬物が溶融する温度
以上に設定すればよい。スクリューの形状は製品の排出
が可能であれば特に限定されない。また、スクリュー回
転数も特に限定されないが、通常は50〜300 rpm であ
る。原料の供給方法としては、例えば、予め混合された
本発明化合物と無機多孔性物質とを混合してから供給す
る方法、また本発明化合物と無機多孔性物質とを別々に
一定速度で供給する方法などを採用することができる。
供給速度は、スクリュー径や本発明化合物及び無機多孔
性物質の物理化学的特性などの種々の条件に応じて適宜
選択可能であるが、一般的には、スクリュー径が 25 mm
の場合には 5〜100 g/分程度である。
者に適宜選択可能である。例えば、バレル温度は、薬物
が溶融する温度以上、通常は融点以上に設定すべきであ
るが、複数の部分でバレル温度を設定できる場合には、
それらのうちの少なくとも１ヶ所を薬物が溶融する温度
以上に設定すればよい。スクリューの形状は製品の排出
が可能であれば特に限定されない。また、スクリュー回
転数も特に限定されないが、通常は50〜300 rpm であ
る。原料の供給方法としては、例えば、予め混合された
本発明化合物と無機多孔性物質とを混合してから供給す
る方法、また本発明化合物と無機多孔性物質とを別々に
一定速度で供給する方法などを採用することができる。
供給速度は、スクリュー径や本発明化合物及び無機多孔
性物質の物理化学的特性などの種々の条件に応じて適宜
選択可能であるが、一般的には、スクリュー径が 25 mm
の場合には 5〜100 g/分程度である。
【００１１】TAS-301 のような高い融点を有する化合物
の非晶質化に無機多孔性物質を使用し、攪拌圧縮型押し
出し造粒機で加熱溶融した例は従来ほとんど知られてい
ない。本発明の方法では、無機多孔性物質の採用によ
り、二軸型エクストルーダーでの処理中にTAS-301 のみ
が溶融して無機多孔性物質に吸着するが、後者はこの温
度において極めて安定であるため、TAS-301 の安定な温
度条件等を考慮して処理できるという利点がある。ま
た、調製物の流動性が良好なために圧力はほとんどかか
らず、出口ダイを取り外すか、あるいは直径約5mm 以上
の孔の開いたダイから調製物を取りだすことができると
いう利点がある。さらに得られた調製物は粉末状であ
り、粉砕を行うことなく、必要に応じて篩過し散剤とし
て用いることもでき、又、調製物を必要に応じて篩過
し、製剤原料として製剤工程に利用できることも有利な
特徴である。加熱溶融に要する時間は使用する装置によ
り適宜選択されるが、通常は１〜30分、より好ましくは
１〜15分である。
の非晶質化に無機多孔性物質を使用し、攪拌圧縮型押し
出し造粒機で加熱溶融した例は従来ほとんど知られてい
ない。本発明の方法では、無機多孔性物質の採用によ
り、二軸型エクストルーダーでの処理中にTAS-301 のみ
が溶融して無機多孔性物質に吸着するが、後者はこの温
度において極めて安定であるため、TAS-301 の安定な温
度条件等を考慮して処理できるという利点がある。ま
た、調製物の流動性が良好なために圧力はほとんどかか
らず、出口ダイを取り外すか、あるいは直径約5mm 以上
の孔の開いたダイから調製物を取りだすことができると
いう利点がある。さらに得られた調製物は粉末状であ
り、粉砕を行うことなく、必要に応じて篩過し散剤とし
て用いることもでき、又、調製物を必要に応じて篩過
し、製剤原料として製剤工程に利用できることも有利な
特徴である。加熱溶融に要する時間は使用する装置によ
り適宜選択されるが、通常は１〜30分、より好ましくは
１〜15分である。
【００１２】溶媒法は、TAS-301 を有機溶媒に溶解し、
その中に高分子物質及び／又は上記無機多孔性物質を加
えて溶媒を留去させることにより、前記両物質の表面又
は細孔内にTAS-301 を非晶質化させる方法である。高分
子物質としては、水又は弱塩基性ないし強塩基性の緩衝
液に溶解し、薬学的に許容されるものを用いることがで
きるが、その種類は特に限定されない。例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（信越化学：商品名 Ｔ
Ｃ−５）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチル
セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社：商品名 コリドン）、
ポリエチレングリコール、アクリル酸エチル・メタアク
リル酸メチルコポリマー又はメタアクリル酸コポリマー
等を用いることができる。また、これらを１種又は２種
以上混合して用いてもよい。なかでもヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ポリビニルピロリドン、又はこれらの
混合物が好ましい。また、無機多孔性物質としては、加
熱溶融法で例示されたものが使用できる。
その中に高分子物質及び／又は上記無機多孔性物質を加
えて溶媒を留去させることにより、前記両物質の表面又
は細孔内にTAS-301 を非晶質化させる方法である。高分
子物質としては、水又は弱塩基性ないし強塩基性の緩衝
液に溶解し、薬学的に許容されるものを用いることがで
きるが、その種類は特に限定されない。例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（信越化学：商品名 Ｔ
Ｃ−５）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチル
セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社：商品名 コリドン）、
ポリエチレングリコール、アクリル酸エチル・メタアク
リル酸メチルコポリマー又はメタアクリル酸コポリマー
等を用いることができる。また、これらを１種又は２種
以上混合して用いてもよい。なかでもヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ポリビニルピロリドン、又はこれらの
混合物が好ましい。また、無機多孔性物質としては、加
熱溶融法で例示されたものが使用できる。
【００１３】これらの高分子物質及び／又は無機多孔性
物質の使用量は特に限定されないが、好ましくはTAS-30
1 に対して 0.1〜10倍量（重量比）、より好ましくは
0.5〜5 倍量（重量比）程度である。有機溶媒として
は、TAS-301 及び高分子物質を溶解できるものであれば
特に限定されないが、比較的低沸点の溶媒を用いること
が望ましい。例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
アセトン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、
酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサン、又はこれら
の混合溶媒を用いることができる。アセトン、エタノー
ル、メタノール、アセトニトリルなど水と混じり合う有
機溶媒を用いる場合には、必要に応じて適宜の量の水を
加えてもよい。TAS-301 及び高分子物質を有機溶媒に溶
解する方法、及び溶液から有機溶媒を留去する方法は特
に限定されず、当業者に利用可能な適宜の方法を利用す
ることができる。有機溶媒の留去方法としては、例え
ば、噴霧乾燥（スプレードライ）する方法、グラニュー
糖などの核顆粒にコーティング後乾燥する方法、フラス
コ内で減圧乾燥する方法などを挙げることができる。例
えば、特開平9-59159 号公報に記載された溶解方法及び
留去方法を採用することができる。
物質の使用量は特に限定されないが、好ましくはTAS-30
1 に対して 0.1〜10倍量（重量比）、より好ましくは
0.5〜5 倍量（重量比）程度である。有機溶媒として
は、TAS-301 及び高分子物質を溶解できるものであれば
特に限定されないが、比較的低沸点の溶媒を用いること
