JPH11302199A - 薬物運搬体を構成するグラフト共重合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血中滞留性が良く、安定な薬物運搬体を製造
する為の、グラフト共重合体の提供。 【解決手段】生理的ｐＨの水性媒体中で負に帯電する高
分子主鎖、および非イオン性の高分子側鎖からなるグラ
フト共重合体。該グラフト共重合体により、水性媒体中
で正に帯電し、内部に薬物を包含させた芯物質を、静電
結合を介し被覆することにより、血中滞留性が良くかつ
安定な薬物運搬体を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生理的ｐＨの水性
媒体中で負に帯電する高分子主鎖および非イオン性の高
分子側鎖から構成される生理的ｐＨの水性媒体中で負に
帯電するグラフト共重合体、ならびに生理的ｐＨの水性
媒体中で正に帯電する物質である芯物質が、静電結合を
介し、かかるグラフト共重合体である外郭物質によって
被覆され形成する微粒子分子集合体、および、かかる微
粒子集合体に薬物が包含された薬物運搬体に関する。

【０００２】

【従来の技術】生体内での薬物濃度の維持や薬物の血中
滞留性を確保するため、しばしば高分子やリポソ−ムか
らなる薬物運搬体が利用されている。（A.Rolland
（編）、「Pharmaceutical particulate carriers: th
erapeutic applications」、 Marcel Dekker Inc. （19
93）／ D.Lasic とF.Martin（編）、「Stealth liposo
mes」、 CRC Press（1995）参照）。

【０００３】薬物運搬体の血中滞留性は、肝臓や脾臓、
肺などに存在する貪食細胞による該運搬体の捕捉を回避
することによって増大する（D.D.Lasic ，「Liposomes:
from physics to applications 」， Elsevier Scienc
e Publishers，pp.261-471（1993）参照）。

【０００４】従来の研究によれば、貪食細胞による薬物
運搬体の捕捉のされやすさは、該運搬体の物理化学的性
質、すなわちサイズ、表面電位および表面構造等の改良
によって制御できることが知られており（L.Illum ら、
Biomaterials 8, 113-117 （1987）／ Y.Ishikawaら、
J. Biomaterials Sci. Polymer Ed. 1、53-60 （1991）
／ H.Kawaguchi ら、Biomaterials 7、61-66 （1986）
／ Y.Tabataら、J. Colloid Interface Sci. 127 、13
2-140 （1988）／ C.J.van Oss ら、「Phagocytic eng
alfment and cell adhesiveness 」、Marcel Dekker In
c.（1975）／S.Yasukawaら、J.Microencapsulation 7、
179-184 （1990）参照）、特に、該運搬体を水溶性高分
子で修飾することがこの目的に有効とされている。

【０００５】この水溶性高分子による薬物運搬体の修飾
効果は、該薬物運搬体表面の該水溶性高分子による被修
飾量に影響を受け、たとえば、リポソーム表面をポリエ
チレングリコール（以下、「ＰＥＧ」と略す。）で修飾
した場合、該リポソームの血中滞留性はＰＥＧの修飾密
度とともに向上し、その修飾密度が５ｍｏｌ％以上で良
い血中滞留性を示す（Maruyamaら、Biochim.Biophys.Ac
ta 1128 44-49(1992)参照）。しかし、リポソ−ムのＰ
ＥＧ修飾密度が５ｍｏｌ％以上になると修飾リポソ−ム
の安定性が悪くなることが指摘されている（Bedu-Addら
Pharm.Res.13,710-717(1996)/Bedu-Add らPharm.Res.1
3,718-724(1996)参照) 。

【０００６】一方、フィッシャーらは、反応性を有する
ＰＥＧを用いることによりＰＥＧの修飾密度が１１ｍｏ
ｌ％のリポソームを得、未修飾のリポソ−ムより血中滞
留性が高いことを開示している（ＷＯ９０／０４３８４
号参照）。しかし反応性を有するＰＥＧは水性媒体中で
分解を受けやすく化学的に不安定であり、ゆえに、フィ
ッシャーらの方法ではリポソームの修飾条件が極めて厳
格に制限され、修飾リポソームを工業的に製造するのに
は適していない。

【０００７】すなわち、ＰＥＧ修飾を行ったリポソーム
を使用した場合には、安定性及び血中滞留性の両方の側
面を充足し、かつ工業的製造が容易な薬物運搬体を得る
ことは容易でなく、このような観点より、上記二つの側
面を充足し、かつ製造が容易な新しいタイプの薬物運搬
体が望まれていた。

【０００８】

【本発明が解決しようとする課題】本発明者らは、生理
的ｐＨの水性媒体中で負に帯電する高分子主鎖および非
イオン性の高分子側鎖から構成され、生理的ｐＨの水性
媒体中で負に帯電するグラフト共重合体、及び芯物質で
ある生理的ｐＨの水性媒体中で正に帯電する物質が、静
電結合を介し外郭物質としてのかかるグラフト共重合体
によって被覆されることにより形成される微粒子分子集
合体を製造し、かかる微粒子分子集合体を薬物運搬体と
して使用した場合に、薬物の血中滞留性および安定性に
おいて優れた効果を有することを見いだし、本発明を完
成した。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）生理的
ｐＨの水性媒体中で負に帯電する直鎖状または分枝した
高分子主鎖および非イオン性の直鎖状または分枝した高
分子側鎖から構成される、生理的ｐＨの水性媒体中で負
に帯電するグラフト共重合体、（２）高分子主鎖が、生
理的ｐＨの水性媒体中で負に帯電する高分子を構成単位
とすることを特徴とする、（１）に記載のグラフト共重
合体、（３）高分子主鎖が、生理的ｐＨの水性媒体中で
負に帯電する高分子及び非イオン性の高分子を構成単位
とすることを特徴とする、（１）又は（２）記載のグラ
フト共重合体、（４）高分子主鎖がポリビニルを含むこ
とを特徴とする、（１）乃至（３）のいずれかひとつに
記載のグラフト共重合体、（５）高分子主鎖が、メチル
ビニルエ−テル及びマレイン酸の共重合体であることを
特徴とする、（１）乃至（４）のいずれかひとつに記載
のグラフト共重合体、（６）高分子側鎖が非イオン性の
高分子を構成単位とすることを特徴とする、（１）乃至
（５）のいずれかひとつに記載のグラフト共重合体、
（７）高分子側鎖がポリエ−テルを含むことを特徴とす
る、（１）乃至（６）のいずれかひとつに記載のグラフ
ト共重合体、（８）高分子側鎖がポリエチレングリコ−
ルまたはモノメトキシポリエチレングリコ−ルであるこ
とを特徴とする、（１）乃至（７）のいずれかひとつに
記載のグラフト共重合体、（９）高分子側鎖がモノメト
キシポリエチレングリコ−ルであることを特徴とする、
（１）乃至（８）のいずれかひとつに記載のグラフト共
重合体、（１０）生理的ｐＨの水性媒体中で正に帯電す
る物質である芯物質が、静電結合を介し、（１）乃至
（９）のいずれかひとつに記載のグラフト共重合体であ
る外郭物質によって被覆され形成する微粒子分子集合
体、（１１）芯物質が、高分子であることを特徴とす
る、（１０）記載の微粒子分子集合体、（１２）芯物質
が、リポソームであることを特徴とする、（１０）記載
の微粒子分子集合体、（１３）芯物質が、ジ（Ｃ_10-18
アルカノイル）ホスファチジルコリン、ならびにそれに
加えて、ステアリルアミン、３−β−［Ｎ−（Ｎ’、
Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステ
ロ−ルおよびＮ−α−トリメチルアンモニオアセチルジ
ドデシル−Ｄ−グルタメ−トクロライドからなら成る群
から選択される、いずれか１つまたは２つ以上の構成成
分から構成されるリポソ−ムであることを特徴とする、
（１０）または（１２）記載の微粒子分子集合体、（１
４）芯物質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン、
ならびにそれに加えて、ステアリルアミン、３−β−
［Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモ
イル］コレステロ−ルおよびＮ−α−トリメチルアンモ
ニオアセチルジドデシル−Ｄ−グルタメ−トクロライド
から成る群から選択される、いずれか１つまたは２つ以
上の構成成分から構成されるリポソ−ムであることを特
徴とする、（１０）、（１２）または（１３）記載の微
粒子分子集合体、（１５）芯物質が、ジパルミトイルホ
スファチジルコリンおよび３−β−［Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’
−ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロ−
ルから構成されるリポソ−ムであることを特徴とする、
（１０）、（１２）、（１３）または（１４）記載の微
粒子分子集合体、（１６）芯物質が、ジパルミトイルホ
スファチジルコリンおよびＮ−α−トリメチルアンモニ
オアセチルジドデシル−Ｄ−グルタメ−トクロライドか
ら構成されるリポソ−ムであることを特徴とする、（１
０）、（１２）、（１３）または（１４）記載の微粒子
分子集合体、（１７）芯物質が、コレステロ−ルを構成
成分として添加したリポソームであることを特徴とす
る、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）、（１
５）または（１６）記載の微粒子分子集合体、（１８）
（１０）乃至（１７）のいずれかひとつに記載の微粒子
分子集合体に薬物が包含された薬物運搬体、（１９）薬
物が、脂溶性化合物であることを特徴とする、（１８）
記載の薬物運搬体、（２０）薬物が、生理的ｐＨの水性
媒体中において負に帯電する化合物であることを特徴と
する、（１８）記載の薬物運搬体、（２１）薬物が、生
理的ｐＨの水性媒体中において正に帯電する化合物であ
ることを特徴とする、（１８）記載の薬物運搬体、に関
する。

