JPH11310569A - 活性型ビタミンｄ誘導体 - Google Patents

活性型ビタミンｄ誘導体

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JPH11310569A
JPH11310569A JP11858098A JP11858098A JPH11310569A JP H11310569 A JPH11310569 A JP H11310569A JP 11858098 A JP11858098 A JP 11858098A JP 11858098 A JP11858098 A JP 11858098A JP H11310569 A JPH11310569 A JP H11310569A
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JP
Japan
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compound
derivative
group
added
active vitamin
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JP11858098A
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English (en)
Inventor
Yoji Tachibana
陽二 橘
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Nisshin Seifun Group Inc
Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
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Publication date
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Priority to JP11858098A priority Critical patent/JPH11310569A/ja
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な活性型ビタミンＤ誘導体と、これを有
効成分とする医薬の提供。 【解決手段】 この新規な活性型ビタミンＤ誘導体は、
次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１つはＣＯＲ
5を、他の１つは水酸基を、そして残りの２つは水素原
子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ5は水酸
基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示す）で示さ
れ、カルシウム上昇作用が弱く、副作用が小さいにも拘
わらず強い分化誘導作用を示し、優れた骨量改善作用、
分化誘導作用、免疫調整作用を有する医薬としての効果
が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は優れた骨量改善作
用、分化誘導作用、免疫調整作用を有する新規な活性型
ビタミンＤ誘導体とその製造方法およびこの新規な活性
型ビタミンＤ誘導体を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】活性型ビタミンＤ誘導体には著しい骨量
改善作用および分化誘導・免疫調整作用等を有するもの
が知られており活発に研究されている（Endocrine Re
v., 16,200(1995）等参照）。 しかしながら、これ等の
化合物はには副作用として血中カルシウム上昇作用に基
づく高カルシウム血症を生じるものがあることが知られ
ている。
【０００３】
【本発明が解決しようする課題】したがって、骨量改善
作用および分化誘導・免疫調整作用等を有しながらなお
血中カルシウム上昇作用に基づく高カルシウム血症が生
じることのない、活性型ビタミンＤ誘導体を見いだすこ
とが求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記した課
題の解決のために鋭意研究した結果、下記する本発明の
化合物が血中カルシウム上昇作用という副作用が弱いに
も関わらず強い骨量改善作用、分化誘導作用、免疫調整
作用を有することを見いだし本発明を完成するに至っ
た。
【０００５】すなわち本発明は、次の一般式（Ｉ）
【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１つはＣＯＲ
5を、他の１つは水酸基を、そして残りの２つは水素原
子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ5は水酸
基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示す）で示され
る活性型ビタミンＤ誘導体に関する。
【０００６】さらに、本発明は上記一般式（Ｉ）の活性
型ビタミンＤ誘導体において、Ｒ1がメチル基、Ｒ2が水
素原子、Ｒ3がメトキシカルボニル基、Ｒ4が水酸基であ
る活性型ビタミンＤ誘導体に関する。さらに、本発明は
