JPH11322582A - 経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャリヤ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 経鼻吸収用のキャリヤ、特に鼻腔内粘膜を通
じて薬物吸収させるために、薬物を均一に分散・付着さ
せ、極めて高い生体内吸収性を可能ならしめる経鼻吸収
用の鼻粘膜付着・滞留型のキャリヤの提供。 【解決手段】 経鼻吸収のための薬物用キャリヤであっ
て、鼻腔内粘膜への付着・滞留性を有し、鼻孔に噴霧吸
入するに際して、肺に移行することなく鼻腔奥内部まで
広く分布し、かつ鼻粘膜に付着後その自重によって落下
しない範囲内にある質量と粒子径を実質的に有するとと
もに、表面に多数の空隙を有する一次造粒微細結晶また
はそれを二次凝集造粒することにより造粒結晶の表面に
多数の空隙を形成させ表面積を０．１〜０．４ｍ² ／ｇ
のものとし、さらにその比重が約０．５〜１．０の場合
において結晶粒子径が１５μｍ〜３００μｍの範囲内に
ある多孔質性の経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャリ
ヤ。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経鼻吸収用のキャ
リヤ（担体／基剤）に係り、詳細には鼻腔内粘膜を通じ
て生理活性物質を吸収させるために、当該生理活性物質
を鼻孔に噴霧吸入するにあたって、薬物を均一に分散・
付着させる経鼻吸収用の鼻粘膜付着・滞留型のキャリヤ
に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルシトニン、インシュリン等をはじめ
とする生理活性ペプチドは、その特異的生理活性を示す
ゆえに、種々の医薬用途として医療の現場で使用されて
いる高分子化合物である。しかしながらこれら生理活性
ペプチドは、消化管内においてプロテアーゼにより分解
を受けたり、高分子量で極性が高いため、そのままでは
腸管粘膜からはほとんど吸収されず、したがって経口投
与が困難であり、これら薬物の投与方法としては注射投
与に限られている。ところでこのような投与方法は患者
にとって注射部位での疼痛を与え、好ましいものではな
く、また通常の間隔で投与を行う場合には患者に著しい
苦痛を与える。したがって、安全かつ頻回に投与するた
めには簡便であり、自己投与可能な非注射的投与方法の
開発が望まれている。このような観点から、例えばカル
シトニンについては、フッ化炭化水素を噴射剤とする粉
末懸濁剤の鼻吸入用エアゾール剤が開発されており、さ
らには経鼻投与方法としての鼻内投与液剤として鼻内ス
プレー剤の開発もなされている。

【０００３】一方、これまでに種々の治療目的とした合
成医薬品が数多く開発されてきており、医療の現場にお
いて広く用いられてきている。しかしながら、これら合
成医薬品にあってもその多くは経口的あるいは非経口的
投与製剤として開発されているにすぎず、特に経口的に
投与不可能な医薬品の場合には、静脈内あるいは筋肉内
注射投与等の方法が開発されている。ところで最近、薬
物の投与ルートのひとつとして、経鼻投与方法の利点が
着目されてきている。特に経鼻投与方法にあっては、投
与部位である鼻腔の鼻粘膜固有層には静脈叢が発達して
おり、薬物はこの鼻粘膜をとおして吸収され、全身循環
系に入ることより、経口投与が困難な薬物である生理活
性ペプチドの投与方法、あるいは他の生理活性物質の投
与方法として優れたものである。かかる利点を利用した
種々の経鼻投与製剤例が提案されてきてはいるものの、
これまでの製剤例では、薬物の吸収性あるいは局所刺激
性などの点でいまだ十分なものとはいえない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、これまで
経口投与が困難であった生理活性ペプチド、あるいは他
の生理活性物質について、生体内吸収性が良く、また刺
激性のない経鼻投与型製剤の開発を検討してきており、
いくつかの特異的キャリヤにこれら生理活性物質を分
散、付着・結合させた経鼻吸収用組成物を提案してきて
いる。その検討の過程のなかで本発明者は、鼻腔内投与
における生理活性物質の経鼻吸収性は、当該生理活性物
質を分散、付着・結合させるキャリヤの表面積の大きさ
に比例することに着目した。すなわち、生理活性物質を
キャリヤに分散、付着・結合した経鼻投与用組成物は、
鼻腔内投与され鼻粘膜に接した段階では、当該組成物を
構成するキャリヤが可能な限り微細であることが、鼻粘
膜への接触面積が大きくなることより、より高い吸収性
を上げることとなる。

【０００５】しかしながら、キャリヤの粒子が余り微細
過ぎると、鼻腔内に噴霧できにくいものであり、噴霧で
きたとしても鼻孔を通して肺まで吸入されてしまい好ま
しからざる副作用が生ずる。また一方、粒子径が大きす
ぎると、比表面積が小さく十分な吸収性が期待できない
うえ、鼻粘膜に付着した組成物がその自重により落下し
てしまい、目的とする生体内吸収性をあげることができ
ないこととなる。その点を検討した結果、本発明者は、
表面に多数の空隙を有する微細結晶あるいはその微細結
晶を凝集造粒することにより、造粒結晶の表面に多数の
空隙を形成させたものであり、薬物が吸着するのに十分
な表面積を有し、かつ、ある特定の粒子径を有し、鼻腔
内粘膜への付着・滞留性を有する多孔質性であるキャリ
ヤが、生理活性薬物の吸着性に優れ、特に好ましいもの
であることを新規に見いだしたのである。

【０００６】したがって本発明は、経鼻吸収用のキャリ
ヤ、特に鼻腔内粘膜を通じて薬物吸収させるために、当
該薬物を鼻孔に噴霧吸入するにあたって、薬物を均一に
分散・付着させ、極め高い生体内吸収性を可能ならしめ
る経鼻吸収用の鼻粘膜付着・滞留型のキャリヤを提供す
ることを課題とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、かかる課題を
解決するために、経鼻吸収のための薬物用キャリヤであ
って、鼻腔内粘膜への付着・滞留性を有し、鼻孔に噴霧
吸入するに際して、肺に移行することなく鼻腔奥内部ま
で広く分布し、かつ鼻粘膜に付着後その自重によって落
下しない範囲内にある質量と粒子径を実質的に有すると
ともに、表面に多数の空隙を有する一次造粒微細結晶ま
たはそれを二次凝集造粒することにより造粒結晶の表面
に多数の空隙を形成させその表面積を０．１〜０．４ｍ
² ／ｇのものとし、さらにその比重が約０．５〜１．０
の場合において結晶粒子径が１５μｍ〜３００μｍの範
囲内にある多孔質性の経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キ
ャリヤを提供する。

【０００８】この場合の本発明が提供するキャリヤにお
ける第一の特徴としては、薬物担体としてのキャリヤ自
体の表面に、多数の空隙を形成させ、キャリヤの表面積
を十分なものとした多孔性の性質を有することである。
したがって、キャリヤの表面に多くの空隙（孔）が形成
されているが故に、この孔内（空隙内）に生理活性物質
が付着、封入され、しかもキャリヤの表面積も大きなも
のとなることより、経鼻投与にあたって鼻腔内粘膜への
接触がより図られ、良好な生体内吸収性をあげることと
なる。

