JPH11302243A

JPH11302243A - ジエチレントリアミン５酢酸誘導体

Info

Publication number: JPH11302243A
Application number: JP10114562A
Authority: JP
Inventors: Hisao Takayanagi; 久男高柳
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1998-04-24
Filing date: 1998-04-24
Publication date: 1999-11-02

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】臓器、組織選択性を有し、かつ、血液プール
性を有する新規な造影剤として利用可能な化合物を提供
する。【解決手段】下記一般式で表わされるジエチレントリ
アミン５酢酸誘導体及びそれの常磁性金属イオン又は放
射性金属イオンのいずれかからなる群より選択される金
属イオンと錯化した誘導体を必須成分とする造影剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、４個以上の糖鎖を
糖酸アミドとして含有する新規なジエチレントリアミン
五酢酸（以下、ＤＴＰＡと略記する。）誘導体および金
属イオンと錯化した該誘導体に関し、さらにはその製造
中間体、前記誘導体を必須成分とする造影剤、並びに体
内診断用医薬組成物に存する。本発明は、特に、Ｘ線造
影および磁気共鳴造影（以下、ＭＲＩと略記する。）に
おけるコントラスト剤となる金属キレートの用途に関す
る。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】Ｘ
線、核磁気共鳴およびシンチフォトグラフィー診断にお
ける金属のキャリアーとしてキレート剤が用いられてい
る。とりわけ、ＭＲＩ診断においてＤＴＰＡを含むポリ
アミノポリカルボン酸のガドリニウム（Ｇｄ）錯体がコ
ントラスト剤としてすでに臨床の現場で利用されてい
る。しかし、これら臨床応用されているＧｄ錯体はその
有用性は広く認められているものの、その細胞外液性、
すなわち静注投与後急速に血管からもれ出し、細胞内に
取り込まれることなく細胞間質に拡散分布するという性
質に由来する限界があった。これを打破し、臓器、組織
特異的にＭＲＩコントラストを増強し、あるいは緩和を
増幅できれば、投与量の削減が可能となるのみならず、
従来の診断法では得難い情報が得られることが期待され
ている。たとえば、造影剤に血液プール性を付与するこ
とで細胞外液性や、造影剤では不可能、あるいは限界の
あったＭＲアンギオグラフィー、毛細血管透過性の評価
（腫瘍の悪性度等の情報が得られる）、心筋虚血の評価
などが行なえる。また、肝細胞に選択的に取り込まれる
造影剤を例に取れば、肝腫瘤検出、肝癌の分化度の鑑別
などをより容易に行なうことが可能となり、ＭＲＩがダ
イナミックＣＴやＣＴＡＰを省略できる検査法となり得
ると期待されている（Ｉｎｎｅｒｖｉｓｉｏｎ，１２，
６２（１９９７）参照）。

【０００３】造影剤に臓器、組織特異性を持たせる試み
は数多く行なわれている。とりわけ、血液プール性、肝
選択性造影剤の研究は活発である。しかし、従来の血液
プール性造影剤の多くは蛋白質、ポリサッカライドなど
の生体分子にキレーター部をカップリングしたものであ
り、製造、取り扱い上の、また単一化合物でない（キレ
ーター部の結合位置が不定な、ある分布を持った分子量
の異った化合物の集合体）ことによる代謝、毒性上の問
題点を有していた。また、臓器選択性に関しては臓器を
ターゲットとしたものが最も良く研究されているが、肝
臓への取り込みの機序として構造式に脂溶性の基を付加
することで脂溶性を高め膜通過性を亢進するようデザイ
ンした常磁性造影剤が多く、一部は臨床治験が実施され
ているものもあるが、肝臓に取り込まれ胆汁排泄される
効率もそれほど高くない。一方、肝細胞への取り込みの
機序として肝細胞に存在するアシアロ糖蛋白レセプター
（以下、ＧＳＧＰ−Ｒと略記する）を標的とした造影剤
の研究が行なわれている。ＧＳＧＰ−Ｒの本来のリガン
ドであるアシアロ糖蛋白質（以下、ＧＳＧＰと略記す
る）に似せ多数の末端ガラクトース残基を結合した酸化
鉄コロイド、Ｔｃ−キレートアルブミンが開発されてい
る（たとえば、ＡＪＲ，１５５，１１６１（１９９
０）；Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１７８，７６９（１９９
１）参照）。最近、２個のガラクトース末端を持つＤＴ
ＰＡ誘導体が報告されたが（ＣｈｅｍｉｃａｌＪｏｕｒ
ｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｉ
ｅｓ，１８，１０７２（１９９７）参照）、レセプター
による識別、取り込み効率をより高めるためには多くの
末端ガラクトース残基を結合した分子であることが求め
られる。ちなみに、レクチンと高い親和性を有するヒト
血清中の代表的糖タンパク由来のアシアロオロソムコイ
ドには１４個の末端ガラクトース残基があることが知ら
れており、上記の２個のガラクトース末端を持つＤＴＰ
Ａ誘導体ではレセプターによる識別、取り込み効率が不
十分であることは、このことからも予想できる。従っ
て、レセプターによる識別、取り込み効率が向上した新
たなＤＴＰＡ誘導体が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の目
的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、分子中に、生体
内在の受容体に認識、結合される、またはされない４個
以上の糖鎖を糖酸アミドとして含有したＤＴＰＡ誘導体
で上記課題が達成できることを初めて見出し、本発明を
完成するに至った。生体内在のレセプターに識別され得
る糖鎖としては、たとえば前述の肝実質細胞に対するガ
ラクトース残基をはじめ、肝クッパー細胞、線維芽細胞
に対するマンノース残基、ルイス肺癌細胞に対するαー
グルコース残基などを末端に含むものが挙げられ、これ
らを結合した本発明の化合物により対象とする臓器、
（病変）組織を選択的に造影することが可能となり、こ
れにより病変部位の存在診断のみならず悪性度等の鑑別
診断、場合によれば臓器の機能診断も行なえる。一方、
レセプターに取り込まれることのない任意の糖鎖を選
び、血液プール性を示すに充分な高分子量になる数だけ
結合することで血液プール性を付与された造影剤を製造
できる。もちろん、レセプターに識別される糖鎖を血液
プール性が現れるほど結合することも構わないし、むし
ろ対象臓器外への拡散が抑えられ、投与量の低減化等好
ましい効果が得られる場合もある。いずれにしても、本
発明の含糖鎖化合物は、ポリサッカライドを結合した従
来の造影剤と異なり単一化合物であるという大きな特徴
がある。

