JPH11255642A - 骨組織傷害の予防又は処置のため及び骨構造要素の強化のための医薬品ならびに該医薬品の製法 - Google Patents

骨組織傷害の予防又は処置のため及び骨構造要素の強化のための医薬品ならびに該医薬品の製法

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JPH11255642A
JPH11255642A JP10374179A JP37417998A JPH11255642A JP H11255642 A JPH11255642 A JP H11255642A JP 10374179 A JP10374179 A JP 10374179A JP 37417998 A JP37417998 A JP 37417998A JP H11255642 A JPH11255642 A JP H11255642A
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Alfons Carcasona
カルカソナ アルフォンス
Klaus Reinhardt
ラインハルト クラウス
Paul-Otto Schwille
シュヴィレ パウル−オットー
Wilfried Waechter
ヴェッヒター ヴィルフリート
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨粗鬆症の処置の際に、進行性の骨組織減少
を阻止し、骨中になお残っている構造要素をできるだけ
強化し、ヒト組織に対して良好な相容性を有し、即ちヒ
ト組織内での複雑でない物質代謝を可能にし、他の医薬
品の適用の際にも副作用を示さない薬剤を得る。 【解決手段】 一般式：ＣａＸＣ６Ｈ５Ｏ７（式中Ｘは
アルカリ金属である）のカルシウム−アルカリ金属クエ
ン酸塩１種以上又はそれらの水和物又は水和物混合物を
含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、骨組織傷害の予防又は
処置のため及び骨構造要素の強化のための、医薬品なら
びに該医薬品の製法に関する。
【０００２】従来の技術水準は、骨粗鬆症の治療のため
に、一連の薬剤、例えば特定のカルシウム化合物、弗化
物又はエストロゲンの使用を提案しているが、これら
は、後記のヒト組織へのその副作用の故に、無害ではな
い。
【０００３】カルシウムは、組織及び臓器、殊に骨の必
須成分であり、カルシウムの９９．９％は骨格中に存在
し、従って、カルシウム欠乏の場合には、又は内生的に
形成された上皮小体ホルモンへの年齢依存性の増加した
感度の故に、更年期障害又は腸カルシウム吸収障害によ
り、骨の消失が起こる。骨折を起こさせる減少は、低い
機械的負荷性及び骨折の傾向及び自然の変形を結果とし
てもたらす。この骨粗鬆症又は骨多孔症として公知の骨
臓器中の骨組織の損失を例えば、特定のカルシウム、例
えば、グルコン酸カルシウムの適用により、又は以前に
は塩化カルシウムにより治療されているが、この際、殊
に、塩化カルシウムの適用の際には、強い副作用が表れ
る。
【０００４】グルコン酸カルシウムは、慣用のカルシウ
ム欠乏症の治療の際、ビタミン−Ｄ−欠乏症及び殊に、
非可動性−（老化性）骨粗鬆症においては、１０％溶液
として注射されるか又は低濃度の溶液として長時間注入
により適用される。しかしながら、この場合には、過カ
ルシウム症の危険性もあり、この際、不整脈と共に、Ｎ
ａＣｌおよび液体の低められた血管吸収に基づき、多尿
症をもたらすことがありうる（Forth et al.,Pharmakol
ogie und Toxikologie,2.Auflage，２３５頁以降）。従
って、グルコン酸カルシウムは、煩雑にも、経口投与の
際でも、できるだけ管理下に適用される。
【０００５】従来適用されたＣａＣｌ２は、今は一般に
もはや適用されない、それというのも静脈及び胃腸域へ
の刺激作用が現れるからである。
【０００６】更に、骨格新形成の刺激に基づき、残って
いる骨格構造要素を強化するために、弗化ナトリウムの
使用が提案される。しかしながら、弗化物の適用は、長
時間適用の際に弗素沈着症をもたらし、この副作用を避
けるためには、費用がかかり、時間のかかるレントゲン
検査を必要とする。技術水準で提案されているカルシウ
ムとビタミンＤとの組合せも、副作用がなくはない。そ
れというのも、場所的及び強い胃腸障害、例えば胃痛及
び膨満感及びこれに伴う食欲減退が認められるからであ
る（Bader et al.,Lehrbuch der Pharmakologie und To
xikologie,2.Auflage，２０７頁以降）。
【０００７】更に、弗化物の適用の際には、できるだけ
過適用を避けるために、しばしば既に水道水中に弗化物
が添加されいる状況を考慮すべきである。技術水準に相
当するビタミンＤと弗化ナトリウムとの組合せも、ビタ
