JPH11292878A - イミダゾナフチリジン誘導体 - Google Patents

イミダゾナフチリジン誘導体

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JPH11292878A
JPH11292878A JP9709498A JP9709498A JPH11292878A JP H11292878 A JPH11292878 A JP H11292878A JP 9709498 A JP9709498 A JP 9709498A JP 9709498 A JP9709498 A JP 9709498A JP H11292878 A JPH11292878 A JP H11292878A
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compound
reaction
lower alkyl
acid
formula
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JP9709498A
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English (en)
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Kazuhisa Takayama
和久 高山
Masahiro Iwata
正洋 岩田
Noriyuki Kono
則征 河野
Masahiro Fukunaga
正浩 福永
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 IV型ホスホジエステラーゼが関与する種々
の疾患の処置に用いることができる化合物の提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される化合物又はそ
の塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3：同一又は異なって、−Ｈ、−ハロゲ
ン、−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級
アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−低
級アルキル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯ−低級アル
キル、−シクロアルキル又は−アリール、Ａ：置換され
ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシ
クロアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置
換されていてもよいヘテロアリール、 Ｘ：Ｎ 又はＣ−Ｒ8、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8：同一又は異なって、−Ｈ
又は−低級アルキル、 点線：単結合又は二重結合。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特に新規な
イミダゾナフチリジン誘導体又はその塩、及び、それら
を有効成分とするIV型ホスホジエステラーゼ阻害剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】喘息は気道の収縮による喘鳴と発作を繰
り返す呼吸器疾患である。その患者数はこれまで増加の
一途をたどっており、今後もさらに増えることが予想さ
れる。喘息の治療には現在、気管支拡張薬としてアミノ
フィリンやテオフィリン等のキサンチン誘導体及びプロ
カテロール等のβ刺激薬が主に使用されている。
【０００３】これら化合物の作用機序は、気道平滑筋に
おいて細胞内アデノシン3',5'-サイクリック一リン酸
（ｃＡＭＰ）の産生酵素であるアデニル酸シクラーゼを
活性化し、あるいはｃＡＭＰの分解酵素であるホスホジ
エステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害することにより細胞内の
ｃＡＭＰ濃度を上昇させ、気道平滑筋の収縮を緩解する
ものである。（内科 69, 207-214 (1992)）。細胞内ｃ
ＡＭＰ濃度の上昇は、気道平滑筋では収縮の抑制を引き
起こすことが知られており（Clin. Exp. Allergy, 22,
337-344 (1992)、Drugs of the Future, 17, 799-807
(1992)）、喘息症状の改善に有効である。
【０００４】しかしながら、キサンチン誘導体は血圧降
下や強心作用等の全身性副作用を発現すること（J. Cyc
lic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 1
0, 551-564 (1985)、J. Pharmacol. Exp. Ther., 257,
741-747 (1991)）、また、β刺激薬は脱感作を生じやす
く、使用量が増加すると手指振戦、動悸等の副作用を生
ずることが知られている。一方、ＰＤＥは少なくともI
〜V型の５つの異なるタイプに分けられ、それぞれ分布
又は機能に違いがあることが解明されてきた（Pharmaco
l. Ther., 51, 13-33 (1991)）。特にIV型のＰＤＥは、
ヌクレオチドの中でもグアノシン3',5'-サイクリック一
リン酸（ｃＧＭＰ）に作用することなく、ｃＡＭＰを特
異的に分解するものであり、気道平滑筋及び浸潤細胞の
両者でその存在が認められている。
【０００５】また、IV型ＰＤＥ阻害剤は、モルモットに
おける抗原及び血小板活性化因子による好酸球浸潤に対
し、抑制作用を示し（Eur. J. Pharmacol., 255, 253-2
56 (1994)）、好酸球からの障害性蛋白（ＭＢＰ、ＥＣ
Ｐ）の遊離を抑制する（Br. J. Pharmacol., 115, 39-4
7(1995)）ことが報告されている。さらに収縮物質（ヒ
スタミン、メサコリン、ＬＴＤ4）による気道平滑筋の
収縮に対し抑制作用を示すこと（Br. J. Pharmacol., 1
13, 1423-1431 (1994)）、喘息に深く関与すると言われ
ているサイトカインであるＩＬ−４の産生を阻害するこ
と（J. Invest. Dermatol., 100, 681-684 (1993)）、
気道における血管透過性の亢進に対して抑制作用を発現
すること（Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249 (19
92)）、気道過敏症に対して抑制作用を示すこと（Eur.
