JPH11263759A - 新規なβ−ジ置換アミノケトン誘導体及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】神経細胞分化促進作用を有する新規な化合物を
提供すること。 【解決手段】４−（４−メチルフェニル）−４−オキソ
−３−（１−ピペリジル）メチル酪酸等の新規なβ−ジ
置換アミノケトン誘導体は神経細胞分化促進剤として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特に神経細
胞分化促進剤等として有用なβ−ジ置換アミノケトン誘
導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】神経栄養因子は神経の分化誘導、生存維
持に関与する一群の蛋白質性化合物であり、その代表的
な物質として神経成長因子（以下ＮＧＦと略する）が知
られている（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏ．、１０巻、４９９〜
５０３項（１９８１））。神経栄養因子は中枢神経、末
梢神経のいずれにおいても神経の分化、生存維持、修復
に深く関与していることが明らかになってきている。

【０００３】加齢、内的要因、外的要因により神経が障
害を受けると病的症状が発現する。たとえば中枢神経で
はアルツハイマー病や脳血管障害による痴呆、脳挫傷等
による意識障害、パーキンソン病による振戦や筋硬直等
が、また末梢神経では筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎
縮症や事故等に伴う神経損傷による運動機能障害、糖尿
病、尿毒症、ビタミンＢ１欠乏、ビタミンＢ１２欠乏、
慢性肝障害、サルコイドーシス、アミロイドーシス、甲
状腺低下症、癌、血管炎、シェーグレン症候群、感染症
に伴う免疫異常、遺伝性疾患、物理的圧迫、薬剤（制癌
剤、抗結核剤、抗てんかん剤等）、または中毒（ヒ素、
タリウム、二硫化炭素等）等によるニューロパチーがよ
く知られている（臨床検査、４０巻、７６０〜７６６項
（１９９６）））。これらの障害において神経が不可逆
的損傷を受けた場合、再生・修復は困難であると考えら
れてきた。しかし前述の神経栄養因子の神経に対する作
用を応用すれば神経障害の治療が可能ではないかという
仮説から、神経栄養因子の医薬品としての開発が検討さ
れている（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６４巻、７７２〜７７４
項（１９９４））。たとえばＮＧＦはアルツハイマー
病、末梢神経障害、または脊髄損傷に対して臨床応用が
試みられている。

【０００４】しかしＮＧＦは分子量約５万の蛋白質であ
り、神経障害の治療には長期間を有することから投与法
や製剤化の開発は容易ではない。またその遺伝子を導入
することによる遺伝子治療も検討されているが、効果は
未知数である。

【０００５】ところで、ラット副腎髄質褐色細胞腫より
クローン化された株細胞であるＰＣ１２細胞はＮＧＦを
添加することにより細胞の増殖を停止し、神経突起を有
する神経様細胞へ分化することが知られている。この方
法により、ＮＧＦ様の神経細胞分化促進作用を有する物
質のスクリーニングが可能になり、例えば、抗生物質ス
タウロスポリンもＰＣ１２細胞の分化促進作用を有する
ことが示されている（神経化学、２６巻、２００〜２２
０項（１９８７））。また最近、微生物ストレプトミセ
スＳＰ．ＮＫ１７５２０３株ＦＥＲＭＢＰ−４３７２に
より生産される生理活性物質ＮＫ１７５２０３（以下シ
スタサイクリンという）に同様の分化促進作用が見いだ
された（ＷＯ９５／３１９９２）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前述の
スタウロスポリンは毒性や体内動態などから医薬品とし
ての応用は難しく、神経細胞分化促進作用を有しかつ低
毒性、また製造容易な合成低分子化合物の提供が強く期
待されている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らはシスタサイ
クリンの誘導体につき鋭意検討の結果、新たに後述一般
式［１］で表されるβ−ジ置換アミノケトン誘導体また
はその薬理学的に許容し得る塩を見い出し本発明を完成
した。すなわち、本発明は下記の発明に関するものであ
る。 （１）一般式［１］

【０００８】

【化２】

【０００９】［式中、Ａは無置換または置換の炭素数１
〜４の脂肪族炭化水素基、または無置換または置換の芳
香族炭化水素、複素芳香環、または複素飽和環を示し、
Ｂは水素原子、または無置換または置換の炭素数１〜４
の脂肪族炭化水素基を示し、またはＡとＢが共に結合
し、無置換または置換の炭素数３〜７のシクロアルカン
−１−オン環、又は芳香族炭化水素または複素芳香環と
縮環した炭素数３〜７のシクロアルカン−１−オン環を
形成することを示し、Ｘ、Ｙは無置換または置換の直鎖
または分鎖状の炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基を示
し、またはＸとＹが直接またはヘテロ原子を介して結合
し、無置換または置換の複素環を形成することを示し、
Ｚはカルボキシ基またはカルボキシ基から誘導される
基、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基また
はアルケニル基、水酸基または水酸基から誘導される
基、アミノ基またはアミノ基から誘導される基、スルホ
ン酸又はスルホン酸から誘導される基、リン酸又はリン
酸から誘導される基、複素芳香単環、またはハロゲン原
子を示す。但し、Ａが無置換のベンゼン環である場合、
Ｂが水素原子、かつＸとＹが直接結合してピペリジン環
を形成し、かつＺがカルボキシ基である場合は除く］で
表されるβ−ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理
学的に許容し得る塩。

【００１０】（２）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族炭
化水素基を示し、Ｂが水素原子、または無置換または置
換の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、Ｘ、Ｙが
直鎖または分鎖状の炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基
（カルボキシ基またはカルボキシ基から誘導される基、
アミノ基またはアミノ基から誘導される基、または水酸
基または水酸基から誘導される基で１個以上の水素原子
が置換されてもよい）を示し、またはＸとＹが直接また
はヘテロ原子を介して結合し、複素単環を形成すること
（炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、カルボキシ
基またはそれから誘導される基、アミノ基またはアミノ
基から誘導される基、または水酸基またはそれから誘導
される基で１個以上の水素原子が置換されてもよい）を
示し、Ｚがカルボキシ基またはカルボキシ基から誘導さ
れる基、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基
またはアルケニル基、水酸基または水酸基から誘導され
る基、アミノ基またはアミノ基から誘導される基、複素
芳香単環、またはハロゲン原子を示す前記（１）記載の
β−ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許
容し得る塩。

【００１１】（３）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが無置換または置換のメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基を示し、Ｂが水素原子を
示し、Ｘ、Ｙが同一かまたは各々独立して炭素数１〜６
のアルキル基を示し、またはＸとＹが直接またはヘテロ
原子を介して結合し、無置換または炭素数１〜４のアル
キル基、またはフェニル基で置換された複素飽和単環を
形成することを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ１
（式中Ｒ１は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキ
ル基、またはフェニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式
中Ｒ２、Ｒ３は同一かまたは各々独立して水素原子、炭
素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、
シアノ基、ＣＨ２ＯＲ４（式中Ｒ４は水素原子、炭素数
１〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数
１〜５の無置換または置換のアシル基を示す）、水酸
基、ＯＲ５（式中Ｒ５は炭素数１〜４の無置換または置
換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置
換のアシル基を示す）、ＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６、Ｒ７は
同一かまたは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無
置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無
置換または置換のアシル基を示す）、５−テトラゾリル
基、塩素原子、又はフッ素原子を示す前記（２）記載の
β−ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許
容し得る塩。

【００１２】（４）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａがメチル基を示し、Ｂが水素原子を示し、Ｘ、
Ｙが共にエチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル
基を示し、またはＸとＹが直接またはヘテロ原子を介し
て結合し、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン
環、４−メチルピペラジン環、又は４−フェニルピペラ
ジン環を形成することを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯ
ＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭素数１〜４のアルキル基を示
す）、ＣＯＮＲ２’Ｒ３’（式中Ｒ２’、Ｒ３’は同一
かまたは各々独立して水素原子、又は炭素数１〜４のア
ルキル基を示す）、またはシアノ基を示す前記（３）記
載のβ−ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的
に許容し得る塩。

【００１３】（５）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが無置換または置換の芳香族炭化水素、複素芳
香環、または複素飽和環を示し、Ｂが水素原子、または
無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を
示し、Ｘ、Ｙが直鎖または分鎖状の炭素数１〜１０の脂
肪族炭化水素基（カルボキシ基またはカルボキシ基から
誘導される基、アミノ基またはアミノ基から誘導される
基、または水酸基または水酸基から誘導される基で１個
以上の水素原子が置換されてもよい）を示し、またはＸ
とＹが直接またはヘテロ原子を介して結合し、複素環を
形成すること（炭素数１〜４のアルキル基、フェニル
基、カルボキシ基またはそれから誘導される基、アミノ
基またはアミノ基から誘導される基、または水酸基また
はそれから誘導される基で１個以上の水素原子が置換さ
れてもよい）を示し、Ｚがカルボキシ基またはカルボキ
シ基から誘導される基、炭素数１〜４の無置換または置
換のアルキル基またはアルケニル基、水酸基または水酸
基から誘導される基、アミノ基またはアミノ基から誘導
される基、複素芳香単環、またはハロゲン原子を示す前
記（１）記載のβ−ジ置換アミノケトン誘導体またはそ
の薬理学的に許容し得る塩。

【００１４】（６）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが無置換または置換のベンゼン環、または複素
芳香単環を示し、Ｂが水素原子を示し、Ｘ、Ｙが同一か
または各々独立して直鎖または分鎖状の炭素数１〜６の
脂肪族炭化水素基を示し、またはＸとＹが直接またはヘ
テロ原子を介して結合し、無置換または炭素数１〜４の
アルキル基、またはフェニル基で置換された複素単環を
形成することを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ１
（式中Ｒ１は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキ
ル基、またはフェニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式
中Ｒ２、Ｒ３は同一かまたは各々独立して水素原子、炭
素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、
シアノ基、ＣＨ２ＯＲ４（式中Ｒ４は水素原子、炭素数
１〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数
１〜５の無置換または置換のアシル基を示す）、水酸
基、ＯＲ５（式中Ｒ５は炭素数１〜４の無置換または置
換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置
換のアシル基を示す）、ＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６、Ｒ７は
同一かまたは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無
置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無
置換または置換のアシル基を示す）、５−テトラゾリル
基、塩素原子、又はフッ素原子を示す前記（５）記載の
β−ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許
容し得る塩。