ミンＤ−中毒及び弗素沈着症が引き起こされうるので、
場合によっては入院加療を必要とする。
【０００８】更に、従来推奨されたエストロゲンの適用
は、骨粗鬆症症候群の短時間の改良をもたらすだけであ
る。不充分な治療可能性にもかかわらず、老齢患者にお
いては体癌の形成及び子宮内膜の過肥厚の危険にもかか
わらず、エストロゲンの適用を提案している。この際、
更に、血清中の無機物−及びリポイド−濃度も不利に影
響されうる（MSD-Manual,4.Auflage,Urban & Schwarzen
berg）。
【０００９】フッ化ナトリウムとカルシウムとの組合せ
も、特にこの処置の作用がＦＤＡの意向によりなお最終
的に証明されていないので、議論の余地がなくはない
（MSD-Manual,4.Auflage,Urban & Schwarzenberg）。
【００１０】従来、骨粗鬆症の、殊に、進行した骨組織
減少及び構造要素の分解に対する所望の治療の不完全な
治療可能性の故に、有効な薬剤は提供されていないの
で、副作用、例えば特に弗素誘導体の多くの酵素系への
抑制特性に基づきひき起こされる血圧降下および呼吸抑
制にもかかわらず、現在の治療結果は、”弗化ナトリウ
ムの適用によってのみ効を奏している”（Heilmeyer,
L.,Innere Medizin,4.Auflage,Springer-Verlag,Berli
n）。他の治療法が不足しているので、保守的な治療
法、例えば慣用の処置等をも指示している。
【００１１】製薬工業においてカルシウム製剤として重
要性を有する有機カルシウム化合物の多くは公知であ
り、殊に、クエン酸カルシウム即ち、４水和物としての
Ｃａ３（Ｃ６Ｈ５Ｏ７）２及び炭酸カルシウムが使用さ
れている。このクエン酸カルシウムＣａ３（Ｃ６Ｈ５Ｏ
７）２は、水中に僅かに可溶性であり、注射溶液、咀嚼
錠剤、丸剤又は舐め錠剤の形で、カルシウム欠乏症、ア
レルギー性反応及び骨粗鬆症の際に適用される。炭酸カ
ルシウムは、その酸結合能力が炭酸水素ナトリウムに比
べて大きいので、制酸剤としてしばしば適用される。
【００１２】更に、水和物としての式：Ｋ６Ｎａ６Ｈ３
（Ｃ６Ｈ５Ｏ７）５の酸性アルカリクエン酸塩が尿酸結
石の溶解のため及びその新たな形成を阻止するために適
用されることは公知である。例えば、ドイツ特許（DE P
S）２７２７３０４号明細書には、尿石症の処置のため
のこの酸性アルカリクエン酸塩の使用が記載されてお
り、この際、医薬品としての使用時に、クエン酸イオ
ン、ナトリウムイオン及びカルシウムイオンが特定の均
等割合で放出され、治療に望ましい尿のｐＨ値を６．２
〜７．０に高める作用をする。過尿酸血症を有する患者
においては、規定された結晶の状態で存在する酸性アル
カリクエン酸塩は、尿中の所望のｐＨ−上昇により、尿
酸結石の溶解及び再形成を阻止する作用をする。
【００１３】技術水準は、前記の疾病の処置の際に医薬
品としてアルカリクエン酸塩及びクエン酸の使用を記載
しているが、この際に、アルカリクエン酸塩を用いる従
来公知の治療は、もっぱら、尿路の疾病及び前記障害に
限られている。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、骨粗
鬆症の処置の際に、進行性の骨組織減少を阻止し、骨中
になお残っている構造要素をできるだけ強化し、ヒト組
織に対して良好な相容性を有し、即ちヒト組織内での複
雑でない物質代謝を可能にし、他の医薬品の適用の際に
も副作用を示さない薬剤を得ることである。治療におけ
る経費圧力の増加に基づき、既に明瞭な病気を治療を行
う代わりに将来の病気を阻止する治療学が望まれている
ので、この薬剤は、骨物質を形成する助けをするだけで
なく、予防処置の領域でのできるだけ適時の適用の際に
も、骨組織の分解を阻止する助けをすべきであり、この
ことは、コルチコイドが骨からのカルシウムの移動を促
進するので、老人性−又はステロイド性骨粗鬆症におい
ても必要である。
【００１５】このために、副作用を有しないか又は長時
間適用の際に無視できる程度の副作用のみを有し、腎臓
物質代謝及び血清中の無機物含分に影響しない医薬品が
必要である。更に、老齢による衰弱状態の処置又は骨粗
鬆症の予防のための長時間治療の際には、腎臓機能が第
一に害されるので、この際には、適用する医薬品の作用
に注意すべきである。
【００１６】更に、この薬剤は、胃排出、分泌並びに尿
量のみならず、まさに、しばしば食欲減少症を有する老
齢患者においては、退化性骨粗鬆症として骨粗鬆症が前
老衰又は老衰形で現れるので、食事摂取に不利に影響し
てはならない。
【００１７】同様に、この薬剤の製造コストを低め、患
者にコスト的に有利で有効な医薬品を提供する（このこ
とは、予防のための長時間処置の場合には極めて重要で
ある）ために、簡単かつコスト的に有利に製造可能であ
る作用物質を選択することが望ましい。
