JPH11269095A - ヒアルロン酸含有製剤 - Google Patents
ヒアルロン酸含有製剤Info
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- JPH11269095A JPH11269095A JP9062698A JP9062698A JPH11269095A JP H11269095 A JPH11269095 A JP H11269095A JP 9062698 A JP9062698 A JP 9062698A JP 9062698 A JP9062698 A JP 9062698A JP H11269095 A JPH11269095 A JP H11269095A
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒアルロン酸類と塩化ベンザルコニウムとを
配合した水性製剤において、有効な滅菌工程である孔径
０．２２μｍフィルターを使用したロ過工程を効率化
し、孔径０．２２μｍフィルターの使用を実質的に可能
にする。 【解決手段】 ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩又はその
両者を主成分とし、塩化ベンザルコニウムを含有する系
に、他の界面活性剤、好ましくは非イオン界面活性剤を
配合し、塩化ベンザルコニウムの濃度が０．００１〜
０．０１Ｗ／Ｖ％、他の界面活性剤の濃度が０．００１
〜１．０Ｗ／Ｖ％である。
配合した水性製剤において、有効な滅菌工程である孔径
０．２２μｍフィルターを使用したロ過工程を効率化
し、孔径０．２２μｍフィルターの使用を実質的に可能
にする。 【解決手段】 ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩又はその
両者を主成分とし、塩化ベンザルコニウムを含有する系
に、他の界面活性剤、好ましくは非イオン界面活性剤を
配合し、塩化ベンザルコニウムの濃度が０．００１〜
０．０１Ｗ／Ｖ％、他の界面活性剤の濃度が０．００１
〜１．０Ｗ／Ｖ％である。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、ヒアルロン酸、ヒ
アルロン酸塩及びその両者（以下、ヒアルロン酸類と略
す）と塩化ベンザルコニウムを含有する水性製剤の無菌
ロ過性に関し、その抵抗性を著しく低減させ、製剤の生
産効率を飛躍的に向上させた水性製剤に関する。
アルロン酸塩及びその両者（以下、ヒアルロン酸類と略
す）と塩化ベンザルコニウムを含有する水性製剤の無菌
ロ過性に関し、その抵抗性を著しく低減させ、製剤の生
産効率を飛躍的に向上させた水性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】塩化ベンザルコニウムは日本薬局方にも
収載された４級アンモニウム塩基型の界面活性剤であ
り、通常点眼剤、点鼻剤などの医薬品をはじめとする各
種水性製剤の防腐剤として繁用されている。優れた抗菌
活性を有することから、極めて低濃度の添加であっても
細菌、真菌に対する強力な防腐効果を有する。塩化ベン
ザルコニウムは原料として天然油脂類の脂肪酸が用いら
れているため、側鎖アルキル基の炭素数は８〜１８まで
の混合物であるが、日本薬局方には主として炭素数１２
及び１４からなる化合物が収載されている。
収載された４級アンモニウム塩基型の界面活性剤であ
り、通常点眼剤、点鼻剤などの医薬品をはじめとする各
種水性製剤の防腐剤として繁用されている。優れた抗菌
活性を有することから、極めて低濃度の添加であっても
細菌、真菌に対する強力な防腐効果を有する。塩化ベン
ザルコニウムは原料として天然油脂類の脂肪酸が用いら
れているため、側鎖アルキル基の炭素数は８〜１８まで
の混合物であるが、日本薬局方には主として炭素数１２
及び１４からなる化合物が収載されている。
【０００３】しかしながら、塩化ベンザルコニウムをヒ
アルロン酸類を主剤とする水性製剤の防腐剤として通常
濃度添加した場合には、白濁等の配合変化を引き起こす
ため従来より配合禁忌とされてきた。この配合禁忌を回
避する技術としては、ヒアルロン酸類及び塩化ベンザル
コニウムを含む系に例えばシクロデキストリン類を添加
する（特開平1-16728 号) 、或いは用いる塩化ベンザル
コニウムの側鎖アルキル基の炭素数を１２に限定する
（特開平1-246227号及び特開平2-164824号）等の技術が
開示されている。
アルロン酸類を主剤とする水性製剤の防腐剤として通常
濃度添加した場合には、白濁等の配合変化を引き起こす
ため従来より配合禁忌とされてきた。この配合禁忌を回
避する技術としては、ヒアルロン酸類及び塩化ベンザル
コニウムを含む系に例えばシクロデキストリン類を添加
する（特開平1-16728 号) 、或いは用いる塩化ベンザル
コニウムの側鎖アルキル基の炭素数を１２に限定する
（特開平1-246227号及び特開平2-164824号）等の技術が
開示されている。
