JPH11302164A - アミノ酸組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 十分なグルタミンを供給できると共に他のア
ミノ酸の配合量もバランスがとれており、アミノ酸補充
に優れ、さらに保存安定性があり、溶解特性においても
良好で安全なアミノ酸含有輸液を提供する。 【解決手段】 用時溶解可能な固状の成分と、該固状の
成分を用時溶解するための液体とを、用時接触せしめて
投与前に輸液製剤を構成する形態の製剤であって、投与
時の輸液組成物中の量では、各アミノ酸の量比が、下記
の組成： となるもので、そのうち少なくともグルタミンは凍結乾
燥品であり且つ該用時溶解可能な固状の成分として提供
されるアミノ酸含有輸液製剤。本輸液は、侵襲などの病
的な状態で投与して使用され、アミノ酸補充に優れた作
用・効果を奏する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、グルタミン含有栄
養液用製剤に関し、より詳しくはグルタミンに加え、該
グルタミンに対し特定の量の各種アミノ酸を含有してお
り、用時、水または電解質液などの生理的溶解液に溶解
させて用いるのに適したグルタミン含有栄養液用製剤に
関する。別の面では、本発明は、熱傷、外傷、手術など
の後の外科的な侵襲あるいは細菌、ウイルスなどの微生
物感染に起因する急性感染症における病的な状態におい
て使用するに適したグルタミン含有栄養液用製剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】栄養を食事等により経口的に摂取するこ
とができなかったり、困難になっている患者や、生体内
の栄養素が欠乏しており、それを補充してやる必要が緊
急的にあるような患者に、完全静脈栄養法によりそうし
た栄養を補給することにより栄養管理を行うことが可能
になってきているし、これまでそれにより一定の効果を
あげつつある。こうして経静脈用アミノ酸栄養輸液は、
各種疾患時の栄養補給のため、あるいは術前、術後など
適正なレベルのアミノ酸、蛋白質等を摂取する必要があ
るにもかかわらず、経口的に食事を摂取できないとか、
あるいはその摂取量が不十分であるとか、緊急的に補給
する必要がある場合などの栄養管理のため広く利用され
ており、治療上もその効果が認められてきている。近年
においては、栄養輸液中のアミノ酸組成の検討が積極的
になされてきており、単に栄養補給のみならず病状の緩
和・改善や治療を目的とした各種疾患別のアミノ酸製剤
等が開発されてきている。これまで日本で市販されてい
るこれらアミノ酸栄養輸液においては、各種の必須アミ
ノ酸はそこに含まれているものの、グルタミンを含有し
たものはないのが現状である。

【０００３】これはグルタミンは、必須アミノ酸の一つ
でなく、体外から摂取しなくとも他のアミノ酸から体内
で容易に代謝により合成され、体内で豊富に存在する非
必須アミノ酸であり、しかもグルタミンは難溶性で、お
まけに非常に化学的にその安定性が悪いためグルタミン
の製剤化ができないことが原因であると思われる。グル
タミンは、生体内では骨格筋におけるアミノ酸プールや
血中遊離アミノ酸の中でもっとも豊富に存在するばかり
でなく、それを投与すると筋蛋白の崩壊を抑制し、免疫
機能を賦活化し、腸管を健全に保持し、維持することに
より合併症を予防し患者の回復を促進する作用を有する
ことが見出されてきており、最近その生体内での栄養学
的な働きや、ユニークな生理活性が解明されつつあっ
て、その輸液としての利用が注目されてきている。

【０００４】グルタミンは、通常の状態ではそのほとん
どが体内で合成されるもので、食事で摂取される量は体
内で消費される量に比べればごくわずかであるといわれ
ており、通常、外因性のグルタミンを必要とすることは
ない。しかし、いったん生体に侵襲などが加わると、グ
ルタミンの消費量が急激に増大し、相対的グルタミン欠
乏状態が引き起こされるとされている。例えば、熱傷、
外傷、手術などの後では、蛋白質合成の原材料として、
また免疫細胞などの細胞のエネルギー源として、さらに
は創傷や破壊された組織・細胞を修復するための種々の
材料としてそのグルタミンの利用が亢進すると考えられ
ている。感染症などの種々の細菌性因子によって引き起
こされる生体反応もグルタミンの需要を亢進させると考
えられている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記でも指摘したよう
に、グルタミンは単体では難溶解性であり、また溶解し
ても不安定で、熱や酸、アルカリに弱く分解するという
問題がある。特に、輸液として経静脈的に投与する場合
にはこうしたアンモニアの発生は重大な欠陥として問題
となる。こうした問題を避け、輸液として経静脈的に十
分量のグルタミンを投与できるようにするためには種々
の工夫を必要とする。最近製剤化するにあたりグルタミ
ンに加え、グリシル−グルタミン (Gly-Gln)、アラニル
−グルタミン (Ala-Gln)等のジペプチド誘導体を配合し
たものが開発されてきているが、こうした添加したペプ
チド誘導体は生体内に投与されるとただちにペプチダー
ゼにより加水分解されてそれぞれのアミノ酸にまで分解
される。したがって、輸液として投与した場合、生体内
で配合アミノ酸の間にインバランスが生じてしまい、最
適な輸液組成を達成することが困難であり、必ずしも好
ましいものとは言えないという問題を生じている。すな
わち、グルタミンは全身の遊離アミノ酸総量の30%〜50%
とアミノ酸の中では最も多く存在するため、通常のア
ミノ酸10% 含有輸液製剤中に配合する場合には、グルタ
ミンとして少なくとも3%程度 (すなわち、総アミノ酸量
の少なくとも30% 程度) を配合しなければならないこと
となるため、これをジペプチド誘導体を配合して達成し
ようとすると、必然的にグルタミンと対になっている該
ジペプチド誘導体中の他のアミノ酸を過剰に投与する事
態となり、結果アミノ酸全体のアンバランスな補充をき
たすこととなる。これはさらに輸液中の窒素含有量とい
う点でも大きな問題を引き起こすこととなる。

【０００６】上記説明したように、グルタミンを生体に
補充するための輸液は、熱傷、外傷、手術などの後の外
科的な侵襲あるいは細菌、ウイルスなどの微生物感染に
起因する急性感染症等における病的な状態において使用
することが考えられ、こうした場合には投与するアミノ
酸全体はバランスがとれたものである必要がある。した
がって、配合アミノ酸組成として十分なグルタミンを供
給できると共に他のアミノ酸の配合量もこうした機能・
用途の適したものの提供が強く望まれている。一方、グ
ルタミンを安全且つ安定的に輸液として使用することを
可能とした技術としては、本件出願と同一の出願人によ
るグルタミン含有栄養液がある（特開平９−２９４５６
５号公報）。この技術ではグルタミンを輸液の液体成分
とは別にして凍結乾燥状態で製剤化されており、投与前
に固体状成分と液体成分とを接触させて輸液に再構成す
るものである。こういった再構成する形態の輸液製剤に
おいては、迅速かつ安全に完全な成分の溶解化を図る必
要がある。これは成分の溶解にあまりにも時間がかかる
場合などでは、不安定な成分の分解を招来したりすると
か、緊急の使用に間に合わないという問題がある。また
不完全な溶解状態で投与を始めてしまうと静脈注射など
で投与された場合生体に対しショックを起こしたり、成
分濃度などが投与の始めと終わりで異なってくるなどの
問題を生ずる。また該溶解処理は、実際上加熱とか激し
く攪拌するなどの処理を施すことは難しいことから、常
温で互いを混合したのみで速やかに且つスムーズに行い
うる必要がある。

