JPH11263774A

JPH11263774A - ドネペジル誘導体の製造法およびその中間体

Info

Publication number: JPH11263774A
Application number: JP875999A
Authority: JP
Inventors: Yoichi Iimura; 洋一飯村
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1998-01-16
Filing date: 1999-01-18
Publication date: 1999-09-28
Anticipated expiration: 2019-01-18
Also published as: JP4022332B2

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬として優れた作用を有するドネペジル誘
導体の、工業的・経済的に優れた新規製造法および中間
体を提供する。【解決手段】 1-インダノン誘導体と炭酸エステルを反
応させて2-アルコキシカルボニル-1-インダノン誘導体
とし、次いでハロゲン化(4-ピリジル)メチルまたはその
塩と反応させた後脱炭酸して2-(4-ピリジルメチル)-1-
インダノン誘導体とし、次いでハロゲン化ベンジルを反
応させて四級アンモニウム塩とし、さらに還元する。【化１】（式中、R¹は水素原子または低級アルコキシ基を、nは1
〜4の整数を、R²は低級アルキル基を、Xはハロゲン原子
を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特開昭64-79,151号公
報(EP-296,560-A1, US-4,895,841)に開示された医薬、
具体的には老年性痴呆症予防・治療薬、特にアルツハイ
マー病予防・治療薬として優れた作用を有するドネペジ
ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、さらに具
体的には同公報の実施例４に記載された塩酸ドネペジル
（Donepezil Hydrochloride、化学名； 1-ベンジル-4-
[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリ
ジン・塩酸塩）の製造前駆体であるドネペジル(1-ベン
ジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチ
ルピペリジン、遊離体)またはそのハロゲン化水素酸塩
等の新規な工業的製造法、およびその中間体に関する。

【０００２】

【従来技術】従来インダノン誘導体は、特開昭64-79,15
1号公報の実施例3,4等に記載されているように、例えば
5,6-ジメトキシ-1-インダノンと1-ベンジル-4-ホルミル
ピペリジンをリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基
の存在下に反応させ(実施例3)、次いで還元して(実施例
4)製造されてきた。この方法による実施例3,4を通した
ドネペジルの収率は、50.8%(62%×82%)であった。

【０００３】

【化８】

【０００４】また特開平8-225,527号公報(EP-711,756-A
1, US-5,606,064)の実施例2,4,6には、5,6-ジメトキシ-
1-インダノンとピリジン-4-アルデヒドを反応させて5,6
-ジメトキシ-2-(ピリジン-4-イル)メチレンインダン-1-
オンとした後(実施例2)、臭化ベンジルと反応させて1-
ベンジル-4-(5,6-ジメトキシインダン-1-オン-2-イリデ
ン)メチルピリジニウムブロミドとし(実施例4)、さらに
酸化プラチナ触媒の存在下に還元してドネペジルを得る
(実施例6)方法が記載されている。この方法における実
施例2,4,6を通したドネペジルの収率は、58.5%(87%×83
%×81%)であった。

【０００５】

【化９】

【０００６】さらにWO97/22584号公報の製造例1〜3およ
び実施例1〜6には、(ピリジン-4-イル)カルボキシアル
デヒドとマロン酸を反応させて3-(ピリジン-4-イル)-2-
プロペノイン酸とし(Preparation 1)、次いで還元して3
-(ピペリジン-4-イル)-2-プロピオン酸とし(Preparatio
n 2)、次いでクロロ炭酸メチルと反応させて3-[N-(メト
キシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピオン酸とし
(Preparation 3)、次いで塩化オキサリルと反応させて4
-(2-クロロカルボニルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸
メチルとし(Example 1)、次いで塩化アルミニウムの存
在下1,2-ジメトキシベンゼンと反応させて4-[3-(3,4-ジ
メトキシフェニル)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-カ
ルボン酸メチルとし(Example 2)、次いでテトラメチル
ジアミノメタンと反応させて4-[2-(3,4-ジメトキシベン
ゾイル)アリル]ピペリジン-1-カルボン酸メチルとし(Ex
ample 3)、次いで硫酸で処理して4-(5,6-ジメトキシ-1-
オキソインダン-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボン
酸メチルとし(Example 4)、次いで塩基で処理して5,6-
ジメトキシ-2-(ピペリジン-4-イルメチル)インダン-1-
オンとし(Example 5)、さらに臭化ベンジルと反応させ
てドネペジルを得る(Example 6)方法が記載されてい
る。この公報実施例には、Example 1の収率が記載され
ていないが、仮に100%だと仮定しても、全工程を通した
ドネペジルの収率は、19.3%(70%×84%×100%×68%×79%
×61%)であった。