【０００４】これらの配合禁忌の回避方法は、澄明な製
剤を得るという点においては優れた方法であるが、その
判定は肉眼によりなされていた。このような澄明な製剤
を用いても、無菌製剤の製造において必須である無菌ロ
過性について検討してみると、ヒアルロン酸類及び塩化
ベンザルコニウムが共存している場合には単独の場合と
比較してロ過効率の低下が認められた。すなわち、肉眼
では観察できない配合変化が起きている可能性があり、
上述の技術を用いてもヒアルロン酸類と塩化ベンザルコ
ニウムが共存する製剤の製造工程上の問題の解決には至
っていないことが判明した。
剤を得るという点においては優れた方法であるが、その
判定は肉眼によりなされていた。このような澄明な製剤
を用いても、無菌製剤の製造において必須である無菌ロ
過性について検討してみると、ヒアルロン酸類及び塩化
ベンザルコニウムが共存している場合には単独の場合と
比較してロ過効率の低下が認められた。すなわち、肉眼
では観察できない配合変化が起きている可能性があり、
上述の技術を用いてもヒアルロン酸類と塩化ベンザルコ
ニウムが共存する製剤の製造工程上の問題の解決には至
っていないことが判明した。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】側鎖アルキル基の炭素
数が１２である塩化ベンザルコニウムを用いた場合に
も、無菌性が保証される孔径０．２２μｍのフィルター
を用いてのロ過は効率が悪く、フィルターを頻繁に交換
するなど操作性に課題が残る。また、孔径０．２２μｍ
のフィルターの使用が困難な場合には、理論的には孔径
０．４５μｍのフィルターの連続多段（２〜３段）使用
が考えられるが、無菌性の保証及び設備経済性の点に問
題が残る。本発明者らは、ヒアルロン酸類を含有し、防
腐剤として塩化ベンザルコニウムを使用する水性製剤を
製造する際の、無菌ロ過工程におけるロ過抵抗性の低
減、改善につき鋭意検討を行った。
数が１２である塩化ベンザルコニウムを用いた場合に
も、無菌性が保証される孔径０．２２μｍのフィルター
を用いてのロ過は効率が悪く、フィルターを頻繁に交換
するなど操作性に課題が残る。また、孔径０．２２μｍ
のフィルターの使用が困難な場合には、理論的には孔径
０．４５μｍのフィルターの連続多段（２〜３段）使用
が考えられるが、無菌性の保証及び設備経済性の点に問
題が残る。本発明者らは、ヒアルロン酸類を含有し、防
腐剤として塩化ベンザルコニウムを使用する水性製剤を
製造する際の、無菌ロ過工程におけるロ過抵抗性の低
減、改善につき鋭意検討を行った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は上記課題を解決
することを目的とし、その構成は、ヒアルロン酸、ヒア
ルロン酸塩又はその両者を主成分とし、塩化ベンザルコ
ニウムを含有する系に、他の界面活性剤、好ましくは非
イオン界面活性剤を配合し、塩化ベンザルコニウムの濃
度が０．００１〜０．０１Ｗ／Ｖ％、他の界面活性剤の
濃度が０.0０１〜１．０Ｗ／Ｖ％であることを特徴とす
る。
することを目的とし、その構成は、ヒアルロン酸、ヒア
ルロン酸塩又はその両者を主成分とし、塩化ベンザルコ
ニウムを含有する系に、他の界面活性剤、好ましくは非
イオン界面活性剤を配合し、塩化ベンザルコニウムの濃
度が０．００１〜０．０１Ｗ／Ｖ％、他の界面活性剤の
濃度が０.0０１〜１．０Ｗ／Ｖ％であることを特徴とす
る。
【０００７】すなわち、本発明は塩化ベンザルコニウム
を防腐剤として添加したヒアルロン酸類を主剤とする水
性製剤において、他の界面活性剤、好ましくは非イオン
界面活性剤或いは両性界面活性剤を少量添加することに
より配合変化を防止することは勿論のこと、更に無菌ロ
過工程の際に、孔径０．２２μｍのロ過膜におけるロ過
抵抗を顕著に改善するものである。
を防腐剤として添加したヒアルロン酸類を主剤とする水
性製剤において、他の界面活性剤、好ましくは非イオン
界面活性剤或いは両性界面活性剤を少量添加することに
より配合変化を防止することは勿論のこと、更に無菌ロ
過工程の際に、孔径０．２２μｍのロ過膜におけるロ過
抵抗を顕著に改善するものである。
【０００８】ヒアルロン酸類を医薬品、医薬部外品又は
化粧品等を製造のための製剤原料として使用する場合、
その分子量は通常３０〜２００万程度のものが用いられ
る。分子量が大きいほど塩化ベンザルコニウム等の陽イ
オン性界面活性剤との配合変化が生じ易くなる。本発明
はこれにポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレ
ート等の非イオン界面活性剤或いはラウリルジメチルア
ミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤を添加するもので
ある。その結果、澄明性に優れた水性製剤が得られるば
かりでなく、更に無菌ロ過する場合においては、製造工
程上問題となるフィルターに対する抵抗性がほとんどな
くなり、従来ロ過性が悪く実質上使用困難とされていた
