JPH11255744A - ２，４−二置換および２，３，５−三置換ピロール誘導体およびその製造中間体 - Google Patents

２，４−二置換および２，３，５−三置換ピロール誘導体およびその製造中間体

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JPH11255744A
JPH11255744A JP10063398A JP6339898A JPH11255744A JP H11255744 A JPH11255744 A JP H11255744A JP 10063398 A JP10063398 A JP 10063398A JP 6339898 A JP6339898 A JP 6339898A JP H11255744 A JPH11255744 A JP H11255744A
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group
solvent
reaction
solution
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Application number
JP10063398A
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English (en)
Inventor
Atsuro Terajima
孜郎 寺島
Takashi Mochizuki
隆 望月
Tadashi Kato
加藤　　正
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な化学構造を有し、しかも強力な細胞毒
性を有する新しい制癌剤を提供する。 【解決手段】 一般式[I] 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子またはアミノ基の保護基を表
し、Ｒ2は、水素原子またはカルボン酸の保護基を表
し、Ｒ3は低級アルキル基を表し、Ｘは水素原子または
ハロゲン原子を表す。）で表される２，４−二置換ピロ
ール誘導体、および一般式[II]（式中、Ｒ2は水素原子
またはカルボン酸の保護基を表し、Ｒ3は低級アルキル
基を表す。）で表される２，３，５−三置換ピロール誘
導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は強力な細胞毒性を示
し、制癌剤としての用途が期待される新規な２，４−二
置換および２，３，５−三置換ピロール誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】優れた制癌剤の開発には社会からの強力
な要請があり、強力な細胞毒性を有する新規な化合物を
創製することは優れた制癌剤の開発において大変重要な
位置を占めている。一般に化合物の制癌活性と制癌スペ
クトルはその化学構造に大きく依存するので、既知のも
のとは異なる新規な構造を有する細胞毒性化合物から、
現在実用に供せられている制癌剤より優れた特徴を有す
る制癌剤が開発される可能性は極めて大きい。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、新規
な化学構造を有し、しかも強力な細胞毒性を有する新し
い制癌剤を提供するところにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、新規な化学構造を有し、しかも強力な細胞毒性
を有する化合物として下記一般式[I]で表される２，４
−二置換ピロール誘導体、および一般式[II]、[III]で
表される２，３，５−三置換ピロール誘導体を見い出
し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、下記の
一般式[I]
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、Ｒ1は、水素原子またはアミノ基
の保護基を表し、Ｒ2は、水素原子またはカルボン酸の
保護基を表し、Ｒ3は低級アルキル基を表し、Ｘは水素
原子またはハロゲン原子を表す。）で表される２，４−
二置換ピロール誘導体、および、一般式[II]
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、Ｒ2は水素原子またはカルボン酸
の保護基を表し、Ｒ3は低級アルキル基を表す。）で表
される２，３，５−三置換ピロール誘導体、ならびに一
般式[III]
【化６】 （式中、Ｒ3は低級アルキル基を表す。）で表される
２，３，５−三置換ピロール誘導体を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】前記一般式[I] におけるアミノ基
の保護基としては、tert-ブトキシカルボニル基、メト
キシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基；ベンジル基等のアラルキル基；ベンゼンスルホ
ニル基、p-トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基
等の置換スルホニル基などが例示され、一般式[I]、[I
I]におけるカルボン酸の保護基としては、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基等の炭素
数１〜６の直鎖状もしくは分枝状の低級アルキル基；ベ
ンジル基等のアラルキル基などが例示される。Ｒ3で表
される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、イソブチル基等の炭素数１〜６
の直鎖状もしくは分枝状の低級アルキル基を例示するこ
とができる。
【００１０】本発明の式[I]で表される化合物は、文献
記載の方法[J.M.Muchowski et al.,J. Org. Chem., 55,
6317-6328 (1990)]に従って製造しうる3−ホルミルピ
ロール[IV]
【００１１】
【化７】
【００１２】から、下記の合成工程によって製造するこ
とができる。
【００１３】
【化８】
【００１４】
【化９】
【００１５】（式中、Ｒ1は、水素原子またはアミノ基
の保護基を表し、Ｒ1'は、アミノ基の保護基を表し、Ｒ
2は、水素原子またはカルボン酸の保護基を表し、Ｒ3は
低級アルキル基を表し、Ｘは水素原子またはハロゲン原
子を表し、Ｔｒはトリフェニルメチル基を表す。）
【００１６】[第一工程]本工程は、3-ホルミルピロール
(IV)に対し、マロン酸誘導体を作用させ、一般式[V]で
表される、２−（３−ピロリル）−１,１−エチレンジ
カルボン酸誘導体を製造するものである。
【００１７】反応は、通常塩基を共存させて行う。共存
させる塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソ
プロピルアミン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、
イミダゾ−ル、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、N,N