【００１８】
【課題を解決するための手段】この課題は、請求項１な
らびに他の併合請求項４、７及び１２に記載の骨組織障
害の予防又は処置のため及び骨構造要素の強化のため
の、医薬品により解決される。従属請求項は、この発明
の課題の有利な実施形に関する。
【００１９】従って、本発明の課題は、式： ＣａＸＣ６Ｈ５Ｏ７ 〔式中Ｘはアルカリ金属である〕のカルシウム−アルカ
リ金属クエン酸塩１種以上又はそれらの水和物又は水和
物混合物を含有することを特徴とする、骨組織障害の予
防又は処置のため及び骨構造要素の強化のための、医薬
品によって解決される。
【００２０】この医薬品は、骨粗鬆症の予防又は処置の
ために使用される。
【００２１】この医薬品は、カルシウム−アルカリ金属
クエン酸塩として、ＣａＮａＣ６Ｈ ５Ｏ７及び／又はＣ
ａＫＣ６Ｈ５Ｏ７が特に好適であることが明らかであ
る。
【００２２】本発明のもう一つの課題は、式：ＣａＸＣ
６Ｈ５Ｏ７（式中Ｘはアルカリ金属である）のカルシウ
ム−アルカリ金属クエン酸塩１種以上又はそれらの水和
物又は水和物混合物を含有する、骨組織障害の予防又は
処置のため及び骨構造要素の強化のための、薬品の製造
法であり、これは、水性クエン酸カルシウム懸濁液とア
ルカリ金属クエン酸塩及びクエン酸濃水溶液とを、クエ
ン酸カルシウムとアルカリ金属クエン酸塩とクエン酸と
のモル比２：２：１〜２：２．５：１で、４．６〜４．
８のｐＨ範囲で、８０〜９５℃の温度で、還流下に、１
〜１．５時間反応させ、この反応の後に形成された沈殿
を有する溶液を濾過し、残分を水で少なくとも１回洗浄
し、乾燥させるか、又は反応の後に、形成された沈殿を
有する溶液を直ちに濃縮乾固させるか、又は反応の後
に、懸濁液としての形成された沈殿を有する溶液を最終
生成物として得ることよりなる。
【００２３】有利な１実施形では、 ａ）クエン酸カルシウム・４Ｈ２Ｏ ３１．７（ｗ／
ｖ）％を有するクエン酸カルシウム−懸濁液からの水性
懸濁液を、アルカリ金属クエン酸塩０．５６ｍ及びクエ
ン酸０．２８ｍを含有する水溶液と混合し、 ｂ）水の添加下に、有利に１．５時間撹拌し、引き続
き、この溶液を残渣が乾燥するまで前記のように後処理
する。
【００２４】もう一つの有利な実施形では、ａ）及び
ｂ）とおけると同様に操作するが、アルカリ金属クエン
酸塩０．７ｍ及びクエン酸０．２８ｍを含有する水溶液
を使用する。
【００２５】更に、式：ＣａＸＣ６Ｈ５Ｏ７（式中Ｘは
アルカリ金属である）のカルシウム−アルカリ金属クエ
ン酸塩を含有する、骨組織障害の予防又は処置のため及
び骨構造要素の強化のための、医薬品は次のようにして
製造できる：クエン酸カルシウとアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム及びクエン酸濃
水溶液とを、クエン酸カルシウム、アルカリ金属炭酸塩
及びクエン酸のモル比２：３：３〜２：３．７５：３で
反応させるか、又はクエン酸カルシウムとアルカリ金属
炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム又は−カリウム
又はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム及びクエン酸濃水溶液とを、クエン酸
カルシウム、アルカリ金属炭酸水素塩又は−水酸化物及
びクエン酸のモル比２：６：３〜２：７．５：３で、
４．６〜４．８のｐＨ範囲で、８０〜９５℃の温度で、
還流下に１〜１．５時間撹拌反応させ、この反応の後に
沈殿を有する溶液を濾過し、残分を水で少なくとも１回
洗浄し、乾燥させるか、又は、反応の後に、形成された
沈殿を有する溶液を直ちに濃縮乾固させるか又は反応の
後に、懸濁液として形成された沈殿を有する溶液を最終
生成物として得る。
【００２６】次のように実施するのが有利である： ａ）クエン酸カルシウム・４Ｈ２Ｏ ３１．７（ｗ／
ｖ）％からの水性懸濁液をクエン酸０．８３ｍを含有す
る水溶液と共に撹拌下に混合し、 ｂ）水の添加下に、有利に１．５時間撹拌し、 ｃ）アルカリ金属炭酸塩を０．２８ｍの濃度まで加え、 ｄ）溶液を有利に０．５時間撹拌し、引き続き、この溶
液を残分が乾燥するまで、前記のように後処理する。
【００２７】もう一つの有利な実施形では、ａ）及び
ｂ）におけるように実施し、アルカリ金属炭酸塩を０．
３５ｍの濃度まで加え、ｄ）に記載のように更に操作す
る。
【００２８】上記医薬品のもうひとつの製造法は次の特
徴を有する：炭酸カルシウム又は酸化カルシウム溶液と
アルカリ金属炭酸塩及びクエン酸濃水溶液とを、炭酸カ
ルシウム、アルカリ金属炭酸塩及びクエン酸のモル比
６：３：７〜６：３．７５：７で、４．６〜４．８のｐ
Ｈ範囲で、８０〜９５℃の温度で、還流下に１〜１．５
時間撹拌反応させ、この反応の後に、沈殿を有する溶液
を濾過し、残分を水で少なくとも１回洗浄し、乾燥させ
