JPH11322663A - γ−フルオロアセト酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents
γ−フルオロアセト酢酸誘導体の製造方法Info
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- JPH11322663A JPH11322663A JP14837198A JP14837198A JPH11322663A JP H11322663 A JPH11322663 A JP H11322663A JP 14837198 A JP14837198 A JP 14837198A JP 14837198 A JP14837198 A JP 14837198A JP H11322663 A JPH11322663 A JP H11322663A
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- reaction
- acid derivative
- fluorine gas
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品、農薬の中間体として有用な化合物で
あるγ−フルオロアセト酢酸誘導体を、簡単かつ安価に
合成する。 【解決手段】 化学式１で表されるジケテンとフッ素ガ
スとを反応させ、さらに求核試薬ＮｕＨを反応させるこ
とを特徴とする一般式２で表されるγ−フルオロアセト
酢酸誘導体の製造方法。 【化１】 （ただし、Ｎｕは、ＲＯ、ＲＲ'Ｎ、ＲＲ'ＮＣＯＮ、Ｒ
ＯＣＯＮまたはＲＳを示し、ＲとＲ'はそれぞれ独立
に、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基またはアリ
ール基を示す。）
あるγ−フルオロアセト酢酸誘導体を、簡単かつ安価に
合成する。 【解決手段】 化学式１で表されるジケテンとフッ素ガ
スとを反応させ、さらに求核試薬ＮｕＨを反応させるこ
とを特徴とする一般式２で表されるγ−フルオロアセト
酢酸誘導体の製造方法。 【化１】 （ただし、Ｎｕは、ＲＯ、ＲＲ'Ｎ、ＲＲ'ＮＣＯＮ、Ｒ
ＯＣＯＮまたはＲＳを示し、ＲとＲ'はそれぞれ独立
に、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基またはアリ
ール基を示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、農薬の中
間体として有用な化合物であるγ−フルオロアセト酢酸
誘導体の製造方法に関する。
間体として有用な化合物であるγ−フルオロアセト酢酸
誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】γ−フルオロアセト酢酸誘導体は、医薬
品、農薬の中間体として有用な化合物であり、例えば下
記化学式３と化学式４で表される抗高血圧治療薬の合成
中間体として用いられている。
品、農薬の中間体として有用な化合物であり、例えば下
記化学式３と化学式４で表される抗高血圧治療薬の合成
中間体として用いられている。
【０００３】
【化２】
【０００４】一方、医薬品や農薬のような既存の生理活
性物質の骨格に、Ｆ基とＣＦ3基を導入して生理活性の
増強または新規生理活性の発現をねらった研究が進んで
おり、今後さらに、ＣＦＨ2基とＣＦ2Ｈ基の導入による
新規化合物の開発が予測される。しかしながら、既存の
骨格またはそれらの中間体に、直接ＣＦＨ2基を導入す
る事は困難な事が多く、ＣＦＨ2基を有する中間体を容
易に達成可能な製造方法が要求されている。
性物質の骨格に、Ｆ基とＣＦ3基を導入して生理活性の
増強または新規生理活性の発現をねらった研究が進んで
おり、今後さらに、ＣＦＨ2基とＣＦ2Ｈ基の導入による
新規化合物の開発が予測される。しかしながら、既存の
骨格またはそれらの中間体に、直接ＣＦＨ2基を導入す
る事は困難な事が多く、ＣＦＨ2基を有する中間体を容
易に達成可能な製造方法が要求されている。
【０００５】γ−フルオロアセト酢酸誘導体を合成する
方法としては、例えばモノフルオロ酢酸エステルとブロ
モ酢酸エステルのグリニャール反応（J.Chem.Soc.,195
9,3278）、マロン酸モノエステルを出発物質とする３工
程合成（Org.Prep.Proc.Int.,10,221(1978)）、メルド
ラム酸とモノフルオロ酢酸クロライドとの反応（EP 12
5,803 A2）などが知られているが、いずれも数工程の反
応を要するうえ、あらかじめフッ素を含んだ原料を用い
るため、原料が高価であり、かつ入手しにくいなどの問
題点を有していた。
方法としては、例えばモノフルオロ酢酸エステルとブロ
モ酢酸エステルのグリニャール反応（J.Chem.Soc.,195
9,3278）、マロン酸モノエステルを出発物質とする３工
程合成（Org.Prep.Proc.Int.,10,221(1978)）、メルド
ラム酸とモノフルオロ酢酸クロライドとの反応（EP 12
