JPH11269071A

JPH11269071A - 糸球体疾患の予防及び治療剤

Info

Publication number: JPH11269071A
Application number: JP10112636A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Harada; 弘原田; Hiroshi Kusama; ▲寛▼ 草間; Yoshiisa Nonaka; 義功野中; Toshikazu Yazaki; 敏和矢崎; Kiyoshi Kasai; 潔河西
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-03-18
Filing date: 1998-03-18
Publication date: 1999-10-05

Abstract

(57)【要約】【課題】メサンギウム細胞の増殖阻害作用を有し、糸
球体疾患の予防及び治療剤として有用な医薬品組成物を
提供する。【解決手段】【化１】〔Ａ、Ｂは一方が【化２】（Ｒ^１はＨ，ハロゲン，水酸基，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^２，Ｒ^３はＨ，アルキル，アルコキシ等）、他方
が−ＣＯＮＨＲ^４〔Ｒ^４は−（ＣＨ_２）_ｎＲ（Ｒは水酸
基，置換可アミノ、ｎは２〜６），テトラゾリル〕〕で
表されるイミダゾール誘導体又はそれらの塩を有効成分
として含有することを特徴とする糸球体疾患の予防及び
治療剤。例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎、糸球体硬
化症等の予防及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は糸球体疾患の予防お
よび治療剤として有用な医薬品組成物に関するものであ
る。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、メサン
ギウム細胞の増殖抑制作用を有する、一般式

【０００３】

【化５】

【０００４】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基である）で表される
基であり、他方が一般式−ＣＯＮＨＲ^４〔式中のＲ^４は
一般式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ（式中のＲは水酸基、アミノ
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であり、ｎ
は２〜６の整数である）で表される基またはテトラゾリ
ル基である〕で表される基である〕で表されるイミダゾ
ール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有することを特徴とする糸球体疾患の予
防及び治療剤に関するものである。

【０００７】当該糸球体疾患としては、メサンギウム細
胞の増殖が関わって発生するメサンギウム領域の拡大が
その発症原因の一つとして関与している各種糸球体疾
患、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、糸球体硬化症
などを挙げることができる。

【０００８】

【従来の技術】糸球体の基本構築のひとつであるメサン
ギウム領域は、メサンギウム細胞とメサンギウム基質に
より構成されている。このメンサギウム領域は、糸球体
係蹄構造を維持する支持組織、糸球体機能の生理的調節
等の様々な機能を担っている。

【０００９】糸球体腎炎、糖尿病性腎症をはじめ種々の
糸球体疾患において、メサンギウム細胞の増殖と細胞外
基質の増生が認められており、例えば、糸球体腎炎の発
症や進展にはメサンギウム細胞の増殖が最も重要な役割
を演じており、糸球体硬化はメサンギウム細胞の増殖お
よび細胞外基質の蓄積が大きく関与するものと考えられ
ている。

【００１０】現在、このような疾患には、抗血小板剤、
抗凝固剤、抗線溶剤、副腎皮質ステロイド剤等が使用さ
れているが、効果上必ずしも満足できるものではない。
それ故、当該糸球体疾患に対して優れた効果を示す新規
な薬剤の開発が大いに切望されている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、メサ
ンギウム細胞の増殖を抑制する新規な糸球体疾患の予防
及び治療剤を提供することである。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明者らは，メサンギウム細胞
の増殖に対して抑制効果を示す化合物を見いだすべく鋭
意研究した結果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種の
イミダゾール誘導体がメサンギウム細胞の増殖を顕著に
抑制する作用を有することを見出し、糸球体疾患の予防
及び治療剤として極めて有用であるという知見を得、本
発明を成すに至った。

【００１３】すなわち、本発明は、一般式

【００１４】

【化７】

【００１５】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式

【００１６】

【化８】

【００１７】〔式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基である）で表される
基であり、他方が一般式−ＣＯＮＨＲ^４〔式中のＲ^４は
一般式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ（式中のＲは水酸基、アミノ
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であり、ｎ
は２〜６の整数である）で表される基またはテトラゾリ
ル基である〕で表される基である〕で表されるイミダゾ
ール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有することを特徴とする糸球体疾患の予
防および治療剤に関するものである。