【０００７】したがって、迅速かつ完全な成分の再構成
を達成できる、そして所望のアミノ酸組成を有する輸液
を提供することが求められている。特に熱傷、外傷、手
術などの後の外科的な侵襲あるいは細菌、ウイルスなど
の微生物感染に起因する急性感染症等における病的な状
態にある生体に対して用時に安定な形で十分な量のグル
タミンを供給できるとともに、グルタミン以外のアミノ
酸もそうした生体に必要とされるに十分な量を供給で
き、さらに安全、確実に、そして簡便に使用できる輸液
製剤を提供することが求められている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の配合比
率並びに量で、栄養効果に優れたアミノ酸を含有せしめ
ると共に十分量のグルミンを配合することにより、さら
にグルタミンその他を投与前に液体成分に溶解して再構
成する形態の製剤の、例えば、凍結乾燥して得られる固
体状態の成分とすることにより、簡便かつ迅速で、さら
に所要の作用・効果の期待できる、また長時間安定して
使用でき、調製後も均一で安心して使用できる輸液を得
られることを見出し、こうしたものが上記目的に合致す
るものであるとの認識を得て、本発明を完成した。本発
明は、水又は電解質、糖類等を含有する水溶液に、グル
タミン並びにその他のアミノ酸からなり、且つそれぞれ
所要の目的・用途に適合しうるところの所要量を含有す
る固状アミノ酸組成物を溶解せしめる形態の製剤を提供
するものであり、該溶解操作は無菌的に用時行われる。

【０００９】すなわち、本発明は、 （１） イソロイシン 2〜16 g/l, ロイシン 2〜20 g/l, バリン 4〜25 g/l, リジン 1〜25 g/l, メチオニン 1〜8 g/l, フェニルアラニン 1〜11 g/l, トレオニン 1〜18 g/l, トリプトファン 1〜8 g/l, ヒスチジン 1〜10 g/l, システイン 0〜10 g/l, チロシン 0.1〜10 g/l, アラニン 0〜50 g/l, アルギニン 1〜25 g/l, アスパラギン酸 0〜6 g/l, グルタミン酸 0〜10 g/l, グリシン 0〜25 g/l, プロリン 0〜25 g/l, セリン 0〜15 g/l 及び グルタミン 10〜60 g/l を投与時の輸液組成物中で与える量で、各アミノ酸を含
有することを特徴とする固状アミノ酸組成物； （２） イソロイシン 5〜10 g/l, ロイシン 8〜16 g/l, バリン 5〜20 g/l, リジン 5〜15 g/l, メチオニン 3〜6 g/l, フェニルアラニン 3〜10 g/l, トレオニン 3〜10 g/l, トリプトファン 1〜6 g/l, ヒスチジン 2〜9 g/l, システイン 0.1〜5 g/l, チロシン 0.2〜3 g/l, アラニン 0.1〜10 g/l, アルギニン 5〜15 g/l, アスパラギン酸 0.4〜4 g/l, グルタミン酸 0.1〜6 g/l, グリシン 0.1〜14 g/l, プロリン 1〜10 g/l, セリン 1〜10 g/l 及び グルタミン 15〜50 g/l を投与時の輸液組成物中で与える量で、各アミノ酸を含
有することを特徴とする上記（１）記載の固状アミノ酸
組成物； （３） イソロイシン 6〜8 g/l, ロイシン 10〜14 g/l, バリン 6〜10 g/l, リジン 8〜11 g/l, メチオニン 3〜5 g/l, フェニルアラニン 5〜8 g/l, トレオニン 4〜8 g/l, トリプトファン 1〜2 g/l, ヒスチジン 2〜7 g/l, システイン 0.1〜2 g/l, チロシン 0.2〜1 g/l, アラニン 0.2〜5 g/l, アルギニン 7〜13 g/l, アスパラギン酸 0.5〜2 g/l, グルタミン酸 0.2〜2 g/l, グリシン 1〜13 g/l, プロリン 2〜7 g/l, セリン 1.5〜7 g/l 及び グルタミン 15〜40 g/l を投与時の輸液組成物中で与える量で、各アミノ酸を含
有することを特徴とする上記（１）記載の固状アミノ酸
組成物；

【００１０】（４） グルタミンが凍結乾燥品であるこ
と、あるいはシステイン, トリプトファン, チロシン,
グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群から選ばれ
たアミノ酸並びにグルタミンが凍結乾燥品であることを
特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか一に記載の固
状アミノ酸組成物； （５） 凍結乾燥グルタミンが、グルタミンと共に他の
物質をグルタミンに対する重量比で0.8 以上共存させて
凍結乾燥したものであることを特徴とする上記（１）〜
（４）のいずれか一に記載の固状アミノ酸組成物； （６） 上記（１）〜（５）のいずれか一に記載の固
状アミノ酸組成物と水または電解質、糖類、アミノ酸
等からなる群から選ばれたものを含有する水溶液とから
なり、該と該とが一つのセットとなっていることを
特徴とする組合せ輸液製剤； （７） (a) グルタミンと、(b) グルタミン以外のアミ
ノ酸、糖類、電解質及びビタミンからなる群から選ばれ
たものとの重量比が、0.8 以上であることを特徴とする
上記（６）記載の輸液製剤；及び （８） 上記（１）〜（５）のいずれか一に記載の固
状アミノ酸組成物を、水または電解質、糖類、アミノ
酸等からなる群から選ばれたものを含有する水溶液に溶
解することを特徴とするアミノ酸含有製剤の製造法を提
供する。

【００１１】別の態様では、本発明は、さらに （９） 上記（１）〜（５）のいずれか一に記載の固
状アミノ酸組成物を無菌的に収容している容器と、水
または電解質、糖類、アミノ酸等からなる群から選ばれ
たものを含有する水溶液を無菌的に収容している容器と
を、無菌的に連結せしめて、両容器を用時連通せしめ、
それにより投与前に輸液製剤を構成することを特徴とす
るアミノ酸含有製剤の製造法； （１０） システイン及びトリプトファンからなる群か
ら選ばれたアミノ酸並びにグルタミンを凍結乾燥品とし
て含有していることを特徴とする上記（１）〜（５）の
いずれか一に記載の固状アミノ酸組成物；及び （１１） 上記（１）〜（５）のいずれか一に記載の
固状アミノ酸組成物を無菌的に収容している容器と、
水または電解質、糖類、アミノ酸等からなる群から選ば
れたものを含有する水溶液を無菌的に収容している容器
に、さらに脂肪乳剤を無菌的に収容する容器を、無菌
的に連結せしめて、両容器を用時連通せしめることを特
徴とするアミノ酸含有製剤の製造法を提供する。