るか、又は反応の後に、形成された沈殿を有する溶液を
直ちに濃縮乾固させるか、又は反応の後に、懸濁液とし
て形成された沈殿を有する溶液を最終生成物として得
る。
【００２９】この場合、 ａ）１．８９ｍクエン酸水溶液に撹拌下に、炭酸カルシ
ウムを少量ずつ、炭酸カルシウム１．６２ｍの濃度が存
在するような量で添加し、 ｂ）水の添加下に、有利に１．５時間撹拌し、 ｃ）アルカリ金属炭酸塩を０．５５ｍの濃度まで添加
し、 ｄ）溶液を、有利に０．５時間撹拌し 引き続き、この溶液を前記のように濃縮させる。
【００３０】もう一つの有利な実施形では、ａ）及び
ｂ）と同様に操作し、アルカリ金属炭酸塩を０．６８ｍ
の濃度まで添加し、ｄ）の記載と同様に更に操作する。
【００３１】更に、残分の洗浄の後に、最終生成物の加
水分解を避けるために、安定剤として、酸、例えばクエ
ン酸又はＨＣｌを薬物学的に認容性の量で添加すること
ができることは明らかである。溶液又は洗浄された残分
の乾燥のためには、特別な乾燥板又はプレート乾燥機が
好適である。
【００３２】
【実施例】式：ＣａＮａＣ６Ｈ５Ｏ７のクエン酸ナトリ
ウムカルシウムの製造 クエン酸カルシウム・４Ｈ２Ｏ ５７ｋｇを水１８０
ｌ中に懸濁させる。これと並行して、クエン酸ナトリウ
ム・２Ｈ２Ｏ ２９．４ｋｇ及びクエン酸９．６ｋｇを
水１８０ ｌ 中に溶かす。この澄明溶液を撹拌下に懸
濁液に加え、撹拌下に８０℃まで加熱し、還流下に１．
５時間この温度に保持する。この時間の間に、もう一度
水１８０ ｌまでを少量ずつ加える。引き続き、この溶
液を濾過し、残分を水で少なくとも１回洗浄する。その
後、残分を乾燥板上で乾燥させる。
【００３３】ＣａＮａＣ６Ｈ５Ｏ７の特徴付けのため
に、ギニア−法（Guinier-Verfahren）で、回折角度４
θに相当するＣｕＫα−線を用いて測定したＸ線回折線
を示す：
【００３４】
【外１】
【００３５】製造例２ 水中に式：ＣａＮａＣ６Ｈ５Ｏ７のクエン酸ナトリウム
カルシウムとクエン酸を含有する混合物の製造 この製造は、製造例１の処方に相応して行うが、この際
には、反応の後の溶液の濾過の代わりに、溶液の直ちの
乾燥を引き続き行う。この乾燥は乾燥板上で行う。
【００３６】こうして得られた生成物の含分測定は、次
の値（無水の物質に対する％）を示した： ナトリウム カルシウム クエン酸塩 計算値 ８．０９ １４．１０ ７７．６３ 測定値 ７．７９ １４．３６ ７７．５３ 製造例３ 式：ＣａＮａＣ６Ｈ５Ｏ７のクエン酸ナトリウムカルシ
ウムの製造 クエン酸カルシウム・４Ｈ２Ｏ １１４．１ｋｇを水３
６０ｍｌ中に懸濁させる。並行して、クエン酸５７．６
ｋｇを水約３６０ｍｌ中に溶かし、撹拌下に、クエン酸
カルシウム−懸濁液に加える。加熱後に、この溶液を還
流下に約８０℃に約１．５時間保持する。この時間の間
に、水３６０ ｌまでを添加する。引き続き、無水の炭
酸ナトリウム３１．８ｋｇを少量ずつ加え、更に温度を
８０℃に３０分間保持する。引き続き、この溶液を濾過
し、残分を水で少なくとも１回洗浄する。その後、残分
を乾燥板（Trockenblech）上で乾燥させる。
【００３７】製造例４ 水中に式：ＣａＮａＣ６Ｈ５Ｏ７のクエン酸ナトリウム
カルシウムおよびクエン酸を含有する混合物の製造 この製造は、製造例３の処方に相応して行うが、この際
には、溶液の濾過および残分の洗浄の代わりに、反応の
後に直ちに乾燥させる。この乾燥は乾燥板上又はプレー
ト乾燥機（Tellertrockner）上で行う。
【００３８】製造例５ 式：ＣａＮａＣ６Ｈ５Ｏ７のクエン酸ナトリウムカルシ
ウムの製造 クエン酸１３４．４ｋｇを水３７０ ｌ中に溶かす。撹
拌下に、炭酸カルシウム６０ｋｇを少量ずつ加える。こ
の溶液を８０℃に加熱し、還流下に１．５時間この温度
に保持する。この時間の間に再度、水１８０ ｌを加え
る。更に、無水の炭酸カルシウム３１．８ｋｇを少量ず
つ添加する。その後、溶液を更に、８０℃に３０分間保
持する。引き続き、この溶液を濾過し、残分を水で少な
くとも１回洗浄する。その後、残分を乾燥板上で乾燥さ
せる。
【００３９】製造例６ 水中に式：ＣａＮａＣ６Ｈ５Ｏ７のクエン酸ナトリウム
カルシウムおよびクエン酸を含有する混合物の製造 この製造は、製造例５の処方に相応して行うが、この際
には、溶液の濾過及び残分の洗浄の代わりに、引き続き
溶液の注意深い乾燥を行う。この乾燥は、乾燥板上で行
う。
【００４０】本発明によれば、カルシウム−アルカリ金
属クエン酸塩は、後の比較例に示されているように、医
薬品の形の作用物質として特に好適であることは、明ら
かである。アルカリ金属は、ナトリウム又はカリウムで
あるのが有利である。更に、本発明の薬剤はカルシウム
ーアルカリ金属クエン酸塩を水和物又は水和物混合物と
して含有する際に有利である。この場合に、この薬剤が
１種以上の添加物を含有することが特に有利であり、こ
