JPH1129461A - ヒドロキシアスパラギン酸を含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 健全な皮膚状態を維持するための皮膚外用剤
の提供。 【解決手段】 有効成分としてβ−ヒドロキシアスパラ
ギン酸を含む皮膚外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、β−ヒドロキシア
スパラギン酸を有効成分として含む皮膚外用剤または皮
膚のデスモソーム分解促進剤に関する。本発明は、主と
して化粧料の技術分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】乾燥しドライスキンの発生した皮膚に対
して保湿剤が有効に働くことはこれまでの研究で明らか
にされている (例えば、尾沢達也他、皮膚保湿における
保湿剤の役割、皮膚、２７、２７６〜２８８ (１９８
５）。しかし、ドライスキンの特徴である落屑の改善
が、保湿剤によるどのような機構に基づくものであるか
については、具体的な説明がなされていないものの、現
に、多種多様の保湿剤が主として、ドライスキンを改善
するための皮膚外用化粧料に使用され、一定の効果が得
られることも確認されている。

【０００３】これらの保湿剤または皮膚柔軟剤の代表的
なものとしては、α−ヒドロキシカルボン酸に分類され
る乳酸が広く使用されている。また、特に角質層の柔軟
作用を有する化粧料にα−ヒドロキシカルボン酸に分類
される上記乳酸を初め、メチル基より長鎖のアルキル基
を有するα−ヒドロキシカルボン酸や、置換基としてカ
ルボキシル基をも有するクエン酸や酒石酸等を配合する
ことも知られている (特開昭５８−８００７号公報）。
さらに、皮膚科学的老化徴候を緩和するための組成物と
して、２− (またはα−）ヒドロキシカルボン酸または
その関連化合物の使用も知られている (特開平５−１３
９９４７号公報）。さらに、特定のヒドロキシカルボン
酸もしくはケトカルボン酸またはそれらのエステルとセ
ラミド等の脂質成分を含む乾皮症状態の治療のための組
成物も提供されている (特開平６−１５７２８３号公
報）。

【０００４】特開昭５８−８００７号公報は、α−ヒド
ロキシカルボン酸類が角層片の弾性率を改善することか
ら皮膚に対する柔軟効果を奏することを示唆している。
一方、特開平５−１３９９４７号公報は、２− (または
α−）ヒドロキシカルボン酸が角質層における角質細胞
凝集を減少する作用を有するが、角質層の外側層では効
果がないことを示唆している。また、特開平６−１５７
２８３号公報は、上記組成物が生体内効力試験で視覚的
に乾皮症を改善することを示唆している。

【０００５】ところで、角層 (または角質細胞の層状構
造物）の接着には脂質が関与しているという説が一般的
であったが、最近になって、電顕的な知見に基づきデス
モソームが角質細胞の接着のための本質的な構造である
との示唆も見られる (例えば、北島、香油会誌、Ｖｏ
ｌ,１５,Ｎｏ．４ (１９９１）、２２５−２３０ページ
参照）。さらに北島は、前記論文でプロテアーゼによる
デスモソーム (接着斑）の消化が角層剥離の第一要素で
あるとの推論も提起している。さらに、A. Lundstroem
らは、Acta Derm Venereol (Stockh）１９９１：７１：
４７１−４７４において、イン・ビボ (in vivo）条件
下の落屑に関し角層に存在するとみなされる分子量２５
ｋＤａのキモトリブシン様酵素が一定の役割を果たした
ものと示唆している。

【０００６】他方、本発明者らの一部は、角層の落屑に
ついて検討した結果、落屑に関与する可能性のある内因
性プロテアーゼとして、前記トリプシン様酵素以外に分
子量約３０ｋＤａのトリプシン様酵素も存在することを
明らかにした (Arch. Dermatol, Res. (１９９４）２
８６：２４９−２５３）。また、保湿剤が皮膚、殊にデ
スモソームにおける上記２種の酵素活性の発現に必要な
場 (すなわち、水性環境）を整えることにより健全な皮
膚を保つことも明らかにした (例えば、FRAGRANCE JOUR
NAL (１９９５）１３−１８）。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】上記のような乾皮症の
患者の皮膚に限らず、特に健常人の皮膚が健全かつ美し
い外観を維持するには、表皮細胞の死細胞である角質細
胞から構成される角層の形成とその生理学的剥離による
脱落に調和がとれていることが必要である。