【００１５】（７）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが無置換または炭素数１〜４のアルキル基、ハ
ロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ア
ミノ基、炭素数１〜４のアルキルまたはジアルキルアミ
ノ基、チオール基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアル
コキシカルボニル基、炭素数１〜５のアシルオキシ基、
炭素数１〜５のアシルチオ基、または炭素数１〜５のア
シルアミノ基、シアノ基、またはトリフルオロメチル基
で１〜３個置換されたベンゼン環を示し、Ｂが水素原子
を示し、Ｘ、Ｙが同一かまたは各々独立して炭素数１〜
６のアルキル基を示し、またはＸとＹが直接またはヘテ
ロ原子を介して結合し、無置換または炭素数１〜４のア
ルキル基、またはフェニル基で置換された複素飽和単環
を形成することを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ
１’（式中Ｒ１’は炭素数１〜４のアルキル基を示
す）、ＣＯＮＲ２’Ｒ３’（式中Ｒ２’、Ｒ３’は同一
かまたは各々独立して水素原子、又は炭素数１〜４のア
ルキル基を示す）、シアノ基、ＣＨ２ＯＲ４’（式中Ｒ
４’は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭
素数１〜５のアシル基を示す）を示す前記（６）記載の
β−ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許
容し得る塩。

【００１６】（８）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが無置換またはメチル基、メトキシ基、メトキ
シカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基で１〜３個置換されたベンゼン環
を示し、Ｂが水素原子を示し、Ｘ、Ｙが共にエチル基、
ｎ−プロピル基またはイソプロピル基を示し、またはＸ
とＹが直接またはヘテロ原子を介して結合し、ピロリジ
ン環、ピペリジン環、モルホリン環、４−メチルピペラ
ジン環、又は４−フェニルピペラジン環を形成すること
を示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ１”（式中Ｒ１”
はメチル基、またはエチル基を示す）、ＣＯＮＲ２”Ｒ
３”（式中Ｒ２”、Ｒ３”は同一かまたは各々独立して
水素原子、メチル基、またはエチル基を示す）、または
シアノ基を示す前記（７）記載のβ−ジ置換アミノケト
ン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩。

【００１７】（９）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、ＡとＢが共に結合し、無置換または置換の炭素数
３〜７のシクロアルカン−１−オン環、または芳香族炭
化水素または複素芳香環と縮環した炭素数３〜７のシク
ロアルカン−１−オン環を形成することを示し、Ｘ、Ｙ
が直鎖または分鎖状の炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素
基（カルボキシ基またはカルボキシ基から誘導される
基、アミノ基またはアミノ基から誘導される基、または
水酸基または水酸基から誘導される基で１個以上の水素
原子が置換されてもよい）を示し、またはＸとＹが直接
またはヘテロ原子を介して結合し、複素環を形成するこ
と（炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、カルボキ
シ基またはそれから誘導される基、アミノ基またはアミ
ノ基から誘導される基、または水酸基またはそれから誘
導される基で１個以上の水素原子が置換されてもよい）
を示し、Ｚがカルボキシ基またはカルボキシ基から誘導
される基、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル
基またはアルケニル基、水酸基または水酸基から誘導さ
れる基、アミノ基またはアミノ基から誘導される基、複
素芳香単環、またはハロゲン原子を示す前記（１）記載
のβ−ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に
許容し得る塩。

【００１８】（１０）前記（１）記載の一般式［１］に
おいて、ＡとＢが共に結合し、無置換または置換の炭素
数４〜６のシクロアルカン−１−オン環、またはベンゼ
ン環または複素芳香単環と縮環した炭素数４〜６のシク
ロアルカン−１−オン環を形成することを示し、Ｘ、Ｙ
が同一かまたは各々独立して直鎖または分鎖状の炭素数
１〜６の脂肪族炭化水素基を示し、またはＸとＹが直接
またはヘテロ原子を介して結合し、無置換または炭素数
１〜４のアルキル基、またはフェニル基で置換された複
素単環を形成することを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯ
ＯＲ１（式中Ｒ１は炭素数１〜４の無置換または置換の
アルキル基、またはフェニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ
３（式中Ｒ２、Ｒ３は同一かまたは各々独立して水素原
子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示
す）、シアノ基、ＣＨ２ＯＲ４（式中Ｒ４は水素原子、
炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、または
炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示す）、
水酸基、ＯＲ５（式中Ｒ５は炭素数１〜４の無置換また
は置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換また
は置換のアシル基、好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基又は炭素数１〜５のアシル基、を示す）、ＮＲ６Ｒ７
（式中Ｒ６、Ｒ７は同一かまたは各々独立して水素原
子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、ま
たは炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基好まし
くは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数
１〜５のアシル基、を示す）、５−テトラゾリル基、塩
素原子、又はフッ素原子を示す前記（９）記載のβ−ジ
置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得
る塩。

【００１９】（１１）前記（１）記載の一般式［１］に
おいて、ＡとＢが共に結合し、無置換または置換のシク
ロペンタン−１−オン環、またはベンゼン環または複素
芳香単環と縮環したシクロペンタン−１−オン環を形成
することを示し、Ｘ、Ｙが同一かまたは各々独立して炭
素数１〜６のアルキル基を示し、またはＸとＹが直接ま
たはヘテロ原子を介して結合し、無置換または炭素数１
〜４のアルキル基、またはフェニル基で置換された複素
飽和単環を形成することを示し、Ｚがカルボキシ基、Ｃ
ＯＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭素数１〜４のアルキル基を
示す）、ＣＯＮＲ２’Ｒ３’（式中Ｒ２’、Ｒ３’は同
一かまたは各々独立して水素原子、又は炭素数１〜４の
アルキル基を示す）、シアノ基、ＣＨ２ＯＲ４’（式中
Ｒ４’は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または
炭素数１〜５のアシル基を示す）を示す前記（１０）記
載のβ−ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的
に許容し得る塩。

【００２０】（１２）前記（１）記載の一般式［１］に
おいて、ＡとＢが共に結合し、シクロペンタン−１−オ
ン環、またはインダン−１−オン環を形成することを示
し、Ｘ、Ｙが共にエチル基、ｎ−プロピル基またはイソ
プロピル基を示し、またはＸとＹが直接またはヘテロ原
子を介して結合し、ピロリジン環、ピペリジン環、モル
ホリン環、４−メチルピペラジン環、又は４−フェニル
ピペラジン環を形成することを示し、Ｚがカルボキシ
基、ＣＯＯＲ１”（式中Ｒ１”はメチル基、またはエチ
ル基を示す）、ＣＯＮＲ２”Ｒ３”（式中Ｒ２”、Ｒ
３”は同一かまたは各々独立して水素原子、メチル基、
またはエチル基を示す）、またはシアノ基を示す前記
（１１）記載のβ−ジ置換アミノケトン誘導体またはそ
の薬理学的に許容し得る塩。

【００２１】（１３）（１）〜（１２）のいずれかに記
載のβ−ジ置換アミノケトン誘導体（但し、Ａが無置換
のベンゼン環である場合、Ｂが水素原子、かつＸとＹが
直接結合してピペリジン環を形成し、かつＺがカルボキ
シ基である場合を含む）またはその薬理学的に許容し得
る塩を有効成分とする医薬。

【００２２】（１４）（１）〜（１２）のいずれかに記
載のβ−ジ置換アミノケトン誘導体（但し、Ａが無置換
のベンゼン環である場合、Ｂが水素原子、かつＸとＹが
直接結合してピペリジン環を形成し、かつＺがカルボキ
シ基である場合を含む）またはその薬理学的に許容し得
る塩を有効成分とする中枢神経障害治療薬。

【００２３】（１５）（１）〜（１２）のいずれかに記
載のβ−ジ置換アミノケトン誘導体（但し、Ａが無置換
のベンゼン環である場合、Ｂが水素原子、かつＸとＹが
直接結合してピペリジン環を形成し、かつＺがカルボキ
シ基である場合を含む）またはその薬理学的に許容し得
る塩を有効成分とする末梢神経障害治療薬。

【００２４】（１６）（１）〜（１２）のいずれかに記
載のβ−ジ置換アミノケトン誘導体（但し、Ａが無置換
のベンゼン環である場合、Ｂが水素原子、かつＸとＹが
直接結合してピペリジン環を形成し、かつＺがカルボキ
シ基である場合を含む）またはその薬理学的に許容し得
る塩を有効成分とする神経細胞分化促進剤。

【００２５】本発明における神経細胞分化促進剤は、中
枢神経障害または末梢神経障害の治療薬として患者に用
いることができる。

【００２６】

【発明の実施の形態】本発明において、一般式［１］の
Ａにおける無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族炭
化水素基とは、置換基があってもよい炭素数１〜４のア
ルキル基またはアルケニル基等を示す。アルキル基とし
ては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基等があげられる。アルケニル基としては、例
えばビニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、
２−ブテニル基等があげられる。好ましくはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基であり、さ
らに好ましくはメチル基である。この炭化水素基は無置
換または置換のいずれでもよい。置換基を有する場合
は、例えば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基を有
してよい。置換基としては、例えば炭素数１〜４のアル
キル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルまたは
ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオ
ロメチル基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキルオ
キシカルボニル基、炭素数１〜５のアシルオキシ基、炭
素数１〜５のアシルチオ基、または炭素数１〜５のアシ
ルアミノ基等があげられる。ハロゲン原子としては、臭
素原子、塩素原子、またはフッ素原子があげられる。炭
素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜５のアシル
基における炭素数１〜４のアルキル基については、Ａの
場合と同様である。