J. Pharmacol., 275, 75-82 (1995)）が報告されてい
る。よって、IV型ＰＤＥ阻害剤は副作用の少ない喘息治
療剤となり得ることが期待されている。
【０００６】IV型ＰＤＥ阻害活性を有するナフチリジン
誘導体として、下記一般式で示される1H,5H-又は3H,5H-
イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-4-オン誘導体がJ.
Med.Chem., 35, 4866-4878(1992)及びEP459505号公報に
報告されている。
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｘ−Ｙ−Ｚは−Ｎ(Ｒ2)−Ｃ(Ｒ3)
＝Ｎ−又は−Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ2)−を、Ｒ1は低級ア
ルキル又は置換されていてもよいアリールをそれぞれ示
す。(以下、当該公報参照。)）
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、IV型Ｐ
ＤＥを良好かつ選択的に阻害し、副作用の少ない気管支
喘息等の呼吸器疾患の予防・治療に有用な新規化合物を
提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供す
ることを目的として研究を行った。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、IV型ＰＤ
Ｅに対して阻害活性を有する化合物につき鋭意検討した
結果、従来のIV型ＰＤＥ阻害剤とは構造を全く異にする
イミダゾナフチリジン誘導体が良好かつ選択的なIV型Ｐ
ＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規
なイミダゾナフチリジン誘導体又はその製薬学的に許容
される塩、並びにこれらを有効成分として含む医薬に関
する。
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3：同一又は異なって、−Ｈ、−ハロゲ
ン、−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級
アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−低
級アルキル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯ−低級アル
キル、−シクロアルキル又は−アリール、Ａ：置換され
ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシ
クロアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置
換されていてもよいヘテロアリール、 Ｘ：Ｎ 又はＣ−Ｒ8、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8：同一又は異なって、−Ｈ
又は−低級アルキル、 点線：単結合又は二重結合。以下同様。）また、本発明
によれば、イミダゾナフチリジン誘導体又はその塩を含
有することを特徴とする医薬、殊にIV型ＰＤＥ阻害剤が
提供される。
【００１３】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「低級」なる語は、炭素数１〜６個の直鎖
状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。「低級アルキ
ル」としては、好ましくは炭素数１〜３個のアルキルで
あり、特に好ましくはメチル及びエチルである。「シク
ロアルキル」は、好ましくは炭素数３〜８個のシクロア
ルキルである。「シクロアルケニル」は、好ましくは炭
素数５〜８個のシクロアルケニルである。「アリール」
は、炭素数６〜14個の芳香族炭化水素基を意味し、好ま
しくはフェニルである。「ヘテロアリール」は、好まし
くは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる異項原
子を１〜２個有する単環の５〜６員芳香族ヘテロ環基で
あり、好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリ
ル、チエニルである。
【００１４】置換されていてもよい「シクロアルキ
ル」、「シクロアルケニル」、「アリール」又は「ヘテ
ロアリール」の具体的な置換基としては、−ハロゲン、
−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級アル
キル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＲaＲb、−ＣＯ2−低級ア
ルキル、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯ低級アルキルが
挙げられ（Ｒa及びＲbは、同一又は異なって−Ｈ又は−
低級アルキル）、好ましくは−ハロゲン、−低級アルキ
ルである。「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを示
す。
【００１５】本発明化合物は、一般式（Ｉ）において、
Ｘ＝Ｃ−Ｒ8の場合、イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジ
ン骨格を、Ｘ＝Ｎの場合、イミダゾ[1,2-a]ピリド[3,2-
e]ピリミジン骨格をそれぞれ有する。本明細書において
は、これらの両骨格を有する本発明化合物をあわせて、
「イミダゾナフチリジン誘導体」と記載する。
【００１６】本発明化合物は置換基の種類によっては幾
何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明
にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が
包含される。また、本発明化合物は不斉炭素原子を有す
る場合があり、これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体の光学
