JPH1129558A - １−置換テトラヒドロキナゾリン類の製造方法 - Google Patents

１−置換テトラヒドロキナゾリン類の製造方法

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JPH1129558A
JPH1129558A JP10099620A JP9962098A JPH1129558A JP H1129558 A JPH1129558 A JP H1129558A JP 10099620 A JP10099620 A JP 10099620A JP 9962098 A JP9962098 A JP 9962098A JP H1129558 A JPH1129558 A JP H1129558A
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JP
Japan
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tetrahydroquinazoline
dioxo
halogen atom
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Application number
JP10099620A
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Sachiko Asada
幸子 浅田
Satoshi Komatsu
聖史 小松
Shinji Nishii
真二 西井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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Publication date
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 工業的に有利な1-置換テトラ
ヒドロキナゾリン類（III)の製造方法を提供する。 【解決手段】 テトラヒドロキナゾリン類
（Ｉ） にヘキサメチルジシラザンを反応させた後、アルカリ金
属のヨウ化物の共存下に塩化アルカン酸エステル(II) Ｃｌ−Ｚ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （II） を反応させ、次いで脱シリル化することを特徴とする1-
置換テトラヒドロキナゾリン類（III)の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、1-置換テトラヒド
ロキナゾリン類(III) の製造法に関し、詳しくは、テト
ラヒドロキナゾリン類に(I) にヘキサメチルジシラザン
を反応させた後、アルカリ金属のヨウ化物の共存下に、
塩化アルカン酸エステル(II)を反応させ、次いで脱シリ
ル化することを特徴とする1-置換テトラヒドロキナゾリ
ン類(III)の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】1-置換
テトラヒドロキナゾリン類(III) は、消炎剤、糖尿病合
併症の治療剤等の中間体として知られた化合物であり、
テトラヒドロキナゾリン類(I) に、ヘキサメチルジシラ
ザンを反応させた後、臭化アルカン酸エステルを反応さ
せ、次いで脱シリル化することにより製造することも知
られている (例えば、特開昭 64-25767 号公報) 。しか
しながら、この方法は原料として、高価な臭化アルカン
酸エステルを使用するなどの問題があった。一方、臭化
アルカン酸エステルの代わりに、安価な塩化アルカン酸
エステル(II)を使用して、1-置換テトラヒドロキナゾリ
ン類(III) の製造を試みたところ収率が著しく低下する
という問題が生じた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題点を解決すべく、1-置換テトラヒドロキナゾリン類(I
II) の製造方法について鋭意検討を重ねた結果、臭化ア
ルカン酸エステルの代わりに塩化アルカン酸エステル(I
I)を用いるとともに、アルカリ金属のヨウ化物を共存さ
せて反応せしめれば、高収率で工業的に有利に目的物を
製造し得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００４】すなわち本発明は、式（Ｉ）
【０００５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 は、それぞれ独立に水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アジド基、ハロゲン
原子が置換していることもあるアルキル基、ハロゲン原
子が置換していることもあるアルケニル基、ハロゲン原
子が置換していることもあるアラルキル基、ハロゲン原
子が置換していることもあるアルコキシ基、ハロゲン原
子が置換していることもあるアルコキシカルボニル基、
アシロキシ基又はＸＮＲ 4Ｒ5(Ｘは単なる結合、アルキ
レン基又はカルボニル基を表す。Ｘが単なる結合又はア
ルキレン基である場合には、Ｒ4,Ｒ5 はそれぞれ独立に
アルキル基又はＮ,Ｒ4,Ｒ5 が一緒になって他のヘテロ
原子を含んでいることもある５員複素環若しくは６員複
素環を表す。Ｘがカルボニル基である場合には、Ｒ4,Ｒ
5 はそれぞれ独立にアシロキシアルキル又はＮ,Ｒ4,Ｒ5
が一緒になって他のヘテロ原子を含んでいることもあ
る５員複素環若しくは６員複素環を表す。他のヘテロ原
子を含む場合には、該ヘテロ原子は置換基を有すること
もできる。）で示される基を表す。Ｒ3 は、水素原子、
ハロゲン原子、ニトロ基、アジド基、ハロゲン原子が置
換していることもあるアルキル基、ハロゲン原子が置換
していることもあるアルケニル基、ハロゲン原子が置換
していることもあるアラルキル基、ハロゲン原子が置換
していることもあるアルコキシ基又はハロゲン原子が置
換していることもあるアルコキシカルボニル基を表
す。）で示されるテトラヒドロキナゾリン類にヘキサメ
チルジシラザンを反応させた後、アルカリ金属のヨウ化
物の共存下に、式(II) Ｃｌ−Ｚ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （II） （式中、Ｚはアルキル基が置換していることもあるメチ
レン基を、Ｒ6 はアルキル基又はアラルキル基を表
す。)で示される塩化アルカン酸エステルを反応させ、
次いで脱シリル化することを特徴とする式（III)