が望ましい。例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
アセトン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、
酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサン、又はこれら
の混合溶媒を用いることができる。アセトン、エタノー
ル、メタノール、アセトニトリルなど水と混じり合う有
機溶媒を用いる場合には、必要に応じて適宜の量の水を
加えてもよい。TAS-301 及び高分子物質を有機溶媒に溶
解する方法、及び溶液から有機溶媒を留去する方法は特
に限定されず、当業者に利用可能な適宜の方法を利用す
ることができる。有機溶媒の留去方法としては、例え
ば、噴霧乾燥（スプレードライ）する方法、グラニュー
糖などの核顆粒にコーティング後乾燥する方法、フラス
コ内で減圧乾燥する方法などを挙げることができる。例
えば、特開平9-59159 号公報に記載された溶解方法及び
留去方法を採用することができる。
【００１４】非晶質化された本発明化合物は、通常の分
析手段である粉末Ｘ線回折又は示差走査熱量分析（以
下、ＤＳＣ）により確認できる。本明細書において「非
晶質化」という用語は、TAS-301 が実質的に完全に非晶
質として存在する場合のほか、一部に結晶状態のTAS-30
1 が存在する場合を含めて広義に解釈する必要がある。
上記方法により得られた本発明の医薬組成物は、必要に
応じて粉砕及び／又は篩過の後、さらに必要に応じて適
宜の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤等を添加した
後、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの製剤として
調製される。これらの製剤の製造方法は当業者に周知か
つ慣用であり、製剤の形態に応じて適宜の方法を採用す
ることが可能である。
析手段である粉末Ｘ線回折又は示差走査熱量分析（以
下、ＤＳＣ）により確認できる。本明細書において「非
晶質化」という用語は、TAS-301 が実質的に完全に非晶
質として存在する場合のほか、一部に結晶状態のTAS-30
1 が存在する場合を含めて広義に解釈する必要がある。
上記方法により得られた本発明の医薬組成物は、必要に
応じて粉砕及び／又は篩過の後、さらに必要に応じて適
宜の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤等を添加した
後、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの製剤として
調製される。これらの製剤の製造方法は当業者に周知か
つ慣用であり、製剤の形態に応じて適宜の方法を採用す
ることが可能である。
【００１５】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。以下の実施例において、平均粒子径約20μ
mのTAS-301 の粉砕末を使用した。また、二軸型エクス
トルーダーとして栗本鐵工所製KEX-25型を用い、孔径10
mmの出口ダイを使用した。二軸型エクストルーダーへの
粉体定量供給機としてクマエンジニアリング製 model
100 型を用いた。
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。以下の実施例において、平均粒子径約20μ
mのTAS-301 の粉砕末を使用した。また、二軸型エクス
トルーダーとして栗本鐵工所製KEX-25型を用い、孔径10
mmの出口ダイを使用した。二軸型エクストルーダーへの
粉体定量供給機としてクマエンジニアリング製 model
100 型を用いた。
【００１６】実施例１ TAS-301 (100g)とケイ酸カルシウム 200g （商品名 フ
ローライトRE：株式会社トクヤマ製）を予め混合し、混
合粉体をバレル温度250 ℃、スクリュー回転数250rpmに
設定した二軸型エクストルーダーに30g/分の速度で定量
供給し、粉末状の本発明医薬組成物（約280g）を得た。 実施例２ TAS-301 とフローライトREを予め 1:0.5〜1:3 の種々の
比率で混合し、混合粉体量を 300g とした。混合粉体を
バレル温度 250℃、スクリュー回転数 250 rpmに設定し
た二軸型エクストルーダーに30g/分の速度で定量供給
し、粉末状の本発明医薬組成物を得た（表１）。
ローライトRE：株式会社トクヤマ製）を予め混合し、混
合粉体をバレル温度250 ℃、スクリュー回転数250rpmに
設定した二軸型エクストルーダーに30g/分の速度で定量
供給し、粉末状の本発明医薬組成物（約280g）を得た。 実施例２ TAS-301 とフローライトREを予め 1:0.5〜1:3 の種々の
比率で混合し、混合粉体量を 300g とした。混合粉体を
バレル温度 250℃、スクリュー回転数 250 rpmに設定し
た二軸型エクストルーダーに30g/分の速度で定量供給
し、粉末状の本発明医薬組成物を得た（表１）。
【００１７】
【表１】 ────────────────────────────── TAS-301:フローライトRE 重量比 本発明医薬組成物収量（g ） ────────────────────────────── 1:0.5 270 1:0.75 282 1:1 265 1:2 280 1:3 275 ──────────────────────────────
【００１８】実施例３ TAS-301 (100g)とフローライトRE（200g）を予め混合
し、混合粉体をバレル温度 170、 190、 210、 220、 2
30、及び 250℃、スクリュー回転数 250rpm に設定した
二軸型エクストルーダーに30g/分の速度で定量供給し、
粉末状の本発明医薬組成物を得た（表２）。
し、混合粉体をバレル温度 170、 190、 210、 220、 2
30、及び 250℃、スクリュー回転数 250rpm に設定した
二軸型エクストルーダーに30g/分の速度で定量供給し、
粉末状の本発明医薬組成物を得た（表２）。
【００１９】
【表２】 ────────────────────────── バレル温度（℃） 本発明医薬組成物収量（g ） ────────────────────────── 170 281 190 274 210 278 220 268 230 272 250 275 ──────────────────────────
【００２０】実施例４ TAS-301 (100g)とフローライトRE（200g）を予め混合
し、混合粉体をバレル温度 250℃、スクリュー回転数 2
50rpm に設定した二軸型エクストルーダーに 9、18、及
び30g/分の速度で定量供給し、粉末状の本発明医薬組成
物を得た（表３）。
し、混合粉体をバレル温度 250℃、スクリュー回転数 2
50rpm に設定した二軸型エクストルーダーに 9、18、及
び30g/分の速度で定量供給し、粉末状の本発明医薬組成
物を得た（表３）。
【００２１】
【表３】 ─────────────────────────── 供給速度（g/分） 本発明医薬組成物収量（g ） ─────────────────────────── 9 276 18 267 30 282 ───────────────────────────
【００２２】実施例５ TAS-301 (100g)とフローライトRE（200g）を予め混合
し、混合粉体をバレル温度 250℃、スクリュー回転数 1
25及び 250rpm に設定した二軸型エクストルーダーに30
g/分の速度で定量供給し、粉末状の本発明医薬組成物を
得た（表４）。
し、混合粉体をバレル温度 250℃、スクリュー回転数 1
25及び 250rpm に設定した二軸型エクストルーダーに30
g/分の速度で定量供給し、粉末状の本発明医薬組成物を
得た（表４）。
【００２３】