5,803 A2）などが知られているが、いずれも数工程の反
応を要するうえ、あらかじめフッ素を含んだ原料を用い
るため、原料が高価であり、かつ入手しにくいなどの問
題点を有していた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
従来技術の欠点を解消し、医薬品、農薬の中間体として
有用な化合物であるγ−フルオロアセト酢酸誘導体を、
簡単かつ安価に合成可能な製造方法を提供することにあ
る。
従来技術の欠点を解消し、医薬品、農薬の中間体として
有用な化合物であるγ−フルオロアセト酢酸誘導体を、
簡単かつ安価に合成可能な製造方法を提供することにあ
る。
【０００７】
【問題点を解決するための手段】本発明者らは、上記問
題点を解決すべく鋭意検討を行い、ジケテンとフッ素ガ
スと求核試薬ＮｕＨを反応させることにより、中間体を
取り出さずOne-Potで簡単にγ−フルオロアセト酢酸誘
導体が得られることを見出し、本発明を完成した。すな
わち本発明は、下記化学式１で表されるジケテンとフッ
素ガスとを反応させ、次いで求核試薬ＮｕＨを反応させ
ることを特徴とする下記一般式２で表されるγ−フルオ
ロアセト酢酸誘導体の製造方法である。
題点を解決すべく鋭意検討を行い、ジケテンとフッ素ガ
スと求核試薬ＮｕＨを反応させることにより、中間体を
取り出さずOne-Potで簡単にγ−フルオロアセト酢酸誘
導体が得られることを見出し、本発明を完成した。すな
わち本発明は、下記化学式１で表されるジケテンとフッ
素ガスとを反応させ、次いで求核試薬ＮｕＨを反応させ
ることを特徴とする下記一般式２で表されるγ−フルオ
ロアセト酢酸誘導体の製造方法である。
【０００８】
【化３】 （ただし、Ｎｕは、ＲＯ、ＲＲ'Ｎ、ＲＲ'ＮＣＯＮ、Ｒ
ＯＣＯＮまたはＲＳを示し、ＲとＲ'はそれぞれ独立
に、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、またはア
リール基を示す。）
ＯＣＯＮまたはＲＳを示し、ＲとＲ'はそれぞれ独立
に、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、またはア
リール基を示す。）
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明のγ−フルオロアセト酢酸
誘導体の製造法に用いることのできる求核試薬は、上記
したように式ＮｕＨで表されるので、具体的には、水、
アルコール、アミン、硫化水素、チオールなどである。
誘導体の製造法に用いることのできる求核試薬は、上記
したように式ＮｕＨで表されるので、具体的には、水、
アルコール、アミン、硫化水素、チオールなどである。
【００１０】本発明のγ−フルオロアセト酢酸誘導体の
製造法に用いることのできる求核試薬ＮｕＨにおいて、
Ｎｕ中のアルキル基ＲとＲ'は、直鎖でも分岐鎖でもよ
い。また、アルキル基の炭素−炭素結合間にヘテロ原子
が挿入された基、炭素原子に低級アルキル置換ヘテロ原
子が結合した基、水素原子の１個以上がヘテロ原子を含
む基に置換された基などが挙げられ、炭素数は１〜１２
であるが、１〜６のアルキル基が好ましい。アルキル基
を置換するヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子と
イオウ原子が好ましく、酸素原子はエーテル性の酸素原
子（−Ｏ−）であるのが好ましく、窒素原子は第３級ア
ミンが好ましく、イオウ原子はチオエーテル性のイオウ
原子（−Ｓ−）が好ましい。炭素数１〜１２のアルキル
基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブ
チル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、
およびシクロヘキシル基などが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。
製造法に用いることのできる求核試薬ＮｕＨにおいて、
Ｎｕ中のアルキル基ＲとＲ'は、直鎖でも分岐鎖でもよ
い。また、アルキル基の炭素−炭素結合間にヘテロ原子
が挿入された基、炭素原子に低級アルキル置換ヘテロ原
子が結合した基、水素原子の１個以上がヘテロ原子を含
む基に置換された基などが挙げられ、炭素数は１〜１２
であるが、１〜６のアルキル基が好ましい。アルキル基
を置換するヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子と
イオウ原子が好ましく、酸素原子はエーテル性の酸素原
子（−Ｏ−）であるのが好ましく、窒素原子は第３級ア
ミンが好ましく、イオウ原子はチオエーテル性のイオウ
原子（−Ｓ−）が好ましい。炭素数１〜１２のアルキル
基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブ
チル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、