【０００７】

【化１０】

【０００８】

【本発明が解決しようとする問題点】しかしながら、汎
用原料からのドネペジルの全工程収率は、最高でも特開
平8-225,527号公報の方法で58.5%、次いで特開昭64-79,
151号公報の方法により50.8%、最も低くはWO97/22584号
公報の方法で19.3%であり、工業的な製法としてはいず
れも十分とは言えなかった。また特開平8-225,527号公
報の方法はこれらの中では最も高収率であるが、実際に
追試してみると、最後の還元工程の収率再現が困難であ
り、実際には特開昭64-79,151号公報の方法よりはるか
に劣ると思われる(後述の参考例参照)。仮に同公報記載
の収率が正しいとしても、全工程収率は58.5%であり、
先行技術(特開昭64-79,151号公報の全工程収率50.8%)と
比較して、優れた効果は認められなかった。従って、近
年患者数が急増し社会的な関心の高い老年性痴呆症の予
防・治療薬、特にアルツハイマー病予防・治療薬として
優れた作用を有するドネペジル誘導体の、工業的・経済
的に優れた方法はまだないのが現状であった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
新規な四級アンモニウム塩(I)を経ることにより、驚く
べきことに汎用原料から82.5%もの全工程収率でドネペ
ジル誘導体が得られることを見出し、本発明を完成する
に至った。すなわち本発明は、ドネペジル誘導体の工業
的に優れた新規な製造法およびその中間体を提供するも
のである。

【００１０】本発明は、より具体的には、ドネペジル誘
導体製造のための、以下の製造法のいずれかである。 (1) 四級アンモニウム塩(I)を還元する。 (2) 2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体(III)と
ハロゲン化ベンジルを反応させて四級アンモニウム塩
(I)とし、次いで還元する。 (3) 2-アルコキシカルボニル-1-インダノン誘導体(IV)
とハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V)またはその塩を反
応させた後脱炭酸して2-(4-ピリジル)メチル-1-インダ
ノン誘導体(III)とし、次いでハロゲン化ベンジルを反
応させて四級アンモニウム塩(I)とし、さらに還元す
る。 (4) 1-インダノン誘導体(VI)と炭酸エステル(VII)を反
応させて2-アルコキシカルボニル-1-インダノン誘導体
(IV)とし、次いでハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V)ま
たはその塩と反応させた後脱炭酸して2-(4-ピリジル)メ
チル-1-インダノン誘導体(III)とし、次いでハロゲン化
ベンジルを反応させて四級アンモニウム塩(I)とし、さ
らに還元する。これらを化学反応式で表わすと、以下の通りである。

【００１１】

【化１１】

【００１２】（式中、R¹、R²、nおよびXは前記と同様の
意味を有する。）ここで本発明にかかる四級アンモニウム塩(I)は下記一
般式で表される。

【００１３】

【化１２】

【００１４】式中、R¹は同一または相異なって水素原子
または低級アルコキシ基を、nは１〜４の整数を、Xはハ
ロゲン原子をそれぞれ意味する。なお低級アルコキシ基
とは、炭素数１〜６の直鎖あるいは分枝状の低級アルキ
ル基に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には例え
ばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポ
キシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、
ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることが
できる。これらの中でも、最終化合物であるドネペジル
誘導体の薬効あるいは安全性の観点から、メトキシ基が
より好ましい。またハロゲン原子とは、具体的には臭素
原子、塩素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を意味
し、臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子がより好まし
い結果を与える。