−ジエチルアニリン、１,５−ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナ−５−エン、１,４−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ
ン、１,８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エ
ン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどが用いられる。
【００１８】反応は通常溶媒中で行われ、溶媒としては
中性または塩基性の溶媒を用いる。例えば、ペンタン、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１,２−
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキ
サンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、
１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノー
ル、２−ブタノール、２−メチルー１−プロパノール、
２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール系溶
媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、ニ
トロメタン、ニトロエタン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの非プロト
ン性極性溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒が用いられ
る。反応は、０℃から１００℃で円滑に進行する。
【００１９】[第二工程]本工程は、一般式[V]で表され
る２−（３−ピロリル）−１,１−エチレンジカルボン
酸誘導体に対し、イソプロピルマグネシウムブロミド等
の低級アルキルマグネシウムハライドを作用させ、一般
式[VI]で表される２−アルキル−２−（３−ピロリル）
−１,１−エタンジカルボン酸誘導体を製造する工程で
ある。
【００２０】反応は通常溶媒中で行われ、溶媒としては
反応に関与しないものであればいかなるものも用いるこ
とができるが、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が
好適に用いられる。反応は、−１００℃から５０℃で円
滑に進行する。
【００２１】[第三工程]本工程は、一般式[VI]で表され
る２−アルキル−２−（３−ピロリル）−１,１−エタ
ンジカルボン酸誘導体に対し、ヴィルスマイヤー試薬を
作用させ、さらに塩基性水溶液によって加水分解するこ
とにより、ピロール環の５位を選択的にホルミル化し
て、一般式[VII]で表せる２−アルキル−２−[４−（２
−ホルミルピロリル）]−１,１−エタンジカルボン酸誘
導体を製造する工程である。
【００２２】用いるヴィルスマイヤー試薬は、オキシ塩
化リン、塩化チオニル、塩化オキザリルなどとジメチル
ホルムアミドなどとを混合して調整する。反応は通常溶
媒中で行われ、溶媒としては反応に関与しないものであ
ればいかなるものも用いることができるが、ペンタン、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキ
サンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、アセトン、ニトロメタン、ニトロエタン、N,
N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。加水分解
の際の塩基性水溶液としては、炭酸ナトリウム水溶液、
炭酸カリウム水溶液、酢酸カリウム水溶液、酢酸ナトリ
ウム水溶液などが用いられる。反応は−２０℃から５０
℃で円滑に進行する。
【００２３】[第四工程]本工程は、一般式[VII]で表さ
れる２−アルキル−２−[４−（２−ホルミルピロリ
ル）]−１，１−エタンジカルボン酸誘導体のアミノ基
を保護し、一般式[VIII]で表される２−アルキル−２−
[４−（２−ホルミル−１−置換ピロリル）]−１、１−
エタンジカルボン酸誘導体を得る工程である。
【００２４】保護化は、用いる保護基に通常適用される
条件[T.W.Green and P.G.M.Wuts, "Protective groups
in Organic Synthesis", 2nd Ed., Wiley Interscience
Publication, John-Wiley & Sons, New York, 1991, p
p315-405]を用いて行われる。
【００２５】[第五工程]本工程は、一般式[VIII]で表さ
れる２−アルキル−２−[４−（２−ホルミル−１−置
換ピロリル）]−１,１−エタンジカルボン酸誘導体に対
し、７−トリフェニルメチルオキシヘプチルトリフェニ
ルホスホニウムブロミドと塩基により調整したイリドを
作用させることにより、Wittig反応を行って、一般式[I
X]で表される２−アルキル−２−[４−(8−トリフェニ
ルメチルオキシ−１−オクテニル)−１−置換ピロリル]
−１,１−エタンジカルボン酸誘導体を製造する工程で
ある。
【００２６】用いる塩基としては、n-ブチルリチウム、
リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメ
チルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど
が挙げられる。反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒とし
ては反応に関与しないものであればいかなるものも用い
ることができるが、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶
媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶
媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、ニ
トロメタン、ニトロエタン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合
溶媒が好適に用いられる。反応は−１００℃から５０℃
で円滑に進行する。
【００２７】[第六工程]本工程は、一般式[IX]で表され
る２−アルキル−２−[４−(8−トリフェニルメチルオ
キシ−１−オクテニル)−１−置換ピロリル]−１,１−
エタンジカルボン酸誘導体のアルキル鎖末端のトリフェ
ニルメチル基を脱保護し水酸基とし、さらにメタンスル
ホニル化、ヨウ素化を順次行って、一般式[X]で表され
る２−アルキル−２−[４−(8−ヨード−１−オクテニ
ル)−１−置換ピロリル]−１,１−エタンジカルボン酸
誘導体を製造する工程である。
【００２８】トリフェニルメチル基の脱保護は、通常適
用される条件[T.W.Green and P.G.M.Wuts, "Protective
groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., Wiley Inte