異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混
合物や単離されたものを全て包含する。
【００１７】本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種
類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる
塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的に
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の
有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチル
アミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オ
ルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げ
られる。さらに，本発明は，本発明化合物（Ｉ）及びそ
の塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも
包含する。
【００１８】（製造法）本発明化合物及びその製薬学的
に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類
に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して
製造することができる。その際、官能基の種類によって
は、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護
基、即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えて
おくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるの
ち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得る
ことができる。このような官能基としては例えば水酸基
やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護
基としては例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wut
s）著、「Protective Groups in Organic Synthesis
（第２版）」に記載の保護基を挙げることができ、これ
らを反応条件に応じて適宜用いればよい。 第１製法
【００１９】
【化４】
【００２０】（式中、Ｌ1は脱離基を示す。） 本製法はピリジルケトン誘導体（II）に一般式（III）
で示されるイミダゾール誘導体を反応させ本発明化合物
（Ia）を得る方法である。Ｌ1が示す脱離基としては、
好ましくは、ハロゲンや、メタンスルホニルオキシ、p-
トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホン酸残基が挙
げられる。反応はジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素
類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジフ
ェニルエーテル等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、N,N-ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）、N-メチルピロリドン等の反応に不活性な有機溶媒
中または無溶媒下、室温下〜加熱下に行われる。反応に
際しては、ピリジルケトン誘導体（II）と一般式（II
I）で示されるイミダゾール誘導体とを当量若しくは一
方を過剰に用いることができ、有機塩基（好ましくは、
トリエチルアミン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)
ピリジン）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進
行させる上で有利な場合がある。 第２製法
【００２１】
【化５】
【００２２】（式中、ＲXは−炭素数１〜５個のアルキ
ルを示す。Ｌ2はＬ1と同様の脱離基を示す。） 本発明化合物中Ｒ1がアルキル基である化合物（Ic）は
Ｒ1がメチル基である本発明化合物（Ib）をアルキル化
することによっても製造することができる。反応は芳香
族炭化水素類、エーテル類、アルコール類（メタノー
ル、エタノール等）、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等
の反応に不活性な有機溶媒中、化合物（Ib）と化合物
（IV）とを当量あるいは一方を過剰量用いて、金属塩塩
基（水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム、ブチ
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウ
ムアミド、臭化メチルマグネシウム等）の存在下、冷却
下〜加熱下に行われる。 第３製法
【００２３】
【化６】 本製法は本発明化合物（Id）を脱水素することにより本
発明化合物（Ie）を得る方法である。反応は脱水素化の
常法を用いることができ、例えば日本化学会編「実験化
学講座」（丸善）等に記載の方法が挙げられる。
【００２４】第４製法
【化７】
【００２５】（式中、ＲYは−低級アルキルを示す。） 本製法はイミダゾリジンチオン誘導体（V）をアルキル
化後、引き続きアミノ化環化することにより本発明化合
物（Id）を得る方法である。アルキル化反応は、ハロゲ
ン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケト
ン類（アセトン、２−ブタノン等）、ＤＭＦ、ＤＭＡ及
びN-メチルピロリドン等の反応に不活性な有機溶媒中、
化合物（V）とアルキル化剤とを当量あるいは一方を過