【０００８】たしかに保湿剤は、上述のとおり、角層の
落屑に関与し健全な皮膚を維持する上で一定の役割を担
っている。しかしながら、前記２種の酵素活性が低下し
ている個体には、それらの活性を発現するための環境を
保湿剤によって整えるだけでは十分な角層の剥離が達成
できないであろう。

【０００９】したがって本発明の目的は、保湿の目的だ
けでなく、より積極的に、すなわち少なくとも前記２種
の酵素活性そのものを増強しうる調製物を提供すること
にある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、角層の落
屑が角層内のタンパク質、少なくともデスモグレインの
前記酵素による分解を介してもたらされることを見い出
した。このような角層の落屑機序は、前記特開平５−１
３９９４７号公報に記載される化合物類が角質層の外側
層での作用に依存しないことと対照的であり、まったく
新規なものである。

【００１１】さらに、本発明者らは、デスモソームの分
解が、必ずしも遊離した水酸基を担持する必要のない、
脂肪酸ジカルボン酸によって促進されること、さらにこ
のような分解作用には、少なくとも２個のカルボキシル
基は、一定の空間的距離を有することが必要であり、そ
の上脂肪鎖中に水酸基を担持させることでかかる作用を
増強しうることを見い出した。

【００１２】したがって、本発明によれば、式

【００１３】

【化１】

【００１４】で表されるβ−ヒドロキシアスパラギン酸
を主要な有効成分として含んでなる皮膚外用剤が提供さ
れる。

【００１５】β−ヒドロキシアスパラギン酸は、上記式
で表されるように、分子中に２個の不斉中心を含むので
複数の立体異性体として存在できる。ところで、上述し
たように本発明の目的上、２個のカルボキシル基が一定
の空間的距離を有する（すなわち、２個の炭素−炭素結
合によって隔てられている）ことに主たる意義があるの
で、本発明で用いられるβ−ヒドロキシアスパラギン酸
（以下、β−ＨＡｓｐという）は、いずれかの立体異性
体および立体異性体混合物のいずれであってもよい。さ
らに、本発明の目的に沿う限り、β−ＨＡｓｐは塩基と
のモノ塩またはジ塩であってもよい。このような塩基と
しては、ナトリウム、リチウム、等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属またはア
ンモニウム、あるいは、生理学的に許容される各種の有
機アミン類を挙げることができる。

【００１６】本発明の皮膚外用剤における「有効成分」
の語は、β−ＨＡｓｐを単に副成分としてではなく、そ
れ自体の作用を発揮するような態様で使用される成分を
意味する。

【００１７】一方、もう一つの態様の本発明として、デ
スモソームの分解促進剤が提供されるが、この剤におい
てβ−ＨＡｓｐはデスモソームの分解を促進する量であ
れば、剤における少量有効成分として使用することもで
きる。

【００１８】より具体的には、上記のデスモソームの分
解促進剤は、単に角層の落屑に適する水性の環境を皮膚
に付与するだけでなく、角層中に存在する蛋白質、少な
くともデスモグレイン、場合により、さらにはデスモコ
リン、を分解する活性能そのものを増強することができ
るものを意図している。このような作用は、上述したト
リプシン様酵素活性および／またはキモトリプシン様酵
素活性をβ−ＨＡｓｐが適当な水分含有環境下で増強し
うることを意味する。また、このような酵素活性は前記
環境下に一定期間保持されたデスモソーム内のデスモグ
レインの残存率を候補物質がどの程度低下しうるかによ
り評価することができる。

【００１９】本発明に従えば、β−ＨＡｓｐは、本発明
の目的に沿う限り、医薬または化粧料の技術分野で使用
されている希釈剤、助剤、その他の活性物質と共に配合
して調製物 (剤）とすることができる。限定されるもの
でないが、代表的な希釈剤、助剤等としては、保湿剤、
界面活性剤、アルコール、水、緩衝剤、キレート剤、皮
膚賦活剤を挙げることができる。

【００２０】本発明のデスモソームの分解促進剤または
皮膚外用剤中、β−ＨＡｓｐは、総組成物重量当り、
０.０１〜２０重量％となるように調製できる。また、
適用は、主として皮膚への直接適用によるが、β−ＨＡ
ｓｐの用量は、処置を受けるヒトの年齢、または皮膚の
症状に応じて、適宜調節できる。

【００２１】こうして、本発明の製剤を使用すれば、病
的な皮膚の肥厚化（例えば、魚鱗癬等）を予防および治
療でき、さらに健常人にあっては、角層の形成とその生
理学的剥離による脱落を調和させることができる。