【００２７】一般式［１］のＡにおける無置換または置
換の芳香族炭化水素、複素芳香環、または複素飽和環と
しては、ベンゼン環、１−ナフタレン環、２−ナフタレ
ン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾ
ール環、オキサゾール環、ピラゾール環、イソキサゾー
ル環、ピリジン環、ピラジン環、インダン環、キノリン
環、イソキノリン環、キナゾリン環、クマリン環、ピロ
リジン環、ピペリジン環、ピペラジン環等があげられ
る。好ましくはベンゼン環、複素芳香単環であり、さら
に好ましくはベンゼン環である。またこれらの環は無置
換または置換のいずれでもよい。置換基を有する場合
は、例えば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基を有
してよい。置換基としては、例えば炭素数１〜４のアル
キル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキ
ルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルま
たはジアルキルアミノ基、チオール基、カルボキシ基、
炭素数１〜４のアルキルオキシカルボニル基、炭素数１
〜５のアシルオキシ基、炭素数１〜５のアシルチオ基、
または炭素数１〜５のアシルアミノ基、シアノ基、また
はトリフルオロメチル基等があげられる。ハロゲン原子
としては、臭素原子、塩素原子、またはフッ素原子があ
げられる。炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１
〜５のアシル基における炭素数１〜４のアルキル基につ
いては、Ａの場合と同様である。好ましくは無置換、ま
たはメチル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、ニ
トロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基で１〜３個置換されることである。

【００２８】Ｂにおける無置換又は置換の炭素数１〜４
の脂肪族炭化水素基については、Ａの場合と同様であ
る。

【００２９】一般式［１］の、ＡとＢが共に結合するこ
とによる、無置換または置換の炭素数３〜７のシクロア
ルカン−１−オン環とは、シクロプロパン−１−オン、
シクロブタン−１−オン、シクロペンタン−１−オン、
シクロヘキサン−１−オン、又はシクロヘプタン−１−
オンを示す。好ましくはシクロブタン−１−オン、シク
ロペンタン−１−オン、シクロヘキサン−１−オンであ
り、さらに好ましくはシクロペンタン−１−オンであ
る。またこれらの環は無置換または置換のいずれでもよ
い。置換基を有する場合は、例えば１〜２個の置換基を
有してよい。置換基としては、例えばハロゲン原子、水
酸基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、アセトキ
シ基、アセチルチオ基、シアノ基、またはアセチルアミ
ノ基等があげられる。ハロゲン原子としては、臭素原
子、塩素原子、またはフッ素原子があげられる。または
２個の置換基の例として、芳香族炭化水素又は複素芳香
環との縮合環があげられる。芳香族炭化水素としてはベ
ンゼン環、またはナフタレン環等が、複素芳香環として
はピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環等の六員環複
素芳香環、チオフェン環、ピロール環、フラン環、オキ
サゾール環、チアゾール環、イソキサゾール環、イソチ
アゾール環、アゾール環等の五員環複素芳香単環等があ
げられる。好ましくは芳香族炭化水素であり、さらに好
ましくはベンゼン環である。この環が置換基を有する場
合の置換基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基等の非置換またはトリフル
オロメチル基等のハロゲン原子、例えばフッソ原子で置
換された炭素数１〜４のアルキル基、メトキシ基、エト
キシ基等の炭素数１〜４のアルキルオキシ基、ニトロ
基、またはハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原子
または臭素原子があげられる。具体的にはインダン−１
−オン、６、７−ジヒドロ−５−オキソ−シクロペンタ
［ｂ］ピリジン、５、６−ジヒドロ−７−オキソ−シク
ロペンタ［ｂ］ピリジン等があげられる。置換基を有す
る好ましい例としてはインダン−１−オンがあげられ
る。

【００３０】一般式［１］のＸ、Ｙにおける直鎖または
分鎖状の炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基とは、炭素
数１〜１０のアルキル基またはアルケニル基等を示す。
好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、例えばエ
チル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基等
があげられ、さらに好ましくはエチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、最も好ましくはエチル基である。
この炭化水素基は無置換または置換のいずれでもよい。
置換基を有する場合は例えば１〜６個、好ましくは１〜
３個の置換基を有してよい。置換基の種類としてはカル
ボキシ基またはカルボキシ基から誘導される基、アミノ
基またはアミノ基から誘導される基、または水酸基また
は水酸基から誘導される基があげられる。

【００３１】カルボキシ基から誘導される基としては、
例えばカルボキシ基がエステル化またはアミド化された
官能基（例えば、前記−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＯＲ１’、
−ＣＯＯＲ１”、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ２’Ｒ
３’、−ＣＯＮＲ２”Ｒ３”等）、シアノ基、またはこ
れらの官能基が還元されたヒドロキシルメチル基または
アミノメチル基、さらにはこれらの還元した官能基にア
シル化の修飾を施した官能基（例えば前記−ＣＨ２ＯＲ
４、−ＣＨ２ＯＲ４’等）があげられる。

【００３２】アミノ基から誘導される基としては、例え
ばアミノ基がアルキル化、アシル化又はスルホニル化さ
れた官能基（例えば前記−ＮＲ６Ｒ７等）、ニトロ基、
ヒドロキシアミノ基、イミノ基、アミノ基の窒素原子を
含んだ複素環があげられる。

【００３３】水酸基から誘導される基としては、例えば
水酸基がアルキル化またはアシル化された官能基（例え
ば前記−ＯＲ５等）、ケト基、ハロゲン原子等があげら
れる。

【００３４】一般式［１］のＸ、Ｙが直接またはヘテロ
環を介して結合し形成する複素環としては、例えばピロ
ール、イミダゾール、インドール、インダゾール、プリ
ン、カルバゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピ
ロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イン
ドリン環等があげられる。好ましくは複素単環であり、
ピロール、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
環等があげられる。さらに好ましくは複素飽和単環であ
り、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
環等があげられる。この複素環は無置換または置換のい
ずれでもよい。置換基を有する場合は例えば１〜６個、
好ましくは１〜３個の置換基を有してよい。置換位置は
炭素原子、窒素原子いずれでもよい。置換基の種類とし
ては炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、カルボキ
シ基またはカルボキシ基から誘導される基、アミノ基ま
たはアミノ基から誘導される基、または水酸基または水
酸基から誘導される基があげられる。カルボキシ基、ア
ミノ基、または水酸基から誘導される基については先に
述べたとおりである。好ましい置換基としては炭素数１
〜４のアルキル基、またはフェニル基であり、さらに好
ましくはメチル基またはフェニル基である。置換基を有
する複素環として好ましいものはイミダゾリジン、また
はピペラジン環等であり、好ましい構造としては４−メ
チルピペラジン環、４−フェニルピペラジン環があげら
れる。

【００３５】また、本発明においてＺはカルボキシ基ま
たはカルボキシ基から誘導される基、炭素数１〜４の無
置換または置換のアルキル基またはアルケニル基、水酸
基または水酸基から誘導される基、アミノ基またはアミ
ノ基から誘導される基、スルホン酸又はスルホン酸から
誘導される基、リン酸又はリン酸から誘導される基、複
素芳香単環、またはハロゲン原子があげられる。カルボ
キシ基、アミノ基、または水酸基から誘導される基とし
ては前述の通りである。又、アミノ基から誘導される基
としては、例えばＮＨＳＯ２Ｐｈ、ＮＨＣＯＣＦ３、Ｎ
ＨＣＯＣ２Ｆ５、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｆ
５等もあげられる。スルホン酸から誘導される基として
は、スルホン酸アミド誘導体、例えばＳＯ２ＮＨ２、Ｓ
Ｏ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ
ＯＣＨ３等があげられる。リン酸から誘導される基とし
ては、例えばＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）
（ＮＨ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ（ＯＣＨ３）２等が
あげられる。また炭素数１〜４のアルキル基は、例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基等があげられる。炭素数１〜４のアル
ケニル基としては、例えばビニル基、２−プロペニル
基、イソプロペニル基、２−ブテニル基等があげられ
る。これらが置換基を有する場合の置換基は、Ａの脂肪
族炭化水素基の置換基の場合と同様である。複素芳香単
環としては、例えば５−テトラゾリル基、３−（４Ｈ−
５−オキソ−１、２、４−オキサジアゾリル）基、５−
（３−ヒドロキシイソキサゾリル）基、５−（３−ヒド
ロキシイソチアゾリル）基、または４−（３−ヒドロキ
シ−１、２、５−チアジアゾリル）基等があげられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子があげられる。好ましいＺとしてはカル
ボキシ基、ＣＯＯＲ１（式中Ｒ１は炭素数１〜４の無置
換または置換のアルキル基、またはフェニル基を示
す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２、Ｒ３は同一かまたは
各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無置換または置
換のアルキル基を示す）、シアノ基、ＣＨ２ＯＲ４（式
中Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換の
アルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置換の
アシル基を示す）、水酸基、ＯＲ５（式中Ｒ５は炭素数
１〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数
１〜５の無置換または置換のアシル基を示す）、ＮＲ６
Ｒ７（式中Ｒ６、Ｒ７は同一かまたは各々独立して水素
原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、
または炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示
す）、５−テトラゾリル基、塩素原子、フッ素原子等が
あげられる。ここでアルキル基またはアシル基の置換基
は、Ａの脂肪族炭化水素の置換基の場合と同様である。
さらに好ましいＺとしてはカルボキシ基、ＣＯＯＲ１’
（式中Ｒ１’は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、Ｃ
ＯＮＲ２’Ｒ３’（式中Ｒ２’、Ｒ３’は同一かまたは
各々独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を示
す）、シアノ基、ＣＨ２ＯＲ４’（式中Ｒ４’は水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜５の
アシル基を示す）があげられる。特に好ましいＺとして
は、カルボキシ基、ＣＯＯＲ１”（式中Ｒ１”はメチル
基、またはエチル基を示す）、ＣＯＮＲ２”Ｒ３”（式
中Ｒ２”、Ｒ３”は同一かまたは各々独立して水素原
子、メチル基、またはエチル基を示す）、またはシアノ
基があげられる。