【０００６】 （式中、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 はそれぞれ前記と
同じ意味を表す。)で示される1-置換テトラヒドロキナ
ゾリン類の工業的に優れた製造方法を提供するものであ
る。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下本発明について、詳細に説明
する。本発明の原料であるテトラヒドロキナゾリン類
（Ｉ）における置換基Ｒ1 、Ｒ 2 は、それぞれ独立に水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アジド基、ハロゲン
原子が置換していることもあるアルキル基、ハロゲン原
子が置換していることもあるアルケニル基、ハロゲン原
子が置換していることもあるアラルキル基、ハロゲン原
子が置換していることもあるアルコキシ基、ハロゲン原
子が置換していることもあるアルコキシカルボニル基、
アシロキシ基又はＸＮＲ4Ｒ5(Ｘは単なる結合、アルキ
レン基又はカルボニル基を表す。Ｘが単なる結合又はア
ルキレン基である場合には、Ｒ4,Ｒ5 はそれぞれ独立に
アルキル基又はＮ,Ｒ4,Ｒ5 が一緒になって他のヘテロ
原子を含んでいることもある５員複素環若しくは６員複
素環を表す。Ｘがカルボニル基である場合には、Ｒ4,Ｒ
5 はそれぞれ独立にアシロキシアルキル又はＮ,Ｒ4,Ｒ5
が一緒になって他のヘテロ原子を含んでいることもあ
る５員複素環若しくは６員複素環を表す。他のヘテロ原
子を含む場合には、該ヘテロ原子は置換基を有すること
もできる。）で示される基を表す。Ｒ3 は、水素原子、
ハロゲン原子、ニトロ基、アジド基、ハロゲン原子が置
換していることもあるアルキル基、ハロゲン原子が置換
していることもあるアルケニル基、ハロゲン原子が置換
していることもあるアラルキル基、ハロゲン原子が置換
していることもあるアルコキシ基又はハロゲン原子が置
換していることもあるアルコキシカルボニル基を表す。
【０００８】ここで、ハロゲン原子としては、例えば塩
素、臭素、フッ素等が、ハロゲン原子が置換しているこ
ともあるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、
ペンチル、i-ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基、
クロロメチル、ブロモメチル、クロロプロピル等のモノ
ハロ低級アルキル基、1,2-ジクロロエチル、1,2-ジブロ
モエチル、2,2-ジクロロエチル等のジハロ低級アルキル
基、トリフルオロメチル等のトリハロ低級アルキル基な
どが挙げられる。ハロゲン原子が置換していることもあ
るアルケニル基としては、例えばエテニル、1-プロペニ
ル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニ
ル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペ
ンテニル等の低級アルケニル基、3-クロロ-1- プロペニ
ル、3-クロロ-1- ブテニル等のモノハロ低級アルケニル
基、3,4-ジクロロ-1- ブテニル等のジハロ低級アルキル
基、3,4,5-トリクロロ-1-ペンテニル等のトリハロ低級
アルケニル基などが挙げられる。またハロゲン原子が置
換していることもあるアラルキル基としては、例えばベ
ンジル、フェニルエチル、4-クロロベンジル、2,4-ジク
ロロベンジル、2,4-ジブロモベンジル等が挙げられる。
【０００９】またハロゲン原子が置換していることもあ
るアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、i-プロポキシ、ブトキシ、i-ブトキシ、t-
ブトキシ、ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ等の低級アルコキシ基、クロロメトキシ、ブロ
モメトキシ、1-、2-クロロエトキシ、1-、2-、3-クロロ
プロポキシ、ジクロロメトキシ、シブロモメトキシ、1,
2-ジクロロエトキシ、2,2-ジクロロエトキシ、トリフル
オロメトキシ等のハロゲン原子で置換された低級アルコ
キシ基などが挙げられる。またハロゲン原子が置換して
いることもあるアルコキシカルボニル基としては、例え
ば上記と同様のハロゲン原子が置換していることもある
低級アルコキシ基を有するカルボニル基等が挙げられ
る。アシロキシ基としては、例えばアセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、i-ブチリルオキシ、バ
レリルオキシ、i-バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等
の低級アルキルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ
等のアリールカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００１０】またＸＮＲ4Ｒ5 におけるアルキレン基と
しては、例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレン、
テトラメチレン等の低級アルキレン基が挙げられ、ＮＲ
4Ｒ5におけるアルキル基としてのＲ4,Ｒ5 としては、前
記と同様の低級アルキル基が挙げられ、この場合の具体
例としては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等が挙げられる。Ｎ
Ｒ4Ｒ5 におけるＮ,Ｒ4,Ｒ5 が一緒になって他のヘテロ
原子を含んでいることもある５員複素環若しくは６員複
素環を表す場合の具体例としては、例えばピロリル、2
H,4H-ピロリル、ピロリジノ、ピラゾリル、ピペリジ
ノ、ピペラジニル、モルホリノ、イミダゾリル等が挙げ
られる。他のヘテロ原子がＮの場合は、Ｎは置換基を有
することもできる。かかる置換基としては、例えば前記
と同様のアルキル基、前記と同様のハロゲン原子が置換
していることもあるアラルキル基、アルコキシ基が置換
していることもあるアラルキル基、アルコキシ基が置換
していることもあるフェニルカルボニル基等が挙げられ
る。
【００１１】テトラヒドロキナゾリン類（Ｉ）の代表的
化合物としては、例えば2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-クロロ-2,4- ジオキ
ソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-