およびシクロヘキシル基などが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。
【００１１】また、Ｎｕ中のアリール基としては、フェ
ニル基、ベンジル基、フェネチル基、炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されたフェニル基、炭素数１〜３のアル
キル基で置換されたベンジル基、および炭素数１〜３の
アルキル基で置換されたフェネチル基などが挙げられ、
また、各々の炭素−炭素結合間にヘテロ原子が挿入され
た基、炭素原子に低級アルキル置換ヘテロ原子が結合し
た基、水素原子の１個以上がヘテロ原子を含む基に置換
された基などが挙げられ、炭素数に制限はないが、６〜
１２が好ましい。アリール基を置換するヘテロ原子とし
ては、酸素原子、窒素原子とイオウ原子が好ましく、酸
素原子はエーテル性の酸素原子（−Ｏ−）が好ましく、
窒素原子は第３級アミンが好ましく、イオウ原子はチオ
エーテル性のイオウ原子（−Ｓ−）が好ましい。
ニル基、ベンジル基、フェネチル基、炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されたフェニル基、炭素数１〜３のアル
キル基で置換されたベンジル基、および炭素数１〜３の
アルキル基で置換されたフェネチル基などが挙げられ、
また、各々の炭素−炭素結合間にヘテロ原子が挿入され
た基、炭素原子に低級アルキル置換ヘテロ原子が結合し
た基、水素原子の１個以上がヘテロ原子を含む基に置換
された基などが挙げられ、炭素数に制限はないが、６〜
１２が好ましい。アリール基を置換するヘテロ原子とし
ては、酸素原子、窒素原子とイオウ原子が好ましく、酸
素原子はエーテル性の酸素原子（−Ｏ−）が好ましく、
窒素原子は第３級アミンが好ましく、イオウ原子はチオ
エーテル性のイオウ原子（−Ｓ−）が好ましい。
【００１２】アリール基の具体例としては、フェニル
基、ベンジル基、フェネチル基、２−アルキルフェニル
基、３−アルキルフェニル基、４−アルキルフェニル
基、２，３−ジアルキルフェニル基、２，４−ジアルキ
ルフェニル基、２，５−ジアルキルフェニル基、２，６
−ジアルキルフェニル基、３，４−ジアルキルフェニル
基、２，４，６−トリアルキルフェニル基、２，３，４
−トリアルキルフェニル基、３，４，５−トリアルキル
フェニル基、２−アルキルベンジル基、３−アルキルベ
ンジル基、４−アルキルベンジル基、２，３−ジアルキ
ルベンジル基、２，４−ジアルキルベンジル基、２，５
−ジアルキルベンジル基、２，６−ジアルキルベンジル
基、３，４−ジアルキルベンジル基、２，４，６−トリ
アルキルベンジル基、２，３，４−トリアルキルベンジ
ル基、３，４，５−トリアルキルベンジル基、２−アル
キルフェネチル基、３−アルキルフェネチル基、４−ア
ルキルフェネチル基、２，３−ジアルキルフェネチル
基、２，４−ジアルキルフェネチル基、２，５−ジアル
キルフェネチル基、２，６−ジアルキルフェネチル基、
３，４−ジアルキルフェネチル基、２，４，６−トリア
ルキルフェネチル基、２，３，４−トリアルキルフェネ
チル基、および３，４，５−トリアルキルフェネチル基
などが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
基、ベンジル基、フェネチル基、２−アルキルフェニル
基、３−アルキルフェニル基、４−アルキルフェニル
基、２，３−ジアルキルフェニル基、２，４−ジアルキ
ルフェニル基、２，５−ジアルキルフェニル基、２，６
−ジアルキルフェニル基、３，４−ジアルキルフェニル
基、２，４，６−トリアルキルフェニル基、２，３，４
−トリアルキルフェニル基、３，４，５−トリアルキル
フェニル基、２−アルキルベンジル基、３−アルキルベ
ンジル基、４−アルキルベンジル基、２，３−ジアルキ
ルベンジル基、２，４−ジアルキルベンジル基、２，５
−ジアルキルベンジル基、２，６−ジアルキルベンジル
基、３，４−ジアルキルベンジル基、２，４，６−トリ
アルキルベンジル基、２，３，４−トリアルキルベンジ
ル基、３，４，５−トリアルキルベンジル基、２−アル
キルフェネチル基、３−アルキルフェネチル基、４−ア
ルキルフェネチル基、２，３−ジアルキルフェネチル
基、２，４−ジアルキルフェネチル基、２，５−ジアル
キルフェネチル基、２，６−ジアルキルフェネチル基、
３，４−ジアルキルフェネチル基、２，４，６−トリア
ルキルフェネチル基、２，３，４−トリアルキルフェネ
チル基、および３，４，５−トリアルキルフェネチル基
などが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【００１３】本発明のγ−フルオロアセト酢酸誘導体の
製造法に用いることのできる上記化学式１で表されるジ
ケテンは、市販のものをそのまま使用できるが、ジケテ
ンは室温で数週間放置すると、着色、重合するために蒸
留後直ちに使用するのが好ましい。本発明のγ−フルオ