【００１０】本発明において、生理的ｐＨとは、ｐＨ
６．５乃至ｐＨ７．５であることを意味する。

【００１１】水性媒体とは、 水、 緩衝液、 水および／または緩衝液を５０重量％以上含み、エ
タノ−ル、ジメチルアセトアミド等の水溶性有機溶媒を
他の成分とする媒体 乃至のいずれかの媒体に電解質及び／または糖
類等の水溶性物質を溶解した媒体、のいずれかを意味す
る。

【００１２】負に帯電とは、分子内の負電荷数が正電荷
数より多い荷電状態を意味し、正に帯電とは、分子内の
正電荷数が負電荷数より多い荷電状態を意味する。

【００１３】これらの荷電状態はゼ−タ電位測定器等を
使用し、当業者周知の方法（J.Hunter、「Zeta potenti
al in colloid science 」、Academic Press(1981)/ D.
Glick(Ed.)「Methods of biochemical analysis 」、vo
l.32、John Wiley&Sons 、p215-278（1987）参照。）に
よって、分子のゼ−タ電位または電気泳動度を測定する
ことにより算定することができる。

【００１４】非イオン性とは、水性媒体中において高分
子鎖の末端を除いて解離基を持たないことを意味する。

【００１５】高分子とは、分子量が１０００乃至１００
００００である化合物を意味する。重合体とは、基本単
位の反復した構造を有する化合物をいい、共重合体と
は、二種以上の構成成分を基本単位とする重合体をい
い、グラフト共重合体とは、主鎖を構成する高分子に、
該高分子とは異なる側鎖を構成する高分子が共有結合し
た分岐状の共重合体を意味する。

【００１６】リポソ−ムとは、脂質膜からなる小胞をい
い、その構造及び機能は本技術分野で周知である。

【００１７】微粒子とは、動的光散乱法等によって測定
した場合に、水性媒体中または乾燥状態における直径が
１ｎｍ乃至１ｍｍである粒子を意味し、より好適には１
０ｎｍ乃至１μｍである粒子を意味する。

【００１８】分子集合体とは、静電結合を介して複数の
分子が形成した会合体を意味する。脂溶性とは、当業者
周知の方法（A.Martinら、「Physical Pharmacy(3rd.e
d.)」、Lea&Febiger、PP272-313(1983) 参照）に従って、
測定されるｎ−オクタノ−ル／水性媒体系における分配
係数が、水性媒体相がｐＨ３以上１１以下の場合に、２
以上であるものを意味し、好適には５以上であるものを
意味する。

【００１９】直鎖状または分枝状の高分子主鎖を構成す
る高分子は、次の（Ａ）乃至（Ｇ）に列挙される物質群
より選択される。

【００２０】すなわち、（Ａ）生理的ｐＨの水性媒体中
で負に帯電しうるビニル系合成高分子、（Ｂ）生理的ｐ
Ｈの水性媒体中で負に帯電しうる合成ポリアミノ酸、
（Ｃ）生理的ｐＨの水性媒体中で負に帯電しうる合成ポ
リペプチド、（Ｄ）生理的ｐＨの水性媒体中で負に帯電
しうる合成ポリエステル、（Ｅ）生理的ｐＨの水性媒体
中で負に帯電しうる天然高分子、（Ｆ）生理的ｐＨの水
性媒体中で負に帯電しうる改変天然高分子、（Ｇ）
（Ａ）乃至（Ｆ）の群から選択される高分子と、さらに
それに加えて、該高分子とは異なる（Ａ）乃至（Ｆ）の
群から選択される別の高分子または非イオン性の別の高
分子とを構成単位とするブロック共重合体またはグラフ
ト共重合体。

【００２１】ここで、ブロック共重合体とは、同じ基本
単位が２個以上連続して共有結合して出来た構造が、さ
らに２種以上共有結合した直鎖状の共重合体を意味す
る。

【００２２】上記（Ａ）の生理的ｐＨの水性媒体中で負
に帯電しうるビニル系合成高分子とは、ポリマレイン
酸、ポリフマル酸、ポリイタコン酸、ポリイタコン酸モ
ノメチルエステル、ポリクロトン酸、ポリケイ皮酸、ポ
リスチレンスルホン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリ
ル酸、ポリ2-アクリルアミド-2- メチルプロパンスルホ
ン酸等の高分子の他、さらに、次の（ａ）の群から選択
されるいずれか一つの構成単位と、次の（ａ）および
（ｂ）の群から選択される少なくとも一つの他の構成単
位とからなる高分子等を意味する。

【００２３】（ａ）生理的ｐＨの水性媒体中において負
に帯電しうる構成単位 マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、イタコン酸モノメ
チルエステル、クロトン酸、ケイ皮酸、スチレンスルホ
ン酸、アクリル酸、メタクリル酸、2-アクリルアミド-2
- メチルプロパンスルホン酸。

【００２４】（ｂ）非イオン性構成単位 ビニルアルコール、メチルビニルエーテル、ビニルピロ
リドン、ビニルオキサゾリドン、ビニルメチルオキサゾ
リドン、2-ビニルピリジン、4-ビニルピリジン、N-ビニ
ルサクシンイミド、N-ビニルホルムアミド、N-ビニル-N
- メチルホルムアミド、N-ビニルアセトアミド、N-ビニ
ル-N- メチルアセトアミド、2-ヒドロキシエチルメタク
リレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、N,N-ジ
メチルアクリルアミド、N-イソプロピルアクリルアミ
ド、ジアセトンアクリルアミド、メチロールアクリルア
ミド、アクリロイルモルホリン、アクリロイルピロリジ
ン、アクリロイルピペリジン、スチレン、クロロメチル
スチレン、ブロモメチルスチレン、酢酸ビニル、メチル
メタクリレート、ブチルアクリレート、メチルシアノア
クリレート、エチルシアノアクリレート、n-プロピルシ
アノアクリレート、iso-プロピルシアノアクリレート、
n-ブチルシアノアクリレート、iso-ブチルシアノアクリ
レート、tert- ブチルシアノアクリレート、グリシジル
メタクリレート、エチルビニルエーテル、n-プロピルビ
ニルエーテル、iso-プロピルビニルエーテルn-ブチルビ
ニルエーテル、iso-ブチルビニルエーテル、tert- ブチ
ルビニルエーテル。

【００２５】上記（Ｂ）の生理的ｐＨの水性媒体中で負
に帯電しうる合成ポリアミノ酸とは、ポリグルタミン
酸、ポリアスパラギン酸等の一種のアミノ酸がペプチド
結合を介して重合した高分子を意味する。

【００２６】上記（Ｃ）の生理的ｐＨの水性媒体中で負
に帯電しうる合成ポリペプチドとは、次の（ｃ）の群か
ら選択されるいずれか一つの構成単位と、（ｃ）および
（ｄ）の群から選択される少なくとも一つの他の構成単
位とからなる高分子等を意味する。

【００２７】（ｃ）グルタミン酸、アスパラギン酸等の
アニオン性構成単位。

【００２８】（ｄ）グリシン、アラニン、バリン、ロイ
シン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、セ
リン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン等の非イ
オン性構成単位。

【００２９】上記（Ｄ）の生理的ｐＨの水性媒体中で負
に帯電しうる合成ポリエステルとは、ポリリンゴ酸、ポ
リタルトロン酸等の高分子、または、次の（ｅ）の群か
ら選択されるいずれか一つの構成単位と、（ｅ）および
（ｆ）の群から選択される少なくとも一つの他の構成単
位とからなる高分子等を意味する。

【００３０】（ｅ）リンゴ酸、タルトロン酸等のアニオ
ン性構成単位。

【００３１】（ｆ）グリコール酸、乳酸等の非イオン性
構成単位。

【００３２】上記（Ｅ）の生理的ｐＨの水性媒体中で負
に帯電しうる天然高分子とは、次の（ｇ）乃至（ｉ）の
群から選択される高分子等を意味する。

【００３３】（ｇ）ヒアルロン酸、コンドロイチン硫
酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチン酸等の多糖
類、（ｈ）亜硝酸レダクターゼ、アスパラギナーゼ、ア
セチルコリンエステラーゼ、アデノシンデアミナーゼ、
α−アミラーゼ、β−アミラーゼ、アルブミン、インス
リン、エラスチンａ、コンカナバリンＡ、トランスフェ
リン、ペプシン等のタンパク、 （ｉ）ＤＮＡ、ＲＮＡ又はオリゴヌクレオチド等の核
酸。

【００３４】上記（Ｆ）の生理的ｐＨの水性媒体中で負
に帯電しうる改変天然高分子とは、カルボキシメチルセ
ルロース、デキストラン硫酸、アルカリ処理ゼラチンな
どの高分子等を意味する。

【００３５】グラフト共重合体の側鎖を構成する高分子
とは、次の（Ｈ）乃至（Ｏ）の群から選択される物質等
を意味する。

【００３６】（Ｈ）非イオン性のビニル系高分子、
（Ｉ）非イオン性の合成ポリアミノ酸（Ｊ）非イオン性
の合成ポリペプチド、（Ｋ）非イオン性の合成ポリエス
テル、（Ｌ）非イオン性のポリエーテル（Ｍ）非イオン
性の天然高分子、（Ｎ）非イオン性の改変天然高分子、
（Ｏ）（Ｈ）乃至（Ｎ）の群から選択される２種以上の
高分子を構成単位とするブロック共重合体またはグラフ
ト共重合体。