【００１２】本発明では、さらに （１２） 用時溶解可能な固状の成分と、該固状の成分
を用時溶解するための液体とを、用時接触せしめて投与
前に輸液製剤を構成する形態の製剤であって、投与時の
輸液組成物中の量では、各アミノ酸の量比が、下記の組
成： イソロイシン 2〜16 g/l, ロイシン 2〜20 g/l, バリン 4〜25 g/l, リジン 1〜25 g/l, メチオニン 1〜8 g/l, フェニルアラニン 1〜11 g/l, トレオニン 1〜18 g/l, トリプトファン 1〜8 g/l, ヒスチジン 1〜10 g/l, システイン 0〜10 g/l, チロシン 0.1〜10 g/l, アラニン 0〜50 g/l, アルギニン 1〜25 g/l, アスパラギン酸 0〜6 g/l, グルタミン酸 0〜10 g/l, グリシン 0〜25 g/l, プロリン 0〜25 g/l, セリン 0〜15 g/l 及び グルタミン 10〜60 g/l となるもので、そのうち少なくともグルタミンは凍結乾
燥品であり且つ該用時溶解可能な固状の成分として提供
されるものであることを特徴とするアミノ酸含有輸液製
剤； （１３） 凍結乾燥グルタミンが、グルタミンと共に他
の物質をグルタミンに対する重量比で0.8 以上共存させ
て凍結乾燥したものであることを特徴とする上記（１
２）記載のアミノ酸含有輸液製剤； （１４） 凍結乾燥グルタミンが、グルタミンと共に他
の物質をグルタミンに対する重量比で0.8 〜３共存させ
て凍結乾燥したものであることを特徴とする上記（１
２）又は（１３）記載のアミノ酸含有輸液製剤； （１５） 凍結乾燥グルタミンが、グルタミンと共に他
の物質をグルタミンに対する重量比で１〜25共存させて
凍結乾燥したものであることを特徴とする上記（１２）
〜（１４）のいずれか一記載のアミノ酸含有輸液製剤； （１６） システイン, トリプトファン, チロシン, グ
ルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群から選ばれた
アミノ酸並びにグルタミンが凍結乾燥品であり且つ該用
時溶解可能な固状の成分として含有されるものであるこ
とを特徴とする上記（１２）〜（１５）のいずれか一記
載のアミノ酸含有輸液製剤； （１７） システイン及びトリプトファンからなる群か
ら選ばれたアミノ酸並びにグルタミンが凍結乾燥品であ
り且つ該用時溶解可能な固状の成分として含有されるも
のであることを特徴とする上記（１２）〜（１６）のい
ずれか一記載のアミノ酸含有輸液製剤； （１８） 該用時溶解可能な固状の成分として、さらに
糖類及び無機塩類からなる群から選ばれたものが含有さ
れるものであることを特徴とする上記（１２）〜（１
７）のいずれか一記載のアミノ酸含有輸液製剤；

【００１３】（１９） 該固状の成分を用時溶解するた
めの液体が、水または電解質、糖類、アミノ酸等からな
る群から選ばれたものを含有する水溶液であることを特
徴とする上記（１２）〜（１８）のいずれか一記載のア
ミノ酸含有輸液製剤； （２０） 該固状の成分を用時溶解するための液体が、
イソロイシン, ロイシン, バリン, リジン, メチオニ
ン, フェニルアラニン, トレオニン, トリプトファン,
ヒスチジン, システイン, チロシン, アラニン, アルギ
ニン, アスパラギン酸, グルタミン酸, グリシン, プロ
リン及びセリンからなる群から選ばれたアミノ酸を含有
する水溶液であることを特徴とする上記（１９）記載の
アミノ酸含有輸液製剤； （２１） 該固状の成分を用時溶解するための液体が、
イソロイシン, ロイシン, バリン, リジン, メチオニ
ン, フェニルアラニン, トレオニン, ヒスチジン, チロ
シン, アラニン, アルギニン, アスパラギン酸, グルタ
ミン酸, グリシン, プロリン及びセリンからなる群から
選ばれたアミノ酸を含有する水溶液であることを特徴と
する上記（１９）または（２０）記載のアミノ酸含有輸
液製剤；及び （２２） 該固状の成分を用時溶解するための液体が、
イソロイシン, ロイシン, バリン, リジン, メチオニ
ン, フェニルアラニン, トレオニン, ヒスチジン, アラ
ニン, アルギニン, グリシン, プロリン及びセリンから
なる群から選ばれたアミノ酸を含有する水溶液であるこ
とを特徴とする上記（１９）〜（２１）のいずれか一記
載のアミノ酸含有輸液製剤をも提供するものである。

【００１４】より具体的な態様では、本発明は （２３）イソロイシン 2〜16 g/l, ロイシン 2〜20 g/l, バリン 4〜25 g/l, リジン 1〜25 g/l, メチオニン 1〜8 g/l, フェニルアラニン 1〜11 g/l, トレオニン 1〜18 g/l, トリプトファン 1〜8 g/l, ヒスチジン 1〜10 g/l, システイン 0〜10 g/l, チロシン 0.1〜10 g/l, アラニン 0〜50 g/l, アルギニン 1〜25 g/l, アスパラギン酸 0〜6 g/l, グルタミン酸 0〜10 g/l, グリシン 0〜25 g/l, プロリン 0〜25 g/l, セリン 0〜15 g/l 及び グルタミン 10〜60 g/l を投与時の輸液組成物中で与える量で、各アミノ酸を含
有することを特徴とするアミノ酸輸液組成物； （２４）イソロイシン 5〜10 g/l, ロイシン 8〜16 g/l, バリン 5〜20 g/l, リジン 5〜15 g/l, メチオニン 3〜6 g/l, フェニルアラニン 3〜10 g/l, トレオニン 3〜10 g/l, トリプトファン 1〜6 g/l, ヒスチジン 2〜9 g/l, システイン 0.1〜5 g/l, チロシン 0.2〜3 g/l, アラニン 0.1〜10 g/l, アルギニン 5〜15 g/l, アスパラギン酸 0.4〜4 g/l, グルタミン酸 0.1〜6 g/l, グリシン 0.1〜14 g/l, プロリン 1〜10 g/l, セリン 1〜10 g/l 及び グルタミン 15〜50 g/l を投与時の輸液組成物中で与える量で、各アミノ酸を含
有することを特徴とする上記（２３）記載のアミノ酸輸
液組成物； （２５）イソロイシン 6〜8 g/l, ロイシン 10〜14 g/l, バリン 6〜10 g/l, リジン 8〜11 g/l, メチオニン 3〜5 g/l, フェニルアラニン 5〜8 g/l, トレオニン 4〜8 g/l, トリプトファン 1〜2 g/l, ヒスチジン 2〜7 g/l, システイン 0.1〜2 g/l, チロシン 0.2〜1 g/l, アラニン 0.2〜5 g/l, アルギニン 7〜13 g/l, アスパラギン酸 0.5〜2 g/l, グルタミン酸 0.2〜2 g/l, グリシン 1〜13 g/l, プロリン 2〜7 g/l, セリン 1.5〜7 g/l 及び グルタミン 15〜40 g/l を投与時の輸液組成物中で与える量で、各アミノ酸を含
有することを特徴とする上記（２３）記載のアミノ酸輸
液組成物；