【０００５】即ち本発明の要旨は、下記一般式（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒは一般式−Ｎ（（ＣＨ₂）_kＮ
ＨＲ¹）₂（式中、ｋは２から５の整数を表わし、Ｒ¹
はベンジルオキシカルボニル基（以下「Ｚ基」と表すこ
ともある）、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（以下「Ｂ
ｏｃ基」と表すこともある）、水素原子、または糖鎖ア
シル残基を表わす）、−ＮＨ（ＣＨ₂）_lＮ（（Ｃ
Ｈ₂）_kＮＨＲ¹）₂（式中、ｋ、Ｒ¹は上記と同義を
表わし、ｌはｋと同義を表わすが、ｋと同一でも異なっ
ていてもよい。）、−ＮＨＣＨ_m（ＣＨ₂ＡＲ²）_3- _m
（式中、ｍは０または１を表わし、Ａは単結合、−（Ｃ
Ｈ₂）₂、−ＣＨ₂ＣＯ、−Ｏ（ＣＨ₂）₃、−Ｏ（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＯ、または−ＣＯを表わし、Ｒ²は−ＮＨＲ
¹、−ＮＨ（ＣＨ₂）_kＮＨＲ¹、−Ｎ（（ＣＨ₂）_k
ＮＨＲ¹）₂、または−ＮＨ（ＣＨ₂）_lＮ（（Ｃ
Ｈ₂）_kＮＨＲ¹）₂（式中、ｋ、ｌおよびＲ¹は前記
と同義を表わす）。ただし、ｍが１を表わす時、Ａは−
ＣＯのみを表わす。）を表わす）で表わされるジエチレ
ントリアミン五酢酸誘導体；下記一般式（２）

【０００８】

【化４】ＨＲ（２）

【０００９】（式中、Ｒは上記と同義を表わす。但し、
Ｒ中Ｒ¹は水素原子を除いた意味を表わし、またＲが−
Ｎ（（ＣＨ₂）_kＮＨＲ¹）₂の時、Ｒ¹は糖鎖アシル
基を表わさない。Ｒ′は水素原子、Ｚ基、Ｂｏｃ基を表
わすが、Ｒ中にＺ基またはＢｏｃ基を有する場合には、
おのおのそれらの意味を表わさない。）で表わされるア
ミノ化合物；金属イオンと錯化した前記ＤＴＰＡ誘導
体；前記ＤＴＰＡ誘導体を必須成分とする造影剤；並び
に、前記ＤＴＰＡ誘導体及び薬学的に許容される担体を
含んでなる体内診断用医薬組成物に存する。

【００１０】本発明の好ましい態様として、前記誘導体
と錯化する金属イオンが、常磁性金属イオン及び放射性
金属イオンのいずれかからなる群より選択されること、
が挙げられる。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下本発明につき詳細に説明す
る。

【００１２】上記の定義において、Ｒ¹で定義される
「糖鎖アシル残基」としては、単一の糖カルボン酸のア
シル残基であれば特に制限はされないが、入手の容易さ
の点から、たとえば下記一般式（３）

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、ｐは０〜１０の整数を表わす）で
表わされる単糖オリゴ糖（多糖）が好ましい。また、臓
器、組織選択性を付与したい場合には末端が（単糖の場
合にはそのものが）レセプターに対し親和性を示す糖単
位となった糖が選ばれる。具体例としては、Ｄ−グルコ
ン酸、Ｄ−ガラクトン酸、Ｄ−マンノン酸、Ｄ−フコン
酸等の単糖酸のアシル残基、Ｄ−マルトビオン酸、Ｄ−
ラクトビオン酸、などの二糖酸のアシル残基、（Ｇｌｃ
α１→４）_qＧｌｃ（Ｇｌｃ：グルコース）で表わされ
るマルトトリオース（ｑ＝２）、マルトテトラオース
（ｑ＝３）、マルトペンタオース（ｑ＝４）、マルトヘ
キサオース（ｑ＝５）、マルトヘプタオース（ｑ＝
６）、等のオリゴ（多）糖の還元末端がカルボン酸に酸
化された糖酸のアシル残基などが挙げられる。

【００１５】以下、上記一般式（１）で表わされる化合
物の具体例を示す。ただし、糖鎖構成単位糖を略記号
（Ｇｌｃ：グルコース、Ｇａｌ：ガラクトース、Ｍａ
ｎ：マンノース）で表わすが、還元末端糖はＣＯを付し
アシル残基となっていることを示す。

【００１６】（１）Ｒ＝−Ｎ（（ＣＨ₂）_kＮＨＲ¹）
₂の場合Ｒ＝−Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＺ）₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）
₂ＮＨＢｏｃ）₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）₂、−
Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧｌｃＣＯ）₂、−Ｎ（（Ｃ
Ｈ₂）₂ＮＨＧａｌＣＯ）₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ
（ＭａｎＣＯ））₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇａｌ
α１→４ＧｌｃＣＯ））₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ
（（Ｇｌｃα１→４）₂ＧｌｃＣＯ）₂、−Ｎ（（ＣＨ
₂）₂ＮＨ（（Ｇｌｃα１→４）₃ＧｌｃＣＯ））₂、
−Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（（Ｇｌｃα１→４）₄Ｇｌｃ
ＣＯ））₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（（Ｇｌｃα１→
４）₅ＧｌｃＣＯ））₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ
（（Ｇｌｃα１→４）₆ＧｌｃＣＯ））₂、−Ｎ（（Ｃ
Ｈ₂）₃ＮＨＺ）₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨＢｏｃ）
₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨ₂）₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）
₃ＮＨＧａｌＣＯ）₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨ（Ｍａ
ｎＣＯ））₂、−Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨ（Ｇａｌα１→
４ＧｌｃＣＯ））₂、

