JPH11302260A - イミダゾール誘導体の製造法 - Google Patents
イミダゾール誘導体の製造法Info
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】従来、ビス（エトキシカルボニル）イミダゾー
ル誘導体から、メチルマグネシウムブロミドとのグリニ
ヤール反応により、医薬品の中間体として有用な、メチ
ルヒドロキシエチルイミダゾール誘導体を製造する方法
では、純度及び収率が満足すべきものではなく、従来の
製法よりも高純度、高収率に目的化合物を得る工業的製
法が待たれていた。 【解決手段】テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフ
ラン及び芳香族系溶媒の存在下、ビス（エトキシカルボ
ニル）イミダゾール誘導体と、メチルマグネシウムクロ
リドのテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及
び芳香族系溶媒からなるグリニヤール試薬溶液とを反応
させた後、加水分解することにより、目的化合物のメチ
ルヒドロキシエチルイミダゾール誘導体が高純度、高収
率で製造する事が出来る。
ル誘導体から、メチルマグネシウムブロミドとのグリニ
ヤール反応により、医薬品の中間体として有用な、メチ
ルヒドロキシエチルイミダゾール誘導体を製造する方法
では、純度及び収率が満足すべきものではなく、従来の
製法よりも高純度、高収率に目的化合物を得る工業的製
法が待たれていた。 【解決手段】テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフ
ラン及び芳香族系溶媒の存在下、ビス（エトキシカルボ
ニル）イミダゾール誘導体と、メチルマグネシウムクロ
リドのテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及
び芳香族系溶媒からなるグリニヤール試薬溶液とを反応
させた後、加水分解することにより、目的化合物のメチ
ルヒドロキシエチルイミダゾール誘導体が高純度、高収
率で製造する事が出来る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品中間体とし
て有用なイミダゾール誘導体の製造法に関する。更に詳
しくは、ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール誘導
体からグリニヤール反応により、優れたアンジオテンシ
ンII拮抗作用及び血圧降下作用等を有する、ビフェニル
メチルイミダゾール誘導体の中間体として有用な、ヒド
ロキシメチルエチルイミダゾール誘導体を製造する分野
に利用することが出来る。
て有用なイミダゾール誘導体の製造法に関する。更に詳
しくは、ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール誘導
体からグリニヤール反応により、優れたアンジオテンシ
ンII拮抗作用及び血圧降下作用等を有する、ビフェニル
メチルイミダゾール誘導体の中間体として有用な、ヒド
ロキシメチルエチルイミダゾール誘導体を製造する分野
に利用することが出来る。
【０００２】
【従来の技術】従来、式（１）
【０００３】
【化３】
【０００４】で示される、ビス（エトキシカルボニル）
イミダゾール誘導体、即ち２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール〔或いは「２
−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸エ
チル」ともいう〕から、式（２）
イミダゾール誘導体、即ち２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール〔或いは「２
−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸エ
チル」ともいう〕から、式（２）
【０００５】
【化４】
【０００６】で示される、ヒドロキシメチルエチルイミ
ダゾール誘導体、即ち２−ｎ−プロピル−４−エトキシ
カルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチ
ル−イミダゾール〔或いは４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−ｎ−プロピルイミダゾール−５−
カルボン酸エチル」ともいう〕を製造する方法として
は、式（１）
ダゾール誘導体、即ち２−ｎ−プロピル−４−エトキシ
カルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチ
ル−イミダゾール〔或いは４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−ｎ−プロピルイミダゾール−５−
カルボン酸エチル」ともいう〕を製造する方法として
は、式（１）
【０００７】
【化５】
【０００８】で示される２−ｎ−プロピル−４，５−ビ
ス（エトキシカルボニル）イミダゾールをメチルマグネ
シウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液と反応させる
方法（特公平７−１２１９１８号）がある。
ス（エトキシカルボニル）イミダゾールをメチルマグネ
シウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液と反応させる
方法（特公平７−１２１９１８号）がある。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この従
来技術では転換率が悪く、分離精製に手間がかかるため
純度及び収率が余り満足すべきものではなく、工業的製
法としては有利な方法とはいえなかった。
来技術では転換率が悪く、分離精製に手間がかかるため
純度及び収率が余り満足すべきものではなく、工業的製
法としては有利な方法とはいえなかった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、かかる観
点から、目的化合物である前記式（２）のメチルヒドロ
キシエチルイミダゾール誘導体を、高純度、高収率で製
造できる工業的製造法を鋭意研究した結果、テトラヒド
ロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の
存在下、式（１）
点から、目的化合物である前記式（２）のメチルヒドロ
キシエチルイミダゾール誘導体を、高純度、高収率で製
造できる工業的製造法を鋭意研究した結果、テトラヒド
ロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の
存在下、式（１）
【００１１】
【化６】
【００１２】で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン或いはテトラ
ヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール
試薬溶液とを反応させた後、加水分解することにより、
式（２）
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン或いはテトラ
ヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール
試薬溶液とを反応させた後、加水分解することにより、
式（２）
【００１３】
【化７】
【００１４】で示される、２−ｎ−プロピル−４−エト
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールを製造する方法を見出し本発明を