孔径０．２２μｍのフィルターの使用が可能となった。
本発明により、例えば使用するヒアルロン酸類の分子量
が２００万以上であっても、防腐効果に影響を及ぼすこ
となく塩化ベンザルコニウムとの配合変化を防止するこ
とができ、また、本発明により得られた水性製剤の孔径
０．２２μｍのフィルターによる無菌ロ過の実施が可能
である。
化粧品等を製造のための製剤原料として使用する場合、
その分子量は通常３０〜２００万程度のものが用いられ
る。分子量が大きいほど塩化ベンザルコニウム等の陽イ
オン性界面活性剤との配合変化が生じ易くなる。本発明
はこれにポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレ
ート等の非イオン界面活性剤或いはラウリルジメチルア
ミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤を添加するもので
ある。その結果、澄明性に優れた水性製剤が得られるば
かりでなく、更に無菌ロ過する場合においては、製造工
程上問題となるフィルターに対する抵抗性がほとんどな
くなり、従来ロ過性が悪く実質上使用困難とされていた
孔径０．２２μｍのフィルターの使用が可能となった。
本発明により、例えば使用するヒアルロン酸類の分子量
が２００万以上であっても、防腐効果に影響を及ぼすこ
となく塩化ベンザルコニウムとの配合変化を防止するこ
とができ、また、本発明により得られた水性製剤の孔径
０．２２μｍのフィルターによる無菌ロ過の実施が可能
である。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明で用いられるヒアルロン酸
類は、ニワトリの鶏冠等の動物組織から抽出して得られ
たものでもよく、また微生物の培養等によって発酵工学
的に生産されたものでもよい。また、遊離型であっても
アルカリ金属、アルカリ土類等の金属塩であってもよ
く、０．０１〜１．０Ｗ／Ｖ％の範囲の濃度で使用され
る。
類は、ニワトリの鶏冠等の動物組織から抽出して得られ
たものでもよく、また微生物の培養等によって発酵工学
的に生産されたものでもよい。また、遊離型であっても
アルカリ金属、アルカリ土類等の金属塩であってもよ
く、０．０１〜１．０Ｗ／Ｖ％の範囲の濃度で使用され
る。
【００１０】水性製剤に防腐剤として用いられる塩化ベ
ンザルコニウムは、アルキル基の炭素数８〜１８のもの
を使用することができる。その濃度は０．００１〜０．
０１Ｗ／Ｖ％が一般的である。本発明はこの範囲であれ
ばいかなる塩化ベンザルコニウム及び濃度においても配
合変化を発生させることなく経時的に安定な無色澄明な
水性製剤を得ることができる。
ンザルコニウムは、アルキル基の炭素数８〜１８のもの
を使用することができる。その濃度は０．００１〜０．
０１Ｗ／Ｖ％が一般的である。本発明はこの範囲であれ
ばいかなる塩化ベンザルコニウム及び濃度においても配
合変化を発生させることなく経時的に安定な無色澄明な
水性製剤を得ることができる。
【００１１】側鎖アルキル基の炭素数が１２の塩化ベン
ザルコニウムをある程度高い比率で含むものをＣ12−塩
化ベンザルコニウムとし、側鎖アルキル基の炭素数が１
４の塩化ベンザルコニウムをある程度高い比率で含むも
のをＣ14−塩化ベンザルコニウムとする。Ｃ12−塩化ベ
ンザルコニウムを用いた場合、抗菌活性という点におい
ては、Ｃ14−塩化ベンザルコニウムと比較して防腐効果
が乏しく、水性製剤に用いられるレベルの低濃度の使用
では十分な防腐効果が得られない懸念がある。仮に、Ｃ
12−塩化ベンザルコニウムを用いてヒアルロン酸類含有
水性製剤の調製を行ったとしても、例えば点眼剤の製造
工程に必須である無菌ロ過の際に、除菌性能に優れた孔
径０．２２μｍのフィルターを通過させることは製造工
程上困難であり、より大きな孔径のフィルターを用いて
無菌製剤を調製することが必要となる。しかし、本発明
においては、例えばヒアルロン酸類を０．１Ｗ／Ｖ％含
有する点眼液を調製するにあたっては、どのような炭素
数比率（Ｃ12体、Ｃ14体等の存在比率）の混合体を用い
ても、また比率の違う複数の原料を併用した場合におい
ても、合計となる塩化ベンザルコニウム濃度が０．００
１〜０．０１Ｗ／Ｖ％の範囲、好ましくは０．００２〜
０．００６Ｗ／Ｖ％の範囲であればいずれの濃度であっ
ても孔径０．２２μｍフィルターを用いてのロ過が可能
である。
ザルコニウムをある程度高い比率で含むものをＣ12−塩
化ベンザルコニウムとし、側鎖アルキル基の炭素数が１
４の塩化ベンザルコニウムをある程度高い比率で含むも
のをＣ14−塩化ベンザルコニウムとする。Ｃ12−塩化ベ
ンザルコニウムを用いた場合、抗菌活性という点におい
ては、Ｃ14−塩化ベンザルコニウムと比較して防腐効果
が乏しく、水性製剤に用いられるレベルの低濃度の使用
では十分な防腐効果が得られない懸念がある。仮に、Ｃ
12−塩化ベンザルコニウムを用いてヒアルロン酸類含有
水性製剤の調製を行ったとしても、例えば点眼剤の製造
工程に必須である無菌ロ過の際に、除菌性能に優れた孔