【０００９】かかるなキャリヤとしては、その表面積が
０．１〜０．４ｍ² ／ｇのものであるのが良いことが判
明した。このような表面積を有する、多数の空隙が形成
されたキャリヤとしては、一次造粒によって表面に多数
の空隙が形成された微細結晶であるか、あるいはかかる
微細結晶を二次凝集造粒することにより造粒結晶の表面
に多数の空隙を形成させたものであってもよい。この二
次凝集造粒されたキャリヤとしては、例えば、その粒子
径が１〜２μｍ程度の１０μｍに満たない微細粒子を凝
集再造粒することにより、造粒結晶表面において空隙を
形成させればよい。加えて、この微細粒子を再凝集造粒
したキャリヤは、鼻粘膜上に付着・滞留した後、徐々に
崩壊し、もとの微細粒子に分散しながら、徐放型の吸収
性をあげ得ることができる。

【００１０】さらに第二の特徴としては、キャリヤ自身
の質量ならびに結晶粒子径として、鼻腔に噴霧吸入する
にあたって、肺に移行することなく鼻腔奥内部まで広く
分布し、かつ鼻粘膜に付着後その自重によって落下しな
い範囲内にある質量と粒子径を有するものであり、具体
的には、キャリヤの比重が約０．５〜１．０の場合にお
いて、その結晶粒子径が１５μｍ〜３００μｍの範囲内
にあることである。かかる範囲で特定される質量と結晶
径を有するキャリヤは、効率よく鼻腔奥内部まで広く均
一に分布し、かつ鼻粘膜に付着するものであることが判
明したのである。

【００１１】したがって本発明の具体的な好ましい態様
のキャリヤとしては、上記の特性を合わせ持つ特異的な
ものであるが、その具体的好ましい態様としては、経鼻
吸収のための薬物用キャリヤであって、鼻腔内粘膜への
付着・滞留性を有し、鼻孔に噴霧吸入するに際して、肺
に移行することなく鼻腔奥内部まで広く分布し、かつ鼻
粘膜に付着後その自重によって落下しない範囲内にある
質量と粒子径を実質的に有するとともに、表面に多数の
空隙を有する一次造粒微細結晶で、その表面積が０．１
〜０．４ｍ² ／ｇであり、かつ、その比重が約０．５〜
１．０の場合において結晶粒子径が１５μｍ〜３００μ
ｍの範囲内にある多孔質性の経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞
留型キャリヤを提供する。

【００１２】本発明のさらに別の好ましい具体的態様と
しては、経鼻吸収のための薬物用キャリヤであって、水
に難溶性であり、鼻腔内粘膜への付着・滞留性を有し、
鼻孔に噴霧吸入するに際して、肺に移行することなく鼻
腔奥内部まで広く分布し、かつ鼻粘膜に付着後その自重
によって落下しない範囲内にある質量と粒子径を実質的
に有するとともに、表面に多数の空隙を有する一次造粒
微細結晶を二次凝集造粒することにより造粒結晶の表面
に多数の空隙を形成させ、その表面積が０．１〜０．４
ｍ² ／ｇであり、かつ、その比重が約０．５〜１．０の
場合において結晶粒子径が１５μｍ〜３００μｍの範囲
内にある多孔質性の経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャ
リヤを提供するものである。

【００１３】そのなかでも、特に好ましいキャリヤとし
ては、結晶粒子の表面積が０．１〜０．４ｍ² ／ｇを有
し、その比重が約０．５〜１．０の場合において結晶粒
子径が１５μｍ〜１８０μｍの範囲内、好ましくは１５
μｍ〜８０μｍの範囲内にある多孔質性の経鼻吸収用鼻
粘膜付着・滞留型キャリヤである。

【００１４】本発明が提供するこれらのキャリヤは、そ
のキャリヤ自体のｐＨが、２．５〜１２の範囲内にある
ことがより好ましいものであることが判明した。さらに
また本発明のキャリヤは、経鼻投与された場合に、鼻粘
膜上での表面張力により、鼻粘膜へのクリアランス時間
を保持するものである特性を有するものでもある。更に
また、本発明のキャリヤは、水と懸濁した状態で経鼻投
与することの可能であり、かかる水による懸濁使用に適
用し得るキャリヤも本発明の権利範囲のなかに包含され
るものでもある。

【００１５】なお、本発明の定義において、「鼻粘膜に
付着後その自重によって落下しない範囲内にある質量と
平均粒子径を実質的に有する」とは、本発明の経鼻吸収
用鼻粘膜付着・滞留型キャリヤのほぼ９０％以上、好ま
しくは９５％以上において、その結晶粒子径がかかる範
囲内にあることを意味し、更に具体的には、該キャリヤ
のほぼ９０％以上、好ましくは９５％以上において、そ
の結晶粒子径が、キャリヤの比重が約０．５〜１．０で
ある場合に１５μｍ〜３００μｍの範囲内にあることを
意味する。

【００１６】

【発明の実施の形態】上述したように、本発明が提供す
るキャリヤは、基本的にはキャリヤ表面に多数の空隙を
有する多孔性の経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャリヤ
であるが、ここにいう「表面に多数の空隙を有する」と
は、一義的には多孔質を有するものであれば良く、その
中には例えば無数の微細結晶が塊を形成し、それによっ
て孔が形成されたもの、無数の繊維が絡み合って孔が形
成された毛玉状のもの、あるいは珊瑚状のように表面に
無数の枝を有し、その枝により孔が形成されたものをも
包含する。

【００１７】このような本発明が提供するキャリヤを構
成する物質としては、経鼻投与に応用し得る担体（キャ
リヤ）としての性格を有するものであれば特に限定され
ず種々のものをあげることができる。例えば、これまで
に臨床的に用いられてきている経鼻吸収用キャリヤ、あ
るいは本発明者がすでに提案している多価金属化合物で
あるキャリヤ（特願平７−６６６４０）、さらには胃粘
膜組織修復・保護作用物質であるキャリヤ（特願平８−
２２９５９）、各種セラミックスであるキャリヤ（特願
平８−２２９５８）等のキャリヤであっても、そのキャ
リヤとして鼻腔内粘膜への付着・滞留性を有するととも
に、鼻孔に噴霧吸入するにあたって、肺に移行すること
なく鼻腔奥内部まで広く分布し、かつ鼻粘膜に付着後そ
の自重によって落下しない範囲内にある質量と粒子径、
すなわちキャリヤの比重が約０．５〜１．０の場合にお
いて、その粒子径が１５μｍ〜３００μｍの範囲内にあ
る多孔質結晶性ないし粉末状の経鼻吸収用鼻粘膜付着・
滞留型キャリヤであればよい。