完成した。
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールを製造する方法を見出し本発明を
完成した。
【００１５】本発明の特徴は、従来技術中のメチルマグ
ネシウムブロミドを、本発明では、メチルマグネシウム
クロリドに代え、更に溶媒としてテトラヒドロフランば
かりではなく、テトラヒドロフランと芳香族系溶媒との
混合溶媒も使用出来るようにした点である。グリニヤー
ル試薬のメチルマグネシウムブロミドを、メチルマグネ
シウムクロリドに代えることは僅かな相違のように思わ
れるが、この変更により、従来技術の問題点、即ち転換
率が悪く、分離精製に手間がかかるため、純度及び収率
が低い等の問題点を、予想しなかったほど格段に改善出
来ることを見出し本発明を完成するに至った。
ネシウムブロミドを、本発明では、メチルマグネシウム
クロリドに代え、更に溶媒としてテトラヒドロフランば
かりではなく、テトラヒドロフランと芳香族系溶媒との
混合溶媒も使用出来るようにした点である。グリニヤー
ル試薬のメチルマグネシウムブロミドを、メチルマグネ
シウムクロリドに代えることは僅かな相違のように思わ
れるが、この変更により、従来技術の問題点、即ち転換
率が悪く、分離精製に手間がかかるため、純度及び収率
が低い等の問題点を、予想しなかったほど格段に改善出
来ることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１６】本発明で使用される芳香族系溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げら
れるが、最も好ましい例としては、反応性、取り扱い易
さの面等からトルエンが挙げられる。
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げら
れるが、最も好ましい例としては、反応性、取り扱い易
さの面等からトルエンが挙げられる。
【００１７】テトラヒドロフランと芳香族系溶媒は、テ
トラヒドロフラン単独で或いはテトラヒドロフラン及び
芳香族系溶媒を併用することが出来、併用する場合の割
合は特に限定されないが、通常、テトラヒドロフランを
芳香族系溶媒よりも等量（容量）以上使用する方がよ
く、さらに好ましくは、テトラヒドロフラン：芳香族系
溶媒の割合（容量）が２：１〜４：１である。
トラヒドロフラン単独で或いはテトラヒドロフラン及び
芳香族系溶媒を併用することが出来、併用する場合の割
合は特に限定されないが、通常、テトラヒドロフランを
芳香族系溶媒よりも等量（容量）以上使用する方がよ
く、さらに好ましくは、テトラヒドロフラン：芳香族系
溶媒の割合（容量）が２：１〜４：１である。
【００１８】メチルマグネシウムクロリドの、テトラヒ
ドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒
溶液からなるグリニヤール試薬溶液の調製法は、従来公
知の方法で行うことが出来、例えば、容器中に、テトラ
ヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶
媒とマグネシウムを入れ、マグネシウムの表面を活性化
するために有効な、少量のヨウ素、ヨウ化メチル或いは
ジブロムエタン等を添加し、マグネシウムを活性化させ
る。
ドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒
溶液からなるグリニヤール試薬溶液の調製法は、従来公
知の方法で行うことが出来、例えば、容器中に、テトラ
ヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶
媒とマグネシウムを入れ、マグネシウムの表面を活性化
するために有効な、少量のヨウ素、ヨウ化メチル或いは
ジブロムエタン等を添加し、マグネシウムを活性化させ
る。
【００１９】次いでテトラヒドロフラン或いはテトラヒ
ドロフラン及び芳香族系溶媒を添加、希釈し、液温を２
０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃に維持し、そこへ
塩化メチルをマグネシウムに対して１．０倍当量以上吹
き込むと、マグネシウムは消失し、メチルマグネシウム
クロリドのグリニヤール試薬溶液が得られる。
ドロフラン及び芳香族系溶媒を添加、希釈し、液温を２
０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃に維持し、そこへ
塩化メチルをマグネシウムに対して１．０倍当量以上吹
き込むと、マグネシウムは消失し、メチルマグネシウム
クロリドのグリニヤール試薬溶液が得られる。
【００２０】本発明の方法を更に詳細に説明すると、先
に調製したメチルマグネシウムクロリドの、テトラヒド
ロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶
液であるグリニヤール試薬溶液に、前記式（１）で示さ
れる２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボ
ニル）イミダゾールのテトラヒドロフラン或いはテトラ
ヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液を添加し、液温５〜
３０℃、好ましくは１０〜２０℃で反応させる。その際
のグリニヤール試薬の量は、式（１）の２−ｎ−プロピ
ル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール
に対して３．０倍当量以上、好ましくは３．５〜５．０
倍当量であればよい。又、テトラヒドロフラン或いはテ
トラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の総量は、式（１）
で示される２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシ
カルボニル）イミダゾールに対して、８〜１１倍重量で
あればよい。また、加水分解する方法としては、水又は
ｐＨ７以上のアルカリ性水溶液、例えば塩化アンモニウ
ム水溶液又は水酸化アンモニウム水溶液等のアンモニウ
ム水溶液を用いることが出来るが、アンモニウム水溶液
のような弱アルカリ性水溶液の方が好ましい。
に調製したメチルマグネシウムクロリドの、テトラヒド
ロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶
液であるグリニヤール試薬溶液に、前記式（１）で示さ
れる２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボ
ニル）イミダゾールのテトラヒドロフラン或いはテトラ
ヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液を添加し、液温５〜
３０℃、好ましくは１０〜２０℃で反応させる。その際
のグリニヤール試薬の量は、式（１）の２−ｎ−プロピ
ル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール
に対して３．０倍当量以上、好ましくは３．５〜５．０
倍当量であればよい。又、テトラヒドロフラン或いはテ
トラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の総量は、式（１）
で示される２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシ
カルボニル）イミダゾールに対して、８〜１１倍重量で