【表４】 ──────────────────────────── スクリュー回転数（rpm ） 本発明医薬組成物収量（g ） ──────────────────────────── 125 268 250 268 ────────────────────────────
【００２４】実施例６ TAS-301 (100mg) とフローライトRE 200mgあるいは含水
二酸化ケイ素（商品名：カープレックス#67 又はカープ
レックス#80 ：塩野義製薬株式会社製）200mgを予め混
合し、ガラス製アンプル中に充填し、予め 250℃に設定
した電気炉（ヤマト科学FP41型）中で５分間加熱した
後、アンプルから内容物を取り出し粉末状の本発明医薬
組成物を得た（表５）。比較例１TAS-301 10g とフロー
ライトRE 20gを乳鉢中で均一になるまで混合し、混合物
を得た。
二酸化ケイ素（商品名：カープレックス#67 又はカープ
レックス#80 ：塩野義製薬株式会社製）200mgを予め混
合し、ガラス製アンプル中に充填し、予め 250℃に設定
した電気炉（ヤマト科学FP41型）中で５分間加熱した
後、アンプルから内容物を取り出し粉末状の本発明医薬
組成物を得た（表５）。比較例１TAS-301 10g とフロー
ライトRE 20gを乳鉢中で均一になるまで混合し、混合物
を得た。
【００２５】
【表５】 ──────────────────────────── 無機多孔性物質の種類 本発明医薬組成物収量（mg） ──────────────────────────── フローライトRE 272 カープレックス#67 255 カープレックス#80 260 ────────────────────────────
【００２６】試験例１ 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例１で得た混
合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して図１に示す。混
合物では明らかなTAS-301 の結晶ピークが認められた
が、本発明医薬組成物ではほとんど認められず、TAS-30
1 が非晶質化していることが示された。 試験例２ 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例１で得た混
合物のＤＳＣパターンを図２に示す。混合物では180 ℃
及び200 ℃付近にTAS-301 の融解ピークが認められた
が、本発明医薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶
質化していることが示された。表６には融解ピークの面
積を示す。
合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して図１に示す。混
合物では明らかなTAS-301 の結晶ピークが認められた
が、本発明医薬組成物ではほとんど認められず、TAS-30
1 が非晶質化していることが示された。 試験例２ 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例１で得た混
合物のＤＳＣパターンを図２に示す。混合物では180 ℃
及び200 ℃付近にTAS-301 の融解ピークが認められた
が、本発明医薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶
質化していることが示された。表６には融解ピークの面
積を示す。
【００２７】
【表６】 ─────────────────────────── 組成物 融解ピーク面積（cal/g ） 180℃付近 200℃付近 ─────────────────────────── 混合物 4.84 0.04 本発明医薬組成物 <0.01 <0.01 ───────────────────────────
【００２８】試験例３ 実施例２で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表７に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面積
を示す。TAS-301 とフローライトREの重量比が1:0.5 以
上でTAS-301 が非晶質化していることが示された。
した。表７に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面積
を示す。TAS-301 とフローライトREの重量比が1:0.5 以
上でTAS-301 が非晶質化していることが示された。
【００２９】
【表７】 ────────────────────────────── TAS-301: フローライトRE 融解ピーク面積（cal/g ） 重量比 180 ℃付近 200℃付近 ────────────────────────────── 1:0.5 0.61 <0.01 1:0.75 <0.01 <0.01 1:1 <0.01 <0.01 1:2 <0.01 <0.01 1:3 <0.01 <0.01 ──────────────────────────────
【００３０】試験例４ 実施例３で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表８に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面積
を示す。バレル温度が210 ℃以上でTAS-301 が非晶質化
していることが示された。
した。表８に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面積
を示す。バレル温度が210 ℃以上でTAS-301 が非晶質化
していることが示された。
【００３１】
【表８】 ──────────────────────────── バレル温度（℃） 融解ピーク面積（cal/g ） 180 ℃付近 200 ℃付近 ──────────────────────────── 170 5.86 0.83 190 <0.01 1.13 210 <0.01 <0.01 220 <0.01 <0.01 230 <0.01 <0.01 250 <0.01 <0.01 ────────────────────────────
【００３２】試験例５ 実施例４で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表９に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面積
を示す。いずれの供給速度で調製を行った場合もTAS-30
1 が非晶質化していることが示された。
した。表９に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面積
を示す。いずれの供給速度で調製を行った場合もTAS-30
1 が非晶質化していることが示された。
【００３３】
【表９】 ──────────────────────────── 供給速度（g/分） 融解ピーク面積（cal/g ） 180℃付近 200℃付近 ──────────────────────────── 9 <0.01 <0.01 18 <0.01 <0.01 30 <0.01 <0.01 ────────────────────────────
【００３４】試験例６ 実施例５で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表１０に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。いずれのスクリュー回転数で調製を行った場
合もTAS-301 が非晶質化していることが示された。
した。表１０に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。いずれのスクリュー回転数で調製を行った場
合もTAS-301 が非晶質化していることが示された。
【００３５】