【００１８】そのようなキャリヤとして具体的には、結
晶セルロース、α−セルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキ
シメチルセルロースナトリウム及びその誘導体などのセ
ルロース類；ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシ
メチルデンプン、架橋デンプン、アミロース、アミロペ
クチン、ペクチン及びそれらの誘導体などの多糖類；ア
ラビアガム、トンガラガム、グルコマンナン及びそれら
の誘導体などのガム類；ポリビニルピロリドン、架橋ポ
リアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、
ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びそれらの誘導
体などの架橋ビニル重合体類；タウリン等をあげること
ができる。更に米または大豆等の微粉砕物であっても、
上記の質量と粒子径を有するものであれば本発明の経鼻
吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャリヤとして使用すること
もできる。

【００１９】さらに多価金属化合物であるキャリヤとし
ては、２価以上の金属化合物、具体的にはアルミニウム
化合物、カルシウム化合物、マグネシウム化合物、ケイ
素化合物、鉄化合物、亜鉛化合物等の２価以上の金属化
合物である。そようなアルミニウム化合物としては、具
体的には、乾燥水酸化アルミニウムゲル、クロルヒドロ
キシアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質酸化
アルミニウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム、水
酸化アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、
水酸化アルミニウム・ゲル、硫酸アルミニウム、ジヒド
ロキシアルミニウムアセテート、ステアリン酸アルミニ
ウム、天然ケイ酸アルミニウム、モノステアリン酸アル
ミニウム、硫酸アルミニウムカリウム等が挙げられる。

【００２０】またカルシウム化合物としては、アパタイ
ト、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、エデト酸
カルシウム二ナトリウム、塩化カルシウム、クエン酸カ
ルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カル
シウム、ケイ酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カ
ルシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシ
ウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、オレ
イン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、Ｄ−パン
トテン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、無水リン
酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カ
ルシウム、酢酸カルシウム、糖酸カルシウム、硫酸カル
シウム、リン酸一水素カルシウム、パラアミノサリチル
酸カルシウム、生体内石灰化合物等が挙げられる。

【００２１】さらに、マグネシウム化合物としては、Ｌ
−アスパラギン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グ
ルコン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マ
グネシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシ
ウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、ケイ酸ナトリウム・マグネシウム、合成ケイ酸
ナトリウム・マグネシウム等が挙げられる。

【００２２】また、ケイ素化合物としては、含水二酸化
ケイ素、形質無水ケイ酸、合成ヒドロタルサイト、ケイ
ソウ土、二酸化ケイ素が、鉄化合物としては、硫酸鉄
が、亜鉛化合物としては、塩化亜鉛、ステアリン酸亜
鉛、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられる。

【００２３】上記した多価金属化合物キャリヤのなかで
も、特にカルシウム化合物であるヒドロキシアパタイ
ト、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、マグネシウム化
合物であるステアリン酸マグネシウム、ならびにアルミ
ニウム化合物である水酸化アルミニウムのキャリヤが良
好な結果を示すことが判明した。このキャリヤとしての
ヒドロキシアパタイト（Ｃａ₁₀（ＰＯ₄ ）₆ （Ｏ
Ｈ）₂）は、動物の骨や歯の無機質の主成分であり、こ
れまで医療用用途としてはセラミック素材の人口骨の表
面コーチング成分等として使用されていはいるものの、
経鼻投与製剤のキャリヤとしての適用はこれまでなんら
検討されていなかったものである。

【００２４】このヒドロキシアパタイトに類するキャリ
ヤとして、生体内石灰化合物も使用可能であり、そのよ
うなものとしては、ピロリン酸カルシウム結晶（Ｃａ₂
Ｐ₂Ｏ₇ ・２Ｈ₂ Ｏ）、第二リン酸カルシウム結晶（Ｃ
ａＨＰＯ₄ ・２Ｈ₂ Ｏ）、オクタカルシウムフォスフェ
ート結晶（Ｃａ₈ Ｈ₂ （ＰＯ₄ ）₆ ・５Ｈ₂ Ｏ）、リン
酸三石灰（Ｃａ₃ （ＰＯ₄ ）₂ ）、シュウ酸カルシウム
結晶（ＣａＣ₂ Ｏ₄ ・Ｈ₂ Ｏ）等が挙げられる。

【００２５】一方本発明が提供するキャリヤとして粘膜
組織修復・保護作用物質をあげることができる。これら
粘膜組織修復・保護作用物質は、経鼻投与製剤のキャリ
ヤとしての適用はこれまでなんら検討されていなかった
ものであるが、本発明者の検討によれば、これらのもの
は意外にも多孔質結晶性としての物性を有するものであ
り、特に個々の微細粒子が再造粒され、多孔性を有する
ものであり、このものに活性物質を分散、付着・結合し
た場合に極めて良好な経鼻投与製剤キャリヤとなり得る
ことが見いだされた。特に同じ粘膜組織修復・保護作用
物質であっても、均質に微細整粒された場合には生理活
性物質の付着・結合性が悪く、そのものを経鼻投与した
としても満足する生体内吸収性をあげることはできない
ものであった。

【００２６】したがって、かかる粘膜組織修復・保護作
用物質であって、経鼻吸収のための薬物用キャリヤとし
て、鼻腔内粘膜への付着・滞留性を有するとともに、鼻
孔に噴霧吸入するにあたって、肺に移行することなく鼻
腔奥内部まで広く分布し、かつ鼻粘膜に付着後その自重
によって落下しない範囲内にある質量と粒子径として、
微細粒子を造粒凝集したキャリヤの比重が約０．５〜
１．０の場合において、その粒子径が１５μｍ〜３００
μｍの範囲内にあり、かつ、その表面積が０．１〜０．
４ｍ² ／ｇにある多孔質結晶性ないし粉末状のものが、
本発明の経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャリヤとして
好ましいものである。

【００２７】そのような粘膜組織修復・保護作用物質と
しては、特に胃粘膜組織修復・保護作用物質あるいは胃
腸機能調整物質が良く、例えば、すでに臨床的に使用さ
れている薬物があげられる。そのような物質としては、
ゲファルナート（市販名：ゲファニール）、アセグルタ
ミドアルミニウム（市販名：グルマール）、スクラルフ
ァート（市販名：アルサルミン）、Ｌ−グルタミン（市
販名：グルミン）、ソファルコン（市販名：ソロン）、
テプレノン（市販名：セルベックス）、プラウノトール
（市販名：ケルナック）、レバミピド（市販名：ムコス
タ）、アルジオキサ（市販名：アランタ、イサロン、ア
スコンプ等）、セトラキサート（市販名：ノイエル）、
トロキシピド（市販名：アプレース）、塩酸ベネキサー
トベータデクス（市販名：ウルグート）、チアミン・コ
バルト・クロロフィリン錯化合物（市販名：ガスロン
Ｎ）、ドンペリドン（市販名：ナウゼリン）、マレイン
酸トリメブチン（市販名：セレキノン）、シサプリド
（市販名：アセナリン）、ＨＴ₃ アンタゴニスト、ＨＴ
₄ アゴニスト等である。