【００１８】ここで、前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または
枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ基と
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブト
キシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イ
ソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ
−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいい、ア
ラルキルオキシ基とは、フェニル基、ナフチル基等の芳
香族炭化水素基で置換された前記低級アルコキシ基をい
い、シクロアルキルアルコキシ基とは３〜７員環の環状
アルキル基で置換された前記低級アルコキシ基をいう。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子をいい、低級アシル基とは、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基等の直鎖状または枝分かれ状の
アルキル基を有する炭素数２〜７のアルキルカルボニル
基をいう。また、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ
基とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基
または同種または異種の前記低級アルキル基でジ置換さ
れたアミノ基をいう。

【００１９】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、メサンギウム細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ
のメサンギウム細胞増殖抑制作用確認試験において、メ
サンギウム細胞の増殖を阻害する顕著な活性を示した。

【００２０】このように、前記一般式（Ｉ）で表される
イミダゾール誘導体は、メサンギウム細胞において優れ
た増殖抑制効果を有するものであり、糸球体疾患の予防
及び治療剤として非常に有用な化合物である。従って、
前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体または
それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として用い
ることにより、糸球体疾患の予防及び治療剤として有用
な医薬品組成物を製造することができる。

【００２１】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例
えば、一般式

【００２２】

【化９】

【００２３】（式中のＲ^１０は水素原子、ハロゲン原
子、保護基を有する水酸基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、アラルキルオ
キシ基、低級アシル基、保護基を有するモノ低級アルキ
ル置換アミノ基、ジ低級アルキル置換アミノ基または低
級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は前
記と同じ意味をもつ）で表される化合物と、一般式

【００２４】Ｈ_２Ｎ−Ｒ^５（ＩＩＩ）

【００２５】〔式中のＲ^５は一般式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ
^０（式中のＲ^０は保護基を有する水酸基、保護基を有す
るアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基
又はジ低級アルキルアミノ基であり、ｎは前記と同じ意
味をもつ）で表される基又はテトラゾリル基である〕で
表されるアミン化合物とを、不活性溶媒中で反応させ、
必要に応じ、常法に従い保護基を除去することにより製
造することができる。

【００２６】前記製造方法において原料物質として用い
られる前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式

【００２７】

【化１０】

【００２８】（式中のＲ^２、Ｒ^３およびＲ^１０は前記と
同じ意味をもつ）で表されるケイ皮酸誘導体またはその
酸ハライド、活性エステル等の反応性官能的誘導体と、
一般式

【００２９】

【化１１】

【００３０】（式中のＰおよびＱは、どちらか一方がア
ミノ基であり、他方が低級アルコキシカルボニル基であ
る）で表されるアミノイミダゾール誘導体とを、不活性
溶媒中、塩基の存在下または非存在下、脱水剤または縮
合剤の存在下または非存在下に反応させ、エステル基を
加水分解してカルボキシル基に変換して、一般式

【００３１】

【化１２】

【００３２】〔式中のＹおよびＺは、どちらか一方が一
般式

【００３３】

【化１３】

【００３４】（式中のＲ^２、Ｒ^３およびＲ^１０は前記と
同じ意味をもつ）で表される基であり、他方がカルボキ
シル基である〕で表されるイミダゾールカルボン酸誘導
体を得た後、不活性溶媒中、無水酢酸等の脱水剤または
縮合剤の存在下に閉環させるか、加熱下に脱水閉環させ
ることにより製造することができる。

【００３５】前記製造方法において原料物質として用い
られる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、市販
品として購入するか、文献記載の公知の方法またはそれ
と類似の方法により製造することができる。

【００３６】前記製造方法において用いられる前記一般
式（ＩＶ）で表される化合物は、市販品として購入する
か、文献記載の公知の方法またはそれと類似の方法によ
り製造することができる。

【００３７】前記製造方法において用いられる前記一般
式（Ｖ）で表される化合物は、文献記載の公知の方法ま
たはそれと類似の方法により製造することができる
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７１〜１０７４ページ
（１９４９年）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２３１０〜２３１５ページ（１９８
０年）等）。

【００３８】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩と
することができる。このような塩としては、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸
との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン
酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シ
ュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付
加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩を
挙げることができる。