【００１７】（２）Ｒ＝−ＮＨ（ＣＨ₂）_lＮ（（ＣＨ
₂）_kＮＨＲ¹）₂の場合 −ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＺ）₂、−Ｎ
Ｈ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＢｏｃ）₂、−Ｎ
Ｈ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）₂、−ＮＨ
（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧａｌＣＯ）₂、−
ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＭａｎＣ
Ｏ）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧｌ
ｃＣＯ）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ
（Ｇａｌα１→４ＧｌｃＣＯ））₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）
₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（（Ｇｌｃα１→４）₂Ｇｌｃ
ＣＯ））₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ
（（Ｇｌｃα１→４）₃ＧｌｃＣＯ））₂、−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂Ｎ（（Ｇｌｃα１→４）₄Ｇ
ｌｃＣＯ））₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂
ＮＨ（（Ｇｌｃα１→４）₅ＧｌｃＣＯ））₂、−ＮＨ
（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂） ₂Ｎ（（Ｇｌｃα１→４）
₆ＧｌｃＣＯ））₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（Ｃ
Ｈ ₂）₃ＮＨＺ）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（Ｃ
Ｈ₂）₃ＮＨ₂）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（Ｃ
Ｈ₂）₃ＮＨＧａｌＣＯ）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ
（（ＣＨ₂）₃ＮＨＭａｎＣＯ）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）
₂Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨ（Ｇａｌα１→４ＧｌｃＣ
Ｏ））₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨ
（（Ｇｌｃα１→４）₂ＧｌｃＣＯ））₂、−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨ（（Ｇｌｃα１→４）₃
ＧｌｃＣＯ））₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）
₃ＮＨ（（Ｇｌｃα１→４）₄ＧｌｃＣＯ））₂、−Ｎ
Ｈ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨ（（Ｇｌｃα１→
４）₅ＧｌｃＣＯ））₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（Ｃ
Ｈ₂）₃ＮＨ（（Ｇｌｃα１→４）₆ＧｌｃＣ
Ｏ））₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ
Ｚ）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）
₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧａｌＣ
Ｏ）₂、−ＮＨ（ＣＨ ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＭａ
ｎＣＯ）₂、

【００１８】（３）Ｒ＝−ＮＨＣＨ_m（ＣＨ₂ＡＲ²）_3-mの場合１）ｍ＝０の時（ａ）Ａ＝単結合の場合 −ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＺ）₂）₃、−
ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）₂）₃、−Ｎ
ＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧａｌＣ
Ｏ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧ
ｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂
ＮＨＭａｎＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ
₂）₂ＮＨＧａｌα１→４ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨ
Ｃ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧｌｃα１→４Ｇｌｃ
ＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ ₂）₂ＮＨ
（Ｇｌｃα１→４）₂ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ
（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₃Ｇ
ｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂
ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₄ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨ
Ｃ（ＣＨ ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₅
ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）
₃ＮＨＺ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₃
ＮＨ₂）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₃Ｎ
ＨＧａｌＣＯ）₂）₃、ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）
₃ＮＨＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（Ｃ
Ｈ₂）₃ＮＨＭａｎＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ
（（ＣＨ₂）₃ＮＨＧａｌα１→４ＧｌｃＣ
Ｏ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨＧ
ｌｃα１→４ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ
（（ＣＨ₂）₃ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₂ＧｌｃＣＯ）
₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨ（Ｇｌ
ｃα１→４）₃ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂
Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₄ＧｌｃＣ
Ｏ）₂）₃、

【００１９】（ｂ）Ａ＝−（ＣＨ₂）₂の場合 −ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＺ）₂）
₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）
₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₃ＮＨ
Ｚ）₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₃
ＮＨ₂）₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₃Ｎ（（Ｃ
Ｈ₂）₂ＮＨＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（（Ｃ
Ｈ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧａｌＣＯ）₂）₃、−
ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧｌｃα１
→４ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₃Ｎ
（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₂ＧｌｃＣＯ）
₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ
（Ｇｌｃα１→４）₃ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ
（（ＣＨ₂）₃Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→
４）₄ＧｌｃＣＯ）₂）₃

【００２０】（ｃ）Ａ＝−ＣＨ₂ＣＯの場合 −ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨＺ）
₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ ₂）₂ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）Ｎ
Ｈ₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ ₂）
₂ＮＨＺ）₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ
（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂） ₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）
₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧｌｃＣＯ）₂）₃、−Ｎ
ＨＣ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧａｌＣ
Ｏ）₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（Ｃ
Ｈ₂）₂ＮＨＭａｎＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧｌｃα１→４Ｇｌ
ｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（Ｃ
Ｈ₂）₂ＮＨＧａｌα１→４ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−Ｎ
ＨＣ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇａｌ
α１→４）ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）
₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）Ｇｌｃ
ＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ
₂）₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₄ＧｌｃＣＯ）₂）₃、
−ＮＨＣ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇ
ｌｃα１→４）₅ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₃ＮＨＺ）₂）₃、−ＮＨ
Ｃ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（ＣＨ₂）₃ＮＨ₂）₂）₃、

【００２１】（ｄ）Ａ＝−Ｏ（ＣＨ₂）₃の場合 −ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＨＺ）₃、−ＮＨＣ
（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂） ₃ＮＨ₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂
Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＨＢｏｃ）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ
（ＣＨ₂）₃ＮＨＧｌｃＣＯ）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ
（ＣＨ₂）₃ＮＨＧａｌＣＯ）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ
（ＣＨ₂）₃ＮＨＭａｎＣＯ）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ
（ＣＨ₂）₃ＮＨＧｌｃα１→４ＧｌｃＣＯ）₃、−Ｎ
ＨＣ（ＣＨ ₂Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＨＧａｌα１→４Ｇｌｃ
ＣＯ）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＨ（Ｇｌ
ｃα１→４）₂ＧｌｃＣＯ）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ
（ＣＨ ₂）₃ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₃ＧｌｃＣ
Ｏ）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₄ＮＨ（Ｇｌｃ
α１→４）₄ＧｌｃＣＯ）₃