の際、殊にクエン酸が添加物として有利である。
【００４１】本発明の有利な１実施形によれば、この薬
剤は、錠剤、丸剤、カプセル、ピル、顆粒、乳液、発泡
錠剤又は溶液として適用でき、この際、その作用物質含
分は、単位用量の分割分又は数倍に相当する。適用単位
は、例えば、単位用量の１、２、３又は４倍又は１／
２、１／３、又は１／４を含有してよい。
【００４２】もう一つの実施形では、無害の、不活性の
薬剤学的に好適な添加物を、固体、半固体又は液体の希
釈剤、充填剤及び成形助剤として、作用物質と共に適用
することができる。
【００４３】添加物としては、特に、次のものが好適で
ある： （ａ）填料及び増量剤、例えばデンプン、乳糖、粗糖及
びグルコース （ｂ）結合剤、例えばゼラチン、カルボキシメチルセル
ロース及びアルギネート （ｃ）湿気保持剤、例えば、グリセリン （ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム及び炭酸
ナトリウム （ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン （ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物 （ｇ）湿潤剤、例えば、グリセリンモノステアレート （ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイトお
よび （ｉ）滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム
及び−マグネシウム （ｊ）臭い−および味改良性添加物 （ｋ）駆風剤、例えばジメチコン（Ｄｉｍｅｔｉｃｏ
ｎ） 又は（ａ）から（ｋ）に記載の物質の混合物。
【００４４】溶液および乳液の担持剤として、特に水、
エチルアルコール及び油、例えばオリーブ油、とうもろ
こし油及びひま油又はこれら物質の混合物が好適であ
る。もう一つの実施形では、崩壊剤として、アルカリ金
属塩、例えば炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウム
が、かつ助剤として生理学的有機酸が存在する。この場
合、特に、味改良性添加物としてはサッカリンが、かつ
駆風剤としてはジメチコンが好適である。この医薬品
は、生理学的有機酸としてクエン酸、酒石酸又はコハク
酸を含有する際に特に有利であることが証明された。本
発明による使用は、経口によりおこなうのが有利であ
る。この医薬品は、顆粒としても発泡錠剤としても問題
なく適用できる。
【００４５】処方例 ａ）顆粒（クエン酸ナトリウムカルシウム、同様に添加
物としてのクエン酸を有するクエン酸ナトリウムカルシ
ウム） 製造例１〜６で製造された塩７０ｋｇを粉砕し、篩別
し、ペレット化パン（Pelletierteller）中に入れる。
この加圧容器中に精製水２３ｋｇを秤取導入する。内蔵
内部ミキサーを有する閉じられた回転パン（rotierende
Telller）で、水２３ｋｇを５バールの圧力で吹き付け
る。この造粒に引き続き、この顆粒をプレート乾燥機上
で連続的に乾燥させる。
【００４６】ｂ）懸濁液 添加物クエン酸を有するクエン酸ナトリウムカルシウム
からの懸濁液２０ｋｇの製造のために、製造例２、４又
は６で製造された塩３．４３ｋｇを絶えず撹拌しなが
ら、リカシン（Lycasin）８０／５５ １２．０８３ｋ
ｇ及び精製水４．３１ｋｇよりなる混合物中に懸濁させ
る。このバッチを激しい撹拌下に水浴中で７０℃に加温
し、この温度で３０分間放置する。冷却及び希釈水の補
充の後に、精製水中のｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルの
ナトリウム塩の３０％溶液０．１６７ｋｇ及びレモン−
アロマ（Citronen-Aroma）１０ｇを添加し、再度、数分
間激しく撹拌する。このようにしてに得られた懸濁液を
直接、堅固に閉鎖可能な容器中に充填する。
【００４７】本発明は、式：ＣａＸＣ６Ｈ５Ｏ７〔式
中、Ｘはアルカリ金属である〕のカルシウム−アルカリ
金属クエン酸塩またはその水和物または水和物混合物の
使用に関連して骨組織の消失の予防または治療および骨
構造要素の強化ならびに骨粗鬆症の予防および治療につ
いて次の研究で詳説することにする： 比較試験 動物モデル、殊に短い寿命および入れ代りが頻繁な骨代
謝をもつ動物を採用した。ラットを用いた比較試験の結
果は、ヒトの場合の結果に相当するかもしくは骨物質の
分解の同一性および疾病の生理に相当する。それという
のも、鉱物質代謝の合併症、例えば性機能不全の結果と
しての骨粗鬆症またはオステオペニー(Osteopenie）の
研究のためには、睾丸剔除術後の状態が適当な状態と見
なされるからである（Stepan他, J. Clin. Endocr. Met
ab. 69, 523 - 527, 1989）。