【００２８】一方、本発明が提供する経鼻吸収用鼻粘膜
付着・滞留型キャリヤに分散、付着・結合され経鼻投与
するために使用される生理活性薬物としては、生理活性
ペプチド、催眠鎮静剤、抗癲癇剤、マイナートランキラ
イザー、メジャートランキライザー、抗うつ剤、筋弛緩
剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、強心剤、抗不整脈
用剤、利尿降圧剤、α−ブロッカー剤、β−ブロッカー
剤、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換阻害剤
（ＡＥＣ阻害剤）、降圧剤、ビタミン剤、冠血管拡張
剤、脳循環代謝改善剤、抗動脈硬化剤、循環器用剤、気
管支拡張剤、抗潰瘍剤、制吐剤、肥満治療剤、血小板凝
集抑制剤、糖尿病・糖尿病合併症治療剤、副腎皮質ホル
モン、ＤＮＡ・ＲＮＡ薬物等が挙げられる。これら薬物
は、すでに医療の現場において使用されている既使用・
既販売の薬物のほか、現在治験中の薬物であってもよ
い。そのような薬物としては、例えば以下の一般名のも
のが挙げられる。なお、以下の例示はこれに限定される
ものであることを意味しないことは言うまでもない。

【００２９】催眠鎮静剤としては、ロルメタゼパム、ク
アゼパム、ゾルビデム等；抗癲癇剤としては、バルプロ
ン酸ナトリウム、ザブリル等；マイナートランキライザ
ーとしては、ジアゼパム、ブスピロン、スリクロン等；
メジャートランキライザーとしては、セルレチドジエチ
ルアミン、エモナプリド、リスペリドン、塩酸モサプラ
ミン等；抗うつ剤としては、塩酸トラゾトン、フルボキ
サミン、ジメルジン、ロリプラム等；筋弛緩剤として
は、ピナベリウム、塩酸イナペリゾン、臭化シメロピウ
ム、臭化シメトロピウム等；抗アレルギー剤としては、
ペミロカストカリウム、タザノラスト、トラキサノクス
ナトリウム、ドルカスト、フマル酸エメカダスチン、ロ
タタジン、セリチジン、トシル酸スプラスト、セラベナ
スト、バテプラスト、ドクアラスト、塩酸ブテナフィ
ン、ペンティジェタイド、ビクマスロ、レボカバスチン
等；抗リウマチ剤としては、サラゾスルファピリジン、
ヌクレメドン、プラトニン、アクタリット等；強心剤と
しては、キサモテロール、ベスナリン、ニトロプルシ
ド、アムリノン、キサモテロール、ドカルパミン、アン
タップ、イボパミン、エノキシモン、ロプリノン、フェ
ノルドパン、ピモベンダン、ミルリノン等；抗不整脈用
剤としては、塩酸フレカイニド、塩酸ピルジカイニド、
コハク酸シベンゾリン、ベプリコール、アミオダロン、
ペンチソミド、塩酸ピルメノール、モラシジン等が挙げ
られる。

【００３０】また、利尿降圧剤としては、α−ハンプ、
トラセミド等；α−ブロッカー剤としては、トシル酸ド
キサゾシン、ハルナール、塩酸ブナゾシン等；β−ブロ
ッカー剤としては、カルベジロール、フマル酸ビソプロ
ロール、チリソロール、塩酸キシベノロール、塩酸セリ
プロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸カルテオロー
ル、ボピンロール、ベタキソール、塩酸ベバントロール
等；カルシウム拮抗剤としては、塩酸ベプリジル、ニソ
ルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、フロメチジ
ン、ナカジピン、ガロパミル、塩酸マニジピン、パロニ
ジピン、ニトレンジピン、塩酸メピロジピン、塩酸ファ
スジル、シルニジピン、フマル酸セサモジル、ベシル酸
アムロジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ジルチアゼム、
マレイン酸クレンチアゼム、ラシジピン、ホシジピン、
フェロジピン、ニルジピン、レマカリム、アサニジピ
ン、プラニジピン、イスラジピン、ダロジピン等；アン
ジオテンシン変換阻害剤（ＡＥＣ阻害剤）としては、ア
ルチオプリルカルシウム、シラザプリル、ラミプリル、
リシノプリル、テモカプリル、スピラプリル、塩酸イミ
ダプリル、ベナセプリル、キナプリル、フォセノプリル
等；降圧剤としては、酒石酸ケタンセリン、ピナシジ
ル、ジアゾキシド、ナフトピジル、クロニジン、フロセ
キナン、クロマカリウム等；各種ビタミン剤としてシア
ノコバラミン、メチルシアノコバラミン、メコラバミ
ン、ヒドロキソコバラミン等のビタミンＢ₁₂誘導体が挙
げられる。

【００３１】さらに、冠血管拡張剤としては、イソソル
ビド、モルシドミン等；脳循環代謝改善剤としては、硫
酸トシル酸アデメチオニン、メシル酸ジヒドロエルゴト
キシン、アニラセタム、修酸ナフチドロフリル、マレイ
ン酸テニロキサジン、塩酸ミナプリン、塩酸ブフロメジ
ル、オキシラセタム、アゼチレリン、ビンコネード、エ
リスリトール、塩酸ファスジル、塩酸アミリジン、タモ
ラリジン、フマル酸ネブラセタム、エルジベリン等；抗
動脈硬化剤としては、ベザフィブラート、クエストラ
ン、ボリセリド、シンバスタチン等；循環器用剤として
は、塩化レボカルニチン、臭化水素酸アリニジン等；気
管支拡張剤としては、臭化オキシトロピウム、テオフィ
リン、塩酸オザクレル、サルメテロール、塩酸ツロブテ
ロール等；抗潰瘍剤としては、プロアミピド、ミソプロ
ストール、ニザチジン、エンプロスチル、アルバプロス
チル、塩酸ロトラキサート、エンブロスチル、トリモプ
ロスチル、塩酸ロトラキサート、オメプラゾール、ヨウ
化ベペリジウム、ランスポラゾル、ニザチジン、ライオ
プロスチル、ポラプレジンク、レミノプラゾール、メゾ
リドン、ノクロプロスト、アセトキソロン等；制吐剤と
しては、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセト
ロン、ドンペリドン、シサプリド等；肥満治療剤とし
て、マジンドール；血小板凝集抑制剤としては、テデル
パリン、アルギピジン、アイロプロスト、アタプロス
ト、ベラプロスト、カルバシクリン、イスボクレル、ア
ンプラーグ、サチグレル、クロピドクレル等；糖尿病・
糖尿病合併症治療剤としては、塩酸ピオグリダゾン、ボ
グチボース、グリクラジド、アカルボース、シグリタゾ
ン、ソルビニール、グムピリド、エパルレスタット、ガ
ングリオシド、塩酸ミダグリゾール、ポナルレスタット
等；副腎皮質ホルモンとしては、ヒドロコルチゾン、プ
レドニソロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フ
ルニソリド、ベクロメサゾン、フルオロメトロン、コハ
ク酸ヒドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、ベータメタ
ゾン、コルチカゾン等；ＤＮＡ・ＲＮＡ薬物としては、
遺伝子治療における導入遺伝子ＲＮＡ、ＤＮＡ、アンチ
センス等を挙げることができる。