【００２２】（ｅ）Ａ＝−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯの場合 −ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂
ＮＨＺ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯ
Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ
（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＢｏ
ｃ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ
（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（Ｃ
Ｈ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧａｌＣ
Ｏ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ
（（ＣＨ₂）₂ＮＨＭａｎＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（Ｃ
Ｈ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧｌｃα
１→４ＧｌｃＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ
₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧａｌα１→４Ｇｌｃ
ＣＯ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ
（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₂ＧｌｃＣＯ）
₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ ₂）₂ＣＯＮ（（Ｃ
Ｈ₂）₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₃ＧｌｃＣ
Ｏ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ
（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₄ＧｌｃＣＯ）
₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（Ｃ
Ｈ₂）₃ＮＨＺ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₃ＮＨ₂） ₂）₃、−ＮＨ
Ｃ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₃ＮＨＢ
ｏｃ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ
（（ＣＨ₂）₄ＮＨＺ）₂）₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₂Ｏ
（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₄ＮＨ₂）₂）₃

【００２３】２）ｍ＝１の時 −ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＺ）₂）
₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ ₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）
₂）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ
ＧａｌＣＯ）₂）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＮ（（Ｃ
Ｈ₂）₂ＮＨＭａｎＣＯ）₂）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂
ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇａｌα１→４ＧｌｃＣ
Ｏ）₂）₂）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＮ（（Ｃ
Ｈ₂）₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→４ＧｌｃＣ
Ｏ）₂）₂）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂）
₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₂ＧｌｃＣＯ）₂）₂、−Ｎ
ＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＮ（（ＣＨ₂）₂Ｎ（（Ｇｌｃα１
→４）₄ＧｌｃＣＯ）₂）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ ₂ＣＯ
ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨＺ）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ
ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ
ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨＧａｌα１→４ＧｌｃＣＯ）₂、
−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇａｌ
α１→４） ₄ＧｌｃＣＯ）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ
ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＺ）₂）₂、−
ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）
₂ＮＨ₂）₂）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＮＨ（ＣＨ
₂）₂Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨＧａｌα１→４ＧｌｃＣ
Ｏ）₂）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂
Ｎ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｇｌｃα１→４）₄ＧｌｃＣ
Ｏ）₂）₂、

【００２４】次に本発明の化合物の製法について説明す
る。一般式（１）で表わされる化合物（以下、化合物
（１）と略記する）は、たとえば一般式（２）で表わさ
れる化合物（以下、化合物（２）と略記する）の内Ｒ′
＝水素原子である化合物とＤＴＰＡジ無水物と水、ｉ−
プロピルアルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など適当な溶
媒中、−５０℃から２００℃、好ましくは−３０℃から
５０℃で、３０分から５日間、好ましくは１時間から２
４時間反応させる方法により製造でき、また、Ｒ′が
Ｚ、Ｂｏｃ基である化合物（２）を経てＲ′が水素原子
である化合物（２）が製造できるので、まず、Ｒ′が水
素原子である化合物（２）の製法を説明する。なお、一
般式ＨＮ（（ＣＨ ₂）_kＮＨＲ¹で表わされるアミノ化
合物の内、Ｒ¹がＧｌｃＣＯ、ｋが３である化合物など
は文献既知（ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，１３０，４８５（１９８３）参照）であり、
文献に現れない他の糖鎖化合物も同様の方法にて製造で
きる。

【００２５】（１）Ｒ＝−Ｎ（（ＣＨ₂）_kＮＨＲ¹）₂の場合たとえば、スキーム１の方法により製造できる。スキー
ム１

【００２６】

【化６】

【００２７】（式中、Ｒ¹はＺまたはＢｏｃを、ＸはＣ
ｌまたはＢｒを表わす）すなわち、ジアミンＨ₂Ｎ（Ｃ
Ｈ₂）_kＮＨ₂から容易に製造できる一般式（Ａ）で表
わされる化合物（以下、化合物（Ａ）と略記）とハロゲ
ン化アルキルアミンのハロゲン化水素酸塩より調製でき
る一般式（Ｂ）で表わされる化合物（以下、化合物
（Ｂ）と略記）とをトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基の存在下、テトラヒドロフラン、エタノール等適
当な溶媒中、反応させることにより化合物（２ａ）が製
造できる。３級アミンの副生を抑えるためには化合物
（Ａ）を過剰に用いるのが好ましい。この場合、過剰の
化合物（Ａ）が塩基の役割をはたすため、塩基を用いな
くてもよい。（２）Ｒ＝−ＮＨ（ＣＨ₂）_lＮ（（ＣＨ₂）_kＮＨＲ
¹）₂の場合たとえば、スキーム２の経路により製造できる。スキー
ム２

【００２８】

【化７】

【００２９】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴はＺまたはＢｏｃを、
ＸはＣｌまたはＢｒを表わす）すなわち、化合物（Ａ）あるいは（Ｂ）の製造に用いた
のと同様の反応で調製できる、あるいは同一の化合物で
ある一般式（Ｃ）、（Ｄ）で表わされる化合物（それぞ
れ、化合物（Ｃ）、（Ｄ）と略記する）を（１）と同様
な反応に付し、一般式（Ｅ）で表わされる化合物（以
下、化合物（Ｅ）と略記）を製造できる。この際、化合
物（Ｃ）および（Ｄ）中のＲ³とＲ⁴が表わすＺ基とＢ
ｏｃ基は互いに異なる組み合わせとなる化合物を用い
る。化合物（Ｅ）から、Ｒ³がＢｏｃ基である場合は、
Ｚ基存在下Ｂｏｃ基脱保護の行なえる方法（Ｐｒｏｔｅ
ｃｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．
Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，
Ｉｎｃ．１９９１，参照）、たとえば塩化メチレン等適
当な溶媒中、あるいは無溶媒でトリフルオロ酢酸を作用
させる、酢酸、酢酸エチル等適当な溶媒中、塩化水素あ
るいは臭化水素酸を作用させるなどにより、またＲ³が
Ｚ基である場合には、Ｐｄ触媒の存在下、加水素分解を
行なう方法などによりＲ³を除去し、Ｒ¹がＺ基または
Ｂｏｃ基である化合物（２ｂ）を製造できる。また、化
合物（Ｅ）から、前記の方法を用い、Ｒ⁴の除去を行な
い一般式（Ｆ）で表わされる化合物（以下、化合物
（Ｆ）と略記する）を製造できる。化合物（Ｆ）から
は、たとえば、下記一般式（４）で表わされる糖ラクト
ン化合物（以下、「化合物（４）」と略記する）、ｐは
前記と同義を表わす。