【００１５】四級アンモニウム塩(I)としてさらに具体
的には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、
本発明はこれらに限定されない。 (1) 塩化1-ベンジル-4-(1-インダノン-2-イル)メチルピ
リジニウム (2) 塩化1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2-
イル]メチルピリジニウム (3) 塩化1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2-
イル]メチルピリジニウム (4) 塩化1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2-
イル]メチルピリジニウム (5) 塩化1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム (6) 塩化1-ベンジル-4-[(5,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム (7) 塩化1-ベンジル-4-[(4,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム (8) 塩化1-ベンジル-4-[(4,5-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム (9) 塩化1-ベンジル-4-[(6,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム (10) 塩化1-ベンジル-4-[(5,6,7-トリメトキシ-1-イン
ダノン)-2-イル]メチルピリジニウム (11) 塩化1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム (12) 臭化1-ベンジル-4-(1-インダノン-2-イル)メチル
ピリジニウム (13) 臭化1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2
-イル]メチルピリジニウム (14) 臭化1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2
-イル]メチルピリジニウム (15) 臭化1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2
-イル]メチルピリジニウム (16) 臭化1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム (17) 臭化1-ベンジル-4-[(5,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム (18) 臭化1-ベンジル-4-[(4,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム (19) 臭化1-ベンジル-4-[(4,5-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム (20) 臭化1-ベンジル-4-[(6,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム (21) 臭化1-ベンジル-4-[(5,6,7-トリメトキシ-1-イン
ダノン)-2-イル]メチルピリジニウム (22) 臭化1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピリジニウム本発明にかかる四級アンモニウム塩(I)は新規化合物で
あり、目的とするドネペジル誘導体(II)を高収率で得る
ためのキー中間体として有用である。

【００１６】次に、本発明にかかるドネペジル誘導体ハ
ロゲン化水素酸塩(II)は下記一般式で表される。

【００１７】

【化１３】

【００１８】式中、R¹、nおよびXは前記と同様の意味を
有する。ドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩(II)とし
てさらに具体的には、例えば以下の化合物のハロゲン化
水素酸塩を挙げることができるが、本発明はこれらに限
定されない。 (1) 1-ベンジル-4-(1-インダノン-2-イル)メチルピペリ
ジン (2) 1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2-イ
ル]メチルピペリジン (3) 1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2-イ
ル]メチルピペリジン (4) 1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2-イ
ル]メチルピペリジン (5) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-
イル]メチルピペリジン (6) 1-ベンジル-4-[(5,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-
イル]メチルピペリジン (7) 1-ベンジル-4-[(4,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-
イル]メチルピペリジン (8) 1-ベンジル-4-[(4,5-ジメトキシ-1-インダノン)-2-
イル]メチルピペリジン (9) 1-ベンジル-4-[(6,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-
イル]メチルピペリジン (10) 1-ベンジル-4-[(5,6,7-トリメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル]メチルピペリジン (11) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2
-イル]メチルピペリジンなお必要に応じて、本発明にかかるドネペジル誘導体の
ハロゲン化水素酸塩(II)を、例えば塩基で中和後酸処理
する、あるいは大量の酸で処理するなどの常法により、
任意の薬理学的に許容される塩に変換(塩交換)すること
もできる。その際に塩の種類は限定されないが、好まし
くは塩酸塩を挙げることができる。

【００１９】次に、本発明にかかる2-(4-ピリジル)メチ
ル-1-インダノン誘導体(III)は下記一般式で表される。

【００２０】

【化１４】

【００２１】式中、R¹およびnは前記と同様の意味を有
する。2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体(III)
としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げる
ことができるが、本発明はこれらに限定されない。 (1) 2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン (2) 2-(4-ピリジル)メチル-4-メトキシ-1-インダノン (3) 2-(4-ピリジル)メチル-5-メトキシ-1-インダノン (4) 2-(4-ピリジル)メチル-6-メトキシ-1-インダノン (5) 2-(4-ピリジル)メチル-5,6-ジメトキシ-1-インダノ
ン (6) 2-(4-ピリジル)メチル-5,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン (7) 2-(4-ピリジル)メチル-4,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン (8) 2-(4-ピリジル)メチル-4,5-ジメトキシ-1-インダノ
ン (9) 2-(4-ピリジル)メチル-6,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン (10) 2-(4-ピリジル)メチル-5,6,7-トリメトキシ-1-イ
ンダノン (11) 2-(4-ピリジル)メチル-5,6-ジエトキシ-1-インダ
ノンこれらの化合物は公知化合物であり、例えばJ. Heteroc
yclic Chem.,2(4),366-70(1965).記載の方法に従って製
造することもできるが[全工程収率=48.4%(55%×88%)]、
本発明方法により[全工程収率=82.5%(98%×85%×100%×
99%)]、はるかに高収率で得ることができる。