あればよい。また、加水分解する方法としては、水又は
ｐＨ７以上のアルカリ性水溶液、例えば塩化アンモニウ
ム水溶液又は水酸化アンモニウム水溶液等のアンモニウ
ム水溶液を用いることが出来るが、アンモニウム水溶液
のような弱アルカリ性水溶液の方が好ましい。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明の実施に当たっては、以下
の実施態様を挙げることが出来る。
の実施態様を挙げることが出来る。
【００２２】（１）テトラヒドロフラン及び芳香族系溶
媒の存在下、式（１）
媒の存在下、式（１）
【００２３】
【化８】
【００２４】で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン及び芳香族系
溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた
後、加水分解することを特徴とする、式（２）
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン及び芳香族系
溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた
後、加水分解することを特徴とする、式（２）
【００２５】
【化９】
【００２６】で示される、２−ｎ−プロピル−４−エト
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
【００２７】（２）テトラヒドロフラン及び芳香族系溶
媒の存在下、式（１）
媒の存在下、式（１）
【００２８】
【化１０】
【００２９】で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグ
リニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解するこ
とを特徴とする、式（２）
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグ
リニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解するこ
とを特徴とする、式（２）
【００３０】
【化１１】
【００３１】で示される、２−ｎ−プロピル−４−エト
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
【００３２】（３）テトラヒドロフランの存在下、式
（１）
（１）
【００３３】
【化１２】
【００３４】で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン及び芳香族系
溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた
後、加水分解することを特徴とする、式（２）
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン及び芳香族系
溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた
後、加水分解することを特徴とする、式（２）
【００３５】
【化１３】
【００３６】で示される、２−ｎ−プロピル−４−エト
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
【００３７】（４）テトラヒドロフランの存在下、式
（１）
（１）
【００３８】
【化１４】
【００３９】で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグ
リニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解するこ
とを特徴とする、式（２）
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグ
リニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解するこ
とを特徴とする、式（２）
【００４０】
【化１５】
【００４１】で示される、２−ｎ−プロピル−４−エト
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
【００４２】（５）テトラヒドロフラン：芳香族系溶媒
が２：１〜４：１の存在下、式（１）
が２：１〜４：１の存在下、式（１）
【００４３】
【化１６】
【００４４】で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン：芳香族系溶
媒が２：１〜４：１の溶液であるグリニヤール試薬溶液
とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式
（２）
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン：芳香族系溶
媒が２：１〜４：１の溶液であるグリニヤール試薬溶液
とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式
（２）
【００４５】
【化１７】
【００４６】で示される、２−ｎ−プロピル−４−エト
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
【００４７】（６）テトラヒドロフラン：芳香族系溶媒
が２：１〜４：１の存在下、式（１）
が２：１〜４：１の存在下、式（１）
【００４８】
【化１８】
【００４９】で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグ
リニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解するこ
とを特徴とする、式（２）
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグ
リニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解するこ
とを特徴とする、式（２）
【００５０】
【化１９】
【００５１】で示される、２−ｎ−プロピル−４−エト
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
【００５２】（７）テトラヒドロフランの存在下、式
（１）
（１）
【００５３】
【化２０】
【００５４】で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドの、テトラヒドロフラン：芳香族系
溶媒が２：１〜４：１であるグリニヤール試薬溶液とを
反応させた後、加水分解することを特徴とする、式
（２）
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマ
グネシウムクロリドの、テトラヒドロフラン：芳香族系
溶媒が２：１〜４：１であるグリニヤール試薬溶液とを
反応させた後、加水分解することを特徴とする、式
（２）
【００５５】
【化２１】
【００５６】で示される、２−ｎ−プロピル−４−エト
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
キシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル−イミダゾールの製造法。
【００５７】これらの実態態様の中、好ましい実態態様
としては、（１）〜（３）及び（５）〜（７）を挙げる
事が出来、もっとも好ましくは（１）及び（５）を挙げ
ることが出来る。
としては、（１）〜（３）及び（５）〜（７）を挙げる
事が出来、もっとも好ましくは（１）及び（５）を挙げ