rscience Publication, John-Wiley & Sons, New York,
1991, pp61-62]を用いて行われる。得られる水酸基の
メタンスルホニル化は、通常適用される条件[T.W.Green
and P.G.M.Wuts, "Protective groups in Organic Syn
thesis", 2nd Ed., Wiley Interscience Publication,
John-Wiley & Sons, New York, 1991, pp117-118]を用
いて行われる。引き続くヨウ素化は、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウムなどを用いて行われる。反応は通常
溶媒中で行われ、溶媒としては反応に関与しないもので
あればいかなるものも用いることができるが、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジ
オキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロ
ピオニトリル、アセトン、ニトロメタン、ニトロエタ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性
極性溶媒が好適に用いられる。反応は−０℃から１００
℃で円滑に進行する。
【００２９】[第七工程]本工程は、一般式[X]で表され
る２−アルキル−２−[４−(8−ヨード−１−オクテニ
ル)−１−置換ピロリル]−１,１−エタンジカルボン酸
誘導体に塩基を作用させ、一般式[XI]で表される大環状
ピロール誘導体を製造する工程である。
【００３０】用いる塩基としては、炭酸セシウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、カリウムtert-ブトキシドなどが挙げられ
る。反応は通常溶媒中で行われ、溶媒としては反応に関
与しないものであればいかなるものも用いることができ
るが、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノ
ール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１
−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールなどの
アルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、アセトン、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好
適に用いられる。反応は−０℃から１００℃で円滑に進
行する。
【００３１】[第八工程]本工程は、一般式[XI]で表され
る大環状ピロール誘導体中の二重結合を接触水添し、本
発明の一般式[Ia]で表される２，４−二置換ピロール誘
導体を製造する工程である。なお、必要に応じてピロー
ル環１位の保護基を脱保護することができ、この場合に
は生成物としてＲ1が水素原子である一般式[Ia]で表さ
れる化合物が得られる。
【００３２】接触水添は、パラジウムカーボン、ラネー
ニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム−アルミナ等の
触媒を用いて、溶媒中で行う。溶媒としては反応に関与
しないものであればいかなるものも用いることができる
が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノー
ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１
−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールなどの
アルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−０℃か
ら１００℃で円滑に進行する。
【００３３】ピロール環１位の保護基の脱保護は、一般
に用いられている条件[T.W.Green and P.G.M.Wuts, "Pr
otective groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., Wi
leyInterscience Publication, John-Wiley & Sons, Ne
w York, 1991, pp315-405]により行われる。
【００３４】[第九工程]本工程は、ピロール環１位が脱
保護された一般式[Ia]で表される２，４−二置換ピロー
ル誘導体のピロールの２位をハロゲン化し、一般式[Ib]
で表される大環状ハロピロール誘導体を製造する工程で
ある。
【００３５】ピロールの２位のハロゲン化は、ハロゲン
化剤を用いて行われる。ハロゲン化のためのハロゲン化
剤としては、N−ブロモスクシンイミド、臭化水素酸ピ
リジニウムパーブロミド、N−ヨードスクシンイミドな
どが挙げられる。反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒と
しては反応に関与しないものであればいかなるものも用
いることができるが、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系
溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系
溶媒が好適に用いられる。反応は−１００℃から０℃で
円滑に進行する。
【００３６】Ｒ1がアミノ基の保護基である一般式[Ib]
で表される大環状ハロピロール誘導体は、ピロール環１
位を再保護することによって得られる。保護基の導入
は、通常適用される条件[T.W.Green and P.G.M.Wuts, "
Protective groups in OrganicSynthesis", 2nd Ed., W
iley Interscience Publication, John-Wiley & Sons,N
ew York, 1991, pp315-405]を用いて行われる。
【００３７】[第十工程]本工程は、ピロール環１位が保
護された一般式[Ib]で表される大環状ハロピロール誘導
体にアルキルリチウムを作用させることによって、リチ
オピロール誘導体を系中で調製し、分子内のエステル基
への求核攻撃によって分子内環化反応を進行させ、本発
明の一般式[II]で表される２，３，５−三置換ピロール
誘導体を製造する工程である。
【００３８】用いるアルキルリチウムとしては、メチル
リチウム、エチルリチウム、n-ブチルリチウム、s-ブチ
ルリチウム、t-ブチルリチウムなどが挙げられる。反応
は通常溶媒中で行われ、溶媒としては反応に関与しない
ものであればいかなるものも用いることができるが、ペ
ンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,
4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が好適に用いられ
る。反応は−１００℃から０℃で円滑に進行する。