【００３２】しかしながら本発明にあっては、生理活性
薬物として特に生理活性ペプチドが良好な結果を示すこ
とが判明した。このような生理活性ペプチドとしては、
ペプチドホルモン、生理活性タンパク、酵素タンパクで
ある。かかる使用可能な生理活性ペプチドとしては、例
えば、ペプチドホルモン、例えば、カルシトニン、イン
シュリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）
例えばサイロリベリン、黄体化ホルモン放出ホルモン
（ＬＨ−ＲＨ）例えばブセレリン、ソマトスタチン、副
腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、副腎皮質刺激ホルモ
ン放出ホルモン（ＣＲＨ）例えばコルチコリベリン、成
長ホルモン放出ホルモン（ＧＨ−ＲＨ）例えばソマトレ
リン、ゴナトロピン（性腺刺激ホルモン）、性腺刺激ホ
ルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）例えばゴナドリベリ
ン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、成長ホルモン（Ｇ
Ｈ）例えばソマトロピン、プロラクチン（乳腺刺激ホル
モン）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、グルカゴン、バ
ソプレシン、ソマトスタチン（成長ホルモン放出抑制因
子）、パラトルモン（副甲状腺ホルモン：ＰＴＨ）、ア
ンギオテンシン、ガストリン、セクレチリン、メラニン
細胞刺激ホルモン、オキシトシン、プロチレリン、黄体
形成ホルモン（ＬＨ）、コルチコトロピン、ソマトロピ
ン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン）、ソマトスタ
チン（成長ホルモン刺激因子）、β−エンドルフィン、
エンケファリン等のオピオイドペプチド、Ｇ−ＣＳＦ、
エリスロポエチン、スーパーオキサイドジスムターゼ
（ＳＯＤ）等である。また、インターフェロン、インタ
ーロイキン、ウロキナーゼ、リゾチーム、ワクチン等も
あげることができる。これら生理活性ペプチドは、上記
したものに限定されず、本発明の特異的キャリヤにより
経鼻投与可能なものであれば本発明の組成物とすること
ができることはいうまでもない。

【００３３】上述の生理活性ペプチドのなかでも、ペプ
チドホルモンが特に好ましく、これらのペプチドホルモ
ンのなかでは、カルシトニン、インシュリン、ソマトス
タチン等が好ましく、インシュリン、カルシトニン、副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト成長ホルモン（ＨＧ
Ｈ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨ−ＲＨ）、ゴナ
トロピン（性腺刺激ホルモン）、性腺刺激ホルモン放出
ホルモン（ＧｎＲＨ）等が取り分け好ましい。カルシト
ニンとしては、サケカルシトニン、ヒトカルシトニン、
サケヒトキメラカルシトニン、ブタカルシトニン、ニワ
トリカルシトニン、ウシカルシトニン、エル（ウナギ）
カルシトニン等があげられ、これらのカルシトニンの多
くはいずれも天然に存在する、抽出可能なものまたは半
合成されたものであり、市販されている。これらカルシ
トニンにあっては、その安定性がエルカルシトニン−ヒ
トカルシトニン−サケカルシトニンの順であるといわれ
ているが、比較的安定性の悪いといわれているサケカル
シトニンについてさえも、本発明の特殊なキャリヤに分
散させ本発明の組成物とすることにより、例えばバイオ
アベイラビリティおよび血中有効濃度が極めて良好であ
ることが判明した。したがって、いわゆる市販のカルシ
トニンは、本発明で使用する生理活性ペプチドとして適
したものである。

【００３４】本発明が提供する特異的キャリヤに分散、
付着・結合され、経鼻投与される生理活性物質の有効投
与量としては、選択すべき個々の活性物質（例えば、カ
ルシトニンであれば、その相対活性力価、インシュリン
であればインシュリン単位）、処置すべき対象疾患、所
望の投与回数、必要とする個々の治療効果等によって異
なる。具体的には、該活性物質を含有している製剤の治
療効果を、既知の他の製剤とのバイオアベイラビリティ
との比較において決定することができる。

【００３５】例えばインシュリンを例にとってみれば、
糖尿病に使用する場合には、初期には１回４〜２０イン
シュリン単位を皮下注射し、維持量としては通常１日４
〜１００単位を使用し、極量としては１日８００単位と
されている。したがって、本発明による組成物を鼻腔投
与による場合には、４〜１００単位のインシュリンを用
いればよい。

【００３６】またカルシトニンの場合には、従来カルシ
トニン、例えばサケカルシトニンによる治療を、筋肉内
注射により行なう場合、約５０ないし１００ＭＲＣ（Ｉ
Ｕ）単位の個別用量が約１回×日ないし約３回×週の割
合で適用されている。したがって、本発明による組成物
を鼻腔投与による場合には、約５０ないし約４００ＭＲ
Ｃ単位、更に好ましくは約１００ないし約２００ＭＲＣ
単位の用量を約１回×日ないし約３回×週の割合で投与
して治療するのが適当である。上記用量は１回の適用で
投与すること、すなわち、約５０ないし約４００ＭＲＣ
単位、好ましくは約１００ないし約２００ＭＲＣ単位の
カルシトニンからなる１回鼻腔内用量の投与で治療を行
なうのが便利である。他の生理活性物質においても同様
の考え方でその含有量を決定することができる。

【００３７】したがって、本発明の組成物を製造させる
場合において、例えば生理活性物質の含有量は、たとえ
ば製剤重量１００％あたり０．０００１〜３０％、好ま
しくは０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜５．
０％配合させるのが良い。また、本発明のキャリヤ（代
表例として、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、
乳酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムあるいは水
酸化アルミニウム等の多価金属化合物：あるいはスクラ
ルファート、ソファルコン等の胃粘膜組織修復・保護作
用物質）の配合量は、たとえば製剤重量１００％あたり
７０〜９９．９９５％、好ましくは８０〜９９．９９
％、より好ましくは９５〜９９．９％配合させることに
より、良好な経鼻吸収が得られることが判明した。かく
することにより、従来より経口投与が困難であった生理
活性物質が経鼻投与されることにより、有効に生体内吸
収される製剤化が図れるのである。