ることが出来る。
【００５８】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
するが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
【００５９】［実施例１］窒素置換した４ツ口フラスコ
にマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．
３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０
℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウ
ムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン２７６．７
ｇとトルエン１３７．６ｇを添加し希釈する。液温を４
０℃に保ちながら塩化メチルガスを１２５ｍｌ／分の速
度で合計３０Ｌを吹き込み、グリニヤール試薬溶液を調
製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。２
−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）
イミダゾール６９．９ｇをテトラヒドロフラン１２２．
４ｇとトルエン５２．４ｇに溶解した液を、予め調製し
たグリニヤール試薬溶液に、１５〜２０℃で添加し１５
分間反応させる。得られた反応液を２０％塩化アンモニ
ウム水溶液１，０６８ｇに添加し加水分解する。有機層
を水洗し、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥すること
により、目的化合物の２−ｎ−プロピル−４−エトキシ
カルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチ
ル−イミダゾール６３ｇ（純度９７．５％，収率９３．
０％）を得た。
にマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．
３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０
℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウ
ムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン２７６．７
ｇとトルエン１３７．６ｇを添加し希釈する。液温を４
０℃に保ちながら塩化メチルガスを１２５ｍｌ／分の速
度で合計３０Ｌを吹き込み、グリニヤール試薬溶液を調
製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。２
−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）
イミダゾール６９．９ｇをテトラヒドロフラン１２２．
４ｇとトルエン５２．４ｇに溶解した液を、予め調製し
たグリニヤール試薬溶液に、１５〜２０℃で添加し１５
分間反応させる。得られた反応液を２０％塩化アンモニ
ウム水溶液１，０６８ｇに添加し加水分解する。有機層
を水洗し、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥すること
により、目的化合物の２−ｎ−プロピル−４−エトキシ
カルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチ
ル−イミダゾール６３ｇ（純度９７．５％，収率９３．
０％）を得た。
【００６０】［実施例２］窒素置換した４ツ口フラスコ
にマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．
３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０
℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウ
ムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン２７６．７
ｇとトルエン１３７．６ｇを添加し希釈する。液温を４
０℃に保ちながら塩化メチルガスを１２５ｍｌ／分の速
度で合計３０Ｌを吹き込み、グリニヤール試薬溶液を調
製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。２
−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）
イミダゾール６９．９ｇをテトラヒドロフラン１７４．
８ｇに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬溶
液に、１５〜２０℃で添加し１５分間反応させる。得ら
れた反応液を２０％塩化アンモニウム水溶液１，０６８
ｇに添加し、加水分解する。トルエン５００ｍｌで抽出
した有機層を水洗、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥
することにより、目的化合物の２−ｎ−プロピル−４−
エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ル）エチル−イミダゾール６２ｇ（純度９８．０％，収
率９２．０％）を得た。
にマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．
３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０
℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウ
ムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン２７６．７
ｇとトルエン１３７．６ｇを添加し希釈する。液温を４
０℃に保ちながら塩化メチルガスを１２５ｍｌ／分の速
度で合計３０Ｌを吹き込み、グリニヤール試薬溶液を調
製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。２
−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）
イミダゾール６９．９ｇをテトラヒドロフラン１７４．
８ｇに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬溶
液に、１５〜２０℃で添加し１５分間反応させる。得ら
れた反応液を２０％塩化アンモニウム水溶液１，０６８
ｇに添加し、加水分解する。トルエン５００ｍｌで抽出
した有機層を水洗、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥
することにより、目的化合物の２−ｎ−プロピル−４−
エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ル）エチル−イミダゾール６２ｇ（純度９８．０％，収
率９２．０％）を得た。
【００６１】［実施例３］窒素置換した４ツ口フラスコ
にマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．
３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０
℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウ
ムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン４１４．３