ブロモ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリ
ン、5-、6-、7-、8-フルオロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロキナゾリン、5,6-、5,7-、5,8-、6,7-、6,
8-、7,8-ジクロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒド
ロキナゾリン、5,6-、5,7-、5,8-、6,7-、6,8-、7,8-ジ
ブロモ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリ
ン、5,6-、5,7-、5,8-、6,7-、6,8-、7,8-ジフルオロ-
2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、
【００１２】5-ブロモ-6- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,
3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-ブロモ-7- クロロ-2,
4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-ブ
ロモ-8-クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロ
キナゾリン、6-ブロモ-5- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,
3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-ブロモ-7- クロロ-2,
4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-ブロ
モ-8- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキ
ナゾリン、7-ブロモ-5- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4
- テトラヒドロキナゾリン、7-ブロモ-6- クロロ-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン、7-ブロモ-
8- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナ
ゾリン、8-ブロモ-5- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロキナゾリン、8-ブロモ-6- クロロ-2,4- ジ
オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、 8- ブロモ
-7- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナ
ゾリン、
【００１３】5,6,7-、5,6,8-、5,7,8-、6,7,8-トリクロ
ロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、
5,6,7-、5,6,8-、5,7,8-、6,7,8-トリブロモ-2,4- ジオ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5,6,7-、5,6,
8-、5,7,8-、6,7,8-トリフルオロ-2,4- ジオキソ-1,2,
3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-ニトロ-
2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5
-、6-、7-、8-アジド-2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-カルボキシ-2,4-ジオ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、
8-メチル-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾ
リン、5-、6-、7-、8-エチル-2,4- ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-プロピル-2,4
- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6
-、7-、8-i-プロピル-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-クロロメチル-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、
7-、8-ブロモメチル-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-(1- クロロエチル)-2,
4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6
-、7-、8-(2- クロロエチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-ジクロロメチ
ル-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、
5-、6-、7-、8-(1,2-ジクロロエチル)-2,4-ジオキソ-1,
2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、 8-(2,
2- ジクロロエチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキナゾリン、
【００１４】5-、6-、7-、8-エテニル-2,4- ジオキソ-
1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-(1-
プロペニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキ
ナゾリン、5-、6-、7-、8-(2- プロペニル)-2,4-ジオキ
ソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-
(1- ブテニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキ
ナゾリン、5-、6-、7-、8-(1- ペンテニル)-2,4-ジオキ
ソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-
(3- クロロ-1- プロペニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テ
トラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-(3,4- ジクロロ
-1- ブテニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキ
ナゾリン、5-、6-、7-、8-(3,4,5- トリクロロ-1- プロ
ペニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリ
ン、5-、6-、7-、8-メトキシ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-エトキシ-2,4
- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6
-、7-、8-プロポキシ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-i-プロポキシ-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、
7-、8-t-ブトキシ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒド
ロキナゾリン、
【００１５】5-、6-、7-、8-クロロメトキシ-2,4- ジオ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、
8-ブロモメトキシ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒド
ロキナゾリン、5-、6-、7-、8-(2- クロロエトキシ)-2,
4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6
-、7-、8-(1- クロロプロポキシ)-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-(2- クロ
ロプロポキシ)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキ
ナゾリン、5-、6-、7-、8-(3- クロロプロポキシ)-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、
7-、8-ジクロロメトキシ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テト
ラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-ジブロモメトキシ
-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5
-、6-、7-、8-トリフルオロメトキシ-2,4- ジオキソ-1,
2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-メト
キシカルボニル-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロ
キナゾリン、5-、6-、7-、8-クロロメトキシカルボニル
-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5
-、6-、7-、8-ブロモメトキシカルボニル-2,4- ジオキ
ソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-
(1- クロロエトキシカルボニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4
- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-(2- クロロ
エトキシカルボニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-(1- クロロプロポキシ
カルボニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナ
ゾリン、
【００１６】5-、6-、7-、8-ジクロロメトキシカルボニ
ル-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、
5-、6-、7-、8-ジブロモメトキシカルボニル-2,4- ジオ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、
8-(1,2- ジクロロエトキシカルボニル)-2,4-ジオキソ-
1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-(2,
2- ジクロロエトキシカルボニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4- テトラヒドロキナゾリン、5-、6-、7-、8-トリフル
オロメトキシカルボニル-2,4- ジオキソ-1,2,3,4-テト
ラヒドロキナゾリン、7,8-ジメチル- 2,4-ジオキソ-1,
2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、7,8-ジエチル- 2,4-
ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-ベンジ
ル- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、
6-(2- フェニルエチル)- 2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テト
ラヒドロキナゾリン、6-(4- クロロベンジル)- 2,4- ジ
オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-(2,4- ジ
クロロベンジル)- 2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒド
ロキナゾリン、6-(2,4- ジブロモベンジル)- 2,4- ジオ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、