【００３９】なお本工程において、分子内環化は立体選
択的に進行し、目的とする（４ＲＳ，５ＳＲ）−体が選
択的に得られる。
【００４０】[第十一工程]本工程は、一般式[II]で表さ
れる２，３，５−三置換ピロール誘導体の脱カルボキシ
ル化を行い、本発明の[III]で表される２，３，５−三
置換ピロール誘導体を製造する工程である。
【００４１】脱カルボキシル化は、シアン化ナトリウム
と水共存下、溶媒中で加熱することにより行う。溶媒と
しては、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセト
ン、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド(HMPA)などの非プロトン性極性溶媒が用いら
れる。反応は−５０℃から２００℃で円滑に進行する。
【００４２】本発明化合物を制癌剤として使用する際
に、本発明の化合物は薬学的に許容しうる塩としても使
用される。薬学的に許容される塩の典型例としては、例
えば炭酸、燐酸、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、
プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、トリフルオロ酢
酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。
【００４３】以上のごとくして得られた上記一般式[I]
で表される２，４−二置換ピロール誘導体および一般式
[II]、[III]で表される２，３，５−三置換ピロール誘
導体について悪性腫瘍細胞増殖阻害活性試験を行い、こ
れらの化合物が強力な細胞毒性を示し、制癌剤としての
用途を有することを確認した。
【００４４】以下、参考例、実施例、試験例で本発明を
詳細に説明するが本発明はこれらによって限定されるも
のではない。
【００４５】
【実施例】参考例１
【００４６】
【化１０】
【００４７】アルゴン気流中、３−ホルミルピロール
(1.61 g, 16.9 mmol)とマロン酸ジメチル (4.47 g, 33.
8 mmol)のピリジン (16 ml)溶液に、ピペリジン (1 ml)
を加え、65 ℃で10時間攪拌した。反応混合物を室温に
戻してから、エーテルで希釈した。これを1 N塩酸水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、有機
層について無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減
圧下留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘ
キサン／酢酸エチル3:1)で精製して、２−（３−ピロリ
ル）−１,１−エチレンジカルボン酸ジメチル (2.47 g)
を白色固体として70 %の収率で得た。
【００４８】1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H,
s), 3.90 (3H, s), 6.31-6.35 (1H, m), 6.78-6.82 (1
H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.51 (1H,
broad, NH).
【００４９】参考例２
【化１１】
【００５０】アルゴン気流中、-78 ℃で２−（３−ピロ
リル）−１,１−エチレンジカルボン酸ジメチル (1.05
g, 5.02 mmol) のTHF (70 ml)溶液に、イソプロピルマ
グネシウムブロミドのTHF溶液 (0.67mol/l, 30.0 ml, 2
0 mmol)を20分間かけて滴下し、１時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層について、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去した。残
さを、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸
エチル5:1)で精製して、３−メチル−２−（３−ピロリ
ル）−１,１−ブタンジカルボン酸ジメチル(1.03 g)を
白色固体として81 %の収率で得た。
【００５１】1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H,
d, J = 6 Hz), 0.84 (3H, d, J = 6 Hz), 1.78-1.92 (1
H, m), 3.34 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 3.50 (3H, s),
3.75 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 11 Hz), 6.01-6.07
(1H, m), 6.55-6.59 (1H, m), 6.65-6.69 (1H, m), 8.1
0 (1H, broad, NH).
【００５２】参考例３
【化１２】
【００５３】アルゴン気流中、０℃でDMF(7 ml)にオキ
シ塩化リン(POCl3, 190 ml, 2.04 mmol)を滴下し、ヴィ
ルスマイヤー試薬を調製した。これに対し、３−メチル
−２−（３−ピロリル）−１,１−ブタンジカルボン酸
ジメチル (260.0 mg, 1.02 mmol) のDMF (7 ml)溶液を0
℃で滴下して加えた。室温で１時間攪拌したのち、酢酸
ナトリウム水溶液(5 mol / l,13 ml)を加え、60℃に加
熱して1時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エ
チルで３回抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層について、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた
後、溶媒を減圧下留去した。残さを、シリカゲルクロマ
トグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル3:1)で精製して、
３−メチル−２−[４−（２−ホルミルピロリル）]−
１,１−ブタンジカルボン酸ジメチル (275.7 mg)を白色
結晶として96 %の収率で得た。
【００５４】1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H,
d, J = 6.7 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.88-1.9
8 (1H, m), 3.34(1H, dd, J = 4.9, 10.7 Hz), 3.54 (3
H, s),3.75 (3H, s), 3.80 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.8
0-6.81 (1H, m), 6.95-6.96 (1H, m), 9.41 (1H, broa
d), 9.45-9.46 (1H, m);MS, m/e 281 (M+).