【００３９】また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される
溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００４０】前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、
不飽和結合を有するため２つの幾何異性体が存在する
が、本発明においてはシス体（Ｚ体）の化合物またはト
ランス体（Ｅ体）の化合物のいずれの化合物を使用して
もよい。本発明においてはトランス体（Ｅ体）の方が好
ましい。

【００４１】前記一般式（Ｉ）で表される化合物のう
ち、不斉炭素原子を有する化合物にはＲ配置およびＳ配
置の２つの光学異性体が存在するが、本発明においては
いずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異
性体の混合物であっても構わない。

【００４２】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。こ
のような剤形としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、
ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤あるいは注射剤な
どを挙げることができる。

【００４３】これらの医薬品組成物は、その剤形に応じ
調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの
医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従
い調剤することにより製造することができる。

【００４４】散剤は、例えば、前記一般式（Ｉ）で表さ
れるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容
される塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加
えよく混和して散剤とする。

【００４５】錠剤は、例えば、前記一般式（Ｉ）で表さ
れるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容
される塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とする。錠
剤はまた必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコ
ート錠、糖衣錠等にすることができる。

【００４６】カプセル剤は、例えば、前記一般式（Ｉ）
で表されるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的
に許容される塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤
等を加えよく混和した後、適当なカプセルに充填してカ
プセル剤とする。また、常法により顆粒あるいは細粒と
した後充填してもよい。

【００４７】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表され
るイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
れる塩の投与量は患者の体重、年齢、性別、疾患の程度
等により適宜決定されるが経口投与の場合成人１日当た
り概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場
合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲
で、一回または数回に分けて適宜投与することができ
る。

【００４８】また、有効成分である前記一般式（Ｉ）で
表されるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に
許容される塩の投与量は、治療する疾患の種類、患者の
症状および治療効果の相違により、適宜増減することが
できる。

【００４９】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定され
るものではない。

【００５０】参考例１（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（１０．０ｇ）およ
び塩化チオニル（６．１ｍｌ）のトルエン（１００ｍ
ｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍ
ｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にヘキサンを加えた後、不溶物をろ取し、
（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド
（１０．３ｇ）を得た。

【００５１】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δｐｐｍ：３．９１１（ｓ，３Ｈ），３．９１７
（ｓ，３Ｈ），３．９１８（ｓ，３Ｈ），６．５５
（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２
Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）

【００５２】参考例２ヒドロキシイミノシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル氷冷下、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ）に
水（５０ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（１１．０ｇ）及び
酢酸（８．５８ｍｌ）を順次加え、室温で１６時間撹拌
した。反応液に濃塩酸（２１．０ｍｌ）を加え、析出物
をろ取した後、水洗して、ヒドロキシイミノシアノ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１２．４ｇ）を得た。

【００５３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．５９（ｓ，９Ｈ），１１．９３（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）

【００５４】参考例３２−アミノシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１／２シュウ酸
塩塩化水銀（７６ｍｇ）の水（７．６ｍｌ）溶液にアルミ
ニウム箔（１９０ｍｇ）を加え、室温で１分間撹拌し
た。溶媒を除き、アルミニウムアマルガムを水、メタノ
ールおよびジエチルエーテルで順次洗浄した後、アルゴ
ン雰囲気下、ジエチルエーテル（５．５ｍｌ）、ヒドロ
キシイミノシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）の
ジエチルエーテル（４ｍｌ）溶液および水（０．４ｍ
ｌ）を順次加えた。４０℃で３０分間撹拌した後、不溶
物をセライトろ過し、ろ液にシュウ酸（２５６ｍｇ）の
エタノール（１ｍｌ）溶液を加えた。４℃で１時間静置
した後、析出物をろ取して、２−アミノシアノ酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル１／２シュウ酸塩（５９６．６ｍｇ）を得
た。

【００５５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．４６（ｓ，９Ｈ），４．７５
（ｓ，１Ｈ），５．０−７．５（ｂｒ，３Ｈ）

【００５６】参考例４５（４）−アミノイミダゾール−４（５）−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１／２シュウ酸
塩（５００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）懸濁液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。塩化メチレン
で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（８ｍｌ）およ
びエタノール（６ｍｌ）に溶解し、ホルムアミジン酢酸
塩（３７４ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下で３時間加
熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解した。塩化メチレン溶液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して、５
（４）−アミノイミダゾール−４（５）−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３２４．８ｍｇ）を得た。