【００３７】上記（Ｈ）の、非イオン性のビニル系高分
子とは、ビニルアルコール、メチルビニルエーテル、ビ
ニルピロリドン、ビニルオキサゾリドン、ビニルメチル
オキサゾリドン、2-ビニルピリジン、4-ビニルピリジ
ン、N-ビニルサクシンイミド、N-ビニルホルムアミド、
N-ビニル-N- メチルホルムアミド、N-ビニルアセトアミ
ド、N-ビニル-N- メチルアセトアミド、2-ヒドロキシエ
チルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミ
ド、N,N-ジメチルアクリルアミド、N-イソプロピルアク
リルアミド、ジアセトンアクリルアミド、メチロールア
クリルアミド、アクリロイルモルホリン、アクリロイル
ピロリジン、アクリロイルピペリジン、スチレン、クロ
ロメチルスチレン、ブロモメチルスチレン、酢酸ビニ
ル、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、メチ
ルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、n-
プロピルシアノアクリレート、iso-プロピルシアノアク
リレート、n-ブチルシアノアクリレート、iso-ブチルシ
アノアクリレート、tert- ブチルシアノアクリレート、
グリシジルメタクリレート、エチルビニルエーテル、n-
プロピルビニルエーテル、iso-プロピルビニルエーテ
ル、n-ブチルビニルエーテル、iso-ブチルビニルエーテ
ル、tert- ブチルビニルエーテルなどから選択される構
成単位からなる高分子を意味する。

【００３８】上記（Ｉ）の非イオン性の合成ポリアミノ
酸とは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、スレ
オニン、アスパラギン、グルタミンなどから選択される
いずれか一つの構成単位からなる高分子を意味する。

【００３９】上記（Ｊ）の非イオン性の合成ポリペプチ
ドとは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、スレ
オニン、アスパラギン、グルタミンなどから選択される
複数の構成単位からなる高分子を意味する。

【００４０】上記（Ｋ）の非イオン性の合成ポリエステ
ルとは、グリコール酸及び／または乳酸を構成単位とす
る高分子を意味する。

【００４１】上記（Ｌ）の非イオン性のポリエーテルと
は、メチレングリコール、エチレングリコール、n-プロ
ピレングリコール、iso-プロピレングリコール、ヒドロ
キシプロピレングリコールなど選択される構成単位から
なる高分子を意味する。

【００４２】上記（Ｍ）の非イオン性の天然高分子とは
デキストラン、ペクチン、プルランなどの高分子を意味
する。

【００４３】上記（Ｎ）の非イオン性の改変天然高分子
とは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スなどの高分子を意味する。

【００４４】芯物質としては、次の（Ｐ）又は（Ｑ）に
示す物質等が挙げられる。

【００４５】（Ｐ）生理的ｐＨの水性媒体中において正
に帯電しうるリポソーム、（Ｑ）生理的ｐＨの水性媒体
中において正に帯電しうる高分子、上記（Ｐ）の、正に
帯電しうるリポソームとは、ステアリルアミン（steary
lamine。以下、ＳＡとする。）、３−β−［Ｎ−（Ｎ
´、Ｎ´−ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレ
ステロール及び／またはＮ−α−トリメチルアンモニオ
アセチルジドデシル−Ｄ−グルタメートクロライド（N-
α-trimethylammonioacetyldidodecyl-D-glutamate chl
oride 。以下、ＴＭＡＧとする。）等の塩基性脂質およ
びホスファチジルコリン等の中性脂質等を構成要素とす
るリポソ−ムを意味する。また、リポソ−ムの安定化剤
としてコレステロ−ルを配合しても良い。

【００４６】ホスファチジルコリン等のリン脂質は各々
二本ずつ飽和または不飽和の脂肪酸エステル鎖を有する
が、その脂肪酸（アルカノイル基またはアルケノイル
基）部分の炭素数が１０乃至１８である脂質をリポソ−
ム構成成分として使用することができる。「Ｃ_10-18 ア
ルカノイルまたはアルケノイル」基としては、デシリ
ル、ウンデシリル、ラウロイル、トリデシリル、ミリス
トイル、ペンタデシル、パルミトイル、ヘプタデシリ
ル、ステアロイル、オレオイル基等を挙げることができ
る。

【００４７】上記（Ｑ）の生理的ｐＨの水性媒体中にお
いて正に帯電しうる高分子とは、次の（ｊ）乃至（ｎ）
の群から選択される高分子を意味する。

【００４８】（ｊ）水性媒体中において正に帯電しうる
ビニル系高分子、（ｋ）水性媒体中において正に帯電し
うる合成ポリアミノ酸（ｌ）水性媒体中において正に帯
電しうる合成ポリペプチド、（ｍ）水性媒体中において
正に帯電しうる天然高分子、（ｎ）水性媒体中において
正に帯電しうる改変天然高分子、（ｏ）（ｊ）乃至
（ｎ）の群から選択される高分子と、さらにそれに加え
て、該高分子とは異なる（ａ）乃至（ｎ）の群から選択
される高分子または非イオン性の別の高分子とを構成単
位とするブロック共重合体またはグラフト共重合体。

【００４９】上記（ｊ）の、水性媒体中において正に帯
電しうるビニル系高分子とは、ポリビニルアミン、ポリ
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート、ポリＮ、
Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、ポリＮ、Ｎ
−ジエチルアミノエチルアクリレート、ポリＮ、Ｎ−ジ
メチルアミノエチルメタクリレート、ポリアリルアミン
等の高分子、または、次の（ｉ）の群から選択されるい
ずれか一つの構成単位と、（ｉ）および（ｉｉ）の群か
ら選択される少なくとも一つの他の構成単位とからなる
高分子等を意味する。

【００５０】（ｉ）ｐＨ３の水性媒体中において正に帯
電しうる構成単位、ビニルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノエチルアクリレート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルメタクリレート、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアク
リレート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレー
ト、アリルアミン。

【００５１】（ｉｉ）非イオン性構成単位、ビニルアル
コール、メチルビニルエーテル、ビニルピロリドン、ビ
ニルオキサゾリドン、ビニルメチルオキサゾリドン、2-
ビニルピリジン、4-ビニルピリジン、N-ビニルサクシン
イミド、N-ビニルホルムアミド、N-ビニル-N- メチルホ
ルムアミド、N-ビニルアセトアミド、N-ビニル-N- メチ
ルアセトアミド、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、
アクリルアミド、メタクリルアミド、N,N-ジメチルアク
リルアミド、N-イソプロピルアクリルアミド、ジアセト
ンアクリルアミド、メチロールアクリルアミド、アクリ
ロイルモルホリン、アクリロイルピロリジン、アクリロ
イルピペリジン、スチレン、クロロメチルスチレン、ブ
ロモメチルスチレン、酢酸ビニル、メチルメタクリレー
ト、ブチルアクリレート、メチルシアノアクリレート、
エチルシアノアクリレート、n-プロピルシアノアクリレ
ート、iso-プロピルシアノアクリレート、n-ブチルシア
ノアクリレート、iso-ブチルシアノアクリレート、tert
- ブチルシアノアクリレート、グリシジルメタクリレー
ト、エチルビニルエーテル、n-プロピルビニルエーテ
ル、iso-プロピルビニルエーテル、n-ブチルビニルエー
テル、iso-ブチルビニルエーテル、tert- ブチルビニル
エーテル。

【００５２】前記（ｋ）の、水性媒体中において正に帯
電しうるポリアミノ酸とは、ポリリジン、ポリアルギニ
ン等の、一種の塩基性アミノ酸がペプチド結合を介して
重合した高分子を意味する。

【００５３】前記（ｌ）の、水性媒体中において正に帯
電しうる合成ポリペプチドとは、次の（ｉｉｉ）の群か
ら選択されるいずれか一つの構成単位と、（ｉｉｉ）お
よび（ｉｖ）の群から選択される少なくとも一つの他の
構成単位とから構成される高分子を意味する。

【００５４】（ｉｉｉ）ｐＨ３の水性媒体中において正
に帯電しうる構成単位、リジン、アルギニン。

【００５５】（ｉｖ）非イオン性構成単位、グリシン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリ
ン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、アスパラ
ギン、グルタミン。

【００５６】前記（ｍ）の、水性媒体中において正に帯
電しうる天然高分子とは、次の（ｖ）または（ｖｉ）の
群から選択される高分子を意味する。

【００５７】（ｖ）キトサン等の多糖類、（ｖｉ）アグ
ルチニン、アコニターゼ、亜硝酸レダクターゼ、アスパ
ラギナーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アデノシン
デアミナーゼ、α−アミラーゼ、β−アミラーゼ、アル
ブミン、インスリン、エラスターゼ、エラスチンａ、カ
ルシトニン、グルカゴン、コンカナバリンＡ、シトクロ
ムｃ、ＤＮＡポリメラーゼ、トランスフェリン、トロポ
ニン、ヘモグロビン、ラクトフェリン、リゾチーム、免
疫グロブリンＧ等のタンパク質。

【００５８】前記（ｎ）の、水性媒体中において正に帯
電しうる改変天然高分子とは、ジエチルアミノエチルデ
キストラン等の高分子を意味する。

【００５９】脂溶性化合物としては、以下のもの等が挙
げられる。

【００６０】インダパミド、シクロザピン、クロファジ
ミン、リジノプリル、シンバスタチン、ロバスタチン、
ナファゾリン、パーゴライド、アミオダロン、ヨードキ
サム酸、ブピバカイン、ジクロフェナックナトリウム、
２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ⁴ −パルミトイル−
１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（特許番号２
５６９２５１号）、Ｎ−［１−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル］−３−オキソ−４−アザ−５
α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド
（特許番号２０９７８４２号）。

【００６１】水性媒体中において負に帯電しうる化合物
とは、次の（ｐ）または（ｑ）の性質を有する化合物を
意味する。

【００６２】（ｐ）当業者周知の方法（A.Martinら、
「Physical Pharmacy （3rd ed. ）」、Lea & Febiger
、pp.187-221（1983）参照。）に従って測定されるｐ
Ｋ_a1値が１１以下の酸性化合物、（ｑ）等電点が１１よ
り低い両性化合物。