【００３６】本発明の具体的なβ−ジ置換アミノケトン
誘導体としては、 （１）４−オキソ−４−フェニル−３−（１−ピペリジ
ル）メチル酪酸 （２）４−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−３−
（１−ピペリジル）メチル酪酸 （３）４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３
−（１−ピペリジル）メチル酪酸 （４）４−オキソ−４−フェニル−３−（１−ピロリジ
ニル）メチル酪酸 （５）３−（４−モルホリニル）メチル−４−オキソ−
４−フェニル酪酸 （６）３−｛１−（４−メチルピペラジニル）｝メチル
−４−オキソ−４−フェニル酪酸 （７）３−（ジエチルアミノ）メチル−４−オキソ−４
−フェニル酪酸 （８）（１Ｒ、２Ｒ）−３−オキソ−２−（１−ピペリ
ジル）メチル−１−シクロペンタンカルボン酸 （９）４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−４
−（４−トリフルオロメチルフェニル）酪酸 （１０）４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−
４−（２−トリフルオロメチルフェニル）酪酸 （１１）４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）酪酸 （１２）４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−
４−（３−ピリジル）酪酸 （１３）４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−
４−（２−ピリジル）酪酸 （１４）４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−
４−（４−ピリジル）酪酸 （１５）３−オキソ−２−（１−ピペリジル）メチル−
１−インダンカルボン酸（１６）３−オキソ−２−（１
−ピロリジニル）メチル−１−インダンカルボン酸 （１７）２−（４−モルホリニル）メチル−３−オキソ
−１−インダンカルボン酸 （１８）２−｛１−（４−メチルピペラジニル）｝メチ
ル−３−オキソ−１−インダンカルボン酸 （１９）３−｛１−（４−フェニルピペラジニル）｝メ
チル−４−オキソ−４−フェニル酪酸 （２０）４−オキソ−４−（１−ナフチル）−３−（１
−ピペリジル）メチル酪酸 （２１）４−オキソ−４−（２−ナフチル）−３−（１
−ピペリジル）メチル酪酸 （２２）４−オキソ−４−（１−ピペリジル）−３−
（１−ピペリジル）メチル酪酸 （２３）４−オキソ−４−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−３−（１−ピペリジル）メチル酪酸 （２４）４−オキソ−４−（４−フェニル−１−ピペラ
ジニル）−３−（１−ピペリジル）メチル酪酸 （２５）４−オキソ−４−（１−ナフチル）−３−（１
−ピロリジニル）メチル酪酸 （２６）４−オキソ−４−（２−ナフチル）−３−（１
−ピロリジニル）メチル酪酸 （２６）４−（２−フリル）−４−オキソ−３−（１−
ピペリジル）メチル酪酸 （２７）４−（３−フリル）−４−オキソ−３−（１−
ピペリジル）メチル酪酸 （２８）４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−
４−（２−チエニル）酪酸 （２９）４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−
４−（３−チエニル）酪酸 （３０）４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−
４−（２−ピロリル）酪酸 （３１）４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−
４−（３−ピロリル）酪酸 （３２）４−（２−イミダゾリル）−４−オキソ−３−
（１−ピペリジル）メチル酪酸 （３３）４−オキソ−４−フェニル−３−（１−ピペリ
ジル）メチルブチロニトリル （３４）４−オキソ−４−フェニル−３−（１−ピペリ
ジル）メチル酪酸 メチルエステル （３５）４−オキソ−４−フェニル−３−（１−ピペリ
ジル）メチル酪酸 エチルエステル （３６）４−（２−イミダゾリル）−４−オキソ−３−
（１−ピロリジニル）メチル酪酸 （３７）４−オキソ−４−フェニル−３−（１−ピロリ
ジニル）メチルブチロニトリル （３８）４−オキソ−４−フェニル−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）メチルブチロニトリル （３９）４−オキソ−４−フェニル−３−（４−モルホ
リニル）メチルブチロニトリル （４０）４−（２−イミダゾリル）−４−オキソ−３−
（４−モルホリニル）メチル酪酸 （４１）２−メチル−４−オキソ−４−フェニル−３−
（１−ピペラジニル）メチル酪酸 （４２）４−（１−ピペラジニル）メチル−５−オキソ
−５−フェニルペンタン酸 等があげられる。

【００３７】尚、本発明で用いられるβ−ジ置換アミノ
ケトン誘導体には立体異性体が存在するが、本発明はこ
れらの異性体すべてを包含する。例えば、幾何異性体及
びその混合物、ジアステレオマー異性体及びその混合
物、光学活性体及びラセミ体等はすべて本発明に含まれ
る。

【００３８】本発明における薬理学的に許容し得る塩と
して、酸との塩としては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、アルミニウム塩等のＩＩＩＡ族塩等の無機塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の有機塩があげられる。塩基と
の塩としては、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金
属塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、メチルアミ
ン、エチレンジアミン等の有機塩があげられる。これら
は常法により作成される。

【００３９】本発明のβ−ジ置換アミノケトン誘導体の
代表的な製造方法を以下に示す。なお、本発明のβ−ジ
置換アミノケトン誘導体の合成法は以下の方法に限定さ
れるものではない。また、ここで示される本発明化合物
及びその中間体は、抽出、再結晶、あるいはクロマトグ
ラフィー等の通常の単離方法によって単離される。さら
に、以下に示す反応は、ラセミ体、光学活性体共に全く
同じ挙動を示すので、概要においては一般論として記載
する。

【００４０】本発明の一般式［１］の化合物は、一般式
［２］

【００４１】

【化３】

【００４２】（式中Ａ’、Ｂ’及びＺ’は各々Ａ、Ｂ及
びＺと同じ意味を示すが、官能基がある場合にはその官
能基は必要に応じて保護されてもよい）で表される化合
物に、一般式［３］

【００４３】

【化４】ＨＮＸ’Ｙ’ ［３］

【００４４】（式中Ｘ’及びＹ’は各々Ｘ及びＹと同じ
意味を示すが、官能基がある場合にはその官能基は必要
に応じて保護されてもよい）を反応させ、必要に応じて
保護基を除去することにより容易に製造することができ
る。一般式［３］の化合物は多くの場合、市販品として
購入可能である。例えば、ピペリジン、ピロリジン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−フェニルピペラ
ジン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイ
ソプロピルアミン等があげられる。

【００４５】上記の反応は一般式［２］の化合物と一般
式［３］の化合物とを縮合させることが出来ればいかな
る方法も使用できる。通常は有機溶媒中、水中またはそ
の混合溶媒中で行う。有機溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール
等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン系炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド等の極性非プロトン性溶媒類等が使用されるが、
好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
系炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等
の極性非プロトン性溶媒類、メタノール、エタノール等
のアルコール類、またはこれらの溶媒と水との混合溶媒
が用いられる。反応は一般に、塩基の存在下、または無
触媒で進行する。塩基条件下の反応剤としては、例えば
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、または
トリエチルアミン、１、８−ジアザビシクロ「５、４、
０」−ウンデカ−７−エン等の有機塩基があげられる。
これらの反応剤は０．１〜２０倍モル程度使用し、好ま
しくは０．５〜５倍モル程度を使用する。反応温度とし
ては特に限定されず、冷却、常温、加熱下のいずれでも
よいが、好ましくは−５０℃〜１５０℃がよい。一般式
［２］の化合物と一般式［３］の化合物は等量反応させ
ればよいが、実際の反応においては、一般式［３］の化
合物を過剰に（例えば１〜２倍モル）使用してよい。反
応は０．１〜２４０時間で行われ、好ましくは０．１〜
９６時間である。

【００４６】また、一般式［１］の化合物は、一般式
［４］

【００４７】

【化５】

【００４８】（式中Ａ’、Ｂ’及びＺ’は各々Ａ、Ｂ及
びＺと同じ意味を示すが、官能基がある場合にはその官
能基は必要に応じて保護されてもよい）で表される化合
物に、ホルムアルデヒドまたはその等価体存在下、一般
式［３］

【００４９】

【化６】ＨＮＸ’Ｙ’ ［３］

【００５０】（式中Ｘ’及びＹ’は各々Ｘ及びＹと同じ
意味を示すが、官能基がある場合にはその官能基は必要
に応じて保護されてもよい）を反応させ、必要に応じて
保護基を除去することにより容易に製造することができ
る。一般式［３］の化合物については前述の通りであ
る。

【００５１】一般式［４］の化合物と一般式［３］の化
合物のホルムアルデヒドまたはその等価体存在下の縮合
法はマンニッヒ反応と呼ばれ、その製法についてはすで
に種々の総説にのべられている（例えばＴｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ、４６巻、１７９１項（１９９０）、Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、１９７３、７０３項）。通常は有機溶媒
中、水中またはその混合溶媒中で行う。有機溶媒として
は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルム等のハロゲン系炭化水素類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒類
等が使用されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン系炭化水素類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒類、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、またはこれらの溶
媒と水との混合溶媒が用いられる。反応は一般に無触媒
で進行するが、必要に応じて酸を触媒として用いること
ができる。ホルムアルデヒドの等価体としては、１、
３、５−トリオキサン、ビス（ジメチルアミノ）メタン
等があげられる。ホルムアルデヒドまたはその等価体
は、０．９〜１００倍モル程度使用し、好ましくは１〜
２０倍モル程度を使用する。反応温度としては特に限定
せず、冷却、常温、加熱下のいずれでもよいが、好まし
くは０℃〜２００℃がよい。一般式［４］の化合物と一
般式［３］の化合物は等量反応させればよいが、実際の
反応においては、一般式［３］の化合物を過剰に（例え
ば１〜２倍モル）使用してよい。反応は０．１〜３６０
時間で行われ、好ましくは０．１〜１２０時間である。

【００５２】さらに、一般式［１］の化合物は、一般式
［５］

【００５３】

【化７】

【００５４】（式中Ａ’、Ｂ’及びＺ’は各々Ａ、Ｂ及
びＺと同じ意味を示すが、官能基がある場合にはその官
能基は必要に応じて保護されてもよい。またＵは脱離基
を示し、１位のカルボニル基は必要に応じて保護されて
いてもよい）で表される化合物に、一般式［３］