上記一般式（Ｉ）の活性型ビタミンＤ誘導体において、
Ｒ1が水酸基、Ｒ2がメトキシカルボニル基、Ｒ3がメチ
ル基、Ｒ4が水素原子である活性型ビタミンＤ誘導体に
関する。さらに、また本発明は上記一般式（Ｉ）の活性
型ビタミンＤ誘導体において、Ｒ1がメトキシカルボニ
ル基、Ｒ2が水素原子、Ｒ3がメチル基、Ｒ4が水酸基で
ある活性型ビタミンＤ誘導体に関する。
【０００７】本発明はまた、一般式（II）
【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１つはＣＯＲ
5を、他の１つは水酸基を、そして残りの２つは水素原
子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ5は水酸
基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示す）で示され
る活性型ビタミンＤ誘導体前駆体を紫外線照射に付し、
次いで熱異性化することよりなる、一般式（Ｉ）
【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記した意味を有す
る）で示される活性型ビタミンＤ誘導体の製造方法に関
する。
【０００８】また、本発明は、上記一般式（I）の活性
型ビタミンＤ誘導体を有効成分とする医薬、特にその医
薬が骨量改善薬、分化誘導薬、免疫調整薬である医薬に
関する。
【０００９】上記一般式（Ｉ）の活性型ビタミンＤ誘導
体において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4に示される炭素数１〜
４のアルコキシ基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられるが、
メチル基が好ましい。
【００１０】上記一般式（Ｉ）の活性型ビタミンＤ誘導
体において、Ｒ5に示される炭素数１〜４のアルコキシ
基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピオキシ基、
ｉ−プロピオキシ基等が挙げられるが、メトキシ基が好
ましい。
【００１１】本発明のこれらの活性型ビタミンＤ誘導体
はいずれも新規化合物であり、種々の側鎖部を構成する
ことになるスルホン誘導体と１α位に水酸基を有するス
テロイド誘導体とのカップリングを行い、次いで必要な
側鎖部の修飾を行い、得られた前駆体ステロイド化合物
を紫外線照射に付し、次いで熱異性化することによって
製造されるものである。
【００１２】このようにして得られた一般式（Ｉ）の活
性型ビタミンＤ誘導体の２４及び２５位の立体配置はＲ
体でもＳ体でもあるいはそれらの混合物でもよい。
【００１３】以下に本発明の活性型ビタミンＤ誘導体の
製造方法を、具体的に反応スキーム１〜３に基づいて説
明することにする。
【００１４】まず、本発明の活性型ビタミンＤ誘導体の
一つである（２５Ｒ）−１α,３β,２５−トリヒドロキ
シ−９,１０−セコエルゴスタ−５Ｚ,７Ｅ,１０（１
９）−トリエン−２６−カルボン酸メチルエステル（以
下「化合物（Ｉ−ａ）」と呼ぶ）は次の反応スキーム１
に示される工程により製造することができる。
【００１５】
【化７】
【００１６】
【化８】
【００１７】この反応スキーム１に示されるように、フ
ェニルスルホン誘導体（III）（Bull. Chem. Soc. Jp
n., 63, 2233(1990)参照）を出発原料とし、これを脱水
して得られる化合物（IV）をエポキシ化し、次いで加水
分解して得られるジオール（Ｖ）をアセトナイド化し、
得られる（Ｒ）体（VI）と（Ｓ）体（VII）のアセトナ
イドの混合物から（Ｒ）体（VI）を分離し、これを加水
分解し得られるジオールをトリメチルシリル基で保護し
てフェニルスルホン誘導体（VIII）を得ることができ
る。一方、上記アセトナイドの混合物から分離した
（Ｓ）体（VII）のアセトナイドは同様にして加水分解
し得られるジオールをトリメチルシリル基で保護してフ
ェニルスルホン誘導体（IX）を得ることができる。
【００１８】このフェニルスルホン誘導体（VIII）とス
テロイドの２２−ヨード体の４−フェニル−１,２,４−
トリアゾリン−３,４−ジオン（以下「ＰＴＡＤ」とい
う）付加体（Ｘ）（Bull. Chem. Soc. Jpn.，62, 2599
(1989)参照）とをカップリングさせ、次いで還元して得
られる化合物（XI）の側鎖の酸化により得られたカルボ
キシル基のメチルエステル化、ＰＴＡＤの解裂、水酸基
の保護基の脱離を順次行って得られた５,７−ジエン体
である化合物（XII）について、紫外線照射、熱異性化
することにより目的の化合物（Ｉ−ａ）を得ることがで
きる。
【００１９】またこの化合物（Ｉ−ａ）に対応する２５
位エピマーは化合物（VIII）の代わりに化合物（IX）を
用いることにより製造することが出来る。さらにまたこ
の化合物（Ｉ−ａ）に対応する２４位エピマ−は化合物
（III）のエナンチオマ−を出発原料に使用することに
より同様に製造することが可能である。
【００２０】また本発明の活性型ビタミンＤ誘導体の他
の一つである（２４Ｓ）−１α,３β,２４−トリヒドロ
キシ−９,１０−セコエルゴスタ−５Ｚ,７Ｅ−トリエン
−２８−カルボン酸メチルエステル（以下「化合物（Ｉ
−ｂ）」と呼ぶ）は、次の反応スキーム２に示される工