径０．２２μｍのフィルターを通過させることは製造工
程上困難であり、より大きな孔径のフィルターを用いて
無菌製剤を調製することが必要となる。しかし、本発明
においては、例えばヒアルロン酸類を０．１Ｗ／Ｖ％含
有する点眼液を調製するにあたっては、どのような炭素
数比率（Ｃ12体、Ｃ14体等の存在比率）の混合体を用い
ても、また比率の違う複数の原料を併用した場合におい
ても、合計となる塩化ベンザルコニウム濃度が０．００
１〜０．０１Ｗ／Ｖ％の範囲、好ましくは０．００２〜
０．００６Ｗ／Ｖ％の範囲であればいずれの濃度であっ
ても孔径０．２２μｍフィルターを用いてのロ過が可能
である。
【００１２】本発明においては、他の界面活性剤とし
て、非イオン界面活性剤又は両性界面活性剤が用いられ
る。非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシ
エチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンエーテル等を例示することができる。
て、非イオン界面活性剤又は両性界面活性剤が用いられ
る。非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシ
エチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンエーテル等を例示することができる。
【００１３】ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テルの代表例としてはポリオキシエチレン（20）ソルビ
タンモノオレート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタ
ンモノステアレート、ポリオキシエチレン（20）ソルビ
タンモノパルミテート等が挙げられる。ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油の代表例としてはポリオキシエチレン
（60）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（40）硬化ヒ
マシ油等が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油の
代表例としては、ポリオキシエチレン（35）ヒマシ油等
が挙げられる。
テルの代表例としてはポリオキシエチレン（20）ソルビ
タンモノオレート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタ
ンモノステアレート、ポリオキシエチレン（20）ソルビ
タンモノパルミテート等が挙げられる。ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油の代表例としてはポリオキシエチレン
（60）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（40）硬化ヒ
マシ油等が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油の
代表例としては、ポリオキシエチレン（35）ヒマシ油等
が挙げられる。
【００１４】ポリオキシエチレンアルキルエーテルの代
表例としては、ポリオキシエチレン（9)ラウリルエーテ
ル等が挙げられる。また、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンエーテルの代表例としては、ポリオキシエ
チレン(30)ポリオキシプロピレン(6) デシルテトラデシ
ルエーテル等が挙げられる。これらの非イオン界面活性
剤は単独で使用されてもよく、また複数の種類を併用し
て使用されてもよい。用いられる非イオン界面活性剤の
濃度は０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０
０５〜０．１Ｗ／Ｖ％であり、より好ましくは含有され
る塩化ベンザルコニウム１重量部に対し、２〜１０重量
部である。
表例としては、ポリオキシエチレン（9)ラウリルエーテ
ル等が挙げられる。また、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンエーテルの代表例としては、ポリオキシエ
チレン(30)ポリオキシプロピレン(6) デシルテトラデシ
ルエーテル等が挙げられる。これらの非イオン界面活性
剤は単独で使用されてもよく、また複数の種類を併用し
て使用されてもよい。用いられる非イオン界面活性剤の
濃度は０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０
０５〜０．１Ｗ／Ｖ％であり、より好ましくは含有され
る塩化ベンザルコニウム１重量部に対し、２〜１０重量
部である。
【００１５】両性界面活性剤としては、ベタイン系、ア
ミノカルボン酸塩系、イミダゾリン誘導体系等を挙げる
ことができる。ベタイン系としては、ラウリルジメチル