【表１０】 ───────────────────────────── スクリュー回転数（rpm ） 融解ピーク面積（cal/g ） 180 ℃付近 200 ℃付近 ───────────────────────────── 125 <0.01 <0.01 250 <0.01 <0.01 ─────────────────────────────
【００３６】試験例７ 実施例６で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表１１に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。いずれの無機多孔性物質を用いて調製を行っ
た場合もTAS-301 が非晶質化していることが示された。
した。表１１に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。いずれの無機多孔性物質を用いて調製を行っ
た場合もTAS-301 が非晶質化していることが示された。
【００３７】
【表１１】 ───────────────────────────── 無機多孔性物質の種類 融解ピーク面積（cal/g ） 180 ℃付近 200 ℃付近 ───────────────────────────── フローライトRE <0.01 <0.01 カープレックス#67 <0.01 <0.01 カープレックス#80 <0.01 <0.01 ─────────────────────────────
【００３８】試験例８ 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例１で得た混
合物について、日本薬局方一般試験法溶出試験法（パド
ル法、50rpm ）に従い溶出試験を行った。試験液として
0.8%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液900mL を用い、測定
波長は 350nm、投入量はTAS-301 として100mg とした。
試験結果を図３に示す。本発明医薬組成物は混合物と比
較して速やかな溶出を示した。
合物について、日本薬局方一般試験法溶出試験法（パド
ル法、50rpm ）に従い溶出試験を行った。試験液として
0.8%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液900mL を用い、測定
波長は 350nm、投入量はTAS-301 として100mg とした。
試験結果を図３に示す。本発明医薬組成物は混合物と比
較して速やかな溶出を示した。
【００３９】試験例９ 実施例１で得た本発明医薬組成物を用い、常法により製
造したカプセル剤を摂食後のビーグル犬にTAS-301 とし
て300mg/bodyの用量で経口投与したときの血漿中濃度推
移を図４に示す。対照としてTAS-301 の粉砕末を常法に
より製造したカプセル剤（以下、「 通常製剤」 という）
を投与した。本発明医薬組成物の最高血漿中濃度（Cma
x）及び血漿中濃度曲線下面積（AUC)は通常製剤と比較
して有意に高く（p<0.01）、明らかな吸収性の改善が確
認された（表１２）。
造したカプセル剤を摂食後のビーグル犬にTAS-301 とし
て300mg/bodyの用量で経口投与したときの血漿中濃度推
移を図４に示す。対照としてTAS-301 の粉砕末を常法に
より製造したカプセル剤（以下、「 通常製剤」 という）
を投与した。本発明医薬組成物の最高血漿中濃度（Cma
x）及び血漿中濃度曲線下面積（AUC)は通常製剤と比較
して有意に高く（p<0.01）、明らかな吸収性の改善が確
認された（表１２）。
【００４０】
【表１２】 ──────────────────────────────── 組成物 Cmax（μg/ mL ） AUC0-24 （μg h/ mL ） ──────────────────────────────── 本発明医薬組成物 2.75±0.53 27.8±3.0 通常製剤 1.18±0.43 16.9±6.9 ────────────────────────────────
【００４１】実施例７ TAS-301 (100g)及びフローライトRE（200g）を予め混合
せず、バレル温度 250℃、スクリュー回転数 250rpm に
設定した二軸型エクストルーダーに、2 台の定量供給機
を用いてそれぞれ10g/分及び20g/分の速度で同時に定量
供給し、粉末状の本発明医薬組成物（約275g）を得た。 実施例８ TAS-301 (100g)とカープレックス#67 (200g)あるいはカ
ープレックス#80 (200g)を予め混合し、バレル温度 250
℃、スクリュー回転数 250rpm に設定した二軸型エクス
トルーダーに30g/分の速度で定量供給し、粉末状の本発
明医薬組成物を得た（表１３）。
せず、バレル温度 250℃、スクリュー回転数 250rpm に
設定した二軸型エクストルーダーに、2 台の定量供給機
を用いてそれぞれ10g/分及び20g/分の速度で同時に定量
供給し、粉末状の本発明医薬組成物（約275g）を得た。 実施例８ TAS-301 (100g)とカープレックス#67 (200g)あるいはカ
ープレックス#80 (200g)を予め混合し、バレル温度 250
℃、スクリュー回転数 250rpm に設定した二軸型エクス
トルーダーに30g/分の速度で定量供給し、粉末状の本発
明医薬組成物を得た（表１３）。
【００４２】
【表１３】 ───────────────────────────── 無機多孔性物質の種類 本発明医薬組成物収量（g ） ───────────────────────────── カープレックス#67 228 カープレックス#80 224 ─────────────────────────────
【００４３】試験例１０ 実施例７で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表１４に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。TAS-301 と無機多孔性物質を予め混合してか
ら供給した場合（実施例１）と比較してＤＳＣパターン
に変化はなく、TAS-301 と無機多孔性物質を別々に供給
した場合もTAS-301 が非晶質化していることが示され
た。
した。表１４に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。TAS-301 と無機多孔性物質を予め混合してか
ら供給した場合（実施例１）と比較してＤＳＣパターン
に変化はなく、TAS-301 と無機多孔性物質を別々に供給
した場合もTAS-301 が非晶質化していることが示され
た。
【００４４】
【表１４】 ─────────────────────────────── 原料供給方法 融解ピーク面積（cal/g ） 180 ℃付近 200 ℃付近 ─────────────────────────────── 混合してから供給（実施例１） <0.01 <0.01 別々に供給（実施例７） <0.01 <0.01 ───────────────────────────────
【００４５】試験例１１ 実施例８で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表１５に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。いずれの無機多孔性物質を用いて調製を行っ
た場合もTAS-301 が非晶質化していることが示された。
した。表１５に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。いずれの無機多孔性物質を用いて調製を行っ
た場合もTAS-301 が非晶質化していることが示された。
【００４６】