【００５５】

【化８】ＨＮＸ’Ｙ’ ［３］

【００５６】（式中Ｘ’及びＹ’は各々Ｘ及びＹと同じ
意味を示すが、官能基がある場合にはその官能基は必要
に応じて保護されてもよい）を反応させ、必要に応じて
保護基を除去することにより容易に製造することができ
る。一般式［３］の化合物については前述の通りであ
る。この反応条件については、前述の一般式［２］の化
合物と一般式［３］の化合物との反応条件と同様であ
る。

【００５７】前記の脱離基の好ましいものとしては、例
えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニ
ルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホ
ニルオキシ基、（２、３−Ｏ−イソプロピリデン）プロ
ピルスルホニル基等があげられる。

【００５８】一般式［５］の化合物としては、さらに具
体的には、例えば以下の化合物があげられる。 （ａ）２−〔（２、３−Ｏ−イソプロピリデン）プロピ
ルスルフォニル〕メチル−３−オキソ−１−シクロペン
タンカルボン酸 （ｂ）２−〔（２、３−Ｏ−イソプロピリデン）プロピ
ルスルフォニル〕メチル−３−メトキシカルボニルシク
ロペンタノン

【００５９】一般式［２］の化合物の代表的な製造法
は、一般式［４］

【００６０】

【化９】

【００６１】（式中Ａ’、Ｂ’及びＺ’は各々Ａ、Ｂ及
びＺと同じ意味を示すが、官能基がある場合にはその官
能基は必要に応じて保護されてもよい）で表される化合
物に、２級アミン存在下ホルムアルデヒドまたはその等
価体を作用させ、必要に応じて加熱することにより、容
易に製造することができる。反応条件は前述の一般式
［４］の化合物と一般式［３］の化合物との反応条件と
同様であり、さらに加熱が必要な場合は、３０℃〜２０
０℃に加熱することが好ましい。もしくはマンニッヒ反
応により生じた一般式［１］の化合物の窒素原子を酸
化、またはアルキル化して４級塩に変換し、必要に応じ
て加熱することにより、一般式［２］の化合物を容易に
製造することができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過
安息香酸等の有機過酸、過酸化水素、有機過酸化物等が
用いられる。アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ジ
メチル硫酸、ヨウ化エチル等が用いられる。酸化または
アルキル化後の加熱条件としては前述の条件と同様であ
る。

【００６２】一般式［４］の化合物において、例えば
Ａ’が脂肪族炭化水素基の場合、マンニッヒ反応の位置
選択性が問題となる場合がある。この場合は次のように
行うことができる。例えば、公知化合物である３−アセ
チル−γ−ブチロラクトン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊｐｎ．、３２巻、１２８２項（１９５９））を酸
性または塩基性条件に供することにより、３−メチリデ
ン−４−オキソ−１−ｎ−ペンタン酸を製造することが
できる。反応剤としては、水酸化ナトリウム等の無機塩
基、トリエチルアミン、１、８−ジアザビシクロ［５、
４、０］−ウンデカ−７−エン等の有機塩基、塩酸、硫
酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸があ
げられる。好ましくは、１、８−ジアザビシクロ［５、
４、０］−ウンデカ−７−エン等の有機塩基、または硫
酸等の無機塩基である。

【００６３】または、位置選択性の高いマンニッヒ反応
の試薬（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．、１９７４、２５３項）を用いる方法、位置選択的
にケトンをエノラートに変換し、それにアミノメチレン
ユニットを導入する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４
６巻、９８７項（１９９０））を用いることもできる。

【００６４】一般式［４］の化合物は、試薬として購入
可能な場合がある。例えば４−フェニル−４−オキソブ
タン酸、４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタ
ン酸、４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタ
ン酸、２−メチル−４−オキソ−４−フェニル酪酸、４
−ベンゾイル酪酸等である。製造を行う場合は、例えば
Ａがベンゼン環または電子供与性基で置換されたベンゼ
ン環の場合、ルイス酸、例えば塩化アルミニウムを触媒
とした、マレイン酸無水物とのフリーデルクラフツアシ
ル化反応により一般式［４］の化合物を製造することが
できる（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏｌｌ．ＩＩ
Ｉ、１０９項（１９５５））。Ａが上記以外の場合は、
例えばリフォマトスキー反応の変法として、該当するＡ
の酸塩化物、またはアルデヒドに亜鉛存在下γ−ヨード
プロピオン酸エチルを作用させ、一般式［４］の化合物
またはその還元体（アルコール体）を得ることができる
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０９巻、８０５６
項（１９８７））。還元体は常法によりケトンに酸化す
ることにより、一般式［４］の化合物を製造することが
できる。または、該当するＡのアルデヒド体にシアン化
ナトリウムまたは３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシ
エチル）−４−メチルチアゾリウム クロリド等を触媒
としてアクリル酸誘導体を反応させることにより、一般
式［４］の化合物を得ることができる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｒ．、１０９巻、２８９項、５４１頁（１９７６）。さ
らに、該当するＡのメチルケトン体とグリオキシル酸を
加熱減圧下において脱水反応を伴ったアルドール縮合を
行い、生じた炭素ー炭素２重結合を定法（例えば亜鉛粉
末−酢酸）により還元することにより、一般式［４］の
化合物を得ることができる。（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１５巻、９１８項（１９７２））。

【００６５】一般式［５］の化合物は、例えば以下のよ
うに製造できる。

【００６６】

【化１０】

【００６７】（式中Ａ’、Ｂ’及びＺ’は各々Ａ、Ｂ及
びＺと同じ意味を示すが、官能基がある場合にはその官
能基は必要に応じて保護されてもよい。またＵは脱離基
を示し、１位のカルボニル基は必要に応じて保護されて
いてもよい） 一般式［４］の化合物から化合物（５−
ａ）への反応は、例えば一般式［４］の化合物に塩基性
条件下ホルムアルデヒドを作用させる方法、一般式
［４］の化合物のシリルエノール体に酸性条件下ホルム
アルデヒドを作用させる反応等一般に汎用されるβ−ヒ
ドロキシケトンの製造法に準じ、化合物（５−ａ）から
一般式［５］の化合物への変換は、例えばｐ−トルエン
スルホニルクロリド等のスルホニルクロリドを必要に応
じて塩基存在下作用させたり、水酸基のハロゲン化とし
て例えば塩化チオニル、トリフェニルフォスフィン−ハ
ロゲン化剤、トリフェニルフォスフィン−ジエチル ア
ゾジカルボキシレート−ハロゲン化剤等の試薬を常法通
り作用させることにより、容易に製造することができ
る。こうして製造された一般式［５］の化合物は、単離
せずに次の反応に供することもできる。また前述の化合
物（ａ）、（ｂ）は公知化合物であり、ＷＯ９７／２８
１１４の方法にて製造することができる。

【００６８】本発明のβ−ジ置換アミノケトン誘導体ま
たはその薬理学的に許容し得る塩が神経分化促進剤とし
て用いられる場合は、単独または担体、賦形剤、稀釈
剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して
注射剤、点滴剤、顆粒剤、錠剤、細粒剤、散剤、カプセ
ル剤、吸入剤、坐剤、点眼剤、貼付剤、軟膏剤、スプレ
ー剤等の製剤形態で用いることができ、投与経路として
は経口投与、または非経口的投与（全身投与、局所投与
等）が選択できる。

【００６９】製剤中のβ−ジ置換アミンケトン誘導体ま
たはその薬理学的に許容し得る塩の含量は、製剤により
種々異なるが、通常０．１〜１００重量％であることが
好ましい。投与量は患者の年令、性別、体重、症状、治
療目的等により決定されるが、投与量は一般に０．００
１〜５０００ｍｇ／ｋｇ／日程度である。

【００７０】

【実施例】次に、β−ジ置換アミノケトン誘導体または
その薬理学的に許容し得る塩の神経細胞分化促進作用及
び製造法について具体的に説明する。

【００７１】試験例 化合物のＰＣ１２細胞に対する神経様突起伸長作用 グリーンらの方法（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．、３巻、３５３項（１９８０））に準じて行い、細
胞の形態変化の有無及び程度により効果を判定した。す
なわち、１０％牛胎児血清と１０％馬血清を添加したダ
ルベッコ変法イーグル培地にＰＣ１２細胞を約１０万個
／ｍｌになるように加え、コラーゲンコート９６穴マル
チプレートで３７度Ｃ、５％ＣＯ２下に一晩培養した。
この状態において試験物質を添加し、１日後の形態変化
を顕微鏡で観察した。その結果、各試験物質のＰＣ１２
細胞に対する神経様突起伸長作用を引き起こす最小有効
濃度（ＭＥＤ、μｇ／ｍｌ）は以下に示す通りである。

【００７２】ＰＣ１２細胞に対する神経様突起伸長を引
き起こす最小有効濃度 化合物番号 ＭＥＤ（μｇ／ｍｌ） １ １．５６ ２ ３．１３ ３ ３．１３ ４ １．５６ ５ ３．１３ ６ ３．１３ ７ １．５６ ８ １．５６ １２ ３．１ ２６ ３．１ ９ ０．７８ ４１ ６．３ ４２ １．６

【００７３】実施例１ ４−オキソ−４−フェニル−３−（１−ピペリジル）メ
チル酪酸〔（化合物（１）〕の製造 化合物（１）は公知の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
（Ｃ）、２３０８、１９６７）により製造することがで
きる。

【００７４】実施例２ ４−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−３−（１−
ピペリジル）メチル酪酸〔（化合物（２）〕の製造 ４−（４−メチルフェニル）−４−オキソ酪酸（２３２
０ｍｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）にピペリジン（１０２７
ｍｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒ
ド水溶液（０．９８ｍｌ、１２．０７ｍｍｏｌ）を加
え、均一になるまで加熱する。反応液を室温下１５時間
攪拌し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜
１０：１）で精製し、化合物（２）（７４５ｍｇ、収率
２２．６％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６
６、２．３６（６Ｈ、ｍ）、２．５０〜３．０５（２
Ｈ、ｍ）、２．８５（３Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、
ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｍ）、７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝９．１Ｈｚ）、８．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ）、１０．３（１Ｈ、ｂｒｓ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋

【００７５】実施例３ ４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３−（１
−ピペリジル）メチル酪酸〔（化合物（３）〕の製造 ４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸（２０
８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）にピペリジン（８５１ｍｇ、
１０ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液
（０．８１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、均一になるま
で加熱する。反応液を室温下３時間攪拌後、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５
０ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：
１）で精製し、化合物（３）（５５２ｍｇ、収率１９
％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０
〜２．４８（６Ｈ、ｍ）、２．６６〜３．３０（２Ｈ、
ｍ）、３．１６〜３．５０（４Ｈ、ｍ）、３．７０（３
Ｈ、ｍ）、４．３３（３Ｈ、ｍ）、４．８０（１Ｈ、
ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、８．５
０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１１．４０（１Ｈ、
ｂｒｓ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋

【００７６】実施例４ ４−オキソ−４−フェニル−３−（１−ピロリジニル）
メチル酪酸〔（化合物（４）〕の製造 ４−オキソ−４−フェニル酪酸（２５５５ｍｇ、１４．
３４ｍｍｏｌ）にピロリジン（１０２０ｍｇ、１４．３
４ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．
１６ｍｌ）を加え、均一になるまで加熱する。反応液を
室温下１０時間攪拌後、減圧濃縮する。残渣の一部（９
２０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９
０ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝５：１〜２：１）
で精製し、化合物（４）（３７２ｍｇ、収率４０％）を
得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１７
（４Ｈ、ｍ）、２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．
７２（６Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｍ）、７．６０
（３Ｈ、ｍ）、８．１２（２Ｈ、ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋

【００７７】実施例５ ３−（４−モルホリニル）メチル−４−オキソ−４−フ
ェニル酪酸〔（化合物（５）〕の製造 ４−オキソ−４−フェニル酪酸（７９７ｍｇ、４．４７
ｍｍｏｌ）にモルホリン（３８９１ｍｇ、４．４７ｍｍ
ｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド溶液（０．３７ｇ、
４．４７ｍｍｏｌ）を加え、均一になるまで加熱する。
反応液を室温下１５時間攪拌後、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｍｌ、ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１〜２：１）で精製
し、化合物（５）（５１０ｍｇ、収率４１％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＤ）δ：２．４
０〜３．０８（８Ｈ、ｍ）、３．６９（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝
４．６８Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ、ｍ）、７．５０（３
Ｈ、ｍ）、８．００（２Ｈ、ｍ）、１０．４０（１Ｈ、
ｂｒｓ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋

【００７８】実施例６ ３−｛１−（４−メチルピペラジニル）｝メチル−４−
オキソ−４−フェニル酪酸〔（化合物（６）〕の製造 ４−オキソ−４−フェニル酪酸（６２７ｍｇ、３．５１
ｍｍｏｌ）に１−メチルピペラジン（３４９ｍｇ、３．
５１ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液
（０．２９ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ）を加え、均一にな
るまで加熱する。反応液を室温下１５時間攪拌後、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（９０ｍｌ、ブタノール：酢酸：水＝２０：１：１）及
びセファデックスＬＨ２０（２５０ｍｌ、８０％含水メ
タノール）で精製し、化合物（６）（２５１ｍｇ、収率
２４．６％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５０
〜３．６０（１２Ｈ、ｍ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）、
４．５０（１Ｈ、ｍ）、７．８０（３Ｈ、ｍ）、８．３
０（２Ｈ、ｍ）、１２．１６（１Ｈ、ｂｒｓ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋

【００７９】実施例７ ３−（ジエチルアミノ）メチル−４−オキソ−４−フェ
ニル酪酸〔（化合物（７）〕の製造 ４−オキソ−４−フェニル酪酸（７３０ｍｇ、４．１０
ｍｍｏｌ）にジエチルアミン（３００ｍｇ、４．１０ｍ
ｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．３３
ｍｌ）を加え、均一になるまで加熱する。反応液を室温
下１６時間攪拌後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（９０ｍｌ、クロロホルム：メ
タノール＝１０：１〜５：１）で精製し、化合物（７）
（３１２ｍｇ、収率２８．９％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．９０
（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０６〜４．００
（８Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、８．２０（３
Ｈ、ｍ）、８．７２（２Ｈ、ｍ）、１１．７０（１Ｈ、
ｂｒｓ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８０】実施例８ （１Ｒ、２Ｒ）−３−オキソ−２−（１−ピペリジル）
メチル−１−シクロペンタンカルボン酸〔（化合物
（８）〕の製造 （１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２ＲＳ）−（２、３−Ｏ−イ
ソプロピリデン）プロピルスルホニル〕メチル−３−オ
キソ−１−シクロペンタンカルボン酸（２０５ｍｇ、
０．６４ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍｌ）に溶解し、ピ
ペリジン（５５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、メタノール
（２ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム（０．４５ｍ
ｌ）を順次加え、室温下２０時間攪拌する。反応液を減
圧濃縮後、残渣をセファデッスＬＨ−２０（２５０ｍ
ｌ、８０％含水メタノール）で精製し、化合物（８）
（７５ｍｇ、収率５２％）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８１】実施例９ ４−オキソ−４−（３−ピリジル）−３−（１−ピペリ
ジル）メチル酪酸〔（化合物１２）〕の製造 その１ ４−オキソ−４−（３−ピリジル）酪酸 メチルエステ
ル〔（化合物１２−Ａ）〕の製造 窒素雰囲気下、シアンソーダ（２．４４ｇ、５０ｍｍｏ
ｌ）の無水ジメチルフォルムアミド（８０ｍｌ）溶液
に、３−ピリジンカルボキシルアルデヒド（１０．７
ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルフォルムアミド
（２０ｍｌ）の溶液を３０度にて３０分間かけて滴下す
る。３０分間攪拌後、反応液にアクリル酸 メチル
（８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルフォルム
アミド（８０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、３０度
で３時間攪拌する。反応液に酢酸（０．６６ｍｌ）およ
び水（３０ｍｌ）を加え、１０分間攪拌を行った後、減
圧濃縮する。残渣に水（３６０ｍｌ）とクロロホルム
（３００ｍｌｘ３）を加え、分液を行って有機層を得
る。有機層を飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（６５０ｍｌ、ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１−１：２）で精製し、化合物（１２
−Ａ）（７．８７ｇ、収率４０．７％）を得る。 その２ ４−オキソ−４−（３−ピリジル）酪酸〔化合物（１２
−Ｂ）〕の製造 化合物（１２−Ａ）（５．０４ｇ、２６．１１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化
ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）を加え、室温下で３時間
攪拌を行う。２規定塩酸（１６ｍｌ）を加え減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５
０ｍｌ、クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：１：
０．５）で精製し、化合物（１２−Ｂ）（３．１３ｇ、
収率６６．９％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：２．７
２（３Ｈ、ｔ．Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３３（３Ｈ、
ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）、８．４
２（１Ｈ、ｍ）、８．７３（１Ｈ、ｍ）、９．１４（１
Ｈ、ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋ その３ ４−オキソ−４−（３−ピリジル）−３−（１−ピペリ
ジル）メチル酪酸〔（化合物１２）〕の製造 化合物（１２−Ｂ）（２４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）
にピペリジン（１４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び３
７％ホルマリン（０．１３３ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）
を加え、１００℃で２時間攪拌する。反応液にシリカゲ
ル（１．８ｇ）を加え濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（３０ｍｌ、クロロホルム：メタノ
ール：酢酸＝１０：１：０．５〜１０：５：３）で精製
し、化合物（１２）（３００ｍｇ、収率７９％）を得
る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４
５〜１．８０（６Ｈ、ｍ）、２．３０〜３．１５（８
Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝４．７ｚ、８．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｂ
ｒｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．
０Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ
＝４．８Ｈｚ）、９．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ）

【００８２】実施例１０ ４（２−フリル）−４−オキソ−３−（１−ピペリジ
ル）メチル酪酸〔化合物（２６）〕の製造 その１ ４−（２−フリル）−４−オキシ酪酸 メチルエステル
〔化合物（２６−Ａ）〕の製造 フルフラール（４．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水エタノ
ール（３０ｍｌ）溶液に、３−ベンジル−５−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド
（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．０
２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温下４０分間攪拌す
る。さらにアクリル酸 メチル（５．０ｇ、５０ｍｍｏ
ｌ）を加えて、７時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（６０
０ｍｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化
合物（２６−Ａ）（３４３０ｍｇ、収率３７．６％）を
得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．７
４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ、
ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
１．７Ｈｚ、３．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝０．７Ｈｚ、３．６Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝０．７Ｈｚ、１．７Ｈｚ） その２ ４−（２−フリル）−４−オキソ酪酸〔化合物（２６−
Ｂ）〕の製造 化合物（２６−Ａ）（１８２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の
メタノール（２０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム
水溶液（１０．５ｍｌ）を加え、室温下３時間攪拌す
る。減圧濃縮後、残渣に水（３０ｍｌ）と酢酸エチル
（３０ｍｌ）を加え分液する。水層を２規定塩酸水溶液
でｐＨ３．０に調整し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で
抽出する。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮することにより、
化合物（２６−Ｂ）（１４４５ｍｇ、収率８６％）を得
る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．７
７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ、
ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
１．７Ｈｚ，３．７Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝０．７Ｈｚ、３．６Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝０．７Ｈｚ、１．７Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：１６８（Ｍ＋Ｈ）＋ その３ ４−（２−フリル）−４−オキソ−３−（１−ピペリジ
ル）メチル酪酸〔化合物（２６）〕の製造 化合物（２６−Ｂ）（１４３１ｍｇ、８．５１ｍｍｏ
ｌ）にピペリジン（７９７ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）と
３７％ホルマリン（０．７６ｍｌ、９．３６ｍｍｏｌ）
を加え、室温下４日間攪拌を行う。反応液にシリカゲル
（４．５ｇ）を加えた後減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（１００ｍｌ、クロフォル
ム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．５〜３：１：
０．３）で精製し、化合物（２６）（１３２５ｍｇ、収
率６２．５％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５
６（２Ｈ、ｍ）、１．７９（４Ｈ、ｍ）、２．４８（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１５．５Ｈｚ）、２．８
２（５Ｈ、ｍ）、３．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２）、
４．０８（１Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
１．７Ｈｚ、３．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
３．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ）、１０．７Ｈｚ（１Ｈ、ｂｒｓ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ−Ｈ）−