程により製造することができる。
【００２１】
【化９】
【００２２】
【化１０】
【００２３】この反応スキーム２に示されるように、メ
チルフェニルスルホンとアリルアルコールから得られる
エポキシド誘導体を用いて文献記載の方法で得られるス
ルホン誘導体（ＸIII）(J. Org. Chem., 58, 1496(199
3）参照）を選択的に脱水し、次いで生成したオレフィ
ン誘導体（XIV））を水素添加して得られる化合物（Ｘ
Ｖ）をステロイドの２２−ヨード体のＰＴＡＤ付加体
（Ｘ）とカップリングさせ、次いで還元することにより
生成する化合物（ＸVI）の側鎖ヒドロキシルメチル基を
オレフィンに変換して化合物（ＸVII）とし、これをエ
ポキシ化、加水分解して化合物（ＸVIII）を得、そして
化合物（ＸVIII）の側鎖を酸化し、酸化により得られた
カルボキシル基のメチルエステル化、ＰＴＡＤの解裂、
水酸基の保護基の脱離を順次行ない、得られた異性体混
合物（ＸIX）および（ＸＸ）を分離し、化合物（ＸIX）
を紫外線照射、熱異性化して合成される。２４位エピマ
ーは化合物（ＸIX）の代わりに化合物（ＸＸ）を用いて
同様に製造することが可能である。
【００２４】また、本発明の活性型ビタミンＤ誘導体の
別の一つである（２４Ｓ）−１α,３β,２５−トリヒド
ロキシ−９,１０−セコエルゴスタ−５Ｚ,７Ｅ,１０
（１９）−トリエン−２８−カルボン酸メチルエステル
（以下「化合物（Ｉ−ｃ）」と呼ぶ）は次の反応スキー
ム３に示される工程により製造することができる。
【００２５】
【化１１】
【００２６】この反応スキーム３に示されるように、ス
ルホン誘導体（ＸXI）をステロイドの２２−ヨード体の
ＰＴＡＤ付加体（Ｘ）とカップリングさせ、次いで還元
することにより生成する化合物（ＸＸＶ）の側鎖を酸化
し、酸化により得られたカルボキシル基のメチルエステ
ル化によって化合物（ＸＸIV）を得、さらにＰＴＡＤの
解裂、水酸基の保護基の脱離を順次行い５,７−ジエン
体である化合物（ＸＸＶ）とし、これを紫外線照射、熱
異性化して製造することができる。２４位エピマーは化
合物（ＸＸＩ）の代わりに化合物（ＸＸII）を用いて同
様に製造することが可能である。
【００２７】このようにして得られた本発明の活性型ビ
タミンＤ誘導体は医薬、具体的には、骨量改善薬、分化
誘導薬、または免疫調整薬としての用途のために用いら
れる。
【００２８】さらにより具体的には骨量改善薬として骨
粗鬆症等の治療に、分化誘導薬として癌等の治療に、免
疫調整薬として癌、自己免疫疾患等の治療または臓器移
植の際に用いられる。
【００２９】活性型ビタミンＤ誘導体の骨量改善作用、
分化誘導作用および免疫調整作用は、それぞれの作用の
メカニズムは不明であるが、それぞれの作用の強さに正
の相関関係がある。また、本発明の活性型ビタミンＤ誘
導体は、１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3レセプター
に対する結合性が弱く、副作用である血中カルシウム濃
度の上昇が弱い。
【００３０】これら本発明の活性型ビタミンＤ誘導体
は、経口的に、または非経口的に投与され得るが、通常
成人に対しては、１日あたり０.０１μg〜１０００μ
g、好ましくは０.１μg〜１００μgの量で投与される。
【００３１】本化合物の製剤化に当たっては、種々の剤
形に製剤化することが可能であって、例えば、錠剤、顆
粒剤、散剤、液剤例えば注射剤などの剤形が可能であ
る。
【００３２】以下に本発明の活性型ビタミンＤ誘導体の
合成例、本発明の活性型ビタミンＤ誘導体の作用および
効果を示す試験例および本発明の活性型ビタミンＤ誘導
体の製剤例を実施例によってを示すが、これにより本発
明が限定されるものではない。
【００３３】
【実施例】実施例１ (１) （２Ｒ,３Ｒ）−ジメチル−４−フェニルスルホ
ニル−１,２−ブタンジオールジトリメチルシリルエ−
テル［化合物（VIII）］ 化合物（III）１０.０ｇをエ−テル３００mlに溶解し、
メタンスルホニルクロライド１０.０ｇを０℃で加え
た。トリエチルアミン１００mlを同温度で滴下して加え
た後、室温で一夜攪拌した。１０％塩酸、ブラインで洗
浄後、乾燥、濃縮して化合物（IV）を得た。得られた化
合物（IV）８.２ｇをクロロホルム１５０mlに溶解し、
ｍ−クロロ過安息香酸（以下、「ｍ−ＣＰＢＡ」とい
う）８.０ｇを加え室温で２時間反応させた。５％炭酸
カリウム、ブラインで洗浄後、濃縮した。濃縮物をテト
ラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」という）１００mlに溶
かし、０.５Ｎ 硫酸６０mlを加え、室温で一夜攪拌し
た。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブ
ラインで洗浄した。濃縮物をアセトン１００mlに溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸１００mgを加え室温で３０
分間攪拌した。酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄後、
濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−で精
製し、化合物（VI）を３.７ｇ及び化合物（VII）を３.