【表１５】 ───────────────────────────── 無機多孔性物質の種類 融解ピーク面積（cal/g ） 180 ℃付近 200 ℃付近 ───────────────────────────── カープレックス#67 <0.01 <0.01 カープレックス#80 <0.01 <0.01 ─────────────────────────────
【００４７】実施例９ TAS-301 (5g)とポリビニルピロリドン（商品名：Kollid
on 30 ：BASF社製）10g をジクロロメタン／アセトン混
合溶媒（2:1) 300mLに溶解した後、ロータリーエバポレ
ーターを用い約40℃にて溶媒を留去した。残留物を卓上
型小型粉砕機を用いて粉砕後、70℃で約48時間減圧乾燥
し、本発明医薬組成物を得た。 実施例10 TAS-301（5g）とヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：TC-5MW：信越化学工業株式会社製）15g をジ
クロロメタン／エタノール混合溶媒（1:1) 200mLに溶解
した後、ロータリーエバポレーターを用い約50℃にて溶
媒を留去した。残留物を卓上型小型粉砕機を用いて粉砕
後、70℃で約48時間減圧乾燥し、本発明医薬組成物を得
た。
on 30 ：BASF社製）10g をジクロロメタン／アセトン混
合溶媒（2:1) 300mLに溶解した後、ロータリーエバポレ
ーターを用い約40℃にて溶媒を留去した。残留物を卓上
型小型粉砕機を用いて粉砕後、70℃で約48時間減圧乾燥
し、本発明医薬組成物を得た。 実施例10 TAS-301（5g）とヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：TC-5MW：信越化学工業株式会社製）15g をジ
クロロメタン／エタノール混合溶媒（1:1) 200mLに溶解
した後、ロータリーエバポレーターを用い約50℃にて溶
媒を留去した。残留物を卓上型小型粉砕機を用いて粉砕
後、70℃で約48時間減圧乾燥し、本発明医薬組成物を得
た。
【００４８】実施例11 TAS-301 とKollidon 30 を重量比率 1:1、1:2 及び1:3
で混合し、ジクロロメタン／アセトン混合溶媒（2:1) 3
00 mL に固形分濃度5w/v% で溶解した後、ロータリーエ
バポレーターを用い約40℃にて溶媒を留去した。残留物
を卓上型小型粉砕機を用いて粉砕後、70℃で約48時間減
圧乾燥し、本発明医薬組成物を得た。 比較例2 TAS-301 (5g)とKollidon 30 (10g) を乳鉢中で均一にな
るまで混合し、混合物を得た。 比較例3 TAS-301 (5g)とTC-5MW (15g)を乳鉢中で均一になるまで
混合し、混合物を得た。
で混合し、ジクロロメタン／アセトン混合溶媒（2:1) 3
00 mL に固形分濃度5w/v% で溶解した後、ロータリーエ
バポレーターを用い約40℃にて溶媒を留去した。残留物
を卓上型小型粉砕機を用いて粉砕後、70℃で約48時間減
圧乾燥し、本発明医薬組成物を得た。 比較例2 TAS-301 (5g)とKollidon 30 (10g) を乳鉢中で均一にな
るまで混合し、混合物を得た。 比較例3 TAS-301 (5g)とTC-5MW (15g)を乳鉢中で均一になるまで
混合し、混合物を得た。
【００４９】試験例12 実施例９で得た本発明医薬組成物及び比較例２で得た混
合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して図５に示す。混
合物では明らかなTAS-301 の結晶ピークが認められた
が、本発明医薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶
質化していることが示された。 試験例13 実施例９で得た本発明医薬組成物及び比較例２で得た混
合物のＤＳＣパターンを図６に示す。混合物では180 ℃
付近にTAS-301 の融解ピークが認められたが、本発明医
薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶質化している
ことが示された。
合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して図５に示す。混
合物では明らかなTAS-301 の結晶ピークが認められた
が、本発明医薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶
質化していることが示された。 試験例13 実施例９で得た本発明医薬組成物及び比較例２で得た混
合物のＤＳＣパターンを図６に示す。混合物では180 ℃
付近にTAS-301 の融解ピークが認められたが、本発明医
薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶質化している
ことが示された。
【００５０】試験例14 実施例10で得た本発明医薬組成物及び比較例３で得た混
合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して図７に示す。混
合物では明らかなTAS-301 の結晶ピークが認められた
が、本発明医薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶
質化していることが示された。 試験例15 実施例11で得た本発明医薬組成物の粉末Ｘ線回折パター
ンをそれぞれ図８に示す。いずれの混合比率においても
TAS-301 の結晶ピークは認められず、TAS-301が非晶質
化していることが示された。
合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して図７に示す。混
合物では明らかなTAS-301 の結晶ピークが認められた
が、本発明医薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶
質化していることが示された。 試験例15 実施例11で得た本発明医薬組成物の粉末Ｘ線回折パター
ンをそれぞれ図８に示す。いずれの混合比率においても
TAS-301 の結晶ピークは認められず、TAS-301が非晶質
化していることが示された。
【００５１】試験例16 実施例９で得た本発明医薬組成物、比較例２で得た混合
物について、日本薬局方一般試験法溶出試験（パドル
法、50rpm ）に従い溶出試験を行った。試験液として0.
8%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液900mL を用い、測定波
長は 350nm、投入量はTAS-301 として100mg とした。結
果を図９に示す。本発明医薬組成物は混合物に比較して
速やかな溶出を示した。
物について、日本薬局方一般試験法溶出試験（パドル
法、50rpm ）に従い溶出試験を行った。試験液として0.
8%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液900mL を用い、測定波
長は 350nm、投入量はTAS-301 として100mg とした。結
果を図９に示す。本発明医薬組成物は混合物に比較して
速やかな溶出を示した。
【００５２】試験例17 実施例９で得た本発明医薬組成物を用い、常法により製
造した錠剤を、摂食後のビーグル犬にTAS-301 として30
0mg/bodyの用量で経口投与したときの血漿中濃度推移を
図10に示す。対照としてTAS-301 の粉砕末を常法により
製造したカプセル剤（通常製剤）を投与した。本発明医
薬組成物の最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度曲線
下面積（AUC)は通常製剤と比較して有意に高く（p<0.0
1）、明らかな吸収性の改善が確認された（表１６）。
造した錠剤を、摂食後のビーグル犬にTAS-301 として30
0mg/bodyの用量で経口投与したときの血漿中濃度推移を
図10に示す。対照としてTAS-301 の粉砕末を常法により
製造したカプセル剤（通常製剤）を投与した。本発明医