【００４８】ａ）方法：ペントバルビタールで麻酔をか
けた雄の複数のラット（スプレイグ−ドーリーラット
（Sprague-Dawley Ratten)）を去勢し、この場合試験群
は、少なくとも４匹の動物から成り立っていた。
【００４９】次の試験群を試験した： ＳＨＡＭ 対照：複数のラット、これらのラットの腹
腔を開きかつ閉じたが、しかし、去勢せず、その飲料液
は脱イオン水から成り立っていた。
【００５０】ＯＲ−Ｘ 複数のラット、これらのラッ
トの腹腔を開きかつ閉じ、去勢し、その飲料液は脱イオ
ン水から成り立っていた。
【００５１】 ＯＲ−Ｘ＋ 複数のラット、これらのラットの腹腔を開きかつ閉じ、去勢し、そ ＣＮＣ の飲料液はＣａＮａＣ６Ｈ５Ｏ７とクエン酸（＝ＣＮＣ）との混合 物 ０.２５重量％を含有していた。
【００５２】４５カルシウムを用いての骨の標識化：試
験の終了の１５日前に、麻酔をかけた（上記参照）全て
の動物に４５カルシウム(Amersham, Braunschweig; BR
D）を腹の皮膚下に注射した。一般にこの４５カルシウ
ムの高い投与量の１回の投与で、急速に交換可能の骨カ
ルシウムのプールをこの時間内で標識化した。更に、こ
の時間後に血中を循環するトレーサーが骨に由来するも
のであるという仮定条件下で、糞便中の４５カルシウム
は、内生のカルシウム分泌の指示薬として見なすことが
できた。この技術を用いた場合には、カルシウムの運動
に対するＣＮＣの影響は、よりいっそう明らかとなっ
た。
【００５３】最後の試験日前に、これらの動物を１２時
間絶食させ、その際には、飲料を絶った。採血を麻酔状
態で行なった（上記参照）。即座のヘマトクリット測定
および血液ガス測定のために動脈−静脈からの混合血液
を取得するために、まず尾の先端を切断した。引続き、
開腹手術を行ない、腹の大動脈を露出させ、穿刺し、動
物から完全に血液を分離し、この血液を前冷却した管中
に捕集した。同日に血清中の４５カルシウムの放射能を
測定し；別の測定のために他のアリコートを−３０℃で
貯蔵した。腎臓を取り出し、結石について検査した。両
大腿および左の脛骨から被膜を剥離し、かつ脱脂した。
左の大腿骨の重量を量り、かつ容積を測定した。引続
き、この骨を乾燥し、重量を量り、かつ灰化した。この
灰を秤量し、６モルのＨＣｌ １０ｍｌに溶解し、４５
カルシウムの放射能を測定した。オートラジオグラムと
しての常用のＸ線試験を全ての動物の右の大腿骨を用い
て行なった。
【００５４】Ｘ線コンピュータートモグラフィーを用い
ての鉱物塩含量の測定：常用のＸ線撮影に対する骨密度
の評価は変動する、即ち定性的な記載のみ可能であるの
で、右の大腿骨および左の脛骨の定量的コンピューター
トモグラフィー（QCT）を使用した。
【００５５】全ての結果を平均値の±１の平均的誤差の
算術平均値（SEM）として記載した。
【００５６】ｂ）組織学的結果：Ｘ線フィルム上でＣＮ
Ｃの投与なしのＯＲＸラットの大腿は、２つの別の群の
場合よりも明らかに強いＸ線透過率を印象的に示す（図
１）。このことは、試験群ＯＲ−Ｘ中での骨組織の消失
を示し、ひいては同一の現象画像に基づいて骨粗鬆症と
比較可能であることを意味する。しかし、ＣＮＣの添加
によって、意外なことに、発生する骨組織の消失が維持
され、むしろ、このことにより、なお残存する強化要素
を刺激する既に発生した骨粗鬆症に関連して骨物質を新
規になお僅かに形成することができる。それというの
も、図１のｃでＯＲ−Ｘ−ＣＮＣ群の大腿骨の下側範囲
に顕著な骨構造を認めることができるからである。この
強化作用は、図１のａの場合にむしろ対照の大腿骨に既
に存在する骨融合を凌駕する。（SHAM群）。
【００５７】また、コンピュータートモグラフィーによ
る大腿骨中のカルシウム含量の間接的な確認によれば、
ＣＮＣ投与の作用が反映されている。
【００５８】即ち、ＯＲ−Ｘ−群のカルシウム含量は、
骨からのカルシウム可動化に指摘されるように、ＳＨＡ
Ｍ群およびＯＲ−Ｘ−ＣＮＣ群の場合よりも明らかに約
５０％低い。直接に骨灰化分析に対して本発明による化
合物によってもたらされる遥かに大きいカルシウム含量
は、対照と比較して明らかに多量、即ち約１０〜２５％
のカルシウムが配合されており、これに対してＣＮＣの
投与なしの去勢されたラットの群（OR-X）と比較した場
合には、むしろ３０％を上廻るカルシウムが配合されて
いる。
【００５９】結局、ＯＲ−Ｘ−ラットの場合には、骨容
積の場合および乾燥重量の場合の値はより低いことが明
らかとなる。これに対して、ＯＲ−Ｘ＋ＣＮＣラットの
場合には、ＳＨＡＭラットの場合と同様の値の再生を認
めることができるだけでなく、ＳＨＡＭ群と比較して図
２の下の部分に認めることができるようにより高い骨密
度を確認することもできる。
【００６０】カルシウム／リンのモル比は、第７表に記
載されている。