ロアセト酢酸誘導体の製造法に用いるフッ素ガスは、通
常使用されているフッ素ガスを使用できるが、反応の制
御を容易にするには、窒素ガスなどの不活性ガスで希釈
したものを用いるのが好ましい。この場合の不活性ガス
で希釈した場合のフッ素ガス濃度は、０．５〜２０体積
％が好ましく、特に１〜１０体積％が好ましい。本発明
のγ−フルオロアセト酢酸誘導体の製造法における反応
温度は、−７８℃〜室温の温度範囲が好ましく、特に−
７８〜０℃の範囲が好ましい。また、本発明の反応時間
は０．１〜５時間が好ましい。
製造法に用いることのできる上記化学式１で表されるジ
ケテンは、市販のものをそのまま使用できるが、ジケテ
ンは室温で数週間放置すると、着色、重合するために蒸
留後直ちに使用するのが好ましい。本発明のγ−フルオ
ロアセト酢酸誘導体の製造法に用いるフッ素ガスは、通
常使用されているフッ素ガスを使用できるが、反応の制
御を容易にするには、窒素ガスなどの不活性ガスで希釈
したものを用いるのが好ましい。この場合の不活性ガス
で希釈した場合のフッ素ガス濃度は、０．５〜２０体積
％が好ましく、特に１〜１０体積％が好ましい。本発明
のγ−フルオロアセト酢酸誘導体の製造法における反応
温度は、−７８℃〜室温の温度範囲が好ましく、特に−
７８〜０℃の範囲が好ましい。また、本発明の反応時間
は０．１〜５時間が好ましい。
【００１４】本発明のγ−フルオロアセト酢酸誘導体の
製造法は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。該溶媒
は、本発明の反応に関与しない有機溶媒から選択するの
が好ましく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、フルオロトリクロロメタン、１，２−ジクロ
ロメタンなどのハロゲン系溶媒や、アセトニトリルなど
の非プロトン極性溶媒が好ましい。溶媒の量は、上記化
学式１で表されるジケテンの１重量部に対して、１〜１
０００重量部が好ましい。本発明の製造方法において、
上記化学式１で表されるジケテンを、反応溶媒に均一に
溶解させ、所定の温度で攪拌下、不活性ガスで希釈した
フッ素ガスを導通し反応させた後、いったん不活性ガス
でフッ素ガスを置換し、そこに求核試薬ＮｕＨを滴下反
応させ、反応終了後、後処理することにより、上記一般
式２で表されるγーフルオロアセト酢酸誘導体が得られ
る。
製造法は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。該溶媒
は、本発明の反応に関与しない有機溶媒から選択するの
が好ましく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、フルオロトリクロロメタン、１，２−ジクロ
ロメタンなどのハロゲン系溶媒や、アセトニトリルなど
の非プロトン極性溶媒が好ましい。溶媒の量は、上記化
学式１で表されるジケテンの１重量部に対して、１〜１
０００重量部が好ましい。本発明の製造方法において、
上記化学式１で表されるジケテンを、反応溶媒に均一に
溶解させ、所定の温度で攪拌下、不活性ガスで希釈した
フッ素ガスを導通し反応させた後、いったん不活性ガス
でフッ素ガスを置換し、そこに求核試薬ＮｕＨを滴下反
応させ、反応終了後、後処理することにより、上記一般
式２で表されるγーフルオロアセト酢酸誘導体が得られ
る。
【００１５】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではな
い。
るが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではな
い。
【００１６】実施例１ ＜γ−フルオロアセト酢酸エチルの製造方法＞フルオロ
トリクロロメタン４０mlにジケテン１８４．２mg（2.2m
mol）を溶解した溶液を−７８℃に冷却し、攪拌した。
ここに窒素ガスで５％に希釈したフッ素ガスを２．６等
量導通した。窒素ガスで充分置換した後、エタノール
２．５ml（42.5mmol）を滴下し５分間攪拌した。反応液
を中和し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた
油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘ
キサン／酢酸エチル＝10／1体積比］で精製し、無色油
状のγ−フルオロアセト酢酸エチル１４２．８mg（収率
４２％）を得た。得られた化合物のスペクトルデータを
以下に示す。 High-resolution MS m/z: Calcd Ｃ6Ｈ9ＦＯ2(M+):148.
0535. Found:148.0536 ＩＲ(CHCl3) : 1748(sh),1728.1664cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.291(3H,t,J=7.1H
z,-OCH2CH3 ),3.597(2x0.9H,d,J=3.6Hz,C2-H),4.224(2H,