【００２２】次に、本発明にかかる2-アルコキシカルボ
ニル-1-インダノン誘導体(IV)は下記一般式で表され
る。

【００２３】

【化１５】

【００２４】式中、R²は低級アルキル基を意味する。R¹
およびnは前記と同様の意味を有する。低級アルキル基
とは、炭素数１〜６の直鎖あるいは分枝状のアルキル基
を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることがで
き、メチル基、エチル基またはプロピル基が好ましい。
2-アルコキシカルボニル-1-インダノン誘導体(IV)とし
てさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げること
ができるが、本発明はこれらに限定されない。 (1) 2-メトキシカルボニル-1-インダノン (2) 2-メトキシカルボニル-4-メトキシ-1-インダノン (3) 2-メトキシカルボニル-5-メトキシ-1-インダノン (4) 2-メトキシカルボニル-6-メトキシ-1-インダノン (5) 2-メトキシカルボニル-5,6-ジメトキシ-1-インダノ
ン (6) 2-メトキシカルボニル-5,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン (7) 2-メトキシカルボニル-4,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン (8) 2-メトキシカルボニル-4,5-ジメトキシ-1-インダノ
ン (9) 2-メトキシカルボニル-6,7-ジメトキシ-1-インダノ
ン (10) 2-メトキシカルボニル-5,6,7-トリメトキシ-1-イ
ンダノン (11) 2-メトキシカルボニル-5,6-ジエトキシ-1-インダ
ノン (12) 2-エトキシカルボニル-1-インダノン (13) 2-エトキシカルボニル-4-メトキシ-1-インダノン (14) 2-エトキシカルボニル-5-メトキシ-1-インダノン (15) 2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1-インダノン (16) 2-エトキシカルボニル-5,6-ジメトキシ-1-インダ
ノン (17) 2-エトキシカルボニル-5,7-ジメトキシ-1-インダ
ノン (18) 2-エトキシカルボニル-4,7-ジメトキシ-1-インダ
ノン (19) 2-エトキシカルボニル-4,5-ジメトキシ-1-インダ
ノン (20) 2-エトキシカルボニル-6,7-ジメトキシ-1-インダ
ノン (21) 2-エトキシカルボニル-5,6,7-トリメトキシ-1-イ
ンダノン (22) 2-エトキシカルボニル-5,6-ジエトキシ-1-インダ
ノンこれらの化合物も公知化合物であり、例えばEP-534,859
号公報の実施例9-A1に記載された方法(収率=98%)によ
り、ほぼ定量的に得ることができる。

【００２５】次に、本発明にかかるハロゲン化(4-ピリ
ジル)メチル(V)は下記一般式で表される。（式中、Xは
ハロゲン原子を意味する。）

【００２６】

【化１６】

【００２７】ハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V)とし
て、より具体的には、例えば以下の化合物を挙げること
ができ、これらは塩であってもよい。 (1) 塩化(4-ピリジル)メチル (2) 臭化(4-ピリジル)メチル (3) ヨウ化(4-ピリジル)メチルこれらの化合物は公知化合物であり、試薬・工業原料等
として一般的に入手可能である。

【００２８】次に、本発明にかかる1-インダノン誘導体
(VI)は下記一般式で表される。（式中、R¹およびnは前
記と同様の意味を有する。）

【００２９】

【化１７】

【００３０】1-インダノン誘導体(VI)として、より具体
的には、例えば以下の化合物を挙げることができる。 (1) 1-インダノン (2) 4-メトキシ-1-インダノン (3) 5-メトキシ-1-インダノン (4) 6-メトキシ-1-インダノン (5) 5,6-ジメトキシ-1-インダノン (6) 5,7-ジメトキシ-1-インダノン (7) 4,7-ジメトキシ-1-インダノン (8) 4,5-ジメトキシ-1-インダノン (9) 6,7-ジメトキシ-1-インダノン (10) 5,6,7-トリメトキシ-1-インダノン (11) 5,6-ジエトキシ-1-インダノンこれらの化合物も公知化合物であり、試薬・工業原料等
として一般的に入手可能である。