【００１７】5,6-ジメトキシ- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロキナゾリン、6,8-ジメトキシ- 2,4-ジオキ
ソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、5,8-ジプロポキ
シ- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、
6-(N,N- ジメチルアミノ) - 2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テ
トラヒドロキナゾリン、6-(N,N- ジエチルアミノ) - 2,
4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-(N,N
- ジプロピルアミノ) -2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロキナゾリン、6-(N,N- ジブチルアミノ)- 2,4- ジ
オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-(1- ピロ
リル)- 2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリ
ン、6-(1- イミダゾリル)- 2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テ
トラヒドロキナゾリン、6-(1- ピラゾリル)- 2,4- ジオ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-(2H,4H- ピ
ロリル)- 2,4- ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾ
リン、6-ピペリジノ- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキナゾリン、6-モルホリノ- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4
- テトラヒドロキナゾリン、6-(4- メチルピペラジニ
ル)- 2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリ
ン、6-(4- クロロメチルピペラジニル)- 2,4- ジオキソ
-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-(4- ベンジルピ
ペラジニル)- 2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキ
ナゾリン、6-(4-(3-メトキシベンジル) ピペラジニル)-
2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-
(4-(フェニルカルボニル) ピペラジニル)- 2,4- ジオキ
ソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、
【００１８】6-(4-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニ
ル) ピペラジニル)- 2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキナゾリン、6-(1- ピロリルメチル)- 2,4- ジオキ
ソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-モルホリノメ
チル - 2,4- ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリ
ン、7-(4- メチルピペラジニルメチル)- 2,4- ジオキソ
-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-(4-(3-フェニル
カルボニルプロピル) ピペラジニルカルボニル)- 2,4-
ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、7-(4-(メ
チルピペラジニルカルボニル)- 2,4- ジオキソ-1,2,3,4
- テトラヒドロキナゾリン、6-(4- ベンジルピペリジノ
カルボニル)- 2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキ
ナゾリン、6-アセトキシ- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テト
ラヒドロキナゾリン、6-プロピオニルオキシ- 2,4-ジオ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-ブチリルオ
キシ 2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリ
ン、6-i-ブチリルオキシ- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テト
ラヒドロキナゾリン、6-バレリルオキシ- 2,4-ジオキソ
-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、6-ピバロイルオキ
シ- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、
6-ベンゾイルオキシ- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキナゾリン、5,7-ジメチル-6- プロピオニルオキシ
- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン、8-
クロロ-5,6- ジメトキシ- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4- テト
ラヒドロキナゾリン等が挙げられる。
【００１９】またシリル化剤としてのヘキサメチルジシ
ラザンは、キナゾリン類（Ｉ）に対して、通常0.5 〜10
モル倍程度、好ましくは１〜５モル倍程度使用される。
シリル化反応は、溶媒中、室温〜溶媒の還流下で通常実
施されるが、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、グ