【００１５】（２６）熱傷、外傷、手術などの後の外科
的な侵襲あるいは細菌、ウイルスなどの微生物感染に起
因する急性感染症等における病的な状態に使用されるも
のであることを特徴とする上記（２３）〜（２５）のい
ずれか一記載の組成物； （２７）筋蛋白崩壊の抑制、蛋白合成の促進、免疫細胞
における核酸合成の促進、免疫細胞の賦活化、好中球の
殺菌作用の増強、腸管粘膜萎縮抑制、腸管粘膜構造の維
持、腸管粘膜透過性の亢進抑制、ナトリウム並びに水分
の吸収の促進、栄養吸収の改善、肝再生の促進、脂肪肝
の抑制、グルタチオン産生の促進、生体内過酸化反応の
抑制、窒素平衡の改善、創傷治癒の促進、膵萎縮の抑制
および腎のアルギニン産生の促進からなる群から選ばれ
た投与効果を得る目的で使用されるものであることを特
徴とする上記（２３）〜（２５）のいずれか一記載の組
成物；および （２８）熱傷、外傷、手術、急性感染症、慢性感染症、
骨髄移植などの重症異化疾患、進行性悪性疾患、腸管不
全（炎症性腸疾患、感染性腸炎、短腸症候群、化学療法
後または放射線療法後を含む）および免疫不全症候群か
らなる群から選ばれた適応に使用されるものであること
を特徴とする上記（２３）〜（２５）のいずれか一記載
の組成物を提供する。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明に従えば、特定量で各アミ
ノ酸を含有する輸液製剤が提供される。該製剤はグルタ
ミンをある種の状態で生体が要求する量を十分に満たす
量だけ供給することを可能にしているが、不必要に過剰
のアミノ酸を投与してしまうという危険を避けることが
可能なものである。とくに病的な状態では、代謝機能が
衰えていたり、抵抗力が失われているなどのため、十分
な量の各アミノ酸を供給することは意味がある反面、過
剰に特定のアミノ酸のみを摂取してしまうことは重大な
問題を引き起こすことにもなりかねない。要は、必要な
量の各アミノ酸をバランス良く生体に投与できるような
ものである必要があるのであり、本発明の輸液製剤はこ
うした目的に合致している。本発明で生体が要求する量
を十分に満たす量とは、本発明の輸液を点滴投与あるい
は静脈内投与した場合、健常体のヒト血液あるいはヒト
乳で観測される程度のアミノ酸濃度により近づけるある
いは該濃度にまで回復及び／又は該濃度を維持すること
ができるような量を意味することができる。更に本発明
で生体が要求する量を十分に満たす量とは、ターゲット
（標的）部位のアミノ酸濃度を健常体のヒトのそれにま
で回復及び／又はそれを維持することができるような量
を意味することもできる。同様に、本発明でバランスの
良い各アミノ酸量とは、健常体のヒト血液中で観察され
る程度の各アミノ酸濃度バランスを示す量あるいはそれ
に近似した各アミノ酸濃度バランスを示す量であること
ができ、例えば、健常体のヒト血液中で観察される各ア
ミノ酸濃度バランスの±100%程度の範囲内の量であるこ
とができる。

【００１７】本発明に従えば、用時溶解可能な固状の成
分と、該固状の成分を用時溶解するための液体とを、用
時接触せしめて投与前に輸液製剤を構成する形態の製剤
であって、投与時の輸液組成物中の量でみた場合、各ア
ミノ酸の量比が特定の好ましい量含まれており、その含
有されるアミノ酸のうち少なくともグルタミンは凍結乾
燥品であり且つ該用時溶解可能な固状の成分として提供
されるものであるようにすることで、医薬品として安心
して長期間使用することができ、さらに迅速に安全に投
与可能な輸液を構成することができるような形態のもの
である。特には凍結乾燥品として使用・配合されるグル
タミンは、グルタミンと共に他の物質（好ましくは水溶
性化合物など、例えば、アラニン、グリシン、アルギニ
ンなどのアミノ酸、グルコースなどの糖類、塩化ナトリ
ウムなどの無機塩類など）をグルタミンに対する重量比
で0.8 以上、好ましくは 1〜1.2 以上、より好ましくは
1〜25、さらに好ましくは 1〜5 共存させて凍結乾燥し
たものである。本発明において該用時溶解可能な固状の
成分中、好ましくは、システイン, トリプトファン, チ
ロシン, グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群か
ら選ばれたアミノ酸並びにグルタミンが凍結乾燥品とし
て含有されるものが挙げられ、特に好ましくは、システ
イン及びトリプトファンからなる群から選ばれたアミノ
酸並びにグルタミンが凍結乾燥品として含有されるもの
が挙げられる。

【００１８】より好ましい形態では、該用時溶解可能な
固状の成分中、グルタミン並びにシステイン及び／また
はトリプトファンが凍結乾燥品として含有されるものが
挙げられ、さらに好ましい形態ではグルタミン並びにシ
ステイン, トリプトファン,チロシン, グルタミン酸及
び／またはアスパラギン酸が凍結乾燥品として含有され
るものが挙げられる。また本発明において該用時溶解可
能な固状の成分として、イソロイシン, ロイシン, バリ
ン, リジン, メチオニン, フェニルアラニン,トレオニ
ン, トリプトファン, ヒスチジン, システイン, チロシ
ン, アラニン,アルギニン, アスパラギン酸, グルタミ
ン酸, グリシン, プロリン, セリン及びグルタミンが凍
結乾燥品として含有されるものが挙げられる。イソロイ
シン, ロイシン, バリンなどは分枝鎖アミノ酸に分類さ
れるものであり、全部で本発明では投与時の輸液組成物
中で 6〜61 g/lとなる量、好ましくは18〜46 g/l、より
好ましくは22〜32 g/lとなる量配合せしめられる。リジ
ン,メチオニン, フェニルアラニン, トレオニン, トリ
プトファンなどは必須アミノ酸に分類されるものであ
り、全部で本発明では投与時の輸液組成物中で 5〜70 g
/lとなる量、好ましくは15〜47 g/l、より好ましくは21
〜34 g/lとなる量配合せしめられる。ヒスチジン, シス
テイン, チロシンなどは小児必須アミノ酸に分類される
ものであり、全部で本発明では投与時の輸液組成物中で
1.1〜30 g/lとなる量、好ましくは 2.3〜17 g/l、より
好ましくは 2.3〜10 g/lとなる量配合せしめられる。

【００１９】本発明において、用時溶解させるグルタミ
ンとしては、固形状のグルタミン、スプレードライした
グルタミン、顆粒状のグルタミン、凍結乾燥したグルタ
ミン等が挙げられるが、なかでも凍結乾燥されたグルタ
ミンがとりわけ好ましい。同様に、用時溶解させるグル
タミン以外のそれぞれのアミノ酸としては、固形状のも
の、スプレードライされたもの、顆粒状のもの、凍結乾
燥されたもの等が挙げられるが、なかでも凍結乾燥され
たものが特に好ましい。水に対する溶解性が劣るアミノ
酸をこうした凍結乾燥したものとして利用すると、優れ
た溶解性状などを得ることができる。さらに、本発明者
らの検討した結果では、グルタミンと共にシステイン,
トリプトファン, チロシン, グルタミン酸及びアスパラ
ギン酸からなる群から選ばれたアミノ酸を凍結乾燥し微
粉末状態にした場合には、他に比較してその溶解速度が
極めて良好であり、また凍結乾燥品でありながらその貯
蔵安定性も優れていることが確認された。また、比較的
安定性に乏しいシステイン及びトリプトファンからなる
群から選ばれたアミノ酸をグルタミンと共に凍結乾燥し
微粉末状態にすると、得られたものはその貯蔵安定性に
おいても優れているし、なお且つ、優れた溶解速度を示
していることが認められる。より好ましい態様では、グ
ルタミンと共にシステイン, トリプトファン, チロシ
ン, グルタミン酸及びアスパラギン酸を凍結乾燥し微粉
末状態にした場合には、その貯蔵安定性も優れている
し、なお且つ、優れた溶解速度を示していることが認識
できる。別の好ましい態様では、グルタミンと共にイソ
ロイシン, ロイシン, バリンなどの分枝鎖アミノ酸、及
び／またはリジン, メチオニン, フェニルアラニン, ト
レオニン, トリプトファンなどの必須アミノ酸、及び／
またはヒスチジン, システイン, チロシンなどの小児必
須アミノ酸、加えて任意にアラニン, アルギニン,アス
パラギン酸, グルタミン酸, グリシン, プロリン, セリ
ンなどのその他のアミノ酸を凍結乾燥し微粉末状態にし
て用時溶解可能な組成物とされており、それはその貯蔵
安定性が優れており、なお且つ、優れた溶解速度を示
す。さらには、グルタミンを水に対する溶解性に優れた
(易溶性の) アミノ酸の共存下に凍結乾燥処理して得ら
れた固状物質、好ましくは微粉末状態にしたものは、水
に対し優れた溶解特性を示し、本発明の構成成分として
優れていると期待されている。こうした凍結乾燥処理に
おいては、配合すべき当該アミノ酸のすべてあるいはそ
の一部をグルタミンの凍結乾燥処理の際に存在させてお
くことができる。該水に易溶性のアミノ酸としては、リ
ジン、システイン、プロリン、セリン、グリシン、アラ
ニン、アルギニンなどが挙げられる。