【００３０】

【化８】

【００３１】との縮合反応により一般式（Ｇ）で表わさ
れる化合物（以下、化合物（Ｇ）と略記）を製造でき
る。

【００３２】化合物（４）は市販品を入手できるものも
あるが、対応する市販の糖類から、たとえばアルカリ性
条件下、臭素、ヨウ素などで酸化して得られる糖酸を脱
水する通常の方法で製造できる。この脱水反応はたとえ
ば糖酸にメタノール、エタノールなどのアルコールを加
え減圧蒸留を繰り返しトルエンで共沸脱水するなど簡単
な操作によって行なえる。化合物（４）と化合物（Ｆ）
との縮合反応は、たとえば両者をメタノール、エタノー
ル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロ
トン性極性溶媒など適当な溶媒中、−５０℃から２００
℃、好ましくは室温から１５０℃で、場合によってはＮ
ａＣＮなど適当な触媒の存在下、１０分から１２０時
間、好ましくは１時間から１０時間反応させ製造でき
る。また、反応性の低いアミンの場合は、高圧下の反応
（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｊｐｎ．，６２，３１
３８（１９８９）参照）も利用できる。また、化合物
（４）の代りに糖酸のγ−ラクトン、グルクロン酸ラク
トンなどの糖酸ラクトンの使用も可能である。

【００３３】化合物（Ｇ）から、前述した方法によりＺ
基あるいはＢｏｃ基を除去しＲ¹が糖鎖アシル残基であ
る化合物（２ｂ）を製造できる。

【００３４】（３）Ｒ＝−ＮＨＣＨ_m（ＣＨ₂ＡＲ²）_3-mの場合１）ｍ＝０の時（ａ）Ａ＝単結合の場合たとえば、スキーム３の経路により製造できる。スキー
ム３

【００３５】

【化９】

【００３６】（式中、Ｒ¹はＺ、Ｂｏｃまたは糖鎖アシ
ル残基を表わす。Ｒ³はＺまたはＢｏｃを表わすが、Ｒ
¹とＲ³は互いに異なる意味を表わす。ｋは前記と同義
を、Ｍｓはメタンスルホニル基を表わす）すなわち、市販のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン化合物（Ｈ）より容易に調製できる、あるいは文献
既知（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２，１１１６（１９９
６）参照）の一般式（Ｉ）で表わされる化合物（以下、
化合物（Ｉ）と略記する）にピリジン中あるいは塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン等適当な溶媒中、塩化メタ
ンスルホニルを作用し、一般式（Ｊ）で表わされる化合
物（以下、化合物（Ｊ）と略記する）を製造できる。化
合物（Ｊ）に、上記スキーム１で製造した化合物（２
ａ）を、スキーム２に示した化合物（Ｅ）の製造に用い
たのと同様の方法で反応させ一般式（Ｋ）で表わされる
化合物（以下、化合物（Ｋ）と略記する）を製造でき
る。この際、反応させる化合物（２ａ）中のＲ¹は、化
合物（Ｊ）中のＲ³と異なるものを用いる。化合物
（Ｋ）からは、Ｒ³を先と同様な方法で除去し、目的と
するＲ¹がＺまたはＢｏｃである化合物（２ｃ）を製造
できる。また、スキーム２の化合物（Ｅ）から、化合物
（Ｆ）、（Ｇ）を経て化合物（２ｂ）を得たのと同様な
経路で、化合物（Ｋ）から１）Ｒ¹の除去、２）糖酸ラ
クトンの反応、３）Ｒ³の除去によりＲ¹が糖酸アシル
残基である化合物（２）を製造できる。

【００３７】さらに、化合物（Ｊ）の代りに文献既知の
トリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタンのトリスメタ
ンスルホナート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７４２（１９８
７）参照）を用いＲ¹がＢｏｃである化合物（２ａ）を
作用させ、化合物（Ｋ）に相当するニトロ体を製造でき
る。この化合物から、ニトロ基のアミノ基への還元で化
合物（２ｃ）（Ｒ¹＝Ｂｏｃ基）、またはＢｏｃを除去
し、糖酸ラクトンを反応させた後、ニトロ基のアミノ基
への変換で、Ｒ¹が糖酸アシル残基である化合物（２
ｃ）を製造できる。

【００３８】（ｂ）Ａ＝−（ＣＨ₂）₂の場合たとえば、前述スキーム３において、化合物（Ｈ）の代
りに市販品のビスホモトリスを用いることで製造でき
る。また、トリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタンの
代りに市販のニトロメタントリスプロピオン酸よりカル
ボキシル基の還元（たとえば、テトラヒドロフラン中、
メタノール存在下、水素化ホウ素ナトリウムを作用す
る）により得られるトリス（３−ヒドロキシプロピル）
ニトロメタンを用い、同様な反応により化合物（２）を
製造できる。（ｃ）Ａ＝−ＣＨ₂ＣＯの場合たとえば、スキーム４の経路により製造できる。

【００３９】

【化１０】

【００４０】（式中、Ｒ¹、Ｒ³およびｋはスキーム３
でのＲ¹、Ｒ³、ｋと同義を表わす。）すなわち、文献既知の化合物（Ｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，５６，７１６２（１９９１）参照）から、ｔ−
ブチルエステルを加水分解する方法、たとえばトリフル
オロ酢酸を室温で作用させる、あるいは酢酸中、ｐ−ト
ルエンスルホン酸を加え加熱する、などの方法により化
合物（Ｍ）を製造できる。化合物（Ｍ）から、アミノ酸
のアミノ基のＺ化、Ｂｏｃ化に用いられる方法により、
一般式（Ｎ）で表わされる化合物（以下、化合物（Ｎ）
と略記する）を製造でき、これにアミン、化合物（２
ａ）をカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカ
ルボニルジイミド等の縮合剤を用いる方法、あるいは化
合物（Ｎ）を対応する酸塩化物、ｉ−ブチル炭酸無水
物、メタンスルホニル無水物等に活性化後作用させるな
ど通常のアミド結合形成反応により、一般式（Ｏ）で表
わされる化合物（以下、化合物（Ｏ）と略記する）を製
造できる。この際、アミン反応剤としてＨＮ（（Ｃ
Ｈ₂）_kＮＨＲ¹）₂の代りに、Ｈ₂Ｎ（ＣＨ₂）_kＮ
ＨＲ¹、Ｈ₂Ｎ（ＣＨ ₂）_lＮ（ＣＨ₂）_kＮＨＲ¹）
₂（いずれも前述）を使用すれば化合物（Ｏ）に相当す
る対応するアミド化合物が製造できる。これら化合物
（Ｏ）および対応する化合物からＲ¹あるいはＲ³の除
去を経て、目的とする化合物（２）を製造できる。（ｄ）Ａ＝−Ｏ（ＣＨ₂）₃の場合たとえば、スキーム５の経路により製造できる。スキー
ム５