【００５５】参考例４
【化１３】
【００５６】アルゴン気流中、室温で３−メチル−２−
[４−（２−ホルミルピロリル）]−１,１−ブタンジカ
ルボン酸ジメチル (271.8 mg, 0.97 mmol) と二炭酸ジt
ert-ブチル((Boc)2O, 424.8 mg, 1.95 mmol)のアセトニ
トリル (10 ml)溶液に、４−ジメチルアミノピリジン(D
MAP, 119.5 mg, 0,98mmol) を加え、２時間攪拌した。
反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、1N塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水
溶液で順次洗浄した。有機層について、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去した。残さ
を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エ
チル5:1)で精製して、３−メチル−２−[４−（１−ter
t−ブトキシカルボニル−２−ホルミルピロリル）]−
１,１−ブタンジカルボン酸ジメチル (343.8 mg)を白色
結晶として93 %の収率で得た。
【００５７】1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.80 (3H,
d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, d, J =6.8 Hz), 1.64 (9
H, s), 1.83-1.93 (1H, m), 3.28 (1H, dd, 4.8, 10.7
Hz), 3.57 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.82 (1H, d, J =
10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.25 (1H, d, J
= 1.9 Hz), 10.27 (1H, s).
【００５８】参考例５
【化１４】
【００５９】アルゴン気流中0 ℃で、直前に乾燥させた
ホスホニウム塩 (4.76 g, 6.80 mmol) のTHF (50 ml)溶
液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(1.
0M,5.70 ml, 5.7 mmol)を滴下し、30分間攪拌した。反
応混合物を-78℃に冷却した後、３−メチル−２−[４−
（１−tert−ブトキシカルボニル−２−ホルミルピロリ
ル）]−１,１−ブタンジカルボン酸ジメチル(434 mg,
1.14 mmol)のTHF (15ml)溶液を滴下し、一晩攪拌しつつ
徐々に昇温させた。得られた反応混合物に、10%塩化ア
ンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで2回抽出、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層について、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残さを、シリカゲルクロマトグラフィー
(ヘキサン／酢酸エチル10:1)で精製して、３−メチル−
２−[４−(8−トリフェニルメチルオキシ−１−オクテ
ニル)−１− tert−ブトキシカルボニルピロリル]−１,
１−ブタンジカルボン酸ジメチル (774 mg)を、オレフ
ィンの幾何異性体(シス:トランス = 3:1)の混合物とし
て94 %の収率で得た。
【００６０】1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.80 (3H,
d, J = 13.4 Hz), 0.87 (3H, d, J = 13.4 Hz), 1.21-
1.68 (8H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 2.02-2.28 (2H,
m), 3.04 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 4.
4, 10.9 Hz), 3.54 (2.25H, s), 3.56 (0.75 H, s), 3.
75 (3H, s), 3.80 (0.25H, d, J = 11.1 Hz), 3.81 (0.
75H,d, J = 11.1 Hz), 5.50-5.63 (0.75H, m), 5.85-5.
98 (0.25H, m), 5.98 (0.75H, s), 6.12 (0.25H. s),
6.65 (0.75H, d, J = 11.3 Hz), 6.80 (0.25H, d, J= 1
6.1 Hz), 6.93 (0.25H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (0.75H,
d, J = 1.7 Hz), 7.17-7.33 (9H, m), 7.41-7.46 (6H,
m);MS, m/e 721 (M+), 621 (M+-Boc+1).