【００２０】こうして、かかる凍結乾燥グルタミンその
他アミノ酸を別の容器に収納させ、投与時に（用時に）
水又は電解質、糖類、ビタミン、場合によってはアミノ
酸等を含有する栄養液等の水溶液中に溶解してやれば、
グルタミンその他のアミノ酸が速やかに溶解し、良好な
グルタミン含有アミノ酸栄養液となることが見いだされ
た。固形状のアミノ酸、例えば、固形状のグルタミンな
どを溶解させる場合には調製に長時間かかり、また完全
に溶解しないうちに静脈内投与を行うことになる危険性
もあり、もしそのようなことになれば事故につながると
いう問題もある。したがって、凍結乾燥アミノ酸を用い
れば、その溶解速度が極めて速いことから、かかる危険
性を未然に防げる利点がある。特に、特定のアミノ酸を
グルタミンと一緒に凍結乾燥して、微粉末状態にした場
合には、その溶解速度が極めて優れているばかりでな
く、その貯蔵安定性においても大変利点があるが、この
ようなことはこれまでに知られていない全く新規なこと
である。本発明で用いられるアミノ酸としては、通常用
いられる遊離アミノ酸のみならず、その有機酸塩、無機
酸塩、金属塩、ジ−またはトリペプタイドのいずれの形
態のものも挙げられる。

【００２１】一方、本発明において、グルタミンなどの
アミノ酸を溶解させる水溶液としては、一般に水分補
給、エネルギー補給あるいは栄養補給として静脈内に投
与されるいわゆる輸液であり、水、注射用蒸留水、輸液
用電解質液、アミノ酸輸液等が挙げられる。これらの輸
液等は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ
ウム、クロル及びリン酸等々の細胞内外に存在する主な
電解質；ブドウ糖、果糖、ガラクトース、キシロース、
マルトース、ソルビトール、キシリトール等のエネルギ
ー源を含有するものであり、経口摂取不能又は不充分な
場合の水分・電解質の補給・維持、アミノ酸補給、エネ
ルギーの補給に使用される輸液が好ましい。該溶解用水
溶液は、更にはアルギニン、ヒスチジン、イソロイシ
ン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、トレオニン、バリン、プロリン等々のアミノ酸な
ど、単糖類の他、種々のオリゴ糖や多糖類等々の糖類な
ど、場合によっては、例えば、ビオチン、リボフラビ
ン、塩酸ピリドキシン、葉酸等々のビタミン等を配合し
てあるものであってもよい。

【００２２】なお本発明において、電解質、糖類、場合
によってはアミノ酸等を含有する水溶液を収納する容器
としては、これら電解質、糖類等の成分を一つの容器内
に収納するシングルバッグタイプのものであってもよ
く、更に電解質、糖類等の成分をそれぞれ個別に収納
し、用時に混合されるダブルバッグタイプあるいはマル
チバッグタイプのものであってもよい。この場合の本発
明にあっては、これら輸液等の水溶液に加えて、カロリ
ー補給を高めるために、脂肪分を補給すべく、脂肪乳剤
を別個に収納する容器をマルチバッグタイプとして連通
させておくことも可能である。要は、グルタミンなどの
アミノ酸（好ましくは、グルタミン, システイン, トリ
プトファン, チロシン, グルタミン酸, アスパラギン酸
などのアミノ酸）がこれら水溶液と別個に収納され、投
与時に（用時に）水又は電解質、糖類等を含有する栄養
液等の水溶液中に溶解してやれるよう無菌的に連通され
うるものであればよく、かかる種々の変形例も本発明の
主題中に包含されることは言うまでもない。例えば、シ
ングルバッグタイプにおいて糖類を多く含有させようと
する場合には安定性のために溶液のｐＨを下げなければ
ならず、臨床的に血管痛、静脈炎等の好ましからざる副
作用が発生するが、セパレートタイプとする変形例によ
り、かかる欠点を防止することができるのである。すな
わち、本発明のグルタミン含有栄養液は、その使用目
的、例えば経腸成分栄養液としての経腸経管栄養法、高
カロリー栄養液として中心静脈栄養法、中カロリー栄養
液としての末梢静脈栄養法等の手段に応じた各種成分を
配合させ、それぞれを一緒あるいは別個の容器に収納さ
せておくような変形が可能である。本発明において脂肪
乳剤としては、通常輸液として知られていたりあるいは
用いられているものの他、大豆油、エゴマ油、サフラワ
ー油等の脂肪を含有しており、高カロリー補充のための
ものなどが挙げられる。

【００２３】本発明で、いわゆる輸液等の水溶液中に用
時溶解させるグルタミンは、前記した如く凍結乾燥され
たグルタミンが好ましい。かかる凍結乾燥グルタミン
は、溶解性が著しく向上し、他の固形状のグルタミンに
比較して水溶液中に瞬時に溶解されるので、使用に際し
ての安全性が確保される。加えて、凍結乾燥グルタミン
に加えて、その他の不安定なアミノ酸、例えば、システ
インや、トリプトファン等、あるいは溶解性の低いアミ
ノ酸、例えば、チロシン、グルタミン酸、アスパラギン
酸等を、それぞれ単独、あるいはそのいくつかを同時に
配合しておくと、より好ましい溶解性状並びに製剤の貯
蔵安定性が得られることが見出されている。この場合、
グルタミンと同時配合するアミノ酸も凍結乾燥品である
ことが好ましい。なかでもグルタミンと一緒に凍結乾燥
されたシステインや、トリプトファンを含有させること
は好ましいもの、さらにグルタミンと一緒に凍結乾燥さ
れたシステイン, トリプトファン, チロシン, グルタミ
ン酸及びアスパラギン酸を含有させることは特に好まし
いものである。