【００６３】これらの性質を有する化合物としては、例
えば以下のものが挙げられる。

【００６４】アセチルサリチル酸、アスコルビン酸、バ
ルビタール、バルビツール酸、安息香酸、ベンジルペニ
シリン、ペニシリンＶ、ペントバルビタール、フェノバ
ルビタール、フェニトイン、サリチル酸、スルファジア
ジン、スルファメラジン、スルファピリジン、スルファ
チアゾール、スルフイソキサゾール、テトラサイクリ
ン、ナプロキセン、ニコチン酸、ＤＮＡ、オリゴヌクレ
オチド、ＲＮＡ、５’−Ｏ−｛３，４−ジ（ベンジルオ
キシ）ベンジル｝チミジン−３’−Ｏ−フォスフォリル
−（３’→５’）−グアノシン−３’−Ｏ−フォスフォ
リル−（３’→５’）−アデノシン−３’−Ｏ−フォス
フォリル−（３’→５’）−｛３’−Ｏ−（２−ヒドロ
キシエチル）フォスフォリル｝グアノシン（特開平７−
８７９８２号）、アスパラギナーゼ、アセチルコリンエ
ステラーゼ、アデノシンデアミナーゼ、インスリン、カ
ルシトニン、グルカゴン。

【００６５】水性媒体中において正に帯電しうる化合物
とは、次の（ｒ）または（ｓ）のいずれかの性質を有す
る化合物等を意味する。

【００６６】（ｒ）当業者周知の方法（A.Martinら、
「Physical Pharmacy （3rd ed. ）」、Lea & Febiger
、pp.187-221（1983）参照。）に従って測定される、
水性媒体中における該化合物の共役酸のｐＫ_a1値が３よ
り高い塩基性化合物、（ｓ）等電点が３より高い両性化
合物。

【００６７】これらの性質を有する化合物としては、例
えば、以下のものが挙げられる。

【００６８】アポモルヒネ、アトロピン、カフェイン、
コカイン、コデイン、エフェドリン、エピネフリン、エ
リスロマイシン、モルヒネ、ナロルフィン、パパベリ
ン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、プロカイン、キ
ナクリン、キニーネ、レセルピン、スコポラミン、スト
リキニーネ、テオブロミン、テオフィリン、トルブタミ
ド、リンコマイシン、クロザピン、スルファチアゾー
ル、ビンクリスチン、クロファジミン、グラフェニン、
ナファゾリン、パーゴライド、ソタロール、ビンブラス
チン、アミオダロン、メトキサミン、メキスレチン、ブ
ピカイン、ニザチジン、ベラパミル、ブロマゼパム、ト
ラゾドン、ペンタゾシン、ドキソルビシン、ニムスチ
ン、２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシルシトシン（特開平４−２３５１８２
号）、アスパラギナーゼ、アセチルコリンエステラー
ゼ、アデノシンデアミナーゼ、インスリン、カルシトニ
ン、グルカゴン、チトクロムｃ、免疫グロブリンＧ。

【００６９】

【発明の実施の形態】前記（Ａ）乃至（Ｏ）の高分子
は、シグマ化学株式会社等から購入するか、G.Allen ら
（編）、「Comprehensive polymer science 」vol. 6、
Pergamon Press（1989）に記載の方法に従い製造でき
る。

【００７０】前記（１）に記載の、水性媒体中において
負に帯電しうる直鎖状または分枝状の高分子主鎖と非イ
オン性の直鎖状または分枝状の高分子側鎖とから構成さ
れるグラフト共重合体の製造法としては、次の方法を例
として挙げることができる。

【００７１】主鎖を構成する高分子は、カルボキシル
基、スルホン酸基、または硫酸モノエステル等の酸性官
能基を有することから、当業者周知の方法（例えば、S.
H.Pine、Organic Chemistry fifth edition （McGraw-H
ill International Editions）（1987）参照。）に従
い、酸ハロゲン化物等によりこれら酸性官能基を活性化
し反応基とする。側鎖を構成する高分子は、この主鎖上
の該反応基に対して反応性を有する官能基を持っている
必要があるが、これらの官能基としては、アミノ基また
は水酸基等が挙げられる。そして、主鎖高分子と側鎖高
分子は、アミド結合またはエステル結合等により結合さ
せることができる。これらの、主鎖として使用される酸
性官能基を有する高分子、又は側鎖として使用されるア
ミノ基又は水酸基等を有する高分子は、シグマ化学株式
会社、シェアウォ−タ−ポリマ−社等から購入できる。
またこれらの官能基を有する高分子は、G.Allen ら
（編）、「Comprehensive polymer science 」vol. 6、
Pergamon Press（1989）に記載の方法に従い製造するこ
とができる。

【００７２】また、無水マレイン酸等のような酸無水物
を構成成分として含む高分子を主鎖又は側鎖高分子の前
駆物質として使用する場合には、該酸無水物を構成成分
として含む高分子を製造し、該酸無水物を反応基として
上記のようにグラフト共重合体を製造した後に、未反応
の酸無水物を加水分解により酸に変換し、酸性官能基を
有するグラフト共重合体を得ることができる。

【００７３】なお、グラフト共重合体の末端は、イオン
性または非イオン性の各種の官能基を有する。このよう
な例として、側鎖を構成するポリエチレングリコールの
末端がメトキシ化されているグラフト共重合体（非イオ
ン性の官能基を有するグラフト共重合体）、側鎖を構成
するポリアミノ酸の末端にアミノ基またはカルボキシル
基が存在しているグラフト共重合体（イオン性の官能基
を有するグラフト共重合体）等が挙げられる。

【００７４】（Ｐ）における水性媒体中において正に帯
電するリポソ−ムの、各構成成分となる化合物（ＳＡ、
３−β−［Ｎ−（Ｎ´、Ｎ´−ジメチルアミノエタン）
カルバモイル］コレステロール、ＴＭＡＧ、ホスファチ
ジルコリンまたはコレステロ−ル等）は、日本油脂
（株）等から購入することができる。またこれらの化合
物は当業者に周知の方法（例えば、S.H.Pine、「Organi
c Chemistry fifth edition 」、 McGraw-Hill Interna
tional Editions （1987）参照）に従い製造することが
できる。

【００７５】これらの化合物を出発材料として、D.D.La
sic 、「Liposomes: from physicsto applications
」、Elsevier Science Publishers 、pp.1-171（1993)
に記載の方法に従い、水性媒体中において正に帯電す
るリポソームを製造することができる。

【００７６】前記（Ｑ）の（ｊ）乃至（ｎ）に含まれ
る、正に帯電しうるビニル系高分子、正に帯電しうるポ
リアミノ酸、正に帯電しうるポリペプチド、正に帯電し
うる天然高分子、および正に帯電した改変天然高分子
は、シグマ化学会社等から購入することができる。

【００７７】また、正に帯電するビニル系高分子は、G.
Allen ら（編）、「Comprehensivepolymer science 」v
ol. 6、Pergamon Press（1989）に記載の方法に従い、
正に帯電するポリアミノ酸および正に帯電するポリペプ
チドは、M.Bodanszky 、「Principles of peptide synt
hesis 」、Springer-Verlag （1984）／M.Bodanszky
ら、「The practice of peptide synthesis 」、Spring
er-Verlag （1984）に記載の方法に従いそれぞれ製造す
ることができる。

【００７８】芯物質が外殻物質で被覆された微粒子分子
集合体を構築する際には、使用する芯物質が正に荷電す
る水性媒体中において、負に帯電する外殻物質を選択す
る。また、水性媒体としては、ｐＨが３乃至１１で、浸
透圧が０乃至８００ｍＯｓｍで、電解質濃度が０乃至４
００ｍＭであり、芯物質が正に帯電し、外殻物質が負に
帯電するものを使用する。

【００７９】このように選択された水性媒体中におい
て、芯物質および外殻物質とを、最終濃度が、それぞれ
０．１乃至５００ｍｇ／ｍＬおよび０．１乃至１００ｍ
ｇ／ｍＬの範囲内で、最終的に微粒子分子集合体が生理
的ｐＨで負に帯電する混合比率で混合することにより、
微粒子分子集合体を製造する。

【００８０】さらに薬物を該微粒子分子集合体に包含さ
せ、薬物運搬体を製造することができるが、薬物の物理
化学的性質によりその製法が異なる。

【００８１】まず、包含させる薬物が脂溶性化合物の場
合には、生理的ｐＨの水性媒体中において正に帯電しう
る、リポソーム（D.D.Lasic 、「Liposomes: from phys
icsto applications 」、Elsevier Science Publishers
、pp. 261-471 （1993）参照。）もしくは高分子から
構成される芯物質に該薬物を包含させた後、上述の該薬
物を含まない微粒子分子集合体を製造する場合と同一の
条件下で、芯物質と外殻物質とを混合し、該薬物を包含
させた薬物運搬体を製造する。

【００８２】水性媒体中において負に帯電しうる薬物を
包含させるためには、まず薬物が負に帯電する水性媒体
中で正に帯電しうる芯物質を選択する。また、水性媒体
としては、ｐＨが３乃至１１で、浸透圧が０乃至８００
ｍＯｓｍで、電解質濃度が０乃至１５０ｍＭの範囲内
で、該薬物が負に帯電し芯物質が正に帯電する水性媒体
を使用する。

【００８３】そこに、芯物質が有する正電荷が過剰とな
る混合比で、該薬物と、芯物質または該芯物質の構成成
分とを混合し、必要に応じてサイズを調節することによ
り、該薬物を予め包含した芯物質を製造する。