剰量用いて、前記の有機又は金属塩塩基、又は無機塩基
（好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム）の存
在下、冷却下〜加熱下に行われる。アルキル化剤として
は、好ましくは、ヨウ化メチル、ヨウ化イソプロピルで
ある。
【００２６】アミノ化環化反応はハロゲン化炭化水素
類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類又は
水等反応に不活性な溶媒中またはそれらの混合溶媒下、
化合物（VI）とアミノ化剤とを当量あるいは一方を過剰
量用いて室温下〜加熱下に行われる。アミノ化剤として
は、好ましくは、アンモニア、ギ酸アンモニウム、酢酸
アンモニウムである。上記の原料化合物（V）は、下記
反応式で示される製法あるいはそれに準じた方法によっ
て容易に合成できる。
【００２７】
【化８】
【００２８】本反応はピリジン誘導体（II）に一般式
（VII）で示されるエチレンジアミン誘導体を反応させ
化合物（VIII）とし、引き続き環化することによりイミ
ダゾリジンチオン誘導体（V）を得る工程である。置換
反応は芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類又
は水等反応に不活性な溶媒中またはそれらの混合溶媒
下、化合物（II）と化合物（VII）とを当量あるいは一
方を過剰量用いて室温下〜加熱下に行う。反応に際して
は、前記の有機塩基の存在下に反応させるのが、反応を
円滑に進行させる上で有利な場合がある。環化反応はハ
ロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類又はエーテル類
等反応に不活性な溶媒中、化合物(VIII)と環化剤を当量
あるいは一方を過剰量用いて、冷却下〜加熱下に行われ
る。環化剤としては、好ましくは、チオカルボニルジイ
ミダゾール、チオホスゲンである。反応に際しては、前
記の有機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に
進行させる上で有利な場合がある。原料化合物（II）
は、WO97/19078公報19−21頁に記載の方法によって合成
できる。
【００２９】上記各製造法により得られた反応生成物
は、遊離の化合物、塩あるいは水和物、各種溶媒和物と
して単離・精製される。塩は通常の造塩処理に付すこと
により得られる。単離・精製は抽出、濃縮、溶媒留去、
結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通
常の化学操作を適宜適用して行うことができる。各種異
性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により
単離できる。光学異性体は一般的な光学分割法、例えば
分別結晶化又はクロマトグラフィー処理により分離でき
る。あるいは適当な光学活性な原料から製造することも
できる。
【００３０】
【発明の効果】ＰＤＥ阻害作用についてはこれまでにＩ
〜V型の５タイプが知られているが、本発明化合物は、
特にIV型ＰＤＥの阻害活性に優れており、IV型ＰＤＥが
関与する呼吸器疾患（例えば気管支喘息（アトピー性喘
息を含む）、慢性気管支炎、肺炎性疾患、成人呼吸窮迫
症候群（ＡＲＤＳ）等）の予防・治療剤として有用であ
る。特に気管支喘息の予防・治療薬として期待できる。
【００３１】更に、本発明の化合物は、IV型ＰＤＥの関
与が知られているその他の疾患、例えばサイトカイン
（ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６及びＴＮＦ（腫瘍壊死
因子））等の関与する疾患（例えば、慢性関節リウマ
チ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショ
ック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキ
シックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細菌及びウ
イルス）、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳
卒中）等）等の予防・治療薬としても有用である。
【００３２】本発明化合物の選択的IV型ＰＤＥ阻害活性
は、以下の試験により確認された。 （１）IV型ＰＤＥ阻害活性測定試験 １）IV型ＰＤＥの精製 健常人のヘパリン処理済末梢血500 mlにデキストラン
（3%）生理食塩水200 mlを添加し、37℃、40分間インキ
ュベートして赤血球を沈澱させた。赤血球沈澱後の上清
を回収し、１回遠心後、沈澱を緩衝液Ａ（140 mM NaCl,
5 mM KCl, 5 mMグルコース, 10 mM hepes, pH=7.4）に
浮遊させ、密度勾配遠心分離用液（フィコール液）に重
層、450G、40分間室温で遠心し、単核球分画と顆粒球分
画とを分離した。顆粒球分画を緩衝液Ｂ（140 mM NaCl,
5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM グルコー
ス, 10 mM hepes, pH=7.4）で１回洗浄後、各種蛋白分
解酵素阻害剤（50 μM phenyl-methyl-sulfonyl-fluori
de, 5 μM pepstatin A, 40μM leupeptin, 20 μM apr
otinin, 2 mM benzamidine）を含む緩衝液Ｃ（20 mMBis
-Tris, 5 mMジチオエリスリトール, 2 mM EGTA, 50 mM
酢酸ナトリウム, pH=6.5）に懸濁後、ポリトロン及び超
音波破砕機で細胞を破壊し、超遠心（4℃, 100,000G, 6
0分間）することにより可溶性分画を得た。
【００３３】緩衝液Ｃで平衡化された1.6×10 cm Ｑセ
ファロースカラムに、得られた可溶性分画を充填した。
次いで該カラムを緩衝液Ｃ300 mlで洗浄し、未結合蛋白
を除去した。0.05〜1.25 M酢酸ナトリウムの線形勾配液
を含有する緩衝液Ｃ200 mlを用いてＰＤＥを溶離し、5.