【００８３】実施例１１ ３−（１−ピペラジニル）メチル−４−オキソ−４−
（４’−トリフルオロメチルフェニル）酪酸〔化合物
（９）〕の製造 その１ ４’−（トリフルオロメチル）けい皮酸〔化合物（９−
Ａ）〕の製造 ４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン〔２５０
０．５ｍｇ、１３．２９ｍｍｏｌ〕とグリオキシル酸１
水和物（１２２３．３ｍｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）の混
合物をアスピレーターで減圧しながら９５度にて１時間
反応を行う。さらにグリオキシル酸１水和物（４３９．
５ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、アスピレーターで
減圧しながら９５度にて２時間反応を行う。室温まで冷
却した後５％炭酸カリウム２０ｍｌを加え、酢酸エチル
で２回洗浄する。水層を４規定塩酸でｐＨ１調整した
後、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を水、飽和食塩
水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残渣を酢酸１０ｍｌに溶解し、濃塩酸０．５ｍ
ｌを加え、７時間還流を行う。反応溶液を減圧濃縮し、
酢酸エチルに溶解する。水、飽和食塩水溶液で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶を行い、化合物（９−
Ａ）（１５５４．５ｍｇ、収率４８％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：６．９３
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、
８．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）． その２ ４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）酪酸〔化合
物（９−Ｂ）〕の製造化合物（９−Ａ）（１０３６．９
ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（９ｍｌ）と水（２ｍ
ｌ）に溶解し、亜鉛粉（３２０．１ｍｇ、４．８９ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温下４時間攪拌する。セライト濾過し
た後、ろ液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで懸濁精
製し、化合物（９−Ｂ）（１１１１．０ｍｇ、１００
％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
３．２２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３７（ｂ
ｒ）、７．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１
５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）． その３ ３−（１−ピペラジニル）メチル−４−オキソ−４−
（４’−トリフルオロメチルフェニル）酪酸〔化合物
（９）〕の製造 化合物（９−Ｂ）（１００５．７ｍｇ、４．０８ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解し、ホルマリン水溶
液（５０７ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）とピペリジン（５
３２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、１００度で２４
時間反応を行う。氷冷後析出した結晶をろ別し、ろ液を
水酢酸エチルで分液する。水層を酢酸エチルで抽出した
後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０
０ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝５：１〜１：２）
で精製し、化合物（９）（３１２．５ｍｇ、収率２２
％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
１．４〜２．０（６Ｈ、ｍ）、２．３６（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１５．２Ｈｚ）、２．７０（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、２．７〜３．
０（４Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、７．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、８．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ ＮＥＧ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ）

【００８４】実施例１２ ２−メチル−４−オキソ−４−フェニル−３−（１−ピ
ペラジニル）メチル酪酸〔化合物（４１）〕の製造 ２−メチル−４−オキソ−４−フェニル酪酸（１００
０．５ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）をホルマリン水溶液
（５０７ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）とピペリジン（５３
２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）に懸濁し、さらにエタノー
ル（６ｍｌ）を加えて１００度で４０分反応を行う。熱
時ろ過後得られた結晶を乾燥し、化合物（４１）（５２
９．２ｍｇ、収率３５％）〕を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８５】実施例１３ ４−（１−ピペラジニル）メチル−５−オキソ−５−フ
ェニルペンタン酸〔化合物（４２）〕の製造 ４−ベンゾイル酪酸（１０００．９ｍｇ、５．２１ｍｍ
ｏｌ）をホルマリン水溶液（５０７ｍｇ、６．２５ｍｍ
ｏｌ）とピペリジン（５３２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）
に懸濁し、１００度で３時間３０分反応を行う。ピペリ
ジン（５１７ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加え、さらに
３時間１００度に加熱する。室温まで空冷後、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
００ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１〜
５：１）で精製し、化合物（４２）（１５００．８ｍ
ｇ、収率９９％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２
〜１．８（８Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．４
２（１Ｈ、ｍ）、２．５〜３．０（４Ｈ、ｍ）、３．１
６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１２．７Ｈｚ）、
３．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１２．５Ｈ
ｚ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、７．２〜７．４（２Ｈ、
ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．４
１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、９．３０（１Ｈ、ｂ
ｒ）． ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８６】

【発明の効果】本発明より、β−ジ置換アミノケトン誘
導体またはその薬理学的に許容し得る塩が、強力な神経
細胞分化促進作用を有することが見いだされた。よっ
て、本発明記載のβ−Ｎ−ジ置換ケトン誘導体またはそ
の薬理学的に許容し得る塩を有効成分として含有する薬
剤組成物は神経細胞分化促進剤として有用であり、医
薬、例えば中枢神経障害治療剤または末梢神経障害治療
剤への用途が示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/34 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/34 ６０１ 31/40 31/40 31/445 31/445 31/495 31/495 ６０１ ６０１ 31/535 ６０５ 31/535 ６０５ Ｃ０７Ｄ 207/33 Ｃ０７Ｄ 207/33 213/50 213/50 233/64 １０６ 233/64 １０６ 295/12 295/12 Ｚ Ａ 295/14 295/14 Ａ Ｚ 307/54 307/54 333/16 333/16