３ｇ得た。化合物（VI）３.７ｇを９０％エタノール３
０mlに溶かし、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナー
ト（以下「ＰＰＴＳ」という）７００mgを加え、３０分
間加熱還流した。酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄
後、濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド（以下
「ＤＭＦ」という）１５ｍｌに溶解し、塩化トリメチル
シリル５.０ｇおよびイミダゾール１０.０ｇを加えて５
０℃で１時間加熱攪拌した。酢酸エチルで抽出、ブライ
ンで洗浄後、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製し、化合物（VIII）を３.５ｇ得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１.１３(３Ｈ，ｄ)，１.２２
(３Ｈ，ｓ)，２.１８(１Ｈ，ｍ)，３.３８(２Ｈ，ｍ)，
４.１１(２Ｈ，ｍ)，７.６０−７.９５(５Ｈ，ｍ)。
【００３４】(２) （２５Ｒ）−１α,３β,２５−トリ
ヒドロキシエルゴスタ−５,７−ジエン−２６−カルボ
ン酸メチルエステル［化合物（XII）］ 化合物（VIII）１０.０ｇをＴＨＦ１００mlに溶解し、
−４０℃に冷却した。１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム
（以下、「ｎ−ＢｕＬｉ」という）２０ml、１,３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン（以下「ＤＭＩ」とい
う）５mlを加え３０分間攪拌した。化合物（Ｘ）１０.
０ｇのＴＨＦ溶液５０mlを同温度で加えた後、０℃で２
時間、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水
を加え、酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄後、濃縮し
た。残留物をメタノ−ル１００ml溶解し、リン酸１水素
ナトリウム５ｇ、５％ナトリウム−水銀アマルガム６０
ｇを加え一夜室温で攪拌した。水銀を分離し、反応液を
酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄後、濃縮した。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物
（XI）を１２.０ｇ得た。得られた化合物（XI）１２.０
ｇをジクロロメタン２００mlに溶解し、トリエチルアミ
ン４０mlを加えた。Ｐｙ・ＳＯ3 ２５ｇのジメチルスル
ホキシド（以下「ＤＭＳＯ」という）２００ml溶液を滴
下して加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで抽
出、ブラインで洗浄後、濃縮した。残留物にｔ−ブタノ
ール２００ml、２−メチル−２−ブテン３０mlを加え、
リン酸二水素ナトリウム７ｇと亜塩素酸ナトリウム７ｇ
の水溶液５０mlを滴下して加えた。室温で１時間攪拌
後、酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄後、乾燥し、濃
縮した。残留物にメタノール１００mlを加え、反応液の
色が淡黄色になるまでトリメチルシリルジアゾメタンの
ヘキサン溶液を加えた。酢酸エチルで抽出、ブラインで
洗浄後、濃縮した。残留物５.５ｇをキシレン５０mlに
溶かし、１,８−アザビシクロ［５.４.０］−ウンデセ
ン（以下「ＤＢＵ」という）５ｇを加え、１時間加熱還
流した。クロロホルムで抽出、ブラインで洗浄後、濃縮
した。残留物３.８ｇを９０％エタノール５０mlに溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸１５０mgを加え、８０℃で
４時間加熱した。クロロホルムで抽出、ブラインで洗浄
後、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、化合物（XII）を１.８ｇ得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：０.６４(３Ｈ，ｓ)，０.９６
(６Ｈ，ｍ)，１.２２(３Ｈ，ｓ)，１.４１(３Ｈ，ｓ)，
３.８２(３Ｈ，ｓ)，３.８５(１Ｈ，ｍ)，３.９８(１
Ｈ，ｍ)，５.３９(１Ｈ，ｍ)，５.５８(１Ｈ，ｍ)。