ｇを添加し希釈する。液温を４０℃に保ちながら塩化メ
チルガスを１２５ｍｌ／分の速度で合計３０Ｌを吹き込
み、グリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネ
シウムはほとんど消失する。２−ｎ−プロピル−４，５
−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール６９．９ｇ
をテトラヒドロフラン１２２．４ｇとトルエン５２．４
ｇに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬溶液
に、１５〜２０℃で添加し１５分間反応させる。得られ
た反応液を２０％塩化アンモニウム水溶液１，０６８ｇ
に添加し、加水分解する。有機層を水洗、濃縮、再結晶
し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２
−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−
ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾール６１ｇ
（純度９８．５％，収率９１．０％）を得た。
にマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．
３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０
℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウ
ムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン４１４．３
ｇを添加し希釈する。液温を４０℃に保ちながら塩化メ
チルガスを１２５ｍｌ／分の速度で合計３０Ｌを吹き込
み、グリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネ
シウムはほとんど消失する。２−ｎ−プロピル−４，５
−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール６９．９ｇ
をテトラヒドロフラン１２２．４ｇとトルエン５２．４
ｇに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬溶液
に、１５〜２０℃で添加し１５分間反応させる。得られ
た反応液を２０％塩化アンモニウム水溶液１，０６８ｇ
に添加し、加水分解する。有機層を水洗、濃縮、再結晶
し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２
−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−
ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾール６１ｇ
（純度９８．５％，収率９１．０％）を得た。
【００６２】［実施例４］窒素置換した４ツ口フラスコ
にマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．
３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０
℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウ
ムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン４１４．３
ｇを添加し希釈する。液温を４０℃に保ちながら塩化メ
チルガスを１２５ｍｌ／分の速度で合計３０Ｌを吹き込
みグリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネシ
ウムはほとんど消失する。２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール６９．９ｇを
テトラヒドロフラン１７４．８ｇに溶解した液を予め調
製したグリニヤール試薬溶液に１５〜２０℃で添加し１
５分間反応させる。得られた反応液を２０％塩化アンモ
ニウム水溶液１，０６８ｇに添加し加水分解する。トル
エン５００ｍｌで抽出した有機層を水洗、濃縮、再結晶
し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２
−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−
ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾール５６ｇ
（純度９５．０％，収率８０．０％）を得た。
にマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．
３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０
℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウ
ムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン４１４．３
ｇを添加し希釈する。液温を４０℃に保ちながら塩化メ
チルガスを１２５ｍｌ／分の速度で合計３０Ｌを吹き込
みグリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネシ
ウムはほとんど消失する。２−ｎ−プロピル−４，５−
ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール６９．９ｇを
テトラヒドロフラン１７４．８ｇに溶解した液を予め調
製したグリニヤール試薬溶液に１５〜２０℃で添加し１
５分間反応させる。得られた反応液を２０％塩化アンモ
ニウム水溶液１，０６８ｇに添加し加水分解する。トル
エン５００ｍｌで抽出した有機層を水洗、濃縮、再結晶
し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２
−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−
ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾール５６ｇ
（純度９５．０％，収率８０．０％）を得た。
【００６３】［比較例１］ （メチルマグネシウムブロ
ミドのＴＨＦ溶液を使用する従来法）窒素置換した４ツ
口フラスコにマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフ
ラン４５．３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを
加え、５０℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、
マグネシウムを活性化させる。
ミドのＴＨＦ溶液を使用する従来法）窒素置換した４ツ
口フラスコにマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフ
ラン４５．３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを
加え、５０℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、
マグネシウムを活性化させる。
【００６４】次にテトラヒドロフラン４１４．３ｇを添