アミノ酢酸ベタイン等のカルボキシベタイン型、アミノ
カルボン酸塩等を挙げることができる。これらの両性界
面活性剤は単独で使用されてもよく、また、複数の種類
を併用して使用されてもよい。用いられる両性界面活性
剤の濃度は０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％、好ましくは
０．００５〜０．１Ｗ／Ｖ％である。更に、本発明によ
り得られた無色澄明な水性製剤に対し、エデト酸塩等の
防腐効果増強剤を添加することによって、防腐効果の更
なる増強を図ることも可能である。
ミノカルボン酸塩系、イミダゾリン誘導体系等を挙げる
ことができる。ベタイン系としては、ラウリルジメチル
アミノ酢酸ベタイン等のカルボキシベタイン型、アミノ
カルボン酸塩等を挙げることができる。これらの両性界
面活性剤は単独で使用されてもよく、また、複数の種類
を併用して使用されてもよい。用いられる両性界面活性
剤の濃度は０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％、好ましくは
０．００５〜０．１Ｗ／Ｖ％である。更に、本発明によ
り得られた無色澄明な水性製剤に対し、エデト酸塩等の
防腐効果増強剤を添加することによって、防腐効果の更
なる増強を図ることも可能である。
【００１６】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例により限定される
ものではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例により限定される
ものではない。
【００１７】実施例１ ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量９０万） ０.1ｇ 塩化ベンザルコニウム ０.0０５ｇ 塩化ナトリウム ０.9ｇ ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレート ０.0２ｇ 滅菌精製水を加えて 全量１００ｍｌ調製方法 滅菌精製水に塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、
ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレートを溶
解した後、これにヒアルロン酸ナトリウムを加えて溶解
させた。滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとし、希塩
酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．５に調整
した。
ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレートを溶
解した後、これにヒアルロン酸ナトリウムを加えて溶解
させた。滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとし、希塩
酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．５に調整
した。
【００１８】実施例２ ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量９０万） ０.1ｇ 塩化ベンザルコニウム ０.0０３ｇ エデト酸ナトリウム ０.0１ｇ 塩化ナトリウム ０.9ｇ ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレート ０.0１ｇ 滅菌精製水を加えて 全量１００ｍｌ調製方法 滅菌精製水適量に塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウ
ム、エデト酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（20）ソ
ルビタンモノオレートを溶解した後、これにヒアルロン
酸ナトリウムを加えて溶解させた。滅菌精製水を加えて
全量１００ｍｌとし、希塩酸または水酸化ナトリウムを
用いてｐＨを６．５に調整した。
ム、エデト酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（20）ソ
ルビタンモノオレートを溶解した後、これにヒアルロン
酸ナトリウムを加えて溶解させた。滅菌精製水を加えて
全量１００ｍｌとし、希塩酸または水酸化ナトリウムを
用いてｐＨを６．５に調整した。
【００１９】実施例３ ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量２００万） 0.1 g 塩化ベンザルコニウム ０.0０５ｇ 塩化ナトリウム ０.9ｇ ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレート ０.0２ｇ 滅菌精製水を加えて 全量１００ｍｌ調製方法 滅菌精製水適量に塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウ
ム、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレート
を溶解した後、これにヒアルロン酸ナトリウムを加えて
溶解させた。滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとし、
希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．５に
調整した。
ム、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレート
を溶解した後、これにヒアルロン酸ナトリウムを加えて
溶解させた。滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとし、
希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．５に
調整した。
【００２０】実施例４ ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量２００万） ０.1ｇ 塩化ベンザルコニウム ０.0０３ｇ エデト酸ナトリウム ０.0１ｇ 塩化ナトリウム ０.9ｇ ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレート ０.0１ｇ 滅菌精製水を加えて 全量１００ｍｌ調製方法 滅菌精製水適量に塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウ
ム、エデト酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（20）ソ
ルビタンモノオレートを溶解した後、これにヒアルロン
酸ナトリウムを加えて溶解させた。滅菌精製水を加えて
全量１００ｍｌとし、希塩酸または水酸化ナトリウムを
用いてｐＨを６．５に調整した。
ム、エデト酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（20）ソ
ルビタンモノオレートを溶解した後、これにヒアルロン
酸ナトリウムを加えて溶解させた。滅菌精製水を加えて
全量１００ｍｌとし、希塩酸または水酸化ナトリウムを
用いてｐＨを６．５に調整した。
【００２１】実施例５ ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量１００万） ０.1ｇ 塩化ベンザルコニウム ０.0０３ｇ エデト酸ナトリウム ０.0１ｇ 塩化ナトリウム ０.9ｇ ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ０.0５ｇ 滅菌精製水を加えて 全量１００ｍｌ調製方法 滅菌精製水適量に塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウ
ム、エデト酸ナトリウム、ラウリルジメチルアミノ酢酸
ベタインを溶解した後、これにヒアルロン酸ナトリウム
を加えて溶解させた。滅菌精製水を加えて全量１００ｍ
ｌとし、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを
６．５に調整した。
ム、エデト酸ナトリウム、ラウリルジメチルアミノ酢酸
ベタインを溶解した後、これにヒアルロン酸ナトリウム
を加えて溶解させた。滅菌精製水を加えて全量１００ｍ
ｌとし、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを
６．５に調整した。
【００２２】比較例１及び比較例２ 非イオン界面活性剤として、ポリオキシエチレン（20）
ソルビタンモノオレートを加えない以外は実施例１と同
様にしてヒアルロン酸類製剤を製造し、比較例１とし
た。また、非イオン界面活性剤として、ポリオキシエチ
レン（20）ソルビタンモノオレートを加えない以外は実
施例２と同様にしてヒアルロン酸類製剤を製造し、比較
例２とした。
ソルビタンモノオレートを加えない以外は実施例１と同
様にしてヒアルロン酸類製剤を製造し、比較例１とし
た。また、非イオン界面活性剤として、ポリオキシエチ
レン（20）ソルビタンモノオレートを加えない以外は実
施例２と同様にしてヒアルロン酸類製剤を製造し、比較
例２とした。
【００２３】外観の安定性試験 実施例１〜５及び比較例１〜２に記載の処方に従ってヒ
アルロン酸類製剤を調製し、４０℃、７５％ＲＨに６ヶ
月間保存した時の外観の安定性を観察した。実施例１〜
５及び比較例１〜２の全部が６か月後も無色澄明であっ
た。
アルロン酸類製剤を調製し、４０℃、７５％ＲＨに６ヶ
月間保存した時の外観の安定性を観察した。実施例１〜
５及び比較例１〜２の全部が６か月後も無色澄明であっ
た。
【００２４】保存効力試験 実施例１〜４に記載の処方に従ってヒアルロン酸類製剤
を調製し、細菌及び真菌に対する製剤の防腐効果を確認