【００８４】その後、芯物質および外郭物質の最終濃度
が、それぞれ０．１乃至５００ｍｇ／ｍＬおよび０．１
乃至１００ｍｇ／ｍＬの範囲内で、薬物を含まない場合
と同様の範囲内の条件下で上記芯物質と外郭物質とを混
合し、該薬物を包含した薬物運搬体を製造する。

【００８５】水性媒体中において正に帯電しうる薬物を
包含した薬物運搬体は、前記の薬物を含まない場合の条
件下で予め製造した微粒子分子集合体と該薬物とを、ｐ
Ｈが３乃至１１の範囲であって該薬物が正に帯電し微粒
子分子集合体が負に帯電するｐＨ範囲であり、浸透圧が
０乃至８００ｍＯｓｍであり、電解質濃度が０乃至１５
０ｍＭである水性媒体中で、最終的に生成される薬物運
搬体が生理的ｐＨで負に帯電する混合比率で混合するこ
とにより製造することができる。

【００８６】本発明のグラフト共重合体は、上記のよう
に、薬物または薬物を包含した芯物質を被覆し、薬物運
搬体を形成して、人を含む温血動物に対して投与され
る。

【００８７】その投与形態としては、静脈内、動脈内、
皮下、皮内、筋肉内注射のほか、病態組織等への局所注
射等が挙げられ、その成人に対する投与量は、包含する
薬物および対象とする疾病によって適宜調節する。

【００８８】注射用組成物は単位投与用アンプルまたは
多投与量容器中で提供される。該組成物は、等張化剤、
安定化剤、基剤や増粘剤等の添加物を含んでいてもよ
い。通常は発熱物質を含まない滅菌水やエタノール等の
有機溶媒を含む水性液体を分散媒または溶媒とした懸濁
製剤または溶液製剤として使用されるか、凍結乾燥等に
よって媒体を除去された状態で提供され、上記の分散媒
または溶媒を使用して懸濁または溶解して使用する。

【００８９】

【実施例】以下に、実施例、比較例、試験例により本発
明をさらに詳細に説明する。ただし、これらは本発明を
限定するものではない。

【００９０】尚、本実施例で用いられる、化合物Ａおよ
び化合物Ｂは以下の化合物を示す。

【００９１】化合物Ａ：５’−Ｏ−｛３，４−ジ（ベン
ジルオキシ）ベンジル｝チミジン−３’−Ｏ−フォスフ
ォリル−（３’→５’）−グアノシン−３’−Ｏ−フォ
スフォリル−（３’→５’）−グアノシン−３’−Ｏ−
フォスフォリル−（３’→５’）−グアノシン−３’−
Ｏ−フォスフォリル−（３’→５’）−アデノシン−
３’−Ｏ−フォスフォリル−（３’→５’）−｛３’−
Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）フォスフォリル｝グアノ
シン（特開平７−８７９８２号参照）。

【００９２】化合物Ｂ：２’−シアノ−２’−デオキシ
−Ｎ⁴ −パルミトイル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルシトシン（特開平４−２３５１８２号参照）。

【００９３】［実施例１］芯物質としてのリポソームの
製造。

【００９４】Bangham ら（J. Mol. Biol. ８、660-668
（1964）参照。）の方法により、表１および表２に示す
構成比の脂質を使用し、ジパルミトイルホスファチジル
コリン（dipalmitoylphosphatidylcholine。以下ＤＰＰ
Ｃとする。）およびコレステロールをベースとし、ステ
アリルアミン（stearylamine。以下、ＳＡとする。）ま
たはＮ−α−トリメチルアンモニオアセチルジドデシル
−Ｄ−グルタメートクロライド（N-α-trimethylammoni
oacetyldodecyl-D-glutamate chloride 。以下、ＴＭＡ
Ｇとする。）を含有したリポソームの分散液をそれぞれ
製造した。これらのリポソームをそれぞれ以下、ＳＡリ
ポソームおよびＴＭＡＧリポソームとする。

【００９５】

【表１】 ＤＰＰＣ ４４（μｍｏｌ） コレステロール ４０（μｍｏｌ） ＳＡ １６（μｍｏｌ） ─────────────────────────────── これらに１５０ｍＭ塩化ナトリウム水溶液を加え２ｍＬ
とした。

【００９６】

【表２】 ＤＰＰＣ ４４（μｍｏｌ） コレステロール ４０（μｍｏｌ） ＴＭＡＧ １６（μｍｏｌ） ─────────────────────────────── これらに１５０ｍＭ塩化ナトリウム水溶液を加え２ｍＬ
とした。次に、当業者周知の方法（R. R. C. New編、
「Liposomes. A Practical Approach 」、IRL Press 、
pp.33-104 （1989）参照。）に従い、孔径１００ｎｍの
ポリカーボネート製メンブランフィルタ（野村マイクロ
サイエンス社）を装着したエクストルーダ（Liposofast
-Basic、AVESTIN 社製）を使用したエクストルージョン
法、または超音波破砕装置（Model 7600、セイコー電子
工業社）を使用した超音波照射法により、リポソームの
サイズを調節した。

【００９７】これらのリポソームの体積平均粒子径およ
び２５℃のリン酸緩衝生理食塩液（２０ｍＭのリン酸二
水素ナトリウムおよび１３５ｍＭ塩化ナトリウムからな
り、１規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整
したもの。以下、「ＰＢＳ」とする。）中におけるゼー
タ電位を、粒子径測定機（Nicomp Particle Sizer Mode
l 370 、Nicomp Particle Sizing Systems社製）および
ゼータ電位測定機（ZEM5000 、Malvern 社製）を使用し
て測定した。結果を表３に示す。

【００９８】

【表３】 ──────────────────────────────── リポソームの種類 サイズ調節法 体積平均粒子径 ゼ−タ電位 (nm) (mV) ──────────────────────────────── ＳＡリポソ−ム エクストルージョン法 １３１．３ ３３．０ 超音波照射法 ５７．９ ３１．０ ──────────────────────────────── ＴＭＡＧ エクストルージョン法 １０６．８ １３．９ リポソーム 超音波照射法 ６０．７ １０．４ ───────────────────────────────── このように、いずれのリポソームも、微粒子であり水性
媒体中において正に帯しており、芯物質としての条件を
満足していることが確認された。

【００９９】［実施例２］外殻物質としてのグラフト共
重合体の製造。

【０１００】分子量が約２３０００（この分子量は、重
合度１４７に換算される。）のメチビニルエーテルと無
水マレイン酸との共重合体（ＩＰＣジャパン社製）２ｇ
と、直鎖状で分子量が約５０００（この分子量は、重合
度１１２に換算される。）の片側の末端にアミノ基を有
するモノメトキシポリエチレングリコール８．１ｇ（川
原油化（株））とを、アセトンと水の混合液（アセトン
と水の重量比２：１）１００ｍＬに加えた。反応系を室
温で１時間、さらに６０℃で１時間撹拌処理することに
より、ポリエチレングリコール末端のアミノ基と共重合
体中の無水カルボキシル基とを反応させた。

【０１０１】エバポレータ（回転速度：１００ｒｐｍ、
温度：４０℃、減圧度：７００ｍｍＨｇ）を用い、この
反応液を６０ｍＬまで減圧濃縮後した。１規定水酸化ナ
トリウム水溶液と１規定塩酸を用いてｐＨを５．０と
し、４０℃で２４時間撹袢することにより未反応の無水
カルボキシル基を加水分解した。

【０１０２】この溶液を、分画分子量約１２０００のセ
ルロース製透析膜を用い蒸留水に対して透析した。

【０１０３】エバポレータ（回転速度：１００ｒｐｍ、
温度：４０℃、減圧度：７００ｍｍＨｇ）を用い、透析
後の溶液を約２０ｍＬまで減圧濃縮後、エタノール１０
ｍＬおよびエーテル３００ｍＬを加えて氷冷下で１５時
間放置し、沈殿を粉末として得た。さらに、沈殿を１０
０ｍＬの蒸留水に溶解して２号ろ紙（アドバンテック東
洋（株））を用いて濾過し、濾液を上記と同様に約２０
ｍＬまで減圧濃縮しエタノールとエーテルを加えて沈殿
を得た。真空ポンプを使用し、得られた粉末をデシケー
ター内で２４時間減圧乾燥し、モノメトキシポリエチレ
ングリコールをグラフトしたメチルビニルエーテルとマ
レイン酸とのグラフト共重合体（monomethoxypolyethyl
eneglycol-grafted poly (methylvinylether-co-maleic
acid ):ＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡ）を得た。

【０１０４】メチルビニルエーテルと無水マレイン酸と
のグラフト共重合体の全マレイル基に対するモノメトキ
シポリエチレングリコールが結合したマレイル基の割
合、すなわちグラフト化率はＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡの元
素分析結果（表４）および組成式（式１）より、次のよ
うにして求めた：

【０１０５】

【表４】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） ５２．８ ８．２８ ＜０．３＊ ──────────────────────── ＊検出限界以下であること表す。

【０１０６】 （Ｃ₇ Ｈ₁₀Ｏ₅ ）_(1-a)n＋ ［Ｃ₁₀Ｈ₁₇Ｏ₅ Ｎ ＋ （Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ）_m ］_an （式１） ［式１中、ｍはモノメトキシポリエチレングリコールの
重合度を示し、ｎは、使用したメチルビニルエーテルと
無水マレイン酸との共重合体の重合度を示し、ａは、グ
ラフト化率を示す。］式１を元素により展開し、ｍ＝１
１２およびｎ＝１４７を代入すると、ＭＰＥＧ−ＰＭＶ
ＭＡの組成式として次式が得られた。

【０１０７】 Ｃ_1029+33369a Ｈ_1470+66885a Ｎ_147aＯ_735+16464a （式２） これより、ＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡの分子量は、（１０２
９＋３３３６９ａ）×１２．０＋（１４７０＋６６８８
５ａ）×１．０＋１４７ａ×１４．０＋（７３５＋１６
４６４ａ）×１６．０＝２５５７８＋７３２７９５ａと
なった。