【００３８】本発明が提案する生理活性薬物の有効投与
量を含有する経鼻吸収用組成物を得るには、本発明の特
殊なキャリヤと、生理活性薬物とを混合することにより
得ることができる。例えば、生理活性薬物として生理活
性ペプチドを選択し、キャリヤとしてカルシウム化合物
であるヒドロキシアパタイトあるいは炭酸カルシウムを
用いた場合の経鼻吸収用組成物にあっては、これらキャ
リヤと生理活性ペプチドとを混合することにより行なわ
れる。具体的には、例えばこの混合は、通常の練合によ
る混合の後、篩下することにより、経鼻吸収に適した粒
子径を有する組成物とすることができる。

【００３９】この場合、本発明の経鼻吸収用組成物の製
造において使用するキャリヤにあっては、鼻孔に噴霧吸
入するにあたって、肺に移行することなく鼻腔奥内部ま
で広く分布し、かつ鼻粘膜に付着後その自重によって落
下しない範囲にある質量と粒子径を実質的に有するも
の、すなわち、キャリヤの比重が約０．５〜１．０の場
合において、その粒子径が１５μｍ〜３００μｍの範囲
内にあるもの、好ましくは１５μｍ〜２５０μｍ、更に
好ましくは１５μｍ〜２００μｍ、より好ましくは１５
μｍ〜８０μｍであるのがよい。一方、生理活性物質は
できるだけ微粉末であることが好ましく、その平均粒子
径は、通常２０μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下であ
る。

【００４０】より詳細には、生理活性物質として生理活
性ペプチドであるサケカルシトニンあるいはエルカルシ
トニンを使用した場合、カルシトニンの有効量を、カル
シトニンの安定化剤としてゼラチンを例えば１％および
アスパラギン酸を例えば０．１〜０．５％，好ましくは
０．３８％程度含有するｐＨ４．５〜５．５の水溶液と
混合しこの混合液を凍結乾燥する。次いで、この凍結乾
燥粉末を、本発明のキャリヤである例えばヒドロキシア
パタイトとを順次２ないし３回程度に分けて、練合湿度
５５％程度にて練合し、目的とするキャリヤに生理活性
ペプチドが均質に付着結合した微粉末（鼻腔内投与組成
物）を得る。

【００４１】また別の例として、生理活性物質としてカ
ルシトニンを使用し、キャリヤとして胃粘膜組織修復・
保護作用物質としてスクラルファートを使用した場合に
あっては、例えばキャリアと低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）と混合、撹拌後、５分間程
度放置し、そこにカルシトニンを加え更に混合し、次い
で精製水を少量加え練合後、約−４０℃の条件下で約１
０ー１４時間凍結乾燥させる。凍結乾燥後、３〜５時
間、好ましくは４時間程度かけて３０℃にウォームアッ
プさせ、そこにステアリン酸カルシウムを最後に加え、
練合させ得ることができる。

【００４２】かくして得られた経鼻吸収用組成物は、使
用前（例えば、鼻腔内への投与前）の活性物質の損失を
防止するため、ｌｏｗ−ｇｒｅａｓｅタイプのカプセル
に充填をした後、適当な包装、好ましくは密閉包装とす
る。かかる密閉包装としては、ブリスター包装−アルミ
ニウム包装を組み合わせるのが良い。この場合の全工程
の湿度は、６０％以下が望ましい。なお、他の生理活性
薬物においても、それぞれ用いる薬物、並びにキャリヤ
との組み合わせにより上記の方法に準じた処理を行なう
ことによりそれぞれ目的とする経鼻吸収用組成物とする
ことができる。

【００４３】以下に、本発明が提供する特異的キャリヤ
を使用した経鼻吸収用組成物の特異的効果を試験例にて
示す。

【試験例】

【００４４】試験例１：粒子径の検討 生理活性薬物として、生理活性ペプチドであるサケカル
シトニンを選び、キャリヤとしてカルシウム化合物であ
る平均粒子径９．３６μｍを有する日本薬局方の炭酸カ
ルシウムを選び、経鼻吸収用組成物とした。サケカルシ
トニンの含有量としては２００ＭＲＣ（ＩＵ）／２５ｍ
ｇの組成物となるように組成物を調製した。なお、使用
した炭酸カルシウムは、その粒度分布計での観察におい
て平均粒子径が９．３６μｍであり、多孔質結晶性のも
のであった。正常人男子３名を対象として、上記の組成
物を経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、
０時間、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９
０、２時間、３時間毎に採血し、標準ＲＩＡ検定キット
を使用してサケカルシトニンの血中濃度の測定を行なっ
た。その結果を表１にまとめた。

【００４５】

【表１】

【００４６】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての炭酸カルシウムの使用は、経鼻投与によりサケ
カルシトニンの血中への吸収が認められる。しかしなが
ら、使用したキャリヤの平均粒子径は９．３６μｍであ
り、経鼻投与製剤としては微細粉末であり、実際の使用
にあたっては、鼻孔外への飛散が観察され、あまり好ま
しいものではなかった。

【００４７】試験例２：粒子径の検討 生理活性薬物として、生理活性ペプチドであるウナギカ
ルシトニン（エルカトニン）を選び、キャリヤとして日
本薬局方の炭酸カルシウムを二次凝集造粒した平均粒子
径７５．１６μｍを有する炭酸カルシウム（スミダ製）
を選び、経鼻吸収用組成物とした。エルカトニンの含有
量としては３００ＭＲＣ（ＩＵ）／２５ｍｇ、２００Ｍ
ＲＣ（ＩＵ）／２５ｍｇ、１００ＭＲＣ（ＩＵ）／２５
ｍｇ、５０ＭＲＣ（ＩＵ）／２５ｍｇならびに２５ＭＲ
Ｃ（ＩＵ）／２５ｍｇの組成物となるように合計５種類
の組成物を調製した。なお、使用した炭酸カルシウム
（スミダ製）は、その粒度分布計での観察において平均
粒子径が７５．１６μｍであり、その粒子の表面積は
０．１２ｍ² ／ｇを有し、多孔質結晶性のものであっ
た。

【００４８】閉経後の正常人女子６名を各組成物の投与
対象として、上記の各組成物を経鼻投与（単回）し、血
液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２
０、３０、４５、６０、９０、２時間、３時間毎に採血
し、標準ＲＩＡ検定キットを使用してエルカトニンの血
中濃度の測定を行なった。なお、３００ＭＲＣ（ＩＵ）
／２５ｍｇ組成物の投与例は、５名で行った。また、対
照例として、同様閉経後の正常女子９名にエルカトニン
４０ＭＲＣ（ＩＵ）を筋注し、同様血液資料を採血し、
エルカトニンの血中濃度の測定を行った。その結果を表
２ないし表７にまとめた。