加し希釈する。液温を４０℃に保ちながら臭化メチルガ
スを１２５ｍｌ／分の速度で合計３０Ｌを吹き込み、グ
リニヤール試薬を調製する。このときマグネシウムはほ
とんど消失する。２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エ
トキシカルボニル）イミダゾール６９．９ｇをテトラヒ
ドロフラン１７４．８ｇに溶解した液を、予め調製した
グリニヤール試薬に１５〜２０℃で添加し、１５分間反
応させる。得られた反応液を２０％塩化アンモニウム水
溶液１０６８ｇに添加し加水分解する。トルエン５００
ｍｌで抽出した有機層を、水洗、濃縮、再結晶し、濾
過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２−ｎ−
プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロ
キシ−１−メチル）エチル−イミダゾール４４ｇ（純度
７５．０％，収率５０．０％）を得た。この結果、転換
率が悪く、分離精製に手間どり、純度及び収率が低くな
った。
加し希釈する。液温を４０℃に保ちながら臭化メチルガ
スを１２５ｍｌ／分の速度で合計３０Ｌを吹き込み、グ
リニヤール試薬を調製する。このときマグネシウムはほ
とんど消失する。２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エ
トキシカルボニル）イミダゾール６９．９ｇをテトラヒ
ドロフラン１７４．８ｇに溶解した液を、予め調製した
グリニヤール試薬に１５〜２０℃で添加し、１５分間反
応させる。得られた反応液を２０％塩化アンモニウム水
溶液１０６８ｇに添加し加水分解する。トルエン５００
ｍｌで抽出した有機層を、水洗、濃縮、再結晶し、濾
過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２−ｎ−
プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロ
キシ−１−メチル）エチル−イミダゾール４４ｇ（純度
７５．０％，収率５０．０％）を得た。この結果、転換
率が悪く、分離精製に手間どり、純度及び収率が低くな
った。
【００６５】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、転換率がよ
く、分離精製に手間どることなく、目的化合物を高純
度、高収率で工業的に得る事が出来る。
く、分離精製に手間どることなく、目的化合物を高純
度、高収率で工業的に得る事が出来る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮本 茂 神奈川県川崎市高津区久地788番地 三共 有機合成株式会社内 (72)発明者 加藤 圭介 神奈川県川崎市高津区久地788番地 三共 有機合成株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフ
ラン及び芳香族系溶媒の存在下、式（１） 【化１】 で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキ
シカルボニル）イミダゾールと、メチルマグネシウムク
ロリドのテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン
及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを
反応させた後、加水分解することを特徴とする、式
（２） 【化２】 で示される、２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニ
ル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミ
ダゾールの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11043398A JP4260241B2 (ja) | 1998-04-21 | 1998-04-21 | イミダゾール誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11043398A JP4260241B2 (ja) | 1998-04-21 | 1998-04-21 | イミダゾール誘導体の製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008309258A Division JP2009102340A (ja) | 2008-12-04 | 2008-12-04 | イミダゾール誘導体の製造法（２） |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11302260A true JPH11302260A (ja) | 1999-11-02 |
| JP4260241B2 JP4260241B2 (ja) | 2009-04-30 |
Family
ID=14535620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11043398A Expired - Lifetime JP4260241B2 (ja) | 1998-04-21 | 1998-04-21 | イミダゾール誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4260241B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7528258B2 (en) | 2004-09-02 | 2009-05-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparation of olmesartan medoxomil |
| US7563814B2 (en) | 2005-01-03 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
| JP2012531385A (ja) * | 2009-06-29 | 2012-12-10 | メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コ・カーゲーアーアー | １−ヒドロキシ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンを調製する方法 |
| JP2012531388A (ja) * | 2009-06-29 | 2012-12-10 | メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コ・カーゲーアーアー | ネラメキサンの製造方法 |
| CN104356069A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-02-18 | 黄冈鲁班药业有限公司 | 高纯度奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用 |
| CN116813552A (zh) * | 2023-06-21 | 2023-09-29 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺 |
-
1998
- 1998-04-21 JP JP11043398A patent/JP4260241B2/ja not_active Expired - Lifetime
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