【０１０８】また、表４および式２より、下記式３およ
び式４が成立する。

【０１０９】 式３および式４より算出したそれぞれのグラフト化率お
よびそれらの平均値を表５に示す。

【０１１０】

【表５】 このようにして、本実施例で得られたグラフト共重合体
のグラフト化率は９．５％と算定された。

【０１１１】［実施例３］ＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡを外殻
物質とし、ＳＡリポソームを芯物質とした微粒子分子集
合体の製造。

【０１１２】実施例１で製造した、脂質濃度が５０ｍＭ
のＳＡリポソーム分散液２００μＬと、１０ｍＭ水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整した１５０ｍＭ塩化
ナトリウム水溶液１０ｍＬに、実施例２で製造したＭＰ
ＥＧ−ＰＭＶＭＡを５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した溶液
を、室温で混合し微粒子分子集合体の分散液を得た。

【０１１３】芯物質として使用したＳＡリポソームの２
５℃、ＰＢＳ中でのゼータ電位は、実施例１に示したよ
うに３３ｍＶであったのに対し、外郭物質として使用し
たＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡと混合すると−１８ｍＶとなっ
た。この結果は、混合を行ったｐＨにて外殻物質は負に
帯電していたことを示すとともに、正に帯電した芯物質
が負に帯電した外殻物質によって静電結合を介して被覆
されることにより、生理的ｐＨで負に帯電した微粒子分
子集合体が生成したことを意味する。

【０１１４】また、芯物質の体積平均粒子径は、実施例
１に示したように１３１ｎｍであったが、ＭＰＥＧ−Ｐ
ＭＶＭＡと混合することによって２３０ｎｍに増大し
た。このことからも、芯物質と外殻物質との間に微粒子
分子集合体が形成されたことが示唆された。また、こう
して得られた微粒子分子集合体は、前述のように生体の
血管中に投与した時に血中滞留性に優れるサイズである
ことがわかった。

【０１１５】［実施例４］ＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡを外殻
物質とし、ＴＭＡＧリポソームを芯物質とした微粒子分
子集合体の製造。

【０１１６】実施例１で製造したＴＭＡＧリポソームを
ＳＡリポソームの代わりに芯物質として使用し、実施例
３と同様にして微粒子分子集合体（以下、ＭＰＥＧ−Ｐ
ＭＶＭＡ−ＴＭＡＧとする。）の分散液を製造した。ゼ
ータ電位を測定した結果、芯物質のゼータ電位は１４ｍ
Ｖであったのに対し、外郭物質として使用したＰＥＧ−
ＰＭＶＭＡと混合した後には−１３ｍＶとなったことか
ら、ＴＭＡＧリポソ−ムが、負に帯電した過剰のＰＥＧ
−ＰＭＶＭＡで被覆された微粒子分子集合体が形成され
たことがわかった。体積平均粒子径に関しても、芯物質
は１０７ｎｍであったものが、外郭物質との混合により
２０３ｎｍとなったことから、芯物質と外殻物質との間
に微粒子分子集合体が形成されたことが示唆された。ま
た、こうして得られた微粒子分子集合体は、前述のよう
に生体の血管中に投与した時に血中滞留性に優れるサイ
ズであることがわかった。

【０１１７】［実施例５］ＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡを外殻
物質とし、ポリＬ−リジンを芯物質とした微粒子分子集
合体の製造。

【０１１８】側鎖アミノ基のｐＫａ値が１０乃至１１で
あることから、少なくとも中性付近でのｐＨ域で正に帯
電しうるポリアミノ酸の１つであるポリＬ−リジン（ｐ
ｏｌｙ（Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ）。以下、ＰＬＬとする。）
を芯物質として用いた。

【０１１９】ＰＬＬ塩酸塩（平均分子量４７４００、Si
gma 社製。）を０または２０ｍｇ／ｍＬの濃度で、１規
定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調節した１５０ｍ
Ｍ塩化ナトリウム水溶液に溶解した溶液と、ＭＰＥＧ−
ＰＭＶＭＡを０または１００ｍｇ／ｍＬの濃度で、１規
定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調節した１５０ｍ
Ｍ塩化ナトリウム水溶液溶解した溶液を、体積比１：１
で混合し、微粒子分子集合体の分散液を得、その体積平
均粒子径を測定した。結果を表６に示す。

【０１２０】

【表６】 ＰＬＬ終濃度 ＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡ終濃度 体積平均粒子径 （ｍｇ／ｍＬ） （ｍｇ／ｍＬ） （ｎｍ） ──────────────────────────────── ０ ５０ ９．０ １０ ０ １．１ １０ ５０ １２．２ ──────────────────────────────── このように、ＰＬＬもしくはＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡいず
れかの単量体、またはＰＬＬもしくはＭＰＥＧ−ＰＭＶ
ＭＡいずれかの集合体の体積平均粒子径は各々１．１ｎ
ｍと９．０ｎｍであったのに対し、両者を混合した場合
には、より大きな体積平均粒子形粒子径が観測された。
このことから、ＰＬＬとＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡとが微粒
子分子集合体を形成したことがわかった。

【０１２１】［実施例６］芯物質が化合物Ａを包含した
ＳＡリポソームで、外殻物質がＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡで
ある薬物運搬体の製造。

【０１２２】水性媒体中において負に帯電しうる薬物で
ある化合物Ａを包含した微粒子分子集合体を以下のよう
に製造した。

【０１２３】まず、表７に示す構成比の脂質および水溶
液を使用し、実施例１に記載の方法に従い、リポソーム
を製造し、エクストルージョン法によりサイズを調節し
た。これによって、化合物Ａを予め包含したＳＡリポソ
ームを得た。

【０１２４】

【表７】 ＤＰＰＣ ４４０（μｍｏｌ） コレステロール ４００（μｍｏｌ） ＳＡ １６０（μｍｏｌ） ────────────────────────────────── これらに１ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含む５（ｗ／ｗ）％
グルコース水溶液１０ｍＬを加え，さらに５（Ｗ／Ｗ）
％グルコースを加え２０ｍＬとした。

【０１２５】次に、該ＳＡリポソームを芯物質とし、負
に帯電しうる外殻物質であるＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡ濃度
を１ｍｇ／ｍＬとし、実施例３に記載の方法に従い薬物
運搬体の分散液を製造した。該運搬体の体積平均粒子径
は１００．７ｎｍであり、前述のように生体の血管中に
投与した時に血中滞留性に優れるサイズであることが明
らかとなった。また薬物運搬体製造時に使用した薬物量
に対する薬物運搬体中の薬物量の割合（以下、包含率と
する。）を、次のようにして求めた。

【０１２６】薬物運搬体の分散液１ｍＬを超遠心分離
（１５００００ｇ×２０分）することにより薬物運搬体
を沈殿させて上清を除去し、沈殿物に１５０ｍＭ塩化ナ
トリウム水溶液を加えて１ｍＬとし、そこから２００μ
Ｌを取り、０．０１規定水酸化ナトリウム水溶液２００
μＬ、メタノール４００μＬおよびクロロホルム８００
μＬを加え、ボルテックスミキサーを使用して振とう
（室温、５分、振とう幅４ｃｍ、２０００ｒｐｍ）する
ことにより化合物Ａを抽出した。不溶成分を除くため遠
心分離（１０００ｇ×５分）した後の上清を用いて、表
８に示す条件にて逆相高速液体クロマトグラフィーで分
析し、薬物運搬体中の化合物Ａの量を計算し、そこから
包含率を求めた。

【０１２７】

【表８】 測定機 ＬＣ−１０Ａ（島津製作所社製） ───────────────────────────────── カラム ＹＭＣ−Ａ３１２（ＹＭＣ社製） ───────────────────────────────── カラム温度 ４０℃ ───────────────────────────────── 検出波長 ２６０ｎｍ ───────────────────────────────── 移動相 アセトニトリルと０．１Ｍ酢酸トリエチルア ンモニウム水溶液の混合液 ３／７（体積比） ───────────────────────────────── 流速 １ｍＬ／ｍｉｎ． ───────────────────────────────── インジェクション体積 １０μＬ ───────────────────────────────── 保持時間 ８．６ｍｉｎ ───────────────────────────────── その結果、微粒子分子集合体への化合物Ａの包含率は６
５．４％であった。

【０１２８】［実施例７］ＳＡリポソームを芯物質とし
ＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡを外殻物質とした微粒子分子集合
体にドキソルビシンを包含した薬物運搬体の製造。

【０１２９】水性媒体中において正に帯電しうる薬物で
あるドキソルビシンを包含した薬物運搬体を以下のよう
にして製造した。

【０１３０】まず、表９に示す構成比の脂質および水性
媒体を使用し、実施例１に記載の方法に従いＳＡリポソ
ームを製造し、超音波照射法によりサイズを調節した。

【０１３１】

【表９】 ＤＰＰＣ ４４（μｍｏｌ） コレステロール ４０（μｍｏｌ） ＳＡ １６（μｍｏｌ） ────────────────────────────── これらに５（ｗ／ｗ）％グルコース水溶液を加えて２ｍ
Ｌとした。