【００２２】

【実施例】以下、具体例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。

【００２３】評価方法：角質層シート中のデスモグレイ
ンの残存率本評価方法は、角質層シート中のデスモグレ
インのトリプシン様酵素およびキモトリプシン様酵素に
よる分解の程度、すなわち角層の剥離の程度を評価す
る。デスモグレインの残存率が低ければ低い程、前記酵
素活性がより強く亢進されることを示す。

【００２４】健常人から採取したシート状の角層を防腐
防黴溶液 (カナマイシン６０μｌ／ｍｌ、０.５％Ｎａ
Ｎ₃）に３０秒間浸漬した。取出した２ｍｇの角層の両
面を被検化合物の１.２５％および０.６２５％水溶液
を、それぞれ５μｌ塗布した。化合物を含まない溶液を
塗布したもの対照とし、以上の溶液を塗布しないもの
(無塗布）のサンプルについても、以下の操作を行っ
た。

【００２５】以上により調製した角層をデスモソームの
分解が不十分となる角質水分量３０％以下の条件下に３
７℃で１週間放置した。その後、それぞれの角層を９Ｍ
尿素、２％ＳＤＳ、１％メルカプトエタノールを含有す
る０.１Ｍトリス緩衝液 (ｐＨ９）０.５ｍｌを使用し、
３７℃で１５時間抽出した。次いで、抽出液にＳＤＳ−
ＰＡＧＥ用サンプル緩衝液 (２倍濃度の Laemmii 溶
液）０.７ｍｌを加え、１５分間加熱した。これらの溶
液を各１０μｌとり、７.５％濃度のゲルにて電気泳動
を行った。泳動後、ＰＶＤＦに転写し、抗デスモグレイ
ン抗体を使用する免疫染色を行い、蛋白質の量を測定し
た。結果は３回試行の平均値として下記表Ｉにまとめ
る。

【００２６】表Ｉ 被検化合物 塗布濃度(％) デスモグレイン残存率(％) 対照 ナシ − １００.００ 無塗布 − − ８８.００ 本発明 β-ＨＡｓｐ* １.２５ ４８.４１ 比較 Ａｓｐ １.２５ ６７.４６ 本発明 β-ＨＡｓｐ* ０.６２５ ５２.６７ 比較 リンゴ酸 ０.６２５ ６８.３２ 比較 酒石酸 ０.６２５ ７８.０３ * Ｓ,Ｓ 表Ｉより、β−ＨＡｓｐは、水酸基をもたないアスパラ
ギン酸（Ａｓｐ：Ｌ−体）、アミノ基をもたないリンゴ
酸（Ｌ−体）および２個の水酸基をもつ酒石酸（Ｌ−
体）に比し、デスモグレインの残存率を有意に高めるこ
とがわかる。

【００２７】製剤例 成分 重量 (％） １,３−ブチレングリコール ６.０ グリセリン ４.０ オレイルアルコール ０.１ ＰＯＥ (２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０.５ ＰＯＥ (１５）ラウリルアルコールエーテル ０.５ エタノール １０.０ β−ヒドロキシアスパラギン酸 １０.０ 精製水 ６８.９調製 精製水に１,３−ブチレングリコールおよびグリセリン
を室温にて溶解し水相とする。エタノールに他の成分を
溶解し、先の水相に混合可溶化する。次いで、濾過、充
てん (填）を行い、化粧水を得た。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、特に、角層の生理学的
剥離を促進するのに役立つ皮膚外用剤が提供される。こ
のような作用効果は、本発明に従う、β−ヒドロキシア
スパラギン酸が角層中の蛋白質の分解に関与するトリプ
シン様酵素活性および／またはキモトリプシン様酵素活
性を増強することによる。こうして、本発明によれば、
新たな角層の脱落に関する作用機序に関与しうる皮膚外
用剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小山 純一 神奈川県横浜市金沢区福浦２−12−１ 株 式会社資生堂第二リサーチセンター内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 β−ヒドロキシアスパラギン酸のいずれ
   かの立体異性体および立体異性体混合物、ならびにそれ
   らの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成
   分として含んでなる皮膚外用剤。
2. 【請求項２】 β−ヒドロキシアスパラギン酸のいずれ
   かの立体異性体および立体異性体混合物ならびにそれら
   の塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分
   として含んでなるデスモソームの分解促進剤。
3. 【請求項３】 デスモソームの分解が皮膚角層中に存在
   する蛋白質分解活性能それ自体に起因する請求項２記載
   のデスモソームの分解促進剤。