q,J=7.1Hz,-OCH2 CH3),4.854(2x0.1H,dd,J=45.9,1.2Hz,C
4-H),4.912(2x0.9H,d,J=47.6Hz,C4-H),5.312(1x0.1H,b
r,C2-H),12.497(1x0.1H,br,-OH)
トリクロロメタン４０mlにジケテン１８４．２mg（2.2m
mol）を溶解した溶液を−７８℃に冷却し、攪拌した。
ここに窒素ガスで５％に希釈したフッ素ガスを２．６等
量導通した。窒素ガスで充分置換した後、エタノール
２．５ml（42.5mmol）を滴下し５分間攪拌した。反応液
を中和し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた
油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘ
キサン／酢酸エチル＝10／1体積比］で精製し、無色油
状のγ−フルオロアセト酢酸エチル１４２．８mg（収率
４２％）を得た。得られた化合物のスペクトルデータを
以下に示す。 High-resolution MS m/z: Calcd Ｃ6Ｈ9ＦＯ2(M+):148.
0535. Found:148.0536 ＩＲ(CHCl3) : 1748(sh),1728.1664cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.291(3H,t,J=7.1H
z,-OCH2CH3 ),3.597(2x0.9H,d,J=3.6Hz,C2-H),4.224(2H,
q,J=7.1Hz,-OCH2 CH3),4.854(2x0.1H,dd,J=45.9,1.2Hz,C
4-H),4.912(2x0.9H,d,J=47.6Hz,C4-H),5.312(1x0.1H,b
r,C2-H),12.497(1x0.1H,br,-OH)
【００１７】実施例２ ＜γ−フルオロ−Ｎ−フェニルアセトアセタミドの製造
方法＞フルオロトリクロロメタン２５mlにジケテン２１
８．４mg（2.6mmol）を溶解した溶液を−７８℃に冷却
し、攪拌した。ここに窒素ガスで3.2％に希釈したフッ
素ガスを1.2等量導通した。窒素ガスで充分置換した
後、Ｎ−メチルアニリン０．８４ml（7.8mmol）を滴下
し５分間攪拌した。反応液を中和し、飽和食塩水で洗浄
した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。得られた油状化合物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝10／1
体積比］で精製し、無色油状のγ−フルオロ−Ｎ−フェ
ニルアセトアセタミド２６０．４mg（収率４８％）を得
た。得られた化合物のスペクトルデータを以下に示す。 High-resolution MS m/z : Calcd Ｃ11Ｈ12ＦＮＯ
2(M+):209.0851. Found:209.0852 ＩＲ(neat) : 1740,1688(sh),1648.1596cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3)δ(ppm) : 3.198(3x0.64H,
s,-NCH3),3.224(3x0.36H,s,-NCH3),3.292(2x0.64H,d,J=
3.6Hz,C2-H),4.598(2x0.36H,d,J=46.4Hz,C4-H),4.692(2
x0.64H,d,J=47.5Hz,C4-H),4.918(1x0.36H,br,C2-H),7.0
50-7.186,7.228-7.353(5H,m,-NPh)
方法＞フルオロトリクロロメタン２５mlにジケテン２１
８．４mg（2.6mmol）を溶解した溶液を−７８℃に冷却
し、攪拌した。ここに窒素ガスで3.2％に希釈したフッ
素ガスを1.2等量導通した。窒素ガスで充分置換した
後、Ｎ−メチルアニリン０．８４ml（7.8mmol）を滴下
し５分間攪拌した。反応液を中和し、飽和食塩水で洗浄
した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。得られた油状化合物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝10／1
体積比］で精製し、無色油状のγ−フルオロ−Ｎ−フェ
ニルアセトアセタミド２６０．４mg（収率４８％）を得
た。得られた化合物のスペクトルデータを以下に示す。 High-resolution MS m/z : Calcd Ｃ11Ｈ12ＦＮＯ
2(M+):209.0851. Found:209.0852 ＩＲ(neat) : 1740,1688(sh),1648.1596cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3)δ(ppm) : 3.198(3x0.64H,
s,-NCH3),3.224(3x0.36H,s,-NCH3),3.292(2x0.64H,d,J=