【００６１】参考例６
【化１５】
【００６２】アルゴン気流中、３−メチル−２−[４−
(8−トリフェニルメチルオキシ−１−オクテニル)−１
− tert−ブトキシカルボニルピロリル]−１,１−ブタ
ンジカルボン酸ジメチル(189.2 mg, 0.262 mmol)のクロ
ロホルム−メタノール(CHCl3 :MeOH = 2:1) 溶液に、p-
トルエンスルホン酸一水和物(p-TsOH H2O, 7 mg)を加
え、室温で12時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄した。有機層について、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去し、末
端アルコール体の粗製物を得た。次に、粗製の末端アル
コール体のピリジン(6 ml)溶液に0℃で、塩化メタンス
ルホニル(MsCl, 40 ml, 0.517 mmol), ４−ジメチルア
ミノピリジン（DMAP）(3.5 mg, 0.029 mmol)を順次加え
て、室温で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、1N塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層
について、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を
減圧下留去し、末端メタンスルホニル体の粗製物を得
た。引き続き、粗製の末端メタンスルホニル体のアセト
ン(10 ml)溶液に、アルゴン気流下ヨウ化ナトリウム(39
9.0 mg, 2.66 mmol)を加え、60℃で３時間攪拌した。反
応混合物に5%亜硫酸ナトリウム水溶液を注ぎ、エーテル
で３回抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機層について、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶
媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘ
キサン／酢酸エチル15:1)で精製して、３−メチル−２
−[４−(8−ヨード−１−オクテニル)−１− tert−ブ
トキシカルボニルピロリル]−１,１−ブタンジカルボン
酸ジメチル (98.8 mg)を、幾何異性体の混合物(シス:ト
ランス = 3:1)として64%の収率で得た。
【００６３】1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.80 (3H,
d, J = 13.4 Hz), 0.87 (3H, d, J = 13.4 Hz), 1.21-
1.68 (8H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 2.02-2.28 (2H,
m), 3.19 (0.75H, t, J = 6.5 Hz), 3.21 (0.25H, t, J
= 6.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 4.4, 10.9 Hz), 3.57
(3H, s), 3.75 (0.75 H, s), 3.76 (2.25H, s), 3.80
(0.25H, d, J = 11.1 Hz), 3.82 (0.75H, d, J = 11.1
Hz), 5.50-5.63 (0.75H, m),5.85-5.98 (0.25H, m), 5.
98 (0.75H, s), 6.12 (0.25H. s), 6.65 (0.75H, d,J =
11.3 Hz), 6.80 (0.25H, d, J = 16.1 Hz), 6.93 (0.2
5H, d, J = 1.8 Hz),6.97 (0.75H, d, J = 1.7 Hz);MS,
m/e 589 (M+), 533 (M+-But+1), 489 (M+-Boc+1).
【００６４】参考例７
【化１６】
【００６５】アルゴン気流中、炭酸セシウム(Cs2CO3, 9
20 mg, 2.82 mmol)のDMF(80 ml)懸濁液に、90℃で３−
メチル−２−[４−(8−ヨード−１−オクテニル)−１−
tert−ブトキシカルボニルピロリル]−１,１−ブタン
ジカルボン酸ジメチル (289 mg, 0.490 mmol) のDMF(20
ml)溶液を1時間かけて滴下し、その後15時間攪拌し
た。反応混合物に10%塩化アンモニウム水溶液を加え、
エーテルで2回抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層について、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た後、溶媒を減圧下留去し、カラムクロマトグラフィー
(ヘキサン／酢酸エチル15:1)で精製して、1３−（tert
−ブトキシカルボニル）−２−（１−メチルエチル）−
1３−アザビシクロ[10.2.1]ペンタデカ−10,12(15),14
−トリエン−3,３−ジカルボン酸ジメチル(85.2 mg)を
無色結晶として、38%の収率で得た。
【００６６】1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.66-0.76
(1H, m), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz),0.91 (3H, d, J =
6.7 Hz), 0.98-1.07 (1H, m), 1.21-1.49 (6H, m), 1.
54 (9H, s), 1.56-1.63 (1H, m), 1.73 (1H, dt, Jd =
3.1 Hz, Jt = 13.5 Hz), 1.92(1H, dt, Jd = 4.9 Hz, J
t = 13.5 Hz), 1.95-2.02 (1H, m), 2.06-2.12 (1H,
m), 3.36 (1H, d, J = 4.1 Hz), 3.72 (3H, s), 3.76
(3H, s), 5.90 (1H, ddd,J = 6.8, 8.8, 10.7 Hz), 6.0
9 (1H, broad), 6.49 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06 (1
H, d, J = 1.4 Hz);MS, m/e 461 (M+), 405 (M+-But+
1), 361 (M+-Boc+1), 346 (M+-But-CO2Me+1),302 (M+-B
oc-CO2Me+1).