【００６１】 第７表 カルシウム／リンの商 ＳＨＡＭ ＯＲ−Ｘ ＯＲ−Ｘ＋ＣＮＣ 1.6±0 1.4±0.1,ｐ＜0.01 1.8±0.1 ＯＲ−Ｘ群の値は、睾丸剔除術によって惹き起こされる
燐酸カルシウムからヒドロキシアパタイトへの化膿障害
が起こることを示す。これとは異なり、意外なことに、
付加的なＣＮＣの投与により前記変数が標準化されるだ
けでなく、カルシウム／リンの商、骨密度および骨カル
シウムの場合にＳＨＡＭラットの平均値は、印象的にも
再び上廻る。
【００６２】このことは、本発明による医薬品に含有さ
れている化合物を用いての処理の下での生体の挙動に関
連し、即ち体重ならびに栄養平衡および液体平衡、腎臓
機能、血中および尿中でのクエン酸塩平衡および鉱物質
平衡ならびに血液のｐＨ値の場合による影響に関して先
に討論された。それによって、この場合には、不利な代
謝またはその他の変化を生じないことが明らかとなり；
記載された研究は、化合物の安全性を明示する。
【００６３】カルシウム−アルカリ金属クエン酸塩を製
造するための必要とされる出発物質、例えばクエン酸、
炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムおよびクエン酸カル
シウムは、化学的な量産物であり、したがって安価な基
礎物質であり、したがって安価な処理が必要とされるこ
とも満たされている。
【図面の簡単な説明】
【図１】骸骨化された大腿骨の常用のＸ線像を示す図面
代用写真としての略図であり、この場合ａ.は、対照の
ラット（SHAM）を表わし、ｂ.は、ＣＮＣの投与なしの
去勢されたラット（OR-X）を表わし、かつｃ.は、ＣＮ
Ｃを投与した去勢されたラット（OR-X+CNC）を表わし、
また、ＣＮＣは、クエン酸ナトリウムカルシウムを意味
する。
【図２】次の方法： − コンピュータートモグラフィーを用いての間接的方
法（ＨＡＰ） − 骨灰化分析による直接的方法（カルシウム） − 骨密度（密度）、骨灰分重量（灰分）、１単位当た
り全て、についての方法 − 骨容積（白地の棒グラフもしくは斜線を引いた棒グ
ラフ： ａ）左の質量の分級もしくはｂ）右の質量の分級に関し
ての変数の表示）についての方法 で測定された、大腿骨のカルシウム含量を示すグラフで
あり、この場合平均値は、＋／−ＳＥＭで表わされ、*
は、ｐ＜０.００２５を表わし、かつ**は、ＳＨＡＭに
対してｐ＜０.０１を表わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｃ ６４３ Ｃ０７Ｃ 51/41 Ｃ０７Ｃ 51/41 51/43 51/43 51/47 51/47 // Ｃ０７Ｃ 59/265 59/265 (72)発明者 パウル−オットー シュヴィレ ドイツ連邦共和国 ウッテンロイト フィ ンケンヴェーク ５ (72)発明者 ヴィルフリート ヴェッヒター ドイツ連邦共和国 ベルギッシュ グラト バッハ ペーター−ヴァルターシャイト− シュトラーセ 62

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： ＣａＸＣ６Ｈ５Ｏ７ ［式中Ｘはアルカリ金属である］のカルシウム−アルカ
    リ金属クエン酸塩１種以上又はそれらの水和物又は水和
    物混合物を含有することを特徴とする、骨組織障害の予
    防又は処置のため及び骨構造要素の強化のための、医薬
    品。
  2. 【請求項２】 骨粗鬆症の予防又は処置のために使用す
    る、請求項１記載の医薬品。
  3. 【請求項３】 添加物としてクエン酸を含有する、請求
    項１または２記載の医薬品。
  4. 【請求項４】 式： ＣａＸＣ６Ｈ５Ｏ７ ［式中Ｘはアルカリ金属である］のカルシウム−アルカ
    リ金属クエン酸塩１種以上又はそれらの水和物又は水和
    物混合物を含有する、骨組織障害の予防又は処置のため
    及び骨構造要素の強化のための、医薬品の製法におい
    て、クエン酸カルシウム水性懸濁液とアルカリ金属クエ
    ン酸塩及びクエン酸濃水溶液とを、クエン酸カルシウム
    とアルカリ金属クエン酸塩とクエン酸とのモル比２：
    ２：１〜２：２．５：１で、４．６〜４．８のｐＨ範囲
    で、８０〜９５℃の温度で、還流下に、１〜１．５時間
    撹拌下に反応させ、この反応の後に形成された沈殿を有
    する溶液を濾過し、残分を水で少なくとも１回で洗浄
    し、乾燥させるか、又は反応後に、形成された沈殿を有
    する溶液を直ちに濃縮乾固させるか、又は、反応後に、
    懸濁液としての形成された沈殿を有する溶液を最終生成
    物として得ることを特徴とする、骨組織障害の予防又は
    処置のため及び骨構造要素の強化のための、医薬品の製
    法。
  5. 【請求項５】 クエン酸カルシウム・４Ｈ２Ｏ ３１．