【００３１】最後に、本発明にかかる炭酸エステル(VI
I)は一般式(R²O)₂COで表される。（式中、R²は前記と同
様の意味を有する。）炭酸エステル(VII)として、より具体的には、例えば以
下の化合物を挙げることができる。 (1) 炭酸ジメチル (2) 炭酸ジエチル (3) 炭酸ジプロピル (4) 炭酸メチルエチルこれらの化合物も公知化合物であり、試薬・工業原料等
として一般的に入手可能である。

【００３２】続いて本発明にかかる製造法について詳述
する(前記化学反応式［化１１］参照)。(1) 工程1 本工程は、1-インダノン誘導体(VI)と炭酸エステル(VI
I)を反応させて2-アルコキシカルボニル-1-インダノン
誘導体(IV)を得る工程であり、例えばEP-534,859号公報
の実施例9-A1に記載された方法、Chem.Pharm.Bull.42
(3),541-550(1994).に記載された方法、Tetrahedron,3
0,507-512,1974.に記載された方法等に従って合成でき
る。中でもEP-534,859号公報の実施例9-A1に記載された
方法が最も高収率であり、ほぼ定量的に製造することが
できる。

【００３３】(2) 工程2 本工程は、2-アルコキシカルボニル-1-インダノン誘導
体(IV)とハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V)またはその
塩を反応させて、2-アルコキシカルボニル-2-(4-ピリジ
ル)メチル-1-インダノン誘導体(VIII)を得る工程であ
る。本工程は、塩基の存在下に常法に従って行うことが
できる。例えば非水系では、塩基は限定されないが、具
体的には、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム、ナト
リウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、
リチウムヘキサメチルジシラザン(LHMDS)、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム・t-ブト
キシド等を用いて実施することができる。この際に利用
する溶媒も限定されないが、具体的には、例えばDMF、T
HF、DMSO、ジオキサン、HMPA、HMPT等を挙げることがで
き、混合物であってもよい。

【００３４】また本工程は、含水系において、相間移動
触媒と塩基の存在下に実施することもできる。ここで相
間移動触媒の種類は限定されないが、一般には４級アン
モニウム塩、４級ホスホニウム塩あるいはスルホニウム
塩である。４級アンモニウム塩として具体的には、例え
ばヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチ
ルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、
ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチ
ルアンモニウム、ヨウ化テトラへキシルアンモニウム、
ヨウ化テトラヘプチルアンモニウム、ヨウ化テトラオク
チルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキサデシルアンモニ
ウム、ヨウ化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベ
ンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチ
ルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウ
ム、ヨウ化1-メチルピリジニウム、ヨウ化1-ヘキサデシ
ルピリジニウム、ヨウ化1,4-ジチルピリジニウム、塩化
テトラメチル-2-ブチルアンモニウム、塩化トリメチル
シクロプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモ
ニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化t-ブチ
ルエチルジメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリ
メチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアン
モニウム、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム等
を挙げることができる。また４級ホスホニウム塩として
具体的には、例えばヨウ化トリブチルメチルホスホニウ
ム、ヨウ化トリエチルメチルホスホニウム、ヨウ化メチ
ルトリフェノキシホスホニウム、ヨウ化ブチルトリフェ
ニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭
化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシ
ルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチ
ルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホス
ホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム等を挙げる
ことができる。さらにスルホニウム塩として具体的に
は、例えばヨウ化ジブチルメチルスルホニウム、ヨウ化
トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリエチルスルホニウ
ム等を挙げることができる。これらの相間移動触媒は、
試薬・工業原料等として、一般的に入手できる。

【００３５】また含水系における塩基の種類も限定され
ない。具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム等を挙げることができる。

【００３６】この際利用する溶媒の種類も限定されない
が、具体的には、例えば水、水-トルエン、水-ベンゼ
ン、水-キシレン、水-塩化炭化水素（塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等）を挙げることができ、混合
物であってもよい。