【００６７】実施例１
【化１７】
【００６８】アルゴン気流中、室温で１３−（tert−ブ
トキシカルボニル）−２−（１−メチルエチル）−１３
−アザビシクロ[10.2.1]ペンタデカ−10,12(15),14−ト
リエン−３,３−ジカルボン酸ジメチル (85.2 mg, 0.18
4 mmol) のトルエン(12 ml)溶液に、10% Pd−カーボン
粉末(85 mg) を加え、反応系中を水素雰囲気に置換し、
室温で10時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトで
ろ過し、得られた溶液を減圧下留去し、１３−（tert−
ブトキシカルボニル）−２−（１−メチルエチル）−１
３−アザビシクロ[10.2.1]ペンタデカ−12(15),14−ジ
エン−３,３−ジカルボン酸ジメチル (81.3 mg)を95%の
収率で、無色結晶として得た。
【００６９】1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.62 (3H,
d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06-1.6
3 (13H, m), 1.60 (9H, s), 2.04-2.06 (1H, m), 2.16
(1H, dt, Jd = 2.4 Hz, Jt = 6.7 Hz), 2.72-3.04 (2H,
m), 3.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.73 (3H, s), 3.76
(3H, s), 6.03-6.09 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.9 H
z).MS, m/e 463 (M+), 407 (M+-But+1), 363 (M+-Boc+
1), 320 (M+-Boc-Pri+1).
【００７０】実施例２
【化１８】
【００７１】空気中、室温で1３−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−２−（１−メチルエチル）−1３−アザビ
シクロ[10.2.1]ペンタデカ−12(15),14−ジエン−3,３
−ジカルボン酸ジメチル(8.7 mg, 0.019 mmol) のジク
ロロメタン(1ml)溶液に、トリフルオロ酢酸1mlを加え、
室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層
について、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を
減圧下留去し、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘ
キサン／酢酸エチル5:1)で精製して、２−（１−メチル
エチル）−1３−アザビシクロ[10.2.1]ペンタデカ−12
(15),14−ジエン−3,３−ジカルボン酸ジメチル (6.7 m
g)を無色結晶として、99%の収率で得た。
【００７２】1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.63 (3H,
d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.11-1.6
5 (12H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.56-2.68 (2H, m),
3.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H,
s), 5.93 (1H, broad), 6.49 (1H, broad), 7.75 (1H,
broad);MS, m/e 363 (M+), 348 (M+-CH3 ), 320 (M+-Pr
i), 304 (M+-CO2Me).
【００７３】実施例３
【化１９】
【００７４】空気中、室温で1３−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−２−（１−メチルエチル）−1３−アザビ
シクロ[10.2.1]ペンタデカ−12(15),14−ジエン−3,３
−ジカルボン酸ジメチル (39.6 mg, 0.0854 mmol) のジ
クロロメタン(1ml)溶液に、トリフルオロ酢酸1mlを加
え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機層について、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶
媒を減圧下留去し、粗製脱保護体を得る。アルゴン気流
中、-78℃で粗製脱保護体のテトラヒドロフラン(1ml)溶
液に、臭化水素酸ピリジニウムパーブロミド(42.6 mg,
0.133 mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を加え、30
分間攪拌した。反応混合物に、5%亜硫酸ナトリウム水溶
液を加え、エーテルで2回抽出、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層について、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた後、溶媒を減圧下留去し、粗製ブロモピロ
ール誘導体を得る。アルゴン気流中、室温で粗製ブロモ
ピロール誘導体と二炭酸ジブチルのアセトニトリル(3m
l)溶液にジメチルアミノピリジン(14.7 mg, 0.120 mmo
l)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物をエーテ
ルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機層について、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶
媒を減圧下留去し、薄層シリカゲルクロマトグラフィー
(ヘキサン／酢酸エチル5:1)で精製して、14−ブロモ−1
３−（tert−ブトキシカルボニル）−２−（１−メチル
エチル）−1３−アザビシクロ[10.2.1]ペンタデカ−12
(15),14−ジエン−３,３−ジカルボン酸ジメチル (29.0
mg)を無色結晶として、63%の収率で得た。
【００７５】1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ -0.29--0.22
(1H, m), 0.52-0.58 (1H, m), 0.59(3H, d, J = 6.7 H
z), 0.73-0.80 (1H, m), 0.92-0.99 (1H, m), 1.04 (3
H, d,J = 6.7 Hz), 1.09-1.37 (6H, m), 1.49-1.58 (1
H, m), 1.62 (9H, s), 1.69-1.76 (1H, m), 2.07 (1H,
dt, Jd = 3.7 Hz, Jt = 13.8 Hz), 2.24 (1H, dt, Jd =
1.8 Hz, Jt = 6.8 Hz), 2.43 (1H, dt, Jd = 4.1 Hz, J
t = 13.2 Hz), 3.24 (1H, dt, Jd = 14.1 Hz, Jt = 3.5
Hz), 3.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.75 (3H, s), 3.77
(3H, s), 6.32 (1H, s).