薬組成物の最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度曲線
下面積（AUC)は通常製剤と比較して有意に高く（p<0.0
1）、明らかな吸収性の改善が確認された（表１６）。
【００５３】
【表１６】 ────────────────────────────── 組成物 Cmax（μg/mL） AUC0-24 （μg h/mL） ────────────────────────────── 本発明医薬組成物 3.89±1.19 42.6±8.6 通常製剤 1.18±0.43 16.9±6.9 ──────────────────────────────
【００５４】実施例１２ 実施例１で得た本発明医薬組成物300mg に、崩壊剤とし
て低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名： L
H-11、信越化学工業株式会社製）20mgを添加・混合後、
１号ゼラチンカプセルに充填して、カプセル剤を製造し
た。 実施例１３ 実施例９で得た本発明医薬組成物450mg に、賦形剤とし
てケイ酸カルシウム（商品名：フローライトRE、 株式会
社トクヤマ製）200mg 及び崩壊剤としてコーンスターチ
（日本食品加工株式会社製）500mg を添加・混合後、約
1000kgの圧力で打錠することにより、直径20mmの錠剤を
製造した。
て低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名： L
H-11、信越化学工業株式会社製）20mgを添加・混合後、
１号ゼラチンカプセルに充填して、カプセル剤を製造し
た。 実施例１３ 実施例９で得た本発明医薬組成物450mg に、賦形剤とし
てケイ酸カルシウム（商品名：フローライトRE、 株式会
社トクヤマ製）200mg 及び崩壊剤としてコーンスターチ
（日本食品加工株式会社製）500mg を添加・混合後、約
1000kgの圧力で打錠することにより、直径20mmの錠剤を
製造した。
【００５５】
【発明の効果】本発明の医薬組成物は、水に難溶性のTA
S-301 の溶解度及び溶解速度を顕著に改善し、その結
果、組成物からの速やかな薬物の溶出を可能とするとと
もに、TAS-301 の吸収性が改善され、所望の薬理作用を
確実に発揮できるという特徴がある。
S-301 の溶解度及び溶解速度を顕著に改善し、その結
果、組成物からの速やかな薬物の溶出を可能とするとと
もに、TAS-301 の吸収性が改善され、所望の薬理作用を
確実に発揮できるという特徴がある。
【図１】 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例
１で得た混合物の粉末Ｘ線回析パターンを対比して示し
た図である。
１で得た混合物の粉末Ｘ線回析パターンを対比して示し
た図である。
【図２】 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例
１で得た混合物の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）パターン
を示した図である。
１で得た混合物の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）パターン
を示した図である。
【図３】 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例
１で得た混合物について日本薬局方一般試験法溶出試験
に従い溶出試験を行った結果を示す図である。
１で得た混合物について日本薬局方一般試験法溶出試験
に従い溶出試験を行った結果を示す図である。
【図４】 実施例１で得た本発明医薬組成物を用い、TA
S-301 として 300 mg/bodyを摂食後のビーグル犬に経口
投与したときの血漿中濃度推移を示した図である。
S-301 として 300 mg/bodyを摂食後のビーグル犬に経口
投与したときの血漿中濃度推移を示した図である。
【図５】 実施例９で得た本発明医薬組成物及び比較例
２で得た混合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して示し
た図である。
２で得た混合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して示し
た図である。
【図６】 実施例９で得た本発明医薬組成物及び比較例
２で得た混合物の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）パターン
を示した図である。
２で得た混合物の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）パターン
を示した図である。
【図７】 実施例１０で得た本発明医薬組成物及び比較
例３で得た混合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して示
した図である。
例３で得た混合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して示
した図である。
【図８】 実施例１１で得た３種類の本発明医薬組成物
の粉末Ｘ線回折パターンを示した図である。
の粉末Ｘ線回折パターンを示した図である。
【図９】 実施例９で得た本発明医薬組成物及び比較例
２で得た混合物について日本薬局方一般試験法溶出試験
に従い溶出試験を行った結果を示す図である。
２で得た混合物について日本薬局方一般試験法溶出試験
に従い溶出試験を行った結果を示す図である。
【図１０】 実施例９で得た本発明医薬組成物を用い、
TAS-301 として 300 mg/bodyを摂食後のビーグル犬に経
口投与したときの血漿中濃度推移を示した図である。
TAS-301 として 300 mg/bodyを摂食後のビーグル犬に経
口投与したときの血漿中濃度推移を示した図である。
Claims (9)
- 【請求項１】 3-ビス（4-メトキシフェニル）メチレン
-2- インドリノンを高分子物質及び／又は無機多孔性物
質存在下で非晶質化させたことを特徴とする医薬組成
物。 - 【請求項２】 無機多孔性物質がケイ酸カルシウム、ケ
イ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム
マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カオリン、合
成ヒドロタルサイト、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ
素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、及び沈降炭酸カルシ
ウムからなる群から選ばれる物質である請求項１記載の
医薬組成物。 - 【請求項３】 高分子物質がヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アクリ
ル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、及びメ
タアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる物質で
ある請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 無機多孔性物質及び／又は高分子物質が
ケイ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ
酸、合成ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート、及びポリビニルピロリドンからなる群から選
ばれる物質である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 3-ビス（4-メトキシフェニル）メチレン