【００４１】

【化１１】

【００４２】（式中、Ｒ¹はＺ基または糖鎖アシル残基
を表わす）すなわち、既知の化合物（Ｐ）をＢｏｃ化し化合物
（Ｑ）とした後、アンモニア存在下のラネーニッケル触
媒による接触水素添加反応などの還元反応により化合物
（Ｒ）を製造できる。化合物（Ｒ）からは、前述の方法
によりＲ¹がＺあるいは糖鎖アシル残基である化合物
（２）が製造できる。

【００４３】（ｅ）Ａ＝−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯの場合たとえば、前述のスキーム４における化合物（Ｌ）の代
りに既知のアミン、Ｈ ₂ＮＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｃ
Ｏ₂Ｅｔ）₃を用い、同様の反応を繰り返すことにより
製造できる。

【００４４】本発明の化合物（２）はアミノ基を有する
単一の糖誘導体、あるいはこれを製造するために有用な
化合物であり、これらを含有する、あるいは利用するこ
とにより得られる化合物に付与されるターゲッティン
グ、血液プール性の機能は、キレート化剤のみならず他
の診断薬あるいは治療薬に適応しても発揮可能である。
たとえば、Ｘ線診断に用いられる５−アミノ−２，４，
６−トリヨードイソフタル酸誘導体に本発明の化合物
（２）を含有させれば臓器選択性あるいは血液プール性
を持った新しいＸ線診断用の造影剤となる。

【００４５】本発明においては、上記のようにして得ら
れた一般式（１）で表わされる化合物に、金属イオンを
錯化させた化合物も、その要旨として含まれる。ここで
金属イオンとは、常磁性金属イオン、放射性金属イオン
のいずれかであれば、いずれも使用可能である。特に、
Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔ
ｍ、Ｙｂ等のランタノイド陽イオンは、可視〜近赤外領
域、長い寿命、狭い波長幅等の特徴を持つ蛍光を発する
点で好適であり、ＭＲＩ造影剤等陽イオンの常磁性を利
用する場合においてはＰｒ、Ｎｄ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、
Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ等のランタノイド陽イオ
ンが好適である。その他、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｃ、Ｔｉ、
Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｇ
ａ、Ｓｒ、Ｚｒ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｉｎ、Ｈｆ、Ｗ、Ｒｅ、
Ｏｓ、Ｐｄ、Ｌａ、及びＢｉ等のイオンも好ましい例と
して挙げることができる。

【００４６】上記のようにして得られた一般式（１）で
表わされる化合物を金属イオンと錯化した化合物は、造
影剤として使用可能である。また、薬学的に許容される
担体を含んでなる体内診断用医薬組成物としても利用可
能である。

【００４７】本発明の化合物をＭＲＩ造影剤として用い
る場合、通常静脈内投与などの非経口投与の方法が用い
られるが、経口投与することもできる。非経口剤投与の
製剤、即ち注射剤等の製造に用いられる溶剤、または懸
濁化剤としては、たとえば水、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイ
ン酸エチル、レシチン等が挙げられる。製剤の調製は常
法によればよい。また経口投与する場合、単独または薬
学的に許容される担体と複合して、例えば顆粒剤、細粒
剤、散剤、錠剤、硬シロップ剤、軟カプセル剤、シロッ
プ剤、乳剤、懸濁剤、リポソーム、液剤等の剤形にして
経口投与する。固体製剤を製造する際に用いられる賦形
剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、
セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム
等が挙げられる。経口投与のための液体製剤、即ち乳
剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられ
る不活性な希釈剤、例えば植物油等を含む。この製剤は
不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助
剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または保存剤等を含むこと
もできる。液体製剤にして、ゼラチンのような吸収され
うる物質のカプセル中に含ませてもよい。

【００４８】本発明によるＭＲＩ造影剤は、一般に所望
の造影効果が副作用を伴うことなく得られる投与量で投
与される。その具体的な値は、医師の判断で決定される
べきであるが、一般に一回の診断につき成分当たり０．
１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１ｍｇ〜５ｇである。本発
明の化合物は有効成分として一回の診断につき、成人当
たり１ｍｇ〜５ｇ、更に好ましくは３ｍｇ〜３ｇ含有さ
れ投与されても良い。

【００４９】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限り以下に限定さ
れるものではない。実施例１

【００５０】

【化１２】

【００５１】アミン２．２５ｇ、ブロム体１．０ｇ、テ
トラヒドロフラン８ｍｌの混合物を２昼夜かきまぜなが
ら加熱還流した。反応混合物は一旦溶液となり、次いで
結晶が析出してくる。室温にまで冷却後、結晶を濾別、
洗浄（冷テトラヒドロフラン）し、濾液を濃縮して得た
残渣をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（展開液ＣＨ
Ｃｌ₃：ＭｅＯＨ２０：１→５：２）に付し、目的と
する２級アミノ化合物１．２６ｇ（８７％、ブロム体を
基にして）を得た。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ １．３２（ｂｓ，１Ｈ），２．６９（ｂｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｂｍ，４Ｈ），
５．０７（ｓ，４Ｈ），５．３２（ｂｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１０Ｈ）．実施例２

【００５３】

【化１３】

【００５４】アミン体１．２４ｇのＤＭＦ４ｍｌ溶液に
かきまぜながらＤＴＰＡジ無水物を加えた。約３０℃に
まで昇温し、１時間程で均一溶液となった。一晩室温に
放置後、真空ポンプを用い溶媒を留去した。残渣に水、
ＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分液、水洗、濃
縮し目的とするジアシド体１．７５ｇ（９５％）を得
た。