【００７６】実施例４
【化２０】
【００７７】アルゴン気流中-78℃で、14−ブロモ−1３
−（tert−ブトキシカルボニル）−２−（１−メチルエ
チル）−1３−アザビシクロ[10.2.1]ペンタデカ−12(1
5),14−ジエン−3,３−ジカルボン酸ジメチル (12.6 m
g, 0.0232 mmol) のTHF (2.0 ml)-HMPA(0.2 ml)溶液
に、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.61 M, 0.025 m
l,0.040 mmol)を滴下し、2時間攪拌した。反応混合物
に、10%塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、室温まで昇温
した後エーテルで2回抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機層について、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さを、
薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エ
チル4:1)で精製すると、1３−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−1３−アザビシク
ロ[10.2.1]ペンタデカ−12(15),14−ジエン−3,３−ジ
カルボン酸ジメチル(6.8 mg)が63%と、目的とする(4RS,
5SR)−4,5−ジヒドロ−5−メトキシカルボニル−4−
（１−メチルエチル）−2,5−オクタノシクロペンタ[b]
ピロール−6（1H）−オン(2.4 mg)が31%の収率で得られ
た。
【００７８】1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.49
(2H, m), 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz),0.80-1.37 (10H,
m), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.83-1.90 (1H, m),
1.95-2.05 (2H, m), 2.47 (1H, ddd, J = 5.9, 11.0, 1
4.0 Hz), 2.86-2.93 (1H, m), 2.92 (1H, d, J = 4.7 H
z), 3.76 (3H, s), 6.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.47
(1H, broad);MS, m/e 331 (M+), 288 (M+- Pri), 272
(M+-CO2Me).
【００７９】実施例５
【化２１】
【００８０】アルゴン気流中、室温で(4RS, 5SR)−4,5
−ジヒドロ−5−メトキシカルボニル−4−（１−メチル
エチル）−2,5−オクタノシクロペンタ[b]ピロール−6
（1H）−オン (2.1 mg, 0.0063 mmol) のDMSO(1 ml)-H2
O(0.1 ml)溶液に、シアン化ナトリウム(NaCN, 2.2 mg,
0.045 mmol) を加え、140℃で20時間攪拌した。反応混
合物を室温にした後水を加え、エーテルで2回抽出、飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層について、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去
し、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢
酸エチル2:1)で精製して、(4RS,5RS)−4,5−ジヒドロ−
4−（１−メチルエチル）−2,5−オクタノシクロペンタ
[b]ピロール−6（1H）−オン (1.4 mg)を81%の収率で得
た。
【００８１】1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.39-0.48
(2H, m), 0.83-1.32 (10H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.6
Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.75-1.85 (2H, m),
1.90-1.97 (1H, m), 2.43 (1H, ddd, J = 5.8, 10.5, 1
4.0 Hz), 2.61 (1H, d, J = 6.7Hz), 2.75 (1H, dd, J
= 3.5, 4.8 Hz), 2.88 (1H, ddd, J = 5.0, 5.0, 14.0H
z), 5.99 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.90 (1H, broad);MS,
m/e 273 (M+), 258 (M+-CH3), 230 (M+-Pri).
【００８２】試験例１（悪性腫瘍細胞増殖抑制試験） マウスリンパ性白血病細胞(P388)を２−ヒドロキシエチ
ルジスルフィド5ml、硫酸カナマイシン100mg/mlを添加
した10%牛胎児血清含有のRPMI-1640培地に加え、培養細
胞を1x104個/mlに調整した。これに本発明の化合物を所
定の濃度になるように添加し、CO2培養器（CO2 5%, 湿
度100%, 37℃）で４日間培養した。MTT比色法により生
存細胞数を計測して、対照群に対する増殖阻害率から50
%細胞増殖阻害濃度(IC50)を求めた。結果を表１に示
す。
【００８３】表１. マウスリンパ性白血病細胞(P388)に
対する50%増殖阻害濃度
【００８４】
【表１】

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子またはアミノ基の保護基を表
    し、Ｒ2は、水素原子またはカルボン酸の保護基を表
    し、Ｒ3は低級アルキル基を表し、Ｘは水素原子または
    ハロゲン原子を表す。）で表される２，４−二置換ピロ
    ール誘導体。
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中、Ｒ2は水素原子またはカルボン酸の保護基を表
    し、Ｒ3は低級アルキル基を表す。）で表される２，
    ３，５−三置換ピロール誘導体。
  3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ3は低級アルキル基を表す。）で表される
    ２，３，５−三置換ピロール誘導体。
JP10063398A 1998-03-13 1998-03-13 ２，４−二置換および２，３，５−三置換ピロール誘導体およびその製造中間体 Pending JPH11255744A (ja)

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