【００２４】かくして、従来のアミノ酸輸液では成し得
なかったアミノ酸バランスを調整することが可能であ
り、且つより効果の高い栄養輸液として有用なグルタミ
ンと共にその他のアミノ酸を同時配合してある、投与時
の輸液組成物中の量では、各アミノ酸の量比が、下記の
組成： イソロイシン 2〜16 g/l, ロイシン 2〜20 g/l, バリン 4〜25 g/l, リジン 1〜25 g/l, メチオニン 1〜8 g/l, フェニルアラニン 1〜11 g/l, トレオニン 1〜18 g/l, トリプトファン 1〜8 g/l, ヒスチジン 1〜10 g/l, システイン 0〜10 g/l, チロシン 0.1〜10 g/l, アラニン 0〜50 g/l, アルギニン 1〜25 g/l, アスパラギン酸 0〜6 g/l, グルタミン酸 0〜10 g/l, グリシン 0〜25 g/l, プロリン 0〜25 g/l, セリン 0〜15 g/l 及び グルタミン 10〜60 g/l となるアミノ酸組成物、あるいは輸液セットを調製する
ことができる。該アミノ酸組成物中では、高いグルタミ
ン含有量が達成されており（グルタミンは安定した状態
で保存・輸送が可能となっているが、安全な輸液を提供
することができるものである）、イソロイシン, ロイシ
ン, バリンなどの分枝鎖アミノ酸の含有量にも特徴を有
している。また該輸液のE/N 比も特徴を有しており、例
えば、E/N比が 1.0に近いものは好ましい。グルタミン
酸、アラニンの含有量も特徴を有している。さらに同時
に高いアルギニン含有量が達成されている。更にグルタ
ミンなどの固状アミノ酸を含有する組成物（配合物）を
収納する容器中には、凍結乾燥グルタミンなどの固状ア
ミノ酸に加えて、ブドウ糖、果糖、キシリトール、マル
トース、ソルビトール等の糖類を配合しておくことも可
能である。更にまた、グルタミンなどの固状アミノ酸に
影響を与えないアミノ酸以外の他の成分、例えば塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネ
シウム等の電解質成分；塩酸チアミン、リン酸リボフラ
ビンナトリウム、塩酸ピリドキシン、アスコルビン酸等
のビタミンをも同時に含有させることも可能である。

【００２５】一方、グルタミンなどの固状アミノ酸を含
有する組成物（配合物）を溶解させる相手方の水又は電
解質、糖類等を含有する水溶液としては、前記した如く
従来から水分補給、エネルギー補給あるいは栄養補給と
して静脈内に投与するに使用されているいわゆる輸液で
ある。したがって、より具体的には、注射用蒸留水、輸
液用電解質液、アミノ酸輸液等が挙げられ、これらの輸
液はすでに臨床的に市販、使用されている輸液を組み合
わせ使用することができる。この市販輸液等にあって
も、投与対象患者の疾患状態、栄養状態に合わせて更に
種々の電解質、糖類、場合によってはアミノ酸、脂肪乳
剤、ビタミン、繊維成分、微量元素等が選択され、配合
できることは言うまでもない。また、安定化剤、pH調節
剤などを必要に応じて適宜配合したりすることもでき
る。本発明の凍結乾燥グルタミンその他のアミノ酸が溶
解された後の富グルタミン含有で所定量のアミノ酸含有
栄養液は、静脈内に点滴投与されるのが多く、したがっ
て調製後の栄養液にあっては、そのpHが４ないし８、好
ましくは 5.5ないし7.5 であり、浸透圧比は一概には限
定し得ないが、７以下であるのが良く、末梢静脈から投
与する場合には３以下の浸透圧比が好ましい。

【００２６】本発明のグルタミン含有栄養液は上記した
如く、水又は電解質、糖類、場合によってはアミノ酸等
を含有する水溶液を収納する容器と、グルタミンその他
の固状アミノ酸を収納する容器を無菌的に連結し、両容
器を用時連通させ、それによりグルタミンなどの固状ア
ミノ酸を、水又は電解質、糖類、場合によりアミノ酸等
を含有する水溶液中に溶解させることにより製造され
る。しかして当該グルタミン含有栄養液の製造に適用で
きる各収納容器、並びに両容器を連通させる手段として
は、従来から提案且つ使用されている粉末〜凍結乾燥医
薬品を用時溶解液に溶解させ、点滴投与あるいは静脈内
投与させるべく構成されたキットをそのまま使用するこ
とができる。このようなキットとしては、例えば、点滴
用セファロスポリンキットとして実際の臨床治療に使用
されているセフチゾキシムナトリウム（エポセリン）キ
ット又はセファゾリンナトリウム（セファメジン）キッ
ト、あるいは特許出願により種々提案されているキット
例えば、特開昭６３−１３９５５号公報、特開平４−２
８２１５９号公報、特開平５−５６９９８号公報、特公
平５−７２８３０号公報等に開示されている輸液容器キ
ットをそのまま使用することができる。

【００２７】具体的には、例えばこれらのキットにおけ
る薬剤収納容器中に本発明の凍結乾燥グルタミンその他
を収納させ、溶解液を収納する可撓性容器中に水又は電
解質、糖類、場合によってはアミノ酸等を含有する水溶
液、より具体的には、注射用蒸留水、輸液用電解質液、
アミノ酸輸液を収納させ、両容器を両頭針により無菌的
連通を行い混合溶解させることができる。なお、両容器
の連通手段としては、両頭針によるものが好ましいが、
何もこれに限定されず、一方の容器の針ないし刃による
切断あるいは破断、バルブによる連通等を採用すること
が可能である。本発明において輸液製剤セットを構成す
る固状成分及び／又は液状成分は、いずれも公知の方法
に準拠して無菌的に製造することができる。該各成分
は、例えば、窒素ガス、ヘリウムガス等の不活性ガス雰
囲気下で製造したり、滅菌及び／又は保存することがで
きる。さらに該滅菌は、例えば、高圧蒸気滅菌、ガス滅
菌、照射（例えば、紫外線、電磁波、γ線などの放射
線、高周波など）滅菌、ろ過滅菌（無菌ろ過）など、必
要に応じて好適な方法を選択して行うことができるが、
熱などに不安定な構成成分では、ろ過による滅菌が好ま
しい。該構成成分は、それぞれ別々に滅菌されたものを
配合することもできるし、それぞれ異なった滅菌方法で
処理されることもできる。次に本発明においての凍結乾
燥処理は、同様にいずれも公知の方法に準拠して無菌的
に行うことができ、通常当該分野で使用されている凍結
乾燥機 (例えば、ステンレス製の乾燥庫に充填したバイ
アル、アンプルなどの容器を乗せる棚、凝縮機 (コール
ドトラップ) 、冷凍装置、加熱装置、真空装置及びこれ
らの制御装置などを備えたもの) などを使用して行うこ
とができる。本発明では、グルタミンその他のアミノ酸
は、それぞれ単独でもあるいは互いに任意のものとの共
存下でもその凍結乾燥を行うことができ、目的などに応
じて適宜選択して行なわれる。またそれぞれのアミノ酸
は、他の物質 (好ましくは水溶性化合物など、例えば、
グルコースなどの糖類、塩化ナトリウムなどの無機塩類
など）の共存下並びに／又は緩衝剤、pH調整剤及び溶解
補助剤からなる群から選ばれたものの共存下でもその凍
結乾燥を行うことができ、同様に目的などに応じて適宜
選択して行なわれる。