した。試験は第１３改正日本薬局方保存効力試験法に従
って実施し、接種１４及び２８日後における接種菌数に
対する菌の残存率にて評価した。尚、対照溶液としては
滅菌生理食塩液を用いた。判定基準は、細菌に関して
は、１４日後に接種菌数の０．１％以下、２８日後に１
４日後のレベルと同等以下真菌に関しては、１４日後に
接種菌数と同レベル以下、２８日後に接種菌数と同レベ
ル以下である。
を調製し、細菌及び真菌に対する製剤の防腐効果を確認
した。試験は第１３改正日本薬局方保存効力試験法に従
って実施し、接種１４及び２８日後における接種菌数に
対する菌の残存率にて評価した。尚、対照溶液としては
滅菌生理食塩液を用いた。判定基準は、細菌に関して
は、１４日後に接種菌数の０．１％以下、２８日後に１
４日後のレベルと同等以下真菌に関しては、１４日後に
接種菌数と同レベル以下、２８日後に接種菌数と同レベ
ル以下である。
【００２５】菌種としては、Escherichia coli、Pseudo
monas aeruginosa、Staphylococcusaureus 、Candida a
lbicans、Aspergillus niger に関して、実施例１〜４
品は全て「適合」であり、対照品はすべて「不適」であ
った。
monas aeruginosa、Staphylococcusaureus 、Candida a
lbicans、Aspergillus niger に関して、実施例１〜４
品は全て「適合」であり、対照品はすべて「不適」であ
った。
【００２６】無菌ろ過試験 実施例１〜５及び比較例１〜２に記載の処方に従ってヒ
アルロン酸類点眼液製剤を調製し、これを試料溶液とし
てロ過抵抗性を比較した。対照液には精製水を用いた。
ロ過性能、すなわちフィルターへの吸着による目詰まり
の程度を定量的に評価するために、一定温度で流量測定
をしながら一定時間内における各試料溶液のロ過可能量
（容量／時間）の計測を行い比較評価した。ロ過試験条
件を下記に示した。
アルロン酸類点眼液製剤を調製し、これを試料溶液とし
てロ過抵抗性を比較した。対照液には精製水を用いた。
ロ過性能、すなわちフィルターへの吸着による目詰まり
の程度を定量的に評価するために、一定温度で流量測定
をしながら一定時間内における各試料溶液のロ過可能量
（容量／時間）の計測を行い比較評価した。ロ過試験条
件を下記に示した。
【００２７】ロ過条件 使用ロ過フィルター：ミリポア社製マイレックス−ＧＳ
型０．２２μｍフィルター 使用ポンプ ：ヤマト社製マスターフレックス７
５１８−02型ポンプ 試料溶液温度 ：３０℃ ロ過温度 ：３０℃ 送液流量設定 ：精製水をろ過した際に１分あたり
２０ｍｌのロ過量となる流量に設定 ロ過時間 ：５分間 メンブランフィルターとしてミリポアマイレックス−Ｇ
Ｓ型０．２２μｍフィルターを装着したヤマト社製ポン
プを使用し、実施例１〜５及び比較例１〜２の各試料溶
液及び精製水につきフィルターレーション開始時から一
定流量の設定のもとで正確に５分間メンブランフィルタ
ーを通過させ、この間にメンブランフィルターを通過可
能であった溶液のロ過量を１分毎に計測し、結果を表１
に示した。
型０．２２μｍフィルター 使用ポンプ ：ヤマト社製マスターフレックス７
５１８−02型ポンプ 試料溶液温度 ：３０℃ ロ過温度 ：３０℃ 送液流量設定 ：精製水をろ過した際に１分あたり
２０ｍｌのロ過量となる流量に設定 ロ過時間 ：５分間 メンブランフィルターとしてミリポアマイレックス−Ｇ
Ｓ型０．２２μｍフィルターを装着したヤマト社製ポン
プを使用し、実施例１〜５及び比較例１〜２の各試料溶
液及び精製水につきフィルターレーション開始時から一
定流量の設定のもとで正確に５分間メンブランフィルタ
ーを通過させ、この間にメンブランフィルターを通過可
能であった溶液のロ過量を１分毎に計測し、結果を表１
に示した。
【００２８】
【表１】
【００２９】また、実施例２、実施例４、比較例１及び
比較例２の処方に関しては、ロ過前の試料とロ過後の試
料について製剤物性の変化についても比較検討した。そ
の結果を表２、表３、表４及び表５に示した。
比較例２の処方に関しては、ロ過前の試料とロ過後の試
料について製剤物性の変化についても比較検討した。そ
の結果を表２、表３、表４及び表５に示した。
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【表４】
【００３３】
【表５】
【００３４】ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノ
オレートを添加したいずれの実施例においても、塩化ベ
ンザルコニウムとの配合変化は経時的にも全く認められ
なかった。また、防腐効果についても非イオン界面活性
剤の影響は認められず、充分な保存効果を得ることがで
きた。更に、孔径０．２２μｍのメンブランフィルター
による無菌ロ過も何ら問題なく実施できることが明らか
になった。これに対し、比較例においてはロ過効率が悪
く、ヒアルロン酸類濃度及び塩化ベンザルコニウム濃度