3.6Hz,C2-H),4.598(2x0.36H,d,J=46.4Hz,C4-H),4.692(2
x0.64H,d,J=47.5Hz,C4-H),4.918(1x0.36H,br,C2-H),7.0
50-7.186,7.228-7.353(5H,m,-NPh)
【００１８】実施例３ ＜γ−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアセタミドの
製造方法＞フルオロトリクロロメタン２５mlにジケテン
２１８．４mg（2.6mmol）を溶解した溶液を−７８℃に
冷却し、攪拌した。ここに窒素ガスで3.2％に希釈した
フッ素ガスを1.2等量導通した。窒素ガスで充分置換し
た後、ジエチルアミン０．８１ml（7.8mmol）を滴下し
５分間攪拌した。反応液を中和し、飽和食塩水で洗浄し
た後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。得られた油状化合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝5／1体積
比］で精製し、無色油状のγ−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアセトアセタミド１９２．２mg（収率４２％）を得
た。得られた化合物のスペクトルデータを以下に示す。 High-resolution MS m/z : Calcd Ｃ8Ｈ14ＦＮＯ2(M+):
175.1008. Found:175.1008 ＩＲ(neat) : 1740,1640,1596cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3)δ(ppm) : 1.143(3x0.5H,t,
J=7.1Hz,-NCH2CH3 ) 1.214(3x0.5H,t,J=7.1Hz,-NCH2CH3 ),3.300(2x0.5H,q,J=
7.1Hz,-NCH2 CH3),3.401(2x0.5H,q,J=7.1Hz,-NCH2 CH3),
3.611(2x0.5H,d,J=4.1Hz,C2-H),4.853(2x0.5H,d,J=46.4
Hz,C4-H),4.970(2x0.5H,d,J=47.2Hz,C4-H),5.399(1x0.5
H,d,J=0.83Hz,C2-H)
製造方法＞フルオロトリクロロメタン２５mlにジケテン
２１８．４mg（2.6mmol）を溶解した溶液を−７８℃に
冷却し、攪拌した。ここに窒素ガスで3.2％に希釈した
フッ素ガスを1.2等量導通した。窒素ガスで充分置換し
た後、ジエチルアミン０．８１ml（7.8mmol）を滴下し
５分間攪拌した。反応液を中和し、飽和食塩水で洗浄し
た後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。得られた油状化合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝5／1体積
比］で精製し、無色油状のγ−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアセトアセタミド１９２．２mg（収率４２％）を得
た。得られた化合物のスペクトルデータを以下に示す。 High-resolution MS m/z : Calcd Ｃ8Ｈ14ＦＮＯ2(M+):
175.1008. Found:175.1008 ＩＲ(neat) : 1740,1640,1596cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3)δ(ppm) : 1.143(3x0.5H,t,
J=7.1Hz,-NCH2CH3 ) 1.214(3x0.5H,t,J=7.1Hz,-NCH2CH3 ),3.300(2x0.5H,q,J=
7.1Hz,-NCH2 CH3),3.401(2x0.5H,q,J=7.1Hz,-NCH2 CH3),
3.611(2x0.5H,d,J=4.1Hz,C2-H),4.853(2x0.5H,d,J=46.4
Hz,C4-H),4.970(2x0.5H,d,J=47.2Hz,C4-H),5.399(1x0.5
H,d,J=0.83Hz,C2-H)
【００１９】比較例１ ＜γ−フルオロアセト酢酸エチルエステルの製造方法＞
無水エーテル７mlに、フルオロ酢酸エチルエステル２．
１０g（19.7mmol）、削り状マグネシウム（0.72g）及び
塩化水銀(II)（0.05g）を加えて攪拌し、そこに無水エ
ーテル５mlに溶解したブロム酢酸エチルエステル３．３
０g（19.8mmol）を１ml加え、発熱反応が起きるまで部
分的に加熱した。発熱反応状態中に残りのブロモ酢酸エ
チルエステルの無水エーテル溶液を、激しく発熱しない
ように１５〜２０分かけて滴下した。滴下終了後、30分
間加熱還流し、その後室温まで冷却して氷水１５gに反