0 ml分画40本を回収した。各分画をｃＡＭＰ及びｃＧＭ
Ｐ代謝ＰＤＥ活性について検査した。各分画中ｃＧＭＰ
ではなくｃＡＭＰの代謝活性を有し、かつ、10 μMロリ
プラム（rolipram：IV型ＰＤＥ選択的阻害剤）により代
謝活性を消失した分画を集め、IV型ＰＤＥ阻害活性を検
査するための貯蔵溶液として使用した。
【００３４】２）阻害活性測定法 試験化合物は所望の濃度を40 mMトリス−ＨＣｌ（pH=8.
0）、5 mM MgCl2、4 mM 2-メルカプトエタノール、0.3
μMシロスタミド（cilostamide：III型ＰＤＥ選択的阻
害薬）、1 μMｃＡＭＰ、10 nM3Ｈ-ｃＡＭＰ及びIV型Ｐ
ＤＥ貯蔵溶液の含有している反応混合液中で30℃、10分
間反応させた。反応液を90℃１分間加熱した後、氷冷
し、更に１ユニットの5'-ヌクレオチダーゼを加え30
℃、10分間反応させ、メタノール1 mlを加え反応を停止
させた。反応液はDowex 1×8カラムを通し未分解物を吸
着させた後、放射活性を測定した。ＩＣ50はIV型ＰＤＥ
の代謝活性を50％阻害する試験化合物濃度として、各化
合物について算出した。
【００３５】（２）各種ＰＤＥに対する阻害活性測定法 １）本発明化合物のIV型ＰＤＥに対する選択性を評価す
るために、WO97/19078公報中37頁に記載の方法と同様に
してＩ型、II型、III型及びV型ＰＤＥを精製した。 ２）阻害活性は、前記IV型ＰＤＥ阻害活性測定法の0.3
μMシロスタミドを10 μMロリプラムに代えて、同様に
行った。ただし、V型ＰＤＥの場合は、1 μMｃＡＭＰ、
10 nM 3Ｈ-ｃＡＭＰをそれぞれ1 μMｃＧＭＰ、10 nM 3
Ｈ-ｃＧＭＰに代えて行った。上記阻害活性測定試験の
結果、本発明化合物は優れた選択的IV型ＰＤＥ阻害活性
を有することが確認された。
【００３６】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いら
れる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製され
る。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液
剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、
坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投
与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与
対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜
決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり
0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、
あるいは２〜４回に分けて投与する。また、症状によっ
て静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.001
mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与
される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.