【００５７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．５８（ｓ，９Ｈ），４．７７（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），１０．３−１１．
６（ｂｒ，１Ｈ）

【００５８】参考例５（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド
（４５４ｍｇ）および５（４）−アミノイミダゾール−
４（５）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２４ｍｇ）
をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、１２０℃で１．５時
間撹拌した。ピリジンを減圧下で留去した後、水を加え
て析出物をろ取して、（Ｅ）−５（４）−（３，４，５
−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４
（５）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９６．５ｍ
ｇ）を得た。

【００５９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．６５（ｓ，９Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．３９
（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１
Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）

【００６０】参考例６（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（２５４ｍｇ）を２規定塩酸（４０ｍ
ｌ）に懸濁し、５０℃で２２時間撹拌した。析出物をろ
取した後、水およびジエチルエーテルで順次洗浄して、
（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸
（２０９．２ｍｇ）を得た。

【００６１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４
（ｓ，６Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，
Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．６５（ｍ，
２Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１２．０−１３．７
（ｂｒ，１Ｈ）

【００６２】参考例７（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシスチリル）イ
ミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７−オン（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸
（１００ｍｇ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に無水酢酸
（８１．５μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒
を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）
で精製して、（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシ
スチリル）イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジ
ン−７−オン（７５ｍｇ）を得た。

【００６３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４
（ｓ，６Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１
６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），１
２．７−１４．６（ｂｒ，１Ｈ）

【００６４】実施例１（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５（４）−
（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミ
ダゾール−４（５）−カルボキサミド（化合物１）（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシスチリル）イ
ミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７−オン
（５０ｍｇ）のピリジン（１ｍｌ）溶液に２−アミノエ
タノール（７３．３μｌ）を加え、室温で２０時間撹拌
した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を水およびジエ
チルエーテルで順次洗浄して、（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−５（４）−（３，４，５−トリメトキ
シシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カル
ボキサミド（４０．３ｍｇ）を得た。

【００６５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：３．２５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．
４５−３．６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），
３．８５（ｓ，６Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ
＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．
５７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．
９５（ｍ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），１
２．５−１２．８（ｂｒ，１Ｈ）

【００６６】実施例２（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５（４）
−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イ
ミダゾール−４（５）−カルボキサミド（化合物２）（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシスチリル）イ
ミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７−オン
（２３．７ｍｇ）のピリジン（５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−
ジメチルエチレンジアミン（６３．２μｌ）を加え、室
温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をジ
エチルエーテルで洗浄した後、得られた結晶をろ取し
て、（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５
（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミ
ノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド（１８．
９ｍｇ）を得た。

【００６７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：２．１７（ｓ，６Ｈ），２．３９
（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２−３．４５
（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，
６Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５８
（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．９
（ｍ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），１２．６７
（ｓ，１Ｈ）

【００６８】実施例３（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５
（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミ
ノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド（化合物
３）（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシスチリル）イ
ミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７−オン
（１００ｍｇ）のピリジン（２ｍｌ）溶液に５−アミノ
−１Ｈ−テトラゾール（１３０ｍｇ）を加え、１００℃
で１７時間撹拌した。析出物をろ取した後、水、ジエチ
ルエーテル及びメタノールで順次洗浄して、（Ｅ）−Ｎ
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５（４）−
（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミ
ダゾール−４（５）−カルボキサミド（６０．４ｍｇ）
を得た。

【００６９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８４
（ｓ，６Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，
Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．７５（ｍ，２
Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１１．２−１２．２
（ｂｒ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ），１５．６−
１６．６（ｂｒ，１Ｈ）

【００７０】実施例４（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５
（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミ
ノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミドカリウム
塩（化合物４）（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５
（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミ
ノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド（３６．
４ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム
（１２．１ｍｇ）を加え、反応液が均一になるまで撹拌
した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をメタノールで
洗浄して、（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモ
イルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド
カリウム塩（３９．８ｍｇ）を得た。

【００７１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８４
（ｓ，６Ｈ），６．５−７．４（ｍ，４Ｈ），７．５７
（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．７−１２．９
（ｂｒ，１Ｈ）