【０１３２】これをさらに５％グルコースで希釈するこ
とにより、製造時の処方から計算される総脂質濃度が１
ｍＭである微粒子分子集合体の分散液を製造した。この
微粒子分子集合体の分散液１ｍＬと１ｍｇ／ｍＬのドキ
ソルビシン塩酸塩を溶解した５％グルコース水溶液１ｍ
Ｌとを混合し、振とう（２５℃、１０分間、振とう幅７
ｃｍ、５０ｒｐｍ）することによりドキソルビシンを包
含させ、薬物運搬体の分散液を作製した。この分散液に
１５０ｍＭ塩化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、包含率
を求める為の溶液とした。このうち１０μＬを包含率を
求めるための溶液中に含まれる全ドキソルビシン量を測
定する為の試料とした。また包含率を求めるための溶液
１ｍＬを超遠心分離（１５００００ｇ×２０分）し、薬
物運搬体を沈殿させることによって得た上清を１０μＬ
取り、微粒子分子集合体に包含されなかったドキソルビ
シンの濃度を測定するための試料とした。この各試料１
０μＬに、蒸留水７５μＬ、エタノール１５０μＬ、お
よび第３ブチルアルコール７５μＬを加えて澄明な溶液
とし、マイクロプレートリーダ（ Titertec Multiskan
PLUS、Flow Labolatories 社）を使用し、４９２ｎｍの
吸光度を測定することによりドキソルビシンの濃度を測
定し、式５に従い包含率を求めた。

【０１３３】 その結果、微粒子分子集合体へのドキソルビシンの包含
率は１９．５％であった。

【０１３４】対照として、微粒子分子集合体分散液の希
釈およびドキソルビシンの溶媒に１５０ｍＭ塩化ナトリ
ウム水溶液を使用した場合には、ドキソルビシンの包含
率は５．６％に低下した。

【０１３５】このように電解質の共存下においてドキソ
ルビシンの包含率が低下したことから、電解質不在下、
すなわち５％グルコースを微粒子分散液の希釈液および
ドキソルビシンの溶媒とした場合においては、微粒子分
子集合体の負電荷とドキソルビシンの正電荷との静電相
互作用がドキソルビシンの包含に有効に作用したことを
示す。

【０１３６】［実施例８］芯物質が化合物Ｂを包含した
ＴＭＡＧで、外郭物質がＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡである薬
物運搬体の製造。

【０１３７】脂溶性の薬物である化合物Ｂは、正に帯電
しうる芯物質であるＴＭＡＧリポソームに包含させるた
め、表１０に示す構成比の脂質および水性媒体を使用
し、実施例１に記載の方法に従い、化合物Ｂを包含した
ＴＭＡＧリポソームの分散液を製造し、超音波照射法に
よってサイズを調節した。

【０１３８】

【表１０】 ＤＰＰＣ ４４ （μｍｏｌ） コレステロール ４０ （μｍｏｌ） ＴＭＡＧ １６ （μｍｏｌ） 化合物Ｂ １０ （ｍｇ） ─────────────────────────────── これらに、５（ｗ／ｗ）％グルコース水溶液を加えて２
ｍＬとした。

【０１３９】次に、このリポソームを芯物質とし、外殻
物質のＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡ濃度を１ｍｇ／ｍＬとし、
実施例４に記載の方法に従い薬物運搬体の分散液を製造
した。この化合物Ｂを包含した薬物運搬体の体積平均粒
子径は７２．３ｎｍであり、前述したように生体の血液
中に投与した時に血中滞留性に優れるサイズであること
がわかった。

【０１４０】さらに、得られた薬物運搬体の分散液を生
理食塩水で１００倍希釈し、そのうちの１ｍＬを超遠心
分離（１５００００ｇ×２０分）した後、上清を捨て、
得られた沈殿に１５０ｍＭ塩化ナトリウム水溶液を加え
１ｍＬにした。そこから１００μＬを取り、１Ｍ酢酸緩
衝液（ｐＨ４、酢酸と酢酸ナトリウムで調製）１００μ
Ｌおよびメタノール８００μＬを加え、ボルテックスミ
キサーを使用して振とう（室温、５分、振とう幅４ｃ
ｍ、２０００ｒｐｍ）することにより化合物Ｂを抽出
後、不溶成分を除くため遠心分離（１０００ｇ×５分）
し、その上清を表１１に示す条件にて逆相高速液体クロ
マトグラフィーで分析し、薬物運搬体中の化合物Ｂの量
を計算し、そこから包含率を求めた。

【０１４１】

【表１１】 測定機 ＬＣ−１０Ａ（島津製作所社製） ────────────────────────────────── カラム ＹＭＣ−Ａ３１２（ＹＭＣ社製） ────────────────────────────────── カラム温度 ４０℃ ────────────────────────────────── 検出波長 ２４７ｎｍ ────────────────────────────────── 移動相 アセトニトリルと蒸留水の 混合液 （体積比：３／７） ────────────────────────────────── 流速 １ｍＬ／ｍｉｎ． ────────────────────────────────── インジェクション体積 ２０μＬ ────────────────────────────────── 保持時間 ８ｍｉｎ ────────────────────────────────── その結果、微粒子分子集合体中への化合物Ｂの包含率は
１１４％であり、化合物Ｂの全量が微粒子分子集合体に
包含していることがわかった。

【０１４２】［比較例１］一般的なＰＥＧ修飾リポソ−
ムの作製 ＰＥＧ修飾微粒子として一般的なリポソームを次のよう
に製造した。ここで使用したＰＥＧ修飾リポソームは、
ジステアロイル−Ｎ−（モノメトキシポリエチレングリ
コールサクシニル）ホスファチジルエタノールアミン
（ＰＥＧ部分の分子量約２０００、（株）川原油化、以
下ＭＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥとする。）をジパルミト
イルホスファチジルコリン等の他の脂質とともに使用
し、表１２乃至表１４に示す処方（ＭＰＥＧ２０００−
ＤＳＰＥの構成比 表１２：５ｍｏｌ％ 表１３：１０
ｍｏｌ％ 表１４：２０ｍｏｌ％）で、実施例１に記載
の製造法に従って製造し、エクストルージョン法により
サイズの調節を行った。なお、ここでのエクストルージ
ョンでは孔径１μｍのフィルターを使用した。

【０１４３】

【表１２】 ＤＰＰＣ ５５（μｍｏｌ） ＭＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥ ５（μｍｏｌ） コレステロール ４０（μｍｏｌ） ────────────────────────────── これらに１５０ｍＭ塩化ナトリウム水溶液を加え２ｍＬ
とした。

【０１４４】

【表１３】 ＤＰＰＣ ５０（μｍｏｌ） ＭＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥ １０（μｍｏｌ） コレステロール ４０（μｍｏｌ） ────────────────────────────── これらに１５０ｍＭ塩化ナトリウム水溶液を加え１ｍＬ
とした。

【０１４５】

【表１４】 ＤＰＰＣ ４０（μｍｏｌ） ＭＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥ ２０（μｍｏｌ） コレステロール ４０（μｍｏｌ） ────────────────────────────── これらに１５０ｍＭ塩化ナトリウム水溶液を加え１ｍＬ
とした。

【０１４６】［試験例１］薬物運搬体およびＰＥＧ修飾
リポソームのＰＥＧ修飾度の評価。

【０１４７】実施例６で作製した化合物Ａを包含した薬
物運搬体のＰＥＧ修飾度と、比較例１で作製したＰＥＧ
修飾リポソ−ムのＰＥＧ修飾度を比較する為に以下の実
験を行った。

【０１４８】該薬物運搬体のＰＥＧ修飾度は、ＰＥＧと
デキストランとからなる２相系へのリポソームの分配係
数に基づき評価した（特表平４−５０１１１７号参
照）。この２相系においては、ＰＥＧ相への分配係数が
高いほどリポソーム表面の親水性が高く、ＰＥＧ修飾度
が高いことを示す。実施例６で得られた薬物運搬体の分
散液１ｍｌを超遠心分離（１５００００ｇ×２０分）
し、上清を除去して１５０ｍ塩化ナトリウム水溶液で再
分散し再度１ｍｌとし、包含されなかった薬物Ａを除去
した。この分散液１ｍｌに、１３．３（ｗ／ｖ）％のＰ
ＥＧ６０００のＰＢＳ溶液および１３．３（ｗ／ｖ）％
のデキストランＴ−５００（ファルマシア社製）のＰＢ
Ｓ溶液をそれぞれ１．５ｍｌずつ添加し、室温で３０分
間静置することにより２層に分離させた。この各層に含
まれる化合物Ａの濃度測定する為、各層を超遠心分離す
ることにより、薬物運搬体を沈殿させ、０．０１規定水
酸化ナトリウム水溶液、メタノ−ルおよびクロロホルム
を加え、振とう（ボルテックスミキサ−：室温、５分、
振とう幅４ｃｍ，２０００ｒｐｍ）することにより化合
物Ａを抽出した。不溶成分を除く為、遠心分離（１００
０ｇ×５分）した後の上清を表１５に示す条件にて逆相
高速液体クロマトグラフィーにより分析し、化合物Ａの
濃度を測定した。

【０１４９】

【表１５】 測定機 ＬＣ−１０Ａ（島津製作所社製） ───────────────────────────────── カラム ＹＭＣ−Ａ３１２（ＹＭＣ社製） ───────────────────────────────── カラム温度 ４０℃ ───────────────────────────────── 検出波長 ２６０ｎｍ ───────────────────────────────── 移動相 アセトニトリルと０．１Ｍ酢酸トリエチルアン モニウム水溶液の混合液 ３：７（体積比） ───────────────────────────────── 流速 １ｍｌ／分 ───────────────────────────────── インジェクション体積 １０μＬ ───────────────────────────────── 保持時間 ８．６ｍｉｎ ───────────────────────────────── 該薬物運搬体の分配係数を、「上層中の化合物Ａの濃度
／下層中の化合物Ａの濃度」として算出したところ、そ
の値は７６以上と極めて高い親水性を示した。また比較
例１で製造したＰＥＧ修飾リポソームのＰＥＧ修飾度を
上述した分配法にて評価した。なお、この場合は上下２
層間の分配係数は各層の濁度（波長５５０ｎｍ，光路長
０．１ｃｍ）により算出した。その結果、いずれのリポ
ソームの分配係数とも１４であり、製造時のＰＥＧ−Ｄ
ＳＰＥの構成比を１０ｍｏｌ％または２０ｍｏｌ％にし
ても分配係数は５ｍｏｌ％の場合と同等なことから、通
常のＰＥＧ修飾リポソームの製造法ではＰＥＧ修飾度の
限界は５ｍｏｌ％程度で、分配係数としては１４程度が
限界であることがわかった。