【００２８】本発明の上記組成のアミノ酸を含有する輸
液は、熱傷、外傷、手術などの後の外科的な侵襲あるい
は細菌、ウイルスなどの微生物感染に起因する急性感染
症等における病的な状態に使用されて、有意な作用・効
果を期待できる。さらに、該輸液は、筋蛋白崩壊の抑
制、蛋白合成の促進、免疫細胞における核酸合成の促
進、免疫細胞の賦活化、好中球の殺菌作用の増強、腸管
粘膜萎縮抑制、腸管粘膜構造の維持、腸管粘膜透過性の
亢進抑制、ナトリウム並びに水分の吸収の促進、栄養吸
収の改善、肝再生の促進、脂肪肝の抑制、グルタチオン
産生の促進、生体内過酸化反応の抑制、窒素平衡の改
善、創傷治癒の促進、膵萎縮の抑制および腎のアルギニ
ン産生の促進からなる群から選ばれた投与効果を得る目
的で使用されうる。また、該輸液は、熱傷、外傷、手
術、急性感染症、慢性感染症、骨髄移植などの重症異化
疾患、進行性悪性疾患、腸管不全（炎症性腸疾患、感染
性腸炎、短腸症候群、化学療法後または放射線療法後を
含む）および免疫不全症候群からなる群から選ばれた適
応症に使用されることができる。こうした作用・効果は
適当な手段で確認することができよう。本発明の上記組
成のアミノ酸を含有する輸液は、適切な量のアミノ酸を
含んでいるので、アミノ酸の補充特性に優れており、上
記した用途・目的に好ましく且つ便利に使用できる。本
発明の上記組成のアミノ酸を含有する輸液は、上記した
用途・目的に好ましく点滴投与あるいは静脈内投与され
うる。

【００２９】

【実施例】以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されず、様々な実
施形態が可能であり、本発明は本明細書に開示の思想に
従ったものであるかぎり、すべての実施形態を包含する
ことは理解されるべきである。調製例１ ：容量1500mLのポリエチレン製バッグの一方
に、両頭針を介して容量300mL のバイアル瓶を結合させ
たキットを用いて以下の調製実験を行った。 （１）アミノ酸輸液として「L-Ile; 56.00g 、L-Leu; 1
25.00g、L-Val; 45.00g 、酢酸 L-Lys; 124.00g 、L-Me
t; 35.00g 、L-Phe; 93.50g 、L-Thr; 65.00g、L-Trp;
13.00g 、L-His; 60.00g 、L-CysSH; 10.00g 、L-Tyr;
3.50g、L-Ala;62.00g、L-Arg; 79.00g 、L-Asp; 38.00g
、L-Glu; 65.00g 、Gly; 107.00g、L-Pro; 33.00g 、L
-Ser; 22.00g 、L-Gln; 300.00g、亜硫酸水素Na; 1.500
g」を秤量し、注射用蒸留水に溶解して10L にメスアッ
プし、0.22umのメンブランフィルターで濾過滅菌した
後、200mL 宛バイアル瓶に充填し、凍結乾燥を行った。 （２）これとは別に、糖・電解質「ブドウ糖; 1200.0g
、塩化ナトリウム; 29.200g 、酢酸カリウム; 21.600g
、リン酸二水素カリウム; 10.880g 、硫酸Mg・7H₂O;
7.400g、グルコン酸Ca-H₂O; 17.920g 、硫酸Zn・7H₂O;
57.52mg 」を秤量し、注射用蒸留水に溶解し、クエン酸
でpHを4.5 に調製し、10Ｌにメスアップし、濾過後、１
Ｌ宛ポリエチレン製プラスチックバッグに充填し、施
栓、溶着後、加熱蒸気滅菌を行った。（１）のバイアル
瓶及び（２）のプラスチックバッグを両頭針を介して組
み合わせ、グルタミン含有アミノ酸輸液製剤を得た。得
られたグルタミン含有アミノ酸輸液製剤を、所定の操作
によって混合した結果、溶解させるのに必要な時間は、
10袋の延べ時間で７分であった。短時間に溶解し、良好
な溶解性状を示した。このグルタミン含有アミノ酸輸液
製剤は、24時間においてもグルタミンの分解は観察され
ず、安定なものであった。得られたグルタミン含有輸液
製剤１Ｌ中の総遊離アミノ酸は 26.00g 、総窒素量は
4.19g、E/N 比は0.67である。

【００３０】調製例２：ポリエチレン製バッグの中央
を、脆弱シールによって剥離可能に２室に隔離した、容
量1200mLの室と容量500mL の室を設けたポリエチレン製
ダブルバッグを用いて以下の調製実験を行った。 （１）糖・電解質輸液製剤として「ブドウ糖; 749.980
g、塩化ナトリウム; 7.980g、乳酸ナトリウム（50％
液）; 45.780g 、グルコン酸Ca・H₂O; 11.200g、硫酸Mg
・7H₂O; 6.230g、硫酸Zn・7H₂O; 14.00mg 、亜硫酸水素
Na; 0.30g 」を秤量し、注射用蒸留水に溶解し、次にpH
を5.0 に調製して10Ｌにメスアップし、濾過後、上記Ｐ
Ｅ製ダブルバッグの１室（容量1200mL）に１Ｌ宛充填
し、施栓・溶着後、加熱蒸気滅菌を行った。 （２）別に、アミノ酸輸液製剤として「L-Ile; 119.25
g、L-Leu; 155.25g、L-Val; 91.50g 、酢酸 L-Lys; 17
7.75g 、L-Met; 55.50g 、L-Phe; 89.25g 、L-Thr; 72.
00g 、L-Trp; 26.25g 、L-His; 39.75g 、L-CysSH; 7.5
0g、L-Tyr; 3.75g、L-Ala; 48.75g 、L-Arg; 112.50g、
L-Asp; 7.50g、L-Glu; 3.00g、Gly; 24.75g 、L-Pro; 4
1.25g 、L-Ser; 26.25g 、L-Gln; 450.00g、亜硫酸水素
Na; 2.250g、リン酸二カリウム; 58.00g」を秤量し、注
射用蒸留水に溶解して10Ｌにメスアップした。この水溶
液を無菌条件下、0.22umのメンブランフィルターで濾過
滅菌し、凍結乾燥物が塊状のまま移し替え可能な容器に
300mL 宛充填し、凍結乾燥を行い、この凍結乾燥物全量
を、１室が容量500mL であるＰＥ製ダブルバッグのもう
１室に充填し、溶着を行い、グルタミン含有アミノ酸輸
液製剤を得た。得られたグルタミン含有アミノ酸輸液製
剤を、所定の操作によって連通・混合した結果、溶解さ
せるのに必要な時間は、10袋の延べ時間で５分であっ
た。短時間に溶解し、良好な溶解性状を示した。このグ
ルタミン含有アミノ酸輸液製剤は、24時間後においても
グルタミンの分解は観察されず、安定なものであった。
このグルタミン含有アミノ酸輸液製剤１Ｌ中の総遊離ア
ミノ酸量として30.0g 、総窒素量4.91g を含み、E/N 比
は0.96である。