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［１］ 【化１】 ［式中、Ａは無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族
   炭化水素基、または無置換または置換の芳香族炭化水
   素、複素芳香環、または複素飽和環を示し、Ｂは水素原
   子、または無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族炭
   化水素基を示し、またはＡとＢが共に結合し、無置換ま
   たは置換の炭素数３〜７のシクロアルカン−１−オン
   環、又は芳香族炭化水素又は複素芳香環と縮環した炭素
   数３〜７のシクロアルカン−１−オン環を形成すること
   を示し、Ｘ、Ｙは無置換または置換の直鎖または分鎖状
   の炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基を示し、またはＸ
   とＹが直接またはヘテロ原子を介して結合し、無置換ま
   たは置換の複素環を形成することを示し、Ｚはカルボキ
   シ基またはカルボキシ基から誘導される基、炭素数１〜
   ４の無置換または置換のアルキル基またはアルケニル
   基、水酸基または水酸基から誘導される基、アミノ基ま
   たはアミノ基から誘導される基、スルホン酸又はスルホ
   ン酸から誘導される基、リン酸又はリン酸から誘導され
   る基、複素芳香単環、またはハロゲン原子を示す。但
   し、Ａが無置換のベンゼン環である場合、Ｂが水素原
   子、かつＸとＹが直接結合してピペリジン環を形成し、
   かつＺがカルボキシ基である場合は除く］で表されるβ
   −ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許容
   し得る塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
   が無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基
   を示し、Ｂが水素原子、または無置換または置換の炭素
   数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、Ｘ、Ｙが直鎖また
   は分鎖状の炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基（カルボ
   キシ基またはカルボキシ基から誘導される基、アミノ基
   またはアミノ基から誘導される基、または水酸基または
   水酸基から誘導される基で１個以上の水素原子が置換さ
   れてもよい）を示し、またはＸとＹが直接またはヘテロ
   原子を介して結合し、複素単環を形成すること（炭素数
   １〜４のアルキル基、フェニル基、カルボキシ基または
   それから誘導される基、アミノ基またはアミノ基から誘
   導される基、または水酸基またはそれから誘導される基
   で１個以上の水素原子が置換されてもよい）を示し、Ｚ
   がカルボキシ基またはカルボキシ基から誘導される基、
   炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基またはア
   ルケニル基、水酸基または水酸基から誘導される基、ア
   ミノ基またはアミノ基から誘導される基、複素芳香単
   環、またはハロゲン原子を示す請求項１記載のβ−ジ置
   換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得る
   塩。
3. 【請求項３】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
   が無置換または置換のメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
   ル基、イソプロピル基を示し、Ｂが水素原子を示し、
   Ｘ、Ｙが同一かまたは各々独立して炭素数１〜６のアル
   キル基を示し、またはＸとＹが直接またはヘテロ原子を
   介して結合し、無置換または炭素数１〜４のアルキル
   基、またはフェニル基で置換された複素飽和単環を形成
   することを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ１（式中
   Ｒ１は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、
   またはフェニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ
   ２、Ｒ３は同一かまたは各々独立して水素原子、炭素数
   １〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、シア
   ノ基、ＣＨ２ＯＲ４（式中Ｒ４は水素原子、炭素数１〜
   ４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜
   ５の無置換または置換のアシル基を示す）、水酸基、Ｏ
   Ｒ５（式中Ｒ５は炭素数１〜４の無置換または置換のア
   ルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置換のア
   シル基を示す）、ＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６、Ｒ７は同一か
   または各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無置換ま
   たは置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換ま
   たは置換のアシル基を示す）、５−テトラゾリル基、塩
   素原子、又はフッ素原子を示す請求項２記載のβ−ジ置
   換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得る
   塩。
4. 【請求項４】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
   がメチル基を示し、Ｂが水素原子を示し、Ｘ、Ｙが共に
   エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基を示
   し、またはＸとＹが直接またはヘテロ原子を介して結合
   し、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、４−
   メチルピペラジン環、又は４−フェニルピペラジン環を
   形成することを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ１’
   （式中Ｒ１’は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、Ｃ
   ＯＮＲ２’Ｒ３’（式中Ｒ２’、Ｒ３’は同一かまたは
   各々独立して水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基
   を示す）、またはシアノ基を示す請求項３記載のβ−ジ
   置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得
   る塩。
5. 【請求項５】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
   が無置換または置換の芳香族炭化水素、複素芳香環、ま
   たは複素飽和環を示し、Ｂが水素原子、または無置換ま
   たは置換の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、
   Ｘ、Ｙが直鎖または分鎖状の炭素数１〜１０の脂肪族炭
   化水素基（カルボキシ基またはカルボキシ基から誘導さ
   れる基、アミノ基またはアミノ基から誘導される基、ま
   たは水酸基または水酸基から誘導される基で１個以上の
   水素原子が置換されてもよい）を示し、またはＸとＹが
   直接またはヘテロ原子を介して結合し、複素環を形成す
   ること（炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、カル
   ボキシ基またはそれから誘導される基、アミノ基または
   アミノ基から誘導される基、または水酸基またはそれか
   ら誘導される基で１個以上の水素原子が置換されてもよ
   い）を示し、Ｚがカルボキシ基またはカルボキシ基から
   誘導される基、炭素数１〜４の無置換または置換のアル
   キル基またはアルケニル基、水酸基または水酸基から誘
   導される基、アミノ基またはアミノ基から誘導される
   基、複素芳香単環、またはハロゲン原子を示す請求項１
   記載のβ−ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学
   的に許容し得る塩。
6. 【請求項６】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
   が無置換または置換のベンゼン環、または複素芳香単環
   を示し、Ｂが水素原子を示し、Ｘ、Ｙが同一かまたは各
   々独立して直鎖または分鎖状の炭素数１〜６の脂肪族炭
   化水素基を示し、またはＸとＹが直接またはヘテロ原子
   を介して結合し、無置換または炭素数１〜４のアルキル
   基、またはフェニル基で置換された複素単環を形成する
   ことを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ１（式中Ｒ１
   は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、また
   はフェニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２、Ｒ
   ３は同一かまたは各々独立して水素原子、炭素数１〜４
   の無置換または置換のアルキル基を示す）、シアノ基、
   ＣＨ２ＯＲ４（式中Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４の無
   置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無
   置換または置換のアシル基を示す）、水酸基、ＯＲ５
   （式中Ｒ５は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキ
   ル基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシル
   基を示す）、ＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６、Ｒ７は同一かまた
   は各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無置換または
   置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または
   置換のアシル基を示す）、５−テトラゾリル基、塩素原
   子、又はフッ素原子を示す請求項５記載のβ−ジ置換ア
   ミノケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩。
7. 【請求項７】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
   が無置換または炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原
   子、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基、
   炭素数１〜４のアルキルまたはジアルキルアミノ基、チ
   オール基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシカ
   ルボニル基、炭素数１〜５のアシルオキシ基、炭素数１
   〜５のアシルチオ基、または炭素数１〜５のアシルアミ
   ノ基、シアノ基、またはトリフルオロメチル基で１〜３
   個置換されたベンゼン環を示し、Ｂが水素原子を示し、
   Ｘ、Ｙが同一かまたは各々独立して炭素数１〜６のアル
   キル基を示し、またはＸとＹが直接またはヘテロ原子を
   介して結合し、無置換または炭素数１〜４のアルキル
   基、またはフェニル基で置換された複素飽和単環を形成
   することを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ１’（式
   中Ｒ１’は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、ＣＯＮ
   Ｒ２’Ｒ３’（式中Ｒ２’、Ｒ３’は同一かまたは各々
   独立して水素原子又は、炭素数１〜４のアルキル基を示
   す）、シアノ基、ＣＨ２ＯＲ４’（式中Ｒ４’は水素原
   子、又は炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜
   ５のアシル基を示す）を示す請求項６記載のβ−ジ置換
   アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得る
   塩。
8. 【請求項８】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
   が無置換またはメチル基、メトキシ基、メトキシカルボ
   ニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフル
   オロメチル基で１〜３個置換されたベンゼン環を示し、
   Ｂが水素原子を示し、Ｘ、Ｙが共にエチル基、ｎ−プロ
   ピル基またはイソプロピル基を示し、またはＸとＹが直
   接またはヘテロ原子を介して結合し、ピロリジン環、ピ
   ペリジン環、モルホリン環、４−メチルピペラジン環、
   又は４−フェニルピペラジン環を形成することを示し、
   Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ１”（式中Ｒ１”はメチル
   基、またはエチル基を示す）、ＣＯＮＲ２”Ｒ３”（式
   中Ｒ２”、Ｒ３”は同一かまたは各々独立して水素原
   子、メチル基、またはエチル基を示す）、またはシアノ
   基を示す請求項７記載のβ−ジ置換アミノケトン誘導体
   またはその薬理学的に許容し得る塩。
9. 【請求項９】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
   とＢが共に結合し、無置換または置換の炭素数３〜７の
   シクロアルカン−１−オン環、または芳香族炭化水素ま
   たは複素芳香環と縮環した炭素数３〜７のシクロアルカ
   ン−１−オン環を形成することを示し、Ｘ、Ｙが直鎖ま
   たは分鎖状の炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基（カル
   ボキシ基またはカルボキシ基から誘導される基、アミノ
   基またはアミノ基から誘導される基、または水酸基また
   は水酸基から誘導される基で１個以上の水素原子が置換
   されてもよい）を示し、またはＸとＹが直接またはヘテ
   ロ原子を介して結合し、複素環を形成すること（炭素数
   １〜４のアルキル基、フェニル基、カルボキシ基または
   それから誘導される基、アミノ基またはアミノ基から誘
   導される基、または水酸基またはそれから誘導される基
   で１個以上の水素原子が置換されてもよい）を示し、Ｚ
   がカルボキシ基またはカルボキシ基から誘導される基、
   炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基またはア
   ルケニル基、水酸基または水酸基から誘導される基、ア
   ミノ基またはアミノ基から誘導される基、複素芳香単
   環、またはハロゲン原子を示す請求項１記載のβ−ジ置
   換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得る
   塩。
10. 【請求項１０】請求項１記載の一般式［１］において、
    ＡとＢが共に結合し、無置換または置換の炭素数４〜６
    のシクロアルカン−１−オン環、またはベンゼン環また
    は複素芳香単環と縮環した炭素数４〜６のシクロアルカ
    ン−１−オン環を形成することを示し、Ｘ、Ｙが同一か
    または各々独立して直鎖または分鎖状の炭素数１〜６の
    脂肪族炭化水素基を示し、またはＸとＹが直接またはヘ
    テロ原子を介して結合し、無置換または炭素数１〜４の
    アルキル基、またはフェニル基で置換された複素単環を
    形成することを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ１
    （式中Ｒ１は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキ
    ル基、またはフェニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式
    中Ｒ２、Ｒ３は同一かまたは各々独立して水素原子、炭
    素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、
    シアノ基、ＣＨ２ＯＲ４（式中Ｒ４は水素原子、炭素数
    １〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数
    １〜５の無置換または置換のアシル基を示す）、水酸
    基、ＯＲ５（式中Ｒ５は炭素数１〜４の無置換または置
    換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置
    換のアシル基を示す）、ＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６、Ｒ７は
    同一かまたは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無
    置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無
    置換または置換のアシル基を示す）、５−テトラゾリル
    基、塩素原子、又はフッ素原子を示す請求項９記載のβ
    −ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許容
    し得る塩。
11. 【請求項１１】請求項１記載の一般式［１］において、
    ＡとＢが共に結合し、無置換または置換のシクロペンタ
    ン−１−オン環、またはベンゼン環または複素芳香単環
    と縮環したシクロペンタン−１−オン環を形成すること
    を示し、Ｘ、Ｙが同一かまたは各々独立して炭素数１〜
    ６のアルキル基を示し、またはＸとＹが直接またはヘテ
    ロ原子を介して結合し、無置換または炭素数１〜４のア
    ルキル基、またはフェニル基で置換された複素飽和単環
    を形成することを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ
    １’（式中Ｒ１’は炭素数１〜４のアルキル基を示
    す）、ＣＯＮＲ２’Ｒ３’（式中Ｒ２’、Ｒ３’は同一
    かまたは各々独立して水素原子、又は炭素数１〜４のア
    ルキル基を示す）、シアノ基、ＣＨ２ＯＲ４’（式中Ｒ
    ４’は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭
    素数１〜５のアシル基を示す）を示す請求項１０記載の
    β−ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許
    容し得る塩。
12. 【請求項１２】請求項１記載の一般式［１］において、
    ＡとＢが共に結合し、シクロペンタン−１−オン環、ま
    たはインダン−１−オン環を形成することを示し、Ｘ、
    Ｙが共にエチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル
    基を示し、またはＸとＹが直接またはヘテロ原子を介し
    て結合し、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン
    環、４−メチルピペラジン環、又は４−フェニルピペラ
    ジン環を形成することを示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯ
    ＯＲ１”（式中Ｒ１”はメチル基、またはエチル基を示
    す）、ＣＯＮＲ２”Ｒ３”（式中Ｒ２”、Ｒ３”は同一
    かまたは各々独立して水素原子、メチル基、またはエチ
    ル基を示す）、またはシアノ基を示す請求項１１記載の
    β−ジ置換アミノケトン誘導体またはその薬理学的に許
    容し得る塩。
13. 【請求項１３】請求項１〜１２のいずれかに記載のβ−
    ジ置換アミノケトン誘導体（但し、Ａが無置換のベンゼ
    ン環である場合、Ｂが水素原子、かつＸとＹが直接結合
    してピペリジン環を形成し、かつＺがカルボキシ基であ
    る場合を含む）またはその薬理学的に許容し得る塩を有
    効成分とする医薬。
14. 【請求項１４】請求項１〜１２のいずれかに記載のβ−
    ジ置換アミノケトン誘導体（但し、Ａが無置換のベンゼ
    ン環である場合、Ｂが水素原子、かつＸとＹが直接結合
    してピペリジン環を形成し、かつＺがカルボキシ基であ
    る場合を含む）またはその薬理学的に許容し得る塩を有
    効成分とする中枢神経障害治療薬。
15. 【請求項１５】請求項１〜１２のいずれかに記載のβ−
    ジ置換アミノケトン誘導体（但し、Ａが無置換のベンゼ
    ン環である場合、Ｂが水素原子、かつＸとＹが直接結合
    してピペリジン環を形成し、かつＺがカルボキシ基であ
    る場合を含む）またはその薬理学的に許容し得る塩を有
    効成分とする末梢神経障害治療薬。
16. 【請求項１６】請求項１〜１２のいずれかに記載のβ−
    ジ置換アミノケトン誘導体（但し、Ａが無置換のベンゼ
    ン環である場合、Ｂが水素原子、かつＸとＹが直接結合
    してピペリジン環を形成し、かつＺがカルボキシ基であ
    る場合を含む）またはその薬理学的に許容し得る塩を有
    効成分とする神経細胞分化促進剤。