-2- インドリノンを加熱溶融し、無機多孔性物質存在下
で非晶質化させることを特徴とする医薬組成物の製造方
法。 - 【請求項６】 3-ビス（4-メトキシフェニル）メチレン
-2- インドリノンを有機溶媒に溶解し、高分子物質及び
／又は無機多孔性物質を加えた後、溶媒を留去すること
を特徴とする医薬組成物の製造方法。 - 【請求項７】 無機多孔性物質がケイ酸カルシウム、ケ
イ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウ
ムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カオリン、
合成ヒドロタルサイト、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケ
イ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、及び沈降炭酸カル
シウムからなる群から選ばれる物質である請求項５項又
は６項記載の医薬組成物の製造方法。 - 【請求項８】 高分子物質がヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アクリ
ル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、及びメ
タアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる物質で
ある請求項６記載の医薬組成物の製造方法。 - 【請求項９】 加熱溶融を攪拌圧縮型押し出し造粒機で
行う請求項５記載の医薬組成物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5244198A JPH11246404A (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | 吸収を改善した医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5244198A JPH11246404A (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | 吸収を改善した医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11246404A true JPH11246404A (ja) | 1999-09-14 |
Family
ID=12914833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5244198A Pending JPH11246404A (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | 吸収を改善した医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11246404A (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006046623A1 (ja) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Japan Tobacco Inc. | 溶解性及び安定性の改善された固形製剤及びその製造方法 |
| US7432392B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-07 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medical use thereof |
| US7625948B2 (en) | 2002-02-28 | 2009-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Ester compound and medicinal use thereof |
| WO2010117035A1 (ja) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | ライオン株式会社 | 複合体及びその製造方法、ならびに粒状剤及び錠剤 |
| JP2011055698A (ja) * | 2009-08-05 | 2011-03-17 | Nakanishi Metal Works Co Ltd | 電気二重層キャパシタ及び二次電池を電源とした自走式搬送システム |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| JP2012080612A (ja) * | 2010-09-30 | 2012-04-19 | Nakanishi Metal Works Co Ltd | キャパシタ及び二次電池を電源とした自走式搬送システム |
| US8389006B2 (en) | 2001-06-22 | 2013-03-05 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
| US8518441B2 (en) | 2003-11-14 | 2013-08-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Solid dispersions or solid dispersion pharmaceutical preparations of phenylalanine derivatives |
| JP2016506948A (ja) * | 2013-02-06 | 2016-03-07 | 大塚製薬株式会社 | 非晶質なシロスタゾールを含有する固体分散体 |
| JP2016065058A (ja) * | 2006-09-22 | 2016-04-28 | シプラ・リミテッド | リファキシミン |
| US10835495B2 (en) | 2012-11-14 | 2020-11-17 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide material and methods of making and using the same |
-
1998
- 1998-03-04 JP JP5244198A patent/JPH11246404A/ja active Pending
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8389006B2 (en) | 2001-06-22 | 2013-03-05 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
| US8703199B2 (en) | 2001-06-22 | 2014-04-22 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
| US7625948B2 (en) | 2002-02-28 | 2009-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Ester compound and medicinal use thereof |
| US7432392B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-07 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medical use thereof |