【００３７】(3) 工程3 本工程は、2-アルコキシカルボニル-2-(4-ピリジル)メ
チル-1-インダノン誘導体(VIII)を脱炭酸して2-(4-ピリ
ジル)メチル-1-インダノン誘導体(III)を得る工程であ
る。本工程は塩基の存在下に行う脱炭酸反応であり、常
法に従って行うことができる。ここで利用する塩基の種
類も限定されないが、通常は、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化バリウム等を挙げることができる。
また溶媒の種類も限定されず、エタノール、メタノー
ル、プロパノール等の低級アルコール類、THF、DMF、DM
SO、ジオキサン等を挙げることができ、混合物であって
もよい。なお本工程の別法としては、Tetrahedron Let
t., 957,1973.に記載された方法に従って、例えば塩化
ナトリウムの存在下に水-DMSO中で脱炭酸することもで
きる。

【００３８】(4) 工程4 本工程は、2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体
(III)とハロゲン化ベンジルを反応させて四級アンモニ
ウム塩(I)を製造する工程である。本工程は、四級アン
モニウム塩を製造する常法に従って行うことができる
が、ハロゲン化ベンジルとして具体的には、例えば臭化
ベンジル、塩化ベンジル等を用い、溶媒として具体的に
は、例えばアセトニトリル、THF、DMF、DMSO、ジオキサ
ン、1,2-ジメトキシエタン、エーテル、低級アルコー
ル、アセトン、MEK(2-ブタノン)、MIBK(メチルイソブチ
ルケトン)、N-メチルピロリドン等を挙げることがで
き、混合物であってもよい。

【００３９】(5) 工程5 本工程は、四級アンモニウム塩(I)を還元して、目的と
するドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩(II)を製造す
る工程である。還元方法も限定されないが、通常は触媒
の存在下に接触還元する。具体的には、触媒として例え
ば酸化白金等の白金化合物、パラジウム／炭素等のパラ
ジウム化合物、ラネーニッケル等のニッケル化合物、酸
化ルテニウム等のルテニウム化合物等を挙げることがで
きる。また溶媒として例えば水、エタノール、メタノー
ル等の低級アルコール、THF、DMF、DMSO、ジオキサン、
N-メチルピロリドン、塩化炭化水素(塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等)、アセトン、MEK、MIBK、ア
セトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等を挙げることができ、混合物であってもよい。本
工程における反応条件も限定されないが、通常は、常温
・常圧で数時間以内に反応が完結する。また、得られた
ドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩(II)は、常法に従
って、遊離体や各種薬理学的に許容される塩に導くこと
もできる。

【００４０】続いて本発明をさらに具体的に説明するた
め、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定さ
れないことは言うまでもない。

【実施例】実施例１ 5,6-ジメトキシ-2-(4-ピリジル)
メチル-1-インダノンの合成

【００４１】

【化１８】

【００４２】EP-534,859号公報の実施例9-A1に従って得
た5,6-ジメトキシ-2-エトキシカルボニル-1-インダノン
2.00g(7.57mmol)をDMF(ジメチルホルムアミド) 40mlに
溶解し、氷冷下、60%-水素化ナトリウム 0.73g(18.3mmo
l)を加え、室温にて30分間撹拌した。その後再び氷冷
し、塩化4-ピリジルメチル(塩化4-ピコリル) 1.49g(18.
3mmol)を加え、このまま30分間撹拌した。その後室温に
て、さらに一晩撹拌した。氷冷下、水 200mlを加え、酢
酸エチル 200mlにて抽出し、有機層を飽和食塩水 200ml
×2にて洗浄した。乾燥(MgSO₄)後、減圧濃縮して褐色オ
イル 3.40gを得た。このオイルをエタノール 50mlに溶
解し、水 10mlと85.5%-水酸化カリウム 1.99g(30.3mmo
l)を加えて30分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷
した後減圧濃縮し、水 50mlを加えた。析出した結晶を
濾別・乾燥して淡褐色結晶の標題化合物 1.82gを得た。
（収率：2工程で85%）

【００４３】融点： 192-193℃［文献値： 190-191℃
(J. Heterocyclic Chem.,2(4),366-70,1965.)］.¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ(ppm) 2.66-2.74(2H,m)、2.96-
3.04(1H,m)、3.12(1H,dd,J=7.6Hz,J=16.8Hz)、3.35(1H,d
d,J=4.4Hz,J=14Hz)、3.92(3H,s)、3.95(3H,s)、6.82(1H,
s)、7.18(2H,d,J=6Hz)、7.20(1H,s)、8.51(2H,d,J=6Hz). ESI-MS： m/z=284 (M+H)+.