0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回
投与され、塗布の場合は0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範
囲で１日に１回乃至複数回投与される。
【００３７】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物
質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、
マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよい。
【００３８】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００３９】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤
としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールの
ようなアルコール類、ポリソルベート80（商品名）等が
ある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳
化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、溶解補
助剤（例えばグルタミン酸、アスパラギン酸）のような
補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留
フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって
無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使
用することもできる。
【００４０】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。また原料化合物の製法を参考例に示す。
【００４１】参考例１ 2-クロロピリジンを、リチウムジイソプロピルアミド及
び3-クロロベンズアルデヒドと反応後、二酸化マンガン
で酸化して2-クロロ-3-(3-クロロベンゾイル)ピリジン
を得た。 参考例２ 2-クロロベンゾニトリルを、水素化ナトリウム存在下、
アセトニトリルと反応後、３Ｎ塩酸水で加水分解して、
3-(2-クロロフェニル)-3-オキソプロパンニトリルを
得、さらにポリリン酸で加水分解して、3-(2-クロロフ
ェニル)-3-オキソプロパンアミドを得た。これを、1,1-
ジメトキシ-3-ブタノンと反応後、オキシ塩化リンと反
応させて、2-クロロ-3-(2-クロロベンゾイル)-6-メチル
ピリジンを得た。 参考例３ 2-クロロ-6-メチルニコチン酸を4-クロロフェニルマグ
ネシウムブロミドと反応させ、2-クロロ-3-(4-クロロベ
ンゾイル)-6-メチルピリジンを得た。 参考例４ 3-ブロモベンゾニトリルを用い、参考例３と同様に3-(3
-ブロモベンゾイル）-6-メチル-2-ピリドンを得、これ
をp-トルエンスルホニルクロリドと反応させて、3-(3-
ブロモベンゾイル）-6-メチル-2-(p-トルエンスルホニ
ルオキシ)ピリジンを得た。 参考例５ シクロヘキサンカルボン酸メチルを、n-ブチルリチウム
存在下、アセトニトリルと反応させ、以下、参考例３及
び４と同様にして、3-シクロヘキサンカルボニル-6-メ
チル-2-(p-トルエンスルホニルオキシ)ピリジンを得
た。 参考例６ 参考例４で得た化合物を、エチレンジアミンと反応さ
せ、次いで、1,1'-チオカルボニルビス-1H-イミダゾー
ルで処理して3-(3-ブロモベンゾイル)-2-(イミダゾリジ
ン-2-チオン-1-イル)-6-メチルピリジンを得た。参考例
３と同様にして表１に示す参考例７〜１０の化合物を、
参考例４と同様にして表１に示す参考例１１及び１２の
化合物を、参考例６と同様にして表２に示す参考例１３
〜１９の化合物それぞれ得た。その他、WO97/19078公報
40−52頁参考例２、４、１０、２１、４８及び６４に記
載の原料化合物を使用した。参考例１〜１９の化合物の
構造及びNMRデータを表１及び２に示す。
【００４２】実施例１ 3-(3-ブロモベンゾイル)-2-(イミダゾリジン-2-チオン-
1-イル)-6-メチルピリジン3.20 g、無水炭酸カリウム1.
17 g、ヨウ化メチル1.05 ml及びアセトン60 mlの混合物
を3時間加熱還流した。反応液を濃縮後、得られた残渣
にクロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。
有機層を乾燥後、溶媒を留去して、粗製の3-(3-ブロモ
ベンゾイル)-2-(4,5-ジヒドロ-2-メチルチオ-1H-イミダ
ゾール-1-イル)-6-メチルピリジン3.4 gを得た。該化合
物に酢酸アンモニウム3.28 g及びエタノール100 mlを加
え、60℃で17時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた
残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール−29％アンモニ
ア水）で精製し、次いで得られた結晶を2-プロパノール
から再結晶して5-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-8,9-ジ
ヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリド[3,2-e]ピリミジン376 mg
を得た。
【００４３】実施例２ 5-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-8,9-ジヒドロイミダゾ
[1,2-a]ピリド[3,2-e]ピリミジン796 mg、塩化ベンジル
トリエチルアンモニウム424 mg、水5 ml及びベンゼン15
mlの混合物に、室温攪拌下、過マンガン酸カリウム295
mgの水10 ml溶液を滴下し、2時間攪拌した。不溶物を
濾去後トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）
で精製し、次いで酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら再結晶して5-(3-ブロモフェニル)-2-メチルイミダゾ
[1,2-a]ピリド[3,2-e]ピリミジン88 mgを得た。
【００４４】実施例３ 2-クロロ-3-(3-クロロベンゾイル)-6-エチルピリジン6.