アニジン塩酸塩、ピリジン塩酸塩等の塩、硫酸、塩酸等
の鉱酸の共存下に実施することにより、反応を促進させ
ることもできる。この場合の塩、鉱酸などは、キナゾリ
ン類（Ｉ）に対して、通常0.01〜１モル倍程度、好まし
くは0.05〜0.5 モル倍程度使用される。またシリル化反
応は、減圧下及び/又は不活性ガス気流下で実施するこ
とが好ましく、このことにより反応時間の短縮、ヘキサ
メチルジシラザンの使用量の削減等をはかることができ
る。減圧の程度は特に限定はないが、例えば750mmHg程
度の微減圧から、好ましくは600mmHg程度の微減圧から
溶媒が還流する程度で良い。特に溶媒が還流する程度で
あればより効果的である。 不活性ガスとしては、反応
を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば窒
素、ヘリウム、アルゴン等が挙げられる。不活性ガスは
混合物であっても良い。不活性ガスの流通量にも特に限
定はなく、一般に流通量が多い程効果的であるが、例え
ば反応器１lあたり５〜1000ml/分程度、好ましくは10〜
500ml/分程度である。
【００２０】また溶媒としては、反応を阻害しないもの
であれば特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼン、o-ジクロロベンゼン、m-ジ
クロロベンゼン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素、
ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、これ等の混合物等が挙げられる。溶媒は、テトラヒ
ドロキナゾリン類（Ｉ）に対して、通常0.5 〜10重量倍
程度、好ましくは１〜５重量倍程度使用される。 生成
したシリル体は、反応マスから取り出して次工程に使用
しても良いし、そのまま次工程の反応に供しても良い。
【００２１】シリル化後、アルカリ金属のヨウ化物の共
存下に、塩化アルカン酸エステル(II)を反応させ、次い
で脱シリル化するが、塩化アルカン酸エステル(II)にお
ける置換基Ｚは、アルキル基が置換していることもある
メチレン基を、Ｒ6 はアルキル基又はアラルキル基を表
す。ここで、アルキル基としては、前記と同様の低級ア
ルキル基が挙げられる。またアルキル基が置換している
こともあるメチレン基との代表例としては、例えばメチ
レン、メチルメチレン等が挙げられるが、好ましくはメ
チレンである。アラルキル基としては、例えばベンジ
ル、4-ニトロベンジル、フェニルエチル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等の芳香環にニトロ基が置換していること
もあるアラルキル基が挙げられる。
【００２２】塩化アルカン酸エステル（II) としては、
Ｒ6 が低級アルキル基であるものが好ましく、その代表
的化合物としては、例えばクロロ酢酸メチル、クロロ酢
酸エチル、クロロ酢酸プロピル、クロロ酢酸t-ブチル、
2-クロロプロピオン酸エチル等が挙げられる。塩化アル
カン酸エステル（II) は、テトラヒドロキナゾリン類
（Ｉ）に対して、通常１〜５モル倍程度使用される。
【００２３】本発明は、上記のような塩化アルカン酸エ
ステル（II) を、アルカリ金属のヨウ化物の共存下に反
応させることを特徴とするものであるが、アルカリ金属
のヨウ化物としては、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化リチウム等が挙げられる。ヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウムが好ましく使用される。アルカ
リ金属のヨウ化物は、テトラヒドロキナゾリン類（Ｉ）
に対して、通常0.001 〜１モル倍程度、好ましくは0.1
〜１モル倍程度使用される。また溶媒としては、反応を
阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば前記と
同様な、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテ
ル系溶媒、これ等の混合物等が挙げられるが、芳香族炭
化水素が好ましく使用される。中でもクロロベンゼン、
o-ジクロロベンゼン、m-ジクロロベンゼン、ブロモベン
ゼン等のハロゲンが置換された芳香族炭化水素が一層好
ましく、これを使用することにより、反応時間の短縮等
の設備生産性を向上せしめることができる。 溶媒は、
使用したテトラヒドロキナゾリン類（Ｉ）に対して、通
常0.5 〜10重量倍程度、好ましくは１〜５重量倍程度使
用される。塩化アルカン酸エステル（II) を反応させる
温度は、通常０℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは80℃〜
溶媒の沸点程度である。反応の進行にともない、トリメ
チルクロロシラン等の低沸分が生成するが、低沸分を留
去しながら反応することもできる。
【００２４】また脱シリル化は、水、メタノール、エタ
ノール、i-プロパノール等のアルコール類を加えること
により実施される。 これらはテトラヒドロキナゾリン
類（Ｉ）に対して、通常２〜30モル倍程度、好ましくは
10〜20モル倍程度使用される。
【００２５】かくして、目的物である1-置換テトラヒド
ロキナゾリン類(III) が生成するが、反応マスからの取
り出しは、目的物が反応マス中に固体として析出してい
る場合は、例えば濾別することにより、目的物が反応マ
ス中に溶解している場合は、例えば、溶媒留去した後、
水を加えて有機溶媒で抽出、次いで有機溶媒を留去する
ことにより実施し得る。また1-置換テトラヒドロキナゾ
リン類(III) は、公知の方法に準拠して、例えばアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無
機塩基との塩、有機アミン塩等の有機塩基との塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸との付
加塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との付加塩な
どの塩の形で取り出すこともできる。得られた1-置換テ
トラヒドロキナゾリン類(III) 又はその塩は、再結晶、
各種クロマトグラフィー処理等によりさらに精製するこ
ともできる。
【００２６】
【発明の効果】かくして本発明の目的物である1-置換テ
トラヒドロキナゾリン類(III) が得られるが、本発明に