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ ２．８８（ｂｍ，４Ｈ），２．９４（ｂｍ，
４Ｈ），３．１５（ｂｍ，８Ｈ），３．２９（ｂｍ，８
Ｈ），３．４２（ｂｓ，４Ｈ），３．４６（ｂｓ，２
Ｈ），３．６０（ｂｓ，４Ｈ），５．０１ａｎｄ
５．０２（おのおのｓ，各２Ｈ），７．３３（ｍ，２
Ｈ），７．５０（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．実施例３

【００５６】

【化１４】

【００５７】ジエチレントリアミン２６０ｍｇのＤＭＳ
Ｏ４ｍｌ溶液にラクトビオン酸ラクトン１．７２ｇを加
え室温でかきまぜた。ラクトンが溶解後、５０℃油浴上
さらに３時間かきまぜを続けた。極一部を取り分析を行
うと、ほぼ純粋な糖酸アミド体であった。

【００５８】¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ ３８．３，４８．１，６０．７，６２．４，
６８．３，７０．５，７１．１，７１．４，７２．１，
７３．２，７５．７，８２．９，１０４．６，１７２．
３

【００５９】反応混合物にＤＭＦ１２ｍｌを加え、ＤＴ
ＰＡジ無水物４５０ｍｇのＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液を氷水
浴上かきまぜながら滴下した。浴を取り去り室温で一昼
夜かきまぜた。溶媒を減圧留去（７０℃）し得た残渣
を、少量の水に溶解、イオン交換樹脂（ダイアイオンＷ
Ｋ−４０）にて精製し、目的とするラクトビオン酸基を
４つ持つＤＴＰＡ誘導体１．５５ｇ（６５％）を得た。

【００６０】¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ ３６．６，３７．０，４５．１，４６．５，
５０．２，５１．４，５４．９，５６．１，６０．７，
６２．４，６８．３，７０．６，７１．２，７１．４，
７３．３，７５．７，８３．０，１０４．５，１６９．
５，１７０．２，１７２．７，１７２．８，１７３．０

【００６１】上記で得たＤＴＰＡ誘導体１．４ｇを水５
ｍｌに溶解し、酸化ガドリニウム１３２ｍｇを加えた
後、１００℃の油浴上６時間かきまぜた。反応混合物を
濃縮しほぼ純粋な目的とするＧｄ媒体を得た。

【００６２】分析条件：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ（ＯＤＳ）、
溶離液２０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．０）−１％
ＭｅＯＨ、２１５ｎｍ検出、Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ実施例４

【００６３】

【化１５】

【００６４】ブロム体９．６６ｇ、アミン３．００ｇ、
ジｉ−プロピルエチルアミン６．５ｍｌ、テトラヒドロ
フラン２５ｍｌの混合物をかきまぜながら２昼夜加熱還
流した。氷水浴で冷却後、析出結晶を濾別、冷テトラヒ
ドロフランにて洗浄した。濾液を濃縮して得た残渣をＳ
ｉＯ₂カラムクロマト（展開液ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル２：１→３：２→４：３）に付し、目的とする３級ア
ミン体３．９３ｇ（４０％）を得た。

【００６５】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ １．３７（ｓ，９Ｈ），２．５２（ｍ，６
Ｈ），３．１２（ｂｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｍ，４
Ｈ），５．０６（ｂｓ，５Ｈ），５．５１（ｂｓ，２
Ｈ），７．２８（ｍ，１０Ｈ）実施例５

【００６６】

【化１６】

【００６７】Ｂｏｃ体１．７５ｇに氷水浴上かきまぜな
がらトリフルオロ酢酸６ｍｌを滴下した。浴を取り去
り、室温で一晩かきまぜた後、エバポレーターにて濃縮
し、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。塩化
メチレン抽出し、有機層を水洗、濃縮すると目的とする
一級アミン１．３２ｇ（９３％）が得られた。

【００６８】¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ ３９．１，３９．６，５３．９，５６．６，６６．
４，１２７．８５，１２７．８９，１２８．３１，１３
６．７，１５６．７実施例６

【００６９】

【化１７】

【００７０】ジＺ体９２０ｍｇをメタノール１０ｍｌ溶
液中、Ｐｄ／Ｃ（１０％）８０ｍｇにて室温で一昼夜反
応させ加水素分解した。触媒の濾去、洗浄後、濾液を濃
縮して目的とするフリーアミン体４４６ｍｇ（定量的）
を得た。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，６Ｈ），２．６０（ｂｍ，４Ｈ），２．９
４（ｂｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｍ，４Ｈ），６．８０
（ｂｓ，１Ｈ）．

【００７２】上記で得た粗フリーアミン体２０６ｍｇを
ＤＭＳＯ１０ｍｌに溶解し、これにＤ−グルコノラクト
ン３００ｍｇを加え室温で一昼夜かきまぜた。濃縮後、
残渣をイオン交換樹脂（ダイアイオンＷＫ−４０）に保
存、水洗後、０．５Ｎアンモニア水で展開し、目的物の
フラクションより目的とする糖酸アミド２４７ｍｇ（４
９％）を得た。

【００７３】¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ ２８．３，３６．６，３８．３，５３．１，
５３．４，６３．４，７０．１，７１．５，７２．４，
７３．７，７７．６，１５５．７，１７２．５実施例７

【００７４】

【化１８】ＢｏｃＨＮＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＮ）
₃→ ＢｏｃＨＮＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＨＺ）₃

【００７５】トリスニトリル体８．１５ｇ、ラネーＮｉ
（５０％水スラリー、アルドリッチ社製）１２ｍｌを
水、メタノールで洗浄、デカントしたもの、７Ｎアンモ
ニア／メタノール１５０ｍｌをオートクレーブ中、水素
雰囲気下（７ａｔｍ）ではげしくかきまぜた。反応終了
後、触媒を濾過、洗浄し、濾液を濃縮して得た残渣を水
２０ｍｌに溶解した。氷水浴上、はげしくかきまぜなが
ら、ＺＣｌ１０．１ｍｌと１ＮＮａＯＨ７０ｍｌを
交互に加えた。氷水浴でさらに５時間かきまぜた後、塩
化メチレン層を加え、セライト濾過した。濾液から塩化
メチレン層を分液し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮により
得た残渣をＳｉＯ₂カラムクロマト精製（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１→１：１）に付し、目的とする
トリスＺ体９．１ｇ（５３％）を得た。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ １．４０（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｂｍ，６
Ｈ），３．２３（ｂｍ，６Ｈ），３．４２（ｂｓ，６
Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），
５．０７（ｓ，６Ｈ），５．２５（ｂｓ，３Ｈ），７．
３２（ｍ，１５Ｈ）．実施例８