【０１５０】［試験例２］芯物質が化合物Ａを包含した
ＳＡリポソームで、外殻物質がＭＰＥＧ−ＰＭＶＭＡで
ある薬物運搬体を静脈投与したときの化合物Ａの血中濃
度推移。

【０１５１】実施例６で製造した、化合物Ａを包含した
薬物運搬体の血中滞留性を次のように調べた。化合物Ａ
の濃度が０．２７ｍｇ／ｍＬおよび総脂質濃度が３８．
５ｍＭである微粒子分子集合体を、ウィスターラット
（体重４３０乃至４９０ｇ）に対し化合物Ａの投与量が
０．５ｍｇ／ｋｇとなるように、尾静脈より投与した。
０乃至２５時間の所定時間後に尾静脈より約５００μＬ
を採血し、遠心分離（１０００ｇ×５分）により血漿を
得た。この血漿を試験例１に記載の条件にて逆相液体ク
ロマトグラフィーにより分析し血漿中の化合物Ａの濃度
を求めた。

【０１５２】化合物Ａの血中濃度推移を図１に示す。こ
うして求められた血中濃度推移から算出される化合物Ａ
の血中半減期は１４．５４時間であった。

【０１５３】［試験例３］水溶液として静脈投与された
化合物Ａの血中濃度推移。

【０１５４】０．５ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含む１５０
ｍＭ塩化ナトリウム水溶液を、化合物Ａの投与量が０．
５ｍｇ／ｋｇとなるように投与した後、試験例２と同様
の条件で化合物Ａの血漿中濃度を調べた結果を図１に示
す。この血中濃度推移から算出される、化合物Ａの血中
半減期は２．２７時間であった。

【０１５５】このように、化合物Ａを溶液状態で投与し
た場合には、微粒子分子集合体に包含してから投与した
場合に比べ、血中滞留性が著しく劣ることがわかった。

【０１５６】［試験例４］微粒子分子集合体および一般
的なＰＥＧ修飾リポソ−ムの血漿中安定性。

【０１５７】実施例１で作製した表１の処方の微粒子分
子集合体、および比較例１で作製した表１３の処方の一
般的なＰＥＧ修飾リポソ−ムの安定性を比較するため次
の実験を行った。該微粒子分子集合体および該リポソ−
ムをそれぞれ０．１ｍｌをラットより採取した血漿０．
４ｍｌに添加し３７℃で４日間し、振とう（一般的な振
とう機：３７℃、４日間、振とう幅７ｃｍ、５０ｒｐ
ｍ）した。振とう開始直後および振とう終了後のそれぞ
れの血漿の濁度（波長５５０ｎｍ，光路長０．１ｃｍ）
の測定結果を表１６に示す。

【０１５８】

【表１６】 振とう開始直後 ４日間振とう後 ────────────────────────────────── 微粒子分子集合体 ０．１４０ ０．１４５ ────────────────────────────────── 一般的なＰＥＧ修飾リポソ−ム ０．３２４ ０．５３８ ────────────────────────────────── このように、微粒子分子集合体を添加した血漿の濁度は
ほとんど変化せず、微粒子分子集合体がその形態を維持
していることが示された。これに対し、一般的なＰＥＧ
修飾リポソ−ムを添加した血漿の濁度は、振とうによっ
て著しく増大しＰＥＧ修飾リポソ−ムが凝集等の形態変
化をしていることが示唆された。

【０１５９】

【発明の効果】本発明により、生理的ｐＨの水性媒体中
で負に帯電する直鎖または分枝した高分子主鎖及び非イ
オン性の直鎖または分枝した高分子側鎖とから構成さ
れ、該媒体中で負に帯電するグラフト共重合体および芯
物質である該媒体中で正に帯電する物質とが、静電結合
を介し外郭物質としてのかかるグラフト共重合体によっ
て芯物質が被覆されることにより形成される、生理的ｐ
Ｈの水性媒体中で負に帯電した微粒子分子集合体を得、
その内部に薬物を包含した薬物運搬体を製造した。

【０１６０】本発明の薬物運搬体を構成する微粒子分子
集合体は、製造が容易で、水溶性高分子の修飾度が高い
ため血中滞留性が良く、すぐれた血漿中での安定性を示
し、種々の物理化学的性質を有する化合物が包含可能で
あり、薬学的および生化学的に有用な機能性微粒子とし
て、汎用性が高い。

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物Ａをラットに投与した後の、血漿中化合
物Ａ濃度の推移図。（■、分子集合体；●、溶液）

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】生理的ｐＨの水性媒体中で負に帯電する直
   鎖状または分枝した高分子主鎖および非イオン性の直鎖
   状または分枝した高分子側鎖から構成される、生理的ｐ
   Ｈの水性媒体中で負に帯電するグラフト共重合体。
2. 【請求項２】高分子主鎖が、生理的ｐＨの水性媒体中で
   負に帯電する高分子を構成単位とすることを特徴とす
   る、請求項１に記載のグラフト共重合体。
3. 【請求項３】高分子主鎖が、生理的ｐＨの水性媒体中で
   負に帯電する高分子及び非イオン性の高分子を構成単位
   とすることを特徴とする、請求項１又は２記載のグラフ
   ト共重合体。
4. 【請求項４】高分子主鎖がポリビニルを含むことを特徴
   とする、請求項１乃至３のいずれかひとつに記載のグラ
   フト共重合体。
5. 【請求項５】高分子主鎖が、メチルビニルエ−テル及び
   マレイン酸の共重合体であることを特徴とする、請求項
   １乃至４のいずれかひとつに記載のグラフト共重合体。
6. 【請求項６】高分子側鎖が非イオン性の高分子を構成単
   位とすることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか
   ひとつに記載のグラフト共重合体。
7. 【請求項７】高分子側鎖がポリエ−テルを含むことを特
   徴とする、請求項１乃至６のいずれかひとつに記載のグ
   ラフト共重合体。
8. 【請求項８】高分子側鎖がポリエチレングリコ−ルまた
   はモノメトキシポリエチレングリコ−ルであることを特
   徴とする、請求項１乃至７のいずれかひとつに記載のグ
   ラフト共重合体。
9. 【請求項９】高分子側鎖がモノメトキシポリエチレング
   リコ−ルであることを特徴とする、請求項１乃至８のい
   ずれかひとつに記載のグラフト共重合体。
10. 【請求項１０】生理的ｐＨの水性媒体中で正に帯電する
    物質である芯物質が、静電結合を介し、請求項１乃至９
    のいずれかひとつに記載のグラフト共重合体である外郭
    物質によって被覆され形成する微粒子分子集合体。
11. 【請求項１１】芯物質が、高分子であることを特徴とす
    る、請求項１０記載の微粒子分子集合体。
12. 【請求項１２】芯物質が、リポソームであることを特徴
    とする、請求項１０記載の微粒子分子集合体。
13. 【請求項１３】芯物質が、ジ（Ｃ_10-18 アルカノイル）
    ホスファチジルコリン、ステアリルアミン、３−β−
    ［Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモ
    イル］コレステロ−ルおよび／またはＮ−α−トリメチ
    ルアンモニオアセチルジドデシル−Ｄ−グルタメ−トク
    ロライドから構成されるリポソ−ムであることを特徴と
    する、請求項１０または１２記載の微粒子分子集合体。
14. 【請求項１４】芯物質が、ジパルミトイルホスファチジ
    ルコリン、ステアリルアミン、３−β−［Ｎ−（Ｎ’、
    Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステ
    ロ−ルおよび／またはＮ−α−トリメチルアンモニオア
    セチルジドデシル−Ｄ−グルタメ−トクロライドから構
    成されるリポソ−ムであることを特徴とする、請求項１
    ０、１２または１３記載の微粒子分子集合体。
15. 【請求項１５】芯物質が、ジパルミトイルホスファチジ
    ルコリンおよび／または３−β−［Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−
    ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロ−ル
    から構成されるリポソ−ムであることを特徴とする、請
    求項１０、１２、１３または１４記載の微粒子分子集合
    体。
16. 【請求項１６】芯物質が、ジパルミトイルホスファチジ
    ルコリンおよび／またはＮ−α−トリメチルアンモニオ
    アセチルジドデシル−Ｄ−グルタメ−トクロライドから
    構成されるリポソ−ムであることを特徴とする、請求項
    １０、１２、１３または１４記載の微粒子分子集合体。
17. 【請求項１７】芯物質が、コレステロ−ルを構成成分と
    して添加したリポソームであることを特徴とする、請求
    項１０、１２、１３、１４、１５または１６記載の微粒
    子分子集合体。
18. 【請求項１８】請求項１０乃至１７のいずれかひとつに
    記載の微粒子分子集合体に薬物が包含された薬物運搬
    体。
19. 【請求項１９】薬物が、脂溶性化合物であることを特徴
    とする、請求項１８記載の薬物運搬体。
20. 【請求項２０】薬物が、生理的ｐＨの水性媒体中におい
    て負に帯電する化合物であることを特徴とする、請求項
    １８記載の薬物運搬体。
21. 【請求項２１】薬物が、生理的ｐＨの水性媒体中におい
    て正に帯電する化合物であることを特徴とする、請求項
    １８記載の薬物運搬体。