よれば、アルカリ金属のヨウ化物の共存下に、塩化アル
カン酸エステル(II)を反応させることにより、高収率で
目的物を製造し得る。
【００２７】
【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２８】実施例１ 攪拌下、トルエン17.3g 、7-クロロ-2,4- ジオキソ-1,
2,3,4- テトラヒドロキナゾリン 10 g 、ヘキサメチル
ジシラザン 19.7g、硫酸アンモニウム1gからなる混合物
を２時間還流した後、55℃、20〜30mmHg減圧下に過剰の
ヘキサメチルジシラザンとトルエン 26.3 g を留去し
た。次いで、これにヨウ化カリウム8.45g とクロロ酢酸
エチル 27.6 g を加えて110 〜120 ℃で12時間攪拌を続
けた後、エタノール40g を加えて１時間還流させた。室
温まで冷却し、析出した結晶を濾過、エタノール、水で
洗浄、乾燥することにより、結晶13.9g を得た。この結
晶中の2-(7- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキナゾリン-1- イル) 酢酸エチルの含量は100 ％で
あった。 収率96.4％
【００２９】実施例２ 実施例１において、ヘキサメチルジシラザンを 38.2g用
いて、還流を５時間した後、55℃、20〜30mmHg減圧下に
過剰のヘキサメチルジシラザンとトルエン 40.8 g を留
去し、ヨウ化カリウムを1.69g 用いて攪拌を32時間する
以外は実施例１に準拠して実施し、結晶 14.1gを得た。
この結晶中の2-(7- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テ
トラヒドロキナゾリン-1- イル) 酢酸エチルの含量は9
5.5％であった。 収率93.7％
【００３０】比較例１ 実施例１において、ヨウ化カリウムを用いず、析出した
結晶を水で洗浄する以外は実施例１に準拠して実施する
ことにより、結晶 11.5gを得た。この結晶中の2-(7- ク
ロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン
-1- イル) 酢酸エチル含量は 56.8 ％であった。 収率
45.7％
【００３１】実施例３ 攪拌下、o-ジクロロベンゼン17g 、7-クロロ-2,4- ジオ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン 10 g 、ヘキサ
メチルジシラザン 19g、硫酸アンモニウム1gからなる混
合物を120 ℃で10時間攪拌した後、55℃、50mmHg減圧下
に過剰のヘキサメチルジシラザンを留去した。次いで、
これにヨウ化カリウム1.6gとクロロ酢酸エチル 27gを加
えて130 ℃で攪拌を続けた。高速液体クロマトグフィー
で反応の進行を追跡したところ、7-クロロ-2,4- ジオキ
ソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリンの残存率が１％以
下になるのに16時間を要した。2-(7- クロロ-2,4- ジオ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン-1- イル) 酢酸
エチルの生成率は95％であった。
【００３２】実施例４ 実施例３において、o-ジクロロベンゼンの代わりにクロ
ロベンゼン17g を用い、クロロ酢酸エチルを加えた後の
攪拌を120 ℃で実施する以外は、実施例３に準拠して実
施した。7-クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒド
ロキナゾリンの残存率が１％以下になるのに21時間を要
した。2-(7- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキナゾリン-1- イル) 酢酸エチルの生成率は91％で
あった。
【００３３】実施例５ 実施例３において、o-ジクロロベンゼンの代わりにトル
エン17g を用い、25℃、20mmHg減圧下に過剰のヘキサメ
チルジシラザンとトルエンを留去し、クロロ酢酸エチル
を加えた後の攪拌を120 ℃で実施する以外は、実施例３
に準拠して実施した。7-クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4
- テトラヒドロキナゾリンの残存率が１％以下になるの
に57時間を要した。2-(7- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,
3,4- テトラヒドロキナゾリン-1- イル) 酢酸エチルの
生成率は90％であった。
【００３４】実施例６ 攪拌下、o-ジクロロベンゼン40g 、7-クロロ-2,4- ジオ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン 20 g 、ヘキサ
メチルジシラザン 30g、硫酸アンモニウム2gからなる混
合物を150 ℃で３時間攪拌した後、55℃、10mmHg減圧下
に過剰のヘキサメチルジシラザンを留去した。次いで、
これにヨウ化カリウム3.4gとクロロ酢酸エチル 37gを加
えて、反応の進行とともに生成するトリメチルクロロシ
ラン等の低沸分を留去しながら130 ℃で攪拌を続けた。
7-クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾ
リンの残存率が１％以下になるのに21時間を要した。室
温まで冷却し、酢酸エチルと水を加え、析出した結晶を
濾過、メタノール、水で洗浄、乾燥することにより、結
晶27.4g を得た。この結晶中の2-(7- クロロ-2,4- ジオ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン-1- イル) 酢酸
エチルの含量は98％であった。 収率94％
【００３５】実施例７ 実施例６において、過剰のヘキサメチルジシラザンを留
去およびトリメチルクロロシラン等の低沸分の留去を行
わない以外は、実施例６に準拠して実施した。7-クロロ
-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリンの残
存率が１％以下になるのに25時間を要した。実施例６に
準拠して後処理することにより、結晶25.7g を得た。こ
の結晶中の2-(7- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テト
ラヒドロキナゾリン-1- イル) 酢酸エチルの含量は97％