【００４４】実施例２臭化1-ベンジル-4-[(5,6-ジメ
トキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムの合
成

【００４５】

【化１９】

【００４６】5,6-ジメトキシ-2-(4-ピリジル)メチル-1-
インダノン 1.00g(3.53mmol)中にアセトニトリル 30ml
を加え、加熱還流して溶解した後、臭化ベンジル 0.50m
l(4.21mmol)を加えた。さらに2.5時間加熱還流した後、
室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣にn-ヘキサン 50m
lを加えた。析出した結晶を濾別し、乾燥して淡黄色結
晶の標題化合物 1.60gを得た。（収率：定量的）

【００４７】融点： 173-177℃.¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ(ppm) 2.70(1H,dd,J=3.6Hz,
J=16.4Hz)、3.01(1H,dd,J=9.2Hz,J=14Hz)、3.12(1H,dd,J=
7.6Hz,J=16.4Hz)、3.16-3.24(1H,m)、3.30-3.98(1H,m)、3.
77(3H,s)、3.83(3H,s)、5.81(2H,s)、7.06(1H,s)、7.07(1H,
s)、7.38-7.48(3H,m)、7.50-7.56(2H,m)、8.13(2H,d,J=6.4
Hz)、9.14(2H,d,J=6.4Hz). ESI-MS： m/z=374 (M-Br)+.

【００４８】実施例３ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキ
シ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン・塩酸塩
（塩酸ドネペジル）の合成

【００４９】

【化２０】

【００５０】臭化1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-イ
ンダノン)-2-イル]メチルピリジニウム 1.00g(2.20mmo
l)をメタノール 15mlに溶解し、酸化白金(IV) 0.1gを加
え、室温常圧にて3時間水素添加した。触媒を濾別後、
濾液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和炭酸ナトリウム
水溶液 30mlを加え、酢酸エチル 50ml×3にて抽出し
た。乾燥(MgSO₄)後、減圧濃縮してドネペジルの遊離体
0.83gを得た。（収率：99% ）

【００５１】¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ(ppm) 1.27-1.42
(3H,m)、1.42-1.55(1H,m)、1.63-1.77(2H,m)、1.87-2.03(3
H,m)、2.66-2.74(2H,m)、2.86-2.94(2H,m)、3.23(1H,dd,J=
8Hz,J=17.6Hz)、3.50(2H,s)、3.90(3H,s)、3.96(3H,s)、6.8
5(1H,s)、7.17(1H,s)、7.22-7.33(5H,m).

【００５２】これを常法により塩酸塩とし、エタノール
／イソプロピルエーテルから再結晶して、白色結晶の標
題化合物 0.83gを得た。（収率：2工程で91%）

【００５３】融点： 211-212℃(分解) [文献値： 211-2
12℃(分解),(特開昭64-79151号公報の実施例4)].¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ(ppm) 1.48-1.58(1H,m)、1.76-
1.90(2H,m)、1.90-2.02(1H,m)、2.02-2.20(3H,m)、2.60-2.
76(4H,m)、3.29(1H,dd,J=7.6Hz,J=17.2Hz)、3.41-3.54(2
H,m)、3.90(3H,s)、3.96(3H,s)、4.12-4.22(2H,m)、6.85(1
H,s)、7.12(1H,s)、7.42-7.48(3H,m)、7.64(2H,br-s)、12.2
5-12.45(1H,m). ESI-MS： m/z=380 (M+H)+.