【００３１】調製例３：ポリエチレン製バッグの中央
を、脆弱シールによって剥離可能に２室に隔離した、容
量1000mLの室と容量500mL の２つの室を設けたポリエチ
レン製ダブルバッグの一方に、容量400mL のバイアル瓶
を両頭針を介して結合させたキットを用いて以下の調製
実験を行った。 （１）輸液用糖・電解質として「ブドウ糖; 781.250g、
塩化ナトリウム; 10.963g 、塩化カリウム; 4.663g、塩
化カルシウム・2H₂O; 2.300g、塩化Mg・6H₂O;1.913g、
グリセロリン酸カリウム（50％液）; 31.0375g、L-乳酸
ナトリウム（50％液）; 28.025g 、クエン酸; 0.176g」
を秤量し、注射用蒸留水に溶解し、L-乳酸でpHを6.0 に
調製し、全量を10Ｌとした。濾過後、ＰＥ製ダブルバッ
グの１室（容量1000mL）に800mL 宛充填し、閉塞・溶着
を行った。 （２）脂肪輸液として、精製大豆油1000.0g を秤量し、
精製卵黄レシチン120.0g及び濃グリセリン220.0gを注射
用蒸留水中に加え３Ｌにし、ホモミキサーにて攪拌し、
粗乳化液を調製した。その後、高圧乳化法により乳化
し、注射用蒸留水を加えて全量10Ｌとした。濾過後、Ｐ
Ｅ製ダブルバッグのもう１室（容量500mL）に200mL 宛
充填し、閉塞・溶着を行った後、該ダブルバッグの滅菌
を行った。 （３）これとは別に、アミノ酸輸液として「L-Ile; 79.
50g 、L-Leu; 103.50g、L-Val; 61.00g 、酢酸 L-Lys;
118.50g 、L-Met; 37.00g 、L-Phe; 59.50g 、L-Thr; 4
8.00g 、L-Trp; 17.50g 、L-His; 26.50g 、L-CysSH;
5.00g、L-Tyr; 2.50g、L-Ala; 32.50g 、L-Arg; 75.00g
、L-Asp; 5.00g、L-Glu; 2.00g、Gly; 16.50g 、L-Pr
o; 27.50g 、L-Ser; 17.50g 、L-Gln; 300.00g、亜硫酸
水素Na; 1.500g」を秤量し、注射用蒸留水に溶解して10
Ｌにメスアップした。この水溶液を0.22umのメンブラン
フィルターで濾過後、300mL 宛バイアル瓶に充填し、凍
結乾燥を行った。 （１）及び（２）のＰＥ製プラスチックバッグ、並びに
（３）のバイアル瓶を両頭針を介して組み合わせ、グル
タミン含有脂肪加アミノ酸輸液製剤を得た。得られたグ
ルタミン含有脂肪加アミノ酸輸液製剤を、所定の操作に
よって連通・混合した結果、グルタミンを溶解させるの
に必要な時間は、10袋の延べ時間で10分であった。短時
間に溶解し、良好な溶解性状を示した。このグルタミン
含有脂肪加アミノ酸輸液製剤は、24時間後においてもグ
ルタミンの分解は観察されず、安定なものであった。こ
のグルタミン含有脂肪加アミノ酸輸液製剤１Ｌ中の総遊
離アミノ酸は30.00g、総窒素量は4.91g 、E/N 比は0.96
である。

【００３２】

【発明の効果】本発明は、グルタミンを安定して含有し
且つより高い含有量で使用することを可能にし、尚且つ
バランスよく各アミノ酸を補充することのできる輸液を
提供している。本発明で提供される輸液セットを用いて
調製されたアミノ酸含有輸液は、各種の状態の生体に投
与されて優れたアミノ酸補充性能を得ることが期待でき
る。また、本発明で提供される輸液セットを用いれば、
迅速且つ安全に投与可能な輸液を得ることが可能とな
る。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 イソロイシン 2〜16 g/l, ロイシン 2〜
   20 g/l, バリン 4〜25 g/l, リジン 1〜25 g/l, メチオ
   ニン 1〜8 g/l, フェニルアラニン 1〜11 g/l, トレオ
   ニン 1〜18 g/l, トリプトファン 1〜8 g/l, ヒスチジ
   ン 1〜10 g/l, システイン 0〜10 g/l, チロシン 0.1〜
   10 g/l, アラニン 0〜50 g/l, アルギニン 1〜25 g/l,
   アスパラギン酸 0〜6 g/l, グルタミン酸 0 〜10 g/
   l, グリシン 0〜25 g/l, プロリン 0〜25 g/l, セリン
   0〜15 g/l 及びグルタミン 10〜60 g/lを投与時の輸液
   組成物中で与える量で、各アミノ酸を含有することを特
   徴とする固状アミノ酸組成物。
2. 【請求項２】 イソロイシン 5〜10 g/l, ロイシン 8〜
   16 g/l, バリン 5〜20 g/l, リジン 5〜15 g/l, メチオ
   ニン 3〜6 g/l, フェニルアラニン 3〜10 g/l, トレオ
   ニン 3〜10 g/l, トリプトファン 1〜6 g/l,ヒスチジン
   2〜9 g/l,システイン 0.1〜5 g/l, チロシン 0.2〜3
   g/l, アラニン 0.1〜10 g/l, アルギニン 5〜15 g/l,
   アスパラギン酸 0.4〜4 g/l, グルタミン酸 0.1〜6 g/
   l,グリシン 0.1〜14 g/l, プロリン 1〜10 g/l, セリン
   1〜10 g/l 及びグルタミン 15 〜50 g/lを投与時の輸
   液組成物中で与える量で、各アミノ酸を含有することを
   特徴とする請求項１記載の固状アミノ酸組成物。
3. 【請求項３】 イソロイシン 6〜8 g/l, ロイシン 10
   〜14 g/l, バリン6 〜10 g/l, リジン 8〜11 g/l, メチ
   オニン 3〜5 g/l, フェニルアラニン 5〜8 g/l,トレオ
   ニン 4〜8 g/l, トリプトファン 1〜2 g/l, ヒスチジ
   ン 2〜7 g/l, システイン 0.1〜2 g/l, チロシン 0.2
   〜1 g/l, アラニン 0.2〜5 g/l,アルギニン 7〜13 g/
   l, アスパラギン酸 0.5〜2 g/l, グルタミン酸 0.2〜2
   g/l, グリシン 1〜13 g/l, プロリン 2〜7 g/l, セ
   リン 1.5〜7 g/l 及びグルタミン 15 〜40 g/lを投与時
   の輸液組成物中で与える量で、各アミノ酸を含有するこ
   とを特徴とする請求項１記載の固状アミノ酸組成物。
4. 【請求項４】 グルタミンが凍結乾燥品であること、あ
   るいはシステイン,トリプトファン, チロシン, グルタ
   ミン酸及びアスパラギン酸からなる群から選ばれたアミ
   ノ酸並びにグルタミンが凍結乾燥品であることを特徴と
   する請求項１〜３のいずれか一に記載の固状アミノ酸組
   成物。
5. 【請求項５】 凍結乾燥グルタミンが、グルタミンと共
   に他の物質をグルタミンに対する重量比で0.8 以上共存
   させて凍結乾燥したものであることを特徴とする請求項
   １〜４のいずれか一に記載の固状アミノ酸組成物。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか一に記載の固
   状アミノ酸組成物と水または電解質、糖類、アミノ酸
   等からなる群から選ばれたものを含有する水溶液とから
   なり、該と該とが一つのセットとなっていることを
   特徴とする組合せ輸液製剤。
7. 【請求項７】 (a) グルタミンと、(b) グルタミン以外
   のアミノ酸、糖類、電解質及びビタミンからなる群から
   選ばれたものとの重量比が、0.8 以上であることを特徴
   とする請求項６記載の輸液製剤。
8. 【請求項８】 請求項１〜５のいずれか一に記載の固
   状アミノ酸組成物を、水または電解質、糖類、アミノ
   酸等からなる群から選ばれたものを含有する水溶液に溶
   解することを特徴とするアミノ酸含有製剤の製造法。