であった。 収率88％
【００３６】実施例８ 窒素を20ml/分で流通させながら、o-ジクロロベンゼン8
2g 、7-クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロ
キナゾリン20.4 g 、ヘキサメチルジシラザン16.4g、硫
酸0.8gからなる混合物を140℃で７時間攪拌した。次い
で減圧下に過剰のヘキサメチルジシラザンとo-ジクロロ
ベンゼンの一部を留去した。次いで、これにヨウ化ナト
リウム2.9g とクロロ酢酸エチル17.7gを加えて111〜132
℃で30時間攪拌を続けた後、酢酸エチル／メタノールを
加えて、析出した結晶を濾過、メタノール、水で洗浄、
乾燥することにより、結晶25.1g を得た。この結晶中の
2-(7- クロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキ
ナゾリン-1- イル) 酢酸エチルの含量は99％であった。
収率９２％
【００３７】実施例９ o-ジクロロベンゼン596g 、7-クロロ-2,4- ジオキソ-1,
2,3,4- テトラヒドロキナゾリン151 g 、ヘキサメチル
ジシラザン134g、硫酸6gからなる混合物を360〜200mmHg
減圧下、100〜140℃で12時間攪拌した。次いで減圧下に
過剰のヘキサメチルジシラザンとo-ジクロロベンゼの一
部を留去した。次いで、これにヨウ化ナトリウム23g と
クロロ酢酸エチル185gを加えて135℃で24時間攪拌を続
けた後、酢酸エチル／メタノールを加えて、析出した結
晶を濾過、メタノール、水で洗浄、乾燥することによ
り、結晶207.7g を得た。この結晶中の2-(7- クロロ-2,
4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン-1- イ
ル) 酢酸エチルの含量は97％であった。 収率９５％

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は、それぞれ独立に水素原子、ハロ
    ゲン原子、ニトロ基、アジド基、ハロゲン原子が置換し
    ていることもあるアルキル基、ハロゲン原子が置換して
    いることもあるアルケニル基、ハロゲン原子が置換して
    いることもあるアラルキル基、ハロゲン原子が置換して
    いることもあるアルコキシ基、ハロゲン原子が置換して
    いることもあるアルコキシカルボニル基、アシロキシ基
    又はＸＮＲ 4Ｒ5(Ｘは単なる結合、アルキレン基又はカ
    ルボニル基を表す。Ｘが単なる結合又はアルキレン基で
    ある場合には、Ｒ4,Ｒ5 はそれぞれ独立にアルキル基又
    はＮ,Ｒ4,Ｒ5 が一緒になって他のヘテロ原子を含んで
    いることもある５員複素環若しくは６員複素環を表す。
    Ｘがカルボニル基である場合には、Ｒ4,Ｒ5 はそれぞれ
    独立にアシロキシアルキル又はＮ,Ｒ4,Ｒ5 が一緒にな
    って他のヘテロ原子を含んでいることもある５員複素環
    若しくは６員複素環を表す。他のヘテロ原子を含む場合
    には、該ヘテロ原子は置換基を有することもできる。）
    で示される基を表す。Ｒ3 は、水素原子、ハロゲン原
    子、ニトロ基、アジド基、ハロゲン原子が置換している
    こともあるアルキル基、ハロゲン原子が置換しているこ
    ともあるアルケニル基、ハロゲン原子が置換しているこ
    ともあるアラルキル基、ハロゲン原子が置換しているこ
    ともあるアルコキシ基又はハロゲン原子が置換している
    こともあるアルコキシカルボニル基を表す。）で示され
    るテトラヒドロキナゾリン類にヘキサメチルジシラザン
    を反応させた後、アルカリ金属のヨウ化物の共存下に、
    式(II) Ｃｌ−Ｚ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （II） （式中、Ｚはアルキル基が置換していることもあるメチ
    レン基を、Ｒ6 はアルキル基又はアラルキル基を表
    す。)で示される塩化アルカン酸エステルを反応させ、
    次いで脱シリル化することを特徴とする式（III) （式中、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 はそれぞれ前記と
    同じ意味を表す。)で示される1-置換テトラヒドロキナ
    ゾリン類の製造方法。
  2. 【請求項２】テトラヒドロキナゾリン類（Ｉ）の置換基
    Ｒ1 が、ハロゲン原子、Ｒ2 、Ｒ3が水素原子である請
    求項１に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】テトラヒドロキナゾリン類（Ｉ）が、7-ク
    ロロ-2,4- ジオキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキナゾリン
    である請求項１〜２に記載の製造方法。
  4. 【請求項４】塩化アルカン酸エステル(II)のＲ6 が、ア
    ルキル基である請求項１〜３に記載の製造方法。
  5. 【請求項５】塩化アルカン酸エステル(II)のＺが、メチ
    レン又はメチルメチレンである請求項１〜４に記載の製
    造方法。
  6. 【請求項６】塩化アルカン酸エステル(II)が、クロロ酢
    酸エチルである請求項１〜５に記載の製造方法。
  7. 【請求項７】塩化アルカン酸エステル(II)をテトラヒド
    ロキナゾリン類（Ｉ）に対して、１〜５モル倍使用する
    請求項１〜６に記載の製造方法。
  8. 【請求項８】アルカリ金属のヨウ化物がヨウ化カリウム
    又はヨウ化ナトリウムである請求項１〜７に記載の製造
    方法。
  9. 【請求項９】芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エ
    ーテル系溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒中で実
    施する請求項１〜８に記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】テトラヒドロキナゾリン類（Ｉ）とヘキ
    サメチルジシラザンとの反応を、減圧下及び/又は不活
    性ガス流通下で実施する請求項１〜９に記載の製造方
    法。
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