【００３５】(３) （２５Ｒ）−１α,３β,２５−トリ
ヒドロキシ−９,１０−セコエルゴスタ−５Ｚ,７Ｅ,１
０（１９）−トリエン−２６−カルボン酸メチルエステ
ル［化合物（Ｉ−ａ）］ ５,７−ジエン化合物（XII）２００mgをＴＨＦ５００ml
に溶解し、高圧水銀灯（４５０Ｗ）で１０分間紫外線照
射した。反応液を濃縮し、残留物にエタノール１０mlを
加え１時間加熱還流し熱異性化を行なった。エタノール
を濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製し、化合物（Ｉ−
ａ）を２１mg得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：０.５４(３Ｈ，ｓ)，０.９０
(３Ｈ，ｄ)，０.９４(３Ｈ，ｄ)，１.２０(３Ｈ，ｓ)，
４.２３(１Ｈ，ｍ)，４.４４(１Ｈ，ｍ)，５.０１(１
Ｈ，ｍ)，５.３４(１Ｈ，ｍ)，６.０２，６.３９(各１
Ｈ，ＡＢｑ)。
【００３６】実施例２ (１) ３−メチル−２−（スルホニルメチル）−１−ブ
タノール トリメチルシリルエ−テル［化合物（Ｘ
Ｖ）］ 化合物（ＸIII）５０ｇをピリジン２５０mlに溶解し、
ベンゾイルクロライド３０ｇを室温で加え、一夜攪拌し
た。酢酸エチルで抽出、１０％塩酸、ブラインで洗浄
後、乾燥し、濃縮した。濃縮物６３ｇをエーテル２００
０mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド５０ｇを滴下
して加え、０℃で１時間反応させた。トリエチルアミン
５００mlを０℃で加えた後、室温で１夜攪拌した。ブラ
インで洗浄、乾燥し、濃縮した。残留物５６ｇをエタノ
ール２００mlに溶解し、１０％ＫＯＨエタノール溶液１
５０mlを加え、室温で１時間攪拌した。水を加え、酢酸
エチルで抽出、ブラインで洗浄後、乾燥、濃縮し、化合
物（ＸIV）を得た。得られた化合物（ＸIV）３０ｇをメ
タノール３００mlに溶解し、１０％パラジウム−炭素３
ｇを加えた。水素気流下で出発原料がなくなるまで反応
させた。パラジウム−炭素を濾別し、メタノールを留去
した。残留物３０ｇをＤＭＦ １５０mlに溶かし、イミ
ダゾール１５ｇ、トリメチルシリルクロリド１５ｇを加
え、５０℃で１時間反応させた。酢酸エチルで抽出、ブ
ラインで洗浄後、溶媒を濃縮した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、化合物（XV）を３６ｇ得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3） δ：０.８３−０.８６(６
Ｈ，ｍ，３−ＣＨ3，４−ＣＨ3)，１.８６(１Ｈ，ｍ，
３−Ｈ)，２.０２(１Ｈ，ｍ，２−Ｈ)，３.０５−３.２
６(２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ)，３.６５−３.７１(２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＯＳｉ)，７.６０−７.９６(５Ｈ，ｍ，
Ｃ6Ｈ5)。
【００３７】(２) （２４Ｓ）−１α,３β,２４−トリ
ヒドロキシ−９,１０−セコエルゴスタ−５Ｚ,７Ｅ,１
０（１９）トリエン−２８−カルボン酸 メチルエステ
ル［化合物（Ｉ−ｂ）］ 化合物（ＸＶ）３０ｇをＴＨＦ２００mlに溶解し、１.
６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ８０mlを−４０℃で加え、同温度で
３０分間攪拌した。ＤＭＩ １２mlを加えた後、−４０
℃で化合物（Ｘ）４０ｇを溶解したＴＨＦ溶液３００ml
を滴下して加えた。−２０℃で２時間、室温で１時間攪
拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出、ブラインで洗浄後、濃縮した。残留物６５ｇ
をＴＨＦ１５０mlに溶解し、メタノール１５０mlを加え
た。リン酸１水素ナトリウム１０ｇ、５％ナトリウム−
水銀アマルガム２００ｇを加え、一夜攪拌した。水銀を
分離後、メタノールを濃縮、酢酸エチルで抽出した。ブ
ラインで洗浄後、濃縮し、化合物（ＸVI）を得た。この
化合物（ＸVI）は精製しないまま次の反応に用いた。こ
の化合物（ＸVI）４２ｇをピリジン１５０mlに溶解し、
トシルクロリド３０ｇを加え、室温で一夜攪拌した。ク
ロロホルムで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブ
ラインで洗浄後、濃縮した。残留物をアセトン５００ml
に溶かし、ＮａＩ ６０ｇを加え、４時間加熱還流し