    ７（ｗ／ｖ）％を含有するクエン酸カルシウム懸濁液か
    らの水性懸濁液を、０．５６〜０．７ｍアルカリ金属ク
    エン酸塩及び０．２８ｍクエン酸からの水溶液と反応さ
    せることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 残分の洗浄後に、クエン酸を過剰で残分
    に加える、請求項４または５記載の方法。
  7. 【請求項７】 式： ＣａＸＣ６Ｈ５Ｏ７ ［式中Ｘはアルカリ金属である］のカルシウム−アルカ
    リ金属クエン酸塩１種以上又はそれらの水和物又は水和
    物混合物を含有する、骨組織障害の予防又は処置のため
    及び骨構造要素の強化のための、医薬品の製法におい
    て、クエン酸カルシウムとアルカリ金属炭酸塩及びクエ
    ン酸濃水溶液とを、クエン酸カルシウム、アルカリ金属
    炭酸塩及びクエン酸のモル比２：３：３〜２：３．７
    ５：３で反応させるか、又はクエン酸カルシウムとアル
    カリ金属炭酸水素塩又は−水酸化物及びクエン酸濃水溶
    液とを、クエン酸カルシウム、アルカリ金属炭酸水素塩
    又は−水酸化物及びクエン酸のモル比２：６：３〜２：
    ７．５：３で、４．６〜４．８のｐＨ範囲で、８０〜９
    ５℃の温度で、還流下に１〜１．５時間撹拌反応させ、
    この反応後に、沈殿を有する溶液を濾過し、残分を水で
    少なくとも１回洗浄し、乾燥させるか、又は反応後に、
    形成された沈殿を有する溶液を直ちに濃縮乾固させる
    か、又は反応後に、懸濁液としての形成された沈殿を有
    する溶液を最終生成物として得ることを特徴とする、骨
    組織障害の予防又は処置のため及び骨構造要素の強化の
    ための、医薬品の製法。
  8. 【請求項８】 クエン酸カルシウム・４Ｈ２Ｏ ３１．
    ７（ｗ／ｖ）％の水性懸濁液に０．８３ｍクエン酸の水
    溶液を添加し、水の添加下に、アルカリ金属炭酸塩を
    ０．２８〜０．３５ｍの濃度まで添加する、請求項７記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 アルカリ金属炭酸塩は、ナトリウム−又
    はカリウム炭酸塩である、請求項７または８に記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 アルカリ金属炭酸水素塩は、ナトリウ
    ム−又はカリウムの炭酸水素塩である、請求項７から９
    までのいずれか１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 残分の洗浄後に、クエン酸を過剰で残
    分に加える、請求項７から１０までのいずれか１項に記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 式： ＣａＸＣ６Ｈ５Ｏ７ ［式中Ｘはアルカリ金属である］のカルシウム−アルカ
    リ金属クエン酸塩１種以上又はそれらの水和物又は水和
    物混合物を含有する、骨組織障害の予防又は処置のため
    及び骨構造要素の強化のための、医薬品の製法におい
    て、炭酸カルシウム又は酸化カルシウムとアルカリ金属
    炭酸塩及びクエン酸濃水溶液とを、炭酸カルシウム、ア
    ルカリ金属炭酸塩及びクエン酸のモル比６：３：７〜
    ６：３．７５：７で、４．６〜４．８のｐＨ範囲で、８
    ０〜９５℃の温度で、還流下に、１〜１．５時間撹拌反
    応させ、この反応の後に沈殿を有する溶液を濾過し、残
    分を水で少なくとも１回洗浄し、乾燥させるか、又は反
    応後に、形成された沈殿を有する溶液を直ちに濃縮乾固
    させるか、又は反応後に、懸濁液としての形成された沈
    殿を有する溶液を最終生成物として得ることを特徴とす
    る、骨組織障害の予防又は処置のため及び骨構造要素の
    強化のための、医薬品の製法。
  13. 【請求項１３】 撹拌下に、１．８９ｍクエン酸水溶液
    に、炭酸カルシウムを、１．６２ｍ炭酸カルシウムの濃
    度が存在するような量で添加し、アルカリ金属炭酸塩を
    ０．５４〜０．６８ｍの濃度まで添加する、請求項１２
    に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 アルカリ金属炭酸塩は、ナトリウム−
    又はカリウム炭酸塩である、請求項１２または１３に記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】 残分の洗浄の後に、クエン酸を過剰で
    残分に加える、請求項１２から１４のいずれか１項に記
    載の方法。
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