【００４９】

【表２】

【００５０】

【表３】

【００５１】

【表４】

【００５２】

【表５】

【００５３】

【表６】

【００５４】

【表７】

【００５５】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての炭酸カルシウムの使用は、経鼻投与によりエル
カトニンの血中への吸収が認められ、特に短時間のうち
に最高血中濃度に到達していることが判明する。ここで
使用したキャリヤの平均粒子径は７５．１６μｍであ
り、その表面積は０．１２ｍ² ／ｇを有し、かつ、粒度
分布計の観察では多孔質結晶性のものであり、経鼻投与
製剤用のキャリヤとしての使用にあたり鼻孔外への飛散
も認められず、特に好ましいものであった。上述の試験
例１と、本試験例２の対比にからみれば、経鼻投与にあ
たって使用するキャリヤの平均粒子径が１０μｍ以上の
ものがより望ましいものであることが判明する。加え
て、各投与群のエルカトニンの血中濃度におけるＳＤ
（標準偏差値）は、対照例（表７）の筋注群に比較して
低いものであり、経鼻投与として特に優れたものである
ことが伺える。

【００５６】試験例３：生理活性薬物として、生理活性
ペプチドであるサケカルシトニンを選び、キャリヤとし
て胃粘膜組織修復・保護作用物質であるスクラルファー
ト（中外製薬製）を選び、経鼻吸収用組成物とした。サ
ケカルシトニンの含有量としては２００ＭＲＣ（ＩＵ）
／２５ｍｇの組成物となるように本発明の組成物を調製
した。なお、キャリヤとしてのスクラルファートは、そ
の粒度分布計での観察において平均粒子径が１７．４５
μｍであり、多孔質結晶性のものであった。正常人男子
２名を対象として、上記の組成物を経鼻投与（単回）
し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１
５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、３時間毎
に採血し、標準ＲＩＡ検定キットを使用してサケカルシ
トニンの血中濃度の測定を行なった。その結果を表８に
まとめた。

【００５７】

【表８】

【００５８】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての特定の粒子径を有する多孔質結晶性のスクラル
ファートの使用も、経鼻投与によりサケカルシトニンの
血中への吸収が優れていることが判明する。これに対し
て、同じスクラルファートで平均粒子径１９．１９μｍ
を有するものであっても、均一に整粒されたもの（富士
化学製）にあっては、多孔質結晶性構造を有しておら
ず、経鼻投与製剤化後においてサケカルシトニンの付着
性が好ましいものではないことが認められた。

【００５９】試験例４：生理活性薬物として、メチルシ
アノコバラミンを選び、キャリヤとして胃粘膜組織修復
・保護作用物質であるスクラルファート（中外製薬製）
を選び、経鼻吸収用組成物とした。メチルシアノコバラ
ミンの含有量としては５００μｇ／２５ｍｇの組成物と
なるように本発明の組成物を調製した。なお、キャリヤ
としてのスクラルファートは、その粒度分布計での観察
において平均粒子径が１７．４５μｍであり、多孔質結
晶性のものであった。正常人男子２名を対象として、上
記の組成物を経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５ｍ
ｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３０、４５、
６０、９０、２時間、２．５時間、３時間毎に採血し、
メチルシアノコバラミンの血中濃度の測定を行なった。
その結果を表９にまとめた。

【００６０】

【表９】

【００６１】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての特定の粒子径を有する多孔質結晶性のスクラル
ファートの使用も、経鼻投与によりメチルシアノコバラ
ミンの血中への吸収が優れていることが判明する。

【００６２】試験例５：生理活性薬物として、ｈＰＴＨ
（１−３４）を選び、キャリヤとして胃粘膜組織修復・
保護作用物質であるスクラルファート（中外製薬製）を
選び、経鼻吸収用組成物とした。ｈＰＴＨ（１−３４）
の含有量としては１２０μｇ／３０ｍｇの組成物となる
ように本発明の組成物を調製した。なお、キャリヤとし
てのスクラルファートは、その粒度分布計での観察にお
いて平均粒子径が１７．４５μｍであり、多孔質結晶性
のものであった。正常人男子３名を対象として、上記の
組成物を経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５ｍｌづ
つ、０時間、５、１０、１５、２０、３０、４５、６
０、９０、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間毎
に採血し、ＥＬＩＳＡ１−３４ＰＴＨ２抗体法を用いて
ｈＰＴＨ（１−３４）の血中濃度の測定を行なった。そ
の結果を表１０にまとめた。

【００６３】

【表１０】

【００６４】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての特定の粒子径を有する多孔質結晶性のスクラル
ファートの使用も、経鼻投与によりｈＰＴＨ（１−３
４）の血中への吸収が優れていることが判明する。

【００６５】試験例６：生理活性薬物として、黄体化ホ
ルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）であるブセレリンを
選び、キャリヤとして胃粘膜組織修復・保護作用物質で
あるスクラルファート（中外製薬製）を選び、経鼻吸収
用組成物とした。ブセレリンの含有量としては５０μｇ
／３０ｍｇの組成物となるように本発明の組成物を調製
した。なお、キャリヤとしてのスクラルファートは、そ
の粒度分布計での観察において平均粒子径が１７．４５
μｍであり、多孔質結晶性のものであった。正常人男子
２名を対象として、上記の組成物を経鼻投与（単回）
し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１
５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、４時間毎
に採血し、ダイレクト法によりブセレリンの血中濃度の
測定を行なった。その結果を表１１にまとめた。

【００６６】

【表１１】

【００６７】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての特定の粒子径を有する多孔質結晶性のスクラル
ファートの使用も、経鼻投与により（ＬＨ−ＲＨ）であ
るブセレリンの血中への吸収が優れていることが判明す
る。

【００６８】試験例７：生理活性薬物として、ヒト成長
ホルモン（ＨＧＨ）を選び、キャリヤとして胃粘膜組織
修復・保護作用物質であるスクラルファート（中外製薬
製）を選び、経鼻吸収用組成物とした。ヒト成長ホルモ
ン（ＨＧＨ）の含有量としては１２単位／３０ｍｇの組
成物となるように本発明の組成物を調製した。なお、キ
ャリヤとしてのスクラルファートは、その粒度分布計で
の観察において平均粒子径が１７．４５μｍであり、多
孔質結晶性のものであった。正常人男子２名を対象とし
て、上記の組成物を経鼻投与（単回）し、血液資料を
２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３
０、４５、６０、９０、２時間、３時間毎に採血し、ビ
ーズ固相法を用いたＩＲＭＡ（イムノラジオメトリック
アッセイ法）に基づく血中成長ホルモン量測定キットよ
りヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）の血中濃度の測定を行な
った。その結果を表１２にまとめた。

【００６９】

【表１２】

【００７０】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての特定の粒子径を有する多孔質結晶性のスクラル
ファートの使用も、経鼻投与によりヒト成長ホルモン
（ＨＧＨ）の血中への吸収が優れていることが判明す
る。なお、上記した試験例４ないし試験例７において
も、キャリヤとして同じスクラルファートであっても、
平均粒子径１９．１９μｍを有する整粒されたもの（富
士化学製）にあっては、多孔質結晶性構造を有しておら
ず、経鼻投与製剤化後において、それぞれ生理活性物質
の付着性が好ましいものではないことが認められた。