【００７２】実施例５（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５（４）
−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イ
ミダゾール−４（５）−カルボキサミド二塩酸塩（化合
物５）（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５（４）
−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イ
ミダゾール−４（５）−カルボキサミド（３０ｍｇ）の
メタノール（５ｍｌ）溶液に飽和塩化水素ガスメタノー
ル溶液を液性が酸性になるまで加え、減圧下に溶媒を留
去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｅ）−
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−４（５）−カルボキサミド二塩酸塩（２８．２ｍ
ｇ）を得た。

【００７３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８２
（ｓ，３Ｈ），３．２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５
５−３．７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．
８５（ｓ，６Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝
１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−８．０（ｂｒ，１
Ｈ），８．５−８．７（ｂｒ，１Ｈ），９．９−１０．
２（ｂｒ，１Ｈ），１０．４−１０．５５（ｂｒ，１
Ｈ）

【００７４】実施例６培養腎糸球体メサンギウム細胞増殖抑制作用確認試験培養ラット腎糸球体メサンギウム細胞を１５％牛胎児血
清含有ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、９６穴の多穴培
養皿に２万細胞毎平方センチメートルの細胞密度で植え
込み、培養皿上に単層を形成する細胞密度となるまで培
養した後、培養液を０．５％牛胎児血清含有ＲＰＭＩ１
６４０培地に交換し、さらに２日間培養することで細胞
の成長を休止期に止めた。

【００７５】続いて２ｎＭの血小板由来増殖因子ＢＢ二
量体（ＰＤＧＦ−ＢＢ）及び被験化合物を含む０．５％
牛胎児血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地に交換して、０．
２５μＣｉ／ｗｅｌｌの^３Ｈ−Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅを添
加し、その後の２４時間にＤＮＡ分画に取り込まれた^３
Ｈ−Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅの放射能を測定した。尚、被験
化合物を含まない対照群と無刺激群（ＰＤＧＦ−ＢＢ及
び被験化合物を共に含まないＲＰＭＩ１６４０培地を加
えた群）との放射能の取り込み量の差を１００％の刺激
値とし、これを５０％まで抑制する被験化合物の添加濃
度を測定値から計算により求め、５０％阻害濃度（ＩＣ
_５０値）とした。

【００７６】以下の表１に被験化合物のＩＣ_５０値（μ
Ｍ）を示す。

【００７７】

【表１】

【００７８】実施例７急性毒性試験雄性ＩＣＲ系マウスを１群４〜５匹として４時間絶食
後、５％エタノール−１０％アラビアゴム水溶液に懸濁
した（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５（４）
−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イ
ミダゾール−４（５）−カルボキサミドを３００または
１０００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。その結果、
投与２４時間後、全投与群において死亡例は認められな
かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者河西潔長野県南安曇郡豊科町大字豊科1164−９マルヤママンション305

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一般式【化２】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコ
キシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル基、モノまた
はジ低級アルキル置換アミノ基または低級アルコキシカ
ルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なって
いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基ま
たはアラルキルオキシ基である）で表される基であり、
他方が一般式−ＣＯＮＨＲ^４〔式中のＲ^４は一般式−
（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ（式中のＲは水酸基、アミノ基、モノ
またはジ低級アルキル置換アミノ基であり、ｎは２〜６
の整数である）で表される基またはテトラゾリル基であ
る〕で表される基である〕で表されるイミダゾール誘導
体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分と
して含有することを特徴とする糸球体疾患の予防及び治
療剤。
【請求項２】一般式【化３】〔式中のＡ^１およびＢ^１は、どちらか一方が一般式【化４】（式中のＲ^１ａは低級アルコキシ基であり、Ｒ^２ａおよ
びＲ^３ａは同じでも異なっていてもよく、水素原子また
は低級アルコキシ基である）で表される基であり、他方
が一般式−ＣＯＮＨＲ^４〔式中のＲ^４は一般式−（ＣＨ
_２）_ｎ−Ｒ（式中のＲは水酸基、アミノ基、モノまたは
ジ低級アルキル置換アミノ基であり、ｎは２〜６の整数
である）で表される基またはテトラゾリル基である〕で
表される基である〕で表されるイミダゾール誘導体また
はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含
有することを特徴とする糸球体疾患の予防及び治療剤。