た。クロロホルムで抽出、５％Ｎａ2ＳＯ 3液、ブライン
で洗浄後、濃縮した。 濃縮物３５ｇをベンゼン３５０m
lに溶かし、ＤＢＵ ２５ｇを加え３０分間加熱還流し
た。ブラインで洗浄後、乾燥し、 濃縮後、シリカゲル
クロマトラフィーで精製し、化合物（ＸVII）を得た。
精製された化合物（ＸVII）２５ｇをメタノール３５０m
lに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸１.５ｇを加え室温
で１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出、ブラインで洗
浄、乾燥後、濃縮した。残留物をピリジン１５０mlに溶
かし、無水酢酸１５０mlを加え、９０−１００℃で８時
間加熱、攪拌した。酢酸エチルで抽出、１０％塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水、ブラインで洗浄後、濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た。精製物２０ｇをクロロホルム２００mlに溶かし、ｍ
−ＣＰＢＡ ２０ｇを加え、室温で一夜攪拌した。５％
Ｋ2ＣＯ 3液、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物２０
ｇをＴＨＦ３００mlに溶解し、０.１Ｎ 硫酸２００mlを
加え、５５−６０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルで抽
出、飽和炭酸水素ナトリウム水、ブラインで洗浄後、濃
縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー精製し、
化合物（ＸVIII）を得た。化合物（ＸVIII）８.０ｇを
ジクロロメタン１００mlに溶かし、トリエチルアミン４
０mlを加えた。Ｐｙ・ＳＯ3 ２０ｇを溶解したＤＭＳＯ
２００ml溶液を滴下して加え、室温で１時間攪拌した。
酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄後、濃縮した。残留
物にｔ−ブタノール１００ml、２−メチル−２−ブテン
２５mlを加え、リン酸二水素ナトリウム５ｇと亜塩素酸
ナトリウム５ｇを溶解した水溶液４０mlを滴下して加え
た。室温で１時間攪拌後、酢酸エチルで抽出、ブライン
で洗浄後、乾燥し、濃縮した。残留物にメタノール１０
０mlを加え、反応液の色が淡黄色になるまでトリメチル
シリルジアゾメタンのヘキサン溶液を加えた。酢酸エチ
ルで抽出、ブラインで洗浄後、濃縮した。残留物５.５
ｇをキシレン２５mlに溶解し、ＤＢＵ ５mlを加え、１
時間加熱還流した。クロロホルムで抽出、ブラインで洗
浄後、濃縮した。残留物に１０％水酸化カリウム−メタ
ノール水溶液１００mlを加え、一夜室温で攪拌した。ク
ロロホルムで抽出、ブラインで洗浄後、乾燥し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
５,７−ジエン化合物（ＸIX）を１.１ｇとその２４位エ
ピマーの化合物（ＸＸ）を１.０ｇ得た。化合物（ＸI
X）２００mgをＴＨＦ５００mlに溶解し、高圧水銀灯
（４５０Ｗ）で１０分間紫外線を照射した。反応液を濃
縮し、残留物にエタノール１０mlを加え１時間加熱還流
し、熱異性化を行った。エタノールを濃縮し、残留物を
ＨＰＬＣで精製し、化合物（Ｉ−ｂ）を２０mg得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：０.５６(３Ｈ，ｓ)，０.９０
−１.０４(１２Ｈ，ｍ)，３.８１(３Ｈ，ｓ)，４.１４
(１Ｈ，ｍ)，４.３６(１Ｈ，ｍ)，４.９２(１Ｈ，ｍ)，
５.２９(１Ｈ，ｍ)，６.０２，６.４０(各１Ｈ，ＡＢ
ｑ)。
【００３８】実施例３ （２４Ｓ）−１α,３β,２５−トリヒドロキシ−９,１
０−セコエルゴスタ−５Ｚ,７Ｅ,１０（１９）−トリエ
ン−２８−カルボン酸 メチルエステル［化合物（Ｉ−
ｃ）］ 化合物（ＸＸＩ）１０.０ｇをＴＨＦ１００mlに溶解
し、−４０℃に冷却した。１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ ２０m
l、ＤＭＩ ５mlを加え３０分間攪拌した。化合物（Ｘ）
１０.０ｇを溶解したＴＨＦ溶液５０mlを同温度で加え
た後、０℃で２時間、室温で１時間攪拌した。飽和塩化
アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出、ブラインで