に濃度変化が認められ、孔径０．２２μｍフィルターに
よる無菌ロ過は実質的に困難であった。
オレートを添加したいずれの実施例においても、塩化ベ
ンザルコニウムとの配合変化は経時的にも全く認められ
なかった。また、防腐効果についても非イオン界面活性
剤の影響は認められず、充分な保存効果を得ることがで
きた。更に、孔径０．２２μｍのメンブランフィルター
による無菌ロ過も何ら問題なく実施できることが明らか
になった。これに対し、比較例においてはロ過効率が悪
く、ヒアルロン酸類濃度及び塩化ベンザルコニウム濃度
に濃度変化が認められ、孔径０．２２μｍフィルターに
よる無菌ロ過は実質的に困難であった。
【００３５】
【発明の効果】ヒアルロン酸類と塩化ベンザルコニウム
とを配合した水性製剤において、他の界面活性剤を添加
することによりロ過による滅菌の効率を格段に向上さ
せ、製造工程における孔径０．２２μｍフィルターの使
用が可能となった。
とを配合した水性製剤において、他の界面活性剤を添加
することによりロ過による滅菌の効率を格段に向上さ
せ、製造工程における孔径０．２２μｍフィルターの使
用が可能となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 梅田 俊彦 東京都町田市旭町３丁目５番１号 電気化 学工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 北川 広進 東京都町田市旭町３丁目５番１号 電気化 学工業株式会社総合研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩又はその
両者を主成分とし、塩化ベンザルコニウムを含有する系
に、他の界面活性剤を配合したことを特徴とする水性製
剤。 - 【請求項２】 他の界面活性剤が非イオン界面活性剤で
あることを特徴とする請求項１記載の水性製剤。 - 【請求項３】 塩化ベンザルコニウムの濃度が０．００
１〜０．０１Ｗ／Ｖ％、他の界面活性剤の濃度が０．０
０１〜１．０Ｗ／Ｖ％である請求項１又は２記載の水性
製剤。 - 【請求項４】 水性製剤が点眼剤である請求項１ないし
請求項３のいずれかに記載する水性製剤。 - 【請求項５】 ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩又はその
両者を主成分とし、塩化ベンザルコニウムを含有する系
に、他の界面活性剤を配合して孔径０．２２μｍの無菌
ロ過膜によりロ過することを特徴とする水性製剤の製
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9062698A JPH11269095A (ja) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | ヒアルロン酸含有製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9062698A JPH11269095A (ja) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | ヒアルロン酸含有製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11269095A true JPH11269095A (ja) | 1999-10-05 |
Family
ID=14003701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9062698A Pending JPH11269095A (ja) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | ヒアルロン酸含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11269095A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004189731A (ja) * | 2002-11-26 | 2004-07-08 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 点鼻剤 |
| JP2004359629A (ja) * | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 粘膜適用液状組成物 |
| JP2010229159A (ja) * | 2010-07-09 | 2010-10-14 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 粘膜適用液状組成物 |
-
1998
- 1998-03-20 JP JP9062698A patent/JPH11269095A/ja active Pending
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