【００７１】試験例８：生理活性薬物として、メチルシ
アノコバラミンを選び、キャリヤとして胃粘膜組織修復
・保護作用物質であるソファルコン（大正製薬製）を選
び、経鼻吸収用組成物とした。メチルシアノコバラミン
の含有量としては５００μｇ／２５ｍｇの組成物となる
ように本発明の組成物を調製した。なお、キャリヤとし
てのソファルコンは、その粒度分布計での観察において
平均粒子径が３３．１９μｍであり、多孔質結晶性のも
のであった。正常人男子２名を対象として、上記の組成
物を経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、
０時間、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９
０、２時間、２．５時間、３時間毎に採血し、メチルシ
アノコバラミンの血中濃度の測定を行なった。その結果
を表１３にまとめた。

【００７２】

【表１３】

【００７３】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての特定の粒子径を有する多孔質結晶性のソファル
コンの使用も、経鼻投与によりメチルシアノコバラミン
の血中への吸収が優れていることが判明する。ここで使
用したキャリヤの平均粒子径は３３．１９μｍであり、
かつ粒度分布計での観察では多孔質結晶性のものであ
り、経鼻投与製剤用のキャリヤとしての使用にあたり鼻
孔外への飛散も認められず、特に好ましいものであっ
た。

【００７４】試験例９：生理活性薬物として、ヒト成長
ホルモン（ＨＧＨ）を選び、キャリヤとして胃粘膜組織
修復・保護作用物質であるソファルコン（大正製薬製）
を選び、経鼻吸収用組成物とした。ヒト成長ホルモン
（ＨＧＨ）の含有量としては１２単位／３０ｍｇの組成
物となるように本発明の組成物を調製した。なお、キャ
リヤとしてのソファルコンは、その粒度分布計での観察
において平均粒子径が３３．１９μｍであり、多孔質結
晶性のものであった。正常人男子２名を対象として、上
記の組成物を経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５ｍ
ｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３０、４５、
６０、９０、２時間、３時間毎に採血し、ビーズ固相法
を用いたＩＲＭＡ（イムノラジオメトリックアッセイ
法）に基づく血中成長ホルモン量測定キットよりヒト成
長ホルモン（ＨＧＨ）の血中濃度の測定を行なった。そ
の結果を表１４にまとめた。

【００７５】

【表１４】

【００７６】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての特定の粒子径を有する多孔質結晶性のソファル
コンの使用も、経鼻投与によりヒト成長ホルモン（ＨＧ
Ｈ）の血中への吸収が優れていることが判明する。

【００７７】試験例１０：生理活性ペプチドとしてイン
シュリンを選び、キャリヤとして粒子の表面積の異なる
２種の炭酸カルシウムを用いて経鼻吸収用組成物を作製
した。キャリヤとしての炭酸カルシウムは、以下のとお
りのものである。軽質炭酸カルシウム（スミダＢ）−平
均粒子径：１００μｍであり、その粒子の表面積が０．
１２ｍ² ／ｇのもの。重質炭酸カルシウム−平均粒子
径：４７μｍであり、その粒子の表面積が０．３０７ｍ
² ／ｇのもの。なお、インシュリンの投与量は、１７Ｉ
Ｕ（単位）を用いた。体重３ｋｇ前後の蟹食い猿を３匹
用い、上記の組成物を経鼻投与し、投与前、投与後３
０，６０，１２０，２４０および２４時間目に採血し、
インシュリンの血中濃度の測定を行った。その結果を表
１５にまとめた。

【００７８】

【表１５】

【００７９】経鼻吸収用キャリヤとして、特定の表面積
ならびに粒子径を有する２種類の炭酸カルシウム（軽質
および重質）のものを検討したが、いずれの炭酸カルシ
ウムも良好な血中インシュリン濃度を示している。しか
しながら、表中の結果からも明らかなように、表面積の
大きい重質炭酸カルシウムの方が、より良好な結果を示
しており、表面積の大きなキャリヤがより好ましいもの
であることが理解される。

【００８０】

【発明の効果】以上のように、本発明によれば、これま
で経口投与が困難であった生理活性ペプチドをはじめと
する生理活性薬物について、特定のキャリヤを使用する
ことにより経鼻投与により吸収性が良く、また刺激性の
ない製剤となる経鼻吸収用組成物が提供される。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 経鼻吸収のための薬物用キャリヤであっ
   て、鼻腔内粘膜への付着・滞留性を有し、鼻孔に噴霧吸
   入するに際して、肺に移行することなく鼻腔奥内部まで
   広く分布し、かつ鼻粘膜に付着後その自重によって落下
   しない範囲内にある質量と粒子径を実質的に有するとと
   もに、表面に多数の空隙を有する一次造粒微細結晶また
   はそれを二次凝集造粒することにより造粒結晶の表面に
   多数の空隙を形成させ表面積を０．１〜０．４ｍ² ／ｇ
   のものとし、さらにその比重が約０．５〜１．０の場合
   において結晶粒子径が１５μｍ〜３００μｍの範囲内に
   ある多孔質性の経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャリ
   ヤ。
2. 【請求項２】 一次造粒微細結晶である請求項１に記載
   の多孔質性の経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャリヤ。
3. 【請求項３】 二次凝集造粒することにより得られた造
   粒結晶である請求項１に記載の多孔質性の経鼻吸収用鼻
   粘膜付着・滞留型キャリヤ。
4. 【請求項４】 結晶粒子の表面積が０．１〜０．４ｍ²
   ／ｇを有し、その比重が約０．５〜１．０の場合におい
   て結晶粒子径が１５μｍ〜１８０μｍの範囲内にある請
   求項１ないし３のいずれかに記載の多孔質性の経鼻吸収
   用鼻粘膜付着・滞留型キャリヤ。
5. 【請求項５】 結晶粒子の表面積が０．１〜０．４ｍ²
   ／ｇを有し、その比重が約０．５〜１．０の場合におい
   て結晶粒子径が１５μｍ〜８０μｍの範囲内にある請求
   項１ないし３のいずれかに記載の多孔質性の経鼻吸収用
   鼻粘膜付着・滞留型キャリヤ。
6. 【請求項６】 キャリヤ自体のｐＨが、２．５〜１２の
   範囲内にある請求項１ないし５のいずれかに記載の多孔
   質性の経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャリヤ。
7. 【請求項７】 水に難溶性であり、鼻腔内粘膜への付着
   ・滞留性キャリヤとして、鼻粘膜上で表面張力により鼻
   粘膜へのクリアランス時間を保持するものである請求項
   １ないし６のいずれかに記載の多孔質性の経鼻吸収用鼻
   粘膜付着・滞留型キャリヤ。
8. 【請求項８】 懸濁液として使用し得る請求項１ないし
   ７のいずれかに記載の多孔質性の経鼻吸収用鼻粘膜付着
   ・滞留型キャリヤ。
9. 【請求項９】 請求項１ないし８のいずれかに記載の鼻
   粘膜付着・滞留型キャリヤに、生理活性物質を分散、付
   着・結合させた経鼻吸収用組成物。