応液を注ぎ、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状化合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸
エチル＝10／1体積比］で精製し、無色油状の表記化合
物０．６０g（収率２１％）を得た。
無水エーテル７mlに、フルオロ酢酸エチルエステル２．
１０g（19.7mmol）、削り状マグネシウム（0.72g）及び
塩化水銀(II)（0.05g）を加えて攪拌し、そこに無水エ
ーテル５mlに溶解したブロム酢酸エチルエステル３．３
０g（19.8mmol）を１ml加え、発熱反応が起きるまで部
分的に加熱した。発熱反応状態中に残りのブロモ酢酸エ
チルエステルの無水エーテル溶液を、激しく発熱しない
ように１５〜２０分かけて滴下した。滴下終了後、30分
間加熱還流し、その後室温まで冷却して氷水１５gに反
応液を注ぎ、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状化合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸
エチル＝10／1体積比］で精製し、無色油状の表記化合
物０．６０g（収率２１％）を得た。
【００２０】
【発明の効果】本発明の製造方法を用いることで、医薬
品、農薬の中間体として有用な化合物であるγ−フルオ
ロアセト酢酸誘導体を、簡単かつ安価に合成することが
可能となった。
品、農薬の中間体として有用な化合物であるγ−フルオ
ロアセト酢酸誘導体を、簡単かつ安価に合成することが
可能となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 235/80 Ｃ０７Ｃ 235/80 269/06 269/06 271/64 271/64 273/00 273/00 275/50 275/50 327/20 327/20
Claims (1)
- 【請求項１】下記化学式１で表されるジケテンとフッ素
ガスとを反応させ、さらに求核試薬ＮｕＨを反応させる
ことを特徴とする下記一般式２で表されるγ−フルオロ
アセト酢酸誘導体の製造方法。 【化１】 （ただし、Ｎｕは、ＲＯ、ＲＲ'Ｎ、ＲＲ'ＮＣＯＮ、Ｒ
ＯＣＯＮまたはＲＳを示し、ＲとＲ'はそれぞれ独立
に、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基またはアリ
ール基を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14837198A JPH11322663A (ja) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | γ−フルオロアセト酢酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14837198A JPH11322663A (ja) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | γ−フルオロアセト酢酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11322663A true JPH11322663A (ja) | 1999-11-24 |
Family
ID=15451274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14837198A Pending JPH11322663A (ja) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | γ−フルオロアセト酢酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11322663A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8481778B2 (en) | 2007-08-16 | 2013-07-09 | Solvay (Societe Anonyme) | Process for the preparation of esters of 4-fluorosubstituted 3-oxo-alcanoic acids |
-
1998
- 1998-05-13 JP JP14837198A patent/JPH11322663A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8481778B2 (en) | 2007-08-16 | 2013-07-09 | Solvay (Societe Anonyme) | Process for the preparation of esters of 4-fluorosubstituted 3-oxo-alcanoic acids |
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