洗浄後、濃縮した。残留物をメタノール１００mlに溶解
し、リン酸１水素ナトリウム ５ｇ、５％ナトリウム−
水銀アマルガム６０ｇを加え一夜室温で攪拌した。水銀
を分離し、反応液を酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄
後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、化合物（ＸＸIII）１３.５ｇを得た。この化
合物（ＸＸIII）１３.５ｇをジクロロメタン ２００ml
に溶かし、トリエチルアミン５０mlを加えた。Ｐｙ・Ｓ
Ｏ3 ３０ｇを溶解したＤＭＳＯ ２５０ml溶液を滴下し
て加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、
ブラインで洗浄後、濃縮した。残留物にｔ−ブタノール
２００ml、２−メチル−２−ブテン３５mlを加え、リン
酸二水素ナトリウム１０ｇと亜塩素酸ナトリウム１０ｇ
を溶解した水溶液７０mlを滴下して加えた。室温で１時
間攪拌後、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄後、乾
燥し、濃縮した。残留物にメタノール１００mlを加え、
反応液の色が淡黄色になるまでトリメチルシリルジアゾ
メタンのヘキサン溶液を加えた。酢酸エチルで抽出、ブ
ラインで洗浄後、濃縮した。濃縮し得られた化合物（Ｘ
ＸIV）６.５ｇをキシレン５０mlに溶解し、ＤＢＵ５ｇ
を加え、１時間加熱還流した。クロロホルムで抽出ブラ
インで洗浄後、濃縮した。残留物３.６ｇを９０％エタ
ノール５０mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１５０
mgを加え、８０oで４時間加熱した。クロロホルムで抽
出し、ブラインで洗浄後、濃縮し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、５,７−ジエン化合物
（ＸＸＶ）を１.５ｇ得た。５,７−ジエン化合物（ＸＸ
Ｖ）２００mgをＴＨＦ ５００mlに溶解し、高圧水銀灯
（４５０Ｗ）で１０分間紫外線を照射した。反応液を濃
縮し、残留物にエタノール１０mlを加え１時間、加熱還
流し、熱異性化を行った。エタノールを濃縮し、残留物
をＨＰＬＣで精製し、化合物（Ｉ−ｃ）を２１mg得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：０.５５(３Ｈ，ｓ)，０.９１
(３Ｈ，ｄ)，１.１８，１.２０(各３Ｈ，ｓ)，４.２２
(１Ｈ，ｍ)，４.４３(１Ｈ，ｍ)，５.００(１Ｈ，ｍ)，
５.３３(１Ｈ，ｍ)，６.０１，６.４０（各１Ｈ，ＡＢ
ｑ）。
【００３９】次に本発明の化合物の薬理効果を実施例に
よって示す。 実施例 ４ 化合物（Ｉ−ａ）、化合物（Ｉ−ｂ）および化合物（Ｉ
−ｃ）の１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3レセプター
に対する結合性 本発明の活性型ビタミンＤ誘導体の１,２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3レセプター（以下、「ＶＤＲ」とい
う）に対する結合性を以下に示すレセプターラジオイム
ノアッセイ法（ＲＲＡ法）で検討した。化合物（Ｉ−
ａ）、化合物（Ｉ−ｂ）および化合物（Ｉ−ｃ）ならび
に１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（既知化合物であ
り活性型ビタミンＤ3の一つ、以下「１,２５(ＯＨ)2Ｖ
Ｄ3」という）を以下のように測定した。すなわち、上
記の活性型ビタミンＤ誘導体をそれぞれ１６３８４pg／
２０μｌとなるようにエタノールで調整し、次いで、そ
れぞれのエタノール溶液を順に倍々の濃度に希釈し、
０.２５pg／μｌの濃度まで１７段階の濃度の溶液を調
整した。活性型ビタミンＤ誘導体それぞれについて各濃
度のエタノール溶液２０μｌを３mlの小試験管に取り、
ＶＤＲ溶液（＊１）（０.５ml）を加えて混合した後、
２０℃で１時間放置した。次にアッセイトレサー（3Ｈ
−１,２５(ＯＨ)2ＶＤ3１５,０００dpm／２５μｌをエ
タノールに溶かしたもの）２５μｌを加え、さらに２０
℃で１時間放置した。０.０５（w/v）％デキシトラン−
０.５（w/v）％活性炭を水に懸濁させた液を２００μｌ
加え、良く混合した後、氷水中で３０分間放置した。３
０００rpmで１０分間遠心分離してＶＤＲに結合してい
ない3Ｈ−１,２５(ＯＨ)2ＶＤ3を除いた後、上澄み０.