【００５４】参考例１ドネペジル(遊離体)の合成：
（特開平8-225,527号公報実施例6の追試結果）特開平8-225,527号公報実施例4に従って得た5,6-ジメト
キシ-2-(4-ピリジル)メチレンインダン-1-オン 10.0g(2
2.1mmol)中に、メタノール 50mlと酸化白金(IV) 1gを加
え、室温常圧にて24時間水素添加した。触媒を濾別後、
濾液を減圧濃縮して得た残渣に、5%-炭酸ナトリウム水
溶液 200mlを加え、塩化メチレン 150ml×1、100ml×2
にて抽出した。乾燥(MgSO₄)後、減圧濃縮して黒色オイ
ル 9.1gを得た。この黒色オイルは、TLC(メタノール／
塩化メチレン系)上にて多数の副生成物スポットが認め
られた。これを(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（n-ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、白色結晶
の標題化合物 3.2gを得た。（収率：38%、[文献値：81
%, (特開平8-225,527号公報実施例6)]）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式で表される四級アンモニウム
塩(I) 【化１】（式中、R¹は同一または相異なって水素原子または低級
アルコキシ基を、nは１〜４の整数を、Xはハロゲン原子
をそれぞれ意味する。）を還元することを特徴とする下
記一般式で表されるドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸
塩(II)の製造法。【化２】（式中、R¹、nおよびXは前記と同様の意味を有する。）
【請求項２】下記一般式で表される2-(4-ピリジル)メ
チル-1-インダノン誘導体(III) 【化３】（式中、R¹およびnは前記と同様の意味を有する。）と
ハロゲン化ベンジルを反応させて四級アンモニウム塩
(I)とし、次いで還元することを特徴とするドネペジル
誘導体ハロゲン化水素酸塩(II)の製造法。
【請求項３】下記一般式で表される2-アルコキシカル
ボニル-1-インダノン誘導体(IV) 【化４】（式中、R²は低級アルキル基を意味する。R¹およびnは
前記と同様の意味を有する。）と下記一般式で表される
ハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V) 【化５】（式中、Xはハロゲン原子を意味する。）またはその塩
を反応させた後脱炭酸して2-(4-ピリジル)メチル-1-イ
ンダノン誘導体(III)とし、次いでハロゲン化ベンジル
を反応させて四級アンモニウム塩(I)とし、さらに還元
することを特徴とするドネペジル誘導体ハロゲン化水素
酸塩(II)の製造法。
【請求項４】下記一般式で表される1-インダノン誘導
体(VI) 【化６】（式中、R¹およびnは前記と同様の意味を有する。）を
一般式(R²O)₂COで表される炭酸エステル(VII)（式中、R
²は前記と同様の意味を有する。）と反応させて2-アル
コキシカルボニル-1-インダノン誘導体(IV)とし、次い
でハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V)またはその塩と反
応させた後脱炭酸して2-(4-ピリジル)メチル-1-インダ
ノン誘導体(III)とし、次いでハロゲン化ベンジルを反
応させて四級アンモニウム塩(I)とし、さらに還元する
ことを特徴とするドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩
(II)の製造法。
【請求項５】還元が、酸化白金、パラジウム／炭素、
ラネーニッケルまたは酸化ルテニウム存在下の接触還元
である、請求項１ないし４記載のドネペジル誘導体ハロ
ゲン化水素酸塩(II)の製造法。
【請求項６】四級アンモニウム塩(I)におけるハロゲ
ン原子が、臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子であ
る、請求項１ないし５記載のドネペジル誘導体ハロゲン
化水素酸塩(II)の製造法。
【請求項７】ハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V)が、
塩化(4-ピリジル)メチル、臭化(4-ピリジル)メチルまた
はヨウ化(4-ピリジル)メチルである、請求項１ないし６
記載のドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩(II)の製造
法。
【請求項８】炭酸エステル(VI)が、炭酸ジメチル、炭
酸ジエチル、炭酸ジプロピルまたは炭酸メチルエチルで
ある請求項１ないし７記載のドネペジル誘導体ハロゲン
化水素酸塩(II)の製造法。
【請求項９】ドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩(I
I)が、ドネペジル塩酸塩、臭化水素酸塩またはヨウ化水
素酸塩である、請求項１ないし８記載の製造法。
【請求項１０】下記一般式で表される四級アンモニウ
ム塩(I)。【化７】（式中、R¹、nおよびXは前記と同様の意味を有する。）