【００７７】

【化１９】ＢｏｃＨＮＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＨ
Ｚ）₃→ ＢｏｃＨＮＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₃Ｎ
Ｈ₂）₃

【００７８】Ｚ体１．９４ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のメ
タノール（１５ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ１８０ｍｇ
を加え、水素雰囲気下２４時間、室温にてはげしくかき
まぜた。触媒を濾過、メタノールにて洗浄し、濾液を濃
縮した。目的とするトリアミン体１．０ｇ（定量的）を
得た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆，７０℃）δ １．３７（ｓ，９Ｈ），１．５８
（ｍ，６Ｈ），２．６８（ｂｓ，６Ｈ），２．９４（ｂ
ｍ，６Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），
３．５０（ｓ，６Ｈ），６．０１（ｂｓ，１Ｈ）．実施例９

【００８０】

【化２０】

【００８１】トリアミン体４２０ｍｇ、Ｄ−グルコノラ
クトン５７２ｍｇをジメチルスルホキシド８ｍｌに溶解
し、室温にて一昼夜かきまぜた。濃縮で得た残渣を、イ
オン交換樹脂（ダイアイオンＷＫ−４０）に保持し、水
洗後、０．５Ｎアンモニア水で展開し、目的物のフラク
ションを集め濃縮した。収量４４６ｍｇ（４５％）。

【００８２】¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ ２８．２，２９．２，３５．８，５８．５，
６３．３，６８．５，６８．８，７０．０，７１．５，
７２．４，７３．６，１５４．３，１７２．３実施例１０

【００８３】

【化２１】ＢｏｃＨＮＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＨ
Ｚ）₃→ Ｈ₂ＮＣ（ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＨＺ）₃

【００８４】Ｂｏｃ体５７０ｍｇの塩化メチレン０．７
ｍｌ溶液に、氷冷下、かきまぜながらトリフルオロ酢酸
０．６ｍｌを滴下した。浴をはずし、一晩かきまぜた
後、エバポレーターにて濃縮、残渣に１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え塩化メチレン抽出した。塩化メチレン
層を水洗、乾燥、濃縮し、目的とするアミン体４８０ｍ
ｇ（定量的）を得た。次工程には、精製せず用いた。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ １．６９（ｂｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），
３．２５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），３．２７
（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｂｍ，６Ｈ），５．０６
（ｓ，６Ｈ），５．３６（ｂｓ，３Ｈ），７．３１
（ｍ，１５Ｈ）実施例１１

【００８６】

【化２２】

【００８７】実施例１０で合成したアミン体４３８ｍｇ
のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１．５ｍｌ溶液に氷
冷下、かきまぜながらＤＴＰＡジ無水物１１３ｍｇを少
量ずつ加えた。２時間後、浴を取り去り、さらに一晩か
きまぜを続けた。ＤＭＦを留去しほぼ純粋な目的物５５
６ｍｇ（定量的）を得た。

【００８８】¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ ２９．１，３７．５，５２．１，５２．２，
５４．８，５５．２，５８．４，５９．０，６４．７，
６８．３，６８．９，１２６．７８，１２６．８４，１
２７．５，１３６．８，１５５．４，１６９．４，１７
１．１，１７１．３

【００８９】

【発明の効果】本発明によれば、臓器、組織選択性を有
し、かつ、血液プール性を有する新規な造影剤として利
用可能な化合物が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（１）【化１】（式中、Ｒは−Ｎ（（ＣＨ₂）_kＮＨＲ¹）₂（式中、
ｋは２から５の整数を表わし、Ｒ¹はベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、水素原
子、または糖鎖アシル残基を表わす）；−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）_lＮ（（ＣＨ₂） _kＮＨＲ¹）₂（式中、ｋ、Ｒ
¹は上記と同義を表わし、ｌはｋと同義を表わすが、ｋ
と同一でも異なっていてもよい。）；−ＮＨＣＨ_m（Ｃ
Ｈ₂ＡＲ²）_3-m（式中、ｍは０または１を表わし、Ａ
は単結合、−（ＣＨ₂）₂、−ＣＨ₂ＣＯ、−Ｏ（ＣＨ
₂）₃、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＯ、または−ＣＯを表わ
し、Ｒ²は−ＮＨＲ¹、−ＮＨ（ＣＨ₂）_kＮＨＲ¹、
−Ｎ（（ＣＨ₂）_kＮＨＲ¹）₂、または−ＮＨ（ＣＨ
₂）_lＮ（（ＣＨ₂）_kＮＨＲ¹）₂（式中、ｋ、ｌお
よびＲ ¹は前記と同義を表わす）。ただし、ｍが１を表
わす時、Ａは−ＣＯのみを表わす。）を表わす）で表わ
されるジエチレントリアミン５酢酸誘導体。
【請求項２】下記一般式（２）【化２】Ｒ′−Ｒ（２）（式中、Ｒは請求項１と同義を表わす。ただし、Ｒ中Ｒ
¹は水素原子を除いた意味を表わし、またＲが−Ｎ
（（ＣＨ₂）_kＮＨＲ¹）₂の時、Ｒ¹は糖鎖アシル基
を表わさない。Ｒ′は水素原子、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を表わすが、Ｒ
中にベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブチルオキ
シカルボニル基を有する場合には、おのおのそれらの意
味を表わさない。）で表わされるアミノ化合物。
【請求項３】金属イオンと錯化した請求項１記載の誘
導体。
【請求項４】金属イオンが常磁性金属イオンおよび放
射性金属イオンのいずれかからなる群より選択される請
求項３記載の誘導体。
【請求項５】請求項３記載の誘導体を必須成分とする
造影剤。
【請求項６】請求項３記載の誘導体及び薬学的に許容
される担体を含んでなる体内診断用医薬組成物。