５mlに液体シンチレーター３mlを加えて放射能を測定
し、ＶＤＲに結合した活性型ビタミンＤ誘導体の濃度と
放射能の相関曲線を作成した。上記相関曲線より、放射
能が活性型ビタミンＤ誘導体が存在しないときの1／2と
なる場合の活性型ビタミンＤ誘導体の濃度（Ｂ／Ｂｏ
０.５）を算出し、基準とした１,２５(ＯＨ)2ＶＤ3のＢ
／Ｂｏ ０.５における濃度を１としたときに、化合物
（Ｉ−ａ）、化合物（Ｉ−ｂ）および化合物（Ｉ−ｃ）
の濃度をＶＤＲに対する相対結合能とした。 ＊１ ウシ胸腺ＶＤＲ（ヤマサ醤油社製）の凍結乾燥粉
末２５mgを４０mlのリン酸緩衝液（０.５Ｍリン酸緩衝
液pH７.５）に溶解したもの。
【００４０】
【表１】
【００４１】実施例５ 化合物（Ｉ−ａ）、化合物（Ｉ−ｂ）および化合物（Ｉ
−ｃ）の分化誘導作用活性 ヒト骨髄性白血病細胞（ＨＬ−６０）の分化誘導の指標
として化合物（Ｉ−ａ）、化合物（Ｉ−ｂ）および化合
物（Ｉ−ｃ）のＮＢＴ還元能を測定した。ＨＬ−６０細
胞を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で２×
１０5 cell／mlとなるように調整し、種々の濃度の活性
型ビタミンＤ誘導体を添加し４日間培養した。遠心によ
り細胞を回収し、上澄みを除いた後、０.２％ＮＢＴ
（ニトロブルテトラゾリウム）、２００ng／ml ＴＰＡ
（phorbol １２−myristate１３−acetate）を添加し３
７℃で２０分間インキュベートした。ＮＢＴが還元され
て青く染まった細胞（以下「ＮＢＴ還元能陽性細胞」と
いう）数を測定し、全細胞数に対する割合（％）を算出
した。結果を表２に示した。
【００４２】
【表２】
【００４３】実施例４および実施例５より本発明の活性
型ビタミンＤ誘導体は、分化誘導活性は既知化合物の活
性型ビタミンＤ3と同程度であるにもかかわらず、ＶＤ
Ｒとの相対結合能が1／5〜1／10と弱く、副作用である
血中カルシウム上昇作用が弱い。すなわち、本発明の活
性型ビタミンＤ誘導体は副作用が小さく、優れた骨量改
善薬、分化誘導薬、免疫調整薬として用いられ得る。
【００４４】次に本発明の化合物の製剤例を示す。 上記した各成分を均一に混和し、直打用粉末とした。こ
れをロータリー式打錠機で一錠２５０mgの錠剤１０００
錠を調製した。
【００４５】製剤例 ２ 注射剤の調製 化合物（Ｉ−ｂ） １mg ポリソルベート ２００ml プロピレングリコール ８００ml 塩化ナトリウム ２０ｇ 水酸化ナトリウム 適量 注射水 適量 上記した各成分を均一に混和し、全量を３０００mlとし
た。得られた溶液を無菌操作によりアンプルに３mlずつ
分注し、アンプルを溶閉した。
【００４６】 上記した成分中の化合物（Ｉ−ｃ）を少量のエタノール
に溶解し、全体を均一に混和し、顆粒機にかけて顆粒剤
を調製した。これを１カプセル当たり０.５ｇ封入した
カプセル２００個を調製した。
【００４７】
【発明の効果】本発明によって、新規な活性型ビタミン
Ｄ誘導体が提供される。このビタミンＤ誘導体は実施例
４および実施例５から見られるように、カルシウム上昇
作用が弱いにも拘わらず強い分化誘導作用を示し、優れ
た骨量改善作用、分化誘導作用、免疫調整作用を有する
医薬としての効果が期待される。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１つはＣＯＲ
    5を、他の１つは水酸基を、そして残りの２つは水素原
    子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ5は水酸
    基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示す）で示され
    る活性型ビタミンＤ誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がメチル基、Ｒ2が水素原子、Ｒ3が
    メトキシカルボニル基、Ｒ4が水酸基である請求項１記
    載の活性型ビタミンＤ誘導体。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水酸基、Ｒ2がメトキシカルボニル
    基、Ｒ3がメチル基、Ｒ4が水素原子である請求項１記載
    の活性型ビタミンＤ誘導体。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がメトキシカルボニル基、Ｒ2が水素
    原子、Ｒ3がメチル基、Ｒ4が水酸基である請求項１記載
    の活性型ビタミンＤ誘導体。
  5. 【請求項５】 一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１つはＣＯＲ
    5を、他の１つは水酸基を、そして残りの２つは水素原
    子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ5は水酸
    基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示す）で示され
    る活性型ビタミンＤ誘導体前駆体を紫外線照射に付し、
    次いで熱異性化することよりなる、一般式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記した意味を有す
    る）で示される活性型ビタミンＤ誘導体の製造方法。
  6. 【請求項６】 請求項１〜４記載の活性型ビタミンＤ誘
    導体を有効成分とする医薬。
  7. 【請求項７】 骨量改善薬である請求項６記載の医薬。
  8. 【請求項８】 分化誘導薬である請求項６記載の医薬。
  9. 【請求項９】 免疫調整薬である請求項６記載の医薬。
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