4 g、2-メチルイミダゾール6.0 g、炭酸カリウム10.0 g
及びN-メチルピロリドン50 mlの混合物を、160℃で2日
間攪拌した。室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水
溶液および酢酸エチルを加えた。不要物を濾去後、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒
を留去し得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、次いで酢酸
エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して2-エチ
ル-5-(3-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチ
リジン791 mgを得た。
【００４５】実施例４ ジイソプロピルアミン650 mgのテトラヒドロフラン30 m
l溶液に、-78℃に冷却下、1.6 Mブチルリチウムヘキサ
ン溶液3.7 mlを加え、30分間反応させた後、5-(3-クロ
ロフェニル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジ
ン1.00 gを加え1時間攪拌した。さらに、ヨウ化プロパ
ン3.00 gを加え30分間攪拌した後、室温まで昇温しさら
に1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥
後、溶媒を留去し得られた残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、次
いでジイソプロピルエーテルから再結晶して2-ブチル-5
-(3-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジ
ン460 mgを得た。
【００４６】実施例１と同様にして表３の実施例５〜１
１の化合物を、実施例２と同様にして表４の実施例１２
〜１８の化合物を、実施例３と同様にして表５の実施例
１９〜３０の化合物を、実施例４と同様にして表５の実
施例３１及び３２の化合物を得た。これらの実施例化合
物の構造及びNMRデータを表３〜５に示す。尚、NMRの測
定溶媒には実施例１７はDMSO-d6を、その他はCDCl3を使
用した。また、表６及び７に本発明の別の化合物の構造
を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法
及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法
を用いることにより、容易に合成することができる。ま
た、表中、下記に示す略号を用いる。 Rex：参考例番号、Ex：実施例番号、Co：化合物番号、c
-Pen：シクロペンチル、c-Hex：シクロヘキシル、c-He
p：シクロヘプチル、Imt：イミダゾリジン-2-チオン-1-
イル、OTs：p-トルエンスルホニルオキシ、Py：ピリジ
ル、Pym：ピリミジニル、ThN：チアゾリル、Th：チエニ
ル。
【００４７】
【表１】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【表５】
【００５０】
【表６】
【００５１】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福永 正浩 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示される化合物又はその
    製薬学的に許容される塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3：同一又は異なって、−Ｈ、−ハロゲ
    ン、−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級
    アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、
    −ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−低
    級アルキル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯ−低級アル
    キル、−シクロアルキル又は−アリール、 Ａ：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて
    いてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいア
    リール又は置換されていてもよいヘテロアリール、 Ｘ：Ｎ 又はＣ−Ｒ8、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8：同一又は異なって、−Ｈ
    又は−低級アルキル、 点線：単結合又は二重結合。）
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物又はその製薬学的
    に許容される塩を有効成分とする医薬。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物又はその製薬学的
    に許容される塩を有効成分とするIV型ホスホジエステラ
    ーゼ阻害剤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049087A1 (ja) 2003-11-20 2005-06-02 Astellas Pharma Inc. 慢性骨盤痛症候群治療剤
US6949560B2 (en) 2002-04-03 2005-09-27 Roche Palo Alto Llc Imidazo-substituted compounds as p38 kinase inhibitors
WO2009088054A1 (ja) 2008-01-11 2009-07-16 Astellas Pharma Inc. 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物
JP2009538852A (ja) * 2006-05-30 2009-11-12 エルビオン ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−アミノ−ピリド［３，２−ｅ］ピラジン、該化合物のホスホジエステラーゼ１０の阻害剤としての使用、及び該化合物の製造方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6949560B2 (en) 2002-04-03 2005-09-27 Roche Palo Alto Llc Imidazo-substituted compounds as p38 kinase inhibitors
US7081462B2 (en) 2002-04-03 2006-07-25 Roche Palo Alto Llc Imidazo-substituted compounds as p38 kinase inhibitors
US7285561B2 (en) 2002-04-03 2007-10-23 Roche Palo Alto Llc Imidazo-substituted compounds as p38 kinase inhibitors
US7285559B2 (en) 2002-04-03 2007-10-23 Roche Palo Alto Llc Imidazo-substituted compounds as p38 kinase inhibitors
WO2005049087A1 (ja) 2003-11-20 2005-06-02 Astellas Pharma Inc. 慢性骨盤痛症候群治療剤
JP2009538852A (ja) * 2006-05-30 2009-11-12 エルビオン ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−アミノ−ピリド［３，２−ｅ］ピラジン、該化合物のホスホジエステラーゼ１０の阻害剤としての使用、及び該化合物の製造方法
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