| US8518441B2 (en) | 2003-11-14 | 2013-08-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Solid dispersions or solid dispersion pharmaceutical preparations of phenylalanine derivatives |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| WO2006046623A1 (ja) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Japan Tobacco Inc. | 溶解性及び安定性の改善された固形製剤及びその製造方法 |
| JP2018127470A (ja) * | 2006-09-22 | 2018-08-16 | シプラ・リミテッド | リファキシミン |
| JP2022003038A (ja) * | 2006-09-22 | 2022-01-11 | シプラ・リミテッド | リファキシミン |
| JP2016065058A (ja) * | 2006-09-22 | 2016-04-28 | シプラ・リミテッド | リファキシミン |
| JP2023078160A (ja) * | 2006-09-22 | 2023-06-06 | シプラ・リミテッド | リファキシミン |
| JP2022003052A (ja) * | 2006-09-22 | 2022-01-11 | シプラ・リミテッド | リファキシミン |
| JP2020128380A (ja) * | 2006-09-22 | 2020-08-27 | シプラ・リミテッド | リファキシミン |
| WO2010117035A1 (ja) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | ライオン株式会社 | 複合体及びその製造方法、ならびに粒状剤及び錠剤 |
| JPWO2010117035A1 (ja) * | 2009-04-09 | 2012-10-18 | ライオン株式会社 | 複合体及びその製造方法、ならびに粒状剤及び錠剤 |
| JP2011055698A (ja) * | 2009-08-05 | 2011-03-17 | Nakanishi Metal Works Co Ltd | 電気二重層キャパシタ及び二次電池を電源とした自走式搬送システム |
| JP2012080612A (ja) * | 2010-09-30 | 2012-04-19 | Nakanishi Metal Works Co Ltd | キャパシタ及び二次電池を電源とした自走式搬送システム |
| US10835495B2 (en) | 2012-11-14 | 2020-11-17 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide material and methods of making and using the same |
| JP2016506948A (ja) * | 2013-02-06 | 2016-03-07 | 大塚製薬株式会社 | 非晶質なシロスタゾールを含有する固体分散体 |
| US9555026B2 (en) | 2013-02-06 | 2017-01-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid dispersion comprising amorphous cilostazol |
| JP2016193915A (ja) * | 2013-02-06 | 2016-11-17 | 大塚製薬株式会社 | 非晶質なシロスタゾールを含有する固体分散体 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3914252B1 (en) | Pharmaceutical compositions of nilotinib | |
| RU2440119C2 (ru) | Твердые применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества | |
| KR101156916B1 (ko) | 이마티닙 및 방출 지연제를 포함하는 제약 조성물 | |
| EP2249808A2 (en) | Solid pharmaceutical dosage form | |
| EP2398468A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel base or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for their preparation | |
| AU2004238038A1 (en) | Bicalutamide forms, compositions, and processes thereof | |
| KR20160113296A (ko) | Cgrp-활성 화합물에 대한 정제 제제 | |
| WO2021107967A1 (en) | Pharmaceutical compositions of lurasidone | |
| CN121586574A (zh) | 髓样激酶组抑制剂的固体分散体和包含所述固体分散体的药物组合物 | |
| EP2165702A1 (en) | Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation | |
| JP7536098B2 (ja) | ウチデロンの経口固形製剤 | |
| WO2006118210A1 (ja) | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 | |
| KR20010042574A (ko) | 카브딜올-갈레누스 제제 | |
| WO2007073389A1 (en) | Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same | |
| JP2004010575A (ja) | 溶解性を改善した医薬組成物 | |
| US20070148245A1 (en) | Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same | |
| KR20250041176A (ko) | 나포라페닙을 포함하는 무정형 고체 분산물 | |
| WO2025114276A1 (en) | Solid oral composition comprising vericiguat | |
| JP2813792B2 (ja) | マレイン酸イルソグラジン経口投与用製剤およびその製造法 | |
| AU2024298839A1 (en) | Pharmaceutical composition containing heterocyclic compound | |
| WO2025166343A1 (en) | Tablet formulation of tafamidis or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| KR100432949B1 (ko) | 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법 | |
| CN121226282A (zh) | 一种化合物原料药及其药物组合物和用途 | |
| WO2019239432A1 (en) | Trisodium sacubitril valsartan complex and hot-melt extruded pharmaceutical composition comprising thereof | |
| CN119326760A (zh) | 一种包含杂环化合物的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20060104 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060509 |